JP2005097233A - Method for producing nitrile - Google Patents
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Abstract
Description
ホルミル基からニトリル基への官能基変換は、有機合成上重要な反応であり、種々の工業製品製造にも使用されている。ホルミル基からニトリル基への変換は、通常、ホルミル基とヒドロキシルアミンの反応によって行われる。この反応では、ホルミル基とヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムが生成し、次いでオキシムの脱水反応によりニトリルが生成する。ヒドロキシルアミンは不安定で爆発性があるので、塩酸塩、硫酸塩などの形で流通している。一方、ホルミル基は、酸化を受けやすい官能基であり、特に空気中でも酸化が進行する化合物の場合には、市販品はアセタールやエノールエーテルなどのホルミル基が保護された化合物の形でのみ入手可能なものも少なくない。 Conversion of a functional group from a formyl group to a nitrile group is an important reaction in organic synthesis and is also used in the production of various industrial products. The conversion from formyl group to nitrile group is usually carried out by reaction of formyl group and hydroxylamine. In this reaction, an oxime is generated by the reaction of the formyl group and hydroxylamine, and then a nitrile is generated by a dehydration reaction of the oxime. Since hydroxylamine is unstable and explosive, it is distributed in the form of hydrochloride, sulfate, etc. On the other hand, the formyl group is a functional group that is susceptible to oxidation, and in the case of a compound that undergoes oxidation even in the air, commercially available products can only be obtained in the form of a formyl-protected compound such as acetal or enol ether There are many things.
そこで、市場で流通しているヒドロキシルアミン塩とホルミル基が保護された化合物を出発原料として、反応系内でアルデヒドに変換し、すみやかにヒドロキシルアミン塩と反応させることができれば、安定で取り扱い易い原料をそのまま用いることができるので有利である。 Therefore, if a hydroxylamine salt and a formyl group-protected compound on the market are used as starting materials, they can be converted into aldehydes in the reaction system and then reacted with hydroxylamine salts quickly. Can be used as it is, which is advantageous.
保護されたホルミル基を有する化合物とヒドロキシルアミン塩との反応は、保護されたホルミル基を有する化合物のアルデヒドへの変換に酸触媒が必要なため、酸性条件で行う必要がある。
一方、反応の進行に伴い、ヒドロキシアミン塩を形成していた酸が反応系中に放出されるため、反応が進行するに従って反応液のｐＨが著しく低下し、反応中間体であるオキシムが加水分解されて、ニトリルの収率が低下するという問題がある。
The reaction between a compound having a protected formyl group and a hydroxylamine salt needs to be carried out under acidic conditions because an acid catalyst is required to convert the compound having a protected formyl group into an aldehyde.
On the other hand, as the reaction proceeds, the acid that had formed the hydroxyamine salt is released into the reaction system, so the pH of the reaction solution drops significantly as the reaction proceeds, and the oxime, which is a reaction intermediate, is hydrolyzed. Therefore, there is a problem that the yield of nitrile is lowered.
反応により生じる酸の影響を回避するひとつの方法は、反応を希薄な濃度で反応を行うことである。例えば、非特許文献１では、ヒドロキシルアミン塩と３，３−ジアルコキシプロピオネートを３重量％程度の濃度で反応させている。
しかし、このような低濃度での反応は生産性が悪く、工業的な生産に不向きである。従って、ヒドロキシルアミン塩と保護されたホルミル基を有する化合物とを高濃度で反応させて収率よく対応するニトリル化合物を製造する方法が求められている。
However, such a reaction at a low concentration has poor productivity and is not suitable for industrial production. Therefore, there is a demand for a method for producing a corresponding nitrile compound in a high yield by reacting a hydroxylamine salt with a compound having a protected formyl group at a high concentration.
本発明者らは、かかる課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応液を酸性に維持しつつ、ヒドロキシルアミン塩を含む溶液に、保護されたホルミル基を有する化合物と塩基を導入することにより、高濃度で反応させても高収率でニトリルを得ることができることを見出し、本発明に到達した。 As a result of intensive investigations to solve such problems, the present inventors have introduced a compound having a protected formyl group and a base into a solution containing a hydroxylamine salt while maintaining the reaction solution acidic. The inventors have found that a nitrile can be obtained in a high yield even when the reaction is carried out at a high concentration, and the present invention has been achieved.
