JP2005035991A - Method for producing indole compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル中間体として有用なインドール化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing indole compounds useful as various fine chemical intermediates including physiologically active substances such as medical and agricultural chemicals.
インドール化合物の製造方法として、以下の方法が知られている。 The following methods are known as methods for producing indole compounds.
Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを３６０℃で酸化バリウムと反応させて２−メチルインドールを得た例がある（特許文献１）。同様にナトリウムアミド（非特許文献１）やナトリウムメトキシド（非特許文献２）を用いた例もあるが、いずれも高い反応温度を必要とし、副生成物が多く収率も高くない。 There is an example in which N-o-tolyl-acetamide was reacted with barium oxide at 360 ° C. to obtain 2-methylindole (Patent Document 1). Similarly, there are examples using sodium amide (Non-patent Document 1) and sodium methoxide (Non-patent Document 2), but they all require a high reaction temperature, have many by-products and are not high in yield.
アセトンのフェニルヒドラゾンを２４０℃で水酸化ナトリウムと反応して２−メチルインドールを得た例があるが副生成物が多く低収率である（非特許文献３）。 There is an example in which phenylhydrazone of acetone was reacted with sodium hydroxide at 240 ° C. to obtain 2-methylindole, but there are many by-products and the yield is low (Non-patent Document 3).
２−ニトロ−１−（２−ニトロフェニル）プロペンを１０％活性炭担持パラジウム触媒存在下水素と反応させて２−メチルインドールを製造しているが、収率は８１％である（非特許文献４）．
アニリンをトリス（２−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィン存在下１８０℃で反応させて収率６４％で２−メチルインド−ルを得ているが、収率が低い（非特許文献５）。
2-Methylindole is produced by reacting 2-nitro-1- (2-nitrophenyl) propene with hydrogen in the presence of a palladium catalyst supported on 10% activated carbon, but the yield is 81% (Non-patent Document 4). ).
Aniline was reacted with tris (2-hydroxypropyl) amine hydrochloride in the presence of tin dichloride, ruthenium trichloride and triphenylphosphine at 180 ° C. to obtain 2-methylindole in a yield of 64%. The rate is low (Non-Patent Document 5).
２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの製法としては、例えば２−ニトロフェニルアセトンを酢酸、酢酸ナトリウム存在下鉄で還元して２−メチルインドールを収率６８％で得た記載（非特許文献６）や４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを酢酸水溶液中亜鉛と反応させて９５%の収率で６−フルオロ−２−メチルインドールを得た記載（特許文献２）等があるが、反応後処理時大量の酸化鉄や酸化亜鉛が廃棄物として排出され、環境面での影響が大きい。また、後者にはパラジウム、ラネーニッケル、白金などの触媒存在下の接触還元でも同様な生成物が得られるという記載もあるが、それに対応する実施例の記載がない。
また一酸化炭素を用いて還元的に環化し対応するインドール化合物を得ている報告としては、原料として２−ニトロスチレン類を用いた例（例えば、非特許文献７や非特許文献８）が散見されるが、前者は特殊で実用性に欠けるセレンを触媒として用いており、また後者ではＰｄ（ＴＭＢ）２ＴＭＰｈｅｎ（ＴＭＢは２，４，６−トリメチル安息香酸アニオンを、またＴＭＰｈｅｎは３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンを意味する）という、特殊な触媒系を用いたときに反応は良好に進むが、反応温度１８０℃、一酸化炭素圧６０気圧という過酷な条件を用いない場合、スチレンα−位での２量化による副生物の生成が避けられず収率の低下が見られるとしている。
また、ｏ−ニトロスチレン化合物を還元条件下、一酸化炭素存在下で環化してインドールを製造する方法も知られている（特許文献３）
一方で、従来より、ベンジルカルボニル化合物はファインケミカルズ製造の重要中間体として種々の化合物や製造方法が開発されている。２−ニトロベンジルカルボニル化合物は分子内にニトロ基、カルボニル基の２種の官能基を有するために種々の複素環化合物製造における重要中間体である。特にこの化合物群から誘導されるインドール化合物は古くより生理活性化合物を中心として種々の化合物が合成されている。
As a production method from a 2-nitrobenzylcarbonyl compound, for example, 2-nitroindole was reduced with iron in the presence of acetic acid and sodium acetate to obtain 2-methylindole in a yield of 68% (Non-patent Document 6) There is a description that 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was reacted with zinc in an aqueous acetic acid solution to obtain 6-fluoro-2-methylindole in a yield of 95% (Patent Document 2). A large amount of iron oxide and zinc oxide is discharged as waste, which has a great environmental impact. The latter also has a description that a similar product can be obtained by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium, Raney nickel, platinum or the like, but there is no description of examples corresponding thereto.
In addition, as a report of reductive cyclization using carbon monoxide to obtain a corresponding indole compound, examples using 2-nitrostyrenes as raw materials (for example, Non-Patent Document 7 and Non-Patent Document 8) are occasionally seen. However, the former uses selenium which is special and lacks practicality as a catalyst, and the latter uses Pd (TMB) 2 TMPhen (TMB is 2,4,6-trimethylbenzoate anion, and TMPhen is 3,4 , 7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline), the reaction proceeds well when a special catalyst system is used, but the reaction temperature is 180 ° C. and the carbon monoxide pressure is 60 atm. When no is used, by-product formation due to dimerization at the styrene α-position is inevitable, and a decrease in yield is observed.
Also known is a method for producing an indole by cyclization of an o-nitrostyrene compound in the presence of carbon monoxide under reducing conditions (Patent Document 3).
On the other hand, various compounds and production methods have been developed for benzylcarbonyl compounds as important intermediates for the production of fine chemicals. Since 2-nitrobenzylcarbonyl compound has two kinds of functional groups of nitro group and carbonyl group in the molecule, it is an important intermediate in the production of various heterocyclic compounds. In particular, indole compounds derived from this group of compounds have long been synthesized with various compounds centering on bioactive compounds.
そのようにして得られるインドール化合物を用いた化合物群の殺菌剤としての有用性も知られている（特許文献４）。特に６−フルオロ−２−メチルインドールは、その中でも有用性の高いインドール化合物であり、比較的容易に合成される３−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕アセトンを対応する重要中間体とする製造方法の検討もなされている。
ところが実際に４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒存在下水素ガスで還元すると、６−フルオロ−２−メチルインドリンが副生するために６−フルオロ−２−メチルインドールの収率は約７０％である。これは、反応中間体として生成する１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが２−メチルインドレニン Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあり、この２−メチルインドレニン Ｎ−オキシドがさらに還元されて６−フルオロ−２−メチルインドリンを生成するためである。２−ニトロベンジルカルボニル化合物を用いた貴金属触媒による接触水素添加による還元的環化反応の場合、通常この副反応は避けることが困難なものである。
また上記のような貴金属担持触媒をもちいた接触的な水素添加還元反応では、基質である２−ニトロベンジルカルボニル化合物のベンゼン環上に塩素、臭素などのハロゲン原子およびベンジルオキシ基などの置換基を有する場合、該置換基の脱離や切断が容易に起こり、目的とする還元的環化反応のみを優先的に進行させることは極めて困難である。
従って、２−ニトロベンジルカルボニル化合物を原料とする２−置換インドール化合物の簡便かつ収率・選択性・一般適用性に優れた製造方法が求められている。
However, when 4-fluoro-2-nitrophenylacetone is actually reduced with hydrogen gas in the presence of an activated carbon-supported palladium catalyst, 6-fluoro-2-methylindoline is produced as a by-product, resulting in a yield of 6-fluoro-2-methylindole. Is about 70%. This is because 1-hydroxy-2-methylindole produced as a reaction intermediate is in a tautomeric relationship with 2-methylindolenine N-oxide, and this 2-methylindolenine N-oxide is further reduced. -To produce fluoro-2-methylindoline. In the case of a reductive cyclization reaction by catalytic hydrogenation with a noble metal catalyst using a 2-nitrobenzylcarbonyl compound, this side reaction is usually difficult to avoid.
In the catalytic hydrogenation reduction reaction using the noble metal supported catalyst as described above, a halogen atom such as chlorine or bromine and a substituent such as benzyloxy group are added on the benzene ring of the substrate 2-nitrobenzylcarbonyl compound. When it has, the elimination or cleavage of the substituent easily occurs, and it is extremely difficult to preferentially advance only the intended reductive cyclization reaction.
Therefore, there is a demand for a simple and excellent production method of 2-substituted indole compounds using 2-nitrobenzylcarbonyl compounds as raw materials and having excellent yield, selectivity and general applicability.
本発明が解決しようとする課題は、工業的に有利なかつ新規で一般適用性の高いインドール化合物の製造方法を提供することである。 The problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing an indole compound which is industrially advantageous and is novel and has high general applicability.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−ニトロベンジルカルボニル化合物を金属触媒存在下還元する際に、水素供与体ではなく一酸化炭素を用いることにより、インドール化合物を選択的にかつ収率よく得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have selected an indole compound by using carbon monoxide instead of a hydrogen donor when reducing a 2-nitrobenzylcarbonyl compound in the presence of a metal catalyst. And the present invention was completed.
すなわち、本発明は、次の〔１〕から〔８〕に関する。
〔１〕 式（１）
That is, the present invention relates to the following [1] to [8].
[1] Formula (1)
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を周期律表第VIII族金属触媒存在下還元する際に、一酸化炭素を用いることを特徴とする、式（２）
(Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, R 3 represents an optionally substituted alkyl group, A phenyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group or a halogen atom is represented, and n represents an integer of 0 to 4.)
