JP2005034150A - Method for determination of susceptibility of anticancer agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌細胞に対する抗癌剤の感受性を簡便かつ正確に判定する方法に関するものである。 The present invention relates to a method for simply and accurately determining the sensitivity of an anticancer drug to cancer cells.
現在、臨床では同じ臓器あるいは同じ組織型の癌であるという理由で、抗癌剤が一律に使用されている。しかしながら、インビトロで効果のある抗癌剤もインビボでは必ずしも有効ではなく、また、臨床的に同じ臓器の組織型の癌であるにもかかわらず、ある抗癌剤は有効であり、ある抗癌剤では効果が低いという相違も日常的に認められる現象である。この現象の原因の一つは、癌が抗癌剤に耐性を持つことにあると考えられている。 Currently, anticancer drugs are uniformly used because they are cancers of the same organ or the same tissue type in clinical practice. However, anticancer agents that are effective in vitro are not necessarily effective in vivo, and despite the fact that they are clinically cancers of the same organ tissue type, some anticancer agents are effective and some anticancer agents are less effective. Is a phenomenon that is recognized on a daily basis. One cause of this phenomenon is thought to be that the cancer is resistant to anticancer drugs.
癌における抗癌剤耐性のメカニズムは必ずしも全て解明されているとは言えないが、そのメカニズムとして次のものが考えられている。(1)細胞膜が変化して抗癌剤が細胞内に移行しにくくなる；(2)細胞内の抗癌剤が排出されやすくなる；(3)抗癌剤を不活性化する酵素が増加して抗癌剤作用が消失する；(4)抗癌剤の標的部位が変化して抗癌剤作用からエスケープする；及び(5)抗癌剤の標的部位の修復活性が亢進する。特に、上記(3)のメカニズム（癌の局所的抗癌剤代謝メカニズム）の存在から、癌細胞中で抗癌剤を特異的に不活性化する酵素を検出することは抗癌剤選択における重要な課題である。しかしながら、従来、この(3)のメカニズムに関しての報告は少ない。 Although not all the mechanisms of anticancer drug resistance in cancer have been elucidated, the following mechanisms are considered. (1) Cell membrane changes to make it difficult for anticancer drugs to migrate into cells; (2) Intracellular anticancer drugs are likely to be discharged; (3) Enzymes that inactivate anticancer drugs increase, and anticancer drug action disappears (4) the target site of the anticancer agent is changed to escape from the action of the anticancer agent; and (5) the repair activity of the target site of the anticancer agent is enhanced. In particular, detection of an enzyme that specifically inactivates an anticancer drug in cancer cells from the presence of the mechanism (3) (local anticancer drug metabolism mechanism of cancer) is an important issue in selecting an anticancer drug. However, there are few reports on the mechanism (3).
一方、タバコ煙中などの外因性化学物質の解毒には解毒酵素であるチトクロームP450(本明細書において「CYP」と略す場合がある)が大きな役割を担っている。CYPは、肝臓のみならず気管支上皮など化学物質に暴露し易い部位に発現しており、肝臓で主として発現したCYPは抗癌剤などを含む薬剤に対して主要な代謝酵素として作用し、薬物代謝の主な経路を担っている。例えば、乳癌で投与されるシプロキサンは肝臓のチトクロームP450 3A4 (CYP3A4)で代謝されて活性化することにより抗癌作用を発揮すると考えられているが、肺癌や乳癌に対して投与されるタキソール、タキソテール、ナベルビン、又はイレッサなどは肝臓のCYP3A4で代謝されて不活性化され、体外へ排泄されると考えられている。このように、CYP3A4により多くの抗癌剤は不活性化されるが、活性化する場合もある。また、チトクロームP450 1B1は代謝活性化作用により癌の悪性化に関与している。 On the other hand, cytochrome P450 (which may be abbreviated as “CYP” in this specification), which is a detoxifying enzyme, plays a major role in detoxification of exogenous chemical substances such as tobacco smoke. CYP is expressed not only in the liver but also in sites that are easily exposed to chemical substances such as the bronchial epithelium. CYP expressed mainly in the liver acts as a major metabolic enzyme for drugs including anticancer drugs, and is the main drug metabolite. Is taking a serious path. For example, cyproxan administered in breast cancer is thought to exert its anticancer effect by being metabolized and activated by liver cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), but taxol and taxotere administered for lung cancer and breast cancer , Navelbine, or Iressa is metabolized by CYP3A4 in the liver, inactivated, and excreted outside the body. Thus, although many anticancer agents are inactivated by CYP3A4, they may be activated in some cases. Cytochrome P450 1B1 is involved in malignant transformation of cancer by metabolic activation.