保護されたホルミル基を有する化合物の最も一般的なものはアセタール化合物である。アセタール化合物としては、一般式（１）で表されるものが挙げられる。 The most common compounds having a protected formyl group are acetal compounds. Examples of the acetal compound include those represented by the general formula (1).
一般式（１）中、Ｒ1は、一価の有機基であればよいが、通常、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ環基などである。
アルキル基としては、炭素数１〜２４、好ましくは炭素数１〜１８、特に好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。アルキル基に置換していてもよい基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜２４のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２４のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、イミノ基、オキシイミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
In general formula (1), R 1 may be a monovalent organic group, but is usually an alkyl group that may have a substituent, an alkenyl group that may have a substituent, or a substituent. An alkynyl group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent, a heterocyclic group optionally having a substituent, and the like.
Examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, preferably 1 to 18 carbon atoms, and particularly preferably 1 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted on the alkyl group include an optionally substituted alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 24 carbon atoms, and substitution. Examples thereof include a heterocyclic group which may have a group, a carboxyl group which may be esterified, a cyano group, an imino group, an oxyimino group, a halogen atom and a nitro group.
置換基を有していてもよいアルキル基のなかでも好ましいのは、エステル基されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、イミノ基、オキシイミノ基などの酸に弱い基で置換されているアルキル基であり、特に好ましいのは、エステル化されていてもよいカルボキシル基で置換されたアルキル基である。
アルケニル基としては、炭素数２〜２４、好ましくは炭素数２〜１２のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
アルキニル基としては、炭素数２〜２４、好ましくは炭素数２〜１２のアルケニル基が挙げられる。アルキニル基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。アリール基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
Among the alkyl groups that may have a substituent, an alkyl group that is substituted with an acid-sensitive group such as a carboxyl group, a cyano group, an imino group, or an oxyimino group that may be an ester group is preferable. In particular, an alkyl group substituted with a carboxyl group which may be esterified is particularly preferable.
Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 24 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted with the alkenyl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
Examples of the alkynyl group include alkenyl groups having 2 to 24 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted with the alkynyl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the group that may be substituted on the aryl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
ヘテロ環基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む５または６員環を有するものであり、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、イミダゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリンなどのヘテロアリール基などが挙げられる。ヘテロ環基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、ハロゲン原子、などが挙げられる。
Ｒ1として特に好ましいのは、置換基を有していてもよいアルキル基である。
The heterocyclic group has a 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and a heteroaryl group such as furan, thiophene, pyrrole, azole, imidazole, indole, pyridine, pyrimidine, quinoline, etc. Can be mentioned. Examples of the group that may be substituted on the heterocyclic group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms and a halogen atom.
Particularly preferred as R 1 is an alkyl group which may have a substituent.
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜２４、好ましくは１〜１２のアルキル基を表すか、又はＲ2とＲ3が結合して置換基を有していてもよい炭素数２〜１０、好ましくは２〜４のアルキレン基を表す。アルキル基及びアルキレン基に置換していてもよい基としては、ハロゲン原子、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。Ｒ2およびＲ3として好ましいのは、置換基を有さないアルキル基である。 R 2 and R 3 each independently represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, or R 2 and R 3 are bonded and substituted. An alkylene group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms, which may have a group. Examples of the group that may be substituted with an alkyl group and an alkylene group include a halogen atom and a carboxyl group that may be esterified. R 2 and R 3 are preferably an alkyl group having no substituent.
本発明で用いるアセタール化合物として特に好ましいのは、３，３−ジアルコキシプロピオン酸およびそのエステルであり、なかでも、３，３−ジメトキシプロピオン酸、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸エチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルが好ましい。 Particularly preferred as the acetal compound used in the present invention is 3,3-dialkoxypropionic acid and esters thereof, among which 3,3-dimethoxypropionic acid, methyl 3,3-dimethoxypropionate, 3,3- Ethyl dimethoxypropionate and ethyl 3,3-diethoxypropionate are preferred.
保護されたホルミル基を有する化合物の他の例は、エノールエーテル化合物である。エノールエーテル化合物としては、下記一般式（２）で表されるものが挙げられる。 Another example of a compound having a protected formyl group is an enol ether compound. Examples of the enol ether compound include those represented by the following general formula (2).
