JP2005047853A - Method for producing nitrogen-containing heterocyclic compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、写真用添加剤、色素、染料、機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な含窒素ヘテロ環化合物、特に含窒素ヘテロ環構造を含む環状アミノ酸誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing photographic additives, pigments, dyes, functional materials, pharmaceuticals, and the like, and nitrogen-containing heterocyclic compounds useful as synthetic intermediates thereof, particularly cyclic amino acid derivatives containing nitrogen-containing heterocyclic structures.
含窒素ヘテロ環化合物は、種々の機能性化合物およびその合成中間体として有用な化合物である。
含窒素ヘテロ環化合物のうち、置換基としてカルボキシル基およびその誘導体を有するもの、すなわち環状アミノ酸誘導体の合成法として、環状構造を構築しながら該化合物を合成する方法として、例えば次のものが挙げられる。
α−アミノマロン酸エステルを原料として用いた例が報告されている（非特許文献１〜４参照）。また、α−アミノシアノ酢酸エステルを原料として用いた例が報告されている（非特許文献１および５参照）。
アミンとグリオキシル酸エステルからシッフ塩基を系中で発生させ、これとジエンを反応させることでaza-Diels-Alder反応によって環状アミノ酸誘導体を得る反応が報告されている（非特許文献６参照）。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノケトンを基質として用いて環状アミノケトンを合成した例が報告されている（非特許文献７参照）。
非特許文献１〜５記載の反応例は、いずれもカルボキシル基のα位にアルコキシカルボニル基やシアノ基などの電子求引性基が置換した原料を用いている。α位の電子求引性基は反応性向上のために有効であると考えられるが、望まない置換基の場合、容易に除去または変換できたとしても目的の化合物を得るために要する工程数は増加してしまう。また、α位にアルキル基などの電子求引性でない置換基を有する基質を用いてα，α−２置換の環状アミノ酸誘導体を合成した例はこれまでに知られていない。
非特許文献６記載のaza-Diels-Alder反応を利用した例は、使用できるジエンが限られており、またα位に任意の置換基を導入することが難しい。
非特許文献７記載のように環状アミノケトンが得られる報告はあるものの、これを環状アミノ酸誘導体へ変換することはさらに数工程を要する。
このように、必要な置換基のみを有するアミノ酸誘導体から環状アミノ酸誘導体を直接得る方法は、多工程を必要とするか基質が限定されたものしか知られてなく、簡便な合成法が求められていた。
Among nitrogen-containing heterocyclic compounds, those having a carboxyl group as a substituent and derivatives thereof, that is, methods for synthesizing cyclic amino acid derivatives while synthesizing the compound while building a cyclic structure include, for example, the following: .
Examples using α-aminomalonic acid esters as raw materials have been reported (see Non-Patent Documents 1 to 4). Moreover, the example which used (alpha) -amino cyanoacetate as a raw material is reported (refer nonpatent literature 1 and 5).
A reaction in which a cyclic amino acid derivative is obtained by aza-Diels-Alder reaction by generating a Schiff base from an amine and glyoxylic acid ester in the system and reacting this with a diene has been reported (see Non-Patent Document 6).
An example of synthesizing a cyclic aminoketone using Nt-butoxycarbonyl-α-aminoketone as a substrate has been reported (see Non-Patent Document 7).
In all of the reaction examples described in Non-Patent Documents 1 to 5, raw materials in which an electron withdrawing group such as an alkoxycarbonyl group or a cyano group is substituted at the α-position of the carboxyl group are used. The electron-withdrawing group at the α-position is considered effective for improving the reactivity. However, in the case of an undesired substituent, the number of steps required to obtain the target compound is not limited even if it can be easily removed or converted. It will increase. In addition, there has been no known example of synthesizing an α, α-2 substituted cyclic amino acid derivative using a substrate having a non-electron-withdrawing substituent such as an alkyl group at the α-position.
In the example utilizing the aza-Diels-Alder reaction described in Non-Patent Document 6, diene that can be used is limited, and it is difficult to introduce an arbitrary substituent at the α-position.
Although there is a report that a cyclic aminoketone can be obtained as described in Non-Patent Document 7, converting this into a cyclic amino acid derivative requires several steps.
As described above, only a method for directly obtaining a cyclic amino acid derivative from an amino acid derivative having only a necessary substituent requires a number of steps or a substrate is limited, and a simple synthesis method is required. It was.
本発明の目的は、含窒素ヘテロ環化合物、中でも環状アミノ酸誘導体の製造方法を提供することである。特に、α位に電子求引性基を有さないアミノ酸誘導体を原料として、環状アミノ酸誘導体を製造する方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for producing a nitrogen-containing heterocyclic compound, particularly a cyclic amino acid derivative. In particular, the present invention provides a method for producing a cyclic amino acid derivative using an amino acid derivative having no electron-withdrawing group at the α-position as a raw material.
本発明者らは反応条件を詳細に検討した結果、α位に電子求引性基を複数有しない基質を用いても、含窒素ヘテロ環化合物が得られることを見出した。中でも、α位に電子求引性基を有さないアミノ酸誘導体を原料として、環状アミノ酸誘導体が得られることを見出した。すなわち、本発明の目的は、下記の手段によって達成された。 As a result of examining the reaction conditions in detail, the present inventors have found that a nitrogen-containing heterocyclic compound can be obtained even when a substrate that does not have a plurality of electron-attracting groups at the α-position is used. In particular, it has been found that a cyclic amino acid derivative can be obtained using an amino acid derivative having no electron-withdrawing group at the α-position as a raw material. That is, the object of the present invention has been achieved by the following means.