When the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by formula (2) is reduced in the presence of a Group VIII metal catalyst in the periodic table, carbon monoxide is used.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を表す。）
で表されるインドール化合物の製造方法。
〔２〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔１〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔３〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、白金触媒から選ばれた金属触媒である〔１〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔４〕 前記周期律表第VIII族金属触媒が一酸化炭素配位の鉄またはルテニウム錯体触媒である〔１〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔５〕 前記周期律表第VIII族金属触媒がホスフィン系配位子配位のパラジウム触媒または白金触媒である〔１〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔６〕 Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎが０または４の整数を表す〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕または〔５〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔７〕 Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３がハロゲン原子を表し、ｎが０または１の整数を表す〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕または〔５〕記載のインドール化合物の製造方法。
〔８〕 Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、ｎが０または１の整数を表す〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕または〔５〕記載のインドール化合物の製造方法。
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n represent the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the indole compound represented by these.
[2] Production of indole compound according to [1], wherein the Group VIII metal catalyst of the periodic table is a metal catalyst selected from iron catalyst, ruthenium catalyst, palladium catalyst, cobalt catalyst, rhodium catalyst, nickel catalyst, platinum catalyst Method.
[3] The method for producing an indole compound according to [1], wherein the Group VIII metal catalyst of the periodic table is a metal catalyst selected from an iron catalyst, a ruthenium catalyst, a palladium catalyst, and a platinum catalyst.
[4] The method for producing an indole compound according to [1], wherein the Group VIII metal catalyst in the periodic table is a carbon monoxide coordinated iron or ruthenium complex catalyst.
[5] The method for producing an indole compound according to [1], wherein the Group VIII metal catalyst of the periodic table is a palladium catalyst or a platinum catalyst having a phosphine ligand coordination.
[6] R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, and R 3 represents an optionally substituted alkyl group or a halogen atom. Wherein n represents an integer of 0 or 4, [1], [2], [3], [4] or [5].
[7] R 1 represents a methyl group, R 2 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, R 3 represents a halogen atom, and n represents an integer of 0 or 1 [1], [2] , [3], [4] or [5].
[8] R 1 represents a methyl group, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a fluorine atom, and n represents an integer of 0 or 1, [1], [2], [3], [4 ] Or the manufacturing method of the indole compound of [5].
本発明の方法によれば、従来の貴金属触媒を用いる接触水素添加法で問題となっていた還元副生成物のインドリン化合物をほとんど副生せず、２−ニトロベンジルカルボニル化合物から選択的に高収率でインドール化合物を製造することができる。また接触水素添加法でしばしば問題となる芳香環上のハロゲン原子の脱離も見られないため、種々の基質に対する一般性の高いインドール化合物の製造方法である。 According to the method of the present invention, almost no reduction by-product indoline compound, which has been a problem in the conventional catalytic hydrogenation method using a noble metal catalyst, is produced as a by-product, and a high yield is selectively obtained from a 2-nitrobenzylcarbonyl compound. Indole compounds can be produced at a rate. Further, since elimination of halogen atoms on the aromatic ring, which is often a problem in the catalytic hydrogenation method, is not observed, this is a general method for producing indole compounds for various substrates.
本発明の方法によりインドール化合物が良好な収率で得られる。水素還元感受性置換基を有する原料からも比較的穏和な反応条件で対応するインドール化合物が得られることも、本願発明の特徴である。 Indole compounds are obtained in good yield by the process of the present invention. It is also a feature of the present invention that a corresponding indole compound can be obtained from a raw material having a hydrogen reduction-sensitive substituent under relatively mild reaction conditions.
本発明が適用される化合物としては、式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物および式（２）で表されるインドール化合物において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、ｎが０から４の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３が置換されていてもよいアルキル基またはハロゲン原子を表し、ｎが０または４の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３がハロゲン原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ１がメチル基を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がフッ素原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられる。 As a compound to which the present invention is applied, in the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) and the indole compound represented by the formula (2), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, Represents an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, and R 3 is an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group or A case where n represents an integer of 0 to 4, and R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an alkoxycarbonyl group or an acyl group; R 3 represents optionally substituted alkyl group or a halogen atom, exemplified is a case where n is an integer of 0 or 4 Is, R 1 for methyl group, R 2 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, R 3 represents a halogen atom, and if n is an integer of 0 or 1, R 1 is Examples include a methyl group, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents a fluorine atom, and n represents an integer of 0 or 1.
本発明の出発原料である式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物は、既知の方法で製造される。たとえば、２−ニトロフェニルアセトン（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１））、４−クロロ−２−ニトロフェニルアセトン（ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，６０５（１９６９））、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン（特開昭４７−３８９４７）が挙げられる。 The 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by the formula (1) which is the starting material of the present invention is produced by a known method. For example, 2-nitrophenylacetone (Tetrahedron Letters, 42 , 1387 (2001)), 4-chloro-2-nitrophenylacetone (Chemical and Pharmaceutical Bulletin) (Chem. Pharm). Bull.), 17 , 605 (1969)) and 4-fluoro-2-nitrophenylacetone (Japanese Patent Laid-Open No. 47-38947).
２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元する際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。 The reagents and reaction conditions used for reducing the 2-nitrobenzylcarbonyl compound are as follows, but are not limited thereto.
周期律表第VIII族金属触媒としては、鉄触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、コバルト触媒、ロジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒等の金属触媒が好ましく、均一系でも不均一系でも使用できる。 As the group VIII metal catalyst of the periodic table, metal catalysts such as iron catalyst, ruthenium catalyst, palladium catalyst, cobalt catalyst, rhodium catalyst, nickel catalyst, platinum catalyst and the like are preferable, and they can be used in homogeneous or heterogeneous systems.
本反応に用いることができる触媒の例を以下に示す。 Examples of catalysts that can be used in this reaction are shown below.