一般式（２）中、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、イミノ基、オキシイミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、水素原子などを表すか、また、Ｒ4とＲ5が結合して環内にヘテロ原子を有していてもよい炭化水素環を形成している。この炭化水素環にも置換基が存在していてもよい。 In general formula (2), R 4 and R 5 each independently have an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. May be an alkynyl group, an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a carboxyl group which may be esterified, a cyano group, an imino group, an oxyimino group, a halogen It represents an atom, a nitro group, a hydrogen atom, or the like, or R 4 and R 5 are bonded to form a hydrocarbon ring which may have a hetero atom in the ring. Substituents may also exist in this hydrocarbon ring.
アルキル基としては、炭素数１〜２４、好ましくは炭素数１〜１８、特に好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基が挙げられる。アルキル基に置換していてもよい基としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜２４のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２４のアリール基、置換基を有していてもよいヘテロ環基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基、イミノ基、オキシイミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
アルケニル基としては、炭素数２〜２４、好ましくは炭素数２〜１２のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
アルキニル基としては、炭素数２〜２４、好ましくは炭素数２〜１２のアルケニル基が挙げられる。アルキニル基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。アリール基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
Examples of the alkyl group include alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, preferably 1 to 18 carbon atoms, and particularly preferably 1 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted on the alkyl group include an optionally substituted alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 24 carbon atoms, and substitution. Examples thereof include a heterocyclic group which may have a group, a carboxyl group which may be esterified, a cyano group, an imino group, an oxyimino group, a halogen atom and a nitro group.
Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 24 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted with the alkenyl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
Examples of the alkynyl group include alkenyl groups having 2 to 24 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms. Examples of the group that may be substituted with the alkynyl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the group that may be substituted on the aryl group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
ヘテロ環基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む５または６員環を有するものであり、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、イミダゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリンなどのヘテロアリール基などが挙げられる。ヘテロ環基に置換していてもよい基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、ハロゲン原子、などが挙げられる。
エステル化されているカルボキシル基としては、炭素数１〜１２のアルキル基でエステル化されているものが好ましい。
また、Ｒ4とＲ5が結合して、これらが結合している炭素原子と共に形成する炭化水素環としては、ベンゼン環などのアリール基、シクロヘキサンなどのシクロアルカン基などの炭素数５〜２４のものが挙げられる。Ｒ4とＲ5が結合して、これらが結合している炭素原子と共に形成するヘテロ原子を含んでいる炭化水素環としては、フラン、チオフェン、ピロール、アゾール、イミダゾール、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリンなどのヘテロ原子として窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含み、炭素原子とヘテロ原子との合計が５〜２４のヘテロアリール基などが挙げられる。これらに置換する基としては、炭素数１〜２４のアルキル基、炭素数１〜２４のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基などが挙げられる。
Ｒ4およびＲ5は、少なくとも一方がニトリル基またはエステル化されていてもよいカルボキシル基であるのが好ましく、少なくとも一方がエステル化されていてもよいカルボキシル基であるのが特に好ましい。Ｒ4およびＲ5の一方がこれらの官能基である場合に、他方が炭素数１〜１２のアルキル基、ハロゲン原子または水素原子であるのがより好ましく、水素原子であるのが更に好ましい。
The heterocyclic group has a 5- or 6-membered ring containing a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom, and a heteroaryl group such as furan, thiophene, pyrrole, azole, imidazole, indole, pyridine, pyrimidine, quinoline, etc. Can be mentioned. Examples of the group that may be substituted on the heterocyclic group include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms and a halogen atom.
As the esterified carboxyl group, those esterified with an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms are preferred.
In addition, the hydrocarbon ring formed by combining R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are bonded includes an aryl group such as a benzene ring and a C 5-24 carbon atom such as a cycloalkane group such as cyclohexane. Things. Hydrocarbon rings containing heteroatoms formed by combining R 4 and R 5 together with the carbon atoms to which they are bonded include furan, thiophene, pyrrole, azole, imidazole, indole, pyridine, pyrimidine, quinoline. Hetero atoms such as those containing a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom and a total of 5 to 24 carbon atoms and hetero atoms are included. Examples of the group that substitutes for these include an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 24 carbon atoms, a halogen atom, and a nitro group.
At least one of R 4 and R 5 is preferably a nitrile group or an optionally esterified carboxyl group, and at least one of them is particularly preferably an optionally esterified carboxyl group. When one of R 4 and R 5 is these functional groups, the other is more preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a halogen atom or a hydrogen atom, and further preferably a hydrogen atom.
