JP2005102601A - Method, reagent and kit for examining secondary hyperparathyroidism of patient with chronic renal failure patient - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、慢性腎不全患者の二次性副甲状腺機能亢進症を検査する方法、試薬及びキットに関する。 The present invention relates to methods, reagents and kits for examining secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure.
カルシウムの異常代謝は、末期腎疾患（ESRD）患者における続発性上皮小体機能亢進症および高代謝回転性骨疾患の発生に関与している（非特許文献１〜４）。続発性上皮小体機能亢進症における過剰な上皮小体ホルモン(PTH)は骨の代謝回転を加速化し、繊維性骨炎として知られる高代謝回転性骨疾患を引き起こす（非特許文献５）。 Abnormal metabolism of calcium is involved in the development of secondary hyperparathyroidism and hyperrotational bone disease in patients with end-stage renal disease (ESRD) (Non-Patent Documents 1 to 4). Excess parathyroid hormone (PTH) in secondary hyperparathyroidism accelerates bone turnover and causes hyperrotational bone disease known as fibrotic osteoarthritis (Non-Patent Document 5).
ESRD患者のうち、あるものは高代謝回転性骨疾患を有し、またあるものは低代謝回転性骨疾患を有する。これは腎性骨異栄養症(ROD)が遺伝的基礎を有することを示しているのかもしれない。本発明者らは以前に患者における血中i-PTHおよびi-オステオカルシン値とApaIビタミンD受容体(VDR)遺伝子多型との関係を報告した（非特許文献６）。その後、これに関するいくつかの研究が報告されたが、それらの結果は議論を呼ぶものであった（非特許文献７〜１０）。この理由は、骨代謝にはVDRの他に多くの形の多型が存在し、骨代謝は個人ごとに異なるのかもしれないという可能性が引き出されたからであろう。RODは多様な表現型を包含する複雑な疾患なので、各表現型は根本にある腎疾患、それに対する療法、ならびに重なり合う環境因子および遺伝因子によってもたらされた結果である。RODの表現型構成の複雑さは、各患者についてRODを診断し、その進行を予測すること、および最適な治療を決定することを困難にしている。しかし、今日、HUGOおよびCeleraプロジェクトによるヒトゲノム配列の解明（2001年2月に刊行されたNatureおよびScienceの増刊号参照）は、特定のヒト疾患に関連する遺伝子および遺伝子変異型を検索するために用いるべき新たな手段を我々に与えた。RODの発症に及ぼす遺伝子変異性の影響が明らかになりつつあり、RODの遺伝的基礎を解明する必要が強まっている。 Of the ESRD patients, some have high turnover bone disease and some have low turnover bone disease. This may indicate that renal osteodystrophy (ROD) has a genetic basis. The present inventors have previously reported the relationship between blood i-PTH and i-osteocalcin levels and ApaI vitamin D receptor (VDR) gene polymorphism in patients (Non-patent Document 6). Later, several studies on this were reported, but the results were controversial (Non-Patent Documents 7 to 10). The reason for this is that there are many forms of polymorphism in addition to VDR in bone metabolism, and the possibility that bone metabolism may vary from individual to individual was derived. Since ROD is a complex disease that encompasses a variety of phenotypes, each phenotype is the result of underlying kidney disease, therapies for it, and overlapping environmental and genetic factors. The complexity of the ROD phenotype makes it difficult to diagnose ROD for each patient, predict its progression, and determine the optimal treatment. Today, however, elucidation of the human genome sequence by the HUGO and Celera projects (see the extra issue of Nature and Science published in February 2001) is used to search for genes and gene variants associated with specific human diseases. Gave us a new way to be. The impact of genetic variability on the development of ROD is becoming clear, and there is a growing need to elucidate the genetic basis of ROD.
ヒトゲノム中には多数の異なる種類の多型（ある集団において2つ以上の対立遺伝子が重大な頻度で存在すること）が見いだされている。例えば、挿入／欠失、ミニサテライトおよびマイクロサテライト（2、3および4個のヌクレオチドからなる反復配列）、ならびに単一ヌクレオチド多型（SNP）である。これらは全て遺伝子解析におけるマーカーとして役立ちうる。最近まで、疾患を引き起こす遺伝子座を同定し、疾患遺伝子の位置を突き止めるための疾患におかされた家族および集団のスクリーニングは、一般に１群のマイクロサテライトマーカーを用いて実施されてきた。今日、SNPマーカーはより詳細な遺伝子解析を可能とする。さらに、異なる表現型を有する大きい患者集団の遺伝子多型の迅速な分析を可能とする新しい方法である発蛍光性プローブに基づくPCRアッセイの応用が、臨床研究にどんどん利用できるようになってきた（非特許文献１１）。
そこで、本発明者らは従来の統計学的方法はもとより新しい統計学的方法をも用いて遺伝子と疾患との関連を評価することとした。
本発明は、慢性腎不全患者の二次性副甲状腺機能亢進症を検査する方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、慢性腎不全患者の二次性副甲状腺機能亢進症を検査するための試薬及びキットを提供することを目的とする。
Therefore, the present inventors decided to evaluate the relationship between genes and diseases using not only conventional statistical methods but also new statistical methods.
An object of the present invention is to provide a method for examining secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure.
Another object of the present invention is to provide a reagent and kit for examining secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure.
本発明者らは慢性腎不全患者由来のゲノムDNA中の二次性副甲状腺機能亢進症の可能性のある候補遺伝子148個中の約357個のSNPを調査した。２８遺伝子における45個のSNPが慢性腎不全患者のi-PTH値と有意な相関を示した（表１）。本発明は、上記の知見に基づいて、完成されたものである。 The inventors investigated about 357 SNPs in 148 candidate genes with potential for secondary hyperparathyroidism in genomic DNA from patients with chronic renal failure. 45 SNPs in 28 genes showed significant correlation with i-PTH values in patients with chronic renal failure (Table 1). The present invention has been completed based on the above findings.
本発明の要旨は以下の通りである。
〔１〕 慢性腎不全患者について、下記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子における変異を検出することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（１）ＣＡＣＮＡ１Ｃ、（２）ＣＡＬＣＲＬ、（３）ＣＨＩ３Ｌ１、（４）ＥＧＦ、（５）ＦＧＦ１、（６）ＧＦＲＡ１、（７）ＧＰＲ５６、（８）ＧＰＲＫ６、（９）ＩＬ１０ＲＡ、（１０）ＩＬ１０ＲＢ、（１１）ＩＬ１２ＲＢ１、（１２）ＫＣＮＪ１４、（１３）ＫＣＮＱ１、（１４）ＯＲＣＴＬ４、（１５）ＰＤＧＦＲＡ、（１６）ＳＣＹＢ１４、（１７）ＳＬＣ１２Ａ１、（１８）ＳＬＣ２Ａ３、（１９）ＴＧＦＢＲ３、（２０）ＴＭＥＭ１、（２１）ＣＡＬＣＲ、（２２）ＩＬ１７Ｒ、（２３）ＯＳＴＦ１、（２４）ＦＧＦ６、（２５）ＨＧＦ、（２６）ＭＥＴ、（２７）ＴＧＦＢ１、（２８）ＶＥＧＦ
〔２〕 変異が一塩基多型変異である、〔１〕記載の方法。
〔３〕 慢性腎不全患者について、下記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（１）ＣＡＣＮＡ１Ｃ、（２）ＣＡＬＣＲＬ、（３）ＣＨＩ３Ｌ１、（４）ＥＧＦ、（５）ＦＧＦ１、（６）ＧＦＲＡ１、（７）ＧＰＲ５６、（８）ＧＰＲＫ６、（９）ＩＬ１０ＲＡ、（１０）ＩＬ１０ＲＢ、（１１）ＩＬ１２ＲＢ１、（１２）ＫＣＮＪ１４、（１３）ＫＣＮＱ１、（１４）ＯＲＣＴＬ４、（１５）ＰＤＧＦＲＡ、（１６）ＳＣＹＢ１４、（１７）ＳＬＣ１２Ａ１、（１８）ＳＬＣ２Ａ３、（１９）ＴＧＦＢＲ３、（２０）ＴＭＥＭ１、（２１）ＣＡＬＣＲ、（２２）ＩＬ１７Ｒ、（２３）ＯＳＴＦ１、（２４）ＦＧＦ６、（２５）ＨＧＦ、（２６）ＭＥＴ、（２７）ＴＧＦＢ１、（２８）ＶＥＧＦ
〔４〕 多型部位が、以下の（i）〜（xxx）のいずれかに記載の部位である、〔３〕記載の方法。
(i) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における３０１位、６６４位、１５６８位、１５８９位、１８３７位、２１１８位、４２８３位、５１３２位、５２５９位、５９３５位、５９３６位、６１２８位、６３９３位、７０６９位、７４４４位、７４４９位、８２３０位、９８３４位、１０００２位、１０３５５位、１１７０１位、１２１１５位、１２２９８位、１２９１５位、１２９２３位、２２７４６位、２３２５２位、２４２５４位、２４９３４位、２５７６５位、２５８１３位、２６１４１位、２７３４６位、２７５７９位、３３８７４位、３４４２４位、３５０２２位、３６８２７位、４０６５５位、４６１０８位、４７０１５位、４７６４８位、５１７３６位、５５１８９位、５５１９０位、５７９９８位、５９２６８位、５９４６５位、６１８０４位、６１８４５位、６２０５７位、６２２２７位、６５０１８位、６５７２４位、６６４１１位、７０３３６位、７４７９７位、７５１２１位、７５８９６位、７６０７１位、７６０８１位、７６２８０位、７７２６２位、８０４３０位、８２２０１位、８２７８０位、８３２４８位、８３３６９位、８５０９６位、８６３８３位、８６５２５位、８６６０２位、８６６２４位、８６６８９位、８７３８６位、８７９０９位、８８３５５位、８８３６４位、８８３７４位、８８３７８位、８８３８０位、９１０７０位、９１３０１位、９１７７９位、９３１６９位、９３７１７位、９７１４４位、９７９４１位、９９６９４位、１００４８０位、１０４０１７位、１０７２６５位、１０８２８３位、１０８５０１位、１０９７４４位、１１１３６１位、１１１４１１位、１１２０１４位、１１２２４２位、１１３２１１位、１１３５３３位、１１３８１９位、１１４４６９位、１１７３１０位、１２０７１７位、１２１０３３位、１２１３６８位、１２２４６６位、１２３７６７位、１２５１５４位、１２５２１４位、１２６４７４位、１２６５２５位、１２６６９３位、１２８７１３位、１３０９４３位、１３７５３３位、１３９７８９位、１４４４６９位、１４７７２５位、１５０２０３位、１５０８４８位、１５１４４０位、１５１７０９位、１５１７６０位、１５２９７３位、１５９０６２位、１５９１２３位、１６００７８位、１７０３２３位、１７３１８１位、１７３２１７位、１７３２２７位、１７３２２８位、１７７９６７位、１７８３１９位、１８０４８９位、１８２４６７位、１８６８４６位、１８９７３２位、１８９８７６位、１９２６８８位、１９５４５５位、１９５５９１位、１９５５９３位、１９６６８０位、１９７６６１位、１９９３６８位、１９９６９３位、１９９９３０位、１９９９８４位、２００３４７位、２０１３４１位、２０１５６７位、２０１８６１位、２０４２１０位、２０４５６０位、２０５４９８位、２０６２５１位、２０９９７２位、２１０１１７位、２１０４９２位、２１０６１８位、２１０８５１位、２１１６１６位、２１１７７９位、２１２５９５位、２１２６８７位、２１２６９４位、２１２７３２位、２１２８７０位、２１２８７４位、２１２９１０位、２１２９３８位、２１２９４１位、２１２９５７位、２１３０７１位、２１３７９０位、２１４２３９位、２１４３３８位、２１４４０１位、２１４７１４位、２１４８８３位、２１５０８６位、２１７３９９位、２１８０３８位、２１８１００位、２１８２５４位、２１８３８４位、２１８４４４位、２１８７０４位、２２１４７２位、２２２０３９位、２２２８７９位、２２３４８７位、２２６６６８位、２２８２６５位、２２８６９２位、２２９１６１位、２２９４１０位、２３１８２８位、２３２１３５位、２３２１８８位、２３２４８９位、２３２７８０位、２３２８９２位、２３２９１０位、２３６７９２位、２３６８１４位、２４１２２４位、２４１４３７位、２４１５５０位、２４１９６４位、２４２１５７位、２４２２７９位、２４２４３９位、２４２４５８位、２４４２６８位、２４４３７０位、２４４３９１位、２４６１０３位、２４８５２５位、２４８８７０位、２４８９３６位、２４９４３１位、２４９８３７位、２５００４４位、２５３１２２位、２５３４２２位、２５３５０９位、２５４６５５位、２５７６８０位、２５７９８９位、２５８００９位、２５８３３５位、２５８４０３位、２６００６１位、２６２５０４位、２６２７８４位、２６３０７４位、２６５４６３位、２６７８２２位、２６７９８４位、２６８４７７位、２７５２４１位、２７５２９０位、２７５３９５位、２７５６９９位、２７５９２２位、２７５９６５位、２７７９４３位、２７８５８５位、２７８６４５位、２８００５８位、２８７２３５位、２８７３８４位、２８７９０４位、２８９３８２位、２９０３０４位、２９０３３９位、２９０３４３位、２９６９５３位、２９９３２９位、３０５０５７位、３０５６０１位、３０６９６５位、３０８２４０位、３０９２５１位、３０９４９３位、３０９５７７位、３０９６５７位、３１００１８位、３１００６７位、３１０５３９位、３１０６９８位、３１０７２６位、３１１１６７位、３１１２３１位、３１３４３４位、３１４５７３位、３１４６２２位、３１５０１４位、３１５３８０位、３１６２６８位、３１７０８１位、３１７１９７位、３２００４７位、３２１６５２位、３２４０４８位、３２４５６３位、３２６８９１位、３２８１６０位、３２８９７１位、３２９１４１位、３３０７６２位、３３４２５９位、３３４３７１位、３３４３７３位、３３５６０９位、３３６６０６位、３３７４８２位、３４１７８１位、３４１９９３位、３４２１４３位、３４２３７４位、３４４９５２位、３４５５３１位、３４７５１０位、３４９１１６位、３５１５６８位、３５３１７７位、３５７８４１位、３５８１３６位、３５９８０９位、３６０５６４位、３６０８６６位、３６１２８９位、３６１６４５位、３６２１５８位、３６２７１８位、３６３２７８位、３６３３９１位、３６４５６８位、３６５６４４位、３６５８９８位、３６６０６１位、３６７１０２位、３６７１８６位、３７０１６１位、３７０６２５位、３７１０８４位、３７４８７６位、３７７７５２位、３７８２５２位、３８１０８１位、３８１３５０位、３８１４５９位、３８２９８６位、３８３２０９位、３８３２１０位、３８４３００位、３８４５５６位、３８４６９０位、３８５６３５位、３８６２８４位、３８６２８６位、３８６２９６位、３８６２９７位、３８６４７１位、３８６４７２位、３８６６１１位、３８６７１４位、３８７０７８位、３８７０９８位、３８８３１４位、３８９５９４位、３８９７８９位、３９００８０位、３９０１０６位、３９０１０７位、３９０１１４位、３９０１１６位、３９０１２５位、３９０１２７位、３９０１２８位、３９０１３１位、３９０１３２位、３９０１３８位、３９０１４０位、３９０１４３位、３９０１４６位、３９０１５２位、３９０１５５位、３９０１５８位、３９１６２９位、３９１８０８位、３９４８５４位、３９４９５２位、３９５０９８位、３９５１８３位、３９５５５０位、３９７９８５位、３９８４５９位、３９８４６６位、３９８５５２位、３９８９０３位、３９９０６１位、３９９２１８位、３９９６１６位、３９９７３８位、４０２９５１位、４０４６８４位、４０４６９３位、４０４８８４位、４０５２１６位、４０８４３２位、４１００８７位、４１０１３９位、４１０８８５位、４１４８２７位、４１５３２９位、４１５４５３位、４１５４５５位、４１５４５６位、４１５４５８位、４１６６６６位、４１７８６６位、４１８７８３位、４２１４７５位、４２１４８１位、４２２５５８位、４２３０３９位、４２３１３６位、４２３２１１位、４２７３８６位、４２７３８８位、４２７４８１位、４３６１６９位、４３６８２６位、４３６９１６位、４３７２３３位、４３７５６４位、４３８６２９位、４３８８１８位、４４１０１０位、４４１４８３位、４４２４２１位、４４２５３２位、４４２５３３位、４４２５８２位、４４２６０９位、４４３４７２位、４４３８１７位、４４４０２７位、４４４１６３位、４４４６４３位、４４６６５３位、４５１８７５位、４５２７５６位、４５３３３７位、４５７２９５位、４５７２９６位、４５９４５１位、４６０８２１位、４６０９２２位、４６２０１４位、４６２０３６位、４６２０３８位、４６３８８３位、４６７３７９位、４６８３０５位、４７０２７０位、４７０７５７位、４７０９６２位、４７２３３６位、４７２４７５位、４７２８８９位、４７４４０４位、４７５６１１位、４７９５１０位、４８０３６６位、４８１３９８位、４８１４７５位、４８２１３２位、４８２１６６位、４８２４２４位、４８２４７３位、４８２８３９位、４８３０３１位、４８３６４４位、４８５９９９位、４８６３４２位、４８７８３３位、４８７８３４位、４８７９１７位、４８７９４５位、４８７９５２位、４８９４６２位、４８９９８５位、４９０４９４位、４９１４１９位、４９１５６８位、４９１８０６位、４９２０７７位、４９２１３７位、４９２５９５位、４９３２７９位、４９３６２４位、４９４１４１位、４９４６８１位、４９５４１６位、４９５４３６位、４９６３４２位、４９６４０９位、４９６４５２位、４９６４７２位、４９６５４６位、４９６５６３位、４９６５８２位、４９６６０４位、４９６６２３位、４９６６３１位、４９６６４６位、４９６６５０位、４９６６６７位、４９６７１０位、４９６８５５位、４９７１０７位、４９７２５６位、４９８３８３位、４９８６５２位、４９９３８５位、５００１４１位、５０１３５４位、５０１７３７位、５０２１３２位、５０２２２５位、５０２３８０位、５０２７３６位、５０３１２４位、５０３１３７位、５０３１３８位、５０５１５８位、５０５７５１位、５０５８３２位、５０５８４１位、５０６１５８位、５０６５７０位、５０６６１７位、５０８６４０位、５０８８２９位、５０９７６５位、５１２１９７位、５１２３８０位、５１２５６４位、５１２９８２位、５１２９９０位、５１３１７８位、５１３３０９位、５１３３１７位、５１３３８１位、５１３４１４位、５１３９１４位、５１４５９２位、５１４６５３位、５１７５８６位、５１７５９６位、５１９０５７位、５２１１８０位、５２１９２４位、５２４４５７位、５２４７１９位、５２５２４６位、５２５６５６位、５２５９３１位、５２５９５５位、５２６０３２位、５２６３８４位、５２７０１２位、５２７１２８位、５２７７０２位、５２８３０６位、５２８８０６位、５２９４９１位、５２９５３０位、５３０２４６位、５３０３１６位、５３０９０１位、５３１４７４位、５３２０５９位、５３２０８６位、５３２８６２位、５３３１１４位、５３３２４２位、５３３２５５位、５３３２９６位、５３３４９０位、５３３８７５位、５３３８８８位、５３３９０１位、５３４４９５位、５３４５９１位、５３４８３８位、５３４８５９位、５３４９６７位、５３４９７０位、５３５０５６位、５３５２６０位、５３５３４３位、５３５４２２位、５３５８９４位、５３５９３６位、５３５９５０位、５３６１２２位、５３６４６３位、５３６６２７位、５３６７８８位、５３６８２７位、５３７０７１位、５３７０８８位のいずれかの部位
(ii) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における４３９位、７７９位、１０８０位、１２０６位、１３１４位、２３５２位、２３５３位、２９０３位、３４０８位、３７１２位、４３０６位、４４９０位、６４２９位、７４３３位、７５６８位、８０１７位、８０６４位、８１１８位、８２３９位、９７０３位、９９７７位、１０００１位、１０６２３位、１０６９４位、１０６９５位、１１５３６位、１１６５２位、１１８７８位、１１９１３位、１２１３１位、１２２４６位、１２６６２位、１３９３０位、１４４９６位、１４５４４位、１４６７５位、１５１３７位、１５８７２位、１６１２２位、１６７００位、１７０８９位、１７２５１位、１７５１６位、１８６９５位、２０２０２位、２０８０７位、２１１１５位、２１７１０位、２２５２９位、２２８１６位、２２９３３位、２３０１４位、２３３４０位、２３５２７位、２４４１０位、２４８４１位、２５０８１位、２６７１８位、２６９０８位または２７１００位のいずれかの部位
(iii) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における２６１位、２６２位、４００位、４９８位、５７９位、５９５位、６６８位、９０６位、９２５位、１００３位、１３９８位、１６２６位、１９３８位、１９４０位、２４２０位、２５０１位、２６１３位、３３６６位、３７２４位、３７５４位、３７８６位、３８９４位、３９４９位、４３３９位、４４８９位、４８１０位、４８１２位、４８６２位、５２５２位、５４６１位、５４７９位、５８８４位、６０８８位、６１６８位、６３５４位、６５７６位、７２７３位、７３７９位、７４０８位、９３７７位、９３８４位、９３９３位、９５２０位、１０００１位、１００５６位、１０６６８位、１０８３４位、１１７３２位、１５０７３位、１５４２９位、１６９０６位または１９６０１位のいずれかの部位
(iv) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２３７５位、１０００１位、１０５７１位、１１５２０位、１２２６６位、１４５１２位、１４６８１位、１５１２８位、１５８６８位、１６１３３位、１６３４５位、１７３２４位、１９０２０位、２１１１９位、２２２４９位、２４０９９位、２５０５１位、２５９９７位、２６６２３位、２６９０４位、２７０９８位、３１４５９位、３１６５５位、３２２９８位、３２４２８位、３２７６７位、３２９１８位、３４３７４位、３４７３２位、３５１５７位、３５８６８位、３９５７０位、３９６８０位、４１５４６位、４１５７３位、４１９０２位、４１９５３位、４５７２８位、４６１５１位、４６７３１位、４７２１２位、４７３２６位、４７９１１位、４８４６６位、４９１１２位、５０７７１位、５１７８０位、５１８３５位または５１９４４位のいずれかの部位
(v) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における４３５位、１１６２位、１６７７位、２３６０位、２５５４位、２８９２位、３０２９位、４８１２位、４８４６位、９２６８位、９４２０位、９５１８位、９７１１位、１０００１位、１０４９１位、１０９８６位、１１５７６位、１２８４５位、１２８６４位、１３２１１位、１４１６２位、１４４０５位、１４４７４位、１４５２６位、１４５５３位、１４６７５位、１４９３５位、１４９４４位、１５１１９位、１５６２６位、１５７０２位、１５９６０位、１６７３９位、１６８８４位、１７６２８位、１７８９４位、１８８４２位、１８９００位、２０２２２位、２０２２７位、２１２９８位、２１４２４位、２２０３１位、２２４０８位、２２５３０位、２２８０７位、２２８３５位、２３０６８位、２４０３１位、２４０６７位、２４０６９位、２４２０４位、２４２９９位、２４４３６位、２４４６０位、２４５０５位、２４７２９位、２４８０３位、２５４０４位、２５４８８位、２５５８９位、２５７６９位、２６５６０位、２６８７３位、２６９２１位、２７０３４位、２８３０８位、３０３９２位、３０９９６位、３１６９６位、３２３８３位、３４２９９位、３４４０８位、３４４１４位、３４４６６位、３４６４０位、３４６５３位、３４６６１位、３４６６２位、３４７１６位、３４８８５位、３５１７１位、３５１８５位、３５１８８位、３５４１０位、３５６２８位、３５８５０位、３６４５４位、３６４６４位または３６８４３位のいずれかの部位
(vi) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における７位、８５３位、１５６４位、１７７６位、２６６０位、３２０６位、３２０７位、３３０１位、３５７８位、３６６９位、３６９２位、３９５１位、３９８０位、５３０９位、６２９４位、７５７６位、８０７６位、８１５３位、８３１７位、８６７０位、８６７２位、８９３３位、８９８４位、１０００１位、１１２９０位、１１３１６位、１３５９９位または１８０１２位のいずれかの部位
(vii) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における５８７位、６５８位、７１０位、９４９位、１００８位、１０７７位、１２３８位、５０２０位、５０３９位、５１１０位、５４９５位、６０５０位、７６７２位、８１２１位、８６１９位、９０５５位、１０００１位、１３５０７位、１３５９１位、１４２４６位、１４３４０位、１６５３１位、１７０７１位、１７２３７位、１７４４２位、１７５３３位または１７６６７位のいずれかの部位
(viii)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０７位、１８９６位、１９０６位、２３５１位、５５７７位、６２６０位、６３２７位、７３８７位、８０６４位、８３１６位、９２６５位、９３３４位、１０００１位、１０４１６位、１１１６４位、１２７５８位、１３２４４位、１３２４５位、１３６７８位、１４１０５位、１４５５２位、１４６４９位、１５０６７位、１５７１６位、１５８５３位、１５８５４位、１６７９９位、１６９９７位、１８０１２位、１８０８３位、１８５７６位、１８６５３位、１８８８１位、１９１６６位、１９６８０位または１９９４４位のいずれかの部位
(ix)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における６５３６位、８２５２位、９７８３位、１０００１位、１００６７位、１０８００位、１０９３３位、１１３３５位、１２８２２位、１２９６２位、１３３５１位、１５４４５位、１５５４５位、１５６２４位、１５８３２位、１６４４３位、１６９７７位、１７２７９位、１７８４７位、１７８４９位、１８０４０位、１８４９８位、１８６８８位、１９００２位、１９１８３位または１９３２６位のいずれかの部位
(x)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における３３８３位、３４５８位、７８２３位、８５１７位、９１７３位、９９２４位、１０００１位、１０４４３位、１０４６１位、１０５５６位、１０６６７位、１０６６９位、１０９６５位、１１９３０位、１２３３９位、１２３４１位、１３８９８位、１４３５６位、１４４０６位、１４４０７位、１５２２４位、１５３６４位、１６７７４位、１６９５０位、１９２６５位、１９６５９位、１９６６５位、１９９５０位、２０２６５位、２０７７１位、２０７８１位、２０９４８位、２１０８３位、２１９３３位、２１９９１位、２２２４６位、２２２７０位、２３２３８位、２３５９９位、２３８１７位、２３９８９位、２４０６３位、２４１００位、２４３７２位、２４８０８位、２４９９２位、２５１６４位、２５１９１位、２５６４１位、２６７６５位、２７２１２位、２７４９２位、２７７９５位、２８１６１位、２８５５８位、２８８２９位、２８９４８位、２８９７２位、２９１３９位または３００１１位のいずれかの部位
(xi)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０７位、１０９位、１９１位、７６９位、１１６０位、１６９３位、３４１０位、５８９３位、６６６２位、６９２９位、６９８９位、７７１５位、８９２２位、９０９１位、９８７９位、１０００１位、１００４３位、１００７２位、１０２２０位、１０２５８位、１０４５３位、１０６７１位、１０８１７位、１１０８５位、１１３７６位、１１５８６位、１１７５７位、１２０７３位、１２２２０位、１２３１７位、１２５７８位、１３２９７位、１３３３６位、１３７２４位、１４４５４位、１４９９９位、１５２５８位、１５４６０位、１６１７６位、１６５５９位、１７３６９位、１７４２５位、１７７０６位、１８１１０位、１８４８８位、１９３７５位、１９５６６位、２１０１２位、２１１３３位、２１２４８位、２２４９０位、２２５０２位、２２９７３位、２２９９８位、２３１５６位、２３４２０位、２４３５０位、２４９８５位、２６２２４位、２７４４２位、２７５５１位、２９１３７位、２９４４４位、２９５００位、２９６９２位、３０３９３位、３０４０５位、３１０７３位、３１３６０位、３１８３９位、３１９１９位、３２７７６位、３２８１８位、３３６４８位、３３９００位、３３９５９位、３３９６５位、３４０００位、３４００７位、３５１９１位、３５５９２位、３５８５８位、３５８８０位、３６４８８位、３７０２４位、３７２５０位、３７３６０位または３７３７６位のいずれかの部位
(xii)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における３６３１位、５１０９位、５１２９位、７７１０位、８５７１位、１０００１位、１１３０１位、１２２７７位、１２６６１位、１２８５８位、１５８６８位、１７１４１位、１７６２３位または１７９４６位のいずれかの部位
(xiii)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における２４７０位、４２６９位、４４９８位、６２３５位、６２５３位、６４８８位、６６７２位、６８２１位、６８４０位、７３４９位、７３７２位、７４７４位、７８０１位、８４８２位、８８３１位、９２１３位、９３１１位、１０００１位、１１３３９位、１１４８７位、１１６６８位、１１６７７位、１１６８４位、１２０１２位、１２６５０位、１２８０５位、１２８５３位、１３３８２位、１３３８３位、１３４１０位、１４１６０位、１４３９８位、１４６３４位、１５３９１位、１５４２０位、１５４５５位、１５４７１位、１５５５７位、１５６３６位、１５８０４位、１６０２９位、１６８１９位、１６８２８位、１６８４１位、１６８５７位、１６８６７位、１６８７０位、１６８８２位、１７１７３位、１７１９０位、１７２１２位、１７２８８位、１７３０３位、１７３３３位、１７３３４位、１８００７位、１８６４９位、１８６７０位、１９１２４位または１９４３５位のいずれかの部位
(xiv)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７９３位、８２３位、１０４８位、１０４９位、１０７３位、１１６３位、１１７５位、１４６９位、２５８３位、３００５位、３０３８位、３１９０位、３３１５位、３４３６位、３５０１位、４９６６位、４９７２位、５４６０位、５５０４位、５５１０位、５５２９位、６３２２位、６６１０位、６６１１位、７３９３位、７４９０位、７６８１位、７８６６位、８１４６位、８２２８位、８２４３位、８２８４位、８４３３位、８４３６位、８４９１位、８７１２位、８９１１位、９２１４位、９２２７位、９２６１位、９２７７位、９５５２位、９５９２位、９６８４位、９７１０位、９９３７位、９９７０位、９９７１位、９９７７位、１０００１位、１００８８位、１０２２８位、１０７５２位、１０８５６位、１１０２８位、１１１４５位、１１３９８位、１１５９４位、１１９０８位、１２８５５位、１２８７８位、１２９０４位、１３３１４位、１３５９８位、１３６８５位、１３８４８位、１４９８７位、１５０９３位、１５１９４位、１５３９６位、１６２１６位、１６２２３位、１６３４７位、１６７２９位、１６８９２位、１７２９６位、１７４４０位、１８００９位、１８４８７位、１８６７６位、１８７３５位、１９３７９位、１９４２８位、１９４４８位、１９４８０位、１９４９３位、１９５０４位、１９７０６位、１９７３０位、１９７５７位１、２０１４７位、２０５０３位、２０５１８位、２０７２８位、２０７７８位、２０７８４位、２０８４１位、２１２９０位、２１２９２位、２１６６５位、２１６７７位、２１８７７位、２１９８５位、２２６３９位、２２６４４位、２２７２６位、２２８７３位または２２９８９位のいずれかの部位
(xv)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における8217位、9813位、10001位、10030位、13043位、15021位、15097位、15942位、16210位、16213位、22105位、22203位、24900位、24938位、24953位、25601位、25977位、26084位、26215位、26341位、27041位、27127位、28208位、28868位、28995位、29342位、29369位、30994位、31311位、31664位、31676位、31848位または31849位のいずれかの部位
(xvi)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における2961位、4766位、6190位、7155位、8245位、8631位、8741位、9054位、9151位、9179位、10001位、10998位、10999位、13929位、14163位、14325位、15949位、17379位、20122位、20169位、20885位、20886位、21705位、23395位または23541位のいずれかの部位
(xvii)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における8500位、10001位、10328位、10405位、10594位、10631位、12042位、16277位、22637位、23142位、24030位または24323位のいずれかの部位
(xviii)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における3136位、3211位、3282位、3723位、4141位、5184位、5315位、6544位、7321位、8706位、9163位、9168位、9398位、9650位、9651位、10001位、10540位、10803位、10804位、11216位、11298位、12477位、13015位、15028位、19177位、19206位または19262位のいずれかの部位
(xix)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における956位、2506位、2574位、3111位、3616位、4741位、5235位、6250位、6686位、6933位、7057位、7237位、8327位、9168位、9372位、9427位、9443位、9513位、9612位、10001位、10064位、10778位、10929位、11165位、11270位、11406位、11816位、11829位、12272位、12822位、12984位、14107位、14112位、15417位、15427位、16850位、17490位、18887位、19040位、19130位、19194位、19753位、19906位、20583位、21857位、22282位、22746位、22901位、23049位、23494位、24791位、25498位、25978位、26015位、26098位、26424位、26745位、26746位、26821位、27869位、30043位、30156位、30164位、33671位、34143位、35997位、36873位、37140位、37257位、37475位、37537位、37544位、38952位、48597位、48704位、48868位、51327位、51369位、52270位、52289位、57772位、57797位または58145位のいずれかの部位
(xx)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における440位、744位、753位、1063位、3768位、5016位、5131位、5451位、5980位、6051位、8800位、9724位、10001位、10674位、12162位、13084位、13325位、13334位、13619位、13699位、14073位、15168位、16530位または18974位のいずれかの部位
(xxi)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における3216位、4186位、5184位、5913位、6016位、9621位、9683位、9789位、10001位、10142位、11416位、11490位、11587位、12642位、13470位、13661位、17232位、17233位、18184位、19052位、19223位、19227位、19359位、19445位、20877位、20889位、21074位、21143位、21144位、21688位、22584位、22587位、22934位、23410位、23411位、24782位、26522位、28323位、28577位、28663位、32971位、33851位、34773位、34928位、35985位、37059位、37366位、41501位、41748位、41751位、42816位、43321位、43800位、44080位、44820位、46130位、46845位、46908位、47153位、49321位、49326位、51913位または52002位のいずれかの部位
(xxii)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位または37376位のいずれかの部位
(xxiii)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における1435位、10001位、10207位、10224位、13604位、13628位、13971位、14634位、14746位、15678位、15843位、16468位、16980位、17105位、17372位、17409位、17460位、17730位、18762位、18907位、19219位、19252位、19410位、19860位または19986位のいずれかの部位
(xxiv)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における360位、424位、447位、1073位、1491位、1573位、1919位、2795位、4000位、4070位、5237位、5248位、5625位、5636位、6222位、6480位、6627位、7532位、7820位、8160位、8754位、10001位、10314位、11752位、12799位、13262位、13371位、13688位、13720位、13909位、14270位、15255位、15367位、15378位、15438位、15597位、15614位、16179位、16228位、16309位、16554位、17024位、17503位、17658位、17957位、18255位、18256位、18675位、19477位、19765位、19925位、19935位、19984位、19991位、20238位、20250位、20452位、20484位、20505位、20905位または21218位のいずれかの部位
(xxv)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における42位、869位、928位、1034位、1199位、1326位、3828位、10001位、10008位、10216位、10808位、15213位、15301位、16481位、16561位、16874位、17253位、18413位、19115位、19533位または19811位のいずれかの部位
(xxvi)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における6位、19位、106位、245位、316位、1056位、4298位、6349位、10001位、11032位、11241位、11527位、11704位、12760位、14275位、14306位、14447位、14584位、15659位、15895位、18454位、18871位、19536位、19824位、19864位または19972位のいずれかの部位
(xxvii)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における1237位、4224位、4404位、6668位、7123位、7138位、7176位、7269位、9618位、10001位、10224位、16742位、16936位、17058位または17139位のいずれかの部位
(xxviii)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における6026位、9230位、10001位、10781位、11239位、11916位、12073位、12749位、13192位、18195位、20118位、24992位、28795位、31512位、33799位、37064位、49962位、59777位、60092位、70715位、71032位、71915位、75263位、77866位、81724位、83278位、86132位、86711位、88232位、88335位、89498位、90121位、90473位、90727位、90802位、91911位、92209位、92311位、93085位、93123位、93216位、93359位、94287位、96294位、96809位、96815位、96992位、97779位、98278位、98775位または99796位のいずれかの部位
(xxix)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位または20424位のいずれかの部位
(xxx)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における56位、1296位、1403位、1448位、2393位、2436位、2737位、3257位、3884位、4896位、5001位、5358位、5585位、5747位、6322位、6358位、6570位、6866位、6984位、7326位、7343位、7434位、7486位、7533位、7663位、7942位、7967位、8148位、8199位、8210位、8414位、8913位、9023位、9084位、9154位、9528位、10002位、10014位、10042位、10359位、10484位、10782位、11076位、11236位、11271位、11317位、11330位、11378位、11396位、12035位、12155位、12278位、12285位、12356位、12357位、12484位、12530位、12869位、12877位、12878位、13255位、13257位、13263位、13264位、13341位、13346位、13550位、13702位、13893位、14017位、14070位、14137位、14397位、14420位、14460位、14545位、15398位、15399位、15458位、15463位、15494位、15603位、15944位、15982位、16098位、16266位、16576位、16835位、16990位、17131位、17443位、17958位、18119位、18232位、18695位または18802位のいずれかの部位
〔５〕 多型部位が、それぞれ以下の(ia)〜(xxxa)に記載の部位である、〔４〕記載の方法。
(ia) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位、４７６４８位、７０３３６位、１０４０１７位、１４７７２５位、３０５０５７位、３７８２５２位、４５９４５１位または５２７７０２位のいずれかの部位
(iia) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の部位
(iiia) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(iva) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の部位
(va) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の部位
(via) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viia) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viiia)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(ixa)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xa)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の部位
(xia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiia)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiiia)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiva)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位、１０００１位または１７４４０位の部位
(xva)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の部位
(xvia)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位または14163位のいずれかの部位
(xviia)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位または16277位のいずれかの部位
(xviiia)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の部位
(xixa)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の部位
(xxa)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxia)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位、19052位または22934位のいずれかの部位
(xxiia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の部位
(xxiiia)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxiva)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxva)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxvia)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviia)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviiia)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位または24992位のいずれかの部位
(xxixa)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxxa)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10002位の部位
〔６〕 〔５〕の(i)〜(xxxa)に記載の部位における塩基種が、それぞれ以下の(ib)〜(xxxb)である場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定される〔５〕記載の方法。
(ib) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位の塩基種がＴであるか、４７６４８位の塩基種がＡであるか、７０３３６位の塩基種がＧであるか、１０４０１７位の塩基種がＣであるか、１４７７２５位の塩基種がＡであるか、３０５０５７位の塩基種がＧであるか、３７８２５２位の塩基種がＧであるか、４５９４５１位の塩基種がＡであるか、あるいは５２７７０２位の塩基種がＣである。
(iib) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の塩基種がＧである。
(iiib) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＴである。
(ivb) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の塩基種がＣである。
(vb) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の塩基種がＣである。
(vib) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viib) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viiib)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＧである。
(ixb)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xb)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の塩基種がＡである。
(xib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xiib)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xiiib)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xivb)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位の塩基種がＡであるか、１０００１位の塩基種がＧであるか、あるいは１７４４０位の塩基種がＣである。
(xvb)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の塩基種がＡである。
(xvib)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位塩基種がＧであるか、あるいは14163位の塩基種がＣである。
(xviib)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡであるか、あるいは16277位の塩基種がＴである。
(xviiib)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xixb)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の塩基種がＣである。
(xxb)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxib)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＧであるか、19052位の塩基種がＴであるか、あるいは22934位の塩基種がＧである。
(xxiib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の塩基種がＡである。
(xxiiib)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxivb)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxvb)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＣである。
(xxvib)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviib)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviiib)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種が、糖尿病である慢性腎不全患者についてはＴ、糖尿病でない慢性腎不全患者についてはＣであるか、あるいは24992位の塩基種がＴである。
(xxixb)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxxb)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３０に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＡである。
〔７〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔８〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔９〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔１０〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔１１〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔１２〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔１３〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔１４〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔１５〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔１６〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔１７〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
〔１８〕 以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
〔１９〕 さらに、慢性腎不全患者の生体試料から多型部位を含むDNAを調製する工程を含む、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の方法。
〔２０〕 〔４〕の(i)〜(xxx)のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬またはキット。
〔２１〕 〔４〕の(i)〜(xxx)のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブを含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬またはキット。
〔２２〕 〔４〕の(i)〜(xxx)のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬またはキット。
The gist of the present invention is as follows.
[1] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising detecting a mutation in a gene according to any one of (1) to (28) below for a patient with chronic renal failure.
(1) CACNA1C, (2) CALCRL, (3) CHI3L1, (4) EGF, (5) FGF1, (6) GFRA1, (7) GPR56, (8) GPRK6, (9) IL10RA, (10) IL10RB, (11) IL12RB1, (12) KCNJ14, (13) KCNQ1, (14) ORCTL4, (15) PDGFRA, (16) SCYB14, (17) SLC12A1, (18) SLC2A3, (19) TGFBR3, (20) TMEM1, (21) CALCR, (22) IL17R, (23) OSTF1, (24) FGF6, (25) HGF, (26) MET, (27) TGFB1, (28) VEGF
[2] The method according to [1], wherein the mutation is a single nucleotide polymorphism mutation.
[3] A secondary property characterized by determining a base type of a polymorphic site in a gene according to any one of the following (1) to (28) or a DNA region adjacent to the gene for a chronic renal failure patient: Test method for hyperparathyroidism.