もっとも、チトクロームP450を発現する癌細胞株の報告はなく、また、切除された癌細胞にチトクローム酵素が発現していることに関する報告もほとんどない。特に肺癌や乳癌においてチトクロームP450が抗癌剤の代謝に関与するとの報告は全くない。 However, there are no reports of cancer cell lines that express cytochrome P450, and there are few reports regarding the expression of cytochrome enzymes in excised cancer cells. In particular, there is no report that cytochrome P450 is involved in the metabolism of anticancer drugs in lung cancer and breast cancer.
本発明の課題は、抗癌剤に対する癌細胞の感受性を簡便かつ正確に判定する手段を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a means for simply and accurately determining the sensitivity of cancer cells to an anticancer agent.
本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、癌細胞において一群のチトクロームp450が発現している場合があり、このチトクロームP450が抗癌剤の局所的不活化に関与していることを見出した。また、チトクロームP450の発現の程度と抗癌剤の局所的不活化の程度との間には相関が認められ、チトクロームP450の発現の程度を確認することにより、抗癌剤の不活性化の程度を予測できることも見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventor may express a group of cytochrome p450 in cancer cells, and this cytochrome P450 is involved in local inactivation of anticancer agents. I found out. In addition, there is a correlation between the level of cytochrome P450 expression and the level of local inactivation of anticancer drugs, and by confirming the level of cytochrome P450 expression, the degree of inactivation of anticancer drugs can be predicted. I found it. The present invention has been completed based on the above findings.
すなわち、本発明により、抗癌剤に対する癌細胞の感受性を判定する方法であって、下記の工程：(A)癌細胞中のチトクロームP450の発現を測定する工程、及び(B)チトクロームP450の発現が認められる場合には、その抗癌剤が上記癌細胞中で不活性化される可能性があると判定する工程を含む方法が提供される。上記の発明の好ましい態様によれば、抗癌剤が肝臓中に発現するチトクロームP450により代謝され不活化される抗癌剤である上記の方法；チトクロームP450 1A1、チトクロームP450 1B1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4からなる群から選ばれる１種又は２種以上のチトクロームP450の発現を測定する工程を含む上記の方法；発現の測定をmRNAの検出により行う上記の方法；及び、発現の測定を抗体を用いた免疫組織化学染色により行う上記の方法が提供される。 That is, according to the present invention, a method for determining the sensitivity of a cancer cell to an anticancer agent, comprising the following steps: (A) a step of measuring the expression of cytochrome P450 in the cancer cell; and (B) the expression of cytochrome P450. If provided, a method is provided that comprises determining that the anti-cancer agent is likely to be inactivated in the cancer cell. According to a preferred embodiment of the above invention, the above method wherein the anticancer agent is an anticancer agent that is metabolized and inactivated by cytochrome P450 expressed in the liver; cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 1B1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and The above method comprising the step of measuring the expression of one or more cytochrome P450s selected from the group consisting of cytochrome P450 3A4; the above method of measuring expression by detecting mRNA; and measuring the expression of an antibody The method described above is performed by immunohistochemical staining using
別の観点からは、上記の方法に用いるための試薬であって、癌細胞中のチトクロームP450をコードするmRNAの発現量を測定するためのプライマーセットを含む試薬、及び上記の方法に用いるための試薬であって、癌細胞中のチトクロームP450を免疫組織化学染色可能な抗体を含む試薬が本発明により提供される。これらの試薬は、チトクロームP450 1A1、チトクロームP450 1B1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4からなる群から選ばれる１種又は２種以上のチトクロームP450をそれぞれ測定できるように、複数のプライマーセット又は抗体を含むことが好ましい。 From another viewpoint, a reagent for use in the above method, comprising a primer set for measuring the expression level of mRNA encoding cytochrome P450 in cancer cells, and for use in the above method A reagent comprising an antibody capable of immunohistochemical staining of cytochrome P450 in cancer cells is provided by the present invention. These reagents include a plurality of primers so that one or more cytochrome P450s selected from the group consisting of cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 1B1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4 can be measured. Preferably the set or antibody is included.