Ｒ6は、通常、置換基を有していてもよい炭素数１〜２４、好ましくは１〜１２のアルキル基を表す。アルキル基に置換していてもよい基としては、ハロゲン原子、エステル化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられる。Ｒ6として好ましいのは、置換基を有さないアルキル基である。 R 6 usually represents an alkyl group having 1 to 24 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent. Examples of the group that may be substituted with an alkyl group include a halogen atom and a carboxyl group that may be esterified. R 6 is preferably an alkyl group having no substituent.
本発明で用いるエノールエーテル化合物として特に好ましいのは、３−アルコキシアクリル酸およびそのエステルであり、なかでも、３−メトキシアクリル酸、３−メトキシアクリル酸メチル、３−エトキシアクリル酸エチルが好ましい。
エノールエーテル化合物は下式のように、酸性条件下アルコール中でアセタール化合物と平衡関係にあるので、エノールエーテル化合物とヒドロキシアミン塩とをアルコール中、酸性条件下で反応させると、エノールエーテル化合物から生じたアセタール化合物とヒドロキシルアミン塩とが反応して、対応するニトリルを製造することができる。
Since enol ether compounds are in equilibrium with acetal compounds in alcohol under acidic conditions as shown in the following formula, when enol ether compounds and hydroxyamine salts are reacted in alcohol under acidic conditions, they are generated from enol ether compounds. The acetal compound and the hydroxylamine salt can react to produce the corresponding nitrile.
本発明の方法では、アセタール化合物のアルデヒドへの反応を進行させるために、また、エノールエーテル化合物を用いた場合にはエノールエーテル化合物からアセタール化合物への反応も同時に進行させるため、反応液を常に酸性、好ましくはｐＨ４〜６．９の範囲に維持する必要がある。反応液のｐＨは、溶媒が水の場合にはｐＨ電極で測定できるが、溶媒がアルコールの場合にはｐＨ試験紙に反応液を適量付着させ、霧吹きなどでｐＨ試験紙に水を含ませることで測定できる。
保護されたホルミル基を有する化合物とヒドロキシルアミン塩との反応開始時には、反応によって生成する酸がまだ反応系に存在しないので、反応液を酸性にするためにヒドロキシルアミン塩を含む溶液に、少量の酸を含有させる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ヘテロポリ酸等のポリ酸、イオン交換樹脂、ゼオライト、粘土等の固体酸を使用することができる。酸の添加量は、アルデヒドへの反応が進行し、反応中間体の分解が起こらない程度であれば特に制限はない。
In the method of the present invention, in order to advance the reaction of the acetal compound to the aldehyde, and when the enol ether compound is used, the reaction from the enol ether compound to the acetal compound also proceeds simultaneously. It is necessary to maintain the pH within the range of 4 to 6.9. The pH of the reaction solution can be measured with a pH electrode when the solvent is water, but when the solvent is alcohol, an appropriate amount of the reaction solution should be attached to the pH test paper and water should be included in the pH test paper by spraying. Can be measured.
At the start of the reaction between the compound having a protected formyl group and the hydroxylamine salt, since the acid produced by the reaction is not yet present in the reaction system, a small amount of the solution containing the hydroxylamine salt is added to make the reaction solution acidic. An acid is included. As the acid, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, polyacids such as heteropolyacid, and solid acids such as ion exchange resin, zeolite and clay can be used. The amount of the acid added is not particularly limited as long as the reaction to the aldehyde proceeds and the reaction intermediate does not decompose.
ヒドロキシルアミン塩と保護されたホルミル基を有する化合物との反応では、ヒドロキシルアミン塩を形成していた酸が反応液中に放出されるので、反応液の酸性が必要以上に強くなって反応中間体のオキシムを分解するおそれがある。そこで、本発明にかかる方法では、保護されたホルミル基を有する化合物と同時に塩基を導入して、反応により生じた過剰な酸を中和する。しかし塩基の導入量が多すぎると反応液が塩基性となって反応が進行しなくなるので、塩基の導入は反応液が酸性に保たれるように行わなければならない。 In the reaction between a hydroxylamine salt and a compound having a protected formyl group, the acid forming the hydroxylamine salt is released into the reaction solution, so that the acidity of the reaction solution becomes stronger than necessary and the reaction intermediate. May decompose oximes. Therefore, in the method according to the present invention, a base is introduced simultaneously with a compound having a protected formyl group to neutralize excess acid generated by the reaction. However, if the introduction amount of the base is too large, the reaction solution becomes basic and the reaction does not proceed. Therefore, the introduction of the base must be performed so that the reaction solution is kept acidic.