（１）一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物を用いて、一般式（III）で表わされる化合物を合成することを特徴とする、一般式（III）で表わされる含窒素ヘテロ環化合物の製造方法。 (1) Using the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III) is synthesized. The manufacturing method of the nitrogen-containing heterocyclic compound represented.
Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはヘテロ環基を表わす。Ｒ2はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表わす。Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表わす。 R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, or a heterocyclic group. R 2 represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a cyano group, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group. R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素原子または１価の置換基を表わす。ｎは１以上の整数を表わす。Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表わす。 R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom or a monovalent substituent. n represents an integer of 1 or more. X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は一般式(I)のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同義である。Ｒ24、Ｒ25は一般式(I)のＲ4、Ｒ5と同義である。ｎ2は１以上の整数を表わす。
（２）一般式（I）において、Ｒ2がアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）一般式(III)において、ｎ2が３または４であることを特徴とする、（１）または（２）記載の製造方法。
（４）一般式(II)で表わされる化合物が一般式（IV）で表わされることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
R 21 , R 22 and R 23 have the same meanings as R 1 , R 2 and R 3 in formula (I). R 24 and R 25 have the same meanings as R 4 and R 5 in formula (I). n 2 represents an integer of 1 or more.
(2) The production method according to (1), wherein in the general formula (I), R 2 is an alkoxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group.
(3) The method according to (1) or (2), wherein in the general formula (III), n 2 is 3 or 4.
(4) The production method according to (1), wherein the compound represented by the general formula (II) is represented by the general formula (IV).
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39は一般式(II)におけるＲ4、Ｒ5と同義である。これらは互いに結合して環を形成してもよい。Ｘ31およびＸ32はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表わす。
（５）一般式（I）において、Ｒ3が水素原子、またはアルキル基であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）一般式（I）において、Ｒ1がアリール基であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）（１）〜（６）における反応において、塩基（好ましくは金属水素化物）、及び溶媒を用いて行うことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）（７）において、更に、不活性雰囲気（好ましくは窒素雰囲気）下で行うことを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 and R 39 have the same meanings as R 4 and R 5 in formula (II). These may be bonded to each other to form a ring. X 31 and X 32 each independently represent a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
(5) The production method according to any one of (1) to (4), wherein in general formula (I), R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group.
(6) The production method according to any one of (1) to (5), wherein in general formula (I), R 1 is an aryl group.
(7) The production method according to any one of (1) to (6), wherein the reaction in (1) to (6) is performed using a base (preferably a metal hydride) and a solvent.
(8) The method according to any one of (1) to (7), wherein the method is further performed in an inert atmosphere (preferably a nitrogen atmosphere) in (7).
本発明の製造方法を用いることで、簡便に環状アミノ酸誘導体を得ることができる。 By using the production method of the present invention, a cyclic amino acid derivative can be easily obtained.
本発明を詳細に説明する。本発明は、一般式(III)で表わされる含窒素ヘテロ環化合物を製造する方法において、基質として一般式(II)で表わされる末端に反応性基を有する化合物と、一般式(I)で表わされる、炭素原子上の置換基に電子求引性基が１つのみ置換しているアミン誘導体、中でもアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を置換基として有するアミノ酸誘導体を用いることに特徴がある。 The present invention will be described in detail. The present invention relates to a method for producing a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (III), a compound having a reactive group at the terminal represented by the general formula (II) as a substrate, and a compound represented by the general formula (I). It is characterized by using an amine derivative in which only one electron withdrawing group is substituted on a substituent on a carbon atom, particularly an amino acid derivative having an alkoxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group as a substituent.
本発明の説明で用いている電子求引性基について説明する。電子求引性基とは電子効果で電子求引的な性質を有する置換基であり、置換基の電子求引性や電子供与性の尺度であるハメットの置換基定数σ値を用いれば、σ値が大きい置換基である。例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、スルホン基、トリフルオロメチル基、カルボニル基、カルボキシアルキル基などが挙げられる。ハメットの置換基定数σ値について若干説明する。ハメット則は、ベンゼン誘導体の反応又は平衡に及ぼす置換基の影響を定量的に論ずるために１９３５年Ｌ．Ｐ．Ｈａｍｍｅｔｔにより提唱された経験則であるが、これは今日広く妥当性が認められている。ハメット則に求められた置換基定数にはσｐ値とσｍ値があり、これらの値は多くの一般的な成書に見出すことができる。例えば、Ｊ．Ａ．Ｄｅａｎ編、「Ｌａｎｇｅ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第１２版，１９７９年（Ｍｃ Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ）や「化学の領域」増刊，１２２号，９６〜１０３頁，１９７９年（南光堂）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９１年，９１巻，１６５〜１９５ページなどに詳しい。 The electron withdrawing group used in the description of the present invention will be described. An electron-withdrawing group is a substituent having an electron-withdrawing property due to an electronic effect, and using Hammet's substituent constant σ value, which is a measure of the electron-withdrawing property and electron-donating property of a substituent, A substituent having a large value. Examples thereof include a cyano group, a nitro group, a halogen, a sulfone group, a trifluoromethyl group, a carbonyl group, and a carboxyalkyl group. Hammett's substituent constant σ value will be described briefly. Hammett's rule is a method described in 1935 by L.L. in order to quantitatively discuss the effect of substituents on the reaction or equilibrium of benzene derivatives. P. A rule of thumb proposed by Hammett, which is widely accepted today. Substituent constants determined by Hammett's rule include σp value and σm value, and these values can be found in many general books. For example, J. et al. A. Dean ed., “Lange's Handbook of Chemistry”, 12th edition, 1979 (Mc Graw-Hill) and “Chemical Domain” extra edition, 122, 96-103, 1979 (Nankodo), Chem. Rev. 1991, 91, 165-195.