本発明の方法により、抗癌剤に対する癌細胞の感受性を簡便かつ正確に判定することができ、個々の癌に対して有効な抗癌剤を選択することが可能になる。 According to the method of the present invention, the sensitivity of cancer cells to an anticancer agent can be determined easily and accurately, and an anticancer agent effective for each cancer can be selected.
本発明の方法は、抗癌剤に対する癌細胞の感受性を判定する方法であって、下記の工程：(A)癌細胞中のチトクロームP450の発現を測定する工程、及び(B)チトクロームP450の発現が認められる場合には、その抗癌剤が上記癌細胞中で不活性化される可能性があると判定する工程を含むことを特徴としている。 The method of the present invention is a method for determining the sensitivity of a cancer cell to an anticancer agent, comprising the following steps: (A) a step of measuring the expression of cytochrome P450 in the cancer cell, and (B) the expression of cytochrome P450. In the case where the anti-cancer agent is prepared, the method includes a step of determining that the anti-cancer agent may be inactivated in the cancer cell.
本発明の方法を適用すべき抗癌剤の種類は特に限定されないが、肝臓中のチトクロームP450により代謝を受けて不活性化することが知られている抗癌剤であることが好ましい。このような抗癌剤としては、例えば、タキソール、タキソテール、ナベルビン、又はイレッサなどが知られているが、本発明の方法の適用対象となる抗癌剤はこれらに限定されることはない。肝臓中でチトクロームP450による代謝を受けて不活性化されるか否かについては、例えば、文献（Annual Rev. Pharmacol. Toxicol., 39, pp.1-17, 1999など）に記載された方法により容易に確認することができる。癌細胞の種類は特に限定されないが、好ましくは乳癌細胞又は肺癌細胞である。なお、本明細書において「癌」という用語は固形癌のほか、血液癌などの非固形癌（肉腫を包含する）を含めて最も広義に解釈する必要があり、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。また、「抗癌剤」という用語は、固形癌又は非固形癌を治療対象とする薬剤を意味しており、抗腫瘍剤を包含する概念である。 Although the kind of anticancer agent to which the method of the present invention is applied is not particularly limited, it is preferably an anticancer agent known to be inactivated by metabolism by cytochrome P450 in the liver. Examples of such anticancer agents include taxol, taxotere, navelbine, and Iressa, but the anticancer agents to which the method of the present invention is applied are not limited thereto. Whether or not it is inactivated by cytochrome P450 metabolism in the liver, for example, by the method described in the literature (Annual Rev. Pharmacol. Toxicol., 39, pp.1-17, 1999, etc.) It can be easily confirmed. The type of cancer cell is not particularly limited, but is preferably a breast cancer cell or a lung cancer cell. In this specification, the term “cancer” needs to be interpreted in the broadest sense including solid cancer as well as non-solid cancer (including sarcoma) such as blood cancer, and is limitedly interpreted in any sense. should not be done. In addition, the term “anticancer agent” means a drug for treating solid cancer or non-solid cancer, and is a concept including an antitumor agent.