(1) CACNA1C, (2) CALCRL, (3) CHI3L1, (4) EGF, (5) FGF1, (6) GFRA1, (7) GPR56, (8) GPRK6, (9) IL10RA, (10) IL10RB, (11) IL12RB1, (12) KCNJ14, (13) KCNQ1, (14) ORCTL4, (15) PDGFRA, (16) SCYB14, (17) SLC12A1, (18) SLC2A3, (19) TGFBR3, (20) TMEM1, (21) CALCR, (22) IL17R, (23) OSTF1, (24) FGF6, (25) HGF, (26) MET, (27) TGFB1, (28) VEGF
[4] The method according to [3], wherein the polymorphic site is the site described in any of (i) to (xxx) below.
(i) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 301st position, the 664th position, the 1568th position, the 1589th position, the 1837th position, the 2118th position, the 4183th position, 5132 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1. , 5259, 5935, 5936, 6128, 6393, 7069, 7444, 7449, 8230, 9834, 12002, 10355, 11701, 12115, 12298, 12915, 12923, 22746, 23252, 24254, 24934, 25765, 25815, 26141, 27346, 27579, 33874, 34424, 35022, 36627, 40655, 46108, 47015 47648th, 51736th , 55189, 55190, 57998, 59268, 59465, 61804, 61845, 62057, 62227, 65018, 65724, 66411, 70336, 74797, 75121, 75896, 76071 , 76081, 76280, 77262, 80430, 82201, 82780, 83248, 83369, 8596, 86383, 86525, 86602, 86624, 86689, 87386, 87909, 88355, 88364, 88374, 88378, 88380, 91070, 91301, 91799, 93169, 93717, 97144, 97941, 99694, 100480, 10 017, 107265, 108283, 108501, 109744, 111361, 111141, 111014, 112242, 113211, 113533, 113138, 114469, 117310, 120717, 121033, 121368 , 122466, 123767, 125154, 125214, 126474, 126525, 126693, 128713, 130943, 137533, 139789, 144469, 147725, 150203, 150848, 151440, 151709 , 151760, 152937, 159062, 159123, 160078, 170323, 173181, 173217 173227, 173228, 177967, 178319, 180489, 182467, 186846, 189732, 189676, 192688, 195455, 195591, 195593, 196680, 196661, 199368, 199693 , 199930, 199984, 2000034, 201341, 201567, 201861, 204210, 204560, 205498, 206251, 209972, 210117, 210492, 210618, 210851, 211616, 21111779 , 221595, 221687, 221694, 221732, 221870, 221874, 221910, 21293 8th, 212941, 212957, 213071, 213790, 214239, 214338, 214401, 214714, 214883, 2150886, 217399, 218038, 218100, 218254, 218384, 218444 218704, 221472, 2222039, 222879, 223487, 226668, 228265, 22892, 229161, 229410, 231828, 232135, 232188, 232389, 232780, 232922, 232910 , 236792, 236814, 241224, 241437, 241550, 241964, 242157, 242279, 24 439th, 242458th, 244268th, 244370th, 244391th, 246103th, 248525th, 248870th, 248936th, 249431th, 24937th, 250044th, 253122th, 253422th, 253509th, 254655th, 257680th , 257789, 258809, 258335, 258403, 260061, 262504, 262784, 263074, 265463, 267822, 267984, 268477, 275241, 275290, 275395, 275699, 275922 , 275965, 277543, 278585, 278645, 280058, 287235, 287384, 287904 289382, 290304, 290339, 290343, 296953, 299329, 305,057, 305601, 306965, 308240, 309251, 309493, 309567, 309657, 310018, 310067, 310539 309698, 310726, 311671, 311121, 313434, 314573, 314622, 3115014, 315380, 316268, 317081, 317197, 320047, 321652, 322,048, 324563, 326891 328160, 328971, 329141, 330762, 334259, 334371, 334373, 33560 9th, 336606, 337482, 341781, 341993, 342143, 342374, 344952, 345531, 347510, 349116, 351568, 353177, 357841, 358136, 358099, 360564 360866, 361289, 361645, 362158, 362718, 363278, 363391, 364568, 365644, 365898, 366061, 367102, 367186, 370161, 370625, 371084, 374876 , 377752, 378252, 381081, 383350, 381459, 382986, 383209, 383210, 38 300th, 384556, 384690, 385635, 386284, 386286, 386296, 386297, 386471, 386472, 386611, 386714, 387078, 387098, 388314, 389594, 389789 , 390080, 390106, 390107, 390114, 390116, 390125, 390127, 390128, 390131, 390132, 390138, 390140, 390143, 390146, 390152, 390155, 390158 , 391629, 391808, 394854, 394952, 395098, 395183, 395550, 397985 398459, 398466, 395552, 389903, 399061, 399218, 399616, 39938, 40,951, 404684, 404693, 404848, 405216, 408432, 410087, 410139, 41085 414827, 415329, 415453, 415455, 415456, 415458, 416666, 417866, 418783, 421475, 421481, 422558, 4223039, 423136, 423211, 427386, 427388 , 427481, 436169, 436826, 436916, 437233, 437564, 436629, 43881 8th, 441010th, 441413, 442421, 442532, 442533, 442582, 442609, 443472, 443817, 444027, 444163, 4444643, 446653, 451875, 455756, 453337 , 457295, 457296, 457451, 460821, 460922, 462014, 4662036, 462038, 463883, 467379, 468305, 470270, 470757, 470962, 472336, 472475, 47289 474404th, 475611th, 479510th, 480366th, 481398th, 481475th, 482132th, 482166th, 48th 424th, 482473th, 482839th, 483031th, 483644th, 485999th, 486342, 487833, 487834, 487917, 487945, 487952, 489462, 489985, 490494, 491419, 491568 , 491806, 492077, 492137, 492595, 493279, 493624, 494141, 494681, 495416, 495436, 494342, 49696, 49552, 494472, 494546, 497563, 497582 , 466604, 396623, 496631, 466646, 466650, 466667, 497710, 486855 497107, 497256, 498383, 498852, 499385, 500141, 501354, 501737, 502132, 502225, 502380, 502736, 503124, 503137, 503138, 505158, 505571 , 505832, 505841, 506158, 506570, 506617, 508640, 508829, 509765, 512197, 512380, 512564, 512982, 512990, 51178, 513309, 513317, 5133381 , 51414, 513914, 514,592, 514653, 517586, 517596, 519057, 52118 0, 521924, 524457, 524719, 525246, 525656, 525931, 525955, 522602, 526384, 527012, 527128, 527702, 528306, 528806, 529491, 529530 530246, 530316, 530901, 53147, 5332059, 53086, 532862, 533114, 533242, 533255, 533296, 533490, 533875, 533888, 533901, 534495, 53459 , 534838, 534859, 534967, 534970, 5335056, 535260, 535343, 535422, 53 894 of, 535,936 positions, 535,950 positions, 536,122 positions, 536,463 positions, 536,627 positions, 536,788 positions, 536,827 positions, 537,071 positions, either at position 537,088 sites
(ii) CALLCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2, positions 439, 779, 1080, 1206, 1314, 2352, 2353, 2903, 2903 3408, 3712, 4306, 4490, 6429, 7433, 7568, 8017, 8064, 8118, 8239, 9703, 9977, 10001, 10623, 10694, 10695th, 11536th, 11652th, 11678th, 11913th, 12131th, 12246th, 12262th, 13630th, 14496th, 14544th, 14675th, 15137th, 15872th, 16122th, 16700th, 17089th 17251, 17516, 18 95, 20202, 20807, 21115, 21710, 22529, 22816, 22933, 23014, 23340, 23527, 24410, 24841, 25081, 26718, 26908 or 27100 Any part of
(iii) CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene, and in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, positions 261, 262, 400, 498, 579, 595, 668, 906 , 925, 1003, 1398, 1626, 1938, 1940, 2420, 2501, 2501, 2613, 3366, 3724, 3754, 3786, 3894, 3949, 4339, 4489, 4810, 4812, 4862, 5252, 5461, 5479, 5884, 6088, 6168, 6354, 6576, 7273, 7379, 7408, 9377, 9384 9393, 9520, 10001, 10001, 10056, 10668, 10834, 117 2-position, 15,073 positions, 15,429 positions, any site at position 16906 or position 19601
(iv) A site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4, positions 2375, 10001, 10571, 11520, 12266, 14512, 14681, 15128 # 15,868, # 16133, # 16345, # 17324, # 19020, # 21119, # 22249, # 24099, # 25051, # 25997, # 26623, # 26904, # 27098, # 31259, # 31298, 32428, 32767, 32918, 34374, 34732, 35157, 35868, 39570, 39680, 41546, 41573, 41902, 41935, 45728, 46151, 46731, 4721 Positions, 47,326 positions, 47,911 positions, 48,466 positions, 49,112 positions, 50,771 positions, 51,780 positions, one of the sites at position 51,835 position or 51944
(v) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5, positions 435, 1162, 1677, 2360, 2554, 2892, 3029, 4812 , 4846, 9268, 9420, 9518, 9711, 10001, 10491, 10491, 10986, 11576, 12845, 12864, 13211, 14162, 14405, 14474, 14526, 14553, 14675, 14935, 14944, 15119, 15626, 15702, 15960, 16739, 16884, 17628, 17894, 18842, 18900, 20222, 20227, 21298 , 21424th, 220th 31st, 22408, 22530, 22807, 22835, 23068, 24031, 24067, 24069, 24204, 24299, 24436, 24460, 24505, 24729, 24803, 25404 25488, 25589, 25769, 26560, 26873, 26721, 27734, 28308, 30392, 30996, 31696, 32383, 34299, 34408, 34414, 34466, 34640 , 34653, 34661, 34661, 34716, 34485, 35171, 35185, 35188, 35410, 35628, 35850, 36454, 36464 or 36843 The site of one of the
(vi) a site on the GFRA1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 7, 853, 1564, 1776, 2660, 3206, 3207, 3301 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6 , 3578, 3669, 3692, 3951, 3980, 5309, 5309, 6294, 7576, 8076, 8153, 8317, 8670, 8672, 8933, 8984, 10001, Any of positions 11290, 11316, 13599 or 18012
(vii) GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene, 587, 658, 710, 949, 1008, 1077, 1238, 5020 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7 , 5039, 5110, 5495, 6050, 7672, 8121, 8619, 9019, 9055, 10001, 13507, 13591, 14246, 14340, 16531, 17071, 17237, Any of positions 17442, 17533 or 17667
(viii) GPRK6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 1896th position, 1906th position, 2351th position, 5577th position, 6260th position, 6327th position, 7387 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8 , 8064, 8316, 9265, 9334, 10001, 10416, 11164, 12758, 13244, 13245, 13678, 14105, 14552, 14649, 15067, 15716, 15853 position, 15854 position, 16799 position, 16997 position, 18012 position, 18083 position, 18576 position, 18576 position, 18653 position, 18888 position, 19166 position, 19680 position or 19944 position
(ix) The IL10RA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9, positions 6536, 8252, 9783, 10001, 10061, 10800, 10933, 11335 , 12822, 12962, 13351, 15445, 15545, 15624, 15832, 16443, 16977, 17279, 17847, 17849, 18040, 18498, 18688, 19002, Any of positions 19183 or 19326
(x) IL10RB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10, positions 3383, 3458, 7823, 8517, 9173, 9924, 10001, 10004, 10443 , 10461, 10556, 10667, 10669, 10965, 11930, 12339, 12341, 13898, 14356, 14406, 14407, 15224, 15364, 16774, 16950, 19265th, 19659th, 19665th, 19950th, 20265th, 20771, 20781, 20948, 21083, 21933, 211991, 22246, 22270, 23238, 23599, 23817, 23899 24063, 24100, 24372, 24808, 24992, 25164, 25191, 25641, 26765, 27212, 27492, 27775, 28161, 28558, 28829, 28948, 28972 , Any of positions 29139 or 30011
(xi) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th, 109th, 191st, 769th, 1160th, 1693th, 3410th, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11 , 6662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13578, 13297, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 17425, 1770 6th, 18110th, 18488th, 19375th, 19957th, 21012th, 21133th, 21248th, 22248th, 22502th, 22502th, 22993th, 22998th, 23156th, 23420th, 24350th, 24985th, 26224th 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29392, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32976, 32818, 33648, 33900, 33959 , 33965, 34000, 34007, 35191, 35191, 35582, 35858, 35880, 36488, 37024, 37250, 37360, 37376
(xii) KCNJ14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12, 3631, 5109, 5129, 7710, 8571, 10001, 11301, 12277 Position, 12661 position, 12858 position, 15868 position, 17141 position, 17623 position, or 17946 position
(xiii) the KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13, positions 2470, 4269, 4498, 6235, 6253, 6488, 6672, 6821 , 6840, 7349, 7372, 7474, 7801, 8482, 8831, 9213, 9311, 10001, 1000, 11339, 11487, 11668, 11679, 11684, 12012, 12650, 12805, 12853, 13382, 13383, 13383, 13410, 14160, 14398, 14634, 15391, 15420, 15455, 15471, 15557, 15636, 15804, 16029 16819, 168 8th, 16841, 16857, 16867, 16870, 16882, 17173, 17190, 17212, 17288, 17303, 17333, 17334, 18807, 18649, 18670, 19124 Or any part of position 19435
(xiv) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the positions 793, 823, 1048, 1049, 1073, 1163, 1163, 1175, 1469 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14 , 2583, 3005, 3038, 3190, 3315, 3436, 3501, 350, 4966, 4972, 5460, 5504, 5510, 5529, 6322, 6610, 6611, 7393, 7490, 7681, 7866, 8146, 8228, 8243, 8243, 8284, 8433, 8436, 8491, 8712, 8911, 9214, 9227, 9261, 9277 , 9552, 9592, 9684, 9710, 9937, 9970 9971, 9977, 10001, 1008, 10228, 10752, 10856, 11028, 11028, 11145, 11398, 11594, 11908, 12855, 12878, 12904, 13314, 13598 13685th, 13848th, 14987th, 15093th, 15194th, 15396th, 16216th, 16223th, 16347th, 16729th, 16892th, 17296th, 17440th, 18409th, 18487th, 18676th, 18735 , 19379, 19428, 19448, 19480, 19493, 19504, 19706, 19730, 19757, 20,147, 20503, 20518, 20728, 20778 Position, 20784, 20841, 21290, 21292, 21665, 21777, 21877, 211985, 22439, 22644, 22726, 22873, or 2289
(xv) PDGFRA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8217, 9813, 10001, 10030, 13043, 15043, 15021, 15097, 15942 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15. , 16210, 16213, 22105, 22203, 24900, 24938, 24953, 25601, 25977, 26084, 26215, 26341, 27041, 27127, 28208, 28868, 28995, 29342, 29369, 30994, 31111, 31664, 31676, 31848, 31848 or 31849
(xvi) SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 2961, 4766, 6190, 7155, 8245, 8631, 8741, 9054 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 No., 9151, 9179, 10001, 10998, 10999, 10999, 13929, 14163, 14325, 15949, 17379, 20122, 20169, 20885, 20886, 21705, 23395 or Any part of position 23541
(xvii) SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8500, 10001, 10328, 10405, 10594, 10631, 12042, 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17 Position, position 22737, position 23142, position 24030 or position 24323
(xviii) SLC2A3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18, positions 3136, 3211, 3282, 3723, 4141, 5184, 5315, 6544 , 7321, 8706, 9163, 9168, 9398, 9650, 9651, 9651, 10001, 10540, 10803, 10804, 11216, 11298, 12477, 13015, 15028, Any of positions 19177, 19206 or 19262
(xix) the TGFBR3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the TGFBR3 gene, the 956th position, the 2506th position, the 2574th position, the 3111th position, the 3616th position, the 4616th position, the 5541th position, the 6250th position in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 , 6686, 6933, 7057, 7237, 8327, 9168, 9372, 9427, 9443, 9513, 9612, 10001, 10064, 10778, 10929, 11165, 11270, 11406, 11816, 11829, 12272, 12822, 12984, 14984, 14107, 14112, 15417, 15427, 16850, 17490, 18887, 19040, 19130, 19194 , 19753, 19906, 20583, 21857, 22282, 22746, 22901, 23049, 23494, 24791, 25498, 25978, 26015, 26098, 26424, 26745, 26746 , 26821, 27869, 30043, 30156, 30164, 33671, 34143, 35997, 36873, 37140, 37257, 37475, 37537, 37544, 38952, 48597, 48704, 48868, 51327, 51369, 5 2270, 52289, 57772, 57797 or 58145
(xx) the TMEM1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20, positions 440, 744, 753, 1063, 3768, 5016, 5016, 5131, 5451 No., 5980, 6051, 8800, 9724, 10001, 10674, 12162, 13084, 13325, 13334, 13619, 13699, 13699, 14073, 15168, 16530 or 18974 Any part
(xxi) CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21, positions 3216, 4186, 5184, 5913, 6016, 9621, 9683, 9789 , 10001, 10142, 11416, 11490, 11587, 12642, 13642, 13470, 13661, 17232, 17233, 18184, 19052, 19223, 19227, 19359, 19445, 20877, 20889, 21074, 21143, 21144, 21688, 22588, 22588, 22934, 22934, 23410, 23411, 24582, 26522, 28323, 28877, 28663, 32971 , 33851, 34773, 34928, 35985, 37059, 37366, 41501, 41748, 41715, 42816, 43321, 43800, 44080, 44820, 46130, 46845, 46908 , 47153, 49321, 49326, 51913, or 52002
(xxii) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 109th position, 191st position, 769th position, 1160th position, 1693th position, 3410th position, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22 # 6,662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 , 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 24985 No., 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29500, 29692, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32776, 32818, 33648, 33900, 33959, 33965, 34000 , 34,007 positions, 35,191 positions, 35,592 positions, 35,858 positions, 35,880 positions, 36,488 positions, 37,024 positions, 37250-position, 37360 position or 37376 position either site
(xxiii) IL17R gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1435, 10001, 10207, 10224, 13604, 13628, 13971, 13971, 14634 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 , 14746, 15678, 15842, 16468, 16468, 16980, 17105, 17372, 17409, 17460, 17730, 18762, 18907, 19219, 19252, 19410, 19960 or 19986 Any position
(xxiv) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, positions 360, 424, 447, 1073, 1491, 1573, 1919, 2795 , 4000, 4070, 5237, 5248, 5625, 5636, 6636, 6222, 6480, 6627, 7532, 7820, 8160, 8754, 10001, 10314, 11752, 12799th, 13262th, 13371th, 13688th, 13720th, 13909th, 14270th, 15255th, 15367th, 15378th, 15438th, 15597th, 15614th, 16179th, 16228th, 16309th, 16554th 17024th, 17503th, 17658th, 17957th, 18255th, 18256th, 18675th, 19475th, 19477th, 19945th, 19925th, 19395th, 19984th, 19991, 20238th, 20250th, 20452th, 20484th , 20505, 20905 or 21218
(xxv) an OSTF1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 42, 869, 928, 1034, 1199, 1326, 3828, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25 Position, 10008 position, 10216 position, 10808 position, 15808 position, 15301 position, 15301 position, 16481 position, 16561 position, 16874 position, 17253 position, 18413 position, 19115 position, 19533 position, or 19811 position
(xxvi) the FGF6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 6th, 19th, 106th, 245th, 316th, 1056th, 4298th, 6349th, 6349th position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26 , 10001, 11032, 11241, 11527, 11704, 11760, 12760, 14275, 14306, 14447, 14584, 15659, 15895, 18454, 18871, 19536, 19244, Either 19864 or 19972 position
(xxvii) an HGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27, positions 1237, 4224, 4404, 6668, 7123, 7138, 7176, 7269 , 9618, 10001, 10224, 16742, 16936, 16936, 17058 or 17139
(xxviii) MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28, positions 6026, 9230, 10001, 10781, 11239, 11916, 12073, 12749 , 13192, 18195, 20118, 24992, 28795, 31512, 33799, 37064, 49962, 59777, 60092, 70715, 71032, 71915, 75263, 77866, 81724, 83278, 86132, 86711, 88232, 88335, 89498, 90498, 90121, 90473, 90727, 90802, 91911, 92209, 92231, 92311, 93085, 93123, 93216 , 93359, 94287, 96294, 96809, 96815, 96992, 977779, 98278, 98775, or 99796
(xxix) the TGFB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8030 , 8174, 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16673, 16849, 16849, 17589 or 20424
(xxx) VEGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 56, 1296, 1403, 1448, 2393, 2436, 2737, 3257 , 3884, 4896, 5001, 500, 5358, 5585, 5747, 6322, 6358, 6570, 6866, 6984, 7326, 7343, 7434, 7486, 7533, 7663, 7942, 7967, 8148, 8199, 8199, 8210, 8414, 8913, 9023, 9084, 9154, 9528, 10002, 10002, 10014, 10044, 10042, 10359, 10484 10782, 11076, 11236, 11271, 11317, 11330, 11378, 11396, 12035, 12155, 12278, 12285, 12356, 12357, 12484, 12530, 12869 , 12877, 12878, 13255, 13257, 13263, 13264, 13341, 13346, 13550, 13702, 13893, 14017, 14070, 14137, 14399, 14420, 14460, 14545, 15398, 15399, 15458, 15463, 154 94, 15603, 15944, 15982, 16098, 16266, 16576, 16576, 16835, 16990, 17131, 17443, 17958, 18119, 18232, 18695 or 18802 Parts of
[5] The method according to [4], wherein the polymorphic sites are the sites described in the following (ia) to (xxxa), respectively.
(ia) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 10002, 47648, 70336, 1033617, 147725, 147725, 305057, 378252, 449451 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. Or any part of position 527702
(iia) CALCRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2
(iiia) a site on the CHI3L1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 3
(iva) a site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and the site at position 21119 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4
(va) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 27034 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5
(via) a site on the GFRA1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6
(viia) a site on the GPR56 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7
(viiia) a site on the GPRK6 gene or in the vicinity DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8
(ixa) a site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9
(xa) a site on the IL10RB gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 20265th site in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10
(xia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11
(xiia) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12
(xiiia) a KCNQ1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13
(xiva) a site on the ORCTL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 7393, 10001 or 17440 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14
(xva) a site on the PDGFRA gene or a nearby DNA region of the gene, and the site at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15
(xvia) a site on the SCYB14 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 14163 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16
(xviia) a site on the SLC12A1 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC12A1 gene and any one of positions 10001 and 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17
(xviiia) a site on the SLC2A3 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18
(xixa) a site on the TGFBR3 gene or a nearby DNA region of the gene, and the 48868 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19
(xxa) a site on the TMEM1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20
(xxia) a site on the CALCR gene or a nearby DNA region of the gene, any one of positions 10001, 19052, and 22934 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21
(xxiia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22
(xxiiia) a site on the IL17R gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23
(xxiva) a site on the KCNQ1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene at the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24
(xxva) a site on the OSTF1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25
(xxvia) a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26
(xxviia) a site on the HGF gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27
(xxviiia) a site on the MET gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 24992 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28
(xxixa) a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
(xxxa) a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene at position 10002 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
[6] When the base species at the site described in (i) to (xxxa) in [5] is the following (ib) to (xxxb), respectively, suffering from secondary hyperparathyroidism [5] The method according to [5], wherein the method is determined to be or easily afflicted.
(ib) Whether the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T or the base species at position 47648 is A in the CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, The base type at position 70336 is G, the base type at position 104040 is C, the base type at position 147725 is A, the base type at position 305057 is G, or the base type at position 378252 is G, the base type at position 459451 is A, or the base type at position 527702 is C.
(iib) G is the base species at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2 in the CALCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CALCRL gene.
(iiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3 in the CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene.
(ivb) C is the base species at position 21119 in the base sequence described in SEQ ID NO: 4 in the EGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the EGF gene.
(vb) C is the base type at position 27034 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 in the FGF1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(vib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 6 is C on the GFRA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(viib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is C in the GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene.
(viiib) G is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8, which is a site on the GPRK6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(ixb) A is the base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 in the IL10RA gene or a site on the DNA region near the gene.
(xb) The base type at position 20265 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is A in the IL10RB gene or a site on the DNA region near the gene.
(xib) A is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region near the gene.
(xiib) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is C.
(xiiib) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 13 is C.
(xivb) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 7393 in the base sequence described in SEQ ID NO: 14 is A, or the base type at position 10001 is G; Alternatively, the base species at position 17440 is C.
(xvb) PDGFRA gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A.
(xvib) The SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 14163 is C.
(xviib) The SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 17 is A, or the base type at position 16277 is T.
(xviiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18, which is a site on the SLC2A3 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC2A3 gene.
(xixb) The base species at position 48868 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 19 in the TGFBR3 gene or a site on the DNA region near the TGFBR3 gene is C.
(xxb) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 in the TMEM1 gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxib) a CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 21 is G, or the base species at position 19052 is T; Alternatively, the base species at position 22934 is G.
(xxiib) A is the site at the position 27442 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the IL12RB1 gene.
(xxiiib) The base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 23 in the IL17R gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxivb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 24, which is a site on the KCNQ1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxvb) The base species at the 10001 position in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25, which is a site on the OSTF1 gene or a nearby DNA region of the gene, is C.
(xxvib) A is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 26, which is a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxviib) The base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 in the HGF gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxviiib) The MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 28 is T for chronic renal failure patients with diabetes, chronic kidneys without diabetes For patients with insufficiency, it is C or the base type at position 24992 is T.
(xxixb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 29, which is a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxxb) A is a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10002 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is A.
[7] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c):
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base species at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T Yes, the base species at the 12923 position is G and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 24254th base species is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base type at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is G and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
[8] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C Yes, the base species at the 12923 position is T and the base species at the polymorphic site in the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype whose base species at the 24254 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is T and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
[9] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence of SEQ ID NO: 1 represents the haplotype in which the base type at position 24254 is G and the base type at position 47648 is A, or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the gene showing the haplotype in which the base type at position 24254 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G and the base type at position 47648 is A or the gene A step of determining that the subject is or is likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a)
[10] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G and the haplotype having a base type at position 47648 is G or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, and the gene or A step of determining that the patient does not suffer from or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a).
[11] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that you are suffering from or susceptible to hyperparathyroidism
[12] A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 47648 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that the patient is not suffering from or is less likely to suffer from hyperparathyroidism
[13] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. Yes, the base species at the 80430 position is C and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 82201 base type is A and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is C and the base type at position 82201 is A is the base determined in step (a). The step of determining that it is not affected by or difficult to suffer from secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
[14] A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G. Yes, the base species at the 80430 position is T, and the base species at the polymorphic site in the DNA region near the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype at the base position at the 82201 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is T and the base type at position 82201 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
[15] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c):
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or a DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. Suffers from secondary hyperparathyroidism when the base species of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or in the DNA region adjacent to the gene is the same as the base species determined in step (a) The process of determining that there is no or difficult to be affected
[16] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c):
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A When the base type of the polymorphic site in the gene or the nearby DNA region of the gene is the same as the base type determined in step (a), the patient is suffering from secondary hyperparathyroidism, Or the process of determining that the patient is susceptible
[17] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c):
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 226668 is A and the base type at position 232135 is C, and the base determined by step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. And the base species of the polymorphic site in the above-mentioned gene showing the haplotype in which the base species at position 226668 is A and the base species at position 232135 is C, or in the DNA region adjacent to the gene, is determined by step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
[18] A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c):
(A) determining a base type for a polymorphic site on the IL10RB gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) a polymorphic site in the IL10RB gene, which shows a haplotype in which the base types at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are both A, or a polymorphism in a DNA region adjacent to the gene Comparing the base species of the site with the base species determined in step (a),
(C) a polymorphic site in the IL10RB gene, which is a polymorphism in the above-mentioned gene showing a haplotype in which both the base species at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are A, or a DNA region in the vicinity of the gene A step of determining that the patient is suffering from or susceptible to secondary hyperparathyroidism when the base species of the site is the same as that determined in step (a)
[19] The method according to any one of [1] to [18], further comprising a step of preparing DNA containing a polymorphic site from a biological sample of a patient with chronic renal failure.
[20] Secondary parathyroid function comprising an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides, which hybridizes to the DNA containing the polymorphic site according to any one of (i) to (xxx) in [4] Reagent or kit for use in testing for hypertrophy.
[21] For use in a test for secondary hyperparathyroidism, comprising a nucleotide probe that hybridizes with a DNA containing the polymorphic site according to any one of (i) to (xxx) in [4] Reagent or kit.
[22] Used for examination of secondary hyperparathyroidism, comprising a primer oligonucleotide for amplifying a DNA containing the polymorphic site according to any one of (i) to (xxx) in [4] Reagents or kits for
本発明により、慢性腎不全患者が二次性副甲状腺機能亢進症に罹患しているか否か、あるいは罹患しやすいか否かを検査することができるようになった。
According to the present invention, it has become possible to examine whether or not a patient with chronic renal failure suffers from or is likely to suffer from secondary hyperparathyroidism.
本発明者らによって、二次性副甲状腺機能亢進症に関連する遺伝子（二次性副甲状腺機能亢進症関連遺伝子）が同定された。二次性副甲状腺機能亢進症の患者においては、有意に該遺伝子上に変異が見出されることから、該遺伝子上の変異の有無を調べることにより、被検者について二次性副甲状腺機能亢進症であるか否かの検査を行うことが可能である。 The present inventors have identified a gene (secondary hyperparathyroidism-related gene) associated with secondary hyperparathyroidism. In patients with secondary hyperparathyroidism, mutations are significantly found on the gene, so by examining the presence or absence of mutations on the gene, secondary hyperparathyroidism in the subject It is possible to check whether or not.
本発明の二次性副甲状腺機能亢進症関連遺伝子の名称、該遺伝子の染色体上の位置、および該遺伝子のGenBankのアクセッション番号を表１に示す。これら遺伝子の塩基配列、および該遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列についての情報は、表１に示されたGenBankのアクセッション番号から、容易に取得することが可能である。また当業者においては、表１に示す遺伝子表記（遺伝子名）を基に、公共の遺伝子データベースあるいは文献データベース等から遺伝子の塩基配列、および該遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列に関する情報を容易に入手することが可能である。 Table 1 shows the names of secondary hyperparathyroidism-related genes of the present invention, the positions of the genes on the chromosome, and the GenBank accession numbers of the genes. Information on the base sequences of these genes and the amino acid sequences of the proteins encoded by the genes can be easily obtained from the accession numbers of GenBank shown in Table 1. Moreover, those skilled in the art can easily obtain information on the base sequence of a gene and the amino acid sequence of a protein encoded by the gene from a public gene database or literature database based on the gene notation (gene name) shown in Table 1. It is possible to obtain.
本発明は、慢性腎不全患者について、下記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子における変異を検出することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法を提供する。
（１）ＣＡＣＮＡ１Ｃ、（２）ＣＡＬＣＲＬ、（３）ＣＨＩ３Ｌ１、（４）ＥＧＦ、（５）ＦＧＦ１、（６）ＧＦＲＡ１、（７）ＧＰＲ５６、（８）ＧＰＲＫ６、（９）ＩＬ１０ＲＡ、（１０）ＩＬ１０ＲＢ、（１１）ＩＬ１２ＲＢ１、（１２）ＫＣＮＪ１４、（１３）ＫＣＮＱ１、（１４）ＯＲＣＴＬ４、（１５）ＰＤＧＦＲＡ、（１６）ＳＣＹＢ１４、（１７）ＳＬＣ１２Ａ１、（１８）ＳＬＣ２Ａ３、（１９）ＴＧＦＢＲ３、（２０）ＴＭＥＭ１、（２１）ＣＡＬＣＲ、（２２）ＩＬ１７Ｒ、（２３）ＯＳＴＦ１、（２４）ＦＧＦ６、（２５）ＨＧＦ、（２６）ＭＥＴ、（２７）ＴＧＦＢ１、（２８）ＶＥＧＦ
The present invention provides a method for examining secondary hyperparathyroidism, which comprises detecting a mutation in a gene according to any one of the following (1) to (28) for a patient with chronic renal failure. .
(1) CACNA1C, (2) CALCRL, (3) CHI3L1, (4) EGF, (5) FGF1, (6) GFRA1, (7) GPR56, (8) GPRK6, (9) IL10RA, (10) IL10RB, (11) IL12RB1, (12) KCNJ14, (13) KCNQ1, (14) ORCTL4, (15) PDGFRA, (16) SCYB14, (17) SLC12A1, (18) SLC2A3, (19) TGFBR3, (20) TMEM1, (21) CALCR, (22) IL17R, (23) OSTF1, (24) FGF6, (25) HGF, (26) MET, (27) TGFB1, (28) VEGF
なお、本発明の上記「いずれかに記載の遺伝子」とは、上記（１）〜（２８）のいずれか少なくとも１以上の遺伝子を意味する。即ち、上記（１）〜（２８）に記載の複数の遺伝子における変異を検出することによって、慢性腎不全患者の二次性副甲状腺機能亢進症の検査を行う場合も本発明に含まれる。 In addition, the above-mentioned “gene according to any one” of the present invention means at least one gene of any one of the above (1) to (28). That is, the present invention also includes a case of examining secondary hyperparathyroidism in a patient with chronic renal failure by detecting mutations in a plurality of genes described in (1) to (28) above.
本発明において「二次性副甲状腺機能亢進症の検査」とは、慢性腎不全患者である被検者が、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患する可能性が高いか低いかを判定するための検査、およびすでに慢性腎不全患者に罹患している場合にはその原因や病型の判定をするための検査が含まれる。本発明の方法においては、上記（１）〜（２８）の各遺伝子において変異が検出された場合に、被検者は二次性副甲状腺機能亢進症に罹患しやすい、あるいはしにくいものと判定される。二次性副甲状腺機能亢進症にすでに罹患した被検者であっても二次性副甲状腺機能亢進症を発症した原因および病型を判定することができ、治療方針の決定等に利用する事ができる。 In the present invention, “examination of secondary hyperparathyroidism” refers to determining whether a subject who is a patient with chronic renal failure has a high or low possibility of suffering from secondary hyperparathyroidism. And tests to determine the cause and type of disease if you already have a patient with chronic renal failure. In the method of the present invention, when a mutation is detected in each of the genes (1) to (28), it is determined that the subject is likely or difficult to suffer from secondary hyperparathyroidism. Is done. Even subjects who have already suffered from secondary hyperparathyroidism can determine the cause and type of secondary hyperparathyroidism, which can be used to determine treatment strategies. Can do.
本発明の上記方法における「変異」の位置について、予め規定することは困難であるが、通常、上記遺伝子のＯＲＦ中、あるいは上記遺伝子の発現を制御する領域（例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域等）中である。また、この「変異」とは、上記遺伝子の発現量を変化させる、mRNAの安定性等の性質を変化させる、あるいは上記遺伝子によってコードされるタンパク質の有する活性を変化させるような変異であれば、特に制限されず、例えば、塩基の付加、欠失、置換、挿入変異等を挙げることができる。 Although it is difficult to predetermine the position of the “mutation” in the method of the present invention, it is usually in the ORF of the gene or a region that controls the expression of the gene (eg, promoter region, enhancer region, etc.) It is in. In addition, the “mutation” is a mutation that changes the expression level of the gene, changes properties such as the stability of mRNA, or changes the activity of the protein encoded by the gene. There is no particular limitation, and examples include base addition, deletion, substitution, and insertion mutation.
本発明者らは、二次性副甲状腺機能亢進症患者における上記（１）〜（２８）の各遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域において二次性副甲状腺機能亢進症と有意に関連する多型変異を見出すことに成功した。従って、上記（１）〜（２８）の各遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について変異の有無を指標とする（塩基種を決定する）ことにより、二次性副甲状腺機能亢進症の検査を行うことが可能である。尚、上記の「遺伝子の近傍ＤＮＡ領域」とは、通常、該遺伝子の近傍の染色体上に領域を指す。近傍とは、特に制限されるものではないが、通常、本発明の多型部位を含むＤＮＡ領域であり、好ましくは、遺伝子の末端部分から１０ｋｂ以内の領域を指す。 The inventors of the present invention have polymorphisms significantly associated with secondary hyperparathyroidism in each of the genes (1) to (28) or a DNA region in the vicinity of the genes in patients with secondary hyperparathyroidism. We succeeded in finding the mutation. Therefore, by using the presence or absence of mutation for each gene of (1) to (28) or a polymorphic site in the vicinity of the gene as an index (determining the base type), secondary hyperparathyroidism is promoted. It is possible to test for symptoms. The “near DNA region of the gene” usually refers to a region on the chromosome in the vicinity of the gene. The vicinity is not particularly limited, but is usually a DNA region containing the polymorphic site of the present invention, and preferably refers to a region within 10 kb from the end portion of the gene.
前後10kbすなわち20kbの範囲にある多型は、Gabrielらの報告の通り連鎖している可能性が高い。（Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype
blocks in the human genome. Science 296, 2225-9. 2002）
Polymorphisms in the 10kb or 20kb range are likely to be linked as reported by Gabriel et al. (Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype
blocks in the human genome. Science 296, 2225-9. 2002)
上記（１）〜（２８）の各遺伝子および該遺伝子の近傍ＤＮＡ配列を配列番号１〜３０に示す。なお、配列番号１１に記載の塩基配列は、ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ配列を示す。また、配列番号２２には、配列番号１１に示したＩＬ１２ＲＢ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ領域以外の、ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ配列を示す。配列番号１３に記載の塩基配列は、ＫＣＮＱ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ配列を示す。また、配列番号２４には、配列番号１３に示したＫＣＮＱ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ領域以外の、ＫＣＮＱ１遺伝子および該遺伝子の近傍のＤＮＡ配列を示す。 Each gene of said (1)-(28) and the DNA sequence of the vicinity of this gene are shown to sequence number 1-30. The base sequence shown in SEQ ID NO: 11 shows the IL12RB1 gene and the DNA sequence in the vicinity of the gene. SEQ ID NO: 22 shows the IL12RB1 gene and the DNA sequence near the gene other than the IL12RB1 gene shown in SEQ ID NO: 11 and the DNA region near the gene. The base sequence described in SEQ ID NO: 13 represents the KCNQ1 gene and the DNA sequence in the vicinity of the gene. SEQ ID NO: 24 shows the KCNQ1 gene and the DNA sequence in the vicinity of the gene other than the KCNQ1 gene shown in SEQ ID NO: 13 and the DNA region in the vicinity of the gene.
本発明の好ましい態様において、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子における変異は一塩基多型変異である。 In a preferred embodiment of the present invention, the mutation in the gene according to any one of (1) to (28) is a single nucleotide polymorphism mutation.
多型とは、遺伝学的には、人口中1%以上の頻度で存在している1遺伝子におけるある塩基の変化と一般的に定義されるが、本発明における「多型」は、この定義に制限されない。本発明における多型の種類としては、例えば、一塩基多型、一から数十塩基（時には数千塩基）が欠失あるいは挿入している多型等が挙げられるが、これらに特に限定されない。さらに、多型部位の数も、1個に限定されず、複数個の多型を有していてもよい。 A polymorphism is generally defined genetically as a change in a base in one gene that is present at a frequency of 1% or more in the population. Not limited to. Examples of the polymorphism in the present invention include, but are not limited to, a single nucleotide polymorphism and a polymorphism in which one to several tens of bases (sometimes several thousand bases) are deleted or inserted. Furthermore, the number of polymorphic sites is not limited to one, and may have a plurality of polymorphisms.
また本発明の別の態様として、慢性腎不全患者について、上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法が提供される。 Moreover, as another aspect of the present invention, for a patient with chronic renal failure, the base type of the polymorphic site in the gene according to any one of the above (1) to (28) or a nearby DNA region of the gene is determined. A method for examining secondary hyperparathyroidism is provided.