鉄触媒としては、ペンタカルボニル鉄、テトラカルボニル（トリフェニルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリシクロヘキシルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリブチルホスフィン）鉄、テトラカルボニル（トリストリルホスフィン）鉄、テトラカルボニル鉄酸ナトリウム、テトラカルボニルヒドリド鉄酸ビス（トリフェニルホスホランジイル）アンモニウム、テトラカルボニル（トリメチルシリル）鉄酸カリウム、テトラカルボニル（トリメチルシリル）鉄酸ビス（トリフェニルホスホランジイル）アンモニウム、テトラカルボニル（アクリル酸メチル）鉄、テトラカルボニル（アクリル酸エチル）鉄、テトラカルボニル（アクリル酸ブチル）鉄、テトラカルボニル（メタクリル酸メチル）鉄、テトラカルボニル（メタクリル酸エチル）鉄、テトラカルボニル（無水マレイン酸）鉄、テトラカルボニル（マレイン酸）鉄、テトラカルボニル（フマル酸）鉄、テトラカルボニル（フマル酸ジメチル）鉄、テトラカルボニル（ケイ皮酸メチル）鉄、テトラカルボニル（ケイ皮アルデヒド）鉄、テトラカルボニル（メチルイソニトリル）鉄、テトラカルボニル（エチルイソニトリル）鉄、テトラカルボニル（ブチルイソニトリル）鉄、トリカルボニルビス（トリシクロヘキシルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリブチルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリエチルホスフィン）鉄、トリカルボニルビス（トリストリルホスフィン）鉄、トリカルボニル（ニトロシル）鉄酸ビス（トリフェニルホスホランジイル）アンモニウム、トリカルボニル（トリフェニルホスフィン）鉄酸カリウム、トリカルボニルヒドリド（トリフェニルホスフィン）鉄酸テトラエチルアンモニウム、トリカルボニルヒドリド（トリフェニルホスフィン）鉄酸テトラブチルアンモニウム、トリカルボニルヒドリド（トリフェニルホスフィン）鉄酸ベンジルトリエチルアンモニウム、トリカルボニルヒドリド（トリフェニルホスフィン）鉄酸テトラメチルアンモニウム、トリカルボニル（１，３−シクロヘキサジエン）鉄、トリカルボニル（１，３−ブタジエン）鉄、トリカルボニル（ノルボルナジエン）鉄、トリカルボニル（シクロオクタテトラエン）鉄、トリカルボニル（シクロブタジエン）鉄、ブロモトリカルボニル（アリル）鉄、カルボニルビス（ブタジエン）鉄、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル鉄酸カリウム、ヒドリドテトラカルボニル鉄酸カリウム、ヒドリドテトラカルボニル鉄酸ナトリウム、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル鉄酸ナトリウム、クロロ（シクロペンタジエニル）ジカルボニル鉄、（シクロペンタジエニル）メチルジカルボニル鉄、（シクロペンタジエニル）ヒドリドジカルボニル鉄、ブロモ(シクロペンタジエニル)カルボニル（トリメチルホスフィン）鉄、（シクロペンタジエニル）メチルカルボニル（トリメチルホスフィン）鉄、クロロ（シクロペンタジエニル）｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝鉄、トリカルボニル（シクロペンタジエニル）鉄テトラフェニルホウ酸塩、トリカルボニル（シクロペンタジエニル）鉄ヘキサフルオロリン酸塩、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（テトラヒドロフラン）鉄テトラフルオロホウ酸塩、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（トリメチルホスフィン）鉄テトラフルオロホウ酸塩、（シクロペンタジエニル）トリス（トリメチルホスフィン）鉄臭化物、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（エチレン）鉄ヘキサフルオロリン酸塩、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（２−ブチン）鉄テトラフルオロホウ酸塩、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（ジメチルカルベン）鉄テトラフルオロホウ酸塩、（シクロペンタジエニル）ジカルボニル（フェニルカルベン）鉄ヘキサフルオロホウ酸塩、（シクロペンタジエニル）カルボニル（エトキシメチルカルベン）（トリフェニルホスフィン）鉄テトラフルオロホウ酸塩、ビス（シクロペンタジエニル）鉄〔フェロセン〕、ヨウ化トリメチル（フェロセニルメチル）アンモニウム、ビス（シクロペンタジエニル）鉄ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼン（シクロペンタジエニル）鉄ヘキサフルオロリン酸塩、テトラカルボニルビス（シクロペンタジエニル）二鉄、テトラカルボニルビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）二鉄、エンネアカルボニル二鉄、クロロビス〔（シクロペンタジエニル）ジカルボニル鉄〕テトラフルオロホウ酸塩、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（ジスルフィド）二鉄、（ジスルフィド）ヘキサカルボニル二鉄、オクタカルボニル二鉄酸ナトリウム、ドデカカルボニル三鉄、ヘンデカカルボニル三鉄酸ビス｛ビス（トリフェニルホスホランジイル）アンモニウム｝、トリデカカルボニル四鉄酸ビス｛ビス（トリフェニルホスホランジイル）アンモニウム｝、テトラキス（シクロペンタジエニル）テトラスルフィド四鉄、（シクロオクタテトラエン）（シクロオクタテトラエン）鉄、ジクロロビス｛１，２−ビス（ジエチルホスフィノ）エタン｝鉄、クロロヒドリドビス｛ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタン｝鉄、ジヒドリドビス｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝鉄、ヒドリドビス｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝鉄、ビス｛１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝エチレン鉄錯体、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）鉄等の錯体触媒、酢酸鉄、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄等の塩類が挙げられる。 Iron catalysts include pentacarbonyl iron, tetracarbonyl (triphenylphosphine) iron, tricarbonylbis (triphenylphosphine) iron, tetracarbonyl (tricyclohexylphosphine) iron, tetracarbonyl (tributylphosphine) iron, tetracarbonyl (tristolyl) Phosphine) iron, sodium tetracarbonylferrate, bis (triphenylphosphoranediyl) ammonium tetracarbonylhydridoferrate, potassium tetracarbonyl (trimethylsilyl) ferrate, bis (triphenylphospholandiyl) ammonium tetracarbonyl (trimethylsilyl) ferrate , Tetracarbonyl (methyl acrylate) iron, tetracarbonyl (ethyl acrylate) iron, tetracarbonyl (butyl acrylate) iron, tetracarbonyl (methacrylate) Methyl lurate) iron, tetracarbonyl (ethyl methacrylate) iron, tetracarbonyl (maleic anhydride) iron, tetracarbonyl (maleic acid) iron, tetracarbonyl (fumaric acid) iron, tetracarbonyl (dimethyl fumarate) iron, tetra Carbonyl (methyl cinnamate) iron, tetracarbonyl (cinnamic aldehyde) iron, tetracarbonyl (methyl isonitrile) iron, tetracarbonyl (ethyl isonitrile) iron, tetracarbonyl (butyl isonitrile) iron, tricarbonyl bis (tricyclohexylphosphine) Iron, tricarbonylbis (tributylphosphine) iron, tricarbonylbis (triethylphosphine) iron, tricarbonylbis (tristolylphosphine) iron, tricarbonyl (nitrosyl) ferrate bis (triphenylphosphorangi ) Ammonium, tricarbonyl (triphenylphosphine) potassium ferrate, tricarbonylhydrido (triphenylphosphine) tetraethylammonium ferrate, tricarbonylhydride (triphenylphosphine) tetrabutylammonium ferrate, tricarbonylhydrido (triphenylphosphine) iron Benzyltriethylammonium acid, tricarbonylhydrido (triphenylphosphine) iron acid tetramethylammonium, tricarbonyl (1,3-cyclohexadiene) iron, tricarbonyl (1,3-butadiene) iron, tricarbonyl (norbornadiene) iron, tri Carbonyl (cyclooctatetraene) iron, tricarbonyl (cyclobutadiene) iron, bromotricarbonyl (allyl) iron, carbonyl bis (butadiene) iron, Clopentadienyl) dicarbonyl ferrate potassium, hydrido tetracarbonyl ferrate potassium, hydrido tetracarbonyl ferrate sodium, (cyclopentadienyl) dicarbonyl ferrate sodium, chloro (cyclopentadienyl) dicarbonyl iron, (cyclo Pentadienyl) methyldicarbonyliron, (cyclopentadienyl) hydridodicarbonyliron, bromo (cyclopentadienyl) carbonyl (trimethylphosphine) iron, (cyclopentadienyl) methylcarbonyl (trimethylphosphine) iron, chloro ( Cyclopentadienyl) {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane} iron, tricarbonyl (cyclopentadienyl) iron tetraphenylborate, tricarbonyl (cyclopentadienyl) iron hexafluorophosphate, (Cyclo Ntadienyl) dicarbonyl (tetrahydrofuran) iron tetrafluoroborate, (cyclopentadienyl) dicarbonyl (trimethylphosphine) iron tetrafluoroborate, (cyclopentadienyl) tris (trimethylphosphine) iron bromide, (cyclopenta Dienyl) dicarbonyl (ethylene) iron hexafluorophosphate, (cyclopentadienyl) dicarbonyl (2-butyne) iron tetrafluoroborate, (cyclopentadienyl) dicarbonyl (dimethylcarbene) iron tetrafluoro Borate, (cyclopentadienyl) dicarbonyl (phenylcarbene) iron hexafluoroborate, (cyclopentadienyl) carbonyl (ethoxymethylcarbene) (triphenylphosphine) iron tetrafluoroborate, bis (cyclopenta Tadienyl) iron [ferrocene], trimethyl (ferrocenylmethyl) ammonium iodide, bis (cyclopentadienyl) iron hexafluorophosphate, benzene (cyclopentadienyl) iron hexafluorophosphate, tetracarbonylbis ( Cyclopentadienyl) diiron, tetracarbonylbis (pentamethylcyclopentadienyl) diiron, eneneacarbonyldiiron, chlorobis [(cyclopentadienyl) dicarbonyliron] tetrafluoroborate, bis (pentamethylcyclo Pentadienyl) bis (disulfide) diiron, (disulfide) hexacarbonyldiiron, octacarbonyldiferrate sodium, dodecacarbonyltriiron, hendecacarbonyltriferrate bis {bis (triphenylphosphoranediyl) ammonium}, Tridecacarbonyl Ferric acid bis {bis (triphenylphosphoranediyl) ammonium}, tetrakis (cyclopentadienyl) tetrasulfide tetrairon, (cyclooctatetraene) (cyclooctatetraene) iron, dichlorobis {1,2-bis (diethyl) Phosphino) ethane} iron, chlorohydridobis {bis (1,2-diphenylphosphino) ethane} iron, dihydridobis {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane} iron, hydridobis {1,2-bis (diphenyl) Phosphino) ethane} iron, bis {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane} ethylene iron complex, complex catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) iron, iron acetate, iron chloride, iron bromide, iron iodide And the like.