チトクロームP450としては、チトクロームP450に属する一群の酵素を全部測定対象としてもよいが、好ましくは、チトクロームP450 1A1、チトクロームP450 1B1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4からなる群から選ばれる１種又は２種以上のチトクロームP450をそれぞれ測定対象とすることができる。 The cytochrome P450 may be a whole group of enzymes belonging to the cytochrome P450, but is preferably selected from the group consisting of cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 1B1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4. One or more cytochrome P450s can be measured.
癌細胞中でのチトクロームP450の測定方法は特に限定されず、チトクロームP450の発現を検出可能なものであれば、いかなる測定方法を採用してもよい。遺伝子レベル又は蛋白質レベルのいずれでも測定を行うことができる。例えば、mRNAを定量するノーザンブロッティング法や、チトクロームP450に特異的な抗体、好ましくはモノクローナル抗体を用いる方法などを適宜採用できる。２種以上の測定方法を組み合わせて用いてもよい。 The method for measuring cytochrome P450 in cancer cells is not particularly limited, and any measurement method may be adopted as long as the expression of cytochrome P450 can be detected. Measurements can be made at either the gene level or the protein level. For example, a Northern blotting method for quantifying mRNA, a method using an antibody specific for cytochrome P450, preferably a monoclonal antibody, and the like can be appropriately employed. Two or more measurement methods may be used in combination.
例えば、ノーザンブロッティング法では、癌細胞から全RNAを抽出した後、通常の方法に従ってアガロースゲル電気泳動を行ってmRNAを分離し、例えば、ニトロセルロースフィルターに転写した後に標識プローブを作用させ、チトクロームP450に対応するスポットを検出できる。このスポットの大きさや濃さでmRNAの定量を行うことができる。また、抗体を用いる方法では、免疫組織化学染色法により、癌細胞内に発現しているチトクロームP450を方法を採用することもできる。さらにマイクロアレイ法による検出も可能である。チトクロームP450に特異的に反応するモノクローナル抗体は、例えばGentest社から入手可能である。これらの測定にあたり、対照となる正常細胞又は癌細胞を用いることが好ましい。測定のための生体試料としては、患者から分離採取した生検組織、患者の血液、手術により分離した器官や組織などを用いることができる。 For example, in the Northern blotting method, after extracting total RNA from cancer cells, mRNA is separated by performing agarose gel electrophoresis according to a normal method, for example, after transferring to a nitrocellulose filter, a labeled probe is allowed to act, and cytochrome P450 Spots corresponding to can be detected. MRNA can be quantified by the size and density of this spot. In the method using an antibody, cytochrome P450 expressed in cancer cells can be employed by immunohistochemical staining. Furthermore, detection by a microarray method is also possible. Monoclonal antibodies that specifically react with cytochrome P450 are available from, for example, Gentest. In these measurements, it is preferable to use normal cells or cancer cells as a control. As a biological sample for measurement, a biopsy tissue separated and collected from a patient, a patient's blood, an organ or tissue separated by surgery, and the like can be used.
より具体的には、本発明の方法は、下記に示す工程に従って行うことができる。
(1)患者から分離採取した生検組織、患者の血液、手術により分離した器官や組織などの生体試料からmRNAを抽出する。この抽出操作は、例えば、SV total RNA Isolation System, Promega社製で行うことができる。
(2)Real-Time PCRによりチトクロームP450 1A1、チトクロームP450 1B1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4についてmRNA発現量を測定する。この測定は、例えば、ABI PRISM 7000, Applied Biosystem社製で行うことができる。
(3)上記工程(2)に加えて、あるいは上記工程(2)に替えて、生体試料をホルマリン固定した後、組織切片を作成し、免疫組織化学染色により癌細胞におけるチトクロームP450 1A1、チトクロームP450 1B1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4の発現量を測定する。これらの各チトクロームP450に特異的に反応する標識抗体は、例えば、Gentest社から入手できる（商品名：MAB-2A6及びMAB-2E1）。
More specifically, the method of the present invention can be performed according to the following steps.