塩基の添加量は、保護されたホルミル基を有する化合物の種類や反応条件により異なるが、反応が進行し、かつ反応中間体のオキシムの分解が阻止されるように反応液の酸性度が維持される量であればよい。通常は、反応に用いる保護されたホルミル基を有する化合物１モルにつき、０．２当量以上、好ましくは０．３当量以上であり、通常０．８当量以下、好ましくは０．７当量以下である。
塩基としては、水に溶解したときに塩基性を示すものであればよく、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアなどの無機塩基類；トリエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類などの有機塩基類などが挙げられる。なかでも有機塩基類、特にピリジン類が好ましい。
The amount of base added varies depending on the type of compound having a protected formyl group and the reaction conditions, but the acidity of the reaction solution is maintained so that the reaction proceeds and decomposition of the reaction intermediate oxime is prevented. Any amount. Usually, it is 0.2 equivalents or more, preferably 0.3 equivalents or more, and usually 0.8 equivalents or less, preferably 0.7 equivalents or less per mole of the compound having a protected formyl group used in the reaction. .
The base is not particularly limited as long as it shows basicity when dissolved in water; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide and ammonia; amines such as triethylamine; pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. And organic bases. Of these, organic bases, particularly pyridines are preferred.
保護されたホルミル基を有する化合物と塩基は別々に反応液に導入しても、混合溶液として反応液に導入してもよい。保護されたホルミル基を有する化合物と塩基を、ヒドロキシルアミン塩を含む溶液にゆっくり添加するとニトリルの収率が向上するので好ましい。例えば、保護されたホルミル基を有する化合物を含む溶液と、塩基を含む溶液を、反応液中に導入した保護されたホルミル基を有する化合物がニトリルに変換される速度よりも遅い速度でヒドロキシルアミン塩を含む溶液に滴下するのが好ましい。 The compound having a protected formyl group and the base may be separately introduced into the reaction solution or may be introduced into the reaction solution as a mixed solution. It is preferable to add a compound having a protected formyl group and a base slowly to a solution containing a hydroxylamine salt because the yield of nitrile is improved. For example, a solution containing a compound having a protected formyl group and a solution containing a base are hydroxylamine salts at a rate slower than the rate at which the compound having a protected formyl group introduced into the reaction solution is converted into a nitrile. It is preferable to drop it into a solution containing
本発明によればヒドロキシルアミン塩を含む溶液に大量の保護されたホルミル基を有する化合物を導入しても高い収率でニトリルが得られるので、保護されたホルミル基を有する化合物は、最終的に生成する反応液に対して、通常５重量％以上、好ましくは７重量％以上となる量を、ヒドロキシルアミン塩を含む溶液に導入するのが好ましい。液相で反応が進行する範囲であれば、上限は特にないが、通常は３０重量％以下程度である。 According to the present invention, even if a large amount of a compound having a protected formyl group is introduced into a solution containing a hydroxylamine salt, a nitrile is obtained in a high yield. It is preferable to introduce an amount of usually 5% by weight or more, preferably 7% by weight or more, into the solution containing the hydroxylamine salt with respect to the reaction solution to be produced. The upper limit is not particularly limited as long as the reaction proceeds in the liquid phase, but is usually about 30% by weight or less.
保護されたホルミル基を有する化合物は、ヒドロキシルアミン塩に対して通常当量以下、好ましくは０．７〜０．９当量となるように導入する。できるだけ化学量論比に近い比率で反応させるのが有利である。
反応に用いるヒドロキシルアミン塩を含む溶液中のヒドロキシルアミン塩の濃度は、通常０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上である。
保護されたホルミル基を有する化合物を含む溶液中の保護されたホルミル基を有する化合物の濃度は、通常０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上である。
塩基を含む溶液中の塩基の濃度は、通常０．１重量％以上、好ましくは１重量％以上である。
The compound having a protected formyl group is introduced so that the amount is usually equal to or less than the hydroxylamine salt, preferably 0.7 to 0.9 equivalent. It is advantageous to react at a ratio as close as possible to the stoichiometric ratio.