以下、本発明における一般式(I)、(II)、（III）について説明する。
一般式(I)において、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはヘテロ環基を表わす。
アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル基の例として、フェノキシカルボニル基が挙げられる。カルバモイル基の例として、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルが挙げられる。アルキルカルボニル基の例として、アセチル基が挙げられる。アリールカルボニル基の例として、ベンゾイル基が挙げられる。アルキルスルホニル基の例として、メタンスルホニル基が挙げられる。アリールスルホニル基の例として、ベンゼンスルホニル基が挙げられる。ヘテロ環基の例として、ピリジル基、モルホリノ基が挙げられる。
Hereinafter, the general formulas (I), (II), and (III) in the present invention will be described.
In the general formula (I), R 1 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, Or represents a heterocyclic group.
Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group. A phenoxycarbonyl group is mentioned as an example of an aryloxycarbonyl group. Examples of the carbamoyl group include carbamoyl, N-phenylcarbamoyl, and N, N-dimethylcarbamoyl. An acetyl group is mentioned as an example of an alkylcarbonyl group. A benzoyl group is mentioned as an example of an arylcarbonyl group. A methanesulfonyl group is mentioned as an example of an alkylsulfonyl group. Examples of the arylsulfonyl group include a benzenesulfonyl group. Examples of the heterocyclic group include a pyridyl group and a morpholino group.
これらは任意の位置に置換基を有していてもよい。置換基としては１価の置換基（以下Ｒと表わす）が挙げられる。１価の置換基としてはいずれのものであってもよい。例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えばメチル、エチル）、アリール基（例えばフェニル、ナフチル）、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル）、置換又は無置換のカルバモイル基（例えばカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、アルキルカルボニル基（例えばアセチル）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル）、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基（例えばアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ）、アシルアミノ基（例えばアセトアミド、エトキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（例えばメタンスルホンアミド）、イミド基（例えばスクシンイミド、フタルイミド）、イミノ基（例えばベンジリデンアミノ）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えばメトキシ）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ）、アシルオキシ基（例えばアセトキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ）、スルホ基、置換または無置換のスルファモイル基（例えばスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル）、アルキルチオ基（例えばメチルチオ）、アリールチオ基（例えばフェニルチオ）、アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル）、ヘテロ環基などを挙げる事ができる。また、置換基は更に置換されていても良く、置換基が複数ある場合は、同じでも異なっても良い。また置換基同士で結合して環を形成しても良い。 These may have a substituent at any position. Examples of the substituent include monovalent substituents (hereinafter referred to as R). Any monovalent substituent may be used. For example, halogen atom (for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), alkyl group (for example, methyl, ethyl), aryl group (for example, phenyl, naphthyl), cyano group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl) ), Aryloxycarbonyl group (eg phenoxycarbonyl), substituted or unsubstituted carbamoyl group (eg carbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl), alkylcarbonyl group (eg acetyl), arylcarbonyl group (eg benzoyl) ), Nitro group, substituted or unsubstituted amino group (eg amino, dimethylamino, anilino), acylamino group (eg acetamido, ethoxycarbonylamino), sulfonamido group (eg methanesulfonamide) Imide groups (eg succinimide, phthalimide), imino groups (eg benzylideneamino), hydroxy groups, alkoxy groups (eg methoxy), aryloxy groups (eg phenoxy), acyloxy groups (eg acetoxy), alkylsulfonyloxy groups (eg methane) Sulfonyloxy), arylsulfonyloxy groups (eg benzenesulfonyloxy), sulfo groups, substituted or unsubstituted sulfamoyl groups (eg sulfamoyl, N-phenylsulfamoyl), alkylthio groups (eg methylthio), arylthio groups (eg phenylthio) An alkylsulfonyl group (for example, methanesulfonyl), an arylsulfonyl group (for example, benzenesulfonyl), a heterocyclic group, and the like. Further, the substituent may be further substituted, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different. Moreover, you may combine with substituents and may form a ring.
Ｒ1として好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、またはアリールカルボニル基である。より好ましくはアルキル基、またはアリール基である。特に好ましくはアリール基である。 R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkylcarbonyl group, or an arylcarbonyl group. More preferred is an alkyl group or an aryl group. Particularly preferred is an aryl group.
Ｒ2はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表わす。
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基については、Ｒ1の例として挙げたものと同じ例が挙げられる。
Ｒ2として好ましくは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはカルバモイル基である。より好ましくは、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基である。特に好ましくはアルコキシカルボニル基である。
R 2 represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a cyano group, an alkylsulfonyl group, or an arylsulfonyl group.
Examples of the alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, alkylsulfonyl group, and arylsulfonyl group are the same as those exemplified as R 1 .
R 2 is preferably a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or a carbamoyl group. More preferably, it is an alkoxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group. Particularly preferred is an alkoxycarbonyl group.
Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表わす。
アルキル基、アリール基、及びヘテロ環基については、Ｒ1の例として挙げたものと同じ例が挙げられる。
Ｒ3として好ましくは、水素原子、アルキル基、またはアリール基である。より好ましくは水素原子、またはアルキル基である。特に好ましくは水素原子である。
R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or a heterocyclic group.
Examples of the alkyl group, aryl group, and heterocyclic group are the same as those exemplified as R 1 .
R 3 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group. More preferably, they are a hydrogen atom or an alkyl group. Particularly preferred is a hydrogen atom.
次に一般式(II)について説明する。一般式(II)において、ｎが２以上のときは、かっこ内のユニット（＞ＣＲ4Ｒ5）がｎ個連結し、その末端にＸ1およびＸ2が結合することを表す。
一般式(II)において、Ｒ4、Ｒ5は水素原子または１価の置換基を表わす。１価の置換基としては、前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、またはヘテロ環基である。より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、またはヘテロ環基である。さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、またはアルコキシ基である。特に好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアリール基である。
Next, general formula (II) will be described. In the general formula (II), when n is 2 or more, n units (> CR 4 R 5 ) in parentheses are linked and X 1 and X 2 are bonded to the ends.
In the general formula (II), R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or a monovalent substituent. Examples of the monovalent substituent include the example R of the monovalent substituent described above.
Preferably hydrogen atom, halogen atom, alkyl group, aryl group, cyano group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, alkoxy group, aryloxy group, acyloxy group, An alkylthio group, an arylthio group, or a heterocyclic group; More preferably, they are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, or a heterocyclic group. More preferably, they are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an alkoxy group. Particularly preferred is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, or an aryl group.
Ｒ4とＲ5は同じであっても異なっていても良い。また、ｎが２以上のとき、繰り返されるＲ4とＲ5はそれぞれ同じであっても異なっていても良い。
また、Ｒ4とＲ5が結合することによって環を形成してもよい。ｎが２以上のときは、異なった炭素原子に結合しているＲ4またはＲ5が結合して環を形成してもよい。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
R 4 and R 5 may be the same or different. When n is 2 or more, R 4 and R 5 that are repeated may be the same or different.
Further, R 4 and R 5 may combine to form a ring. When n is 2 or more, R 4 or R 5 bonded to different carbon atoms may be bonded to form a ring. The formed ring may further have a substituent. Examples of the substituent include the aforementioned monovalent substituent R.
同一炭素原子上のＲ4およびＲ5がそれぞれ同一原子を表わすことで、Ｒ4およびＲ5が結合している炭素原子と二重結合を形成してもよい。この場合Ｒ4またはＲ5が表わす原子はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。 When R 4 and R 5 on the same carbon atom each represent the same atom, a double bond may be formed with the carbon atom to which R 4 and R 5 are bonded. In this case, the atom represented by R 4 or R 5 may further have a substituent. Examples of the substituent include the aforementioned monovalent substituent R.
ｎが２以上の場合、隣り合った炭素原子上のＲ4またはＲ5がそれぞれ結合を表わすことで隣り合った炭素同士で不飽和結合を形成してもよい。不飽和結合の数はいくつでも良いが、１つである場合が好ましい。不飽和結合としては二重結合が好ましい。二重結合の場合には幾何異性体が存在するが、Ｅ体およびＺ体のいずれであってもよい。 When n is 2 or more, R 4 or R 5 on adjacent carbon atoms each represents a bond, and an adjacent carbon may form an unsaturated bond. The number of unsaturated bonds may be any number, but one is preferable. The unsaturated bond is preferably a double bond. In the case of a double bond, a geometric isomer exists, but any of E-form and Z-form may be used.
ｎは１以上の整数を表わす。好ましくは２以上６以下であり。より好ましくは２以上５以下である。さらに好ましくは３以上５以下である。特に好ましくは３および４である。最も好ましくは４である。 n represents an integer of 1 or more. Preferably they are 2 or more and 6 or less. More preferably, it is 2 or more and 5 or less. More preferably, it is 3 or more and 5 or less. Particularly preferred are 3 and 4. Most preferably 4.
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表わす。好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。特に好ましくはＸ1、Ｘ2がいずれも臭素原子の場合である。 X 1 and X 2 each independently represent a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group. A halogen atom is preferable, and a bromine atom and an iodine atom are more preferable. Particularly preferably, X 1 and X 2 are both bromine atoms.
一般式(III)において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は一般式(I)のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同義である。好ましい例も同じである。
Ｒ24、Ｒ25は一般式(II)のＲ4、Ｒ5と同義である。好ましい例も同じである。
ｎ2は一般式(II)のｎと同義である。好ましい例も同じである。
In the general formula (III), R 21 , R 22 and R 23 have the same meanings as R 1 , R 2 and R 3 in the general formula (I). The preferred examples are also the same.
R 24 and R 25 have the same meanings as R 4 and R 5 in formula (II). The preferred examples are also the same.
n 2 has the same meaning as n in formula (II). The preferred examples are also the same.
Ｒ24とＲ25が結合することによって環を形成し、一般式(III)としてスピロ環化合物を形成してもよい。ｎが２以上のときに異なった炭素原子に結合しているＲ4またはＲ5が互いに結合して環を形成し、一般式(III)として縮環化合物を形成してもよい。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。 A ring may be formed by combining R 24 and R 25 to form a spiro ring compound as the general formula (III). When n is 2 or more, R 4 or R 5 bonded to different carbon atoms may be bonded to each other to form a ring, and a condensed ring compound may be formed as the general formula (III). The formed ring may further have a substituent. Examples of the substituent include the aforementioned monovalent substituent R.