(1) mRNA is extracted from a biological sample such as a biopsy tissue separated and collected from a patient, a patient's blood, and an organ or tissue separated by surgery. This extraction operation can be performed by, for example, SV total RNA Isolation System, manufactured by Promega.
(2) The mRNA expression level of cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 1B1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4 is measured by Real-Time PCR. This measurement can be performed, for example, by ABI PRISM 7000, Applied Biosystem.
(3) In addition to the above step (2) or in place of the above step (2), a biological sample is formalin-fixed, a tissue section is prepared, and cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 in cancer cells by immunohistochemical staining The expression levels of 1B1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4 are measured. Labeled antibodies that specifically react with each of these cytochrome P450s can be obtained from, for example, Gentest (trade names: MAB-2A6 and MAB-2E1).
本発明の方法の工程(A)により癌細胞中にチトクロームP450の発現が認められた場合には、抗癌剤がこの癌細胞中で不活性化される可能性があると判定することができる。この判定により、個々の癌について抗癌剤に対する感受性を簡便かつ正確に判定することができ、癌の個性に応じて有効な抗癌剤を選択することができる。 When expression of cytochrome P450 is observed in the cancer cell by step (A) of the method of the present invention, it can be determined that the anticancer agent may be inactivated in the cancer cell. This determination makes it possible to easily and accurately determine the sensitivity of each cancer to an anticancer agent, and an effective anticancer agent can be selected according to the individuality of the cancer.
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
実施例１
Gentest社から市販されている抗体を用いて、肺癌細胞中のチトクロームP450 1A1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4の発現量を測定できるか否かをヒト肝臓組織をモデルとして用いて検討した。チトクロームP450は、主として中心静脈周囲の肝細胞に高度に発現していることが認められた。CYP 3A4抗体によるヒト肝臓の免疫組織化学染色結果を図１に示す。つぎに、約100例の切除されたヒト肺癌を免疫組織化学染色で検討した結果、20%の肺癌中にチトクロームP450 1A1、チトクロームP450 2A6、チトクロームP450 2E1、及びチトクロームP450 3A4の発現が認められた。肺腺癌のCYP 3A4による染色結果を図２に示す。図２に示したように、明らかにチトクロームP450を発現している癌細胞が存在しており、これらの癌では、癌細胞自身が抗癌剤を局所的に不活性化する可能性が示唆された。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
Example 1
Whether or not the expression level of cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4 in lung cancer cells can be measured using antibodies commercially available from Gentest as a model. investigated. Cytochrome P450 was found to be highly expressed mainly in hepatocytes around the central vein. The results of immunohistochemical staining of human liver with CYP 3A4 antibody are shown in FIG. Next, as a result of examining about 100 resected human lung cancers by immunohistochemical staining, the expression of cytochrome P450 1A1, cytochrome P450 2A6, cytochrome P450 2E1, and cytochrome P450 3A4 was observed in 20% of lung cancers. . FIG. 2 shows the staining results of lung adenocarcinoma with CYP 3A4. As shown in FIG. 2, there were clearly cancer cells expressing cytochrome P450, and in these cancers, it was suggested that the cancer cells themselves may locally inactivate the anticancer agent.
Claims (5)
(A)癌細胞中のチトクロームP450の発現を測定する工程、及び
(B)チトクロームP450の発現が認められる場合には、その抗癌剤が上記癌細胞中で不活性化される可能性があると判定する工程
を含む方法。 A method for determining the sensitivity of a cancer cell to an anticancer agent, comprising the following steps:
(A) measuring the expression of cytochrome P450 in cancer cells; and
(B) A method comprising a step of determining that there is a possibility that the anticancer agent is inactivated in the cancer cells when expression of cytochrome P450 is observed.
The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the expression is measured by immunohistochemical staining using an antibody.
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