ルテニウム触媒としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ペンタカルボニルルテニウム、ドデカカルボニル三ルテニウム、カルボニルデカカルボニル−μ−ヒドリド三ルテニウム酸テトラエチルアンモニウム、テトラ−μ−ヒドリドドデカカルボニル四ルテニウム、ジ−μ−カルボニルジ−μ３−カルボニルテトラデカカルボニル六ルテニウム酸ビス｛ビス（トリフェニルホスフィン）｝イミニウム、（μ６−カルビド）トリ−μ−カルボニルトリデカカルボニル六ルテニウム酸テトラエチルアンモニウム、ジヒドリド（二窒素）トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラカルボニル（トリメチルホスフィト）ルテニウム、テトラカルボニル（トリエチルホスフィト）ルテニウム、テトラカルボニル（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ペンタキス（トリメチルホスフィト）ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジアセタトジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジ−μ−クロロビス（クロロトリカルボニル）ルテニウム、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ペンタキス（トリメチルホスフィト）ルテニウム、トリス（アセチルアセトナト）ルテニウム、ジアセタトジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジニトラトカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジヒドリド（トリフルオロホスフィン）トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、アセタトヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ヒドリドニトロシルトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリクロロニトロシルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、テトラフルオロホウ酸クロロジニトロシルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロビス（アセトニトリル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロテトラキス（イソシアン化ｔ−ブチル）ルテニウム、ビス（シクロペンタジエニル）ルテニウム、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、（シクロペンタジエニル）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、テトラカルボニルビス（シクロペンタジエニル）二ルテニウム、テトラカルボニルビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）二ルテニウム、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ヒドリド（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ブロモ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ブロモ（シクロペンタジエニル）ビス（トリメチルホスフィン）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）ビス（トリメチルホスフィン）ルテニウム、シクロペンタジエニルトリス（トリメチルホスフィン）ルテニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロジカルボニル（シクロペンタジエニル）ルテニウム、ヒドリド（シクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、クロロ（シクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ブロモ（シクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、クロロジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、ブロモジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、ヨードジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、トリカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムテトラフルオロホウ酸塩、ジカルボニル（ヒドロキシメチル）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（ノルボルナジエン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（メチルジフェニルホスフィン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（ジメチルフェニルホスフィン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリエチルホスフィン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，２−ジフェニルホスフィノエタン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，３−ジフェニルホスフィノプロパン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，４−ジフェニルホスフィノブタン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，５−ジフェニルホスフィノペンタン）ルテニウム、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（１，６−ジフェニルホスフィノヘキサン）ルテニウム、ジカルボニルシクロペンタジエニルルテニウムダイマー、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリヒドリド（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、ジクロロ（アリル）（シクロペンタジエニル）ルテニウム、ジクロロ（アリル）（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム、トリカルボニル（シクロオクタテトラエン）ルテニウム、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム、トリカルボニル（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、（シクロオクタトリエン）（シクロオクタジエン）ルテニウム、ビス（アリル）（ノルボルナジエン）ルテニウム等の錯体触媒または塩化ルテニウム、酸化ルテニウム、ルテニウムブラック等が挙げられる。
コバルト触媒としては、ラネーコバルト、またはオクタカルボニルジコバルト、ドデカカルボニルテトラコバルト、ヒドリドテトラカルボニルコバルト、シクロペンタジエニルジカルボニルコバルト、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）コバルト、コバルトセン等の錯体触媒、酢酸コバルト、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コバルト、硝酸コバルト等の塩類が挙げられる。
Ruthenium catalysts include ruthenium-supported silica, ruthenium-supported alumina, supported catalysts such as ruthenium-supported carbon, pentacarbonylruthenium, dodecacarbonyltriruthenium, carbonyldecacarbonyl-μ-hydridotriruthenate tetraethylammonium, tetra-μ-hydridododecacarbonyl. four ruthenium, di -μ- carbonyldiimidazole - [mu] 3 - carbonyl tetradecanoyl carbonyl six ruthenium acid bis {bis (triphenylphosphine)} iminium, (mu 6 - Karubido) tri -μ- carbonyl tridecanol carbonyl six ruthenium tetraethylammonium , Dihydrido (dinitrogen) tris (triphenylphosphine) ruthenium, dicarbonyltris (triphenylphosphine) ruthenium, tetracarbonyl (trimethylphosphito) l Tenium, tetracarbonyl (triethylphosphito) ruthenium, tetracarbonyl (triphenylphosphine) ruthenium, pentakis (trimethylphosphito) ruthenium, dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium, diacetatodicarbonylbis (triphenylphosphine) ruthenium, di -Μ-chlorobis (chlorotricarbonyl) ruthenium, dichlorotris (triphenylphosphine) ruthenium, carbonylchlorohydridotris (triphenylphosphine) ruthenium, pentakis (trimethylphosphito) ruthenium, tris (acetylacetonato) ruthenium, diacetatodi Carbonylbis (triphenylphosphine) ruthenium, dinitratocarbonylbis (triphenylphosphine) ruthenium, di Doridotetrakis (triphenylphosphine) ruthenium, tetrahydridotris (triphenylphosphine) ruthenium, dihydrido (trifluorophosphine) tris (triphenylphosphine) ruthenium, acetatohydridotris (triphenylphosphine) ruthenium, hydridonitrosyltris (tri Phenylphosphine) ruthenium, trichloronitrosylbis (triphenylphosphine) ruthenium, chlorodinitrosylbis (triphenylphosphine) ruthenium tetrafluoroborate, dichlorobis (acetonitrile) bis (triphenylphosphine) ruthenium, dichlorotetrakis (t-butyl isocyanate) ) Ruthenium, bis (cyclopentadienyl) ruthenium, bis (pentamethylcyclopentadienyl) l Tenium, (cyclopentadienyl) (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, tetracarbonylbis (cyclopentadienyl) diruthenium, tetracarbonylbis (pentamethylcyclopentadienyl) diruthenium, dichloro (pentamethylcyclopenta Dienyl) ruthenium, chloro (cyclopentadienyl) bis (triphenylphosphine) ruthenium, hydrido (cyclopentadienyl) bis (triphenylphosphine) ruthenium, bromo (cyclopentadienyl) bis (triphenylphosphine) ruthenium, Chloro (cyclopentadienyl) bis (triphenylphosphine) ruthenium, bromo (cyclopentadienyl) bis (trimethylphosphine) ruthenium, chloro (cyclopentadienyl) bis (tri Tilphosphine) ruthenium, cyclopentadienyltris (trimethylphosphine) ruthenium hexafluorophosphate, chlorodicarbonyl (cyclopentadienyl) ruthenium, hydrido (cyclopentadienyl) (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, Chloro (cyclopentadienyl) (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, bromo (cyclopentadienyl) (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, chlorodicarbonyl (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, bromo Dicarbonyl (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, iododicarbonyl (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, tricarbonyl (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium tetrafluoroborate Dicarbonyl (hydroxymethyl) (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (norbornadiene) ruthenium, Chloro (pentamethylcyclopentadienyl) bis (methyldiphenylphosphine) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) bis (dimethylphenylphosphine) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) bis (triethylphosphine) ruthenium, Chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (1,2-diphenylphosphinoethane) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (1,3-diphenylphosphinopropaprop ) Ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (1,4-diphenylphosphinobutane) ruthenium, chloro (pentamethylcyclopentadienyl) (1,5-diphenylphosphinopentane) ruthenium, chloro (pentamethyl) Cyclopentadienyl) (1,6-diphenylphosphinohexane) ruthenium, dicarbonylcyclopentadienylruthenium dimer, dichloro (pentamethylcyclopentadienyl) (triphenylphosphine) ruthenium, trichloro (pentamethylcyclopentadienyl) ) Ruthenium, dihydridotetrakis (triphenylphosphine) ruthenium, trihydrido (pentamethylcyclopentadienyl) (triphenylphosphine) ruthenium, dichloro (allyl) (cyclopentadi) Nyl) ruthenium, dichloro (allyl) (pentamethylcyclopentadienyl) ruthenium, tricarbonyl (cyclooctatetraene) ruthenium, chlorohydridotris (triphenylphosphine) ruthenium, tricarbonylbis (triphenylphosphine) ruthenium, tricarbonyl A complex catalyst such as (1,5-cyclooctadiene) ruthenium, (cyclooctatriene) (cyclooctadiene) ruthenium, bis (allyl) (norbornadiene) ruthenium, or ruthenium chloride, ruthenium oxide, ruthenium black, and the like can be given.
Examples of cobalt catalysts include Raney cobalt, octacarbonyl dicobalt, dodecacarbonyltetracobalt, hydridotetracarbonylcobalt, cyclopentadienyldicarbonylcobalt, chlorotris (triphenylphosphine) cobalt, cobaltcene and other complex catalysts, cobalt acetate, Examples thereof include salts such as cobalt chloride, cobalt bromide, cobalt iodide, and cobalt nitrate.
ニッケル触媒としては、ラネーニッケル触媒、ニッケル担持シリカ、ニッケル担持アルミナ、ニッケル担持炭素等の固体および担持触媒、テトラカルボニルニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルフォスファイト）ニッケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ニッケロセン、ビス（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ニッケル、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルジカルボニル等の錯体触媒または酢酸ニッケル、塩化ニッケル、臭化ニッケル、酸化ニッケル等が挙げられる。 Nickel catalysts include Raney nickel catalysts, nickel-supported silica, nickel-supported alumina, nickel-supported carbon and other solid catalysts, tetracarbonyl nickel, dichlorobis (triphenylphosphine) nickel, tetrakis (triphenylphosphine) nickel, tetrakis (triphenyl) Phosphite) complex catalyst such as nickel, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel, nickelocene, bis (pentamethylcyclopentadienyl) nickel, bis (triphenylphosphine) nickel dicarbonyl, or nickel acetate, nickel chloride, Examples thereof include nickel bromide and nickel oxide.
パラジウム触媒としては、ラネーパラジウム、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持炭素触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒、パラジウム担持シリカ・アルミナ触媒等の固体または担持触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジウム、ビス（シクロオクタ−１、５−ジエン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム等の錯体触媒または塩化パラジウム、酢酸パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。 Examples of the palladium catalyst include Raney palladium, palladium-supported silica catalyst, palladium-supported alumina catalyst, palladium-supported carbon catalyst, palladium-supported barium sulfate catalyst, palladium-supported zeolite catalyst, palladium-supported silica / alumina catalyst, and the like, dichlorobis (tri Phenylphosphine) palladium, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, dichlorobis (tributylphosphine) palladium, bis (tricyclohexylphosphine) palladium, tetrakis (triethylphosphite) palladium, bis (cycloocta-1,5-diene) palladium, tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium, dicarbonylbis (triphenylphosphine) palladium, carbonyltris (triphenylphosphine) Fin) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichloro (1,5-cyclooctadiene) complex catalyst or palladium chloride, etc., palladium acetate, palladium oxide, and the like.
ロジウム触媒としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ヘキサデカカルボニル六ロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ジクロロテトラカルボニル二ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウム、ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ジクロロビス（シクロオクタジエン）二ロジウム、ジカルボニル（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム、シクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、ジクロロテトラキス（アリル）二ロジウム等の錯体触媒または塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。 Rhodium catalysts include rhodium supported silica catalysts, rhodium supported alumina catalysts, supported catalysts such as rhodium supported carbon catalysts, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, hexadecacarbonyl hexarhodium, dodecacarbonyl tetrarhodium, dichlorotetracarbonyl dirhodium, hydride. Tetracarbonylrhodium, hydridocarbonyltris (triphenylphosphine) rhodium, hydridotetrakis (triphenylphosphine) rhodium, dichlorobis (cyclooctadiene) dirhodium, dicarbonyl (pentamethylcyclopentadienyl) rhodium, cyclopentadienylbis ( Examples thereof include complex catalysts such as triphenylphosphine) rhodium and dichlorotetrakis (allyl) dirhodium, rhodium chloride, and rhodium oxide.