The concentration of the hydroxylamine salt in the solution containing the hydroxylamine salt used for the reaction is usually 0.1% by weight or more, preferably 1% by weight or more.
The concentration of the compound having a protected formyl group in the solution containing the compound having a protected formyl group is usually 0.1% by weight or more, preferably 1% by weight or more.
The concentration of the base in the solution containing the base is usually 0.1% by weight or more, preferably 1% by weight or more.
反応に用いる溶媒としては、水、アルコール及びこれらの混合溶媒などが挙げられる。反応原料としてエノールエーテル化合物を用いる場合は溶媒としてアルコールを用いるのが好ましい。アルコールとしては、メタノール、エタノール、ブタノールなどが挙げられる。
保護されたホルミル基を有する化合物とヒドロキシルアミン塩との反応は、通常０℃以上、好ましくは４０℃以上、より好ましくは８０℃以上であり、通常２５０℃以下、好ましくは１６０℃以下、より好ましくは１５０℃以下の温度で行われる。反応圧力は、液相で反応が行える範囲であれば特に制限はない。反応時間は、通常０．１時間以上、通常２４時間以下、好ましくは１０時間以下、さらに好ましくは４時間以下である。
Examples of the solvent used for the reaction include water, alcohol and a mixed solvent thereof. When an enol ether compound is used as a reaction raw material, an alcohol is preferably used as a solvent. Examples of the alcohol include methanol, ethanol, butanol and the like.
The reaction between the compound having a protected formyl group and the hydroxylamine salt is usually 0 ° C or higher, preferably 40 ° C or higher, more preferably 80 ° C or higher, and usually 250 ° C or lower, preferably 160 ° C or lower, more preferably Is performed at a temperature of 150 ° C. or lower. The reaction pressure is not particularly limited as long as the reaction can be performed in the liquid phase. The reaction time is usually 0.1 hour or more, usually 24 hours or less, preferably 10 hours or less, more preferably 4 hours or less.
反応終了後、反応液を蒸留、抽出、晶析、沈降、濾別などの公知の分離操作を行うことにより、目的とするニトリルを得ることができる。アセタール化合物として一般式（１）で表される化合物を用いた場合、ニトリルとしてはＲ1−ＣＮで表される化合物を得ることができる。また、エノールエーテル化合物として一般式（２）で表される化合物を用いた場合、ニトリルとしてはＣＨＲ4Ｒ5−ＣＮで表される化合物を得ることができる。
本発明の製造方法によれば、高濃度の反応でも、高収率でニトリルを製造することができる。
After completion of the reaction, the target nitrile can be obtained by performing known separation operations such as distillation, extraction, crystallization, precipitation, and filtration. When the compound represented by the general formula (1) is used as the acetal compound, a compound represented by R 1 —CN can be obtained as the nitrile. In the case of using the compound represented by the general formula (2) as the enol ether compound, as the nitrile to obtain a compound represented by CHR 4 R 5 -CN.
According to the production method of the present invention, a nitrile can be produced in a high yield even in a high concentration reaction.
実施例１
エタノール１０ｇにヒドロキシルアミン塩酸塩１５ｍｍｏｌ（１．０４ｇ）と濃塩酸５滴を加え、還流しながら加熱してヒドロキシルアミン塩酸塩を完全に溶解させた。この溶液に、エタノール１０ｇに３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル１５ｍｍｏｌ（２．２２ｇ）、ピリジン３ｍｍｏｌ（０．２４ｇ）及びガスクロマトグラフィー用の内部標準物質であるｏ−キシレン０．６ｇを溶解させた溶液を１時間かけて滴下した後、還流しながら８０℃で２時間反応させた。反応液のｐＨは、反応開始時（３，３−ジメトキシメチルプロピオネート添加開始時）から３０分ごとに反応液をガラス棒で採取し、これをｐＨ試験紙に付着させた後、ｐＨ試験紙に霧吹きを用いて水を含ませ、測定した。溶液はいずれも酸性を維持していた。
反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、ニトリルの収率は６６％（シアノ酢酸エチル６１％、シアノ酢酸メチル５％）であった。
Example 1
Hydroxylamine hydrochloride 15 mmol (1.04 g) and 5 drops of concentrated hydrochloric acid were added to 10 g of ethanol and heated under reflux to completely dissolve hydroxylamine hydrochloride. In this solution, 15 mmol (2.22 g) of methyl 3,3-dimethoxypropionate, 3 mmol (0.24 g) of pyridine and 0.6 g of o-xylene which is an internal standard for gas chromatography were dissolved in 10 g of ethanol. The solution was added dropwise over 1 hour and then reacted at 80 ° C. for 2 hours while refluxing. The pH of the reaction solution was measured by collecting the reaction solution with a glass rod every 30 minutes from the start of the reaction (at the start of addition of 3,3-dimethoxymethylpropionate), and attaching this to a pH test paper. Water was included in the paper using a spray bottle and measured. All solutions remained acidic.