本発明の上記方法における「多型部位」は、上記（１）〜（２８）の各遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上に存在する多型であれば、特に制限されない。具体的には、本発明の検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１）〜（２８）の各遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上に存在する以下の(i)〜(xxx)の多型部位を挙げることができる。（尚、本明細書においては、これらの多型部位を単に『本発明の多型部位』と記載する場合がある。）
(i) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における３０１位、６６４位、１５６８位、１５８９位、１８３７位、２１１８位、４２８３位、５１３２位、５２５９位、５９３５位、５９３６位、６１２８位、６３９３位、７０６９位、７４４４位、７４４９位、８２３０位、９８３４位、１０００２位、１０３５５位、１１７０１位、１２１１５位、１２２９８位、１２９１５位、１２９２３位、２２７４６位、２３２５２位、２４２５４位、２４９３４位、２５７６５位、２５８１３位、２６１４１位、２７３４６位、２７５７９位、３３８７４位、３４４２４位、３５０２２位、３６８２７位、４０６５５位、４６１０８位、４７０１５位、４７６４８位、５１７３６位、５５１８９位、５５１９０位、５７９９８位、５９２６８位、５９４６５位、６１８０４位、６１８４５位、６２０５７位、６２２２７位、６５０１８位、６５７２４位、６６４１１位、７０３３６位、７４７９７位、７５１２１位、７５８９６位、７６０７１位、７６０８１位、７６２８０位、７７２６２位、８０４３０位、８２２０１位、８２７８０位、８３２４８位、８３３６９位、８５０９６位、８６３８３位、８６５２５位、８６６０２位、８６６２４位、８６６８９位、８７３８６位、８７９０９位、８８３５５位、８８３６４位、８８３７４位、８８３７８位、８８３８０位、９１０７０位、９１３０１位、９１７７９位、９３１６９位、９３７１７位、９７１４４位、９７９４１位、９９６９４位、１００４８０位、１０４０１７位、１０７２６５位、１０８２８３位、１０８５０１位、１０９７４４位、１１１３６１位、１１１４１１位、１１２０１４位、１１２２４２位、１１３２１１位、１１３５３３位、１１３８１９位、１１４４６９位、１１７３１０位、１２０７１７位、１２１０３３位、１２１３６８位、１２２４６６位、１２３７６７位、１２５１５４位、１２５２１４位、１２６４７４位、１２６５２５位、１２６６９３位、１２８７１３位、１３０９４３位、１３７５３３位、１３９７８９位、１４４４６９位、１４７７２５位、１５０２０３位、１５０８４８位、１５１４４０位、１５１７０９位、１５１７６０位、１５２９７３位、１５９０６２位、１５９１２３位、１６００７８位、１７０３２３位、１７３１８１位、１７３２１７位、１７３２２７位、１７３２２８位、１７７９６７位、１７８３１９位、１８０４８９位、１８２４６７位、１８６８４６位、１８９７３２位、１８９８７６位、１９２６８８位、１９５４５５位、１９５５９１位、１９５５９３位、１９６６８０位、１９７６６１位、１９９３６８位、１９９６９３位、１９９９３０位、１９９９８４位、２００３４７位、２０１３４１位、２０１５６７位、２０１８６１位、２０４２１０位、２０４５６０位、２０５４９８位、２０６２５１位、２０９９７２位、２１０１１７位、２１０４９２位、２１０６１８位、２１０８５１位、２１１６１６位、２１１７７９位、２１２５９５位、２１２６８７位、２１２６９４位、２１２７３２位、２１２８７０位、２１２８７４位、２１２９１０位、２１２９３８位、２１２９４１位、２１２９５７位、２１３０７１位、２１３７９０位、２１４２３９位、２１４３３８位、２１４４０１位、２１４７１４位、２１４８８３位、２１５０８６位、２１７３９９位、２１８０３８位、２１８１００位、２１８２５４位、２１８３８４位、２１８４４４位、２１８７０４位、２２１４７２位、２２２０３９位、２２２８７９位、２２３４８７位、２２６６６８位、２２８２６５位、２２８６９２位、２２９１６１位、２２９４１０位、２３１８２８位、２３２１３５位、２３２１８８位、２３２４８９位、２３２７８０位、２３２８９２位、２３２９１０位、２３６７９２位、２３６８１４位、２４１２２４位、２４１４３７位、２４１５５０位、２４１９６４位、２４２１５７位、２４２２７９位、２４２４３９位、２４２４５８位、２４４２６８位、２４４３７０位、２４４３９１位、２４６１０３位、２４８５２５位、２４８８７０位、２４８９３６位、２４９４３１位、２４９８３７位、２５００４４位、２５３１２２位、２５３４２２位、２５３５０９位、２５４６５５位、２５７６８０位、２５７９８９位、２５８００９位、２５８３３５位、２５８４０３位、２６００６１位、２６２５０４位、２６２７８４位、２６３０７４位、２６５４６３位、２６７８２２位、２６７９８４位、２６８４７７位、２７５２４１位、２７５２９０位、２７５３９５位、２７５６９９位、２７５９２２位、２７５９６５位、２７７９４３位、２７８５８５位、２７８６４５位、２８００５８位、２８７２３５位、２８７３８４位、２８７９０４位、２８９３８２位、２９０３０４位、２９０３３９位、２９０３４３位、２９６９５３位、２９９３２９位、３０５０５７位、３０５６０１位、３０６９６５位、３０８２４０位、３０９２５１位、３０９４９３位、３０９５７７位、３０９６５７位、３１００１８位、３１００６７位、３１０５３９位、３１０６９８位、３１０７２６位、３１１１６７位、３１１２３１位、３１３４３４位、３１４５７３位、３１４６２２位、３１５０１４位、３１５３８０位、３１６２６８位、３１７０８１位、３１７１９７位、３２００４７位、３２１６５２位、３２４０４８位、３２４５６３位、３２６８９１位、３２８１６０位、３２８９７１位、３２９１４１位、３３０７６２位、３３４２５９位、３３４３７１位、３３４３７３位、３３５６０９位、３３６６０６位、３３７４８２位、３４１７８１位、３４１９９３位、３４２１４３位、３４２３７４位、３４４９５２位、３４５５３１位、３４７５１０位、３４９１１６位、３５１５６８位、３５３１７７位、３５７８４１位、３５８１３６位、３５９８０９位、３６０５６４位、３６０８６６位、３６１２８９位、３６１６４５位、３６２１５８位、３６２７１８位、３６３２７８位、３６３３９１位、３６４５６８位、３６５６４４位、３６５８９８位、３６６０６１位、３６７１０２位、３６７１８６位、３７０１６１位、３７０６２５位、３７１０８４位、３７４８７６位、３７７７５２位、３７８２５２位、３８１０８１位、３８１３５０位、３８１４５９位、３８２９８６位、３８３２０９位、３８３２１０位、３８４３００位、３８４５５６位、３８４６９０位、３８５６３５位、３８６２８４位、３８６２８６位、３８６２９６位、３８６２９７位、３８６４７１位、３８６４７２位、３８６６１１位、３８６７１４位、３８７０７８位、３８７０９８位、３８８３１４位、３８９５９４位、３８９７８９位、３９００８０位、３９０１０６位、３９０１０７位、３９０１１４位、３９０１１６位、３９０１２５位、３９０１２７位、３９０１２８位、３９０１３１位、３９０１３２位、３９０１３８位、３９０１４０位、３９０１４３位、３９０１４６位、３９０１５２位、３９０１５５位、３９０１５８位、３９１６２９位、３９１８０８位、３９４８５４位、３９４９５２位、３９５０９８位、３９５１８３位、３９５５５０位、３９７９８５位、３９８４５９位、３９８４６６位、３９８５５２位、３９８９０３位、３９９０６１位、３９９２１８位、３９９６１６位、３９９７３８位、４０２９５１位、４０４６８４位、４０４６９３位、４０４８８４位、４０５２１６位、４０８４３２位、４１００８７位、４１０１３９位、４１０８８５位、４１４８２７位、４１５３２９位、４１５４５３位、４１５４５５位、４１５４５６位、４１５４５８位、４１６６６６位、４１７８６６位、４１８７８３位、４２１４７５位、４２１４８１位、４２２５５８位、４２３０３９位、４２３１３６位、４２３２１１位、４２７３８６位、４２７３８８位、４２７４８１位、４３６１６９位、４３６８２６位、４３６９１６位、４３７２３３位、４３７５６４位、４３８６２９位、４３８８１８位、４４１０１０位、４４１４８３位、４４２４２１位、４４２５３２位、４４２５３３位、４４２５８２位、４４２６０９位、４４３４７２位、４４３８１７位、４４４０２７位、４４４１６３位、４４４６４３位、４４６６５３位、４５１８７５位、４５２７５６位、４５３３３７位、４５７２９５位、４５７２９６位、４５９４５１位、４６０８２１位、４６０９２２位、４６２０１４位、４６２０３６位、４６２０３８位、４６３８８３位、４６７３７９位、４６８３０５位、４７０２７０位、４７０７５７位、４７０９６２位、４７２３３６位、４７２４７５位、４７２８８９位、４７４４０４位、４７５６１１位、４７９５１０位、４８０３６６位、４８１３９８位、４８１４７５位、４８２１３２位、４８２１６６位、４８２４２４位、４８２４７３位、４８２８３９位、４８３０３１位、４８３６４４位、４８５９９９位、４８６３４２位、４８７８３３位、４８７８３４位、４８７９１７位、４８７９４５位、４８７９５２位、４８９４６２位、４８９９８５位、４９０４９４位、４９１４１９位、４９１５６８位、４９１８０６位、４９２０７７位、４９２１３７位、４９２５９５位、４９３２７９位、４９３６２４位、４９４１４１位、４９４６８１位、４９５４１６位、４９５４３６位、４９６３４２位、４９６４０９位、４９６４５２位、４９６４７２位、４９６５４６位、４９６５６３位、４９６５８２位、４９６６０４位、４９６６２３位、４９６６３１位、４９６６４６位、４９６６５０位、４９６６６７位、４９６７１０位、４９６８５５位、４９７１０７位、４９７２５６位、４９８３８３位、４９８６５２位、４９９３８５位、５００１４１位、５０１３５４位、５０１７３７位、５０２１３２位、５０２２２５位、５０２３８０位、５０２７３６位、５０３１２４位、５０３１３７位、５０３１３８位、５０５１５８位、５０５７５１位、５０５８３２位、５０５８４１位、５０６１５８位、５０６５７０位、５０６６１７位、５０８６４０位、５０８８２９位、５０９７６５位、５１２１９７位、５１２３８０位、５１２５６４位、５１２９８２位、５１２９９０位、５１３１７８位、５１３３０９位、５１３３１７位、５１３３８１位、５１３４１４位、５１３９１４位、５１４５９２位、５１４６５３位、５１７５８６位、５１７５９６位、５１９０５７位、５２１１８０位、５２１９２４位、５２４４５７位、５２４７１９位、５２５２４６位、５２５６５６位、５２５９３１位、５２５９５５位、５２６０３２位、５２６３８４位、５２７０１２位、５２７１２８位、５２７７０２位、５２８３０６位、５２８８０６位、５２９４９１位、５２９５３０位、５３０２４６位、５３０３１６位、５３０９０１位、５３１４７４位、５３２０５９位、５３２０８６位、５３２８６２位、５３３１１４位、５３３２４２位、５３３２５５位、５３３２９６位、５３３４９０位、５３３８７５位、５３３８８８位、５３３９０１位、５３４４９５位、５３４５９１位、５３４８３８位、５３４８５９位、５３４９６７位、５３４９７０位、５３５０５６位、５３５２６０位、５３５３４３位、５３５４２２位、５３５８９４位、５３５９３６位、５３５９５０位、５３６１２２位、５３６４６３位、５３６６２７位、５３６７８８位、５３６８２７位、５３７０７１位、５３７０８８位のいずれかの多型部位
(ii) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における４３９位、７７９位、１０８０位、１２０６位、１３１４位、２３５２位、２３５３位、２９０３位、３４０８位、３７１２位、４３０６位、４４９０位、６４２９位、７４３３位、７５６８位、８０１７位、８０６４位、８１１８位、８２３９位、９７０３位、９９７７位、１０００１位、１０６２３位、１０６９４位、１０６９５位、１１５３６位、１１６５２位、１１８７８位、１１９１３位、１２１３１位、１２２４６位、１２６６２位、１３９３０位、１４４９６位、１４５４４位、１４６７５位、１５１３７位、１５８７２位、１６１２２位、１６７００位、１７０８９位、１７２５１位、１７５１６位、１８６９５位、２０２０２位、２０８０７位、２１１１５位、２１７１０位、２２５２９位、２２８１６位、２２９３３位、２３０１４位、２３３４０位、２３５２７位、２４４１０位、２４８４１位、２５０８１位、２６７１８位、２６９０８位または２７１００位のいずれかの多型部位
(iii) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における２６１位、２６２位、４００位、４９８位、５７９位、５９５位、６６８位、９０６位、９２５位、１００３位、１３９８位、１６２６位、１９３８位、１９４０位、２４２０位、２５０１位、２６１３位、３３６６位、３７２４位、３７５４位、３７８６位、３８９４位、３９４９位、４３３９位、４４８９位、４８１０位、４８１２位、４８６２位、５２５２位、５４６１位、５４７９位、５８８４位、６０８８位、６１６８位、６３５４位、６５７６位、７２７３位、７３７９位、７４０８位、９３７７位、９３８４位、９３９３位、９５２０位、１０００１位、１００５６位、１０６６８位、１０８３４位、１１７３２位、１５０７３位、１５４２９位、１６９０６位または１９６０１位のいずれかの多型部位
(iv) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２３７５位、１０００１位、１０５７１位、１１５２０位、１２２６６位、１４５１２位、１４６８１位、１５１２８位、１５８６８位、１６１３３位、１６３４５位、１７３２４位、１９０２０位、２１１１９位、２２２４９位、２４０９９位、２５０５１位、２５９９７位、２６６２３位、２６９０４位、２７０９８位、３１４５９位、３１６５５位、３２２９８位、３２４２８位、３２７６７位、３２９１８位、３４３７４位、３４７３２位、３５１５７位、３５８６８位、３９５７０位、３９６８０位、４１５４６位、４１５７３位、４１９０２位、４１９５３位、４５７２８位、４６１５１位、４６７３１位、４７２１２位、４７３２６位、４７９１１位、４８４６６位、４９１１２位、５０７７１位、５１７８０位、５１８３５位または５１９４４位のいずれかの多型部位
(v) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における４３５位、１１６２位、１６７７位、２３６０位、２５５４位、２８９２位、３０２９位、４８１２位、４８４６位、９２６８位、９４２０位、９５１８位、９７１１位、１０００１位、１０４９１位、１０９８６位、１１５７６位、１２８４５位、１２８６４位、１３２１１位、１４１６２位、１４４０５位、１４４７４位、１４５２６位、１４５５３位、１４６７５位、１４９３５位、１４９４４位、１５１１９位、１５６２６位、１５７０２位、１５９６０位、１６７３９位、１６８８４位、１７６２８位、１７８９４位、１８８４２位、１８９００位、２０２２２位、２０２２７位、２１２９８位、２１４２４位、２２０３１位、２２４０８位、２２５３０位、２２８０７位、２２８３５位、２３０６８位、２４０３１位、２４０６７位、２４０６９位、２４２０４位、２４２９９位、２４４３６位、２４４６０位、２４５０５位、２４７２９位、２４８０３位、２５４０４位、２５４８８位、２５５８９位、２５７６９位、２６５６０位、２６８７３位、２６９２１位、２７０３４位、２８３０８位、３０３９２位、３０９９６位、３１６９６位、３２３８３位、３４２９９位、３４４０８位、３４４１４位、３４４６６位、３４６４０位、３４６５３位、３４６６１位、３４６６２位、３４７１６位、３４８８５位、３５１７１位、３５１８５位、３５１８８位、３５４１０位、３５６２８位、３５８５０位、３６４５４位、３６４６４位または３６８４３位のいずれかの多型部位
(vi) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における７位、８５３位、１５６４位、１７７６位、２６６０位、３２０６位、３２０７位、３３０１位、３５７８位、３６６９位、３６９２位、３９５１位、３９８０位、５３０９位、６２９４位、７５７６位、８０７６位、８１５３位、８３１７位、８６７０位、８６７２位、８９３３位、８９８４位、１０００１位、１１２９０位、１１３１６位、１３５９９位または１８０１２位のいずれかの多型部位
(vii) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における５８７位、６５８位、７１０位、９４９位、１００８位、１０７７位、１２３８位、５０２０位、５０３９位、５１１０位、５４９５位、６０５０位、７６７２位、８１２１位、８６１９位、９０５５位、１０００１位、１３５０７位、１３５９１位、１４２４６位、１４３４０位、１６５３１位、１７０７１位、１７２３７位、１７４４２位、１７５３３位または１７６６７位のいずれかの多型部位
(viii)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０７位、１８９６位、１９０６位、２３５１位、５５７７位、６２６０位、６３２７位、７３８７位、８０６４位、８３１６位、９２６５位、９３３４位、１０００１位、１０４１６位、１１１６４位、１２７５８位、１３２４４位、１３２４５位、１３６７８位、１４１０５位、１４５５２位、１４６４９位、１５０６７位、１５７１６位、１５８５３位、１５８５４位、１６７９９位、１６９９７位、１８０１２位、１８０８３位、１８５７６位、１８６５３位、１８８８１位、１９１６６位、１９６８０位または１９９４４位のいずれかの多型部位
(ix)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における６５３６位、８２５２位、９７８３位、１０００１位、１００６７位、１０８００位、１０９３３位、１１３３５位、１２８２２位、１２９６２位、１３３５１位、１５４４５位、１５５４５位、１５６２４位、１５８３２位、１６４４３位、１６９７７位、１７２７９位、１７８４７位、１７８４９位、１８０４０位、１８４９８位、１８６８８位、１９００２位、１９１８３位または１９３２６位のいずれかの多型部位
(x)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における３３８３位、３４５８位、７８２３位、８５１７位、９１７３位、９９２４位、１０００１位、１０４４３位、１０４６１位、１０５５６位、１０６６７位、１０６６９位、１０９６５位、１１９３０位、１２３３９位、１２３４１位、１３８９８位、１４３５６位、１４４０６位、１４４０７位、１５２２４位、１５３６４位、１６７７４位、１６９５０位、１９２６５位、１９６５９位、１９６６５位、１９９５０位、２０２６５位、２０７７１位、２０７８１位、２０９４８位、２１０８３位、２１９３３位、２１９９１位、２２２４６位、２２２７０位、２３２３８位、２３５９９位、２３８１７位、２３９８９位、２４０６３位、２４１００位、２４３７２位、２４８０８位、２４９９２位、２５１６４位、２５１９１位、２５６４１位、２６７６５位、２７２１２位、２７４９２位、２７７９５位、２８１６１位、２８５５８位、２８８２９位、２８９４８位、２８９７２位、２９１３９位または３００１１位のいずれかの多型部位
(xi)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０７位、１０９位、１９１位、７６９位、１１６０位、１６９３位、３４１０位、５８９３位、６６６２位、６９２９位、６９８９位、７７１５位、８９２２位、９０９１位、９８７９位、１０００１位、１００４３位、１００７２位、１０２２０位、１０２５８位、１０４５３位、１０６７１位、１０８１７位、１１０８５位、１１３７６位、１１５８６位、１１７５７位、１２０７３位、１２２２０位、１２３１７位、１２５７８位、１３２９７位、１３３３６位、１３７２４位、１４４５４位、１４９９９位、１５２５８位、１５４６０位、１６１７６位、１６５５９位、１７３６９位、１７４２５位、１７７０６位、１８１１０位、１８４８８位、１９３７５位、１９５６６位、２１０１２位、２１１３３位、２１２４８位、２２４９０位、２２５０２位、２２９７３位、２２９９８位、２３１５６位、２３４２０位、２４３５０位、２４９８５位、２６２２４位、２７４４２位、２７５５１位、２９１３７位、２９４４４位、２９５００位、２９６９２位、３０３９３位、３０４０５位、３１０７３位、３１３６０位、３１８３９位、３１９１９位、３２７７６位、３２８１８位、３３６４８位、３３９００位、３３９５９位、３３９６５位、３４０００位、３４００７位、３５１９１位、３５５９２位、３５８５８位、３５８８０位、３６４８８位、３７０２４位、３７２５０位、３７３６０位または３７３７６位のいずれかの多型部位
(xii)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における３６３１位、５１０９位、５１２９位、７７１０位、８５７１位、１０００１位、１１３０１位、１２２７７位、１２６６１位、１２８５８位、１５８６８位、１７１４１位、１７６２３位または１７９４６位のいずれかの多型部位
(xiii)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における２４７０位、４２６９位、４４９８位、６２３５位、６２５３位、６４８８位、６６７２位、６８２１位、６８４０位、７３４９位、７３７２位、７４７４位、７８０１位、８４８２位、８８３１位、９２１３位、９３１１位、１０００１位、１１３３９位、１１４８７位、１１６６８位、１１６７７位、１１６８４位、１２０１２位、１２６５０位、１２８０５位、１２８５３位、１３３８２位、１３３８３位、１３４１０位、１４１６０位、１４３９８位、１４６３４位、１５３９１位、１５４２０位、１５４５５位、１５４７１位、１５５５７位、１５６３６位、１５８０４位、１６０２９位、１６８１９位、１６８２８位、１６８４１位、１６８５７位、１６８６７位、１６８７０位、１６８８２位、１７１７３位、１７１９０位、１７２１２位、１７２８８位、１７３０３位、１７３３３位、１７３３４位、１８００７位、１８６４９位、１８６７０位、１９１２４位または１９４３５位のいずれかの多型部位
(xiv)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７９３位、８２３位、１０４８位、１０４９位、１０７３位、１１６３位、１１７５位、１４６９位、２５８３位、３００５位、３０３８位、３１９０位、３３１５位、３４３６位、３５０１位、４９６６位、４９７２位、５４６０位、５５０４位、５５１０位、５５２９位、６３２２位、６６１０位、６６１１位、７３９３位、７４９０位、７６８１位、７８６６位、８１４６位、８２２８位、８２４３位、８２８４位、８４３３位、８４３６位、８４９１位、８７１２位、８９１１位、９２１４位、９２２７位、９２６１位、９２７７位、９５５２位、９５９２位、９６８４位、９７１０位、９９３７位、９９７０位、９９７１位、９９７７位、１０００１位、１００８８位、１０２２８位、１０７５２位、１０８５６位、１１０２８位、１１１４５位、１１３９８位、１１５９４位、１１９０８位、１２８５５位、１２８７８位、１２９０４位、１３３１４位、１３５９８位、１３６８５位、１３８４８位、１４９８７位、１５０９３位、１５１９４位、１５３９６位、１６２１６位、１６２２３位、１６３４７位、１６７２９位、１６８９２位、１７２９６位、１７４４０位、１８００９位、１８４８７位、１８６７６位、１８７３５位、１９３７９位、１９４２８位、１９４４８位、１９４８０位、１９４９３位、１９５０４位、１９７０６位、１９７３０位、１９７５７位１、２０１４７位、２０５０３位、２０５１８位、２０７２８位、２０７７８位、２０７８４位、２０８４１位、２１２９０位、２１２９２位、２１６６５位、２１６７７位、２１８７７位、２１９８５位、２２６３９位、２２６４４位、２２７２６位、２２８７３位または２２９８９位のいずれかの多型部位
(xv)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における8217位、9813位、10001位、10030位、13043位、15021位、15097位、15942位、16210位、16213位、22105位、22203位、24900位、24938位、24953位、25601位、25977位、26084位、26215位、26341位、27041位、27127位、28208位、28868位、28995位、29342位、29369位、30994位、31311位、31664位、31676位、31848位または31849位のいずれかの多型部位
(xvi)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における2961位、4766位、6190位、7155位、8245位、8631位、8741位、9054位、9151位、9179位、10001位、10998位、10999位、13929位、14163位、14325位、15949位、17379位、20122位、20169位、20885位、20886位、21705位、23395位または23541位のいずれかの多型部位
(xvii)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における8500位、10001位、10328位、10405位、10594位、10631位、12042位、16277位、22637位、23142位、24030位または24323位のいずれかの多型部位
(xviii)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における3136位、3211位、3282位、3723位、4141位、5184位、5315位、6544位、7321位、8706位、9163位、9168位、9398位、9650位、9651位、10001位、10540位、10803位、10804位、11216位、11298位、12477位、13015位、15028位、19177位、19206位または19262位のいずれかの多型部位
(xix)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における956位、2506位、2574位、3111位、3616位、4741位、5235位、6250位、6686位、6933位、7057位、7237位、8327位、9168位、9372位、9427位、9443位、9513位、9612位、10001位、10064位、10778位、10929位、11165位、11270位、11406位、11816位、11829位、12272位、12822位、12984位、14107位、14112位、15417位、15427位、16850位、17490位、18887位、19040位、19130位、19194位、19753位、19906位、20583位、21857位、22282位、22746位、22901位、23049位、23494位、24791位、25498位、25978位、26015位、26098位、26424位、26745位、26746位、26821位、27869位、30043位、30156位、30164位、33671位、34143位、35997位、36873位、37140位、37257位、37475位、37537位、37544位、38952位、48597位、48704位、48868位、51327位、51369位、52270位、52289位、57772位、57797位または58145位のいずれかの多型部位
(xx)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における440位、744位、753位、1063位、3768位、5016位、5131位、5451位、5980位、6051位、8800位、9724位、10001位、10674位、12162位、13084位、13325位、13334位、13619位、13699位、14073位、15168位、16530位または18974位のいずれかの多型部位
(xxi)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における3216位、4186位、5184位、5913位、6016位、9621位、9683位、9789位、10001位、10142位、11416位、11490位、11587位、12642位、13470位、13661位、17232位、17233位、18184位、19052位、19223位、19227位、19359位、19445位、20877位、20889位、21074位、21143位、21144位、21688位、22584位、22587位、22934位、23410位、23411位、24782位、26522位、28323位、28577位、28663位、32971位、33851位、34773位、34928位、35985位、37059位、37366位、41501位、41748位、41751位、42816位、43321位、43800位、44080位、44820位、46130位、46845位、46908位、47153位、49321位、49326位、51913位または52002位のいずれかの多型部位
(xxii)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位または37376位のいずれかの多型部位
(xxiii)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における1435位、10001位、10207位、10224位、13604位、13628位、13971位、14634位、14746位、15678位、15843位、16468位、16980位、17105位、17372位、17409位、17460位、17730位、18762位、18907位、19219位、19252位、19410位、19860位または19986位のいずれかの多型部位
(xxiv)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における360位、424位、447位、1073位、1491位、1573位、1919位、2795位、4000位、4070位、5237位、5248位、5625位、5636位、6222位、6480位、6627位、7532位、7820位、8160位、8754位、10001位、10314位、11752位、12799位、13262位、13371位、13688位、13720位、13909位、14270位、15255位、15367位、15378位、15438位、15597位、15614位、16179位、16228位、16309位、16554位、17024位、17503位、17658位、17957位、18255位、18256位、18675位、19477位、19765位、19925位、19935位、19984位、19991位、20238位、20250位、20452位、20484位、20505位、20905位または21218位のいずれかの多型部位
(xxv)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における42位、869位、928位、1034位、1199位、1326位、3828位、10001位、10008位、10216位、10808位、15213位、15301位、16481位、16561位、16874位、17253位、18413位、19115位、19533位または19811位のいずれかの多型部位
(xxvi)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における6位、19位、106位、245位、316位、1056位、4298位、6349位、10001位、11032位、11241位、11527位、11704位、12760位、14275位、14306位、14447位、14584位、15659位、15895位、18454位、18871位、19536位、19824位、19864位または19972位のいずれかの多型部位
(xxvii)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における1237位、4224位、4404位、6668位、7123位、7138位、7176位、7269位、9618位、10001位、10224位、16742位、16936位、17058位または17139位のいずれかの多型部位
(xxviii)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における6026位、9230位、10001位、10781位、11239位、11916位、12073位、12749位、13192位、18195位、20118位、24992位、28795位、31512位、33799位、37064位、49962位、59777位、60092位、70715位、71032位、71915位、75263位、77866位、81724位、83278位、86132位、86711位、88232位、88335位、89498位、90121位、90473位、90727位、90802位、91911位、92209位、92311位、93085位、93123位、93216位、93359位、94287位、96294位、96809位、96815位、96992位、97779位、98278位、98775位または99796位のいずれかの多型部位
(xxix)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位または20424位のいずれかの多型部位
(xxx)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における56位、1296位、1403位、1448位、2393位、2436位、2737位、3257位、3884位、4896位、5001位、5358位、5585位、5747位、6322位、6358位、6570位、6866位、6984位、7326位、7343位、7434位、7486位、7533位、7663位、7942位、7967位、8148位、8199位、8210位、8414位、8913位、9023位、9084位、9154位、9528位、10002位、10014位、10042位、10359位、10484位、10782位、11076位、11236位、11271位、11317位、11330位、11378位、11396位、12035位、12155位、12278位、12285位、12356位、12357位、12484位、12530位、12869位、12877位、12878位、13255位、13257位、13263位、13264位、13341位、13346位、13550位、13702位、13893位、14017位、14070位、14137位、14397位、14420位、14460位、14545位、15398位、15399位、15458位、15463位、15494位、15603位、15944位、15982位、16098位、16266位、16576位、16835位、16990位、17131位、17443位、17958位、18119位、18232位、18695位または18802位のいずれかの多型部位
The “polymorphic site” in the above-described method of the present invention is not particularly limited as long as it is a polymorphism present on each of the genes (1) to (28) or a DNA region in the vicinity of the gene. Specifically, as polymorphic sites that can be used in the test method of the present invention, the following (i) to (xxx) that are present on each of the genes (1) to (28) or a DNA region near the gene: Can be mentioned. (In the present specification, these polymorphic sites are sometimes simply referred to as “polymorphic sites of the present invention”.)
(i) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 301st position, the 664th position, the 1568th position, the 1589th position, the 1837th position, the 2118th position, the 4183th position, 5132 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1. , 5259, 5935, 5936, 6128, 6393, 7069, 7444, 7449, 8230, 9834, 12002, 10355, 11701, 12115, 12298, 12915, 12923, 22746, 23252, 24254, 24934, 25765, 25815, 26141, 27346, 27579, 33874, 34424, 35022, 36627, 40655, 46108, 47015 47648th, 51736th , 55189, 55190, 57998, 59268, 59465, 61804, 61845, 62057, 62227, 65018, 65724, 66411, 70336, 74797, 75121, 75896, 76071 , 76081, 76280, 77262, 80430, 82201, 82780, 83248, 83369, 8596, 86383, 86525, 86602, 86624, 86689, 87386, 87909, 88355, 88364, 88374, 88378, 88380, 91070, 91301, 91799, 93169, 93717, 97144, 97941, 99694, 100480, 10 017, 107265, 108283, 108501, 109744, 111361, 111141, 111014, 112242, 113211, 113533, 113138, 114469, 117310, 120717, 121033, 121368 , 122466, 123767, 125154, 125214, 126474, 126525, 126693, 128713, 130943, 137533, 139789, 144469, 147725, 150203, 150848, 151440, 151709 , 151760, 152937, 159062, 159123, 160078, 170323, 173181, 173217 173227, 173228, 177967, 178319, 180489, 182467, 186846, 189732, 189676, 192688, 195455, 195591, 195593, 196680, 196661, 199368, 199693 , 199930, 199984, 2000034, 201341, 201567, 201861, 204210, 204560, 205498, 206251, 209972, 210117, 210492, 210618, 210851, 211616, 21111779 , 221595, 221687, 221694, 221732, 221870, 221874, 221910, 21293 8th, 212941, 212957, 213071, 213790, 214239, 214338, 214401, 214714, 214883, 2150886, 217399, 218038, 218100, 218254, 218384, 218444 218704, 221472, 2222039, 222879, 223487, 226668, 228265, 22892, 229161, 229410, 231828, 232135, 232188, 232389, 232780, 232922, 232910 , 236792, 236814, 241224, 241437, 241550, 241964, 242157, 242279, 24 439th, 242458th, 244268th, 244370th, 244391th, 246103th, 248525th, 248870th, 248936th, 249431th, 24937th, 250044th, 253122th, 253422th, 253509th, 254655th, 257680th , 257789, 258809, 258335, 258403, 260061, 262504, 262784, 263074, 265463, 267822, 267984, 268477, 275241, 275290, 275395, 275699, 275922 , 275965, 277543, 278585, 278645, 280058, 287235, 287384, 287904 289382, 290304, 290339, 290343, 296953, 299329, 305,057, 305601, 306965, 308240, 309251, 309493, 309567, 309657, 310018, 310067, 310539 309698, 310726, 311671, 311121, 313434, 314573, 314622, 3115014, 315380, 316268, 317081, 317197, 320047, 321652, 322,048, 324563, 326891 328160, 328971, 329141, 330762, 334259, 334371, 334373, 33560 9th, 336606, 337482, 341781, 341993, 342143, 342374, 344952, 345531, 347510, 349116, 351568, 353177, 357841, 358136, 358099, 360564 360866, 361289, 361645, 362158, 362718, 363278, 363391, 364568, 365644, 365898, 366061, 367102, 367186, 370161, 370625, 371084, 374876 , 377752, 378252, 381081, 383350, 381459, 382986, 383209, 383210, 38 300th, 384556, 384690, 385635, 386284, 386286, 386296, 386297, 386471, 386472, 386611, 386714, 387078, 387098, 388314, 389594, 389789 , 390080, 390106, 390107, 390114, 390116, 390125, 390127, 390128, 390131, 390132, 390138, 390140, 390143, 390146, 390152, 390155, 390158 , 391629, 391808, 394854, 394952, 395098, 395183, 395550, 397985 398459, 398466, 395552, 389903, 399061, 399218, 399616, 39938, 40,951, 404684, 404693, 404848, 405216, 408432, 410087, 410139, 41085 414827, 415329, 415453, 415455, 415456, 415458, 416666, 417866, 418783, 421475, 421481, 422558, 4223039, 423136, 423211, 427386, 427388 , 427481, 436169, 436826, 436916, 437233, 437564, 436629, 43881 8th, 441010th, 441413, 442421, 442532, 442533, 442582, 442609, 443472, 443817, 444027, 444163, 4444643, 446653, 451875, 455756, 453337 , 457295, 457296, 457451, 460821, 460922, 462014, 4662036, 462038, 463883, 467379, 468305, 470270, 470757, 470962, 472336, 472475, 47289 474404th, 475611th, 479510th, 480366th, 481398th, 481475th, 482132th, 482166th, 48th 424th, 482473th, 482839th, 483031th, 483644th, 485999th, 486342, 487833, 487834, 487917, 487945, 487952, 489462, 489985, 490494, 491419, 491568 , 491806, 492077, 492137, 492595, 493279, 493624, 494141, 494681, 495416, 495436, 494342, 49696, 49552, 494472, 494546, 497563, 497582 , 466604, 396623, 496631, 466646, 466650, 466667, 497710, 486855 497107, 497256, 498383, 498852, 499385, 500141, 501354, 501737, 502132, 502225, 502380, 502736, 503124, 503137, 503138, 505158, 505571 , 505832, 505841, 506158, 506570, 506617, 508640, 508829, 509765, 512197, 512380, 512564, 512982, 512990, 51178, 513309, 513317, 5133381 , 51414, 513914, 514,592, 514653, 517586, 517596, 519057, 52118 0, 521924, 524457, 524719, 525246, 525656, 525931, 525955, 522602, 526384, 527012, 527128, 527702, 528306, 528806, 529491, 529530 530246, 530316, 530901, 53147, 5332059, 53086, 532862, 533114, 533242, 533255, 533296, 533490, 533875, 533888, 533901, 534495, 53459 , 534838, 534859, 534967, 534970, 5335056, 535260, 535343, 535422, 53 894 of, 535,936 positions, 535,950 positions, 536,122 positions, 536,463 positions, 536,627 positions, 536,788 positions, 536,827 positions, 537,071 positions, one of the polymorphic sites at position 537 088
(ii) CALLCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2, positions 439, 779, 1080, 1206, 1314, 2352, 2353, 2903, 2903 3408, 3712, 4306, 4490, 6429, 7433, 7568, 8017, 8064, 8118, 8239, 9703, 9977, 10001, 10623, 10694, 10695th, 11536th, 11652th, 11678th, 11913th, 12131th, 12246th, 12262th, 13630th, 14496th, 14544th, 14675th, 15137th, 15872th, 16122th, 16700th, 17089th 17251, 17516, 18 95, 20202, 20807, 21115, 21710, 22529, 22816, 22933, 23014, 23340, 23527, 24410, 24841, 25081, 26718, 26908 or 27100 Any polymorphic site of
(iii) CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene, and in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, positions 261, 262, 400, 498, 579, 595, 668, 906 , 925, 1003, 1398, 1626, 1938, 1940, 2420, 2501, 2501, 2613, 3366, 3724, 3754, 3786, 3894, 3949, 4339, 4489, 4810, 4812, 4862, 5252, 5461, 5479, 5884, 6088, 6168, 6354, 6576, 7273, 7379, 7408, 9377, 9384 9393, 9520, 10001, 10001, 10056, 10668, 10834, 117 2-position, 15,073 positions, 15,429 positions, or polymorphic sites 16906 position or 19601-position
(iv) A site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4, positions 2375, 10001, 10571, 11520, 12266, 14512, 14681, 15128 # 15,868, # 16133, # 16345, # 17324, # 19020, # 21119, # 22249, # 24099, # 25051, # 25997, # 26623, # 26904, # 27098, # 31259, # 31298, 32428, 32767, 32918, 34374, 34732, 35157, 35868, 39570, 39680, 41546, 41573, 41902, 41935, 45728, 46151, 46731, 4721 Positions, 47,326 positions, 47,911 positions, 48,466 positions, 49,112 positions, 50,771 positions, 51,780 positions, one of the polymorphic site of the 51,835-position or 51,944 positions
(v) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5, positions 435, 1162, 1677, 2360, 2554, 2892, 3029, 4812 , 4846, 9268, 9420, 9518, 9711, 10001, 10491, 10491, 10986, 11576, 12845, 12864, 13211, 14162, 14405, 14474, 14526, 14553, 14675, 14935, 14944, 15119, 15626, 15702, 15960, 16739, 16884, 17628, 17894, 18842, 18900, 20222, 20227, 21298 , 21424th, 220th 31st, 22408, 22530, 22807, 22835, 23068, 24031, 24067, 24069, 24204, 24299, 24436, 24460, 24505, 24729, 24803, 25404 25488, 25589, 25769, 26560, 26873, 26721, 27734, 28308, 30392, 30996, 31696, 32383, 34299, 34408, 34414, 34466, 34640 , 34653, 34661, 34661, 34716, 34485, 35171, 35185, 35188, 35410, 35628, 35850, 36454, 36464 or 36843 One of the polymorphic sites of
(vi) a site on the GFRA1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 7, 853, 1564, 1776, 2660, 3206, 3207, 3301 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6 , 3578, 3669, 3692, 3951, 3980, 5309, 5309, 6294, 7576, 8076, 8153, 8317, 8670, 8672, 8933, 8984, 10001, Any polymorphic site at positions 11290, 11316, 13599 or 18012
(vii) GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene, 587, 658, 710, 949, 1008, 1077, 1238, 5020 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7 , 5039, 5110, 5495, 6050, 7672, 8121, 8619, 9019, 9055, 10001, 13507, 13591, 14246, 14340, 16531, 17071, 17237, Polymorphic site at either positions 17442, 17533 or 17667
(viii) GPRK6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 1896th position, 1906th position, 2351th position, 5577th position, 6260th position, 6327th position, 7387 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8 , 8064, 8316, 9265, 9334, 10001, 10416, 11164, 12758, 13244, 13245, 13678, 14105, 14552, 14649, 15067, 15716, 15853 position, 15854 position, 16799 position, 16997 position, 18012 position, 18083 position, 18576 position, 18576 position, 18653 position, 18881, 19166 position, 19680 position or 19944 position
(ix) The IL10RA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9, positions 6536, 8252, 9783, 10001, 10061, 10800, 10933, 11335 , 12822, 12962, 13351, 15445, 15545, 15624, 15832, 16443, 16977, 17279, 17847, 17849, 18040, 18498, 18688, 19002, Polymorphic site at either position 19183 or 19326
(x) IL10RB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10, positions 3383, 3458, 7823, 8517, 9173, 9924, 10001, 10004, 10443 , 10461, 10556, 10667, 10669, 10965, 11930, 12339, 12341, 13898, 14356, 14406, 14407, 15224, 15364, 16774, 16950, 19265th, 19659th, 19665th, 19950th, 20265th, 20771, 20781, 20948, 21083, 21933, 211991, 22246, 22270, 23238, 23599, 23817, 23899 24063, 24100, 24372, 24808, 24992, 25164, 25191, 25641, 26765, 27212, 27492, 27775, 28161, 28558, 28829, 28948, 28972 , Either polymorphic site at positions 29139 or 30011
(xi) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th, 109th, 191st, 769th, 1160th, 1693th, 3410th, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11 , 6662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13578, 13297, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 17425, 1770 6th, 18110th, 18488th, 19375th, 19957th, 21012th, 21133th, 21248th, 22248th, 22502th, 22502th, 22993th, 22998th, 23156th, 23420th, 24350th, 24985th, 26224th 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29392, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32976, 32818, 33648, 33900, 33959 , 33965, 34000, 34007, 35191, 35191, 35582, 35858, 35880, 36488, 37024, 37250, 37360 or 37376
(xii) KCNJ14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12, 3631, 5109, 5129, 7710, 8571, 10001, 11301, 12277 Position, 12661 position, 12858 position, 15868 position, 17141 position, 17623 position, or 17946 position polymorphic site
(xiii) the KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13, positions 2470, 4269, 4498, 6235, 6253, 6488, 6672, 6821 , 6840, 7349, 7372, 7474, 7801, 8482, 8831, 9213, 9311, 10001, 1000, 11339, 11487, 11668, 11679, 11684, 12012, 12650, 12805, 12853, 13382, 13383, 13383, 13410, 14160, 14398, 14634, 15391, 15420, 15455, 15471, 15557, 15636, 15804, 16029 16819, 168 8th, 16841, 16857, 16867, 16870, 16882, 17173, 17190, 17212, 17288, 17303, 17333, 17334, 18807, 18649, 18670, 19124 Or any polymorphic site at position 19435
(xiv) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the positions 793, 823, 1048, 1049, 1073, 1163, 1163, 1175, 1469 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14 , 2583, 3005, 3038, 3190, 3315, 3436, 3501, 350, 4966, 4972, 5460, 5504, 5510, 5529, 6322, 6610, 6611, 7393, 7490, 7681, 7866, 8146, 8228, 8243, 8243, 8284, 8433, 8436, 8491, 8712, 8911, 9214, 9227, 9261, 9277 , 9552, 9592, 9684, 9710, 9937, 9970 9971, 9977, 10001, 1008, 10228, 10752, 10856, 11028, 11028, 11145, 11398, 11594, 11908, 12855, 12878, 12904, 13314, 13598 13685th, 13848th, 14987th, 15093th, 15194th, 15396th, 16216th, 16223th, 16347th, 16729th, 16892th, 17296th, 17440th, 18409th, 18487th, 18676th, 18735 , 19379, 19428, 19448, 19480, 19493, 19504, 19706, 19730, 19757, 20,147, 20503, 20518, 20728, 20778 Position, 20784 position, 20841 position, 21290 position, 21292 position, 21665 position, 21777 position, 21877 position, 211985 position, 2239 position, 22644 position, 22726 position, 22873 position or 22893 position
(xv) PDGFRA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8217, 9813, 10001, 10030, 13043, 15043, 15021, 15097, 15942 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15. , 16210, 16213, 22105, 22203, 24900, 24938, 24953, 25601, 25977, 26084, 26215, 26341, 27041, 27127, 28208, 28868, 28995, 29342, 29369, 30994, 31311, 31664, 31676, 31848, 31848 or 31849
(xvi) SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 2961, 4766, 6190, 7155, 8245, 8631, 8741, 9054 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 No., 9151, 9179, 10001, 10998, 10999, 10999, 13929, 14163, 14325, 15949, 17379, 20122, 20169, 20885, 20886, 21705, 23395 or Any polymorphic site at position 23541
(xvii) SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8500, 10001, 10328, 10405, 10594, 10631, 12042, 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17 , Position 22737, position 23142, position 24030 or position 24323
(xviii) SLC2A3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18, positions 3136, 3211, 3282, 3723, 4141, 5184, 5315, 6544 , 7321, 8706, 9163, 9168, 9398, 9650, 9651, 9651, 10001, 10540, 10803, 10804, 11216, 11298, 12477, 13015, 15028, Polymorphic site at either position 19177, 19206 or 19262
(xix) the TGFBR3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the TGFBR3 gene, the 956th position, the 2506th position, the 2574th position, the 3111th position, the 3616th position, the 4616th position, the 5541th position, the 6250th position in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 , 6686, 6933, 7057, 7237, 8327, 9168, 9372, 9427, 9443, 9513, 9612, 10001, 10064, 10778, 10929, 11165, 11270, 11406, 11816, 11829, 12272, 12822, 12984, 14984, 14107, 14112, 15417, 15427, 16850, 17490, 18887, 19040, 19130, 19194 , 19753, 19906, 20583, 21857, 22282, 22746, 22901, 23049, 23494, 24791, 25498, 25978, 26015, 26098, 26424, 26745, 26746 , 26821, 27869, 30043, 30156, 30164, 33671, 34143, 35997, 36873, 37140, 37257, 37475, 37537, 37544, 38952, 48597, 48704, 48868, 51327, 51369, 5 Polymorphic site at positions 2270, 52289, 57772, 57797 or 58145
(xx) the TMEM1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20, positions 440, 744, 753, 1063, 3768, 5016, 5016, 5131, 5451 No., 5980, 6051, 8800, 9724, 10001, 10674, 12162, 13084, 13325, 13334, 13619, 13699, 13699, 14073, 15168, 16530 or 18974 Any polymorphic site
(xxi) CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21, positions 3216, 4186, 5184, 5913, 6016, 9621, 9683, 9789 , 10001, 10142, 11416, 11490, 11587, 12642, 13642, 13470, 13661, 17232, 17233, 18184, 19052, 19223, 19227, 19359, 19445, 20877, 20889, 21074, 21143, 21144, 21688, 22588, 22588, 22934, 22934, 23410, 23411, 24582, 26522, 28323, 28877, 28663, 32971 , 33851, 34773, 34928, 35985, 37059, 37366, 41501, 41748, 41715, 42816, 43321, 43800, 44080, 44820, 46130, 46845, 46908 , 47153, 49321, 49326, 51913, or 52002 polymorphic site
(xxii) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 109th position, 191st position, 769th position, 1160th position, 1693th position, 3410th position, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22 # 6,662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 , 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 24985 No., 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29500, 29692, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32776, 32818, 33648, 33900, 33959, 33965, 34000 , 34,007 positions, 35,191 positions, 35,592 positions, 35,858 positions, 35,880 positions, 36,488 positions, 37,024 positions, 37250-position, or polymorphic sites 37360 position or 37,376 of
(xxiii) IL17R gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1435, 10001, 10207, 10224, 13604, 13628, 13971, 13971, 14634 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 , 14746, 15678, 15842, 16468, 16468, 16980, 17105, 17372, 17409, 17460, 17730, 18762, 18907, 19219, 19252, 19410, 19960 or 19986 any polymorphic site
(xxiv) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, positions 360, 424, 447, 1073, 1491, 1573, 1919, 2795 , 4000, 4070, 5237, 5248, 5625, 5636, 6636, 6222, 6480, 6627, 7532, 7820, 8160, 8754, 10001, 10314, 11752, 12799th, 13262th, 13371th, 13688th, 13720th, 13909th, 14270th, 15255th, 15367th, 15378th, 15438th, 15597th, 15614th, 16179th, 16228th, 16309th, 16554th 17024th, 17503th, 17658th, 17957th, 18255th, 18256th, 18675th, 19475th, 19477th, 19945th, 19925th, 19395th, 19984th, 19991, 20238th, 20250th, 20452th, 20484th , 20505, 20905 or 21218 polymorphic site
(xxv) an OSTF1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 42, 869, 928, 1034, 1199, 1326, 3828, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25 , 10008, 10216, 10808, 15808, 15213, 15301, 16481, 16561, 16874, 17253, 18413, 19115, 19533, 19533 or 19811
(xxvi) the FGF6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 6th, 19th, 106th, 245th, 316th, 1056th, 4298th, 6349th, 6349th position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26 , 10001, 11032, 11241, 11527, 11704, 11760, 12760, 14275, 14306, 14447, 14584, 15659, 15895, 18454, 18871, 19536, 19244, Polymorphic site at either position 19864 or 19972
(xxvii) an HGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27, positions 1237, 4224, 4404, 6668, 7123, 7138, 7176, 7269 , 9618, 10001, 10224, 16742, 16936, 17058, 17058 or 17139 polymorphic sites
(xxviii) MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28, positions 6026, 9230, 10001, 1071, 11239, 11916, 12073, 12749 , 13192, 18195, 20118, 24992, 28795, 31512, 33799, 37064, 49962, 59777, 60092, 70715, 71032, 71915, 75263, 77866, 81724, 83278, 86132, 86711, 88232, 88335, 89498, 90498, 90121, 90473, 90727, 90802, 91911, 92209, 92231, 92311, 93085, 93123, 93216 , 93359, 94287, 96294, 96809, 96815, 96992, 977779, 98278, 98775 or 99796
(xxix) the TGFB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8030 , 8174, 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16674, 16849, 16849, 17589 or 20424
(xxx) VEGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 56, 1296, 1403, 1448, 2393, 2436, 2737, 3257 , 3884, 4896, 5001, 500, 5358, 5585, 5747, 6322, 6358, 6570, 6866, 6984, 7326, 7343, 7434, 7486, 7533, 7663, 7942, 7967, 8148, 8199, 8199, 8210, 8414, 8913, 9023, 9084, 9154, 9528, 10002, 10002, 10014, 10044, 10042, 10359, 10484 10782, 11076, 11236, 11271, 11317, 11330, 11378, 11396, 12035, 12155, 12278, 12285, 12356, 12357, 12484, 12530, 12869 , 12877, 12878, 13255, 13257, 13263, 13264, 13341, 13346, 13550, 13702, 13893, 14017, 14070, 14137, 14399, 14420, 14460, 14545, 15398, 15399, 15458, 15463, 154 94th, 15603, 15944, 15982, 16098, 16266, 16576, 16576, 16835, 16990, 17131, 17443, 17958, 18119, 18232, 18895 or 18802 Polymorphic site of
より詳細には、以下の表２〜３８に示す。 In more detail, it shows in the following Tables 2-38.