白金触媒としては、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒、白金担持炭素触媒等の担持触媒、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）白金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金、テトラキス（トリフェニルホスファイト）白金、トリス（トリフェニルホスフィン）白金、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）白金、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）白金、ｃｉｓ−ビス（ベンゾニトリル）ジクロロ白金、ビス（１、５−シクロオクタジエン）白金等の錯体触媒または塩化白金、酸化白金（アダムス触媒）、白金ブラック等が挙げられる。 Platinum catalysts include platinum-supported silica catalyst, platinum-supported alumina catalyst, platinum-supported carbon catalyst, etc., dichlorobis (triphenylphosphine) platinum, dichlorobis (trimethylphosphine) platinum, dichlorobis (tributylphosphine) platinum, tetrakis (triphenyl) Phosphine) platinum, tetrakis (triphenylphosphite) platinum, tris (triphenylphosphine) platinum, dicarbonylbis (triphenylphosphine) platinum, carbonyltris (triphenylphosphine) platinum, cis-bis (benzonitrile) dichloroplatinum, Examples thereof include a complex catalyst such as bis (1,5-cyclooctadiene) platinum, platinum chloride, platinum oxide (Adams catalyst), platinum black, and the like.
これらの中で、金属種としては鉄、ルテニウム、パラジウム、コバルト、ロジウムの触媒が好ましく、特に鉄、ルテニウム、パラジウム、白金が好ましく、これらが単独にまたは組み合わせて使用される。 Among these, iron, ruthenium, palladium, cobalt, and rhodium catalysts are preferable as the metal species, and iron, ruthenium, palladium, and platinum are particularly preferable, and these are used alone or in combination.
周期律表第VIII族金属触媒の使用量は、基質の２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して、０．００１〜５０モル％までが好ましく、０．０１〜３０％が更に好ましい。
また反応には必要に応じて、添加物を共存させることもできる。
添加物としては例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（パラトリル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメチルフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホン酸ナトリウム、ビス（３−スルホナートフェニル）ホスフィノベンゼンナトリウム塩、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリス（３−スルホナートフェニル）ホスフィンナトリウム塩等の単座および多座の３級ホスフィン類、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリス（２，６−ジメチルフェニル）ホスファイト等の亜リン酸エステル類、トリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムクロライド、トリフェニルアリルホスホニウムヨージド、トリフェニルアリルホスホニウムブロミド、トリフェニルアリルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロライド等のホスホニウム塩類、リン酸トリフェニル、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリアリル等のリン酸エステル類、ベンゾニトリル、アセトニトリル等のニトリル類、アセチルアセトン等のケトン類、シクロペンタジエン、ペンタメチルシクロペンタジエン、１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエン等の不飽和炭化水素類、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，２−ビピリジル、ターピリジン、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリン、ビスオキサゾリニルピリジン（Ｐｙｂｏｘ）、１，４−ジメチルピラゾール、１，３，５−トリメチルピラゾール、ピリミジン、ピラジン等の含窒素複素環系化合物類、塩化第一スズ、塩化第一銅、臭化第一銅、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機物等が挙げられる。
添加物の添加量としては、その目的・用途によりさまざまであるが、基質の２−ニトロベンジルカルボニル化合物に対して、０．００１〜５００モル％までが好ましく、０．０１〜２００モル％が更に好ましい。
一酸化炭素の使用量としては、反応に使用される量論量を最終的に供給すれば良いが、反応実施の上では、反応系内の全圧が０．５〜３００ｋｇｆ／ｃｍ２、一酸化炭素分圧が０．２〜１００ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で行うことが好ましい。
全圧と一酸化炭素分圧の差圧分は、溶媒自生圧または反応に不活性な窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素などのガスで補うことが可能である。
The amount of the Group VIII metal catalyst used in the periodic table is preferably from 0.001 to 50 mol%, more preferably from 0.01 to 30%, based on the substrate 2-nitrobenzylcarbonyl compound.
Moreover, an additive can also coexist in reaction as needed.
Examples of additives include trimethylphosphine, triethylphosphine, tributylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine, tris (paratolyl) phosphine, tris (2,6-dimethylphenyl) phosphine, sodium diphenylphosphinobenzene-3-sulfonate Bis (3-sulfonatephenyl) phosphinobenzene sodium salt, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, tridentate and polydentate tertiary phosphines such as tris (3-sulfonatephenyl) phosphine sodium salt, triethyl phosphite, tributyl phosphite, Phosphites such as rephenyl phosphite, tris (2,6-dimethylphenyl) phosphite, triphenylmethylphosphonium iodide, triphenylmethylphosphonium bromide, triphenylmethylphosphonium chloride, triphenylallylphosphonium iodide, Phosphonium salts such as triphenylallylphosphonium bromide, triphenylallylphosphonium chloride, tetraphenylphosphonium iodide, tetraphenylphosphonium bromide, tetraphenylphosphonium chloride, triphenyl phosphate, trimethyl phosphate, triethyl phosphate, triallyl phosphate, etc. Phosphate esters, nitriles such as benzonitrile and acetonitrile, ketones such as acetylacetone, cyclopentadiene, pentameth Unsaturated hydrocarbons such as lucyclopentadiene, 1,5-cyclooctadiene, norbornadiene, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 2,2-bipyridyl, terpyridine, 1,10-phenanthroline, 8 -Nitrogen-containing heterocyclic compounds such as hydroxyquinoline, bisoxazolinylpyridine (Pybox), 1,4-dimethylpyrazole, 1,3,5-trimethylpyrazole, pyrimidine, pyrazine, stannous chloride, stannous chloride Examples thereof include inorganic substances such as copper, cuprous bromide, sodium chloride, sodium bromide, sodium iodide, potassium chloride, potassium bromide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
The amount of additive varies depending on the purpose and application, but is preferably 0.001 to 500 mol%, more preferably 0.01 to 200 mol%, based on the substrate 2-nitrobenzylcarbonyl compound. preferable.
As the amount of carbon monoxide used, the stoichiometric amount used for the reaction may be finally supplied. However, in carrying out the reaction, the total pressure in the reaction system is 0.5 to 300 kgf / cm 2 , The carbon oxide partial pressure is preferably in the range of 0.2 to 100 kgf / cm 2 .
The differential pressure between the total pressure and the carbon monoxide partial pressure can be supplemented with a solvent autogenous pressure or a gas such as nitrogen, argon, helium or carbon dioxide inert to the reaction.
反応は、反応に用いる各試剤の分散・混合を含め反応を円滑に進めるために、溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。 The reaction is preferably carried out by diluting with a solvent in order to facilitate the reaction including dispersion and mixing of each reagent used in the reaction. The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it is an inert solvent for this reaction. For example, diethyl ether, methyl-t-butyl ether, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxymethane, diethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene Glycol diethyl ether, ethylene glycol dibutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethylene glycol dibutyl ether, triethylene glycol dimethyl ether, ethers such as 1,4-dioxane, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol 2-butanol, isobutanol, 2-methyl-2-propanol, methyl cellosolve, ethyl cellosolve i-propyl cellosolve, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, alcohols such as cyclohexanol and benzyl alcohol, acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, 2-pentanone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone and other ketones, pentane , Hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, octane, decane and other aliphatic hydrocarbons, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrachloroethylene and other halogenated hydrocarbons, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene , M-dichlorobenzene, p-dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrahydronaphthalene, etc. Aromatic hydrocarbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and ethyl propionate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl Amides such as pyrrolidone, ureas such as 1,3-dimethylimidazolidinone, N, N, N ′, N′-tetramethylurea, pyridine, 2-picoline, 3-picoline, 4-picoline, 5-ethyl Examples include pyridines such as 2-picoline or water. These can be used alone or in combination.
本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。しかし反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常５０〜４００℃、特に８０〜３００℃の範囲で行なうことが好ましい。 This reaction can be carried out in a wide temperature range. However, as a suitable temperature range in consideration of economical production including the use amount of the reaction reagent, it is usually preferable to carry out in the range of 50 to 400 ° C, particularly 80 to 300 ° C.
反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜３０時間、好ましくは０．５〜２０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。 The reaction time varies depending on the amount, concentration, reaction temperature, and the like of the reagent to be used, but it is usually preferable to set the conditions so that the reaction is completed in the range of 0.1 to 30 hours, preferably 0.5 to 20 hours. .
本反応を実施する形態としては、オートクレーブ等の加圧反応容器を用いることが好ましい。反応は、回分式または連続式の何れでも実施可能であり、反応により求められる基質の濃度、転化率、生産性等により選択することが可能である。 As an embodiment for carrying out this reaction, a pressurized reaction vessel such as an autoclave is preferably used. The reaction can be carried out either batchwise or continuously, and can be selected according to the substrate concentration, conversion rate, productivity, etc. required by the reaction.