一般式(II)は、一般式(IV)で表わされることが好ましい。続いて一般式(IV)について説明する。 The general formula (II) is preferably represented by the general formula (IV). Next, general formula (IV) will be described.
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は一般式(II)におけるＲ4およびＲ5と同義である。好ましい例も同じである。 R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 and R 39 have the same meanings as R 4 and R 5 in formula (II). The preferred examples are also the same.
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37として好ましくはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。特に好ましくはＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37がいずれも水素原子の場合である。
Ｒ38およびＲ39として好ましくは、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアリール基である。より好ましくは共に水素原子である。
またＲ38およびＲ39が互いに結合して形成する環としては、Ｒ38およびＲ39が結合している炭素−炭素二重結合を含んで構築される芳香族環、炭化水素環、ヘテロ環が好ましい。より好ましくは芳香族環である。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
R 34 , R 35 , R 36 and R 37 are preferably each independently a hydrogen atom, an alkyl group or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom. Particularly preferably, R 34 , R 35 , R 36 and R 37 are all hydrogen atoms.
R 38 and R 39 are preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, or an aryl group. More preferably, both are hydrogen atoms.
The ring formed by bonding R 38 and R 39 to each other includes an aromatic ring, a hydrocarbon ring, and a heterocyclic ring constructed including a carbon-carbon double bond to which R 38 and R 39 are bonded. preferable. More preferred is an aromatic ring. The formed ring may further have a substituent. Examples of the substituent include the aforementioned monovalent substituent R.
Ｘ31およびＸ32は一般式(II)におけるＸ1およびＸ2と同義である。好ましい例も同じである。 X 31 and X 32 have the same meanings as X 1 and X 2 in formula (II). The preferred examples are also the same.
以下、一般式(I)、(II)、(III)および（IV）の例を以下に示すが、本発明はこれに限定されない。
一般式(I)の例：
Examples of the general formulas (I), (II), (III) and (IV) are shown below, but the present invention is not limited to these.
Example of general formula (I):
一般式(II)または(IV)の例： Examples of general formula (II) or (IV):
一般式(III)の例： Example of general formula (III):
本発明の化合物は、構造とその置かれた環境によって互変異性体を取り得る。本発明においては代表的な形の一つで記述しているが、本発明の記述と異なる互変異性体も本発明の化合物に含まれる。 The compounds of the present invention can take tautomers depending on the structure and the environment in which they are placed. Although the present invention is described in one of the representative forms, tautomers different from those described in the present invention are also included in the compounds of the present invention.
本発明における反応中および後処理中に、これらの置換基の構造が変化する反応（例えば、エステル交換反応、加水分解反応など）が起こった場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5とＲ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25が、異なっていても良い。反応中および後処理中に置換基の構造が変化しなければ、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同じ置換基を表わす。 When a reaction that changes the structure of these substituents (for example, transesterification reaction, hydrolysis reaction, etc.) occurs during the reaction and post-treatment in the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 may be different. R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 are the same as R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 unless the structure of the substituent changes during the reaction and after-treatment. Represents.
本発明の化合物には、その合成過程や単離法などによって対塩を伴っているものも含まれる。対塩としてはいずれのものでもよいが、例えば、ハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、金属イオン、アンモニウムイオンなどが挙げられる。構造によっては分子内塩を形成してもよい。 The compounds of the present invention include those accompanied with a counter salt by the synthesis process or isolation method. Any salt may be used, but examples thereof include halogen ions, sulfate ions, nitrate ions, carbonate ions, sulfonate ions, phosphate ions, acetate ions, metal ions, and ammonium ions. Depending on the structure, an inner salt may be formed.
本発明の化合物は、同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏなど）を含有していてもよい。 The compound of the present invention may contain isotopes (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 15 N, 17 O, 18 O and the like).
続いて、本発明における反応の条件について説明する。
一般式(I)の化合物と一般式(II)で表わされる化合物を原料として一般式(III)で表わされる化合物を製造する反応をおこなう場合において、溶媒を使用して反応をおこなってもよいし、無溶媒で反応をおこなってもよい。生成物の結晶性や生じる塩によって反応系が固化したり攪拌性が低下したりする場合には、溶媒を併用することが好ましい。溶媒としては、本発明の反応に悪影響を与えないものであればいずれのものを使用してもよい。例えば水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。複数の溶媒を組み合わせて使用してもよい。混合しない溶媒を使用して２相の反応系となってもよい。また溶媒として、イオン性液体、超臨界流体、フルオラス溶媒などを使用することもできる。
好ましくは水、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
Subsequently, the reaction conditions in the present invention will be described.
When the reaction for producing the compound represented by the general formula (III) is carried out using the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (II) as raw materials, the reaction may be carried out using a solvent. The reaction may be carried out without a solvent. In the case where the reaction system is solidified or the stirring property is lowered due to the crystallinity of the product or the resulting salt, it is preferable to use a solvent in combination. Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction of the present invention. Examples thereof include water, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, toluene and the like. A plurality of solvents may be used in combination. A solvent that is not mixed may be used to form a two-phase reaction system. Moreover, an ionic liquid, a supercritical fluid, a fluorous solvent, etc. can also be used as a solvent.