尚、当業者においては、通常、本明細書において開示された多型に付与された登録ID番号、例えばdbSNPデータベースにおけるrs番号、JSNPデータベースにおけるIMS-JST番号、ssj番号によって、本発明の多型部位実際のゲノム上の位置および前後の配列等を容易に知ることができる。これによって、知ることができない場合であっても、当業者においては、配列番号１〜３０で示される塩基配列および多型部位等に関する情報から、適宜、該多型部位に相当する実際のゲノム上の位置を知ることは容易である。例えば、公開されているゲノムデータベース等と照会することにより、本発明の多型部位のゲノム上の位置を知ることができる。即ち、配列表に掲げた塩基配列とゲノム上の実際の塩基配列との間に若干の塩基配列の相違がみられた場合であっても、配列表に掲げた塩基配列を基にゲノム配列と相同検索等を行うことにより、本発明の多型部位について、実際のゲノム上の位置を正確に知ることが可能である。また、ゲノム上の位置が特定できない場合でも、本明細書に記載の配列表および多型部位の情報から本発明に記載する検査を行うことは容易である。 Incidentally, those skilled in the art usually use the registration ID number assigned to the polymorphism disclosed in the present specification, for example, the rs number in the dbSNP database, the IMS-JST number in the JSNP database, the ssj number, and the polymorphism of the present invention. The actual position on the genome and the sequence before and after the site can be easily known. Thus, even if it is not possible to know, the person skilled in the art will appropriately determine the actual genome corresponding to the polymorphic site from the information on the base sequence and polymorphic site shown in SEQ ID NOs: 1 to 30. It is easy to know the position of the. For example, the position of the polymorphic site of the present invention on the genome can be known by making an inquiry with a publicly available genome database or the like. That is, even if there is a slight difference in base sequence between the base sequence listed in the sequence listing and the actual base sequence on the genome, By performing a homology search or the like, it is possible to accurately know the actual genomic position of the polymorphic site of the present invention. Even when the position on the genome cannot be specified, it is easy to perform the test described in the present invention from the sequence listing and polymorphic site information described in this specification.
なお、ゲノムにおけるDNAは、通常、互いに相補的な二本鎖ＤＮＡ構造を有している。従って、本明細書においては、便宜的に一方の鎖におけるＤＮＡ配列を示した場合であっても、当然の如く、当該配列（塩基）に相補的な配列も開示したものと解釈される。当業者にとって、一方のＤＮＡ配列（塩基）が判れば、該配列（塩基）に相補的な配列（塩基）は自明である。 The DNA in the genome usually has a double-stranded DNA structure complementary to each other. Therefore, in the present specification, even when a DNA sequence in one strand is shown for convenience, it is understood that a sequence complementary to the sequence (base) is also disclosed as a matter of course. For those skilled in the art, if one DNA sequence (base) is known, a sequence (base) complementary to the sequence (base) is obvious.
なお、表２〜３８において、＊は検定を行ったSNPを示し、＊＊は検定の結果慢性腎不全患者と健常者との間で有意差が見られたSNPを示す。※は検定の結果糖尿病である慢性腎不全患者と健常者との間で有意差が見られたSNPを示す。 In Tables 2 to 38, * indicates the SNP subjected to the test, and ** indicates the SNP in which a significant difference was found between the chronic renal failure patient and the healthy person as a result of the test. * Indicates SNPs that showed significant differences between diabetic chronic renal failure patients and healthy subjects.
〔ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on CACNA1C gene or DNA region near the gene]
表３（表２の続き） Table 3 (continued from Table 2)
表４（表４の続き） Table 4 (continued from Table 4)
表５（表４の続き） Table 5 (continued from Table 4)
表６（表５の続き） Table 6 (continued from Table 5)
表７（表６の続き） Table 7 (continued from Table 6)
表８（表７の続き） Table 8 (continued from Table 7)
表９（表８の続き） Table 9 (continued from Table 8)
上記表２〜９中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO.” Described in Tables 2 to 9 corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO.
〔ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [CALCRL gene or polymorphic site in the DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 2.
〔ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on the CHI3L1 gene or a nearby DNA region of the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号３に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 3.
〔ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on EGF gene or near DNA region of the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号４に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 4.
〔ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on FGF1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号５に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 5.
〔ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [GFRA1 gene or a polymorphic site on a DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号６に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 6.
〔ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on GPR56 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号７に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 7.
〔ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on GPRK6 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号８に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 8.
〔ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on IL10RA gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号９に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 9.
〔ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on IL10RB gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１０に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10.
〔ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on IL12RB1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１１に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 11.
〔ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on the KCNJ14 gene or a DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１２に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 12.
〔ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on KCNQ1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１３に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 13.
〔ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on ORCTL4 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１４に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 14.
〔ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on PDGFRA gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１５に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 15.
〔ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on SCYB14 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１６に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 16.
〔ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on SLC12A1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１７に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 17.
〔ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on SLC2A3 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１８に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 18.
〔ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on TGFBR3 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号１９に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 19.
〔ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on TMEM1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２０に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 20.
〔ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [CALCR gene or polymorphic site on the DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２１に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 21.
〔ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on IL12RB1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２２に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 22.
〔ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on IL17R gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２３に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO.” Described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO.
〔ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on KCNQ1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２４に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 24.
〔ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [OSTF1 gene or polymorphic site on DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２５に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 25.
〔ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on FGF6 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２６に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 26.
〔ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [HGF gene or polymorphic site on the DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２７に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 27.
〔ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Met gene or polymorphic site on the DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２８に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO.” Described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO.
〔ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on TGFB1 gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号２９に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 29.
〔ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位〕 [Polymorphic site on VEGF gene or DNA region near the gene]
上記表中に記載の「配列番号中のNo.」は、配列番号３０に示す塩基配列中の番号に相当する。 “No. in SEQ ID NO” described in the above table corresponds to the number in the base sequence shown in SEQ ID NO: 30.
尚、上記表中、SNPID欄の記載内容は、また、SNP
ID欄の記載内容は、先頭にrsおよびssが付くものはdbSNPデータベースの登録IDであり、TSCが付くものはスニップコンソーシアムデータベースの登録ID、SNPが付くものは、HGVBaseの登録ID、IMS-JSTはJSNPデータベースの登録IDである。IMS-JSTが付くものはJSNPデータベースの登録IDである。また、dbSNPデータベースはウェブサイト（ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html）、スニップコンソーシアムデータベースは（http://snp.cshl.org/）、HGVBaseは（http://hgvbase.cgb.ki.se/）、ＪＳＮＰデータベースは（http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html）に公開されており、SNPID＊欄に記載された登録ID番号を用いてウェブサイト上で検索することにより、各塩基配列におけるＳＮＰsの詳細な情報（例えば、染色体上の位置、多型部位の塩基の種類、前後の配列等）が入手できる。これらの情報を用いた場合、当業者においては、本発明に記載する検査を容易に行うことができる。上記表中に示した多型部位の塩基種は配列表に示した配列に対して相補鎖側にある塩基種を示している場合があるが、dbSNPおよびJSNPデータベースにて公開される前後配列を用いれば異同を確認する事は当業者にとって容易であり、検査を行うにあたってはプラス鎖とマイナス鎖のどちらを調べても必然的にもう一方の結果を決定する事ができる。
In the above table, the SNPID column description is also SNP
In the ID column, those with rs and ss at the beginning are dbSNP database registration IDs, those with TSC are snip consortium database registration IDs, those with SNP are HGVBase registration IDs, IMS-JST Is the registration ID of the JSNP database. IMS-JST has a registration ID of JSNP database. In addition, dbSNP database web site (ttp: //www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html), Snip consortium database (http://snp.cshl.org/),HGVBase is (http : //hgvbase.cgb.ki.se/), JSNP database has been published in (http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html), has been described in SNPID * column By searching on the website using the registered ID number, detailed information on the SNPs in each base sequence (for example, the position on the chromosome, the type of base of the polymorphic site, the sequence before and after, etc.) can be obtained. When such information is used, those skilled in the art can easily perform the inspection described in the present invention. The base type of the polymorphic site shown in the above table may indicate the base type on the complementary strand side with respect to the sequence shown in the sequence table, but the sequence before and after published in the dbSNP and JSNP databases If it is used, it is easy for those skilled in the art to confirm the difference, and in conducting the test, the other result can be determined inevitably by examining either the plus strand or the minus strand.
本発明の検査方法においては、以下の(i)〜(xxx)のいずれかに記載の多型部位について塩基種の決定を行うことが好ましい。
(ia) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位、４７６４８位、７０３３６位、１０４０１７位、１４７７２５位、３０５０５７位、３７８２５２位、４５９４５１位または５２７７０２位のいずれかの部位
(iia) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の部位
(iiia) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(iva) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の部位
(va) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の部位
(via) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viia) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viiia)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(ixa)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xa)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の部位
(xia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiia)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiiia)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiva)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位、１０００１位または１７４４０位の部位
(xva)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の部位
(xvia)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位または14163位のいずれかの部位
(xviia)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位または16277位のいずれかの部位
(xviiia)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の部位
(xixa)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の部位
(xxa)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxia)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位、19052位または22934位のいずれかの部位
(xxiia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の部位
(xxiiia)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxiva)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxva)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxvia)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviia)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviiia)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位または24992位のいずれかの部位
(xxixa)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxxa)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10002位の部位
In the inspection method of the present invention, it is preferable to determine the base type for the polymorphic site described in any of (i) to (xxx) below.
(ia) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 10002, 47648, 70336, 1033617, 147725, 147725, 305057, 378252, 449451 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. Or any part of position 527702
(iia) CALCRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2
(iiia) a site on the CHI3L1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 3
(iva) a site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and the site at position 21119 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4
(va) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 27034 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5
(via) a site on the GFRA1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6
(viia) a site on the GPR56 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7
(viiia) a site on the GPRK6 gene or in the vicinity DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8
(ixa) a site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9
(xa) a site on the IL10RB gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 20265th site in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10
(xia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11
(xiia) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12
(xiiia) a KCNQ1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13
(xiva) a site on the ORCTL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 7393, 10001 or 17440 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14
(xva) a site on the PDGFRA gene or a nearby DNA region of the gene, and the site at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15
(xvia) a site on the SCYB14 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 14163 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16
(xviia) a site on the SLC12A1 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC12A1 gene and any one of positions 10001 and 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17
(xviiia) a site on the SLC2A3 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18
(xixa) a site on the TGFBR3 gene or a nearby DNA region of the gene, and the 48868 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19
(xxa) a site on the TMEM1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20
(xxia) a site on the CALCR gene or a nearby DNA region of the gene, any one of positions 10001, 19052, and 22934 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21
(xxiia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22
(xxiiia) a site on the IL17R gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23
(xxiva) a site on the KCNQ1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene at the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24
(xxva) a site on the OSTF1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25
(xxvia) a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26
(xxviia) a site on the HGF gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27
(xxviiia) a site on the MET gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 24992 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28
(xxixa) a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
(xxxa) a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene at position 10002 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
また本発明の好ましい態様においては、上記(ia)〜(xxxa)に記載の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の(ib)〜(xxxb)である場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患しているものと判定される。二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない被検者であっても二次性副甲状腺機能亢進症を発症する疑いがある、あるいは二次性副甲状腺機能亢進症に罹患し易いものと判定される。
(ib) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位の塩基種がＴであるか、４７６４８位の塩基種がＡであるか、７０３３６位の塩基種がＧであるか、１０４０１７位の塩基種がＣであるか、１４７７２５位の塩基種がＡであるか、３０５０５７位の塩基種がＧであるか、３７８２５２位の塩基種がＧであるか、４５９４５１位の塩基種がＡであるか、あるいは５２７７０２位の塩基種がＣである。
(iib) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の塩基種がＧである。
(iiib) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＴである。
(ivb) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の塩基種がＣである。
(vb) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の塩基種がＣである。
(vib) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viib) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viiib)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＧである。
(ixb)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xb)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の塩基種がＡである。
(xib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xiib)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xiiib)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xivb)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位の塩基種がＡであるか、１０００１位の塩基種がＧであるか、あるいは１７４４０位の塩基種がＣである。
(xvb)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の塩基種がＡである。
(xvib)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位塩基種がＧであるか、あるいは14163位の塩基種がＣである。
(xviib)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡであるか、あるいは16277位の塩基種がＴである。
(xviiib)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xixb)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の塩基種がＣである。
(xxb)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxib)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＧであるか、19052位の塩基種がＴであるか、あるいは22934位の塩基種がＧである。
(xxiib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の塩基種がＡである。
(xxiiib)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxivb)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxvb)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＣである。
(xxvib)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviib)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviiib)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種が、糖尿病である慢性腎不全患者についてはＴ、糖尿病でない慢性腎不全患者についてはＣであるか、あるいは24992位の塩基種がＴである。
(xxixb)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxxb)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３０に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＡである。
Further, in a preferred embodiment of the present invention, when the base species at the polymorphic sites described in (ia) to (xxxa) above are (ib) to (xxxb), respectively, secondary hyperparathyroidism Is determined to be affected. Even subjects who do not suffer from secondary hyperparathyroidism are suspected of developing secondary hyperparathyroidism or are susceptible to secondary hyperparathyroidism Determined.
(ib) Whether the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T or the base species at position 47648 is A in the CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, The base type at position 70336 is G, the base type at position 104040 is C, the base type at position 147725 is A, the base type at position 305057 is G, or the base type at position 378252 is G, the base type at position 459451 is A, or the base type at position 527702 is C.
(iib) G is the base species at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2 in the CALCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CALCRL gene.
(iiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3 in the CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene.
(ivb) C is the base species at position 21119 in the base sequence described in SEQ ID NO: 4 in the EGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the EGF gene.
(vb) C is the base type at position 27034 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 in the FGF1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(vib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 6 is C on the GFRA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(viib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is C in the GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene.
(viiib) G is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8, which is a site on the GPRK6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(ixb) A is the base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 in the IL10RA gene or a site on the DNA region near the gene.
(xb) The base type at position 20265 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is A in the IL10RB gene or a site on the DNA region near the gene.
(xib) A is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region near the gene.
(xiib) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is C.
(xiiib) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 13 is C.
(xivb) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 7393 in the base sequence described in SEQ ID NO: 14 is A, or the base type at position 10001 is G; Alternatively, the base species at position 17440 is C.
(xvb) PDGFRA gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A.
(xvib) The SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 14163 is C.
(xviib) The SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 17 is A, or the base type at position 16277 is T.
(xviiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18, which is a site on the SLC2A3 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC2A3 gene.
(xixb) The base species at position 48868 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 19 in the TGFBR3 gene or a site on the DNA region near the TGFBR3 gene is C.
(xxb) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 in the TMEM1 gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxib) a CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 21 is G, or the base species at position 19052 is T; Alternatively, the base species at position 22934 is G.
(xxiib) A is the site at the position 27442 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the IL12RB1 gene.
(xxiiib) The base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 23 in the IL17R gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxivb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 24, which is a site on the KCNQ1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxvb) The base species at the 10001 position in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25, which is a site on the OSTF1 gene or a nearby DNA region of the gene, is C.
(xxvib) A is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 26, which is a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxviib) The base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 in the HGF gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxviiib) The MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 28 is T for chronic renal failure patients with diabetes, chronic kidneys without diabetes For patients with insufficiency, it is C or the base type at position 24992 is T.
(xxixb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 29, which is a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxxb) A is a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10002 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is A.
本発明においては、上記多型部位以外であっても、該多型部位とその周辺のＤＮＡ領域は強く連鎖しているものと考えられることから、上記多型部位の近傍の多型部位について塩基種を決定することによっても、二次性副甲状腺機能亢進症の検査が可能である。即ち、多型部位の塩基種が上記(ib)〜(xxxb)に記載の塩基種であるような二次性副甲状腺機能亢進症患者を含むヒトの小集団について、この「近傍の多型部位」（例えば、表２〜３８に記載の多型部位）における塩基種を予め決定する。次いで、この「近傍の多型部位」について被検者における塩基種を決定し、予め決定された前記塩基種と比較することにより、二次性副甲状腺機能亢進症の検査を行うことができる。予め決定された塩基種と同一の塩基種である場合に、被検者は二次性副甲状腺機能亢進症を罹患し易い/しにくいと判定される。二次性副甲状腺機能亢進症にすでに罹患している被検者の場合には二次性副甲状腺機能亢進症を発症した原因や病型を判定することができ、治療方針の決定等に利用することができる。 In the present invention, it is considered that the polymorphic site and its surrounding DNA region are strongly linked even if other than the polymorphic site. It is also possible to test for secondary hyperparathyroidism by determining the species. That is, for a small population of humans including secondary hyperparathyroidism patients whose polymorphic site base species are the base types described in (ib) to (xxxb) above, this “neighboring polymorphic site ”(For example, the polymorphic site described in Tables 2-38) is determined in advance. Next, the base type in the subject is determined for this “neighboring polymorphic site” and compared with the previously determined base type, thereby enabling examination of secondary hyperparathyroidism. When the base type is the same as the predetermined base type, it is determined that the subject is likely / not likely to suffer from secondary hyperparathyroidism. For subjects already suffering from secondary hyperparathyroidism, it is possible to determine the cause and type of secondary hyperparathyroidism and use it to determine treatment strategies can do.
以下、ＣＡＬＣＲＬ遺伝子の場合を例にとって説明する。まず、例えば、ＣＡＬＣＲＬ遺伝子上の配列番号２に記載の塩基配列における４３９位の多型部位の塩基種がＡである二次性副甲状腺機能亢進症患者を含むヒトの小集団について、近傍の多型部位、例えば７７９位の多型部位の塩基種を決定する。この部位の塩基種が二次性副甲状腺機能亢進症患者群においてＣであったとすると、被検者について７７９位の多型部位の塩基種を調べ、この部位の塩基種が同様にＣであった場合には、被検者は二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患し易いものと判定される。 Hereinafter, the case of the CALCRL gene will be described as an example. First, for example, for a small subgroup of humans including patients with secondary hyperparathyroidism whose base type of the polymorphic site at position 439 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 2 on the CALCRL gene is A, The base type of the type site, for example, the polymorphic site at position 779 is determined. If the base type of this site is C in the group of patients with secondary hyperparathyroidism, the subject is examined for the base type of the polymorphic site at position 779, and the base type of this site is also C. If so, the subject is determined to be suffering from or susceptible to secondary hyperparathyroidism.
以上のように、本発明により二次性副甲状腺機能亢進症関連遺伝子上の領域が明らかになった後には、当業者に過度の負担を強いる事なく二次性副甲状腺機能亢進症に関する検査を行うことができる。
As described above, after the region on the secondary hyperparathyroidism-related gene is clarified by the present invention, a test for secondary hyperparathyroidism is performed without imposing an excessive burden on those skilled in the art. It can be carried out.
また、ヒトゲノムの解析が進み全塩基配列やSNP、マイクロサテライト、VNTR、RFLPｓなどの多型情報も充実してきた。ゲノムの塩基配列について詳細が明らかになりつつある現在、最大の関心事は遺伝子あるいは特定の配列と機能（疾患・薬剤応答性などの表現型）との関連を解析する事である。特に糖尿病、高血圧等の生活習慣病では、複数の疾患感受性遺伝子と環境因子により発症するため解析は非常に困難である。これを解決するための有力な手法の一つが連鎖不平衡を用いた遺伝統計学的解析である。 In addition, the analysis of the human genome has progressed, and polymorphism information such as full nucleotide sequences, SNPs, microsatellite, VNTR, and RFLPs has been enhanced. As details of the nucleotide sequence of the genome are becoming clear, the biggest concern is to analyze the relationship between genes or specific sequences and functions (phenotypes such as diseases and drug responsiveness). In particular, lifestyle-related diseases such as diabetes and hypertension are very difficult to analyze because they develop due to multiple disease susceptibility genes and environmental factors. One of the promising methods to solve this is genetic statistical analysis using linkage disequilibrium.
ヒトの染色体は２本１組で存在し、それぞれ父親と母親から由来している。ハプロタイプとは、その一方に関する個体の遺伝子型の組み合わせをいい、それぞれ父母由来の１本の染色体上に遺伝子座がどのように並んでいるかを示すものである。染色体を父母から１本づつ受け継ぐので、配偶子形成の際に組み換えが起きないとすれば１本の染色体上にのっている遺伝子は必ず一緒に子に伝えられる、すなわち連鎖する事になる。しかし、実際は減数分裂の際に組み換えが起きるため、１本の染色体上にのっている遺伝子であっても必ずしも連鎖しているわけではない。しかし逆に、遺伝的組み換えが起きた場合であっても同一染色体上の距離が近い遺伝子座は強く連鎖する。
このような現象を集団において観察し、アリルの非独立が認められる事を連鎖不平衡という。例えば、３つの遺伝子座を観察した場合、これらの間に連鎖不平衡がないとすると存在するハプロタイプは２３通りと予測され、それぞれの頻度は各遺伝子座の頻度から予測される値となるが、連鎖不平衡がある場合には２３通りより少ないハプロタイプしか存在せず、その頻度も予測と異なる値を示す結果となる。
Human chromosomes exist in pairs, each from a father and mother. A haplotype refers to a combination of individual genotypes related to one of them, and indicates how loci are arranged on one chromosome derived from each parent. Since the chromosomes are inherited from the parents one by one, if recombination does not occur during gametogenesis, the genes on one chromosome are always transmitted to the child together, that is, linked. However, since recombination actually occurs during meiosis, even a gene on a single chromosome is not necessarily linked. Conversely, even when genetic recombination occurs, loci that are close to each other on the same chromosome are strongly linked.
When such a phenomenon is observed in a group and non-independence of allyl is recognized, it is called linkage disequilibrium. For example, when three loci are observed, if there is no linkage disequilibrium between them, 23 haplotypes are predicted, and the respective frequencies are values predicted from the frequencies of the respective loci. When there is linkage disequilibrium, there are fewer than 23 haplotypes, and the frequency is also different from the predicted value.
近年、ハプロタイプが連鎖不平衡解析に有用である事が示されており（Genetic Epidemiology 23:221-233）研究が行われているが、ゲノム上には組換えが起きやすい部位と起きにくい部位があり、１つの領域として先祖から子孫へと伝えられる部分（ハプロタイプ）は人種を越えて共通性がある事が明らかになっている（Science 226, 5576:2225-2229）。 In recent years, it has been shown that haplotypes are useful for linkage disequilibrium analysis (Genetic Epidemiology 23: 221-233), but there are sites on the genome that are likely to recombine and those that are unlikely to occur. Yes, it has been clarified that the part (haplotype) transmitted from ancestors to descendants as one area is common across races (Science 226, 5576: 2225-2229).
つまり、二次性副甲状腺機能亢進症と関連するハプロタイプが見出されれば、該ハプロタイプを検出することにより、二次性副甲状腺機能亢進症の検査が可能となる。本発明者らは、鋭意研究により、二次性副甲状腺機能亢進症と関連するハプロタイプを見出すことに成功した。 That is, if a haplotype associated with secondary hyperparathyroidism is found, detection of the haplotype makes it possible to examine secondary hyperparathyroidism. The present inventors have succeeded in finding a haplotype associated with secondary hyperparathyroidism through intensive studies.
すなわち、本発明は、ＩＬ１０ＲＢ遺伝子および／または該遺伝子の近傍DNA領域に存在する二次性副甲状腺機能亢進症と関連するハプロタイプを検出することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法を提供する。 That is, the present invention detects a haplotype associated with secondary hyperparathyroidism present in the IL10RB gene and / or a DNA region in the vicinity of the IL10RB gene. Provide inspection methods.
本方法においては、被検者について、「二次性副甲状腺機能亢進症と関連するハプロタイプ」が検出された場合に、二次性副甲状腺機能亢進症を罹患し易い/しにくいものと判定される。二次性副甲状腺機能亢進症にすでに罹患している被検者の場合には、発症した原因および病型を判定することができ、治療方針の決定等に利用するとができる。 In this method, when “a haplotype associated with secondary hyperparathyroidism” is detected for the subject, it is determined that secondary hyperparathyroidism is likely / not likely to occur. The In the case of a subject who already suffers from secondary hyperparathyroidism, the cause and type of onset can be determined, which can be used to determine a treatment policy and the like.
上記「二次性副甲状腺機能亢進症と関連するハプロタイプ」とは、具体的には、ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプ、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプ、ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを例示することができる。 The above-mentioned “haplotype associated with secondary hyperparathyroidism” is specifically a polymorphic site of the CACNA1 gene, and the base type at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T. A haplotype in which the base species at position 10355 is A, the base species at position 11701 is T, the base species at position 12923 is G, and the base species at position 24254 is G; The base species at position 10002 in the sequence is C, the base species at position 10355 is G, the base species at position 11701 is C, the base species at position 12923 is T, and the base type at position 24254 is G. A haplotype in which the base species at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, a haplotype in which the base species at position 47648 is A, and the base species at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G. A haplotype in which the base at position 47648 is G, described in SEQ ID NO: 1 A haplotype in which the base type at position 47648 in the base sequence is A, the base type at position 51536 is A, the base type at position 55189 is G, and the base type at position 59268 is T; A haplotype in which the base type at position 47648 in the base sequence is G, the base type at position 51536 is G, the base type at position 55189 is A, and the base type at position 59268 is T; In the nucleotide sequence, the base type at position 70336 is A, the base type at position 75121 is C, the base type at position 76280 is A, the base type at position 80430 is C, and the base type at position 82201 is A. The base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, the base type at position 76280 is G, and the base type at position 80430 is T A haplotype in which the base type at position 82201 is G, and a salt at position 125154 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 1. The species is A, the base species at position 147725 is G, the haplotype whose base species at position 150203 is G, the base species at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, and the base at position 147725 A haplotype in which the species is A and the base species at position 150203 is A, the base species at position 197661 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base species at position 211779 is G, and the base at position 222879 A haplotype in which the species is A, the base species at position 226668 is A, and the base species at position 232135 is C, a polymorphic site of the IL10RB gene, and positions 10001 and 20265 in the base sequence described in SEQ ID NO: 10 A haplotype in which the base species at the position are both A can be exemplified.
上記方法の好ましい第一の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred first aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base species at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T Yes, the base species at the 12923 position is G and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 24254th base species is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base type at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is G and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
上記方法の好ましい第二の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred second aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C Yes, the base species at the 12923 position is T and the base species at the polymorphic site in the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype whose base species at the 24254 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is T and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
上記方法の好ましい第三の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred third aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence of SEQ ID NO: 1 represents the haplotype in which the base type at position 24254 is G and the base type at position 47648 is A, or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the gene showing the haplotype in which the base type at position 24254 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G and the base type at position 47648 is A or the gene A step of determining that the subject is or is likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a)
上記方法の好ましい第四の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred fourth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G and the haplotype having a base type at position 47648 is G or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, and the gene or A step of determining that the patient does not suffer from or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a).
上記方法の好ましい第五の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred fifth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that you are suffering from or susceptible to hyperparathyroidism
上記方法の好ましい第六の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred sixth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 47648 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that the patient is not suffering from or is less likely to suffer from hyperparathyroidism
上記方法の好ましい第七の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred seventh aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. Yes, the base species at the 80430 position is C and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 82201 base type is A and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is C and the base type at position 82201 is A is the base determined in step (a). The step of determining that it is not affected by or difficult to suffer from secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
上記方法の好ましい第八の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred eighth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G. Yes, the base species at the 80430 position is T, and the base species at the polymorphic site in the DNA region near the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype at the base position at the 82201 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is T and the base type at position 82201 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
上記方法の好ましい第九の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred ninth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or a DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. Suffers from secondary hyperparathyroidism when the base species of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or in the DNA region adjacent to the gene is the same as the base species determined in step (a) The process of determining that there is no or difficult to be affected
上記方法の好ましい第十の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程
A preferred tenth aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 226668 is A and the base type at position 232135 is C, and the base determined by step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. And the base species of the polymorphic site in the above-mentioned gene showing the haplotype in which the base species at position 226668 is A and the base species at position 232135 is C, or in the DNA region adjacent to the gene, is determined by step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
上記第一〜第十の好ましい態様の工程（ａ）における多型部位としては、好ましくは、以下の多型部位を示すことができる。
ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における３０１位、６６４位、１５６８位、１５８９位、１８３７位、２１１８位、４２８３位、５１３２位、５２５９位、５９３５位、５９３６位、６１２８位、６３９３位、７０６９位、７４４４位、７４４９位、８２３０位、９８３４位、１０００２位、１０３５５位、１１７０１位、１２１１５位、１２２９８位、１２９１５位、１２９２３位、２２７４６位、２３２５２位、２４２５４位、２４９３４位、２５７６５位、２５８１３位、２６１４１位、２７３４６位、２７５７９位、３３８７４位、３４４２４位、３５０２２位、３６８２７位、４０６５５位、４６１０８位、４７０１５位、４７６４８位、５１７３６位、５５１８９位、５５１９０位、５７９９８位、５９２６８位、５９４６５位、６１８０４位、６１８４５位、６２０５７位、６２２２７位、６５０１８位、６５７２４位、６６４１１位、７０３３６位、７４７９７位、７５１２１位、７５８９６位、７６０７１位、７６０８１位、７６２８０位、７７２６２位、８０４３０位、８２２０１位、８２７８０位、８３２４８位、８３３６９位、８５０９６位、８６３８３位、８６５２５位、８６６０２位、８６６２４位、８６６８９位、８７３８６位、８７９０９位、８８３５５位、８８３６４位、８８３７４位、８８３７８位、８８３８０位、９１０７０位、９１３０１位、９１７７９位、９３１６９位、９３７１７位、９７１４４位、９７９４１位、９９６９４位、１００４８０位、１０４０１７位、１０７２６５位、１０８２８３位、１０８５０１位、１０９７４４位、１１１３６１位、１１１４１１位、１１２０１４位、１１２２４２位、１１３２１１位、１１３５３３位、１１３８１９位、１１４４６９位、１１７３１０位、１２０７１７位、１２１０３３位、１２１３６８位、１２２４６６位、１２３７６７位、１２５１５４位、１２５２１４位、１２６４７４位、１２６５２５位、１２６６９３位、１２８７１３位、１３０９４３位、１３７５３３位、１３９７８９位、１４４４６９位、１４７７２５位、１５０２０３位、１５０８４８位、１５１４４０位、１５１７０９位、１５１７６０位、１５２９７３位、１５９０６２位、１５９１２３位、１６００７８位、１７０３２３位、１７３１８１位、１７３２１７位、１７３２２７位、１７３２２８位、１７７９６７位、１７８３１９位、１８０４８９位、１８２４６７位、１８６８４６位、１８９７３２位、１８９８７６位、１９２６８８位、１９５４５５位、１９５５９１位、１９５５９３位、１９６６８０位、１９７６６１位、１９９３６８位、１９９６９３位、１９９９３０位、１９９９８４位、２００３４７位、２０１３４１位、２０１５６７位、２０１８６１位、２０４２１０位、２０４５６０位、２０５４９８位、２０６２５１位、２０９９７２位、２１０１１７位、２１０４９２位、２１０６１８位、２１０８５１位、２１１６１６位、２１１７７９位、２１２５９５位、２１２６８７位、２１２６９４位、２１２７３２位、２１２８７０位、２１２８７４位、２１２９１０位、２１２９３８位、２１２９４１位、２１２９５７位、２１３０７１位、２１３７９０位、２１４２３９位、２１４３３８位、２１４４０１位、２１４７１４位、２１４８８３位、２１５０８６位、２１７３９９位、２１８０３８位、２１８１００位、２１８２５４位、２１８３８４位、２１８４４４位、２１８７０４位、２２１４７２位、２２２０３９位、２２２８７９位、２２３４８７位、２２６６６８位、２２８２６５位、２２８６９２位、２２９１６１位、２２９４１０位、２３１８２８位、２３２１３５位、２３２１８８位、２３２４８９位、２３２７８０位、２３２８９２位、２３２９１０位、２３６７９２位、２３６８１４位、２４１２２４位、２４１４３７位、２４１５５０位、２４１９６４位、２４２１５７位、２４２２７９位、２４２４３９位、２４２４５８位、２４４２６８位、２４４３７０位、２４４３９１位、２４６１０３位、２４８５２５位、２４８８７０位、２４８９３６位、２４９４３１位、２４９８３７位、２５００４４位、２５３１２２位、２５３４２２位、２５３５０９位、２５４６５５位、２５７６８０位、２５７９８９位、２５８００９位、２５８３３５位、２５８４０３位、２６００６１位、２６２５０４位、２６２７８４位、２６３０７４位、２６５４６３位、２６７８２２位、２６７９８４位、２６８４７７位、２７５２４１位、２７５２９０位、２７５３９５位、２７５６９９位、２７５９２２位、２７５９６５位、２７７９４３位、２７８５８５位、２７８６４５位、２８００５８位、２８７２３５位、２８７３８４位、２８７９０４位、２８９３８２位、２９０３０４位、２９０３３９位、２９０３４３位、２９６９５３位、２９９３２９位、３０５０５７位、３０５６０１位、３０６９６５位、３０８２４０位、３０９２５１位、３０９４９３位、３０９５７７位、３０９６５７位、３１００１８位、３１００６７位、３１０５３９位、３１０６９８位、３１０７２６位、３１１１６７位、３１１２３１位、３１３４３４位、３１４５７３位、３１４６２２位、３１５０１４位、３１５３８０位、３１６２６８位、３１７０８１位、３１７１９７位、３２００４７位、３２１６５２位、３２４０４８位、３２４５６３位、３２６８９１位、３２８１６０位、３２８９７１位、３２９１４１位、３３０７６２位、３３４２５９位、３３４３７１位、３３４３７３位、３３５６０９位、３３６６０６位、３３７４８２位、３４１７８１位、３４１９９３位、３４２１４３位、３４２３７４位、３４４９５２位、３４５５３１位、３４７５１０位、３４９１１６位、３５１５６８位、３５３１７７位、３５７８４１位、３５８１３６位、３５９８０９位、３６０５６４位、３６０８６６位、３６１２８９位、３６１６４５位、３６２１５８位、３６２７１８位、３６３２７８位、３６３３９１位、３６４５６８位、３６５６４４位、３６５８９８位、３６６０６１位、３６７１０２位、３６７１８６位、３７０１６１位、３７０６２５位、３７１０８４位、３７４８７６位、３７７７５２位、３７８２５２位、３８１０８１位、３８１３５０位、３８１４５９位、３８２９８６位、３８３２０９位、３８３２１０位、３８４３００位、３８４５５６位、３８４６９０位、３８５６３５位、３８６２８４位、３８６２８６位、３８６２９６位、３８６２９７位、３８６４７１位、３８６４７２位、３８６６１１位、３８６７１４位、３８７０７８位、３８７０９８位、３８８３１４位、３８９５９４位、３８９７８９位、３９００８０位、３９０１０６位、３９０１０７位、３９０１１４位、３９０１１６位、３９０１２５位、３９０１２７位、３９０１２８位、３９０１３１位、３９０１３２位、３９０１３８位、３９０１４０位、３９０１４３位、３９０１４６位、３９０１５２位、３９０１５５位、３９０１５８位、３９１６２９位、３９１８０８位、３９４８５４位、３９４９５２位、３９５０９８位、３９５１８３位、３９５５５０位、３９７９８５位、３９８４５９位、３９８４６６位、３９８５５２位、３９８９０３位、３９９０６１位、３９９２１８位、３９９６１６位、３９９７３８位、４０２９５１位、４０４６８４位、４０４６９３位、４０４８８４位、４０５２１６位、４０８４３２位、４１００８７位、４１０１３９位、４１０８８５位、４１４８２７位、４１５３２９位、４１５４５３位、４１５４５５位、４１５４５６位、４１５４５８位、４１６６６６位、４１７８６６位、４１８７８３位、４２１４７５位、４２１４８１位、４２２５５８位、４２３０３９位、４２３１３６位、４２３２１１位、４２７３８６位、４２７３８８位、４２７４８１位、４３６１６９位、４３６８２６位、４３６９１６位、４３７２３３位、４３７５６４位、４３８６２９位、４３８８１８位、４４１０１０位、４４１４８３位、４４２４２１位、４４２５３２位、４４２５３３位、４４２５８２位、４４２６０９位、４４３４７２位、４４３８１７位、４４４０２７位、４４４１６３位、４４４６４３位、４４６６５３位、４５１８７５位、４５２７５６位、４５３３３７位、４５７２９５位、４５７２９６位、４５９４５１位、４６０８２１位、４６０９２２位、４６２０１４位、４６２０３６位、４６２０３８位、４６３８８３位、４６７３７９位、４６８３０５位、４７０２７０位、４７０７５７位、４７０９６２位、４７２３３６位、４７２４７５位、４７２８８９位、４７４４０４位、４７５６１１位、４７９５１０位、４８０３６６位、４８１３９８位、４８１４７５位、４８２１３２位、４８２１６６位、４８２４２４位、４８２４７３位、４８２８３９位、４８３０３１位、４８３６４４位、４８５９９９位、４８６３４２位、４８７８３３位、４８７８３４位、４８７９１７位、４８７９４５位、４８７９５２位、４８９４６２位、４８９９８５位、４９０４９４位、４９１４１９位、４９１５６８位、４９１８０６位、４９２０７７位、４９２１３７位、４９２５９５位、４９３２７９位、４９３６２４位、４９４１４１位、４９４６８１位、４９５４１６位、４９５４３６位、４９６３４２位、４９６４０９位、４９６４５２位、４９６４７２位、４９６５４６位、４９６５６３位、４９６５８２位、４９６６０４位、４９６６２３位、４９６６３１位、４９６６４６位、４９６６５０位、４９６６６７位、４９６７１０位、４９６８５５位、４９７１０７位、４９７２５６位、４９８３８３位、４９８６５２位、４９９３８５位、５００１４１位、５０１３５４位、５０１７３７位、５０２１３２位、５０２２２５位、５０２３８０位、５０２７３６位、５０３１２４位、５０３１３７位、５０３１３８位、５０５１５８位、５０５７５１位、５０５８３２位、５０５８４１位、５０６１５８位、５０６５７０位、５０６６１７位、５０８６４０位、５０８８２９位、５０９７６５位、５１２１９７位、５１２３８０位、５１２５６４位、５１２９８２位、５１２９９０位、５１３１７８位、５１３３０９位、５１３３１７位、５１３３８１位、５１３４１４位、５１３９１４位、５１４５９２位、５１４６５３位、５１７５８６位、５１７５９６位、５１９０５７位、５２１１８０位、５２１９２４位、５２４４５７位、５２４７１９位、５２５２４６位、５２５６５６位、５２５９３１位、５２５９５５位、５２６０３２位、５２６３８４位、５２７０１２位、５２７１２８位、５２７７０２位、５２８３０６位、５２８８０６位、５２９４９１位、５２９５３０位、５３０２４６位、５３０３１６位、５３０９０１位、５３１４７４位、５３２０５９位、５３２０８６位、５３２８６２位、５３３１１４位、５３３２４２位、５３３２５５位、５３３２９６位、５３３４９０位、５３３８７５位、５３３８８８位、５３３９０１位、５３４４９５位、５３４５９１位、５３４８３８位、５３４８５９位、５３４９６７位、５３４９７０位、５３５０５６位、５３５２６０位、５３５３４３位、５３５４２２位、５３５８９４位、５３５９３６位、５３５９５０位、５３６１２２位、５３６４６３位、５３６６２７位、５３６７８８位、５３６８２７位、５３７０７１位、５３７０８８位のいずれかの部位
As the polymorphic site in the step (a) of the first to tenth preferred embodiments, preferably, the following polymorphic sites can be shown.
The CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 301st position, the 664th position, the 1568th position, the 1589th position, the 1837th position, the 2118th position, the 4283th position, the 5132th position, and the 5259 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1. , 5935, 5936, 6128, 6393, 7069, 7444, 7449, 8230, 9834, 12002, 10355, 11701, 12115, 12298, 12915, 12923, 22746, 23252, 24254, 24934, 25765, 25815, 26141, 27346, 27579, 33874, 34424, 35022, 36627, 40655, 46108, 47015, 47648 51,636, 5189th, 55190th, 57998th, 59268th, 59465th, 61804th, 61845th, 62057th, 62227th, 65018th, 65724th, 66411th, 70336th, 74797th, 75121th, 75896th, 76071th 76081, 76280, 77262, 80430, 82201, 82780, 83248, 83369, 85096, 86383, 86525, 86602, 86624, 86689, 87386, 87909, 88355 , 88364, 88374, 88378, 88380, 91070, 91301, 91799, 93169, 93717, 97144, 97941, 99694, 100480, 104 17th, 107265th, 108283, 108501, 109744, 109361, 111141, 111141, 112242, 113211, 113533, 113138, 114469, 117310, 1201717, 121033, 121368 , 122466, 123767, 125154, 125214, 126474, 126525, 126693, 128713, 130943, 137533, 139789, 144469, 147725, 150203, 150848, 151440, 151709 , 151760, 152937, 159062, 159123, 160078, 170323, 173181, 173217, 1 73227th, 173228th, 177967th, 178967th, 180489th, 182467th, 186846th, 189732th, 189676th, 192688th, 195455th, 195591, 195593th, 196680th, 197661th, 19368th, 199693th , 199930, 199984, 2000034, 201341, 201567, 201861, 204210, 204560, 205498, 206251, 209972, 210117, 210492, 210618, 210851, 211616, 21111779 , 221595, 221687, 221694, 221732, 221870, 221874, 221910, 212938 , 212941, 212957, 213071, 213790, 214239, 214338, 214401, 214714, 214883, 21586, 217399, 2180838, 218100, 218254, 218384, 218444, 218704 221221, 2222039, 222879, 223487, 222668, 228265, 228692, 229161, 229410, 231828, 232135, 232188, 232389, 232780, 232922, 232910, 236792, 236814, 241224, 241437, 241550, 241964, 242157, 242279, 242 39th, 242458, 244268, 244370, 244391, 246103, 246103, 248525, 248870, 248936, 249431, 249437, 250044, 253122, 253422, 253509, 254655, 257680 , 257789, 258809, 258335, 258403, 260061, 262504, 262784, 263074, 265463, 267822, 267984, 268477, 275241, 275290, 275395, 275699, 275922 , 275965, 277794, 278585, 278645, 280058, 287235, 287384, 287904, 2 89382, 290304, 290339, 290343, 296953, 299329, 305057, 305601, 306965, 308240, 309251, 309493, 309567, 309657, 310018, 310067, 310539 309698, 310726, 311671, 311121, 313434, 314573, 314622, 3115014, 315380, 316268, 317081, 317197, 320047, 321652, 322,048, 324563, 326891 , 328160, 328971, 329141, 330762, 334259, 334371, 334373, 335609 336606, 337482, 341781, 341993, 342143, 342374, 344952, 345531, 347510, 349116, 351568, 353177, 357841, 358136, 358096, 360564, 360866 , 361289, 361645, 362158, 362718, 363278, 363391, 364568, 365644, 365898, 366061, 367102, 367186, 370161, 370625, 37084, 374,476, 377752, 378252, 381081, 383350, 381459, 382986, 383209, 383210, 384 00, 384556, 384690, 385635, 386284, 386286, 386296, 386297, 386471, 386472, 386611, 386714, 387078, 387098, 388314, 389594, 389789 , 390080, 390106, 390107, 390114, 390116, 390125, 390127, 390128, 390131, 390132, 390138, 390140, 390143, 390146, 390152, 390155, 390158 , 391629, 391808, 394854, 394952, 395098, 395183, 395550, 379985, 3 98459th, 398466th, 398552th, 398903, 39961, 399218, 399616, 39938, 402951, 404684, 404693, 40884, 405216, 408432, 410087, 410139, 41085 414827, 415329, 415453, 415455, 415456, 415458, 416666, 417866, 418783, 421475, 421481, 422558, 4223039, 423136, 423211, 427386, 427388 , 427481, 436169, 436826, 436916, 437233, 437564, 436629, 438818 , 441010, 44143, 442421, 442532, 442533, 442582, 442609, 443472, 443817, 444027, 444163, 4444643, 446653, 451875, 453756, 453337, 457295 , 457296, 449451, 460821, 460922, 462014, 4662036, 462038, 463883, 467379, 468305, 470270, 470757, 470962, 472336, 472475, 47289, 474404, 475611, 479510, 480366, 481398, 481475, 482132, 482132, 482166, 482 24th, 482473th, 482839th, 483031th, 483644, 485999, 486342, 487833, 487834, 487917, 487945, 487952, 489462, 489985, 490494, 491419, 491568 , 491806, 492077, 492137, 492595, 493279, 493624, 494141, 494681, 495416, 495436, 494342, 49696, 49552, 494472, 494546, 497563, 497582 496, 496623, 496631, 496646, 496650, 496667, 496710, 496855, 4 97107, 497256, 498383, 498852, 499385, 500141, 501354, 501737, 502132, 502225, 502380, 502736, 503124, 503137, 503138, 505158, 505751 , 505832, 505841, 506158, 506570, 506617, 508640, 508829, 509765, 512197, 512380, 512564, 512982, 512990, 51178, 513309, 513317, 5133381 , 51414, 513914, 514,592, 514653, 517586, 517596, 519057, 521180 521524, 524457, 524719, 525246, 525656, 525931, 525955, 52632, 526384, 527012, 527128, 527702, 528306, 528806, 529491, 529530, 530246 530316, 530901, 531474, 5332059, 532086, 532862, 533114, 533242, 533255, 533296, 533490, 533875, 533888, 533901, 534495, 53491, 534838, 534859, 534967, 534970, 5335056, 535260, 535343, 535422, 535 # 94, 535,936 positions, 535,950 positions, 536,122 positions, 536,463 positions, 536,627 positions, 536,788 positions, 536,827 positions, 537,071 positions, either at position 537,088 sites
さらに好ましくは、上記工程（ａ）の多型部位として、以下の多型部位を示すことができる。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位、10355位、11701位、12923位および24254位。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位および47648位。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位、51736位、55189位および59268位。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位、75121位、76280位、80430位および82201位。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位、147725位および150203位。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位、211779位、222879位、226668位および232135位。
More preferably, as the polymorphic site in the step (a), the following polymorphic sites can be shown.
CACNA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, positions 10002, 10355, 11701, 12923 and 24254 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
CACNA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 24254 and 47648 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
The CACNA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 47648, 51536, 55189, and 59268 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
CACNA1 gene or a site on the DNA region adjacent to the gene, positions 70336, 75121, 76280, 80430, and 82201 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
The CACNA1 gene or a site on the DNA region adjacent to the gene, positions 125154, 147725, and 150203 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
CACNA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, positions 197661, 211779, 222879, 226668, and 232135 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
上記方法の好ましい第十一の態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred eleventh aspect of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the IL10RB gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) a polymorphic site in the IL10RB gene, which shows a haplotype in which the base types at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are both A, or a polymorphism in a DNA region adjacent to the gene Comparing the base species of the site with the base species determined in step (a),
(C) a polymorphic site in the IL10RB gene, which is a polymorphism in the above-mentioned gene showing a haplotype in which both the base species at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are A, or a DNA region in the vicinity of the gene A step of determining that the patient is suffering from or susceptible to secondary hyperparathyroidism when the base species of the site is the same as that determined in step (a)
上記第十一の好ましい態様の工程（ａ）における多型部位としては、好ましくは、以下の多型部位を示すことができる。
ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における３３８３位、３４５８位、７８２３位、８５１７位、９１７３位、９９２４位、１０００１位、１０４４３位、１０４６１位、１０５５６位、１０６６７位、１０６６９位、１０９６５位、１１９３０位、１２３３９位、１２３４１位、１３８９８位、１４３５６位、１４４０６位、１４４０７位、１５２２４位、１５３６４位、１６７７４位、１６９５０位、１９２６５位、１９６５９位、１９６６５位、１９９５０位、２０２６５位、２０７７１位、２０７８１位、２０９４８位、２１０８３位、２１９３３位、２１９９１位、２２２４６位、２２２７０位、２３２３８位、２３５９９位、２３８１７位、２３９８９位、２４０６３位、２４１００位、２４３７２位、２４８０８位、２４９９２位、２５１６４位、２５１９１位、２５６４１位、２６７６５位、２７２１２位、２７４９２位、２７７９５位、２８１６１位、２８５５８位、２８８２９位、２８９４８位、２８９７２位、２９１３９位または３００１１位のいずれかの部位
As the polymorphic site in the step (a) of the eleventh preferred embodiment, preferably, the following polymorphic sites can be shown.
IL10RB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10, positions 3383, 3458, 7823, 8517, 8517, 9173, 9924, 10001, 10443, 10461 , 10556, 10667, 10669, 10965, 11930, 12339, 12341, 13898, 14356, 14406, 14407, 14224, 15224, 15364, 16774, 16950, 19265, 19659th, 19665th, 19950th, 20265th, 20771th, 20781, 20948, 21083, 21933, 211991, 22246, 22270, 23238, 23599, 23817, 23389, 4063, 24100, 24372, 24808, 24992, 25164, 25164, 25191, 25641, 26765, 27212, 27492, 27775, 28161, 28558, 28829, 28948, 28972 , Any of positions 29139 or 30011
さらに好ましくは、上記工程（ａ）の多型部位として、以下の多型部位を示すことができる。
ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における１０００１位および２０２６５位の部位
More preferably, as the polymorphic site in the step (a), the following polymorphic sites can be shown.
Sites on the IL10RB gene or in the vicinity DNA region of the gene, positions 10001 and 20265 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10
また、二次性副甲状腺機能亢進症を関連するディプロタイプが見出されれば、該ディプロタイプを検出することにより、二次性副甲状腺機能亢進症の検査が可能となる。本発明者らは、鋭意研究により、二次性副甲状腺機能亢進症と関連するディプロタイプを見出すことに成功した。 If a diplotype associated with secondary hyperparathyroidism is found, detection of the diplotype makes it possible to test for secondary hyperparathyroidism. The present inventors succeeded in finding a diplotype associated with secondary hyperparathyroidism through intensive studies.
すなわち、本発明は、ＣＡＣＮＡ１遺伝子および／または該遺伝子の近傍DNA領域に存在する二次性副甲状腺機能亢進症と関連するディプロタイプを検出することを特徴とする、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法を提供する。 That is, the present invention detects a secondary hyperparathyroidism characterized by detecting a diplotype associated with the secondary hyperparathyroidism present in the CACNA1 gene and / or a nearby DNA region of the gene. Provide inspection methods.
本方法においては、被検者について、「二次性副甲状腺機能亢進症と関連するディプロタイプ」が検出された場合に、二次性副甲状腺機能亢進症を罹患し易い/しにくいものと判定される。二次性副甲状腺機能亢進症にすでに罹患している被検者の場合には、発症した原因および病型を判定することができ、治療方針の決定等に利用するとができる。 In this method, if a diplotype associated with secondary hyperparathyroidism is detected for a subject, it is determined that secondary hyperparathyroidism is likely to be difficult or difficult Is done. In the case of a subject who already suffers from secondary hyperparathyroidism, the cause and type of onset can be determined, which can be used to determine a treatment policy and the like.
上記「二次性副甲状腺機能亢進症と関連するディプロタイプ」とは、具体的には、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを例示することができる。 Specifically, the “diplotype associated with secondary hyperparathyroidism” specifically means that the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, and the base type at position 147725 is G. A haplotype in which the base type at position 150203 is G, a base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, a base type at position 147725 is A, and a base type at position 150203 is The diplotype which consists of a combination with the haplotype which is A can be illustrated.
上記方法の好ましい態様は、以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法である。
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程
A preferred embodiment of the above method is a method for examining secondary hyperparathyroidism comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A When the base type of the polymorphic site in the gene or the nearby DNA region of the gene is the same as the base type determined in step (a), the patient is suffering from secondary hyperparathyroidism, Or the process of determining that the patient is susceptible
上記工程（ａ）における多型部位としては、好ましくは、以下の多型部位を示すことができる。
ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における３０１位、６６４位、１５６８位、１５８９位、１８３７位、２１１８位、４２８３位、５１３２位、５２５９位、５９３５位、５９３６位、６１２８位、６３９３位、７０６９位、７４４４位、７４４９位、８２３０位、９８３４位、１０００２位、１０３５５位、１１７０１位、１２１１５位、１２２９８位、１２９１５位、１２９２３位、２２７４６位、２３２５２位、２４２５４位、２４９３４位、２５７６５位、２５８１３位、２６１４１位、２７３４６位、２７５７９位、３３８７４位、３４４２４位、３５０２２位、３６８２７位、４０６５５位、４６１０８位、４７０１５位、４７６４８位、５１７３６位、５５１８９位、５５１９０位、５７９９８位、５９２６８位、５９４６５位、６１８０４位、６１８４５位、６２０５７位、６２２２７位、６５０１８位、６５７２４位、６６４１１位、７０３３６位、７４７９７位、７５１２１位、７５８９６位、７６０７１位、７６０８１位、７６２８０位、７７２６２位、８０４３０位、８２２０１位、８２７８０位、８３２４８位、８３３６９位、８５０９６位、８６３８３位、８６５２５位、８６６０２位、８６６２４位、８６６８９位、８７３８６位、８７９０９位、８８３５５位、８８３６４位、８８３７４位、８８３７８位、８８３８０位、９１０７０位、９１３０１位、９１７７９位、９３１６９位、９３７１７位、９７１４４位、９７９４１位、９９６９４位、１００４８０位、１０４０１７位、１０７２６５位、１０８２８３位、１０８５０１位、１０９７４４位、１１１３６１位、１１１４１１位、１１２０１４位、１１２２４２位、１１３２１１位、１１３５３３位、１１３８１９位、１１４４６９位、１１７３１０位、１２０７１７位、１２１０３３位、１２１３６８位、１２２４６６位、１２３７６７位、１２５１５４位、１２５２１４位、１２６４７４位、１２６５２５位、１２６６９３位、１２８７１３位、１３０９４３位、１３７５３３位、１３９７８９位、１４４４６９位、１４７７２５位、１５０２０３位、１５０８４８位、１５１４４０位、１５１７０９位、１５１７６０位、１５２９７３位、１５９０６２位、１５９１２３位、１６００７８位、１７０３２３位、１７３１８１位、１７３２１７位、１７３２２７位、１７３２２８位、１７７９６７位、１７８３１９位、１８０４８９位、１８２４６７位、１８６８４６位、１８９７３２位、１８９８７６位、１９２６８８位、１９５４５５位、１９５５９１位、１９５５９３位、１９６６８０位、１９７６６１位、１９９３６８位、１９９６９３位、１９９９３０位、１９９９８４位、２００３４７位、２０１３４１位、２０１５６７位、２０１８６１位、２０４２１０位、２０４５６０位、２０５４９８位、２０６２５１位、２０９９７２位、２１０１１７位、２１０４９２位、２１０６１８位、２１０８５１位、２１１６１６位、２１１７７９位、２１２５９５位、２１２６８７位、２１２６９４位、２１２７３２位、２１２８７０位、２１２８７４位、２１２９１０位、２１２９３８位、２１２９４１位、２１２９５７位、２１３０７１位、２１３７９０位、２１４２３９位、２１４３３８位、２１４４０１位、２１４７１４位、２１４８８３位、２１５０８６位、２１７３９９位、２１８０３８位、２１８１００位、２１８２５４位、２１８３８４位、２１８４４４位、２１８７０４位、２２１４７２位、２２２０３９位、２２２８７９位、２２３４８７位、２２６６６８位、２２８２６５位、２２８６９２位、２２９１６１位、２２９４１０位、２３１８２８位、２３２１３５位、２３２１８８位、２３２４８９位、２３２７８０位、２３２８９２位、２３２９１０位、２３６７９２位、２３６８１４位、２４１２２４位、２４１４３７位、２４１５５０位、２４１９６４位、２４２１５７位、２４２２７９位、２４２４３９位、２４２４５８位、２４４２６８位、２４４３７０位、２４４３９１位、２４６１０３位、２４８５２５位、２４８８７０位、２４８９３６位、２４９４３１位、２４９８３７位、２５００４４位、２５３１２２位、２５３４２２位、２５３５０９位、２５４６５５位、２５７６８０位、２５７９８９位、２５８００９位、２５８３３５位、２５８４０３位、２６００６１位、２６２５０４位、２６２７８４位、２６３０７４位、２６５４６３位、２６７８２２位、２６７９８４位、２６８４７７位、２７５２４１位、２７５２９０位、２７５３９５位、２７５６９９位、２７５９２２位、２７５９６５位、２７７９４３位、２７８５８５位、２７８６４５位、２８００５８位、２８７２３５位、２８７３８４位、２８７９０４位、２８９３８２位、２９０３０４位、２９０３３９位、２９０３４３位、２９６９５３位、２９９３２９位、３０５０５７位、３０５６０１位、３０６９６５位、３０８２４０位、３０９２５１位、３０９４９３位、３０９５７７位、３０９６５７位、３１００１８位、３１００６７位、３１０５３９位、３１０６９８位、３１０７２６位、３１１１６７位、３１１２３１位、３１３４３４位、３１４５７３位、３１４６２２位、３１５０１４位、３１５３８０位、３１６２６８位、３１７０８１位、３１７１９７位、３２００４７位、３２１６５２位、３２４０４８位、３２４５６３位、３２６８９１位、３２８１６０位、３２８９７１位、３２９１４１位、３３０７６２位、３３４２５９位、３３４３７１位、３３４３７３位、３３５６０９位、３３６６０６位、３３７４８２位、３４１７８１位、３４１９９３位、３４２１４３位、３４２３７４位、３４４９５２位、３４５５３１位、３４７５１０位、３４９１１６位、３５１５６８位、３５３１７７位、３５７８４１位、３５８１３６位、３５９８０９位、３６０５６４位、３６０８６６位、３６１２８９位、３６１６４５位、３６２１５８位、３６２７１８位、３６３２７８位、３６３３９１位、３６４５６８位、３６５６４４位、３６５８９８位、３６６０６１位、３６７１０２位、３６７１８６位、３７０１６１位、３７０６２５位、３７１０８４位、３７４８７６位、３７７７５２位、３７８２５２位、３８１０８１位、３８１３５０位、３８１４５９位、３８２９８６位、３８３２０９位、３８３２１０位、３８４３００位、３８４５５６位、３８４６９０位、３８５６３５位、３８６２８４位、３８６２８６位、３８６２９６位、３８６２９７位、３８６４７１位、３８６４７２位、３８６６１１位、３８６７１４位、３８７０７８位、３８７０９８位、３８８３１４位、３８９５９４位、３８９７８９位、３９００８０位、３９０１０６位、３９０１０７位、３９０１１４位、３９０１１６位、３９０１２５位、３９０１２７位、３９０１２８位、３９０１３１位、３９０１３２位、３９０１３８位、３９０１４０位、３９０１４３位、３９０１４６位、３９０１５２位、３９０１５５位、３９０１５８位、３９１６２９位、３９１８０８位、３９４８５４位、３９４９５２位、３９５０９８位、３９５１８３位、３９５５５０位、３９７９８５位、３９８４５９位、３９８４６６位、３９８５５２位、３９８９０３位、３９９０６１位、３９９２１８位、３９９６１６位、３９９７３８位、４０２９５１位、４０４６８４位、４０４６９３位、４０４８８４位、４０５２１６位、４０８４３２位、４１００８７位、４１０１３９位、４１０８８５位、４１４８２７位、４１５３２９位、４１５４５３位、４１５４５５位、４１５４５６位、４１５４５８位、４１６６６６位、４１７８６６位、４１８７８３位、４２１４７５位、４２１４８１位、４２２５５８位、４２３０３９位、４２３１３６位、４２３２１１位、４２７３８６位、４２７３８８位、４２７４８１位、４３６１６９位、４３６８２６位、４３６９１６位、４３７２３３位、４３７５６４位、４３８６２９位、４３８８１８位、４４１０１０位、４４１４８３位、４４２４２１位、４４２５３２位、４４２５３３位、４４２５８２位、４４２６０９位、４４３４７２位、４４３８１７位、４４４０２７位、４４４１６３位、４４４６４３位、４４６６５３位、４５１８７５位、４５２７５６位、４５３３３７位、４５７２９５位、４５７２９６位、４５９４５１位、４６０８２１位、４６０９２２位、４６２０１４位、４６２０３６位、４６２０３８位、４６３８８３位、４６７３７９位、４６８３０５位、４７０２７０位、４７０７５７位、４７０９６２位、４７２３３６位、４７２４７５位、４７２８８９位、４７４４０４位、４７５６１１位、４７９５１０位、４８０３６６位、４８１３９８位、４８１４７５位、４８２１３２位、４８２１６６位、４８２４２４位、４８２４７３位、４８２８３９位、４８３０３１位、４８３６４４位、４８５９９９位、４８６３４２位、４８７８３３位、４８７８３４位、４８７９１７位、４８７９４５位、４８７９５２位、４８９４６２位、４８９９８５位、４９０４９４位、４９１４１９位、４９１５６８位、４９１８０６位、４９２０７７位、４９２１３７位、４９２５９５位、４９３２７９位、４９３６２４位、４９４１４１位、４９４６８１位、４９５４１６位、４９５４３６位、４９６３４２位、４９６４０９位、４９６４５２位、４９６４７２位、４９６５４６位、４９６５６３位、４９６５８２位、４９６６０４位、４９６６２３位、４９６６３１位、４９６６４６位、４９６６５０位、４９６６６７位、４９６７１０位、４９６８５５位、４９７１０７位、４９７２５６位、４９８３８３位、４９８６５２位、４９９３８５位、５００１４１位、５０１３５４位、５０１７３７位、５０２１３２位、５０２２２５位、５０２３８０位、５０２７３６位、５０３１２４位、５０３１３７位、５０３１３８位、５０５１５８位、５０５７５１位、５０５８３２位、５０５８４１位、５０６１５８位、５０６５７０位、５０６６１７位、５０８６４０位、５０８８２９位、５０９７６５位、５１２１９７位、５１２３８０位、５１２５６４位、５１２９８２位、５１２９９０位、５１３１７８位、５１３３０９位、５１３３１７位、５１３３８１位、５１３４１４位、５１３９１４位、５１４５９２位、５１４６５３位、５１７５８６位、５１７５９６位、５１９０５７位、５２１１８０位、５２１９２４位、５２４４５７位、５２４７１９位、５２５２４６位、５２５６５６位、５２５９３１位、５２５９５５位、５２６０３２位、５２６３８４位、５２７０１２位、５２７１２８位、５２７７０２位、５２８３０６位、５２８８０６位、５２９４９１位、５２９５３０位、５３０２４６位、５３０３１６位、５３０９０１位、５３１４７４位、５３２０５９位、５３２０８６位、５３２８６２位、５３３１１４位、５３３２４２位、５３３２５５位、５３３２９６位、５３３４９０位、５３３８７５位、５３３８８８位、５３３９０１位、５３４４９５位、５３４５９１位、５３４８３８位、５３４８５９位、５３４９６７位、５３４９７０位、５３５０５６位、５３５２６０位、５３５３４３位、５３５４２２位、５３５８９４位、５３５９３６位、５３５９５０位、５３６１２２位、５３６４６３位、５３６６２７位、５３６７８８位、５３６８２７位、５３７０７１位、５３７０８８位のいずれかの部位
As the polymorphic site in the step (a), preferably, the following polymorphic sites can be shown.
The CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 301st position, the 664th position, the 1568th position, the 1589th position, the 1837th position, the 2118th position, the 4283th position, the 5132th position, and the 5259 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1. , 5935, 5936, 6128, 6393, 7069, 7444, 7449, 8230, 9834, 12002, 10355, 11701, 12115, 12298, 12915, 12923, 22746, 23252, 24254, 24934, 25765, 25815, 26141, 27346, 27579, 33874, 34424, 35022, 36627, 40655, 46108, 47015, 47648 51,636, 5189th, 55190th, 57998th, 59268th, 59465th, 61804th, 61845th, 62057th, 62227th, 65018th, 65724th, 66411th, 70336th, 74797th, 75121th, 75896th, 76071th 76081, 76280, 77262, 80430, 82201, 82780, 83248, 83369, 85096, 86383, 86525, 86602, 86624, 86689, 87386, 87909, 88355 , 88364, 88374, 88378, 88380, 91070, 91301, 91799, 93169, 93717, 97144, 97941, 99694, 100480, 104 17th, 107265th, 108283, 108501, 109744, 109361, 111141, 111141, 112242, 113211, 113533, 113138, 114469, 117310, 1201717, 121033, 121368 , 122466, 123767, 125154, 125214, 126474, 126525, 126693, 128713, 130943, 137533, 139789, 144469, 147725, 150203, 150848, 151440, 151709 , 151760, 152937, 159062, 159123, 160078, 170323, 173181, 173217, 1 73227th, 173228th, 177967th, 178967th, 180489th, 182467th, 186846th, 189732th, 189676th, 192688th, 195455th, 195591, 195593th, 196680th, 197661th, 19368th, 199693th , 199930, 199984, 2000034, 201341, 201567, 201861, 204210, 204560, 205498, 206251, 209972, 210117, 210492, 210618, 210851, 211616, 21111779 , 221595, 221687, 221694, 221732, 221870, 221874, 221910, 212938 , 212941, 212957, 213071, 213790, 214239, 214338, 214401, 214714, 214883, 21586, 217399, 2180838, 218100, 218254, 218384, 218444, 218704 221221, 2222039, 222879, 223487, 222668, 228265, 228692, 229161, 229410, 231828, 232135, 232188, 232389, 232780, 232922, 232910, 236792, 236814, 241224, 241437, 241550, 241964, 242157, 242279, 242 39th, 242458, 244268, 244370, 244391, 246103, 246103, 248525, 248870, 248936, 249431, 249437, 250044, 253122, 253422, 253509, 254655, 257680 , 257789, 258809, 258335, 258403, 260061, 262504, 262784, 263074, 265463, 267822, 267984, 268477, 275241, 275290, 275395, 275699, 275922 , 275965, 277794, 278585, 278645, 280058, 287235, 287384, 287904, 2 89382, 290304, 290339, 290343, 296953, 299329, 305057, 305601, 306965, 308240, 309251, 309493, 309567, 309657, 310018, 310067, 310539 309698, 310726, 311671, 311121, 313434, 314573, 314622, 3115014, 315380, 316268, 317081, 317197, 320047, 321652, 322,048, 324563, 326891 , 328160, 328971, 329141, 330762, 334259, 334371, 334373, 335609 336606, 337482, 341781, 341993, 342143, 342374, 344952, 345531, 347510, 349116, 351568, 353177, 357841, 358136, 358096, 360564, 360866 , 361289, 361645, 362158, 362718, 363278, 363391, 364568, 365644, 365898, 366061, 367102, 367186, 370161, 370625, 37084, 374,476, 377752, 378252, 381081, 383350, 381459, 382986, 383209, 383210, 384 00, 384556, 384690, 385635, 386284, 386286, 386296, 386297, 386471, 386472, 386611, 386714, 387078, 387098, 388314, 389594, 389789 , 390080, 390106, 390107, 390114, 390116, 390125, 390127, 390128, 390131, 390132, 390138, 390140, 390143, 390146, 390152, 390155, 390158 , 391629, 391808, 394854, 394952, 395098, 395183, 395550, 379985, 3 98459th, 398466th, 398552th, 398903, 39961, 399218, 399616, 39938, 402951, 404684, 404693, 40884, 405216, 408432, 410087, 410139, 41085 414827, 415329, 415453, 415455, 415456, 415458, 416666, 417866, 418783, 421475, 421481, 422558, 4223039, 423136, 423211, 427386, 427388 , 427481, 436169, 436826, 436916, 437233, 437564, 436629, 438818 , 441010, 44143, 442421, 442532, 442533, 442582, 442609, 443472, 443817, 444027, 444163, 4444643, 446653, 451875, 453756, 453337, 457295 , 457296, 449451, 460821, 460922, 462014, 4662036, 462038, 463883, 467379, 468305, 470270, 470757, 470962, 472336, 472475, 47289, 474404, 475611, 479510, 480366, 481398, 481475, 482132, 482132, 482166, 482 24th, 482473th, 482839th, 483031th, 483644, 485999, 486342, 487833, 487834, 487917, 487945, 487952, 489462, 489985, 490494, 491419, 491568 , 491806, 492077, 492137, 492595, 493279, 493624, 494141, 494681, 495416, 495436, 494342, 49696, 49552, 494472, 494546, 497563, 497582 496, 496623, 496631, 496646, 496650, 496667, 496710, 496855, 4 97107, 497256, 498383, 498852, 499385, 500141, 501354, 501737, 502132, 502225, 502380, 502736, 503124, 503137, 503138, 505158, 505751 , 505832, 505841, 506158, 506570, 506617, 508640, 508829, 509765, 512197, 512380, 512564, 512982, 512990, 51178, 513309, 513317, 5133381 , 51414, 513914, 514,592, 514653, 517586, 517596, 519057, 521180 521524, 524457, 524719, 525246, 525656, 525931, 525955, 52632, 526384, 527012, 527128, 527702, 528306, 528806, 529491, 529530, 530246 530316, 530901, 531474, 5332059, 532086, 532862, 533114, 533242, 533255, 533296, 533490, 533875, 533888, 533901, 534495, 53491, 534838, 534859, 534967, 534970, 5335056, 535260, 535343, 535422, 535 # 94, 535,936 positions, 535,950 positions, 536,122 positions, 536,463 positions, 536,627 positions, 536,788 positions, 536,827 positions, 537,071 positions, either at position 537,088 sites
さらに好ましくは、上記工程（ａ）の多型部位として、以下の多型部位を示すことができる。２本のアリルのそれぞれについて、以下の多型部位の塩基種を決定するとよい。
ＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位、147725位および150203位。
More preferably, as the polymorphic site in the step (a), the following polymorphic sites can be shown. For each of the two alleles, the base type of the following polymorphic site may be determined.
The CACNA1 gene or a site on the DNA region adjacent to the gene, positions 125154, 147725, and 150203 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1.
本発明の多型部位における塩基種の決定は、当業者においては種々の方法によって行うことができる。一例を示せば、本発明の多型部位を含むDNAの塩基配列を直接決定することによって行うことができる。この方法においては、まず、被検者からDNA試料を調製する。本発明においてDNA試料は、例えば被検者の血液、皮膚、口腔粘膜、手術により採取あるいは切除した組織または細胞、検査等の目的で採取された体液等から抽出した染色体DNA、あるいはRNAを基に調製することができる。 A person skilled in the art can determine the base species in the polymorphic site of the present invention by various methods. For example, it can be performed by directly determining the base sequence of DNA containing the polymorphic site of the present invention. In this method, first, a DNA sample is prepared from a subject. In the present invention, the DNA sample is based on, for example, a subject's blood, skin, oral mucosa, tissue or cells collected or excised by surgery, chromosomal DNA extracted from body fluid collected for the purpose of examination, or RNA. Can be prepared.
本方法においては、次いで、本発明の多型部位を含むDNAを単離する。該DNAの単離は、本発明の多型部位を含むDNAにハイブリダイズするプライマーを用いて、染色体DNA、あるいはRNAを鋳型としたPCR等によって行うことも可能である。 In this method, DNA containing the polymorphic site of the present invention is then isolated. The DNA can also be isolated by PCR or the like using a primer that hybridizes to the DNA containing the polymorphic site of the present invention and chromosomal DNA or RNA as a template.
本方法においては、次いで、単離したDNAの塩基配列を決定する。単離したDNAの塩基配列の決定は、当業者においては、DNAシークエンサー等を用いて容易に実施することができる。 In this method, the base sequence of the isolated DNA is then determined. Those skilled in the art can easily determine the base sequence of the isolated DNA using a DNA sequencer or the like.
本発明の多型部位は、通常、その部位の塩基種のバリエーションが既に明らかになっている。本発明における「塩基種の決定」とは、必ずしもその多型部位についてＡ、Ｇ、Ｔ、Ｃのいずれかの塩基種であるかを判別することを意味するものではない。例えば、ある多型部位について塩基種のバリエーションがＡまたはＧであることが判明している場合には、その部位の塩基種が「Ａでない」もしくは「Ｇでない」ことが判明すれば充分である。 In the polymorphic site of the present invention, usually the variation of the base type of the site has already been clarified. “Determining the base type” in the present invention does not necessarily mean that the polymorphic site is a base type of A, G, T, or C. For example, if it is known that the variation of the base type is A or G for a certain polymorphic site, it is sufficient that the base type of the site is found to be “not A” or “not G”. .
予め塩基のバリエーションが明らかにされている多型部位について、その塩基種を決定するための様々な方法が公知である。本発明の塩基種の決定のための方法は、特に限定されない。例えば、PCR法を応用した解析方法として、TaqMan
PCR法、AcycroPrimer法、およびMALDI-TOF/MS法等が実用化されている。またPCRに依存しない塩基種の決定法としてInvader法やRCA法が知られている。更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる。
Various methods for determining the base type of a polymorphic site whose base variation has been clarified in advance are known. The method for determining the base species of the present invention is not particularly limited. For example, TaqMan is an analysis method that applies the PCR method.
PCR method, AcycroPrimer method, MALDI-TOF / MS method and the like have been put into practical use. Invader and RCA methods are known as methods for determining base types that do not depend on PCR. Furthermore, the base species can be determined using a DNA array.
これらの方法はいずれも多量のサンプルを高速にジェノタイピングするために開発された方法である。MALDI-TOF/MSを除けば、通常、いずれの方法にも何らかの形で標識プローブなどを用意する必要がある。これに対して、標識プローブなどに頼らない塩基種決定法も古くから行われている。このような方法の一つとして、例えば、制限酵素断片長多型（Restriction Fragment Length Polymorphism／RFLP）を利用した方法やPCR-RFLP法等が挙げられる。 All of these methods have been developed for genotyping a large amount of samples at high speed. With the exception of MALDI-TOF / MS, it is usually necessary to prepare a labeled probe or the like in any way for either method. On the other hand, a method for determining a base type that does not rely on a labeled probe has been performed for a long time. As one of such methods, for example, a method using restriction fragment length polymorphism (RFLP), a PCR-RFLP method and the like can be mentioned.
標識プローブを必要としない方法として、DNAの二次構造の変化を指標として塩基の違いを検出する方法も公知である。PCR-SSCPでは、１本鎖DNAの二次構造がその塩基配列の相違を反映することを利用している(Cloning and polymerase chain reaction-single-strand conformation
polymorphism analysis of anonymous Alu repeats on chromosome 11. Genomics. 1992
Jan 1; 12(1): 139-146.、Detection of
p53 gene mutations in human brain tumors by single-strand conformation
polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. Oncogene. 1991 Aug
1; 6(8): 1313-1318.、Multiple
fluorescence-based PCR-SSCP analysis with postlabeling.、PCR Methods Appl. 1995 Apr 1; 4(5): 275-282.)。PCR-SSCP法は、PCR産物を１本鎖DNAに解離させ、非変性ゲル上で分離する工程により実施される。ゲル上の移動度は、１本鎖DNAの二次構造によって変動するので、もしも多型部位における塩基の相違があれば、移動度の違いとして検出することができる。
As a method that does not require a labeled probe, a method for detecting a difference in base using a change in secondary structure of DNA as an index is also known. PCR-SSCP uses the fact that the secondary structure of single-stranded DNA reflects the difference in its base sequence (Cloning and polymerase chain reaction-single-strand conformation
polymorphism analysis of anonymous Alu repeats on chromosome 11. Genomics. 1992
Jan 1; 12 (1): 139-146., Detection of
p53 gene mutations in human brain tumors by single-strand conformation
polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. Oncogene. 1991 Aug
1; 6 (8): 1313-1318., Multiple
fluorescence-based PCR-SSCP analysis with postlabeling., PCR Methods Appl. 1995 Apr 1; 4 (5): 275-282.). The PCR-SSCP method is performed by dissociating the PCR product into single-stranded DNA and separating it on a non-denaturing gel. Since the mobility on the gel varies depending on the secondary structure of the single-stranded DNA, if there is a difference in base at the polymorphic site, it can be detected as a difference in mobility.
その他、標識プローブを必要としない方法として、例えば、変性剤濃度勾配ゲル（denaturant gradient gel electrophoresis： DGGE法）等を例示することができる。 Other examples of methods that do not require a labeled probe include denaturant gradient gel electrophoresis (DGGE method).
更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる（細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」,秀潤社,2000.4/20発行,pp97-103「オリゴDNAチップによるSNPの解析」,梶江慎一 ）。DNAアレイは、同一平面上に配置した多数のプローブに対してサンプルDNA（あるいはRNA）をハイブリダイズさせ、当該平面をスキャンすることによって、各プローブに対するハイブリダイズが検出される。多くのプローブに対する反応を同時に観察することができることから、例えば、多数の多型部位について同時に解析するには、DNAアレイは有用である。 In addition, the DNA species can be used to determine the base species (Cell engineering separate volume “DNA microarray and the latest PCR method”, Shujunsha, published 2000.4 / 20, pp97-103 “SNP analysis using oligo DNA chip”, Sabae. Shinichi). In the DNA array, sample DNA (or RNA) is hybridized to a large number of probes arranged on the same plane, and the hybridization to each probe is detected by scanning the plane. Since responses to many probes can be observed simultaneously, for example, a DNA array is useful for analyzing a large number of polymorphic sites simultaneously.
