JP2005030824A - 急性冠症候群およびその病態の検査方法 - Google Patents
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Abstract
【効果】本発明によれば、これまで確立した臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標が存在していなかったACSおよびその病態について、脂質に関連する指標を用いて検査することができ、プラークの破綻に始まる一連の病態を捉えた概念であるACSの診断、予防や治療、病態の変化や臨床症状の変化の把握や予知に有用である。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する分野】
本発明は、急性冠症候群およびその病態の検査方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
不安定狭心症、急性心筋梗塞、心臓突然死を包括して急性冠症候群(ACS : Acute Coronary Syndrome)と呼ぶ。ACSは、前記3つの虚血性心疾患を、プラーク(plaque : 粥状硬化病変)の破綻、ついでおこる当該破綻部位での急激な血栓形成、さらに血栓形成による冠動脈の完全あるいは不完全な閉塞、という連続した発症機転により捉えたものであり、血栓により冠動脈内腔に一時的な閉塞または高度の狭窄が生じたものが不安定狭心症、完全閉塞に至ったものが急性心筋梗塞、閉塞の結果生じるのが心臓突然死とする考え方である(非特許文献1、2など)。臨床においても、急性心筋梗塞の約半数の例では発症前数週間以内に狭心症症状が観察されるため、不安定狭心症は、心筋梗塞や心臓突然死へ進行する危険性が高く、急性心筋梗塞発症に至る前駆的な段階であると理解されている。
【0003】
従来、虚血性心疾患の発症機序としては、プラークの発生に伴う血管内膜の肥厚によって徐々に進行する冠血管の狭窄が考えられていたが、急性心筋梗塞は、冠動脈造影上、狭窄度50%以下の病変でも68%発症している(非特許文献2)ことから、狭窄度よりもプラークの状態、すなわち、高度に狭窄していなくても破綻することでACSをもたらすようなプラーク(不安定プラーク)の存在およびプラークの破綻による血栓形成が発症機序として重要であると考えられるようになった。
【0004】
不安定プラークは、安定プラークと比べて、コレステロールエステルを主とする脂質コア部分の割合が大きく、マクロファージや泡沫細胞も多く含む一方、コラーゲンや平滑筋細胞は少ない。そしてこれらの内容物を薄い繊維性皮膜が覆う構造をとっており、血管内皮の障害や血管壁へのストレス、炎症などにより破綻しやすいと考えられている。
【0005】
ACSおよびその病態の検査方法は、胸痛などの自覚症状のほか、血管造影、血管内視鏡、MRIなどの理学的方法が知られているが、確立した臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標は見出されていない。このためACSおよびその病態、例えば不安定プラークの存在に関する情報を与え、近い将来の病態の変化や臨床症状の変化(例えば心筋梗塞の発症など)を把握、予知することができる臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標とその検査方法が求められていた。
【0006】
【特許文献1】
特開2001−066314号公報
【特許文献2】
特願2002−181102号公報
【特許文献3】
特開2000−239300号公報
【非特許文献1】
Fuster, V., et al ; N. Engl. J. Med., 326, 242−250 (1992)
【非特許文献2】
Falk, E., et al ; Circulation, 92, 657−671 (1995)
【非特許文献3】
Sviridov, D. & Nestel, P. ; Atherosclerosis, 161, 245−254 (2002)
【非特許文献4】
Miida, T., et al ; Clin. Chem., 42, 1992−1995 (1996)
【非特許文献5】
O’connor, PJ., et al ; Anal. Biochem., 251, 234−240 (1997)
【非特許文献6】
Nanjee, MN. & Brinton, EA. ; Clin. Chem., 46, 207−223 (2000)
【非特許文献7】
Miyazaki, O., et al ; J. Lipid Res., 41, 2083−2088 (2000)