Preferred are water, tetrahydrofuran, methanol, and N, N-dimethylformamide. More preferred is N, N-dimethylformamide.
本発明の反応は塩基を用いておこなうことが好ましい。塩基としては、有機あるいは無機塩基のいずれであってもよい。例えば、アミン類（例えばトリエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン）、ヘテロ環類（例えばピリジン、２，６−ルチジン、ＤＢＵ）、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム）、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）、金属アミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド）、有機金属（例えばブチルリチウム）などが挙げられる。
好ましくはアミン類、金属水酸化物、金属水素化物、金属アミドである。特に好ましくは水素化ナトリウムである。
The reaction of the present invention is preferably performed using a base. The base may be an organic or inorganic base. For example, amines (eg triethylamine, 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine), heterocycles (eg pyridine, 2,6-lutidine, DBU), alkali metals (eg lithium, sodium, potassium), Metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), metal hydride (eg, sodium hydride, potassium hydride), metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, potassium) t-butoxide), metal amides (for example, lithium diisopropylamide, sodium amide), and organic metals (for example, butyllithium).
Preferred are amines, metal hydroxides, metal hydrides, and metal amides. Particularly preferred is sodium hydride.
また、反応は窒素ガスなどの不活性雰囲気下でおこなってもよいし、乾燥剤（例えばシリカゲル、塩化カルシウム、五酸化二リン）を使用して乾燥下でおこなってもよい。 The reaction may be performed under an inert atmosphere such as nitrogen gas, or may be performed under drying using a desiccant (eg, silica gel, calcium chloride, diphosphorus pentoxide).
本発明の反応系に、反応を促進する効果や、原料や生成物の安定性を向上させる効果などを有する添加剤を添加してもよい。例えば４級アンモニウム塩などが挙げられる。 You may add the additive which has the effect which accelerates | stimulates reaction, the effect which improves the stability of a raw material or a product, etc. to the reaction system of this invention. Examples include quaternary ammonium salts.
本発明の反応における一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物の比率はいずれの比率であってもよいが、（一般式(II)のモル数／一般式（I）のモル数）が１．０以上であることが好ましい。また、反応初期から全量混合していなくても最終的に１．０以上になるように分割して添加してもよい。比率として好ましくは１．０以上２．０以下であり、より好ましくは１．０以上１．５以下であり、特に好ましくは１．０以上１．２以下である。 The ratio of the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (II) in the reaction of the present invention may be any ratio, but (the number of moles of the general formula (II) / the general formula ( The number of moles of I) is preferably 1.0 or more. Further, even if the total amount is not mixed from the beginning of the reaction, it may be added in portions so that the final amount is 1.0 or more. The ratio is preferably 1.0 or more and 2.0 or less, more preferably 1.0 or more and 1.5 or less, and particularly preferably 1.0 or more and 1.2 or less.
本発明の反応における一般式(I)で表わされる化合物と用いる塩基の比率はいずれの比率であってもよいが、（塩基の当量数／一般式（I）のモル数）が２．０以上であることが好ましい。また、反応初期から全量混合していなくても最終的に２．０以上になるように分割して添加してもよい。比率として好ましくは１．５以上４．０以下であり、より好ましくは２．０以上３．０以下であり、特に好ましくは２．０以上２．４以下である。
また、２種の異なる塩基を併用してもよい。この場合、塩基の当量数の合計が上記の好ましい比率の範囲内であることが好ましい。好ましくはいずれか一方が１．０以上で他方がその残りの割合で併用する場合である。より好ましくは、用いる塩基の当量数の１／２ずつ使用する場合である。２種の塩基を併用する場合、あらかじめ混合した状態で使用してもよいし、順番に反応系に添加していってもよい。
The ratio of the compound represented by formula (I) and the base used in the reaction of the present invention may be any ratio, but (number of equivalents of base / number of moles of formula (I)) is 2.0 or more. It is preferable that Further, even if the entire amount is not mixed from the beginning of the reaction, it may be divided and added so that the final amount becomes 2.0 or more. The ratio is preferably 1.5 or more and 4.0 or less, more preferably 2.0 or more and 3.0 or less, and particularly preferably 2.0 or more and 2.4 or less.
Two different bases may be used in combination. In this case, it is preferable that the total number of equivalents of the base is within the above-mentioned preferable ratio range. Preferably, either one is 1.0 or more and the other is used in the remaining ratio. More preferably, it is a case where 1/2 each of the number of equivalents of the base used is used. When using two types of base together, you may use in the state mixed beforehand, and may be added to the reaction system in order.
本発明の反応において、反応温度はいずれの温度であってもよいが、０℃から１００℃が好ましい。より好ましくは１０℃から６０℃であり、特に好ましくは２０℃から５０℃である。反応時間は特に制限はないが、好ましくは５分から２４時間、より好ましくは１０分〜１０時間である。 In the reaction of the present invention, the reaction temperature may be any temperature, but 0 ° C to 100 ° C is preferable. More preferably, it is 10 to 60 ° C, and particularly preferably 20 to 50 ° C. The reaction time is not particularly limited, but is preferably 5 minutes to 24 hours, more preferably 10 minutes to 10 hours.