一般にDNAアレイは、高密度に基板にプリントされた何千ものヌクレオチドで構成されている。通常これらのDNAは非透過性(non- porous)の基板の表層にプリントされる。基板の表層は、一般的にはガラスであるが、透過性(porous)の膜、例えばニトロセルロースメンブレムを使用することもできる。 In general, a DNA array is composed of thousands of nucleotides printed on a substrate at high density. Usually, these DNAs are printed on the surface of a non-porous substrate. The surface layer of the substrate is generally glass, but a porous membrane such as a nitrocellulose membrane can also be used.
本発明において、ヌクレオチドの固定（アレイ）方法として、Affymetrix社開発によるオリゴヌクレオチドを基本としたアレイが例示できる。オリゴヌクレオチドのアレイにおいて、オリゴヌクレオチドは通常インサイチュ(in situ)で合成される。例えば、photolithographicの技術（Affymetrix社）、および化学物質を固定させるためのインクジェット(Rosetta Inpharmatics社)技術等によるオリゴヌクレオチドのインサイチュ合成法が既に知られており、いずれの技術も本発明の基板の作製に利用することができる。 In the present invention, examples of the nucleotide immobilization (array) method include an oligonucleotide-based array developed by Affymetrix. In an array of oligonucleotides, the oligonucleotides are usually synthesized in situ. For example, in-situ synthesis methods of oligonucleotides using photolithographic technology (Affymetrix) and inkjet (Rosetta Inpharmatics) technology for immobilizing chemical substances are already known. Can be used.
オリゴヌクレオチドは、検出すべきSNPsを含む領域に相補的な塩基配列で構成される。基板に結合させるヌクレオチドプローブの長さは、オリゴヌクレオチドを固定する場合は、通常10〜100ベースであり、好ましくは10〜50ベースであり、さらに好ましくは15〜25ベースである。更に、一般にDNAアレイ法においては、クロスハイブリダイゼーション（非特異的ハイブリダイゼーション）による誤差を避けるために、ミスマッチ(MM)プローブが用いられる。ミスマッチプローブは、標的塩基配列と完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドとのペアを構成している。ミスマッチプローブに対して、完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドはパーフェクトマッチ（PM)プローブと呼ばれる。データ解析の過程で、ミスマッチプローブで観察されたシグナルを消去することによって、クロスハイブリダイゼーションの影響を小さくすることができる。 The oligonucleotide is composed of a base sequence complementary to a region containing the SNPs to be detected. The length of the nucleotide probe to be bound to the substrate is usually 10 to 100 bases, preferably 10 to 50 bases, more preferably 15 to 25 bases when the oligonucleotide is immobilized. Furthermore, in general, mismatch (MM) probes are used in the DNA array method in order to avoid errors due to cross hybridization (non-specific hybridization). The mismatch probe constitutes a pair with an oligonucleotide having a base sequence completely complementary to the target base sequence. An oligonucleotide consisting of a base sequence that is completely complementary to a mismatch probe is called a perfect match (PM) probe. In the process of data analysis, the influence of cross-hybridization can be reduced by eliminating the signal observed with the mismatch probe.
DNAアレイ法によるジェノタイピングのための試料は、被検者から採取された生物学的試料をもとに当業者に周知の方法で調製することができる。生物学的試料は特に限定されない。例えば被検者の末梢血白血球、皮膚、口腔粘膜等の組織または細胞、涙、唾液、尿、糞便または毛髪から抽出した染色体DNAから、DNA試料を調製することができる。判定すべき多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーを用いて、染色体DNAの特定の領域が増幅される。このとき、マルチプレックスPCR法によって複数の領域を同時に増幅することができる。マルチプレックスPCR法とは、複数組のプライマーセットを、同じ反応液中で用いるPCR法である。複数の多型部位を解析するときには、マルチプレックスPCR法が有用である。 A sample for genotyping by the DNA array method can be prepared by a method well known to those skilled in the art based on a biological sample collected from a subject. The biological sample is not particularly limited. For example, a DNA sample can be prepared from chromosomal DNA extracted from tissues or cells of peripheral blood leukocytes, skin, oral mucosa, etc., tears, saliva, urine, feces or hair of the subject. A specific region of chromosomal DNA is amplified using a primer for amplifying a region containing a polymorphic site to be determined. At this time, a plurality of regions can be simultaneously amplified by the multiplex PCR method. The multiplex PCR method is a PCR method using a plurality of primer sets in the same reaction solution. When analyzing multiple polymorphic sites, the multiplex PCR method is useful.
一般にDNAアレイ法においては、PCR法によってDNA試料を増幅するとともに、増幅産物が標識される。増幅産物の標識には、標識を付したプライマーが利用される。例えば、まず多型部位を含む領域に特異的なプライマーセットによるPCR法でゲノムDNAを増幅する。次に、ビオチンラベルしたプライマーを使ったラベリングPCR法によって、ビオチンラベルされたDNAを合成する。こうして合成されたビオチンラベルDNAを、チップ上のオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーションの反応液および反応条件は、基板に固定するヌクレオチドプローブの長さや反応温度等の条件に応じて、適宜調整することができる。当業者は、適切なハイブリダイゼーションの条件をデザインすることができる。ハイブリダイズしたDNAを検出するために、蛍光色素で標識したアビジンが添加される。アレイをスキャナで解析し、蛍光を指標としてハイブリダイズの有無を確認する。 In general, in the DNA array method, a DNA sample is amplified by a PCR method and an amplification product is labeled. A labeled primer is used for labeling the amplification product. For example, genomic DNA is first amplified by PCR using a primer set specific to the region containing the polymorphic site. Next, biotin-labeled DNA is synthesized by a labeling PCR method using a biotin-labeled primer. The biotin-labeled DNA synthesized in this way is hybridized to the oligonucleotide probe on the chip. The hybridization reaction solution and reaction conditions can be appropriately adjusted according to conditions such as the length of the nucleotide probe immobilized on the substrate and the reaction temperature. One skilled in the art can design appropriate hybridization conditions. In order to detect the hybridized DNA, avidin labeled with a fluorescent dye is added. The array is analyzed with a scanner, and the presence or absence of hybridization is confirmed using fluorescence as an index.
上記方法をより具体的に示せば、被検者から調製した本発明の多型部位を含むDNA、およびヌクレオチドプローブが固定された固相、を取得した後、次いで、該DNAと該固相を接触させる。さらに、固相に固定されたヌクレオチドプローブにハイブリダイズしたDNAを検出することにより、本発明の多型部位の塩基種を決定する。 More specifically, after obtaining the DNA comprising the polymorphic site of the present invention prepared from the subject and the solid phase on which the nucleotide probe is immobilized, the DNA and the solid phase are then obtained. Make contact. Furthermore, the base type of the polymorphic site of the present invention is determined by detecting DNA hybridized to the nucleotide probe immobilized on the solid phase.
本明細書において「固相」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な材料を意味する。固相は、ヌクレオチドを固定することが可能であれば特に制限はないが、具体的には、マイクロプレートウェル、プラスチックビーズ、磁性粒子、基板などを含む固相等を例示することができる。固相としては、一般にDNAアレイ技術で使用される基板を好適に用いることができる。本明細書において「基板」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な板状の材料を意味する。また、本発明においてヌクレオチドには、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。 As used herein, “solid phase” means a material capable of immobilizing nucleotides. The solid phase is not particularly limited as long as nucleotides can be immobilized, and specific examples include a solid phase containing microplate wells, plastic beads, magnetic particles, a substrate, and the like. As the solid phase, a substrate generally used in DNA array technology can be preferably used. In the present specification, the “substrate” means a plate-like material capable of fixing nucleotides. In the present invention, the nucleotide includes oligonucleotides and polynucleotides.
上記の方法以外にも、特定部位の塩基を検出するために、アレル特異的オリゴヌクレオチド（Allele Specific Oligonucleotide／ASO）ハイブリダイゼーション法が利用できる。アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)は、検出すべき多型部位が存在する領域にハイブリダイズする塩基配列で構成される。ASOを試料DNAにハイブリダイズさせるとき、多型によって多型部位にミスマッチが生じるとハイブリッド形成の効率が低下する。ミスマッチは、サザンブロット法や、特殊な蛍光試薬がハイブリッドのギャップにインターカレーションすることにより消光する性質を利用した方法等によって検出することができる。また、リボヌクレアーゼAミスマッチ切断法によって、ミスマッチを検出することもできる。 In addition to the above method, an allele specific oligonucleotide (ASO) hybridization method can be used to detect a base at a specific site. An allele-specific oligonucleotide (ASO) is composed of a base sequence that hybridizes to a region where a polymorphic site to be detected exists. When ASO is hybridized to sample DNA, the hybridization efficiency decreases if a mismatch occurs at the polymorphic site due to the polymorphism. Mismatches can be detected by Southern blotting or a method that uses the property of quenching by intercalating a special fluorescent reagent into the hybrid gap. Mismatches can also be detected by the ribonuclease A mismatch cleavage method.
本発明はまた、本発明の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬およびキットを提供する。これらはそれぞれ遺伝子発現を指標とする検査、または遺伝子多型を指標とする検査に使用される。 The present invention also provides a reagent and kit for use in the examination of secondary hyperparathyroidism, which comprises an oligonucleotide having a chain length of at least 15 nucleotides, which hybridizes to the DNA containing the polymorphic site of the present invention. I will provide a. Each of these is used for a test using gene expression as an index or a test using gene polymorphism as an index.
該オリゴヌクレオチドは、本発明の多型部位を含むDNAに特異的にハイブリダイズするものである。ここで「特異的にハイブリダイズする」とは、通常のハイブリダイゼーション条件下、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、サムブルックら,Molecular Cloning,Cold Spring Harbour Laboratory Press,New
York,USA,第２版1989に記載の条件）において、他のタンパク質をコードするDNAとクロスハイブリダイゼーションを有意に生じないことを意味する。特異的なハイブリダイズが可能であれば、該オリゴヌクレオチドは、検出する上記（１）〜（２８）記載の各塩基配列に対し、完全に相補的である必要はない。
The oligonucleotide specifically hybridizes to DNA containing the polymorphic site of the present invention. Here, “specifically hybridize” means normal hybridization conditions, preferably stringent hybridization conditions (for example, Sambrook et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New
(Conditions described in York, USA, 2nd edition, 1989) means that cross-hybridization does not occur significantly with DNA encoding other proteins. If specific hybridization is possible, the oligonucleotide does not need to be completely complementary to each base sequence described in the above (1) to (28) to be detected.
該オリゴヌクレオチドは、上記本発明の検査方法におけるプローブやプライマーとして用いることができる。該オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いる場合、その長さは、通常15bp〜100bpであり、好ましくは17bp〜30bpである。プライマーは、本発明の多型部位を含むDNAの少なくとも一部を増幅しうるものであれば、特に制限されない。また、該オリゴヌクレオチドをプローブとして用いる場合、その長さは、通常15bp〜500bpであり、好ましくは30bp〜500bpである。プローブは、本発明の多型部位を含むDNAとハイブリダイズしうるものであれば、特に制限されない。 The oligonucleotide can be used as a probe or primer in the test method of the present invention. When the oligonucleotide is used as a primer, the length is usually 15 bp to 100 bp, preferably 17 bp to 30 bp. The primer is not particularly limited as long as it can amplify at least a part of the DNA containing the polymorphic site of the present invention. Moreover, when using this oligonucleotide as a probe, the length is 15 bp-500 bp normally, Preferably it is 30 bp-500 bp. The probe is not particularly limited as long as it can hybridize with the DNA containing the polymorphic site of the present invention.
本発明は、本発明の多型部位を含む領域を増幅するためのプライマー、および多型部位を含むDNA領域にハイブリダイズするプロープを提供する。本発明において、多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーには、多型部位を含むDNAを鋳型として、多型部位に向かって相補鎖合成を開始することができるプライマーも含まれる。該プライマーは、多型部位を含むDNAにおける、多型部位の3'側に複製開始点を与えるためのプライマーと表現することもできる。プライマーがハイブリダイズする領域と多型部位との間隔は、任意である。両者の間隔は、多型部位の塩基の解析手法に応じて、好適な塩基数を選択することができる。たとえば、DNAチップによる解析のためのプライマーであれば、多型部位を含む領域として、２０〜５００、通常５０〜２００塩基の長さの増幅産物が得られるようにプライマーをデザインすることができる。当業者においては、多型部位を含む周辺DNA領域についての塩基配列情報を基に、解析手法に応じたプライマーをデザインすることができる。本発明のプライマーを構成する塩基配列は、ゲノムの塩基配列に対して完全に相補的な塩基配列のみならず、適宜改変することができる。 The present invention provides a primer for amplifying a region containing the polymorphic site of the present invention, and a probe that hybridizes to a DNA region containing the polymorphic site. In the present invention, the primer for amplifying a region containing a polymorphic site also includes a primer that can initiate complementary strand synthesis toward the polymorphic site using DNA containing the polymorphic site as a template. The primer can also be expressed as a primer for providing a replication origin on the 3 ′ side of the polymorphic site in DNA containing the polymorphic site. The interval between the region where the primer hybridizes and the polymorphic site is arbitrary. For the interval between the two, a suitable number of bases can be selected according to the analysis method of the base at the polymorphic site. For example, in the case of a primer for analysis using a DNA chip, the primer can be designed so as to obtain an amplification product having a length of 20 to 500, usually 50 to 200 bases, as a region containing a polymorphic site. A person skilled in the art can design a primer according to the analysis method based on the base sequence information about the surrounding DNA region including the polymorphic site. The base sequence constituting the primer of the present invention can be appropriately modified as well as a base sequence completely complementary to the genomic base sequence.
本発明のプライマーには、ゲノムの塩基配列に相補的な塩基配列に加え、任意の塩基配列を付加することができる。例えば、IIs型の制限酵素を利用した多型の解析方法のためのプライマーにおいては、IIs型制限酵素の認識配列を付加したプライマーが利用される。このような、塩基配列を修飾したプライマーは、本発明のプライマーに含まれる。更に、本発明のプライマーは、修飾することができる。例えば、蛍光物質や、ビオチンまたはジゴキシンのような結合親和性物質で標識したプライマーが各種のジェノタイピング方法において利用される。これらの修飾を有するプライマーも本発明に含まれる。 In addition to the base sequence complementary to the genomic base sequence, an arbitrary base sequence can be added to the primer of the present invention. For example, in a primer for a polymorphism analysis method using a type IIs restriction enzyme, a primer to which a recognition sequence for a type IIs restriction enzyme is added is used. Such a primer with a modified base sequence is included in the primer of the present invention. Furthermore, the primer of the present invention can be modified. For example, a fluorescent substance or a primer labeled with a binding affinity substance such as biotin or digoxin is used in various genotyping methods. Primers having these modifications are also included in the present invention.
一方本発明において、多型部位を含む領域にハイブリダイズするプローブとは、多型部位を含む領域の塩基配列を有するポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるプローブを言う。より具体的には、プローブの塩基配列中に多型部位を含むプローブは本発明のプローブとして好ましい。あるいは、多型部位における塩基の解析方法によっては、プローブの末端が多型部位に隣接する塩基に対応するように、デザインされる場合もある。従って、プローブ自身の塩基配列には多型部位が含まれないが、多型部位に隣接する領域に相補的な塩基配列を含むプローブも、本発明における望ましいプローブとして示すことができる。 On the other hand, in the present invention, a probe that hybridizes to a region containing a polymorphic site refers to a probe that can hybridize to a polynucleotide having a base sequence of a region containing a polymorphic site. More specifically, a probe containing a polymorphic site in the base sequence of the probe is preferable as the probe of the present invention. Alternatively, depending on the base analysis method at the polymorphic site, the probe may be designed so that the end of the probe corresponds to a base adjacent to the polymorphic site. Therefore, although the polymorphic site is not included in the base sequence of the probe itself, a probe including a base sequence complementary to the region adjacent to the polymorphic site can also be shown as a desirable probe in the present invention.
言いかえれば、ゲノムDNA上の本発明の多型部位、または多型部位に隣接する部位にハイブリダイズすることができるプローブは、本発明のプローブとして好ましい。本発明のプローブには、プライマーと同様に、塩基配列の改変、塩基配列の付加、あるいは修飾が許される。例えば、Invader法に用いるプローブは、フラップを構成するゲノムとは無関係な塩基配列が付加される。このようなプローブも、多型部位を含む領域にハイブリダイズする限り、本発明のプローブに含まれる。本発明のプローブを構成する塩基配列は、ゲノムにおける本発明の多型部位の周辺DNA領域の塩基配列をもとに、解析方法に応じてデザインすることができる。 In other words, a probe capable of hybridizing to the polymorphic site of the present invention on genomic DNA or a site adjacent to the polymorphic site is preferred as the probe of the present invention. In the probe of the present invention, modification of the base sequence, addition of the base sequence, or modification is allowed in the same manner as the primer. For example, a probe used for the Invader method is added with a base sequence unrelated to the genome constituting the flap. Such a probe is also included in the probe of the present invention as long as it hybridizes to a region containing a polymorphic site. The base sequence constituting the probe of the present invention can be designed according to the analysis method based on the base sequence of the DNA region surrounding the polymorphic site of the present invention in the genome.
本発明のプライマー、またはプローブは、それを構成する塩基配列をもとに、任意の方法によって合成することができる。本発明のプライマーまたはプローブの、ゲノムDNAに相補的な塩基配列の長さは、通常１５〜１００、一般に１５〜５０、通常１５〜３０である。与えられた塩基配列に基づいて、当該塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを合成する手法は公知である。更に、オリゴヌクレオチドの合成において、蛍光色素やビオチンなどで修飾されたヌクレオチド誘導体を利用して、オリゴヌクレオチドに任意の修飾を導入することもできる。あるいは、合成されたオリゴヌクレオチドに、蛍光色素などを結合する方法も公知である。 The primer or probe of the present invention can be synthesized by any method based on the base sequence constituting it. The length of the base sequence complementary to the genomic DNA of the primer or probe of the present invention is usually 15 to 100, generally 15 to 50, usually 15 to 30. A technique for synthesizing an oligonucleotide having the base sequence based on the given base sequence is known. Furthermore, in the synthesis of the oligonucleotide, any modification can be introduced into the oligonucleotide using a nucleotide derivative modified with a fluorescent dye or biotin. Alternatively, a method of binding a fluorescent dye or the like to a synthesized oligonucleotide is also known.
本発明はまた、二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬およびキットを提供する。本発明の試薬およびキットは、前記本発明のプライマーおよび／またはプローブを含む。本発明に利用可能なプライマーおよびプローブの具体例を表３９および４０にまとめる。 The present invention also provides reagents and kits for use in testing for secondary hyperparathyroidism. The reagent and kit of the present invention include the primer and / or probe of the present invention. Specific examples of primers and probes that can be used in the present invention are summarized in Tables 39 and 40.
本発明の試薬およびキットには、塩基種の決定方法に応じて、各種の酵素、酵素基質、および緩衝液などを組み合せることができる。酵素としては、DNAポリメラーゼ、DNAリガーゼ、あるいはIIs制限酵素などの、上記の塩基種決定方法として例示した各種の解析方法に必要な酵素を示すことができる。緩衝液は、これらの解析に用いる酵素の活性の維持に好適な緩衝液が、適宜選択される。更に、酵素基質としては、例えば、相補鎖合成用の基質等が用いられる。 In the reagent and kit of the present invention, various enzymes, enzyme substrates, buffers and the like can be combined depending on the method for determining the base species. Examples of the enzyme include enzymes necessary for various analysis methods exemplified as the above-described base species determination method, such as DNA polymerase, DNA ligase, or IIs restriction enzyme. As the buffer solution, a buffer solution suitable for maintaining the activity of the enzyme used for these analyzes is appropriately selected. Furthermore, as the enzyme substrate, for example, a substrate for complementary strand synthesis is used.
更に本発明の試薬およびキットには、多型部位における塩基が明らかな対照を添付することができる。対照は、予め多型部位の塩基種が明らかなゲノム、あるいはゲノムの断片を用いることができる。ゲノムは、細胞から抽出されたものでもよいし、細胞あるいは細胞の分画を用いることもできる。細胞を対照として用いれば、対照の結果によってゲノムDNAの抽出操作が正しく行われたことを証明することができる。あるいは、多型部位を含む塩基配列からなるDNAを対照として用いることもできる。具体的には、本発明の多型部位における塩基種が明らかにされたゲノム由来のDNAを含むYACベクターやBACベクターは、対照として有用である。あるいは多型部位に相当する数百ベースのみを切り出して挿入したベクターを対照として用いることもできる。 Furthermore, the reagent and kit of the present invention can be accompanied by a control in which the base at the polymorphic site is clear. As a control, a genome or a genomic fragment in which the base type of the polymorphic site is known in advance can be used. The genome may be extracted from cells, or cells or cell fractions may be used. If a cell is used as a control, the result of the control can prove that the genomic DNA extraction operation was performed correctly. Alternatively, DNA comprising a base sequence containing a polymorphic site can be used as a control. Specifically, a YAC vector or a BAC vector containing a genome-derived DNA whose base species at the polymorphic site of the present invention has been clarified is useful as a control. Alternatively, a vector in which only several hundred bases corresponding to the polymorphic site are cut out and inserted can be used as a control.
さらに、本発明の試薬およびキットの別の態様は、本発明の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる二次性副甲状腺機能亢進症の検査に使用するための試薬およびキットである。これらは本発明の多型部位を指標とする検査に使用される。これらの調製方法に関しては、上述の通りである。 Furthermore, another embodiment of the reagent and kit of the present invention is used for the examination of secondary hyperparathyroidism comprising a solid phase on which a nucleotide probe that hybridizes with the DNA containing the polymorphic site of the present invention is immobilized. Reagents and kits. These are used for examinations using the polymorphic site of the present invention as an index. These preparation methods are as described above.
以下、本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. These examples are for explaining the present invention and do not limit the scope of the present invention.
方法
規則的な腎代償療法を受けている日本人慢性腎不全患者(ALL)合計１８５名（糖尿病ではない慢性腎不全患者(NDM)１２７名、糖尿病である慢性腎不全患者(DM)５８名）を被験者として選択した。各被験者から説明に基づく同意を得た。
各血液透析セッションの直前に血液サンプルを採取し、i-PTH、i-OC、血清アルブミン(Alb)、カルシウム(Ca)、マグネシウム(Mg)およびリン酸(P)を測定した。i-PTHはアレグロintact
PTH キット（日本メジフィジクス株式会社、西宮、日本）を用いて測定した。CaおよびMgは原子吸光分析によって決定し、Pは標準的方法により測定した。補正血清カルシウム値（cCa）はPayneの式によって計算した(Bell NH, Morrison NA, Nguyen TV, Eisman
J, Hollis BW: ApaI
polymorphisms of the vitamin D receptor predict bone density of the lumbar
spine and not racial difference in bone density in young men. J Lab Clin Med
137(2): 133-40, 2001)。インターネットを用いてSNPの情報を得て、可能性のある候補遺伝子およびSNPを選択した。LocusLinkおよびOMIMを用いて、候補遺伝子の名前からSNPに関する情報を得た。次にOMIMにアクセスし、SNPと疾患との関係に関する情報を得ることができた。また、LinkOutをクリックすることによってもSNPに関する情報を得ることができた。また、BLASTサーチを実施して遺伝子構造に関する情報を得ることができた。
ゲノムDNAは末梢白血球細胞から抽出した。TaqMan PCRアッセイによってSNPを確認した。185名の日本人慢性腎不全患者におけるこれらのSNPと完全なPTH
(i-PTH)値、i-OC値との間の関係を調査した。
Method Total 185 Japanese patients with chronic renal failure (ALL) undergoing regular renal replacement therapy (127 non-diabetic patients with chronic renal failure (NDM), 58 patients with chronic renal failure with diabetes (DM)) Was selected as the subject. Informed consent was obtained from each subject.
Blood samples were collected immediately before each hemodialysis session and i-PTH, i-OC, serum albumin (Alb), calcium (Ca), magnesium (Mg) and phosphate (P) were measured. i-PTH is allegro intact
Measurement was performed using a PTH kit (Nippon Mediphysics Corporation, Nishinomiya, Japan). Ca and Mg were determined by atomic absorption analysis and P was measured by standard methods. Corrected serum calcium (cCa) was calculated by Payne's formula (Bell NH, Morrison NA, Nguyen TV, Eisman
J, Hollis BW: ApaI
polymorphisms of the vitamin D receptor predict bone density of the lumbar
spine and not racial difference in bone density in young men.J Lab Clin Med
137 (2): 133-40, 2001). SNP information was obtained using the Internet, and potential candidate genes and SNPs were selected. Information on SNPs was obtained from the names of candidate genes using LocusLink and OMIM. Next, I accessed OMIM and obtained information on the relationship between SNP and disease. You could also get information about SNPs by clicking on LinkOut. In addition, BLAST search was performed to obtain information on gene structure.
Genomic DNA was extracted from peripheral white blood cells. SNP was confirmed by TaqMan PCR assay. These SNPs and complete PTH in 185 Japanese patients with chronic renal failure
The relationship between (i-PTH) value and i-OC value was investigated.
TaqMan
発蛍光性プローブに基づくPCRアッセイ(TaqMan; Applied Biosystems, Foster City, Calif)を遺伝子SNPの迅速な検出に応用することが報告されている。TaqMan
PCRは、Taq DNA ポリメラーゼの5’-3’エンドヌクレアーゼ活性を利用して、蛍光リポーターおよびクエンチャー(消光剤)色素で標識したプローブを消化する。プローブ（典型的には20から30
bpのオリゴヌクレオチド）はPCR反応混合物に直接添加される。プローブは2つのPCRプライマーにはさまれた領域内にハイブリダイズするように設計されている。蛍光リポーター色素FAM（6-カルボキシフルオレセイン）またはVICはプローブの5’末端に共有結合している。プローブが完全な場合、クエンチャー色素はリポーターの発光強度を低下させ、また該プローブの3’末端のリン酸化は増幅時の伸長を妨げる。PCR反応中、プローブは鋳型とハイブリダイズし、そしてTaq
DNAポリメラーゼがPCRプライマーを伸長させるにしたがってプローブは消化されて削られる。プローブの消化はクエンチャーの活性からリポーターを解放し、連続的PCRサイクルはPCR産物の指数関数的な増幅および蛍光強度をもたらす。PCR産物は色素標識プローブの蛍光の増大をモニターすることによってPCR反応完了後数分以内に検出される。
TaqMan
It has been reported that a fluorescent assay based PCR assay (TaqMan; Applied Biosystems, Foster City, Calif) is applied to the rapid detection of gene SNPs. TaqMan
PCR utilizes the 5′-3 ′ endonuclease activity of Taq DNA polymerase to digest a probe labeled with a fluorescent reporter and quencher (quencher) dye. Probe (typically 20-30
bp oligonucleotides) are added directly to the PCR reaction mixture. The probe is designed to hybridize in the region between the two PCR primers. The fluorescent reporter dye FAM (6-carboxyfluorescein) or VIC is covalently attached to the 5 ′ end of the probe. When the probe is intact, the quencher dye reduces the luminescence intensity of the reporter, and phosphorylation of the 3 ′ end of the probe prevents extension during amplification. During the PCR reaction, the probe hybridizes with the template and Taq
As the DNA polymerase extends the PCR primer, the probe is digested and scraped. Probe digestion frees the reporter from quencher activity, and successive PCR cycles result in exponential amplification and fluorescence intensity of the PCR product. PCR products are detected within minutes after completion of the PCR reaction by monitoring the increase in fluorescence of the dye-labeled probe.
TaqManデータ分析
増幅後、パソコンに基づくFluorescene Data Manager Software を備えたABI 7900 Fluorescent reader
(Software バージョン: ABI PRISMTM SDS ver 2.0; Applied Biosystems, Foster
City, California 94404 U.S.A.)を用いてデータを獲得し分析した。各反応混合物の5μlのアリコートを384穴マイクロタイタープレートに注ぎ、励起波長488
nmを用いてプレートを530 nm (FAM)および550 nm (VIC)でスキャンした。Fluorescene Data Manager Softwareによってデータを圧縮し、Microsoft
Excelのワークシートに出力した。鋳型が存在した場合、プローブが加水分解された時にリポーター色素(FAM)が放出されるため、518 nmで発光強度の増大が観察された。582
nmの発光は、クエンチャー色素からの強度が影響を受けなかったため、一定のままであった。
TaqMan PCRの結果の特異性を確認するため、10 mlのPCR産物を2%アガロースゲル上で電気泳動し、サザンブロッティングにより転写し、ターミナルトランスフェラーゼ(Boehringer
Mannheim Biochemicals)を用いて [α-32P]dCTPで標識したプローブ5PUT-plsとハイブリダイズさせた。
TaqMan Data Analysis After amplification, ABI 7900 Fluorescent reader with Fluorescene Data Manager Software based on a personal computer
(Software version: ABI PRISM TM SDS ver 2.0; Applied Biosystems, Foster
City, California 94404 USA) was used to acquire and analyze the data. Pour a 5 μl aliquot of each reaction mixture into a 384-well microtiter plate and excite 488
The plates were scanned at 530 nm (FAM) and 550 nm (VIC) using nm. Microsoft compresses data with Fluorescene Data Manager Software
Output to an Excel worksheet. In the presence of template, an increase in emission intensity was observed at 518 nm due to the release of reporter dye (FAM) when the probe was hydrolyzed. 582
The emission at nm remained constant because the intensity from the quencher dye was not affected.
To confirm the specificity of TaqMan PCR results, 10 ml of PCR product was electrophoresed on a 2% agarose gel, transcribed by Southern blotting, and terminal transferase (Boehringer
Mannheim Biochemicals) and hybridized with the probe 5PUT-pls labeled with [α- 32 P] dCTP.
統計学的方法
iPTH値200pg/ml以上であった患者とiPTH値200pg/ml未満であった患者の２群に分け、各SNPのアリル頻度、遺伝子型頻度を比較した。iPTHの基準は臨床的に正常・異常の基準値使用されてている200pg/mlをカットオフ値とした。（Owda A. et al., Ren. Fail. 2003
Jul;25(4):595-602、Avbersek-Luznik I. et al., Clin Chem Lab Med. 2002
Oct;40(10):1019-23）
本発明では、交絡因子の影響を考慮しMantel-Haenzel検定を採用した。Mantel-Haenzel検定を適用する妥当性を検討するために表４１に示す通り、iPTH≧200pg/ml群、iPTH＜200pg/ml群をそれぞれさらに糖尿病患者群、非糖尿病患者群に分けて４分割表を用いたMann-Whitney検定を行なった。ｐ=0.041と有意差が認められ、交絡因子の影響を調整するMante-Haenszel法の適用が妥当であると考えられた。
Mantel-Haenzel検定、すなわちMantel-Haenzel推定量を用いたカイ二乗検定を行ない、求められたオッズ比についてBreslow-Day検定を用いて均一性を確認した。Breslow-Day検定によりｐ＜0.05を示したSNPについては、Mante-Haenszel法の適用後においても層別化の影響が認められると判定し、Mantel-Haenzel検定の結果を採用せず、糖尿病患者群、非糖尿病患者群に分けそれぞれの群において別々にiPTH≧200pg/ml群、iPTH＜200pg/ml群との比較をフィッシャーの直接確率検定により行った。
また、前述の検定によりiPTH≧200pg/ml群、iPTH＜200pg/ml有意差が認められたSNPについては、analysis of
covariance (ANCOVA)を用いて年齢、性別、血清カルシウム値により調整されたiPTH値の平均値を各遺伝子型、アリル間で比較した。二次性副甲状腺機能亢進症との関連において有意差を示したSNPの統計解析結果を表４２〜５１にまとめる。
また、表１に示した二次性副甲状腺機能亢進症との関連において有意差を示した各SNPについて周辺のSNPsとの連鎖不平衡についてLD support（PCT/JP02/03770、ポストゲノム時代の遺伝統計学（鎌谷直之編 羊土社 2001年10月10日初版第１刷発行p197-200）)を用いて調べた。その結果、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＬＣＲＬ、ＥＧＦ、ＦＧＦ１、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＯＲＣＴＬ４、ＰＤＧＦＲＡ、ＳＣＹＢ１４、ＳＬＣ１２Ａ１、ＴＧＦＢＲ３、ＣＡＬＣＲ、ＫＣＮＱ１、ＭＥＴおよびＴＧＦＢ１の各遺伝子領域において連鎖不平衡が認められた。当該領域の連鎖不平衡の尺度を表５２〜７５に示した。また、二次性副甲状腺機能亢進症との関連において有意差を示したハプロタイプに関する統計解析結果を表７６〜８２に示した。
Statistical method
They were divided into two groups: patients with iPTH values of 200 pg / ml or more and patients with iPTH values of less than 200 pg / ml, and the allele frequency and genotype frequency of each SNP were compared. The standard for iPTH was a cutoff value of 200 pg / ml, which is the clinically used standard value for normal and abnormal conditions. (Owda A. et al., Ren. Fail. 2003
Jul; 25 (4): 595-602, Avbersek-Luznik I. et al., Clin Chem Lab Med. 2002
Oct; 40 (10): 1019-23)
In the present invention, the Mantel-Haenzel test was adopted in consideration of the influence of confounding factors. To examine the validity of applying the Mantel-Haenzel test, as shown in Table 41, the iPTH ≧ 200 pg / ml group and iPTH <200 pg / ml group were further divided into diabetic and non-diabetic patients, respectively. Mann-Whitney test using was performed. A significant difference was observed with p = 0.041, and it was considered appropriate to apply the Mante-Haenszel method to adjust the influence of confounding factors.
Mantel-Haenzel test, that is, chi-square test using Mantel-Haenzel estimator, was performed, and the homogeneity of the obtained odds ratio was confirmed using Breslow-Day test. For SNPs that showed p <0.05 by the Breslow-Day test, it was determined that the effects of stratification were observed even after application of the Mante-Haenszel method, and the results of the Mantel-Haenzel test were not adopted. In the non-diabetic patient group, each group was separately compared with the iPTH ≧ 200 pg / ml group and iPTH <200 pg / ml group by Fisher's exact test.
In addition, for the SNPs in which iPTH ≧ 200 pg / ml group and iPTH <200 pg / ml significant difference were found by the above-mentioned test, analysis of
Covariance (ANCOVA) was used to compare the average values of iPTH values adjusted by age, sex, and serum calcium level between genotypes and alleles. Tables 42-51 summarize the statistical analysis results of SNPs that showed significant differences in association with secondary hyperparathyroidism.
In addition, LD support (PCT / JP02 / 03770, post-genomic age inheritance) for linkage disequilibrium with surrounding SNPs for each SNP that showed a significant difference in relation to secondary hyperparathyroidism shown in Table 1 Statistics (Naoya Kamatani edited by Yodosha, October 10, 2001, first edition, first issue, p197-200)). As a result, linkage disequilibrium was observed in each gene region of CACNA1C, CALCRL, EGF, FGF1, IL10RB, IL12RB1, ORCTL4, PDGFRA, SCYB14, SLC12A1, TGFBR3, CALCR, KCNQ1, MET, and TGFB1. The scale of linkage disequilibrium in this region is shown in Tables 52-75. Moreover, the statistical analysis result regarding the haplotype which showed the significant difference in relation with secondary hyperparathyroidism was shown to Tables 76-82.
表５２ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（１） Table 52 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (1)
表５３ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（２） Table 53 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (2)
表５４ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（３） Table 54 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (3)
表５５ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（４） Table 55 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (4)
表５６ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（５） Table 56 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (5)
表５７ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（６） Table 57 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (6)
表５８ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（７） Table 58 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (7)
表５９ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（８） Table 59 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in CACNA1C gene region (8)
表６０ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（９） Table 60 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (9)
表６１ CACNA1C遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ（１０） Table 61 Data on linkage disequilibrium of LD block in CACNA1C gene region (10)
表６２ ＣＡＬＣＲＬ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 62 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the CALCRL gene region
表６３ ＥＧＦ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 63 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the EGF gene region
表６４ ＦＧＦ１遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 64 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the FGF1 gene region
表６５ ＩＬ１０ＲＢ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 65 Data on linkage disequilibrium of LD block of IL10RB gene region
表６６ ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 66 Data on linkage disequilibrium of LD block of IL12RB1 gene region
表６７ ＯＲＣＴＬ４遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 67 Data on linkage disequilibrium of LD block in ORCTL4 gene region
表６８ ＰＤＧＦＲＡ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 68 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the PDGFRA gene region
表６９ ＳＣＹＢ１４遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 69 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the SCYB14 gene region
表７０ ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 70 Data on linkage disequilibrium of LD block in SLC12A1 gene region
表７１ ＴＧＦＢＲ３遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 71 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the TGFBR3 gene region
表７２ ＣＡＬＣＲ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 72 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the CALCR gene region
表７３ ＫＣＮＱ１遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 73 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the KCNQ1 gene region
表７４ ＭＥＴ遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 74 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the MET gene region
表７５ ＴＧＦＢ１遺伝子領域のLDブロックの連鎖不平衡に関するデータ Table 75 Data on linkage disequilibrium of LD blocks in the TGFB1 gene region
本発明によって、二次性副甲状腺機能亢進症の検査方法、検査試薬およびキットが提供された。上記（１）〜（２８）のいずれかに記載の遺伝子の多型、該遺伝子の発現、あるいは該遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を検出することで、二次性副甲状腺機能亢進症の発症を予測することが可能となり、二次性副甲状腺機能亢進症の予防および治療のためのより経済的かつ効率的な戦略を立てることができるものと大いに期待される。
また、本発明者らによって提供された知見は、二次性副甲状腺機能亢進症の発症メカニズムの解明に寄与するものと考えられる。
According to the present invention, a test method, a test reagent, and a kit for secondary hyperparathyroidism are provided. Onset of secondary hyperparathyroidism by detecting the polymorphism of the gene according to any one of (1) to (28) above, the expression of the gene, or the activity of the protein encoded by the gene It is highly anticipated that a more economical and efficient strategy for the prevention and treatment of secondary hyperparathyroidism can be established.
In addition, the knowledge provided by the present inventors is considered to contribute to the elucidation of the onset mechanism of secondary hyperparathyroidism.