反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて蒸留により直接目的物を得るか、または粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に洗浄後、有機層より蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とするインドール誘導体を精製・単離することが可能である。 After completion of the reaction, if necessary, the solvent is distilled off, and then the desired product is obtained directly by distillation, or water and a solvent that does not mix with water are added to the crude reaction product and washed thoroughly, and then the organic layer is distilled and reused. It is possible to purify and isolate the desired indole derivative by performing conventional methods such as crystallization and column chromatography.
以下に、実施例をあげ本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例１．
２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル（２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−オキソブタン酸メチルエステル）の製造
粉末炭酸カリウム１９．０ｇ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの混合懸濁液を５０℃に加温した後に、アセト酢酸メチルエステル８．３９ｇを加えた。その後、窒素雰囲気下、４９−５１℃で１９時間撹拌したのちに２２℃まで放冷した。反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加えて撹拌し、このものを１０℃の冷水３００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１５０ｍＬを加えての抽出操作を２回行なった。得られたトルエン相を纏めて１５０ｍＬの水で３回洗浄を行なった後に、５％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加えて水相への抽出操作を行った（２回）。 得られた水相に３５％塩酸３５ｍＬを加えてｐＨを３とし、トルエン１５０ｍＬで２回抽出操作を行った。得られたトルエン溶液を２００ｍＬの水で３回洗浄した後、液相分離濾紙により濾過、２０ｍＬのトルエンで濾紙上を洗浄及び溶媒を留去、乾燥することで、２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル（２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−オキソブタン酸メチルエステル）を１２．１ｇ（収率：７６％）得た（ＣＤＣｌ３中においてケト体：エノ−ル体＝１：９）。
Reference Example 1
Preparation of 2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester (2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-oxobutanoic acid methyl ester) Powdered potassium carbonate 19 After a mixed suspension of 0.0 g, 10.0 g of 2,5-difluoronitrobenzene and 50 mL of N, N-dimethylformamide was heated to 50 ° C., 8.39 g of acetoacetic acid methyl ester was added. Thereafter, the mixture was stirred at 49-51 ° C. for 19 hours under a nitrogen atmosphere, and then allowed to cool to 22 ° C. To the reaction mixture, 150 mL of toluene was added and stirred, and this was added to 300 mL of cold water at 10 ° C. The toluene phase was separated, and subsequently, extraction operation was performed twice by adding 150 mL of toluene to the aqueous phase. The obtained toluene phases were combined and washed with 150 mL of water three times, and then extracted with an aqueous phase by adding 150 mL of 5% aqueous sodium hydroxide solution (twice). 35 mL of 35% hydrochloric acid was added to the obtained aqueous phase to adjust the pH to 3, and extraction was performed twice with 150 mL of toluene. The obtained toluene solution was washed three times with 200 mL of water, filtered through a liquid phase separation filter paper, washed on the filter paper with 20 mL of toluene, and the solvent was distilled off and dried to give 2- [4-fluoro-2 -Nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester (2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-oxobutanoic acid methyl ester) was obtained in an amount of 12.1 g (yield: 76%). keto form in a CDCl 3: eno - le body = 1: 9).
参考例２．
１−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕アセトンの製造（２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル（２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−オキソブタン酸メチルエステル）からの製造）
２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル（２−〔４―フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−オキソブタン酸メチルエステル）１８．１ｇに酢酸１１０ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を２６．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で４．７時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン１００ｍＬを加えたのちに水１００ｍＬ中に徐々に投入した。トルエン相を分離後、水相にトルエン１００ｍＬを加えて、再びトルエン相を分離した。得られたトルエン相を水１００ｍＬにて４回洗浄後、セライト濾過した。溶媒を減圧下に留去し、ｎ−ヘキサン１００ｍＬを加えてスラリ−としたのちに、濾過して得た結晶を減圧乾燥することで１−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕アセトンを１２．８ｇ得た（収率９２％）。
Reference Example 2
Preparation of 1- [4-fluoro-2-nitrophenyl] acetone (2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester (2- [4-fluoro-2-nitro Phenyl] -3-oxobutanoic acid methyl ester))
2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester (2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-oxobutanoic acid methyl ester) (18.1 g) and acetic acid (110 g) Was added at room temperature, followed by 26.0 g of 50% aqueous sulfuric acid. The mixture was gradually heated with stirring and finally reacted at reflux temperature for 4.7 hours. Water and acetic acid were partially distilled off from the reaction mixture, and after adding 100 mL of toluene, it was gradually poured into 100 mL of water. After separating the toluene phase, 100 mL of toluene was added to the aqueous phase, and the toluene phase was separated again. The obtained toluene phase was washed 4 times with 100 mL of water and then filtered through Celite. The solvent was distilled off under reduced pressure, 100 mL of n-hexane was added to make a slurry, and then the crystals obtained by filtration were dried under reduced pressure to give 12 of 1- [4-fluoro-2-nitrophenyl] acetone. 0.8 g was obtained (yield 92%).
実施例１．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンはほぼ完全に消失しており、６−フルオロ−２−メチルインドール０．６４ｇ（収率９５．０％）の生成を確認した。
Example 1.
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, cyclopentadienyldicarbonyliron (in a nitrogen atmosphere) Dimer) 72 mg (4 mol%) and toluene 40 g were charged, the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, and then carbon monoxide gas was injected (50 kgf / cm 2 ) The reaction was carried out at 120 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, 4-fluoro-2-nitrophenylacetone almost disappeared and 0.64 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 95). 0.0%) was confirmed.
実施例２．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１７８ｍｇ（５モル％）、塩化第一スズ０．４８ｇ、１，４−ジオキサン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（２０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で９時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンは９８％が消費されており、６−フルオロ−２−メチルインドール０．６１ｇ（収率９１．０％）の生成を確認した。
Example 2
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, under a nitrogen atmosphere, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 178 mg of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (5 mol%), stannous chloride 0.48 g, 1,4-dioxane 40 g were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, and then carbon monoxide gas was injected (20 kgf / Cm 2 ) and reacted at a temperature of 120 ° C. for 9 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, 98% of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was consumed and 0.61 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 91). 0.0%) was confirmed.
実施例３．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
前記実施例２において、触媒をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２９５ｍｇ（５モル％）に換えた以外は全く同様に反応、処理を行った。４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は１００％で、６−フルオロ−２−メチルインドール０．６０ｇ（収率８９．０％）の生成を確認した。
Example 3 FIG.
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole The same reaction and treatment as in Example 2 except that the catalyst was changed from dichlorobis (triphenylphosphine) palladium to 295 mg (5 mol%) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Went. The conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 100%, confirming the formation of 0.60 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 89.0%).
実施例４．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、トリルテニウムドデカカルボニル１３０ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１８０℃で４時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は９１％であり、６−フルオロ−２−メチルインドール０．５３ｇ（収率７９．０％）の生成を確認した。
Example 4
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 130 mg (4 mol) of triruthenium dodecacarbonyl were added in a nitrogen atmosphere. %) And 40 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times. Then, carbon monoxide gas was injected (50 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 180 ° C. for 4 hours. . When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography after cooling, the conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 91% and 0.53 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 79). 0.0%) was confirmed.
実施例５．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、トリルテニウムドデカカルボニル１３０ｍｇ（４モル％）、２，２’−ビピリジル３９７ｍｇ、トルエン４０ｇを仕込み、前記実施例４と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は１００％であり、６−フルオロ−２−メチルインドール０．６５ｇ（収率９７．０％）の生成を確認した。
Embodiment 5 FIG.
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 130 mg (4 mol) of triruthenium dodecacarbonyl were added in a nitrogen atmosphere. %), 2,2′-bipyridyl 397 mg, and toluene 40 g were charged and reacted in the same manner as in Example 4. After the reaction, the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 100%, and 0.65 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 97). 0.0%) was confirmed.
実施例６．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、トリルテニウムドデカカルボニル１３０ｍｇ（４モル％）、１，１０−フェナントロリン７ｍｇ、トルエン４０ｇを仕込み、前記実施例４と同様に反応させた。反応後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は１００％であり、６−フルオロ−２−メチルインドール０．６３ｇ（収率９４．０％）の生成を確認した。
Example 6
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 130 mg (4 mol) of triruthenium dodecacarbonyl were added in a nitrogen atmosphere. %), 1,10-phenanthroline 7 mg, and toluene 40 g were charged and reacted in the same manner as in Example 4. After the reaction, the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, the conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 100%, and 0.63 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 94). 0.0%) was confirmed.
実施例７．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）白金１０２．５ｍｇ（４モル％）、塩化第一スズ０．４８ｇ、１，４−ジオキサン３０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で８時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は９２％であり、６−フルオロ−２−メチルインドール０．２９ｇ（収率４４．０％）の生成を確認した。
Example 7
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole A stainless steel autoclave having an internal volume of 100 ml was charged with 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and dichlorobis (triphenylphosphine) platinum 102 under a nitrogen atmosphere. .5 mg (4 mol%), stannous chloride 0.48 g, 1,4-dioxane 30 g were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, and then carbon monoxide gas was injected. (50 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 120 ° C. for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 92%, and 0.29 g of 6-fluoro-2-methylindole (yield 44). 0.0%) was confirmed.
実施例８．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．０ｇ（５．１ミリモル）、活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０５ｇ、塩化第一スズ０．４８ｇ、トリフェニルホスフィン０．２０ｇ、１，４−ジオキサン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（２０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で４時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は３３％であり、６−フルオロ−２−メチルインドール０．０７ｇ（収率１０．０％）の生成を確認した。
Example 8 FIG.