本発明の反応において、一般式(I)、一般式(II)および塩基の添加順序はいずれであってもよい。例えば、（一般式(I)＋一般式（II））の混合溶液に塩基を添加してもよいし、塩基に（一般式(I)＋一般式（II））の混合溶液を添加してもよいし、（一般式(I)＋塩基）の混合溶液に一般式(II)を添加してもよいし、（一般式(II)＋塩基）の混合溶液に一般式(I)を添加してもよい。 In the reaction of the present invention, the general formula (I), the general formula (II) and the base may be added in any order. For example, a base may be added to a mixed solution of (general formula (I) + general formula (II)), or a mixed solution of (general formula (I) + general formula (II)) may be added to a base. The general formula (II) may be added to the mixed solution of (general formula (I) + base), or the general formula (I) may be added to the mixed solution of (general formula (II) + base). May be.
本発明の反応の後処理方法はいずれであってもよいが、得られた一般式(III)で表わされる化合物が容易に単離できることが好ましい。反応進行と共にあるいは反応完結後に冷却することで一般式(III)で表わされる化合物が析出してくるような反応系を用いた場合には、反応混合物を濾過することで一般式(III)で表わされる化合物が得られる。このような反応系ではない場合、適切な後処理をすることで一般式(III)で表わされる化合物を取り出すことができる。例えば、水（塩などを含んでいてもよい）を添加して反応を停止させてから、任意の溶媒で抽出すること、あるいは析出する場合にはこれを濾過することで一般式(III)で表わされる化合物が得られる。
得られた一般式(III)で表わされる化合物は、そのまま次の反応や目的とする用途に使用してもよいし、再結晶や蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる精製をおこなってから使用してもよい。
[実施例]
本発明を実施例によって更に詳細に説明する。
The post-treatment method of the reaction of the present invention may be any, but it is preferable that the obtained compound represented by the general formula (III) can be easily isolated. When a reaction system in which the compound represented by the general formula (III) is precipitated by cooling with the progress of the reaction or after the completion of the reaction is used, the reaction mixture is filtered and expressed by the general formula (III). Is obtained. When it is not such a reaction system, the compound represented by the general formula (III) can be taken out by appropriate post-treatment. For example, after adding water (which may contain salt etc.) to stop the reaction, extraction with an arbitrary solvent or, if it precipitates, filtering this gives general formula (III) The compound represented is obtained.
The obtained compound represented by the general formula (III) may be used as it is for the next reaction or intended purpose, or may be used after purification by recrystallization, distillation, column chromatography or the like. Good.
[Example]
The invention is explained in more detail by means of examples.
化合物例３−１１の合成＞
水素化ナトリウム（６０％オイル分散物） １．５４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ９０ｍｌに分散して、水浴に入れて化合物例２−７ ５．０８ｇおよび化合物例１−７ ６．３ｇを順に添加した。内温が４０℃くらいまで上昇した。得られた反応混合物は４５℃で１時間反応させた。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで洗浄することで化合物例３−１１が得られた。収率４１％。合わせて化合物例２−７が１．４ｇ回収された。1H NMR(CDCl3) d 1.58(s, 9H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.90-3.95(m, 2H), 4.75-4.80(m, 1H), 5.80-5.90(m, 2H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.48-7.52(m, 1H)。
Synthesis of Compound Example 3-11>
1.54 g of sodium hydride (60% oil dispersion) was dispersed in 90 ml of DMF under a nitrogen atmosphere, placed in a water bath, and 5.08 g of Compound Example 2-7 and 6.3 g of Compound Example 1-7 were sequentially added. The internal temperature rose to about 40 ° C. The obtained reaction mixture was reacted at 45 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added to water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting crude product was washed with column chromatography to obtain Compound Example 3-11. Yield 41%. In total, 1.4 g of Compound Example 2-7 was recovered. 1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.58 (s, 9H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 5.80 -5.90 (m, 2H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H).
化合物例３−１２の合成＞
水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）０．６３ｇをあらかじめヘキサンで洗浄してオイルを取り除き、窒素雰囲気下、ＤＭＦ７０ｍｌに分散して、水浴に入れて化合物例２−７ ２．９ｇおよび化合物例１−１１ ４．１ｇを順に添加した。内温が３０℃くらいまで上昇した。得られた反応混合物は室温で２時間反応させた。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで洗浄することで化合物例３−１２が得られた。収率５０％。1H NMR(CDCl3) d 1.19(t, J=7.2Hz, 3H), 1.58(s, 9H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.80-4.00(m, 2H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.72(dd, J=2.3 and 6.0Hz, 1H), 5.80-5.90(m, 2H), 6.68(dd, J=2.6 and 9.0Hz, 1H), 6.81(d, J=2.6Hz, 1H), 7.79(d, J=9.0Hz, 1H)。
Synthesis of Compound Example 3-12>
0.63 g of sodium hydride (60% oil dispersion) was previously washed with hexane to remove the oil, dispersed in 70 ml of DMF under a nitrogen atmosphere, placed in a water bath, and 2.9 g of Compound Example 2-7 and Compound Example 1 -11 4.1 g was added in order. The internal temperature rose to about 30 ° C. The resulting reaction mixture was reacted at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was added to water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting crude product was washed with column chromatography to obtain Compound Example 3-12. Yield 50%. 1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.58 (s, 9H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.05-4.20 (m , 2H), 4.72 (dd, J = 2.3 and 6.0Hz, 1H), 5.80-5.90 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 2.6 and 9.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
化合物例３−２０の合成＞
化合物例１−１２ ３．８ｇと化合物例２−１３ ４．０ｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）１．１２ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ１０ｍｌに分散して内温を３５℃に設定した混合液に、内温３５〜３８℃を維持しながら滴下した。滴下に約２０分を要した。得られた反応混合物は、内温３５℃で１．５時間反応させた。反応混合物を氷浴に入れ、蒸留水を添加すると固体が析出したのでこれを濾過して蒸留水で洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２０ ２．８ｇが得られた。収率５５％。1H NMR(CDCl3) d 1.17(s, 9H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.49(d, J=14.7Hz, 1H), 4.62(d, J=14.7Hz, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 6.69(dd, J=2.7 and 9Hz, 1H), 6.86(d, J=2.7Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 4H), 7.90(d, J=9Hz, 1H)。
Synthesis of Compound Example 3-20>
3.8 g of Compound Example 1-12 and 4.0 g of Compound Example 2-13 were dissolved in 15 ml of DMF, and 1.12 g of sodium hydride (60% oil dispersion) prepared in advance was dissolved in a nitrogen atmosphere. The mixture was added dropwise to a mixed liquid dispersed in 10 ml of DMF and maintained at an internal temperature of 35 ° C. while maintaining the internal temperature at 35 to 38 ° C. The dripping took about 20 minutes. The obtained reaction mixture was reacted at an internal temperature of 35 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was placed in an ice bath and distilled water was added to precipitate a solid, which was filtered and washed with distilled water. 2.8 g of compound example 3-20 was obtained by refine | purifying the obtained solid with column chromatography. Yield 55%. 1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.17 (s, 9H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.49 (d, J = 14.7Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 2.7 and 9Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.90 ( d, J = 9Hz, 1H).