<配列番号１>
配列番号１は、ヒトＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２>
配列番号２は、ヒトＣＡＬＣＲＬ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号３>
配列番号３は、ヒトＣＨＩ３Ｌ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号４>
配列番号４は、ヒトＥＧＦ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号５>
配列番号５は、ヒトＦＧＦ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号６>
配列番号６は、ヒトＧＦＲＡ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号７>
配列番号７は、ヒトＧＰＲ５６遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号８>
配列番号８は、ヒトＧＰＲＫ６遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号９>
配列番号９は、ヒトＩＬ１０ＲＡ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１０>
配列番号１０は、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１１>
配列番号１１は、ヒトＩＬ１２ＲＢ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１２>
配列番号１２は、ヒトＫＣＮＪ１４遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１３>
配列番号１３は、ヒトＫＣＮＱ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１４>
配列番号１４は、ヒトＯＲＣＴＬ４遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１５>
配列番号１５は、ヒトＰＤＧＦＲＡ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１６>
配列番号１６は、ヒトＳＣＹＢ１４遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１７>
配列番号１７は、ヒトＳＬＣ１２Ａ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１８>
配列番号１８は、ヒトＳＬＣ２Ａ３遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号１９>
配列番号１９は、ヒトＴＧＦＢＲ３遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２０>
配列番号２０は、ヒトＴＭＥＭ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２１>
配列番号２１は、ヒトＣＡＬＣＲ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２２>
配列番号２２は、ヒトＩＬ１２ＲＢ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２３>
配列番号２３は、ヒトＩＬ１７Ｒ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２４>
配列番号２４は、ヒトＫＣＮＱ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２５>
配列番号２５は、ヒトＯＳＴＦ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２６>
配列番号２６は、ヒトＦＧＦ６遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２７>
配列番号２７は、ヒトＨＧＦ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２８>
配列番号２８は、ヒトＭＥＴ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号２９>
配列番号２９は、ヒトＴＧＦＢ１遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号３０>
配列番号３０は、ヒトＶＥＧＦ遺伝子の多型部位を含む塩基配列を示す。
<配列番号３１〜７１>
配列番号３１〜７１は、それぞれ、IMS-JST010019、IMS-JST018808、IMS-JST032757、IMS-JST059047、IMS-JST052537、IMS-JST009875、IMS-JST032068、IMS-JST058376、IMS-JST062563、IMS-JST043731、IMS-JST072401、IMS-JST035069、IMS-JST063130、IMS-JST025020、IMS-JST018596、IMS-JST005336、IMS-JST005540、IMS-JST017561、IMS-JST017563、IMS-JST027033、IMS-JST043660、IMS-JST055708、IMS-JST064634、IMS-JST006465、IMS-JST000849、IMS-JST032328、IMS-JST054507、IMS-JST063137、IMS-JST012786、IMS-JST032628、IMS-JST018375、IMS-JST049869、IMS-JST013105、IMS-JST036640、IMS-JST032613、IMS-JST018375、IMS-JST032411、IMS-JST000222、IMS-JST005333、IMS-JST013664及びIMS-JST030632を検出することができるVICプローブの塩基配列を示す。
<配列番号７２〜１１２>
配列番号７２〜１１２は、それぞれ、IMS-JST010019、IMS-JST018808、IMS-JST032757、IMS-JST059047、IMS-JST052537、IMS-JST009875、IMS-JST032068、IMS-JST058376、IMS-JST062563、IMS-JST043731、IMS-JST072401、IMS-JST035069、IMS-JST063130、IMS-JST025020、IMS-JST018596、IMS-JST005336、IMS-JST005540、IMS-JST017561、IMS-JST017563、IMS-JST027033、IMS-JST043660、IMS-JST055708、IMS-JST064634、IMS-JST006465、IMS-JST000849、IMS-JST032328、IMS-JST054507、IMS-JST063137、IMS-JST012786、IMS-JST032628、IMS-JST018375、IMS-JST049869、IMS-JST013105、IMS-JST036640、IMS-JST032613、IMS-JST018375、IMS-JST032411、IMS-JST000222、IMS-JST005333、IMS-JST013664及びIMS-JST030632を検出することができるFAMプローブの塩基配列を示す。
<配列番号１１３〜１５３>
配列番号１１３〜１５３は、それぞれ、IMS-JST010019、IMS-JST018808、IMS-JST032757、IMS-JST059047、IMS-JST052537、IMS-JST009875、IMS-JST032068、IMS-JST058376、IMS-JST062563、IMS-JST043731、IMS-JST072401、IMS-JST035069、IMS-JST063130、IMS-JST025020、IMS-JST018596、IMS-JST005336、IMS-JST005540、IMS-JST017561、IMS-JST017563、IMS-JST027033、IMS-JST043660、IMS-JST055708、IMS-JST064634、IMS-JST006465、IMS-JST000849、IMS-JST032328、IMS-JST054507、IMS-JST063137、IMS-JST012786、IMS-JST032628、IMS-JST018375、IMS-JST049869、IMS-JST013105、IMS-JST036640、IMS-JST032613、IMS-JST018375、IMS-JST032411、IMS-JST000222、IMS-JST005333、IMS-JST013664及びIMS-JST030632を検出することができるフォワードプライマーの塩基配列を示す。
<配列番号１５４〜１９４>
配列番号１５４〜１９４は、それぞれ、IMS-JST010019、IMS-JST018808、IMS-JST032757、IMS-JST059047、IMS-JST052537、IMS-JST009875、IMS-JST032068、IMS-JST058376、IMS-JST062563、IMS-JST043731、IMS-JST072401、IMS-JST035069、IMS-JST063130、IMS-JST025020、IMS-JST018596、IMS-JST005336、IMS-JST005540、IMS-JST017561、IMS-JST017563、IMS-JST027033、IMS-JST043660、IMS-JST055708、IMS-JST064634、IMS-JST006465、IMS-JST000849、IMS-JST032328、IMS-JST054507、IMS-JST063137、IMS-JST012786、IMS-JST032628、IMS-JST018375、IMS-JST049869、IMS-JST013105、IMS-JST036640、IMS-JST032613、IMS-JST018375、IMS-JST032411、IMS-JST000222、IMS-JST005333、IMS-JST013664及びIMS-JST030632を検出することができるリバースプライマーの塩基配列を示す。
<配列番号１９５〜２０６>
配列番号１９５〜２０６は、それぞれ、IMS-JST018803、IMS-JST010019、IMS-JST018802、IMS-JST032748、IMS-JST032751、IMS-JST032757、IMS-JST018823、IMS-JST010016、IMS-JST010039、IMS-JST010020、IMS-JST010043及びIMS-JST018808を検出することができるVICプローブの塩基配列を示す。
<配列番号２０７〜２１８>
配列番号２０７〜２１８は、それぞれ、IMS-JST018803、IMS-JST010019、IMS-JST018802、IMS-JST032748、IMS-JST032751、IMS-JST032757、IMS-JST018823、IMS-JST010016、IMS-JST010039、IMS-JST010020、IMS-JST010043及びIMS-JST018808を検出することができるFAMプローブの塩基配列を示す。
<配列番号２１９〜２３０>
配列番号２１９〜２３０は、それぞれ、IMS-JST018803、IMS-JST010019、IMS-JST018802、IMS-JST032748、IMS-JST032751、IMS-JST032757、IMS-JST018823、IMS-JST010016、IMS-JST010039、IMS-JST010020、IMS-JST010043及びIMS-JST018808を検出することができるフォワードプライマーの塩基配列を示す。
<配列番号２３１〜２４２>
配列番号２３１〜２４２は、それぞれ、IMS-JST018803、IMS-JST010019、IMS-JST018802、IMS-JST032748、IMS-JST032751、IMS-JST032757、IMS-JST018823、IMS-JST010016、IMS-JST010039、IMS-JST010020、IMS-JST010043及びIMS-JST018808を検出することができるリバースプライマーの塩基配列を示す。
<SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 shows the nucleotide sequence including the polymorphic site of human CACNA1C gene.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 shows the base sequence containing the polymorphic site of the human CALCRL gene.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human CHI3L1 gene.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human EGF gene.
<SEQ ID NO: 5>
SEQ ID NO: 5 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human FGF1 gene.
<SEQ ID NO: 6>
SEQ ID NO: 6 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human GFRA1 gene.
<SEQ ID NO: 7>
SEQ ID NO: 7 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human GPR56 gene.
<SEQ ID NO: 8>
SEQ ID NO: 8 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human GPRK6 gene.
<SEQ ID NO: 9>
SEQ ID NO: 9 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human IL10RA gene.
<SEQ ID NO: 10>
SEQ ID NO: 10 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human IL10RB gene.
<SEQ ID NO: 11>
SEQ ID NO: 11 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human IL12RB1 gene.
<SEQ ID NO: 12>
SEQ ID NO: 12 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human KCNJ14 gene.
<SEQ ID NO: 13>
SEQ ID NO: 13 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human KCNQ1 gene.
<SEQ ID NO: 14>
SEQ ID NO: 14 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human ORCTL4 gene.
<SEQ ID NO: 15>
SEQ ID NO: 15 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human PDGFRA gene.
<SEQ ID NO: 16>
SEQ ID NO: 16 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human SCYB14 gene.
<SEQ ID NO: 17>
SEQ ID NO: 17 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human SLC12A1 gene.
<SEQ ID NO: 18>
SEQ ID NO: 18 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human SLC2A3 gene.
<SEQ ID NO: 19>
SEQ ID NO: 19 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human TGFBR3 gene.
<SEQ ID NO: 20>
SEQ ID NO: 20 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human TMEM1 gene.
<SEQ ID NO: 21>
SEQ ID NO: 21 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human CALCR gene.
<SEQ ID NO: 22>
SEQ ID NO: 22 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human IL12RB1 gene.
<SEQ ID NO: 23>
SEQ ID NO: 23 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human IL17R gene.
<SEQ ID NO: 24>
SEQ ID NO: 24 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human KCNQ1 gene.
<SEQ ID NO: 25>
SEQ ID NO: 25 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human OSTF1 gene.
<SEQ ID NO: 26>
SEQ ID NO: 26 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human FGF6 gene.
<SEQ ID NO: 27>
SEQ ID NO: 27 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human HGF gene.
<SEQ ID NO: 28>
SEQ ID NO: 28 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human MET gene.
<SEQ ID NO: 29>
SEQ ID NO: 29 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human TGFB1 gene.
<SEQ ID NO: 30>
SEQ ID NO: 30 shows the nucleotide sequence containing the polymorphic site of human VEGF gene.
<SEQ ID NO: 31-71>
SEQ ID NOs: 31-71 are IMS-JST010019, IMS-JST018808, IMS-JST032757, IMS-JST059047, IMS-JST052537, IMS-JST009875, IMS-JST032068, IMS-JST058376, IMS-JST062563, IMS-JST043731, IMS, respectively. -JST072401, IMS-JST035069, IMS-JST063130, IMS-JST025020, IMS-JST018596, IMS-JST005336, IMS-JST005540, IMS-JST017561, IMS-JST017563, IMS-JST027033, IMS-JST043660, IMS-JST055634, IMS-JST06464 , IMS-JST006465, IMS-JST000849, IMS-JST032328, IMS-JST054507, IMS-JST063137, IMS-JST012786, IMS-JST032628, IMS-JST018375, IMS-JST049869, IMS-JST013105, IMS-JST036640, IMS-JST032613, IMS -JST018375, IMS-JST032411, IMS-JST000222, IMS-JST005333, IMS-JST013664 and the base sequence of a VIC probe capable of detecting IMS-JST030632 are shown.
<SEQ ID NO: 72-112>
SEQ ID NOs: 72-112 are IMS-JST010019, IMS-JST018808, IMS-JST032757, IMS-JST059047, IMS-JST052537, IMS-JST009875, IMS-JST032068, IMS-JST058376, IMS-JST062563, IMS-JST043731, IMS, respectively. -JST072401, IMS-JST035069, IMS-JST063130, IMS-JST025020, IMS-JST018596, IMS-JST005336, IMS-JST005540, IMS-JST017561, IMS-JST017563, IMS-JST027033, IMS-JST043660, IMS-JST055634, IMS-JST06464 , IMS-JST006465, IMS-JST000849, IMS-JST032328, IMS-JST054507, IMS-JST063137, IMS-JST012786, IMS-JST032628, IMS-JST018375, IMS-JST049869, IMS-JST013105, IMS-JST036640, IMS-JST032613, IMS -JST018375, IMS-JST032411, IMS-JST000222, IMS-JST005333, IMS-JST013664, and the base sequence of the FAM probe that can detect IMS-JST030632 are shown.
<SEQ ID NO: 113 to 153>
SEQ ID NOs: 113 to 153 are respectively IMS-JST010019, IMS-JST018808, IMS-JST032757, IMS-JST059047, IMS-JST052537, IMS-JST009875, IMS-JST032068, IMS-JST058376, IMS-JST062563, IMS-JST043731, IMS -JST072401, IMS-JST035069, IMS-JST063130, IMS-JST025020, IMS-JST018596, IMS-JST005336, IMS-JST005540, IMS-JST017561, IMS-JST017563, IMS-JST027033, IMS-JST043660, IMS-JST055634, IMS-JST06464 , IMS-JST006465, IMS-JST000849, IMS-JST032328, IMS-JST054507, IMS-JST063137, IMS-JST012786, IMS-JST032628, IMS-JST018375, IMS-JST049869, IMS-JST013105, IMS-JST036640, IMS-JST032613, IMS -JST018375, IMS-JST032411, IMS-JST000222, IMS-JST005333, IMS-JST013664 and IMS-JST030632 The base sequence of the forward primer which can detect IMS-JST030632 is shown.
<SEQ ID NOS: 154 to 194>
SEQ ID NOs: 154 to 194 are respectively IMS-JST010019, IMS-JST018808, IMS-JST032757, IMS-JST059047, IMS-JST052537, IMS-JST009875, IMS-JST032068, IMS-JST058376, IMS-JST062563, IMS-JST043731, IMS -JST072401, IMS-JST035069, IMS-JST063130, IMS-JST025020, IMS-JST018596, IMS-JST005336, IMS-JST005540, IMS-JST017561, IMS-JST017563, IMS-JST027033, IMS-JST043660, IMS-JST055634, IMS-JST06464 , IMS-JST006465, IMS-JST000849, IMS-JST032328, IMS-JST054507, IMS-JST063137, IMS-JST012786, IMS-JST032628, IMS-JST018375, IMS-JST049869, IMS-JST013105, IMS-JST036640, IMS-JST032613, IMS -JST018375, IMS-JST032411, IMS-JST000222, IMS-JST005333, IMS-JST013664 and IMS-JST030632 The base sequence of the reverse primer that can be detected is shown.
<SEQ ID NO: 195-206>
SEQ ID NOs: 195 to 206 are IMS-JST018803, IMS-JST010019, IMS-JST018802, IMS-JST032748, IMS-JST032751, IMS-JST032757, IMS-JST018823, IMS-JST010016, IMS-JST010039, IMS-JST010020, IMS, respectively. -The base sequence of the VIC probe which can detect JST010043 and IMS-JST018808 is shown.
<SEQ ID NOs: 207 to 218>
SEQ ID NOs: 207 to 218 are IMS-JST018803, IMS-JST010019, IMS-JST018802, IMS-JST032748, IMS-JST032751, IMS-JST032757, IMS-JST018823, IMS-JST010016, IMS-JST010039, IMS-JST010020, IMS, respectively. -The base sequence of the FAM probe which can detect JST010043 and IMS-JST018808 is shown.
<SEQ ID NO: 219-230>
SEQ ID NOs: 219 to 230 are IMS-JST018803, IMS-JST010019, IMS-JST018802, IMS-JST032748, IMS-JST032751, IMS-JST032757, IMS-JST018823, IMS-JST010016, IMS-JST010039, IMS-JST010020, IMS, respectively. -JST010043 and IMS-JST018808 shows the base sequence of the forward primer that can be detected.
<SEQ ID NO: 231 to 242>
SEQ ID NOs: 231 to 242 are IMS-JST018803, IMS-JST010019, IMS-JST018802, IMS-JST032748, IMS-JST032751, IMS-JST032757, IMS-JST018823, IMS-JST010016, IMS-JST010039, IMS-JST010020, IMS, respectively. -JST010043 and IMS-JST018808 shows the base sequence of the reverse primer that can be detected.
Claims (22)
（１）ＣＡＣＮＡ１Ｃ、（２）ＣＡＬＣＲＬ、（３）ＣＨＩ３Ｌ１、（４）ＥＧＦ、（５）ＦＧＦ１、（６）ＧＦＲＡ１、（７）ＧＰＲ５６、（８）ＧＰＲＫ６、（９）ＩＬ１０ＲＡ、（１０）ＩＬ１０ＲＢ、（１１）ＩＬ１２ＲＢ１、（１２）ＫＣＮＪ１４、（１３）ＫＣＮＱ１、（１４）ＯＲＣＴＬ４、（１５）ＰＤＧＦＲＡ、（１６）ＳＣＹＢ１４、（１７）ＳＬＣ１２Ａ１、（１８）ＳＬＣ２Ａ３、（１９）ＴＧＦＢＲ３、（２０）ＴＭＥＭ１、（２１）ＣＡＬＣＲ、（２２）ＩＬ１７Ｒ、（２３）ＯＳＴＦ１、（２４）ＦＧＦ６、（２５）ＨＧＦ、（２６）ＭＥＴ、（２７）ＴＧＦＢ１、（２８）ＶＥＧＦ A method for examining secondary hyperparathyroidism, comprising detecting a mutation in a gene according to any one of (1) to (28) below for a patient with chronic renal failure.
(1) CACNA1C, (2) CALCRL, (3) CHI3L1, (4) EGF, (5) FGF1, (6) GFRA1, (7) GPR56, (8) GPRK6, (9) IL10RA, (10) IL10RB, (11) IL12RB1, (12) KCNJ14, (13) KCNQ1, (14) ORCTL4, (15) PDGFRA, (16) SCYB14, (17) SLC12A1, (18) SLC2A3, (19) TGFBR3, (20) TMEM1, (21) CALCR, (22) IL17R, (23) OSTF1, (24) FGF6, (25) HGF, (26) MET, (27) TGFB1, (28) VEGF
（１）ＣＡＣＮＡ１Ｃ、（２）ＣＡＬＣＲＬ、（３）ＣＨＩ３Ｌ１、（４）ＥＧＦ、（５）ＦＧＦ１、（６）ＧＦＲＡ１、（７）ＧＰＲ５６、（８）ＧＰＲＫ６、（９）ＩＬ１０ＲＡ、（１０）ＩＬ１０ＲＢ、（１１）ＩＬ１２ＲＢ１、（１２）ＫＣＮＪ１４、（１３）ＫＣＮＱ１、（１４）ＯＲＣＴＬ４、（１５）ＰＤＧＦＲＡ、（１６）ＳＣＹＢ１４、（１７）ＳＬＣ１２Ａ１、（１８）ＳＬＣ２Ａ３、（１９）ＴＧＦＢＲ３、（２０）ＴＭＥＭ１、（２１）ＣＡＬＣＲ、（２２）ＩＬ１７Ｒ、（２３）ＯＳＴＦ１、（２４）ＦＧＦ６、（２５）ＨＧＦ、（２６）ＭＥＴ、（２７）ＴＧＦＢ１、（２８）ＶＥＧＦ A secondary parathyroid function characterized by determining a base type of a polymorphic site in a gene according to any one of the following (1) to (28) or a DNA region in the vicinity of the gene for a chronic renal failure patient Test method for hypertension.
(1) CACNA1C, (2) CALCRL, (3) CHI3L1, (4) EGF, (5) FGF1, (6) GFRA1, (7) GPR56, (8) GPRK6, (9) IL10RA, (10) IL10RB, (11) IL12RB1, (12) KCNJ14, (13) KCNQ1, (14) ORCTL4, (15) PDGFRA, (16) SCYB14, (17) SLC12A1, (18) SLC2A3, (19) TGFBR3, (20) TMEM1, (21) CALCR, (22) IL17R, (23) OSTF1, (24) FGF6, (25) HGF, (26) MET, (27) TGFB1, (28) VEGF
(i) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における３０１位、６６４位、１５６８位、１５８９位、１８３７位、２１１８位、４２８３位、５１３２位、５２５９位、５９３５位、５９３６位、６１２８位、６３９３位、７０６９位、７４４４位、７４４９位、８２３０位、９８３４位、１０００２位、１０３５５位、１１７０１位、１２１１５位、１２２９８位、１２９１５位、１２９２３位、２２７４６位、２３２５２位、２４２５４位、２４９３４位、２５７６５位、２５８１３位、２６１４１位、２７３４６位、２７５７９位、３３８７４位、３４４２４位、３５０２２位、３６８２７位、４０６５５位、４６１０８位、４７０１５位、４７６４８位、５１７３６位、５５１８９位、５５１９０位、５７９９８位、５９２６８位、５９４６５位、６１８０４位、６１８４５位、６２０５７位、６２２２７位、６５０１８位、６５７２４位、６６４１１位、７０３３６位、７４７９７位、７５１２１位、７５８９６位、７６０７１位、７６０８１位、７６２８０位、７７２６２位、８０４３０位、８２２０１位、８２７８０位、８３２４８位、８３３６９位、８５０９６位、８６３８３位、８６５２５位、８６６０２位、８６６２４位、８６６８９位、８７３８６位、８７９０９位、８８３５５位、８８３６４位、８８３７４位、８８３７８位、８８３８０位、９１０７０位、９１３０１位、９１７７９位、９３１６９位、９３７１７位、９７１４４位、９７９４１位、９９６９４位、１００４８０位、１０４０１７位、１０７２６５位、１０８２８３位、１０８５０１位、１０９７４４位、１１１３６１位、１１１４１１位、１１２０１４位、１１２２４２位、１１３２１１位、１１３５３３位、１１３８１９位、１１４４６９位、１１７３１０位、１２０７１７位、１２１０３３位、１２１３６８位、１２２４６６位、１２３７６７位、１２５１５４位、１２５２１４位、１２６４７４位、１２６５２５位、１２６６９３位、１２８７１３位、１３０９４３位、１３７５３３位、１３９７８９位、１４４４６９位、１４７７２５位、１５０２０３位、１５０８４８位、１５１４４０位、１５１７０９位、１５１７６０位、１５２９７３位、１５９０６２位、１５９１２３位、１６００７８位、１７０３２３位、１７３１８１位、１７３２１７位、１７３２２７位、１７３２２８位、１７７９６７位、１７８３１９位、１８０４８９位、１８２４６７位、１８６８４６位、１８９７３２位、１８９８７６位、１９２６８８位、１９５４５５位、１９５５９１位、１９５５９３位、１９６６８０位、１９７６６１位、１９９３６８位、１９９６９３位、１９９９３０位、１９９９８４位、２００３４７位、２０１３４１位、２０１５６７位、２０１８６１位、２０４２１０位、２０４５６０位、２０５４９８位、２０６２５１位、２０９９７２位、２１０１１７位、２１０４９２位、２１０６１８位、２１０８５１位、２１１６１６位、２１１７７９位、２１２５９５位、２１２６８７位、２１２６９４位、２１２７３２位、２１２８７０位、２１２８７４位、２１２９１０位、２１２９３８位、２１２９４１位、２１２９５７位、２１３０７１位、２１３７９０位、２１４２３９位、２１４３３８位、２１４４０１位、２１４７１４位、２１４８８３位、２１５０８６位、２１７３９９位、２１８０３８位、２１８１００位、２１８２５４位、２１８３８４位、２１８４４４位、２１８７０４位、２２１４７２位、２２２０３９位、２２２８７９位、２２３４８７位、２２６６６８位、２２８２６５位、２２８６９２位、２２９１６１位、２２９４１０位、２３１８２８位、２３２１３５位、２３２１８８位、２３２４８９位、２３２７８０位、２３２８９２位、２３２９１０位、２３６７９２位、２３６８１４位、２４１２２４位、２４１４３７位、２４１５５０位、２４１９６４位、２４２１５７位、２４２２７９位、２４２４３９位、２４２４５８位、２４４２６８位、２４４３７０位、２４４３９１位、２４６１０３位、２４８５２５位、２４８８７０位、２４８９３６位、２４９４３１位、２４９８３７位、２５００４４位、２５３１２２位、２５３４２２位、２５３５０９位、２５４６５５位、２５７６８０位、２５７９８９位、２５８００９位、２５８３３５位、２５８４０３位、２６００６１位、２６２５０４位、２６２７８４位、２６３０７４位、２６５４６３位、２６７８２２位、２６７９８４位、２６８４７７位、２７５２４１位、２７５２９０位、２７５３９５位、２７５６９９位、２７５９２２位、２７５９６５位、２７７９４３位、２７８５８５位、２７８６４５位、２８００５８位、２８７２３５位、２８７３８４位、２８７９０４位、２８９３８２位、２９０３０４位、２９０３３９位、２９０３４３位、２９６９５３位、２９９３２９位、３０５０５７位、３０５６０１位、３０６９６５位、３０８２４０位、３０９２５１位、３０９４９３位、３０９５７７位、３０９６５７位、３１００１８位、３１００６７位、３１０５３９位、３１０６９８位、３１０７２６位、３１１１６７位、３１１２３１位、３１３４３４位、３１４５７３位、３１４６２２位、３１５０１４位、３１５３８０位、３１６２６８位、３１７０８１位、３１７１９７位、３２００４７位、３２１６５２位、３２４０４８位、３２４５６３位、３２６８９１位、３２８１６０位、３２８９７１位、３２９１４１位、３３０７６２位、３３４２５９位、３３４３７１位、３３４３７３位、３３５６０９位、３３６６０６位、３３７４８２位、３４１７８１位、３４１９９３位、３４２１４３位、３４２３７４位、３４４９５２位、３４５５３１位、３４７５１０位、３４９１１６位、３５１５６８位、３５３１７７位、３５７８４１位、３５８１３６位、３５９８０９位、３６０５６４位、３６０８６６位、３６１２８９位、３６１６４５位、３６２１５８位、３６２７１８位、３６３２７８位、３６３３９１位、３６４５６８位、３６５６４４位、３６５８９８位、３６６０６１位、３６７１０２位、３６７１８６位、３７０１６１位、３７０６２５位、３７１０８４位、３７４８７６位、３７７７５２位、３７８２５２位、３８１０８１位、３８１３５０位、３８１４５９位、３８２９８６位、３８３２０９位、３８３２１０位、３８４３００位、３８４５５６位、３８４６９０位、３８５６３５位、３８６２８４位、３８６２８６位、３８６２９６位、３８６２９７位、３８６４７１位、３８６４７２位、３８６６１１位、３８６７１４位、３８７０７８位、３８７０９８位、３８８３１４位、３８９５９４位、３８９７８９位、３９００８０位、３９０１０６位、３９０１０７位、３９０１１４位、３９０１１６位、３９０１２５位、３９０１２７位、３９０１２８位、３９０１３１位、３９０１３２位、３９０１３８位、３９０１４０位、３９０１４３位、３９０１４６位、３９０１５２位、３９０１５５位、３９０１５８位、３９１６２９位、３９１８０８位、３９４８５４位、３９４９５２位、３９５０９８位、３９５１８３位、３９５５５０位、３９７９８５位、３９８４５９位、３９８４６６位、３９８５５２位、３９８９０３位、３９９０６１位、３９９２１８位、３９９６１６位、３９９７３８位、４０２９５１位、４０４６８４位、４０４６９３位、４０４８８４位、４０５２１６位、４０８４３２位、４１００８７位、４１０１３９位、４１０８８５位、４１４８２７位、４１５３２９位、４１５４５３位、４１５４５５位、４１５４５６位、４１５４５８位、４１６６６６位、４１７８６６位、４１８７８３位、４２１４７５位、４２１４８１位、４２２５５８位、４２３０３９位、４２３１３６位、４２３２１１位、４２７３８６位、４２７３８８位、４２７４８１位、４３６１６９位、４３６８２６位、４３６９１６位、４３７２３３位、４３７５６４位、４３８６２９位、４３８８１８位、４４１０１０位、４４１４８３位、４４２４２１位、４４２５３２位、４４２５３３位、４４２５８２位、４４２６０９位、４４３４７２位、４４３８１７位、４４４０２７位、４４４１６３位、４４４６４３位、４４６６５３位、４５１８７５位、４５２７５６位、４５３３３７位、４５７２９５位、４５７２９６位、４５９４５１位、４６０８２１位、４６０９２２位、４６２０１４位、４６２０３６位、４６２０３８位、４６３８８３位、４６７３７９位、４６８３０５位、４７０２７０位、４７０７５７位、４７０９６２位、４７２３３６位、４７２４７５位、４７２８８９位、４７４４０４位、４７５６１１位、４７９５１０位、４８０３６６位、４８１３９８位、４８１４７５位、４８２１３２位、４８２１６６位、４８２４２４位、４８２４７３位、４８２８３９位、４８３０３１位、４８３６４４位、４８５９９９位、４８６３４２位、４８７８３３位、４８７８３４位、４８７９１７位、４８７９４５位、４８７９５２位、４８９４６２位、４８９９８５位、４９０４９４位、４９１４１９位、４９１５６８位、４９１８０６位、４９２０７７位、４９２１３７位、４９２５９５位、４９３２７９位、４９３６２４位、４９４１４１位、４９４６８１位、４９５４１６位、４９５４３６位、４９６３４２位、４９６４０９位、４９６４５２位、４９６４７２位、４９６５４６位、４９６５６３位、４９６５８２位、４９６６０４位、４９６６２３位、４９６６３１位、４９６６４６位、４９６６５０位、４９６６６７位、４９６７１０位、４９６８５５位、４９７１０７位、４９７２５６位、４９８３８３位、４９８６５２位、４９９３８５位、５００１４１位、５０１３５４位、５０１７３７位、５０２１３２位、５０２２２５位、５０２３８０位、５０２７３６位、５０３１２４位、５０３１３７位、５０３１３８位、５０５１５８位、５０５７５１位、５０５８３２位、５０５８４１位、５０６１５８位、５０６５７０位、５０６６１７位、５０８６４０位、５０８８２９位、５０９７６５位、５１２１９７位、５１２３８０位、５１２５６４位、５１２９８２位、５１２９９０位、５１３１７８位、５１３３０９位、５１３３１７位、５１３３８１位、５１３４１４位、５１３９１４位、５１４５９２位、５１４６５３位、５１７５８６位、５１７５９６位、５１９０５７位、５２１１８０位、５２１９２４位、５２４４５７位、５２４７１９位、５２５２４６位、５２５６５６位、５２５９３１位、５２５９５５位、５２６０３２位、５２６３８４位、５２７０１２位、５２７１２８位、５２７７０２位、５２８３０６位、５２８８０６位、５２９４９１位、５２９５３０位、５３０２４６位、５３０３１６位、５３０９０１位、５３１４７４位、５３２０５９位、５３２０８６位、５３２８６２位、５３３１１４位、５３３２４２位、５３３２５５位、５３３２９６位、５３３４９０位、５３３８７５位、５３３８８８位、５３３９０１位、５３４４９５位、５３４５９１位、５３４８３８位、５３４８５９位、５３４９６７位、５３４９７０位、５３５０５６位、５３５２６０位、５３５３４３位、５３５４２２位、５３５８９４位、５３５９３６位、５３５９５０位、５３６１２２位、５３６４６３位、５３６６２７位、５３６７８８位、５３６８２７位、５３７０７１位、５３７０８８位のいずれかの部位
(ii) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における４３９位、７７９位、１０８０位、１２０６位、１３１４位、２３５２位、２３５３位、２９０３位、３４０８位、３７１２位、４３０６位、４４９０位、６４２９位、７４３３位、７５６８位、８０１７位、８０６４位、８１１８位、８２３９位、９７０３位、９９７７位、１０００１位、１０６２３位、１０６９４位、１０６９５位、１１５３６位、１１６５２位、１１８７８位、１１９１３位、１２１３１位、１２２４６位、１２６６２位、１３９３０位、１４４９６位、１４５４４位、１４６７５位、１５１３７位、１５８７２位、１６１２２位、１６７００位、１７０８９位、１７２５１位、１７５１６位、１８６９５位、２０２０２位、２０８０７位、２１１１５位、２１７１０位、２２５２９位、２２８１６位、２２９３３位、２３０１４位、２３３４０位、２３５２７位、２４４１０位、２４８４１位、２５０８１位、２６７１８位、２６９０８位または２７１００位のいずれかの部位
(iii) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における２６１位、２６２位、４００位、４９８位、５７９位、５９５位、６６８位、９０６位、９２５位、１００３位、１３９８位、１６２６位、１９３８位、１９４０位、２４２０位、２５０１位、２６１３位、３３６６位、３７２４位、３７５４位、３７８６位、３８９４位、３９４９位、４３３９位、４４８９位、４８１０位、４８１２位、４８６２位、５２５２位、５４６１位、５４７９位、５８８４位、６０８８位、６１６８位、６３５４位、６５７６位、７２７３位、７３７９位、７４０８位、９３７７位、９３８４位、９３９３位、９５２０位、１０００１位、１００５６位、１０６６８位、１０８３４位、１１７３２位、１５０７３位、１５４２９位、１６９０６位または１９６０１位のいずれかの部位
(iv) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２３７５位、１０００１位、１０５７１位、１１５２０位、１２２６６位、１４５１２位、１４６８１位、１５１２８位、１５８６８位、１６１３３位、１６３４５位、１７３２４位、１９０２０位、２１１１９位、２２２４９位、２４０９９位、２５０５１位、２５９９７位、２６６２３位、２６９０４位、２７０９８位、３１４５９位、３１６５５位、３２２９８位、３２４２８位、３２７６７位、３２９１８位、３４３７４位、３４７３２位、３５１５７位、３５８６８位、３９５７０位、３９６８０位、４１５４６位、４１５７３位、４１９０２位、４１９５３位、４５７２８位、４６１５１位、４６７３１位、４７２１２位、４７３２６位、４７９１１位、４８４６６位、４９１１２位、５０７７１位、５１７８０位、５１８３５位または５１９４４位のいずれかの部位
(v) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における４３５位、１１６２位、１６７７位、２３６０位、２５５４位、２８９２位、３０２９位、４８１２位、４８４６位、９２６８位、９４２０位、９５１８位、９７１１位、１０００１位、１０４９１位、１０９８６位、１１５７６位、１２８４５位、１２８６４位、１３２１１位、１４１６２位、１４４０５位、１４４７４位、１４５２６位、１４５５３位、１４６７５位、１４９３５位、１４９４４位、１５１１９位、１５６２６位、１５７０２位、１５９６０位、１６７３９位、１６８８４位、１７６２８位、１７８９４位、１８８４２位、１８９００位、２０２２２位、２０２２７位、２１２９８位、２１４２４位、２２０３１位、２２４０８位、２２５３０位、２２８０７位、２２８３５位、２３０６８位、２４０３１位、２４０６７位、２４０６９位、２４２０４位、２４２９９位、２４４３６位、２４４６０位、２４５０５位、２４７２９位、２４８０３位、２５４０４位、２５４８８位、２５５８９位、２５７６９位、２６５６０位、２６８７３位、２６９２１位、２７０３４位、２８３０８位、３０３９２位、３０９９６位、３１６９６位、３２３８３位、３４２９９位、３４４０８位、３４４１４位、３４４６６位、３４６４０位、３４６５３位、３４６６１位、３４６６２位、３４７１６位、３４８８５位、３５１７１位、３５１８５位、３５１８８位、３５４１０位、３５６２８位、３５８５０位、３６４５４位、３６４６４位または３６８４３位のいずれかの部位
(vi) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における７位、８５３位、１５６４位、１７７６位、２６６０位、３２０６位、３２０７位、３３０１位、３５７８位、３６６９位、３６９２位、３９５１位、３９８０位、５３０９位、６２９４位、７５７６位、８０７６位、８１５３位、８３１７位、８６７０位、８６７２位、８９３３位、８９８４位、１０００１位、１１２９０位、１１３１６位、１３５９９位または１８０１２位のいずれかの部位
(vii) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における５８７位、６５８位、７１０位、９４９位、１００８位、１０７７位、１２３８位、５０２０位、５０３９位、５１１０位、５４９５位、６０５０位、７６７２位、８１２１位、８６１９位、９０５５位、１０００１位、１３５０７位、１３５９１位、１４２４６位、１４３４０位、１６５３１位、１７０７１位、１７２３７位、１７４４２位、１７５３３位または１７６６７位のいずれかの部位
(viii)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０７位、１８９６位、１９０６位、２３５１位、５５７７位、６２６０位、６３２７位、７３８７位、８０６４位、８３１６位、９２６５位、９３３４位、１０００１位、１０４１６位、１１１６４位、１２７５８位、１３２４４位、１３２４５位、１３６７８位、１４１０５位、１４５５２位、１４６４９位、１５０６７位、１５７１６位、１５８５３位、１５８５４位、１６７９９位、１６９９７位、１８０１２位、１８０８３位、１８５７６位、１８６５３位、１８８８１位、１９１６６位、１９６８０位または１９９４４位のいずれかの部位
(ix)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における６５３６位、８２５２位、９７８３位、１０００１位、１００６７位、１０８００位、１０９３３位、１１３３５位、１２８２２位、１２９６２位、１３３５１位、１５４４５位、１５５４５位、１５６２４位、１５８３２位、１６４４３位、１６９７７位、１７２７９位、１７８４７位、１７８４９位、１８０４０位、１８４９８位、１８６８８位、１９００２位、１９１８３位または１９３２６位のいずれかの部位
(x)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における３３８３位、３４５８位、７８２３位、８５１７位、９１７３位、９９２４位、１０００１位、１０４４３位、１０４６１位、１０５５６位、１０６６７位、１０６６９位、１０９６５位、１１９３０位、１２３３９位、１２３４１位、１３８９８位、１４３５６位、１４４０６位、１４４０７位、１５２２４位、１５３６４位、１６７７４位、１６９５０位、１９２６５位、１９６５９位、１９６６５位、１９９５０位、２０２６５位、２０７７１位、２０７８１位、２０９４８位、２１０８３位、２１９３３位、２１９９１位、２２２４６位、２２２７０位、２３２３８位、２３５９９位、２３８１７位、２３９８９位、２４０６３位、２４１００位、２４３７２位、２４８０８位、２４９９２位、２５１６４位、２５１９１位、２５６４１位、２６７６５位、２７２１２位、２７４９２位、２７７９５位、２８１６１位、２８５５８位、２８８２９位、２８９４８位、２８９７２位、２９１３９位または３００１１位のいずれかの部位
(xi)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０７位、１０９位、１９１位、７６９位、１１６０位、１６９３位、３４１０位、５８９３位、６６６２位、６９２９位、６９８９位、７７１５位、８９２２位、９０９１位、９８７９位、１０００１位、１００４３位、１００７２位、１０２２０位、１０２５８位、１０４５３位、１０６７１位、１０８１７位、１１０８５位、１１３７６位、１１５８６位、１１７５７位、１２０７３位、１２２２０位、１２３１７位、１２５７８位、１３２９７位、１３３３６位、１３７２４位、１４４５４位、１４９９９位、１５２５８位、１５４６０位、１６１７６位、１６５５９位、１７３６９位、１７４２５位、１７７０６位、１８１１０位、１８４８８位、１９３７５位、１９５６６位、２１０１２位、２１１３３位、２１２４８位、２２４９０位、２２５０２位、２２９７３位、２２９９８位、２３１５６位、２３４２０位、２４３５０位、２４９８５位、２６２２４位、２７４４２位、２７５５１位、２９１３７位、２９４４４位、２９５００位、２９６９２位、３０３９３位、３０４０５位、３１０７３位、３１３６０位、３１８３９位、３１９１９位、３２７７６位、３２８１８位、３３６４８位、３３９００位、３３９５９位、３３９６５位、３４０００位、３４００７位、３５１９１位、３５５９２位、３５８５８位、３５８８０位、３６４８８位、３７０２４位、３７２５０位、３７３６０位または３７３７６位のいずれかの部位
(xii)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における３６３１位、５１０９位、５１２９位、７７１０位、８５７１位、１０００１位、１１３０１位、１２２７７位、１２６６１位、１２８５８位、１５８６８位、１７１４１位、１７６２３位または１７９４６位のいずれかの部位
(xiii)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における２４７０位、４２６９位、４４９８位、６２３５位、６２５３位、６４８８位、６６７２位、６８２１位、６８４０位、７３４９位、７３７２位、７４７４位、７８０１位、８４８２位、８８３１位、９２１３位、９３１１位、１０００１位、１１３３９位、１１４８７位、１１６６８位、１１６７７位、１１６８４位、１２０１２位、１２６５０位、１２８０５位、１２８５３位、１３３８２位、１３３８３位、１３４１０位、１４１６０位、１４３９８位、１４６３４位、１５３９１位、１５４２０位、１５４５５位、１５４７１位、１５５５７位、１５６３６位、１５８０４位、１６０２９位、１６８１９位、１６８２８位、１６８４１位、１６８５７位、１６８６７位、１６８７０位、１６８８２位、１７１７３位、１７１９０位、１７２１２位、１７２８８位、１７３０３位、１７３３３位、１７３３４位、１８００７位、１８６４９位、１８６７０位、１９１２４位または１９４３５位のいずれかの部位
(xiv)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７９３位、８２３位、１０４８位、１０４９位、１０７３位、１１６３位、１１７５位、１４６９位、２５８３位、３００５位、３０３８位、３１９０位、３３１５位、３４３６位、３５０１位、４９６６位、４９７２位、５４６０位、５５０４位、５５１０位、５５２９位、６３２２位、６６１０位、６６１１位、７３９３位、７４９０位、７６８１位、７８６６位、８１４６位、８２２８位、８２４３位、８２８４位、８４３３位、８４３６位、８４９１位、８７１２位、８９１１位、９２１４位、９２２７位、９２６１位、９２７７位、９５５２位、９５９２位、９６８４位、９７１０位、９９３７位、９９７０位、９９７１位、９９７７位、１０００１位、１００８８位、１０２２８位、１０７５２位、１０８５６位、１１０２８位、１１１４５位、１１３９８位、１１５９４位、１１９０８位、１２８５５位、１２８７８位、１２９０４位、１３３１４位、１３５９８位、１３６８５位、１３８４８位、１４９８７位、１５０９３位、１５１９４位、１５３９６位、１６２１６位、１６２２３位、１６３４７位、１６７２９位、１６８９２位、１７２９６位、１７４４０位、１８００９位、１８４８７位、１８６７６位、１８７３５位、１９３７９位、１９４２８位、１９４４８位、１９４８０位、１９４９３位、１９５０４位、１９７０６位、１９７３０位、１９７５７位１、２０１４７位、２０５０３位、２０５１８位、２０７２８位、２０７７８位、２０７８４位、２０８４１位、２１２９０位、２１２９２位、２１６６５位、２１６７７位、２１８７７位、２１９８５位、２２６３９位、２２６４４位、２２７２６位、２２８７３位または２２９８９位のいずれかの部位
(xv)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における8217位、9813位、10001位、10030位、13043位、15021位、15097位、15942位、16210位、16213位、22105位、22203位、24900位、24938位、24953位、25601位、25977位、26084位、26215位、26341位、27041位、27127位、28208位、28868位、28995位、29342位、29369位、30994位、31311位、31664位、31676位、31848位または31849位のいずれかの部位
(xvi)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における2961位、4766位、6190位、7155位、8245位、8631位、8741位、9054位、9151位、9179位、10001位、10998位、10999位、13929位、14163位、14325位、15949位、17379位、20122位、20169位、20885位、20886位、21705位、23395位または23541位のいずれかの部位
(xvii)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における8500位、10001位、10328位、10405位、10594位、10631位、12042位、16277位、22637位、23142位、24030位または24323位のいずれかの部位
(xviii)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における3136位、3211位、3282位、3723位、4141位、5184位、5315位、6544位、7321位、8706位、9163位、9168位、9398位、9650位、9651位、10001位、10540位、10803位、10804位、11216位、11298位、12477位、13015位、15028位、19177位、19206位または19262位のいずれかの部位
(xix)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における956位、2506位、2574位、3111位、3616位、4741位、5235位、6250位、6686位、6933位、7057位、7237位、8327位、9168位、9372位、9427位、9443位、9513位、9612位、10001位、10064位、10778位、10929位、11165位、11270位、11406位、11816位、11829位、12272位、12822位、12984位、14107位、14112位、15417位、15427位、16850位、17490位、18887位、19040位、19130位、19194位、19753位、19906位、20583位、21857位、22282位、22746位、22901位、23049位、23494位、24791位、25498位、25978位、26015位、26098位、26424位、26745位、26746位、26821位、27869位、30043位、30156位、30164位、33671位、34143位、35997位、36873位、37140位、37257位、37475位、37537位、37544位、38952位、48597位、48704位、48868位、51327位、51369位、52270位、52289位、57772位、57797位または58145位のいずれかの部位
(xx)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における440位、744位、753位、1063位、3768位、5016位、5131位、5451位、5980位、6051位、8800位、9724位、10001位、10674位、12162位、13084位、13325位、13334位、13619位、13699位、14073位、15168位、16530位または18974位のいずれかの部位
(xxi)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における3216位、4186位、5184位、5913位、6016位、9621位、9683位、9789位、10001位、10142位、11416位、11490位、11587位、12642位、13470位、13661位、17232位、17233位、18184位、19052位、19223位、19227位、19359位、19445位、20877位、20889位、21074位、21143位、21144位、21688位、22584位、22587位、22934位、23410位、23411位、24782位、26522位、28323位、28577位、28663位、32971位、33851位、34773位、34928位、35985位、37059位、37366位、41501位、41748位、41751位、42816位、43321位、43800位、44080位、44820位、46130位、46845位、46908位、47153位、49321位、49326位、51913位または52002位のいずれかの部位
(xxii)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位または37376位のいずれかの部位
(xxiii)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における1435位、10001位、10207位、10224位、13604位、13628位、13971位、14634位、14746位、15678位、15843位、16468位、16980位、17105位、17372位、17409位、17460位、17730位、18762位、18907位、19219位、19252位、19410位、19860位または19986位のいずれかの部位
(xxiv)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における360位、424位、447位、1073位、1491位、1573位、1919位、2795位、4000位、4070位、5237位、5248位、5625位、5636位、6222位、6480位、6627位、7532位、7820位、8160位、8754位、10001位、10314位、11752位、12799位、13262位、13371位、13688位、13720位、13909位、14270位、15255位、15367位、15378位、15438位、15597位、15614位、16179位、16228位、16309位、16554位、17024位、17503位、17658位、17957位、18255位、18256位、18675位、19477位、19765位、19925位、19935位、19984位、19991位、20238位、20250位、20452位、20484位、20505位、20905位または21218位のいずれかの部位
(xxv)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における42位、869位、928位、1034位、1199位、1326位、3828位、10001位、10008位、10216位、10808位、15213位、15301位、16481位、16561位、16874位、17253位、18413位、19115位、19533位または19811位のいずれかの部位
(xxvi)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における6位、19位、106位、245位、316位、1056位、4298位、6349位、10001位、11032位、11241位、11527位、11704位、12760位、14275位、14306位、14447位、14584位、15659位、15895位、18454位、18871位、19536位、19824位、19864位または19972位のいずれかの部位
(xxvii)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における1237位、4224位、4404位、6668位、7123位、7138位、7176位、7269位、9618位、10001位、10224位、16742位、16936位、17058位または17139位のいずれかの部位
(xxviii)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における6026位、9230位、10001位、10781位、11239位、11916位、12073位、12749位、13192位、18195位、20118位、24992位、28795位、31512位、33799位、37064位、49962位、59777位、60092位、70715位、71032位、71915位、75263位、77866位、81724位、83278位、86132位、86711位、88232位、88335位、89498位、90121位、90473位、90727位、90802位、91911位、92209位、92311位、93085位、93123位、93216位、93359位、94287位、96294位、96809位、96815位、96992位、97779位、98278位、98775位または99796位のいずれかの部位
(xxix)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位または20424位のいずれかの部位
(xxx)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における56位、1296位、1403位、1448位、2393位、2436位、2737位、3257位、3884位、4896位、5001位、5358位、5585位、5747位、6322位、6358位、6570位、6866位、6984位、7326位、7343位、7434位、7486位、7533位、7663位、7942位、7967位、8148位、8199位、8210位、8414位、8913位、9023位、9084位、9154位、9528位、10002位、10014位、10042位、10359位、10484位、10782位、11076位、11236位、11271位、11317位、11330位、11378位、11396位、12035位、12155位、12278位、12285位、12356位、12357位、12484位、12530位、12869位、12877位、12878位、13255位、13257位、13263位、13264位、13341位、13346位、13550位、13702位、13893位、14017位、14070位、14137位、14397位、14420位、14460位、14545位、15398位、15399位、15458位、15463位、15494位、15603位、15944位、15982位、16098位、16266位、16576位、16835位、16990位、17131位、17443位、17958位、18119位、18232位、18695位または18802位のいずれかの部位 The method according to claim 3, wherein the polymorphic site is a site described in any of the following (i) to (xxx).