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.0 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 5% palladium on activated carbon [NE Chemcat] in a nitrogen atmosphere (50% water-containing product)] 0.05 g, stannous chloride 0.48 g, triphenylphosphine 0.20 g, 1,4-dioxane 40 g were charged, and the inside of the reactor was filled with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ). After the replacement three times, carbon monoxide gas was injected (20 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 120 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 33% and 6-fluoro-2-methylindole was 0.07 g (yield 10). 0.0%) was confirmed.
実施例９．
２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で２−ニトロフェニルアセトン０．９１ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、２−ニトロフェニルアセトンは３％が残存しており、２−メチルインドール０．６０ｇ（収率８９.０％）の生成を確認した。
Example 9
Synthesis of 2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 0.91 g (5.1 mmol) of 2-nitrophenylacetone and 72 mg (4 mol) of cyclopentadienyl dicarbonyl iron in a nitrogen atmosphere %) And 40 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times. Then, carbon monoxide gas was injected (30 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 120 ° C. for 5 hours. . After cooling, the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, 3% of 2-nitrophenylacetone remained and it was confirmed that 0.60 g (yield: 89.0%) of 2-methylindole was formed. did.
実施例１０．
５−クロル−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で５−クロル−２−ニトロフェニルアセトン１．０９ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の分析を行なったところ、５−クロル−２−ニトロフェニルアセトンは完全に消失していた。その後、後処理を行ない、主生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．７９ｇ（収率９４．０％）が得られた。
実施例１１．
６−ブロム−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で４−ブロム−２−ニトロフェニルアセトン１．３１ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンは完全に消失していた。上記と同様に単離操作を行なった結果、６−ブロム−２−メチルインドール１．００ｇ（収率９３．０％）が得られた。
実施例１２．
２−メチル−６−トリフルオロメチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルアセトン１．２６ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、５−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンは完全に消失しており、２−メチル−６−トリフルオロメチルインドール０．８７ｇ（収率８６．０％）の生成を確認した。
実施例１３．
２−メチル−６−ニトロインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で２,５−ジニトロフェニルアセトン１．１４ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１５０℃で３時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、２,５−ジニトロフェニルアセトンの転化率は５２％であり、主生成物として２−メチル−６−ニトロインドールが２２％の収率で得られており、６−アミノ−２−メチルインドールは全く生成していなかった。
実施例１４．
６−フルオロ−３−メトキシカルボニル−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル１．３０ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン２０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１５０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステルは転化率が８４．２％であり、約４５％が原料が脱メトキシカルボニル化または脱アセチル化した生成物であった。インドール誘導体として、６−フルオロ−３−メトキシカルボニル−２−メチルインドール０．２６ｇ（収率２５．０％）および３−アセチル−６−フルオロ−２−メトキシインドール０．１５ｇ（収率１４．０％）の生成を確認した。
実施例１５．
６−フルオロ−３−メトキシカルボニル−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル１．３０ｇ（５．１ミリモル）、トリルテニウムドデカカルボニル触媒１３０ｍｇ（４モル％）、トルエン２０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（５０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１８０℃で５時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の２−〔４−フルオロ−２−ニトロフェニル〕−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステルは完全に消失しており、６−フルオロ−３−メトキシカルボニル−２−メチルインドール０．７５ｇ（収率７１．０％）、６−フルオロ−２−メチルインドール０．１１ｇ（収率１６％）の生成を確認した。
実施例１６．
３−アセチル−６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オン１．２２ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン４０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（６０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間、さらに温度を上げて１７０℃で２時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、原料の３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンは完全に消失しており、６−フルオロ−３−メトキシカルボニル−２−メチルインドール０．１１ｇ（収率１１％）および６−フルオロ−２−メチルインドール０．０７ｇ（収率１０％）の生成を確認した。
実施例１７．
２，３−ジメチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で１−メチル−１−（о−ニトロフェニル）アセトン０．９９ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン２０ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で８時間反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、１−メチル−１−（o−ニトロフェニル）アセトンの転化率は１００％であり、２，３−ジメチルインドールが０．６７ｇ（収率：９１％）で得られていた。
実施例１８．
５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
内容量１００ｍｌのステンレス製オートクレーブに、窒素雰囲気下で５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．５５ｇ（５．１ミリモル）、シクロペンタジエニルジカルボニル鉄（２量体）７２ｍｇ（４モル％）、トルエン２６ｇを仕込み、反応器内部を窒素ガス（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で３回置換した後に、一酸化炭素ガスを圧入（３０ｋｇｆ／ｃｍ２）し、温度１２０℃で５時間３０分反応させた。冷却後、液体クロマトグラフィーで反応液の定量分析を行なったところ、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの転化率は１００％であり、主生成物として５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチルインドールが１．０７ｇ（収率：８２％）で得られていた。
Example 10
Synthesis of 5-chloro-2-methylindole A stainless steel autoclave having an internal volume of 100 ml was charged with 1.09 g (5.1 mmol) of 5-chloro-2-nitrophenylacetone and iron (pentapentadienyldicarbonyl) under a nitrogen atmosphere. Dimer) 72 mg (4 mol%) and toluene 40 g were charged, and after the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, carbon monoxide gas was injected (30 kgf / cm 2 ), and the temperature was changed. The reaction was carried out at 120 ° C. for 5 hours. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography after cooling, 5-chloro-2-nitrophenylacetone was completely lost. Thereafter, post-treatment was performed, and the main product was isolated by silica gel column chromatography, whereby 0.79 g (yield 94.0%) of 6-fluoro-2-methylindole was obtained.
Example 11
Synthesis of 6-bromo-2-methylindole A stainless steel autoclave having an internal volume of 100 ml was charged with 1.31 g (5.1 mmol) of 4-bromo-2-nitrophenylacetone, cyclopentadienyldicarbonyliron ( Dimer) 72 mg (4 mol%) and toluene 40 g were charged, and after the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, carbon monoxide gas was injected (30 kgf / cm 2 ), and the temperature was changed. The reaction was carried out at 120 ° C. for 5 hours. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography after cooling, 5-fluoro-2-nitrophenylacetone was completely disappeared. As a result of the isolation operation as described above, 1.00 g of 6-bromo-2-methylindole (yield 93.0%) was obtained.
Example 12
Synthesis of 2-methyl-6-trifluoromethylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.26 g (5.1 mmol) of 2-nitro-4-trifluoromethylphenylacetone and cyclopentadienyl were added in a nitrogen atmosphere. After 72 mg (4 mol%) of dicarbonyl iron (dimer) and 40 g of toluene were charged and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, carbon monoxide gas was injected (30 kgf / cm 2). And allowed to react at a temperature of 120 ° C. for 5 hours. After cooling, the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, 5-fluoro-2-nitrophenylacetone completely disappeared and 0.87 g of 2-methyl-6-trifluoromethylindole (yield) 86.0%) was confirmed.
Example 13
Synthesis of 2-methyl-6-nitroindole Into a stainless steel autoclave having an internal volume of 100 ml, 1.14 g (5.1 mmol) of 2,5-dinitrophenylacetone and cyclopentadienyl dicarbonyl iron (2 amounts) in a nitrogen atmosphere. Body) 72 mg (4 mol%) and toluene 40 g were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, and then carbon monoxide gas was injected (50 kgf / cm 2 ) at a temperature of 150 ° C. For 3 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 2,5-dinitrophenylacetone was 52%, and the yield of 2-methyl-6-nitroindole as a main product was 22%. The 6-amino-2-methylindole was not produced at all.
Example 14 FIG.
Synthesis of 6-fluoro-3-methoxycarbonyl-2-methylindole Methyl 2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoate in a 100 ml stainless steel autoclave under a nitrogen atmosphere 1.30 g (5.1 mmol) of ester, 72 mg (4 mol%) of cyclopentadienyl dicarbonyl iron (dimer) and 20 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was filled with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times. After the replacement, carbon monoxide gas was injected (50 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 150 ° C. for 5 hours. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography after cooling, the raw material 2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester had a conversion rate of 84.2%. And about 45% was a product from which the raw material was demethoxycarbonylated or deacetylated. As indole derivatives, 0.26 g of 6-fluoro-3-methoxycarbonyl-2-methylindole (yield 25.0%) and 0.15 g of 3-acetyl-6-fluoro-2-methoxyindole (yield 14.0). %) Was confirmed.
Example 15.
Synthesis of 6-fluoro-3-methoxycarbonyl-2-methylindole Methyl 2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoate in a 100 ml stainless steel autoclave under a nitrogen atmosphere 1.30 g (5.1 mmol) of ester, 130 mg (4 mol%) of triruthenium dodecacarbonyl catalyst and 20 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times, and then carbon monoxide. A gas was injected (50 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 180 ° C. for 5 hours. After cooling and quantitative analysis of the reaction solution by liquid chromatography, the raw material 2- [4-fluoro-2-nitrophenyl] -3-hydroxy-2-butenoic acid methyl ester has completely disappeared, Formation of 0.75 g (yield 71.0%) of 6-fluoro-3-methoxycarbonyl-2-methylindole and 0.11 g (yield 16%) of 6-fluoro-2-methylindole was confirmed.