After completion of the reaction, the reaction solution was measured by gas chromatography. As a result, the yield of nitrile was 66% (ethyl cyanoacetate 61%, methyl cyanoacetate 5%).
実施例２
ピリジンの量を７．５ｍｍｏｌ（０．６ｇ）にした他は実施例１と同様にして反応を行った。その結果、反応液は常に酸性であり、ニトリルの収率は７９％（シアノ酢酸エチル７２％、シアノ酢酸メチル７％）であった。
Example 2
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that the amount of pyridine was 7.5 mmol (0.6 g). As a result, the reaction solution was always acidic, and the yield of nitrile was 79% (ethyl cyanoacetate 72%, methyl cyanoacetate 7%).
実施例３
ピリジンの量を１２ｍｍｏｌ（０．９５ｇ）、反応時間を５時間にした他は実施例１と同様にして反応を行った。その結果、反応液は常に酸性であり、ニトリルの収率は６６％（シアノ酢酸エチル６０％、シアノ酢酸メチル６％）であった。
Example 3
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that the amount of pyridine was 12 mmol (0.95 g) and the reaction time was 5 hours. As a result, the reaction solution was always acidic, and the yield of nitrile was 66% (ethyl cyanoacetate 60%, methyl cyanoacetate 6%).
比較例１
エタノール１０ｇにヒドロキシルアミン塩酸塩１５ｍｍｏｌを加え、還流しながら加熱してヒドロキシルアミン塩酸塩を完全に溶解させた。この溶液に、エタノール１０ｇに３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル１５ｍｍｏｌとガスクロマトグラフィー用の内部標準物質であるｏ−キシレン０．６ｇを溶解させた溶液を１時間かけて滴下した後、還流しながら８０℃で２時間反応させた。
Comparative Example 1
Hydroxylamine hydrochloride 15 mmol was added to 10 g of ethanol and heated under reflux to completely dissolve hydroxylamine hydrochloride. A solution prepared by dissolving 15 mmol of methyl 3,3-dimethoxypropionate and 0.6 g of o-xylene, which is an internal standard for gas chromatography, was added dropwise to this solution over 1 hour, and then refluxed. The reaction was carried out at 80 ° C. for 2 hours.
ｐＨの測定を反応開始から２０分ごとにした他は実施例１と同様の方法で反応液のｐＨを測定した結果、反応開始時の反応液は中性、２０分以降は酸性であった。
また、実施例１と同様に反応終了後に反応液をガスクロマトグラフィーで測定し、ニトリルの収率を求めた結果、収率は５０％（シアノ酢酸エチル４６％、シアノ酢酸メチル４％）であった。
As a result of measuring the pH of the reaction solution in the same manner as in Example 1 except that the pH was measured every 20 minutes from the start of the reaction, the reaction solution at the start of the reaction was neutral and acidic after 20 minutes.
Further, as in Example 1, the reaction solution was measured by gas chromatography after completion of the reaction, and the yield of nitrile was determined. As a result, the yield was 50% (ethyl cyanoacetate 46%, methyl cyanoacetate 4%). It was.
比較例２
ピリジンの量を１５ｍｍｏｌ（１．２ｇ）、反応時間を５時間にした他は実施例１と同様に行って、比較例１と同様に反応液のｐＨを測定し、ニトリルの収率を求めた。
その結果、反応開始時の反応液は酸性、２０分以降は塩基性であった。また、ニトリルの収率は０％であった。
Comparative Example 2
The procedure was the same as in Example 1 except that the amount of pyridine was 15 mmol (1.2 g) and the reaction time was 5 hours, and the pH of the reaction solution was measured in the same manner as in Comparative Example 1 to determine the yield of nitrile. .