(i) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 301st position, the 664th position, the 1568th position, the 1589th position, the 1837th position, the 2118th position, the 4183th position, 5132 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1. , 5259, 5935, 5936, 6128, 6393, 7069, 7444, 7449, 8230, 9834, 12002, 10355, 11701, 12115, 12298, 12915, 12923, 22746, 23252, 24254, 24934, 25765, 25815, 26141, 27346, 27579, 33874, 34424, 35022, 36627, 40655, 46108, 47015 47648th, 51736th , 55189, 55190, 57998, 59268, 59465, 61804, 61845, 62057, 62227, 65018, 65724, 66411, 70336, 74797, 75121, 75896, 76071 , 76081, 76280, 77262, 80430, 82201, 82780, 83248, 83369, 8596, 86383, 86525, 86602, 86624, 86689, 87386, 87909, 88355, 88364, 88374, 88378, 88380, 91070, 91301, 91799, 93169, 93717, 97144, 97941, 99694, 100480, 10 017, 107265, 108283, 108501, 109744, 111361, 111141, 111014, 112242, 113211, 113533, 113138, 114469, 117310, 120717, 121033, 121368 , 122466, 123767, 125154, 125214, 126474, 126525, 126693, 128713, 130943, 137533, 139789, 144469, 147725, 150203, 150848, 151440, 151709 , 151760, 152937, 159062, 159123, 160078, 170323, 173181, 173217 173227, 173228, 177967, 178319, 180489, 182467, 186846, 189732, 189676, 192688, 195455, 195591, 195593, 196680, 196661, 199368, 199693 , 199930, 199984, 2000034, 201341, 201567, 201861, 204210, 204560, 205498, 206251, 209972, 210117, 210492, 210618, 210851, 211616, 21111779 , 221595, 221687, 221694, 221732, 221870, 221874, 221910, 21293 8th, 212941, 212957, 213071, 213790, 214239, 214338, 214401, 214714, 214883, 2150886, 217399, 218038, 218100, 218254, 218384, 218444 218704, 221472, 2222039, 222879, 223487, 226668, 228265, 22892, 229161, 229410, 231828, 232135, 232188, 232389, 232780, 232922, 232910 , 236792, 236814, 241224, 241437, 241550, 241964, 242157, 242279, 24 439th, 242458th, 244268th, 244370th, 244391th, 246103th, 248525th, 248870th, 248936th, 249431th, 24937th, 250044th, 253122th, 253422th, 253509th, 254655th, 257680th , 257789, 258809, 258335, 258403, 260061, 262504, 262784, 263074, 265463, 267822, 267984, 268477, 275241, 275290, 275395, 275699, 275922 , 275965, 277543, 278585, 278645, 280058, 287235, 287384, 287904 289382, 290304, 290339, 290343, 296953, 299329, 305,057, 305601, 306965, 308240, 309251, 309493, 309567, 309657, 310018, 310067, 310539 309698, 310726, 311671, 311121, 313434, 314573, 314622, 3115014, 315380, 316268, 317081, 317197, 320047, 321652, 322,048, 324563, 326891 328160, 328971, 329141, 330762, 334259, 334371, 334373, 33560 9th, 336606, 337482, 341781, 341993, 342143, 342374, 344952, 345531, 347510, 349116, 351568, 353177, 357841, 358136, 358099, 360564 360866, 361289, 361645, 362158, 362718, 363278, 363391, 364568, 365644, 365898, 366061, 367102, 367186, 370161, 370625, 371084, 374876 , 377752, 378252, 381081, 383350, 381459, 382986, 383209, 383210, 38 300th, 384556, 384690, 385635, 386284, 386286, 386296, 386297, 386471, 386472, 386611, 386714, 387078, 387098, 388314, 389594, 389789 , 390080, 390106, 390107, 390114, 390116, 390125, 390127, 390128, 390131, 390132, 390138, 390140, 390143, 390146, 390152, 390155, 390158 , 391629, 391808, 394854, 394952, 395098, 395183, 395550, 397985 398459, 398466, 395552, 389903, 399061, 399218, 399616, 39938, 40,951, 404684, 404693, 404848, 405216, 408432, 410087, 410139, 41085 414827, 415329, 415453, 415455, 415456, 415458, 416666, 417866, 418783, 421475, 421481, 422558, 4223039, 423136, 423211, 427386, 427388 , 427481, 436169, 436826, 436916, 437233, 437564, 436629, 43881 8th, 441010th, 441413, 442421, 442532, 442533, 442582, 442609, 443472, 443817, 444027, 444163, 4444643, 446653, 451875, 455756, 453337 , 457295, 457296, 457451, 460821, 460922, 462014, 4662036, 462038, 463883, 467379, 468305, 470270, 470757, 470962, 472336, 472475, 47289 474404th, 475611th, 479510th, 480366th, 481398th, 481475th, 482132th, 482166th, 48th 424th, 482473th, 482839th, 483031th, 483644th, 485999th, 486342, 487833, 487834, 487917, 487945, 487952, 489462, 489985, 490494, 491419, 491568 , 491806, 492077, 492137, 492595, 493279, 493624, 494141, 494681, 495416, 495436, 494342, 49696, 49552, 494472, 494546, 497563, 497582 , 466604, 396623, 496631, 466646, 466650, 466667, 497710, 486855 497107, 497256, 498383, 498852, 499385, 500141, 501354, 501737, 502132, 502225, 502380, 502736, 503124, 503137, 503138, 505158, 505571 , 505832, 505841, 506158, 506570, 506617, 508640, 508829, 509765, 512197, 512380, 512564, 512982, 512990, 51178, 513309, 513317, 5133381 , 51414, 513914, 514,592, 514653, 517586, 517596, 519057, 52118 0, 521924, 524457, 524719, 525246, 525656, 525931, 525955, 522602, 526384, 527012, 527128, 527702, 528306, 528806, 529491, 529530 530246, 530316, 530901, 53147, 5332059, 53086, 532862, 533114, 533242, 533255, 533296, 533490, 533875, 533888, 533901, 534495, 53459 , 534838, 534859, 534967, 534970, 5335056, 535260, 535343, 535422, 53 894 of, 535,936 positions, 535,950 positions, 536,122 positions, 536,463 positions, 536,627 positions, 536,788 positions, 536,827 positions, 537,071 positions, either at position 537,088 sites
(ii) CALLCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 2, positions 439, 779, 1080, 1206, 1314, 2352, 2353, 2903, 2903 3408, 3712, 4306, 4490, 6429, 7433, 7568, 8017, 8064, 8118, 8239, 9703, 9977, 10001, 10623, 10694, 10695th, 11536th, 11652th, 11678th, 11913th, 12131th, 12246th, 12262th, 13630th, 14496th, 14544th, 14675th, 15137th, 15872th, 16122th, 16700th, 17089th 17251, 17516, 18 95, 20202, 20807, 21115, 21710, 22529, 22816, 22933, 23014, 23340, 23527, 24410, 24841, 25081, 26718, 26908 or 27100 Any part of
(iii) CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene, and in the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, positions 261, 262, 400, 498, 579, 595, 668, 906 , 925, 1003, 1398, 1626, 1938, 1940, 2420, 2501, 2501, 2613, 3366, 3724, 3754, 3786, 3894, 3949, 4339, 4489, 4810, 4812, 4862, 5252, 5461, 5479, 5884, 6088, 6168, 6354, 6576, 7273, 7379, 7408, 9377, 9384 9393, 9520, 10001, 10001, 10056, 10668, 10834, 117 2-position, 15,073 positions, 15,429 positions, any site at position 16906 or position 19601
(iv) A site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 4, positions 2375, 10001, 10571, 11520, 12266, 14512, 14681, 15128 # 15,868, # 16133, # 16345, # 17324, # 19020, # 21119, # 22249, # 24099, # 25051, # 25997, # 26623, # 26904, # 27098, # 31259, # 31298, 32428, 32767, 32918, 34374, 34732, 35157, 35868, 39570, 39680, 41546, 41573, 41902, 41935, 45728, 46151, 46731, 4721 Positions, 47,326 positions, 47,911 positions, 48,466 positions, 49,112 positions, 50,771 positions, 51,780 positions, one of the sites at position 51,835 position or 51944
(v) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5, positions 435, 1162, 1677, 2360, 2554, 2892, 3029, 4812 , 4846, 9268, 9420, 9518, 9711, 10001, 10491, 10491, 10986, 11576, 12845, 12864, 13211, 14162, 14405, 14474, 14526, 14553, 14675, 14935, 14944, 15119, 15626, 15702, 15960, 16739, 16884, 17628, 17894, 18842, 18900, 20222, 20227, 21298 , 21424th, 220th 31st, 22408, 22530, 22807, 22835, 23068, 24031, 24067, 24069, 24204, 24299, 24436, 24460, 24505, 24729, 24803, 25404 25488, 25589, 25769, 26560, 26873, 26721, 27734, 28308, 30392, 30996, 31696, 32383, 34299, 34408, 34414, 34466, 34640 , 34653, 34661, 34661, 34716, 34485, 35171, 35185, 35188, 35410, 35628, 35850, 36454, 36464 or 36843 The site of one of the
(vi) a site on the GFRA1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 7, 853, 1564, 1776, 2660, 3206, 3207, 3301 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6 , 3578, 3669, 3692, 3951, 3980, 5309, 5309, 6294, 7576, 8076, 8153, 8317, 8670, 8672, 8933, 8984, 10001, Any of positions 11290, 11316, 13599 or 18012
(vii) GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene, 587, 658, 710, 949, 1008, 1077, 1238, 5020 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7 , 5039, 5110, 5495, 6050, 7672, 8121, 8619, 9019, 9055, 10001, 13507, 13591, 14246, 14340, 16531, 17071, 17237, Any of positions 17442, 17533 or 17667
(viii) GPRK6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 1896th position, 1906th position, 2351th position, 5577th position, 6260th position, 6327th position, 7387 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8 , 8064, 8316, 9265, 9334, 10001, 10416, 11164, 12758, 13244, 13245, 13678, 14105, 14552, 14649, 15067, 15716, 15853 position, 15854 position, 16799 position, 16997 position, 18012 position, 18083 position, 18576 position, 18576 position, 18653 position, 18888 position, 19166 position, 19680 position or 19944 position
(ix) The IL10RA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9, positions 6536, 8252, 9783, 10001, 10061, 10800, 10933, 11335 , 12822, 12962, 13351, 15445, 15545, 15624, 15832, 16443, 16977, 17279, 17847, 17849, 18040, 18498, 18688, 19002, Any of positions 19183 or 19326
(x) IL10RB gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10, positions 3383, 3458, 7823, 8517, 9173, 9924, 10001, 10004, 10443 , 10461, 10556, 10667, 10669, 10965, 11930, 12339, 12341, 13898, 14356, 14406, 14407, 15224, 15364, 16774, 16950, 19265th, 19659th, 19665th, 19950th, 20265th, 20771, 20781, 20948, 21083, 21933, 211991, 22246, 22270, 23238, 23599, 23817, 23899 24063, 24100, 24372, 24808, 24992, 25164, 25191, 25641, 26765, 27212, 27492, 27775, 28161, 28558, 28829, 28948, 28972 , Any of positions 29139 or 30011
(xi) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th, 109th, 191st, 769th, 1160th, 1693th, 3410th, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11 , 6662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 13578, 13297, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 17425, 1770 6th, 18110th, 18488th, 19375th, 19957th, 21012th, 21133th, 21248th, 22248th, 22502th, 22502th, 22993th, 22998th, 23156th, 23420th, 24350th, 24985th, 26224th 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29392, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32976, 32818, 33648, 33900, 33959 , 33965, 34000, 34007, 35191, 35191, 35582, 35858, 35880, 36488, 37024, 37250, 37360, 37376
(xii) KCNJ14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 12, 3631, 5109, 5129, 7710, 8571, 10001, 11301, 12277 Position, 12661 position, 12858 position, 15868 position, 17141 position, 17623 position, or 17946 position
(xiii) the KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13, positions 2470, 4269, 4498, 6235, 6253, 6488, 6672, 6821 , 6840, 7349, 7372, 7474, 7801, 8482, 8831, 9213, 9311, 10001, 1000, 11339, 11487, 11668, 11679, 11684, 12012, 12650, 12805, 12853, 13382, 13383, 13383, 13410, 14160, 14398, 14634, 15391, 15420, 15455, 15471, 15557, 15636, 15804, 16029 16819, 168 8th, 16841, 16857, 16867, 16870, 16882, 17173, 17190, 17212, 17288, 17303, 17333, 17334, 18807, 18649, 18670, 19124 Or any part of position 19435
(xiv) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the positions 793, 823, 1048, 1049, 1073, 1163, 1163, 1175, 1469 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14 , 2583, 3005, 3038, 3190, 3315, 3436, 3501, 350, 4966, 4972, 5460, 5504, 5510, 5529, 6322, 6610, 6611, 7393, 7490, 7681, 7866, 8146, 8228, 8243, 8243, 8284, 8433, 8436, 8491, 8712, 8911, 9214, 9227, 9261, 9277 , 9552, 9592, 9684, 9710, 9937, 9970 9971, 9977, 10001, 1008, 10228, 10752, 10856, 11028, 11028, 11145, 11398, 11594, 11908, 12855, 12878, 12904, 13314, 13598 13685th, 13848th, 14987th, 15093th, 15194th, 15396th, 16216th, 16223th, 16347th, 16729th, 16892th, 17296th, 17440th, 18409th, 18487th, 18676th, 18735 , 19379, 19428, 19448, 19480, 19493, 19504, 19706, 19730, 19757, 20,147, 20503, 20518, 20728, 20778 Position, 20784, 20841, 21290, 21292, 21665, 21777, 21877, 211985, 22439, 22644, 22726, 22873, or 2289
(xv) PDGFRA gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8217, 9813, 10001, 10030, 13043, 15043, 15021, 15097, 15942 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 15. , 16210, 16213, 22105, 22203, 24900, 24938, 24953, 25601, 25977, 26084, 26215, 26341, 27041, 27127, 28208, 28868, 28995, 29342, 29369, 30994, 31111, 31664, 31676, 31848, 31848 or 31849
(xvi) SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 2961, 4766, 6190, 7155, 8245, 8631, 8741, 9054 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16 No., 9151, 9179, 10001, 10998, 10999, 10999, 13929, 14163, 14325, 15949, 17379, 20122, 20169, 20885, 20886, 21705, 23395 or Any part of position 23541
(xvii) SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 8500, 10001, 10328, 10405, 10594, 10631, 12042, 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17 Position, position 22737, position 23142, position 24030 or position 24323
(xviii) SLC2A3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18, positions 3136, 3211, 3282, 3723, 4141, 5184, 5315, 6544 , 7321, 8706, 9163, 9168, 9398, 9650, 9651, 9651, 10001, 10540, 10803, 10804, 11216, 11298, 12477, 13015, 15028, Any of positions 19177, 19206 or 19262
(xix) the TGFBR3 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the TGFBR3 gene, the 956th position, the 2506th position, the 2574th position, the 3111th position, the 3616th position, the 4616th position, the 5541th position, the 6250th position in the base sequence described in SEQ ID NO: 19 , 6686, 6933, 7057, 7237, 8327, 9168, 9372, 9427, 9443, 9513, 9612, 10001, 10064, 10778, 10929, 11165, 11270, 11406, 11816, 11829, 12272, 12822, 12984, 14984, 14107, 14112, 15417, 15427, 16850, 17490, 18887, 19040, 19130, 19194 , 19753, 19906, 20583, 21857, 22282, 22746, 22901, 23049, 23494, 24791, 25498, 25978, 26015, 26098, 26424, 26745, 26746 , 26821, 27869, 30043, 30156, 30164, 33671, 34143, 35997, 36873, 37140, 37257, 37475, 37537, 37544, 38952, 48597, 48704, 48868, 51327, 51369, 5 2270, 52289, 57772, 57797 or 58145
(xx) the TMEM1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20, positions 440, 744, 753, 1063, 3768, 5016, 5016, 5131, 5451 No., 5980, 6051, 8800, 9724, 10001, 10674, 12162, 13084, 13325, 13334, 13619, 13699, 13699, 14073, 15168, 16530 or 18974 Any part
(xxi) CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21, positions 3216, 4186, 5184, 5913, 6016, 9621, 9683, 9789 , 10001, 10142, 11416, 11490, 11587, 12642, 13642, 13470, 13661, 17232, 17233, 18184, 19052, 19223, 19227, 19359, 19445, 20877, 20889, 21074, 21143, 21144, 21688, 22588, 22588, 22934, 22934, 23410, 23411, 24582, 26522, 28323, 28877, 28663, 32971 , 33851, 34773, 34928, 35985, 37059, 37366, 41501, 41748, 41715, 42816, 43321, 43800, 44080, 44820, 46130, 46845, 46908 , 47153, 49321, 49326, 51913, or 52002
(xxii) IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 107th position, 109th position, 191st position, 769th position, 1160th position, 1693th position, 3410th position, 5893 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22 # 6,662, 6929, 6989, 7715, 8922, 9091, 9879, 10001, 10003, 10072, 10220, 10220, 10258, 10453, 10671, 10817, 11085, 11376, 11586, 11757, 12073, 12220, 12317, 12578, 12578, 13297, 13336, 13724, 14454, 14999, 15258, 15460, 16176, 16559, 17369 , 17425, 17706, 18110, 18488, 19375, 19566, 21012, 21133, 21248, 22490, 22502, 22773, 22998, 23156, 23420, 24350, 24985, 24985 No., 26224, 27442, 27551, 29137, 29444, 29500, 29500, 29692, 30393, 30405, 31073, 31360, 31839, 31919, 32776, 32818, 33648, 33900, 33959, 33965, 34000 , 34,007 positions, 35,191 positions, 35,592 positions, 35,858 positions, 35,880 positions, 36,488 positions, 37,024 positions, 37250-position, 37360 position or 37376 position either site
(xxiii) IL17R gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 1435, 10001, 10207, 10224, 13604, 13628, 13971, 13971, 14634 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23 , 14746, 15678, 15842, 16468, 16468, 16980, 17105, 17372, 17409, 17460, 17730, 18762, 18907, 19219, 19252, 19410, 19960 or 19986 Any position
(xxiv) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24, positions 360, 424, 447, 1073, 1491, 1573, 1919, 2795 , 4000, 4070, 5237, 5248, 5625, 5636, 6636, 6222, 6480, 6627, 7532, 7820, 8160, 8754, 10001, 10314, 11752, 12799th, 13262th, 13371th, 13688th, 13720th, 13909th, 14270th, 15255th, 15367th, 15378th, 15438th, 15597th, 15614th, 16179th, 16228th, 16309th, 16554th 17024th, 17503th, 17658th, 17957th, 18255th, 18256th, 18675th, 19475th, 19477th, 19945th, 19925th, 19395th, 19984th, 19991, 20238th, 20250th, 20452th, 20484th , 20505, 20905 or 21218
(xxv) an OSTF1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and positions 42, 869, 928, 1034, 1199, 1326, 3828, 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25 Position, 10008 position, 10216 position, 10808 position, 15808 position, 15301 position, 15301 position, 16481 position, 16561 position, 16874 position, 17253 position, 18413 position, 19115 position, 19533 position, or 19811 position
(xxvi) the FGF6 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the 6th, 19th, 106th, 245th, 316th, 1056th, 4298th, 6349th, 6349th position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26 , 10001, 11032, 11241, 11527, 11704, 11760, 12760, 14275, 14306, 14447, 14584, 15659, 15895, 18454, 18871, 19536, 19244, Either 19864 or 19972 position
(xxvii) an HGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27, positions 1237, 4224, 4404, 6668, 7123, 7138, 7176, 7269 , 9618, 10001, 10224, 16742, 16936, 16936, 17058 or 17139
(xxviii) MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28, positions 6026, 9230, 10001, 10781, 11239, 11916, 12073, 12749 , 13192, 18195, 20118, 24992, 28795, 31512, 33799, 37064, 49962, 59777, 60092, 70715, 71032, 71915, 75263, 77866, 81724, 83278, 86132, 86711, 88232, 88335, 89498, 90498, 90121, 90473, 90727, 90802, 91911, 92209, 92231, 92311, 93085, 93123, 93216 , 93359, 94287, 96294, 96809, 96815, 96992, 977779, 98278, 98775, or 99796
(xxix) the TGFB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 1673, 2078, 2088, 5742, 5745, 5820, 5873, 8030 , 8174, 8690, 8894, 9967, 10001, 10001, 12801, 14836, 15625, 16211, 16502, 16673, 16849, 16849, 17589 or 20424
(xxx) VEGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29, positions 56, 1296, 1403, 1448, 2393, 2436, 2737, 3257 , 3884, 4896, 5001, 500, 5358, 5585, 5747, 6322, 6358, 6570, 6866, 6984, 7326, 7343, 7434, 7486, 7533, 7663, 7942, 7967, 8148, 8199, 8199, 8210, 8414, 8913, 9023, 9084, 9154, 9528, 10002, 10002, 10014, 10044, 10042, 10359, 10484 10782, 11076, 11236, 11271, 11317, 11330, 11378, 11396, 12035, 12155, 12278, 12285, 12356, 12357, 12484, 12530, 12869 , 12877, 12878, 13255, 13257, 13263, 13264, 13341, 13346, 13550, 13702, 13893, 14017, 14070, 14137, 14399, 14420, 14460, 14545, 15398, 15399, 15458, 15463, 154 94, 15603, 15944, 15982, 16098, 16266, 16576, 16576, 16835, 16990, 17131, 17443, 17958, 18119, 18232, 18695 or 18802 Parts of
(ia) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位、４７６４８位、７０３３６位、１０４０１７位、１４７７２５位、３０５０５７位、３７８２５２位、４５９４５１位または５２７７０２位のいずれかの部位
(iia) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の部位
(iiia) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(iva) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の部位
(va) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の部位
(via) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viia) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(viiia)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(ixa)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xa)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の部位
(xia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiia)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiiia)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の部位
(xiva)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位、１０００１位または１７４４０位の部位
(xva)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の部位
(xvia)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位または14163位のいずれかの部位
(xviia)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位または16277位のいずれかの部位
(xviiia)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の部位
(xixa)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の部位
(xxa)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxia)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位、19052位または22934位のいずれかの部位
(xxiia)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の部位
(xxiiia)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxiva)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxva)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxvia)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviia)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxviiia)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位または24992位のいずれかの部位
(xxixa)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の部位
(xxxa)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10002位の部位 The method according to claim 4, wherein the polymorphic sites are the sites described in the following (ia) to (xxxa), respectively.
(ia) CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and positions 10002, 47648, 70336, 1033617, 147725, 147725, 305057, 378252, 449451 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 1. Or any part of position 527702
(iia) CALCRL gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2
(iiia) a site on the CHI3L1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 3
(iva) a site on the EGF gene or a DNA region in the vicinity of the EGF gene, and the site at position 21119 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 4
(va) a site on the FGF1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 27034 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 5
(via) a site on the GFRA1 gene or a nearby DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 6
(viia) a site on the GPR56 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 7
(viiia) a site on the GPRK6 gene or in the vicinity DNA region of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 8
(ixa) a site on the IL10RA gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 9
(xa) a site on the IL10RB gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 20265th site in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 10
(xia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 11
(xiia) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12
(xiiia) a KCNQ1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, the site at position 10001 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 13
(xiva) a site on the ORCTL4 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 7393, 10001 or 17440 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 14
(xva) a site on the PDGFRA gene or a nearby DNA region of the gene, and the site at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15
(xvia) a site on the SCYB14 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 14163 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 16
(xviia) a site on the SLC12A1 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC12A1 gene and any one of positions 10001 and 16277 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 17
(xviiia) a site on the SLC2A3 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 18
(xixa) a site on the TGFBR3 gene or a nearby DNA region of the gene, and the 48868 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 19
(xxa) a site on the TMEM1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 20
(xxia) a site on the CALCR gene or a nearby DNA region of the gene, any one of positions 10001, 19052, and 22934 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 21
(xxiia) IL12RB1 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, which is located at position 27442 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 22
(xxiiia) a site on the IL17R gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 23
(xxiva) a site on the KCNQ1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene at the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 24
(xxva) a site on the OSTF1 gene or a DNA region in the vicinity of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 25
(xxvia) a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 26
(xxviia) a site on the HGF gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 27
(xxviiia) a site on the MET gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and any one of positions 10001 and 24992 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 28
(xxixa) a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene, the 10001 position in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
(xxxa) a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene at position 10002 in the nucleotide sequence set forth in SEQ ID NO: 29
(ib) ＣＡＣＮＡ１Ｃ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における１０００２位の塩基種がＴであるか、４７６４８位の塩基種がＡであるか、７０３３６位の塩基種がＧであるか、１０４０１７位の塩基種がＣであるか、１４７７２５位の塩基種がＡであるか、３０５０５７位の塩基種がＧであるか、３７８２５２位の塩基種がＧであるか、４５９４５１位の塩基種がＡであるか、あるいは５２７７０２位の塩基種がＣである。
(iib) ＣＡＬＣＲＬ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２に記載の塩基配列における１７２５１位の塩基種がＧである。
(iiib) ＣＨＩ３Ｌ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＴである。
(ivb) ＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号４に記載の塩基配列における２１１１９位の塩基種がＣである。
(vb) ＦＧＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号５に記載の塩基配列における２７０３４位の塩基種がＣである。
(vib) ＧＦＲＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号６に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viib) ＧＰＲ５６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号７に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(viiib)ＧＰＲＫ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号８に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＧである。
(ixb)ＩＬ１０ＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号９に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xb)ＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における２０２６５位の塩基種がＡである。
(xib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１１に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＡである。
(xiib)ＫＣＮＪ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１２に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xiiib)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１３に記載の塩基配列における１０００１位の塩基種がＣである。
(xivb)ＯＲＣＴＬ４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１４に記載の塩基配列における７３９３位の塩基種がＡであるか、１０００１位の塩基種がＧであるか、あるいは１７４４０位の塩基種がＣである。
(xvb)ＰＤＧＦＲＡ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１５に記載の塩基配列における22203位の塩基種がＡである。
(xvib)ＳＣＹＢ１４遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１６に記載の塩基配列における10001位塩基種がＧであるか、あるいは14163位の塩基種がＣである。
(xviib)ＳＬＣ１２Ａ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡであるか、あるいは16277位の塩基種がＴである。
(xviiib)ＳＬＣ２Ａ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xixb)ＴＧＦＢＲ３遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号１９に記載の塩基配列における48868位の塩基種がＣである。
(xxb)ＴＭＥＭ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxib)ＣＡＬＣＲ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＧであるか、19052位の塩基種がＴであるか、あるいは22934位の塩基種がＧである。
(xxiib)ＩＬ１２ＲＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２２に記載の塩基配列における27442位の塩基種がＡである。
(xxiiib)ＩＬ１７Ｒ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxivb)ＫＣＮＱ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２４に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxvb)ＯＳＴＦ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＣである。
(xxvib)ＦＧＦ６遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviib)ＨＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＡである。
(xxviiib)ＭＥＴ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種が、糖尿病である慢性腎不全患者についてはＴ、糖尿病でない慢性腎不全患者についてはＣであるか、あるいは24992位の塩基種がＴである。
(xxixb)ＴＧＦＢ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がＴである。
(xxxb)ＶＥＧＦ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の部位であって、配列番号３０に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＡである。 When the base species at the site described in (i) to (xxxa) of claim 5 is the following (ib) to (xxxb), respectively, suffers from secondary hyperparathyroidism, or 6. The method of claim 5, wherein the method is determined to be susceptible.
(ib) Whether the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T or the base species at position 47648 is A in the CACNA1C gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, The base type at position 70336 is G, the base type at position 104040 is C, the base type at position 147725 is A, the base type at position 305057 is G, or the base type at position 378252 is G, the base type at position 459451 is A, or the base type at position 527702 is C.
(iib) G is the base species at position 17251 in the base sequence described in SEQ ID NO: 2 in the CALCRL gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CALCRL gene.
(iiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 3 in the CHI3L1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the CHI3L1 gene.
(ivb) C is the base species at position 21119 in the base sequence described in SEQ ID NO: 4 in the EGF gene or a site on the DNA region in the vicinity of the EGF gene.
(vb) C is the base type at position 27034 in the base sequence described in SEQ ID NO: 5 in the FGF1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(vib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 6 is C on the GFRA1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene.
(viib) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 7 is C in the GPR56 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the GPR56 gene.
(viiib) G is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 8, which is a site on the GPRK6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(ixb) A is the base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 9 in the IL10RA gene or a site on the DNA region near the gene.
(xb) The base type at position 20265 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 10 is A in the IL10RB gene or a site on the DNA region near the gene.
(xib) A is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 11 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region near the gene.
(xiib) KCNJ14 gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 12 is C.
(xiiib) KCNQ1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 13 is C.
(xivb) the ORCTL4 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base type at position 7393 in the base sequence described in SEQ ID NO: 14 is A, or the base type at position 10001 is G; Alternatively, the base species at position 17440 is C.
(xvb) PDGFRA gene or a site on a DNA region in the vicinity of the gene, and the base type at position 22203 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 15 is A.
(xvib) The SCYB14 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 16 is G, or the base type at position 14163 is C.
(xviib) The SLC12A1 gene or a site on the DNA region in the vicinity thereof, and the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 17 is A, or the base type at position 16277 is T.
(xviiib) T is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 18, which is a site on the SLC2A3 gene or a DNA region in the vicinity of the SLC2A3 gene.
(xixb) The base species at position 48868 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 19 in the TGFBR3 gene or a site on the DNA region near the TGFBR3 gene is C.
(xxb) The base type at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 20 in the TMEM1 gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxib) a CALCR gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 21 is G, or the base species at position 19052 is T; Alternatively, the base species at position 22934 is G.
(xxiib) A is the site at the position 27442 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 22 in the IL12RB1 gene or a site on the DNA region in the vicinity of the IL12RB1 gene.
(xxiiib) The base type at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 23 in the IL17R gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxivb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 24, which is a site on the KCNQ1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxvb) The base species at the 10001 position in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 25, which is a site on the OSTF1 gene or a nearby DNA region of the gene, is C.
(xxvib) A is the base species at position 10001 in the base sequence described in SEQ ID NO: 26, which is a site on the FGF6 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxviib) The base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 27 in the HGF gene or a site on the DNA region near the gene is A.
(xxviiib) The MET gene or a site on the DNA region in the vicinity of the gene, wherein the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 28 is T for chronic renal failure patients with diabetes, chronic kidneys without diabetes For patients with insufficiency, it is C or the base type at position 24992 is T.
(xxixb) T is the base species at position 10001 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 29, which is a site on the TGFB1 gene or a nearby DNA region of the gene.
(xxxb) A is a site on the VEGF gene or a DNA region in the vicinity of the gene, and the base species at position 10002 in the base sequence set forth in SEQ ID NO: 30 is A.
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＴであり、10355位の塩基種がＡであり、11701位の塩基種がＴであり、12923位の塩基種がＧであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base species at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T Yes, the base species at the 12923 position is G and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 24254th base species is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is T, the base type at position 10355 is A, and the base type at position 11701 is T And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is G and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における10002位の塩基種がＣであり、10355位の塩基種がＧであり、11701位の塩基種がＣであり、12923位の塩基種がＴであり、24254位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C Yes, the base species at the 12923 position is T and the base species at the polymorphic site in the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype whose base species at the 24254 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base species at position 10002 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 10355 is G, and the base type at position 11701 is C And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base species at position 12923 is T and the base species at position 24254 is G is the base determined in step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence of SEQ ID NO: 1 represents the haplotype in which the base type at position 24254 is G and the base type at position 47648 is A, or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the gene showing the haplotype in which the base type at position 24254 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G and the base type at position 47648 is A or the gene A step of determining that the subject is or is likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a)
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における24254位の塩基種がＧであり、47648位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) the CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G and the haplotype having a base type at position 47648 is G or the gene Comparing the base type of the polymorphic site in the neighboring DNA region with the base type determined in step (a);
(C) a polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base sequence at position 24254 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, and the gene or A step of determining that the patient does not suffer from or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism when the base type of the polymorphic site in the nearby DNA region is the same as the base type determined in step (a).
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＡであり、51736位の塩基種がＡであり、55189位の塩基種がＧであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 51536 is A, and the base type at position 55189 is G. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that you are suffering from or susceptible to hyperparathyroidism
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における47648位の塩基種がＧであり、51736位の塩基種がＧであり、55189位の塩基種がＡであり、59268位の塩基種がＴであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 47648 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. A step of comparing the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype having a base type of position 59268 with T and the base species determined in step (a);
(C) The CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base species at position 47648 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 51536 is G, and the base type at position 55189 is A. Yes, when the base species at the position 59268 is the same as the base species determined by the step (a), or the base species of the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype T is T The process of determining that the patient is not suffering from or is less likely to suffer from hyperparathyroidism
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＡであり、75121位の塩基種がＣであり、76280位の塩基種がＡであり、80430位の塩基種がＣであり、82201位の塩基種がＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. Yes, the base species at the 80430 position is C and the base species at the polymorphic site in the DNA region adjacent to the gene or the DNA region near the gene showing the haplotype at the 82201 base type is A and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 75121 is C, and the base type at position 76280 is A. And the base species of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is C and the base type at position 82201 is A is the base determined in step (a). The step of determining that it is not affected by or difficult to suffer from secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における70336位の塩基種がＧであり、75121位の塩基種がＴであり、76280位の塩基種がＧであり、80430位の塩基種がＴであり、82201位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G. Yes, the base species at the 80430 position is T, and the base species at the polymorphic site in the DNA region near the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype at the base position at the 82201 position is G and the base determined by the step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 70336 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 75121 is T, and the base type at position 76280 is G Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region in the vicinity of the gene showing the haplotype in which the base type at position 80430 is T and the base type at position 82201 is G is the base determined in step (a) The step of determining that it is or is susceptible to secondary hyperparathyroidism when it is the same as the species
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＡであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or a DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) A polymorphic site of the CACNA1 gene, wherein the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is A, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G. Suffers from secondary hyperparathyroidism when the base species of the polymorphic site in the gene showing a certain haplotype or in the DNA region adjacent to the gene is the same as the base species determined in step (a) The process of determining that there is no or difficult to be affected
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＧであり、150203位の塩基種がＧであるハプロタイプと、配列番号１に記載の塩基配列における125154位の塩基種がＣであり、147725位の塩基種がＡであり、150203位の塩基種がＡであるハプロタイプとの組合せからなるディプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A A step of comparing the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene with the base type determined in step (a),
(C) CACNA1 gene polymorphic site, the base type at position 125154 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is G, and the base type at position 150203 is G A diplotype comprising a combination of a haplotype and a haplotype in which the base type at position 125154 in the base sequence described in SEQ ID NO: 1 is C, the base type at position 147725 is A, and the base type at position 150203 is A When the base type of the polymorphic site in the gene or the nearby DNA region of the gene is the same as the base type determined in step (a), the patient is suffering from secondary hyperparathyroidism, Or the process of determining that the patient is susceptible
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＣＡＣＮＡ１遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＣＡＣＮＡ１遺伝子の多型部位であって、配列番号１に記載の塩基配列における197661位の塩基種がＧであり、211779位の塩基種がＧであり、222879位の塩基種がＡであり、226668位の塩基種がＡであり、232135位の塩基種がＣであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患していない、あるいは罹患しにくいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the CACNA1 gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. Yes, the base type of the polymorphic site in the gene or the DNA region adjacent to the gene showing the haplotype in which the base type at position 226668 is A and the base type at position 232135 is C, and the base determined by step (a) Comparing the seeds,
(C) CACNA1 gene polymorphic site, wherein the base sequence at position 197661 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 1 is G, the base type at position 211779 is G, and the base type at position 222879 is A. And the base species of the polymorphic site in the above-mentioned gene showing the haplotype in which the base species at position 226668 is A and the base species at position 232135 is C, or in the DNA region adjacent to the gene, is determined by step (a) The process of determining that it is not or is less likely to suffer from secondary hyperparathyroidism if it is the same as the species
（ａ） 慢性腎不全患者におけるＩＬ１０ＲＢ遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（ｂ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種と工程（ａ）により決定された塩基種とを比較する工程、
（ｃ） ＩＬ１０ＲＢ遺伝子の多型部位であって、配列番号１０に記載の塩基配列における10001位及び20265位の塩基種が共にＡであるハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍ＤＮＡ領域における多型部位の塩基種が工程（ａ）により決定された塩基種と同じである場合に、二次性副甲状腺機能亢進症に罹患している、あるいは罹患しやすいと判定する工程 A test method for secondary hyperparathyroidism, comprising the following steps (a) to (c).
(A) determining a base type for a polymorphic site on the IL10RB gene or a nearby DNA region of the gene in a patient with chronic renal failure;
(B) a polymorphic site in the IL10RB gene, which shows a haplotype in which the base types at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are both A, or a polymorphism in a DNA region adjacent to the gene Comparing the base species of the site with the base species determined in step (a),
(C) a polymorphic site in the IL10RB gene, which is a polymorphism in the above-mentioned gene showing a haplotype in which both the base species at positions 10001 and 20265 in the base sequence shown in SEQ ID NO: 10 are A, or a DNA region in the vicinity of the gene A step of determining that the patient is suffering from or susceptible to secondary hyperparathyroidism when the base species of the site is the same as that determined in step (a)
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-
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| JP2020174618A (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | ジェネシスヘルスケア株式会社 | Method for determining risk of hyperthyroidism |
| JP7137518B2 (en) | 2019-04-22 | 2022-09-14 | ジェネシスヘルスケア株式会社 | How to determine the risk of hyperthyroidism |
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