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前述した事情に鑑みてなされたもので、臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標によるACSおよびその病態の検査方法を提供することを目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ACSおよびその病態、例えば不安定プラークの存在に関する情報を与え、近い将来の病態の変化や臨床症状の変化(例えば心筋梗塞の発症など)を把握、予知することができる臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標を探索、検討していたところ、前記課題の解決にプレβ1−HDLが使用できることを見出し、本発明を完成した。
【0009】
すなわち、本発明は、血液検体中のプレβ1−HDLを測定することからなるACSおよびその病態の検査方法を提供するものである。
【0010】
プレβ1−HDLは、組織から過剰なコレステロールを引き抜き、肝臓に戻すというコレステロール逆転送系の中心を担う高比重リポ蛋白(HDL)の亜分画の一つであり、コレステロールの引き抜きの初期に関与することが推察されており、冠動脈性心疾患(CHD : Coronary Heart Disease)、高中性脂肪血症(hypertriglyceridemia)、高コレステロール血症(hypercholesterolemia)において血中濃度が上昇することが報告されている(非特許文献3)。
【0011】
また、被検者より採取した血液検体を経時的にインキュベーションし、検体中のプレβ1−HDLの経時的な挙動を測定することにより、脂質代謝の異常あるいは脂質代謝の異常により惹起される疾病を検出する方法も報告されている(特許文献1)。
【0012】
さらに、本発明者らは、血液検体中のプレβ1−HDLを測定することにより、HDL−コレステロールなどの従来公知の脂質マーカー、糖尿病、高血圧などの代謝性危険因子が見出されない被検者における動脈硬化症の罹患を検査する方法を発明し特許出願している(特許文献2)。
【0013】
このようにプレβ1−HDLは高脂質血症や動脈硬化症に関与する知見が幾つか報告あるいは見出されていたが、ACSおよびその病態に関する情報を与え、近い将来の病態の変化や臨床症状の変化を把握、予知できる臨床化学的指標となることについては全く知られていなかった。
【0014】
【発明の実施の形態】
本発明において、被検者より採取する血液検体は全血、血漿、血清のいずれであってもよい。血漿を使用する場合には、抗凝固剤としてEDTAやクエン酸ナトリウムなどを使用することができる。採血後は氷冷下におき、血漿あるいは血清を得る場合、冷却下で遠心分離を行うことが好ましい。
【0015】
血液検体中のプレβ1−HDLは保存や凍結融解により濃度変動することが知られているが、血液検体に単糖類、二糖類またはグリセロールを添加し、共存させることにより、プレβ1−HDLを安定化させることができる。
【0016】
プレβ1−HDLの測定は、二次元電気泳動後、放射標識した抗アポA−1抗体を用いたウエスタンブロッティングを行い測定する非変性二次元電気泳動法(非特許文献4)、放射標識したプレβ1−HDLの一定量を試料に混合し、限外ろ過されたろ液中の放射活性を測定することを利用する限外ろ過アイソトープ希釈法(非特許文献5)、連結させた2本のカラムによるゲルろ過で分画されたプレβ1−HDL相当画分中のアポA−1を測定するゲルろ過法(非特許文献6)、抗プレβ1−HDLモノクローナル抗体と抗アポA−1抗体を用いたサンドイッチELISA法(非特許文献7)など公知の測定方法を使用することができる。これらの測定方法のうち、ELISA法が再現性、簡便性などに優れており好適である。
【0017】
本発明において、ACSおよびその病態を検査するとは、自覚症状や理学的検査方法による検査成績がない場合においても、所望の精度で被検者が不安定狭心症、急性心筋梗塞に罹患していることがわかることを言い、また、不安定プラークが存在することを推定できることを言う。そしてさらに、近い将来の病態の変化、臨床症状の変化(例えば心筋梗塞の発症など)を把握、予知することができることも言う。
【0018】
ACSおよびその病態の検査は、血液検体中のプレβ1−HDLの存在量について一定の基準を設定し、測定した血液検体の値を基準と比較、評価することで実施できる。基準の設定の仕方としては、臨床検査の分野でよく使用される95パーセンタイル値や後述するROC曲線を用いて所望の検査精度から設定する方法などを挙げることができる。
【0019】
また前記評価は、プレβ1−HDLの測定値単独で行う方法のほかにプレβ1−HDLの測定値とそれ以外の指標、例えば公知の脂質マーカーの測定値を関連付けて行う方法が挙げられる。ここで関連付ける脂質マーカーとしては、HDL−コレステロールあるいはアポA−Iを挙げることができる。なお本明細書において、存在量と存在量を関連付けるとは、計算式を使用してプレβ1−HDL単独では得ることができなかった情報を得ることをいう。