Example 16
Synthesis of 3-acetyl-6-fluoro-2-methylindole 3- (4-Fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-pentene-2-l was placed in a stainless steel autoclave having an internal volume of 100 ml under a nitrogen atmosphere. 1.22 g (5.1 mmol) of ON, 72 mg (4 mol%) of cyclopentadienyl dicarbonyl iron (dimer) and 40 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was filled with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times. After the substitution, carbon monoxide gas was injected (60 kgf / cm 2 ), and the reaction was performed at a temperature of 120 ° C. for 5 hours and further at a temperature of 170 ° C. for 2 hours. After cooling, the quantitative analysis of the reaction solution was performed by liquid chromatography. The starting material, 3- (4-fluoro-2-nitrophenyl) -4-hydroxy-3-penten-2-one, disappeared completely. , Production of 0.11 g (yield 11%) of 6-fluoro-3-methoxycarbonyl-2-methylindole and 0.07 g (yield 10%) of 6-fluoro-2-methylindole was confirmed.
Example 17.
Synthesis of 2,3-dimethylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 0.99 g (5.1 mmol) of 1-methyl-1- (о-nitrophenyl) acetone in a nitrogen atmosphere, cyclopentadienyl dicarbonyl After charging 72 mg (4 mol%) of iron (dimer) and 20 g of toluene and replacing the inside of the reactor three times with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ), carbon monoxide gas was injected (30 kgf / cm 2 ). And reacted at a temperature of 120 ° C. for 8 hours. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 1-methyl-1- (o-nitrophenyl) acetone was 100%, and 2,3-dimethylindole was 0.67 g ( (Yield: 91%).
Example 18
Synthesis of 5-benzyloxy-6-fluoro-2-methylindole In a 100 ml stainless steel autoclave, 1.55 g (5.1 mmol) of 5-benzyloxy-4-fluoro-2-nitrophenylacetone was added under a nitrogen atmosphere. ), 72 mg (4 mol%) of cyclopentadienyl dicarbonyl iron (dimer) and 26 g of toluene were charged, and the inside of the reactor was replaced with nitrogen gas (10 kgf / cm 2 ) three times. The mixture was injected (30 kgf / cm 2 ) and reacted at a temperature of 120 ° C. for 5 hours and 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was quantitatively analyzed by liquid chromatography. The conversion of 5-benzyloxy-4-fluoro-2-nitrophenylacetone was 100%, and 5-benzyloxy-6 as the main product. -Fluoro-2-methylindole was obtained in 1.07 g (yield: 82%).
比較例１．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．００ｇ（５．１ミリモル）、２−エトキシエタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０５ｇを入れ、２０℃で水素ガスを常圧で供給して２４時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．１３ｇ（収率１７％）の生成を確認し、その他として６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが５５％、６−フルオロ−２−メチルインドリンが１１％生成していた。
比較例２．
６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．００ｇ（５．１ミリモル）、１−ブタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０５ｇを入れ、１００℃で水素ガスを常圧で供給して２４時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．５３ｇ（収率７０％）の生成を確認し、その他として６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが３％、６−フルオロ−２−メチルインドリンが２５％生成していた。
比較例３．
５−クロル−２−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに５−クロル−２−ニトロフェニルアセトン１．０９ｇ（５．１ミリモル）、１−ブタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０５４ｇを入れ、９０℃で水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−ブロム−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、５−クロル−２−メチルインドールは全く得られておらず、臭素原子の脱離した２−メチルインドール他、多くの生成物の混合物が得られた。
比較例４．
６−ブロム−２−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに４−ブロム−２−ニトロフェニルアセトン１．３１ｇ（５．１ミリモル）、１−ブタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０６５ｇを入れ、９０℃で水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−ブロム−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−ブロム−２−メチルインドールは全く得られておらず、臭素原子の脱離した２−メチルインドール他、多くの生成物の混合物が得られた。
比較例５．
２−メチル−６−ニトロインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに２,５−ジニトロフェニルアセトン１．１４ｇ（５．１ミリモル）、１−ブタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０５７ｇを入れ、９０℃で水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで２,５−ジニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、２−メチル−６−ニトロインドールは全く得られておらず、ニトロ基が還元された６−アミノ−２−メチルインドールが７５％と主生成物として得られた。
比較例６．
５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチルインドールの合成
窒素で置換した反応フラスコに５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン１．５５ｇ（５．１ミリモル）、１−ブタノール１０ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０７８ｇを入れ、９０℃で水素ガスを常圧で供給し、液体クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、反応を停止させた。冷却後、窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、５−ベンジルオキシ−６−フルオロ−２−メチルインドールは得られておらず、ベンジル基の脱離した６−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドールが主生成物として得られた。
Comparative Example 1
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a reaction flask substituted with nitrogen, 1.00 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 10 g of 2-ethoxyethanol and 5% palladium on activated carbon [NE Chemcat] (50% water-containing product)] was added, and hydrogen gas was supplied at 20 ° C. at normal pressure to react for 24 hours. After confirming disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through Celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, it was confirmed that 0.13 g (yield 17%) of 6-fluoro-2-methylindole was produced. 55% and 11% of 6-fluoro-2-methylindoline was produced.
Comparative Example 2
Synthesis of 6-fluoro-2-methylindole In a reaction flask substituted with nitrogen, 1.00 g (5.1 mmol) of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone, 10 g of 1-butanol and 5% palladium on activated carbon [NE Chemcat Co., Ltd.] Manufactured (50% water-containing product)] 0.05 g was charged, hydrogen gas was supplied at 100 ° C. at normal pressure, and the mixture was reacted for 24 hours. After confirming disappearance of 4-fluoro-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through Celite. The reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography. As a result, it was confirmed that 0.53 g (yield 70%) of 6-fluoro-2-methylindole was produced. 3% and 6% of 6-fluoro-2-methylindoline were produced.
Comparative Example 3
Synthesis of 5-chloro-2-methylindole Into a reaction flask substituted with nitrogen, 1.09 g (5.1 mmol) of 5-chloro-2-nitrophenylacetone, 10 g of 1-butanol and 5% palladium on activated carbon [NE Chemcat Corporation Made (50% water-containing product)] 0.054 g was added, hydrogen gas was supplied at 90 ° C. at normal pressure, and reacted for 5 hours. After confirming disappearance of 4-bromo-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through Celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, 5-chloro-2-methylindole was not obtained at all, and a mixture of many products such as 2-methylindole from which bromine atoms were eliminated was obtained. .
Comparative Example 4
Synthesis of 6-bromo-2-methylindole Into a reaction flask purged with nitrogen, 1.31 g (5.1 mmol) of 4-bromo-2-nitrophenylacetone, 10 g of 1-butanol and 5% palladium on activated carbon [NE Chemcat Co., Ltd.] Manufactured (50% water-containing product)] 0.065 g was added, hydrogen gas was supplied at 90 ° C. at normal pressure, and reacted for 5 hours. After confirming disappearance of 4-bromo-2-nitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through Celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, 6-bromo-2-methylindole was not obtained at all, and a mixture of many products such as 2-methylindole from which bromine atoms were eliminated was obtained. .
Comparative Example 5
Synthesis of 2-methyl-6-nitroindole Into a reaction flask substituted with nitrogen, 1.14 g (5.1 mmol) of 2,5-dinitrophenylacetone, 10 g of 1-butanol and 5% palladium on activated carbon [manufactured by NE Chemcat ( (50% water-containing product)] 0.057 g was added, hydrogen gas was supplied at 90 ° C. at normal pressure, and the mixture was reacted for 5 hours. After confirming disappearance of 2,5-dinitrophenylacetone by liquid chromatography, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through Celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, 2-methyl-6-nitroindole was not obtained at all, and 75% of 6-amino-2-methylindole having a reduced nitro group was the main product. Obtained.
Comparative Example 6
Synthesis of 5-benzyloxy-6-fluoro-2-methylindole A reaction flask substituted with nitrogen was charged with 1.55 g (5.1 mmol) of 5-benzyloxy-4-fluoro-2-nitrophenylacetone and 10 g of 1-butanol. And 0.078 g of activated carbon-supported 5% palladium [manufactured by NE Chemcat (containing 50% water)], hydrogen gas was supplied at 90 ° C. at normal pressure, and disappearance of the raw materials was confirmed by liquid chromatography. Stopped. After cooling, the atmosphere was replaced with nitrogen, and the catalyst was filtered through celite. When the reaction solution was quantitatively analyzed by liquid chromatography, 5-benzyloxy-6-fluoro-2-methylindole was not obtained, and 6-fluoro-5-hydroxy-2-methylindole from which the benzyl group was eliminated was obtained. Was obtained as the main product.
本発明の方法に従って合成されるインドール化合物は、医農薬等のファインケミカルズ中間体として重要であり、今後本発明の方法の利用が期待される。 The indole compound synthesized according to the method of the present invention is important as an intermediate for fine chemicals such as medical and agricultural chemicals, and is expected to be used in the future.
Claims (8)
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシカルボニル基またはアシル基を表し、Ｒ３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を周期律表第VIII族金属触媒存在下還元する際に、一酸化炭素を用いることを特徴とする、式（２）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同じ意味を表す。）
で表されるインドール化合物の製造方法。 Formula (1)
(Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, a phenyl group, an alkoxycarbonyl group or an acyl group, R 3 represents an optionally substituted alkyl group, A phenyl group, an alkoxy group, a benzyloxy group, an alkoxycarbonyl group, a nitro group or a halogen atom is represented, and n represents an integer of 0 to 4.)
When the 2-nitrobenzylcarbonyl compound represented by formula (2) is reduced in the presence of a Group VIII metal catalyst in the periodic table, carbon monoxide is used.
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n represent the same meaning as described above.)
The manufacturing method of the indole compound represented by these.
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