化合物例３−２３の合成＞
化合物例１−１０ １．５７ｇと化合物例２−１５ １．９４ｇをＤＭＦ７ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）０．４４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ５ｍｌに分散して内温を３５℃に設定した混合液に、内温３５〜３７℃を維持しながら滴下した。滴下に約１０分を要した。得られた反応混合物は、内温３５℃で２時間反応させた。反応混合物を氷浴に入れ、蒸留水を添加すると固体が析出したのでこれを濾過して蒸留水で洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２３ １．０ｇが得られた。収率４２％。1H NMR(CDCl3) d 1.03(t, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.24(d, 2H), 3.83(s, 6H), 4.12(q, 2H), 4.40-4.55(m, 2H), 4.75(t, 1H), 6.64(d, 2H), 6.80-6.90(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H)。
Synthesis of Compound Example 3-23>
Compound Example 1-10 1.57 g and Compound Example 2-15 1.94 g were dissolved in 7 ml of DMF, and 0.44 g of sodium hydride (60% oil dispersion) prepared in advance was dissolved in a nitrogen atmosphere. The mixture was added dropwise to a mixed liquid dispersed in 5 ml of DMF and maintained at an internal temperature of 35 ° C. while maintaining the internal temperature at 35 ° C. The dripping took about 10 minutes. The obtained reaction mixture was reacted at an internal temperature of 35 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was placed in an ice bath and distilled water was added to precipitate a solid, which was filtered and washed with distilled water. The obtained solid was purified by column chromatography to obtain 1.0 g of Compound Example 3-23. Yield 42%. 1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.03 (t, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.24 (d, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.12 (q, 2H), 4.40-4.55 (m, 2H ), 4.75 (t, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H).
化合物例３−２６の合成＞
化合物例１−４ １．５７ｇと化合物例２−１３ １．９４ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）２．６４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ３０ｍｌに分散して内温を３３℃に設定した混合液に、内温３３〜３５℃を維持しながら滴下した。得られた反応混合物は、内温３０−３５℃で８時間反応させた。
このときまだ化合物例１−４と化合物例２−１３は残存していることがＴＬＣで確認されたが、反応混合物を氷浴に入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２６ ２．３ｇが得られた。収率２７％。1H NMR(CDCl3) d 1.45(s, 3H), 2.97 (d, J=15.3Hz, 1H),3.34(d, J=15.3Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 4.38(d, J=15.3Hz, 1H), 4.67(d, J=15.3Hz, 1H), 6.90-7.20(m, 9H)。
Synthesis of Compound Example 3-26>
Compound Example 1-4 1.57 g and Compound Example 2-13 1.94 g were dissolved in 30 ml of DMF, and 2.64 g of sodium hydride (60% oil dispersion) prepared in advance in a nitrogen atmosphere. The mixture was added dropwise to a mixed solution dispersed in 30 ml of DMF and maintained at an internal temperature of 33 ° C. while maintaining the internal temperature of 33 to 35 ° C. The resulting reaction mixture was reacted at an internal temperature of 30-35 ° C. for 8 hours.
At this time, it was confirmed by TLC that Compound Example 1-4 and Compound Example 2-13 still remained, but the reaction mixture was placed in an ice bath, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The liquid obtained by drying with sodium sulfate and distilling off the solvent was purified by column chromatography to obtain 2.3 g of Compound Example 3-26. Yield 27%. 1 H NMR (CDCl 3 ) d 1.45 (s, 3H), 2.97 (d, J = 15.3Hz, 1H), 3.34 (d, J = 15.3Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 4.38 (d, J = 15.3Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.3Hz, 1H), 6.90-7.20 (m, 9H).
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8076330B2 (en) | 2005-04-22 | 2011-12-13 | Amgen Inc. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
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2003
- 2003-07-29 JP JP2003281778A patent/JP2005047853A/en active Pending
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