As a result, the reaction solution at the start of the reaction was acidic and basic after 20 minutes. The yield of nitrile was 0%.
比較例３
エタノール２０ｇ、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル１５ｍｍｏｌ、ヒドロキシアミン塩酸塩１５ｍｍｏｌ及びガスクロマトグラフィー用の内部標準物質であるｏ−キシレン０．６ｇを８０℃で還流させながら３時間反応させ、比較例１と同様の方法で反応液のｐＨを測定し、ニトリルの収率を求めた。
その結果、反応開始時の反応液は中性、２０分以降は酸性であった。また、ニトリルの収率は５２％（シアノ酢酸エチル４７％、シアノ酢酸メチル５％）であった。
Comparative Example 3
Comparative Example 1 20 g of ethanol, 15 mmol of methyl 3,3-dimethoxypropionate, 15 mmol of hydroxyamine hydrochloride and 0.6 g of o-xylene as an internal standard for gas chromatography were reacted at 80 ° C. for 3 hours while refluxing. The pH of the reaction solution was measured in the same manner as described above to determine the nitrile yield.
As a result, the reaction solution at the start of the reaction was neutral and acidic after 20 minutes. The yield of nitrile was 52% (ethyl cyanoacetate 47%, methyl cyanoacetate 5%).
実施例４
エタノール１０ｇにヒドロキシルアミン塩酸塩１５ｍｍｏｌ（１．０４ｇ）及び濃塩酸５滴を加え、還流しながら加熱してヒドロキシルアミン塩酸塩を溶解させた。この溶液にエタノール１０ｇに３−メトキシアクリル酸メチル１５ｍｍｏｌ、ピリジン７．５ｍｍｏｌ（０．６ｇ）及びガスクロマトグラフィー用の内部標準物質であるｏ−キシレン０．６ｇを溶解させた溶液を還流しながら３時間かけて滴下した後、還流しながら１時間３０分間反応させた。反応液のｐＨを実施例１と同様にして測定したところ、反応液は常に酸性であった。
反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、ニトリルの収率は７５％（シアノ酢酸エチル７１％、シアノ酢酸メチル４％）であった。
Example 4
To 10 g of ethanol, 15 mmol (1.04 g) of hydroxylamine hydrochloride and 5 drops of concentrated hydrochloric acid were added and heated under reflux to dissolve hydroxylamine hydrochloride. A solution prepared by dissolving 15 mmol of methyl 3-methoxyacrylate, 7.5 mmol (0.6 g) of pyridine and 0.6 g of o-xylene which is an internal standard substance for gas chromatography in 10 g of ethanol was refluxed with 3 g of this solution. After dropwise addition over time, the reaction was carried out for 1 hour 30 minutes while refluxing. When the pH of the reaction solution was measured in the same manner as in Example 1, the reaction solution was always acidic.
After completion of the reaction, the reaction solution was measured by gas chromatography. As a result, the nitrile yield was 75% (ethyl cyanoacetate 71%, methyl cyanoacetate 4%).
比較例４
エタノール１０ｇにヒドロキシルアミン塩酸塩１５ｍｍｏｌ（１．０４ｇ）、３−メトキシアクリル酸メチル１５ｍｍｏｌ及びガスクロマトグラフィー用の内部標準物質であるｏ−キシレン０．６ｇを加え、還流しながら３時間反応させた。反応液のｐＨを実施例１と同様にして測定したところ、反応開始時の反応液は中性、２０分以降は酸性であった。
反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、転化率１００％、ニトリルの収率は４７％（シアノ酢酸エチル４５％、シアノ酢酸メチル２％）であった。
Comparative Example 4
Hydroxylamine hydrochloride 15 mmol (1.04 g), methyl 3-methoxyacrylate 15 mmol and 0.6 g of o-xylene which is an internal standard for gas chromatography were added to 10 g of ethanol and reacted for 3 hours while refluxing. When the pH of the reaction solution was measured in the same manner as in Example 1, the reaction solution at the start of the reaction was neutral and acidic after 20 minutes.
After completion of the reaction, the reaction mixture was measured by gas chromatography. As a result, the conversion was 100% and the yield of nitrile was 47% (ethyl cyanoacetate 45%, methyl cyanoacetate 2%).
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