【0020】
前記、存在量と存在量を関連付ける方法としては、プレβ1−HDLの存在量を公知の脂質マーカーの存在量で除し、求めた比(二つの存在量の比)を新たな指標とすることなどを例示することができる。これにより検査の精度を向上させることができる。また、HDL−コレステロールやアポA−I以外の物質の測定値(脂質以外の指標であっても良い)と適宜組み合わせて精度を向上させることは可能であり、それらは本発明に当然に含まれる。
【0021】
なお、プレβ1−HDLは、現在、臨床上の意義、生理的役割についての知見の蓄積が行われており本出願の後、国際的な標準物質や値付けの方法が提唱されることも考えられるが、その場合においても、本明細書に記載された標準物質を適宜換算等することにより、本発明を支障なく実施できることは言うまでもない。
【0022】
【発明の効果】
本発明によれば、これまで確立した臨床化学的指標、特に脂質に関連する指標が存在していなかったACSおよびその病態について、脂質に関連する指標を用いて検査することができ、プラークの破綻に始まる一連の病態を捉えた概念であるACSの診断、予防や治療、病態の変化や臨床症状の変化の把握や予知に有用である。
【0023】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【0024】
(プレβ1−HDLの測定)
(1)検体の準備
早朝空腹時に肘静脈よりEDTA入り採血管あるいは血清分離剤入り採血管により採血した全血を、冷却下で3000rpm、15分間遠心し、EDTA加血漿および血清をそれぞれ得た。得られたEDTA加血漿および血清に対し50%ショ糖水溶液を前記血漿あるいは血清の20倍容量加え測定まで凍結して保存した。
【0025】
(2)ELISA試薬
特開2000−239300号公報(特許文献3)に記載された「(1)分子量が15万以下で、かつヒトアポリポ蛋白質A−IIを持たないHDLに存在するヒトアポリポ蛋白質A−Iおよび(2)脂質と結合していないヒトアポリポ蛋白質A−Iと特異的に反応するモノクローナル抗体55201(独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに、寄託番号FERM BP−6938で寄託された(原寄託日1998年11月17日)ハイブリドーマ55201が産生するモノクローナル抗体)を使用するELISA試薬」を使用した。測定吸光度をプレβ1−HDL濃度(μg/mL)に換算するための標準品は、精製ヒトアポ蛋白質A−Iを使用した。精製ヒトアポA−Iは、ヒト血漿より抗アポA−I抗体結合Sepharoseカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーおよびゲルろ過法によって調製し、ウシ血清アルブミンを較正物質としてBCA法により定量して蛋白量を設定した。
【0026】
(脂質マーカーの測定)
中性脂肪、総コレステロール、HDL−コレステロール(HDL−C)、LDL−コレステロール(LDL−C)は酵素法、アポA−I、アポBは免疫比濁法(いずれも第一化学薬品製)による試薬を使用して測定した。
【0027】
(被検者の群分けの基準)
1.不安定狭心症群
アメリカ心臓学会(American Heart association : AHA)による狭心症の分類(1975年)に従った。すなわち、発作が三週間以内に始まり、最終発作が一週間以内に起こり、しかも急性心筋梗塞を示す心電図変化や血清酵素の上昇がないもので、以下の3つ基準のいずれかに該当するものを不安定狭心症とした。
▲1▼ 発作が初発であるか、6ケ月以上無症状の後、再発したもの(初発労作性狭心症)。
▲2▼ 安定労作性狭心症であったものが胸痛発作の頻度、持続時間、強度が増加したり、ニトログリセリンの効果が減弱したもの(増悪型)。
▲3▼ 発作が安静時にも発症し、15分以上持続したり、ニトログリセリンによる改善がみられないもの、あるいは一過性の心電図変化を伴うもの(初発安静狭心症)。
2.安定期冠動脈疾患群
以前よりある狭心症がほぼ一定の労作で出現し、不安定狭心症に掲げるような症状のないもの(安定労作性狭心症)であるか、心筋梗塞発症後1ケ月以上経過したもの(陳旧性心筋梗塞)で、その後の心筋虚血発作がなく、冠動脈造影で病変の進展がないもの。
【0028】
(実施例1)
不安定狭心症群(35例)、安定冠動脈疾患群(79例)の血漿プレβ1−HDL濃度および脂質マーカーを測定した。得られた測定値について、統計処理ソフト「Stat Mate III」(株式会社アトムス製)を用いてt検定を行った。結果を表1に示した。なお測定が可能であった例について基礎情報としてBMIおよび週収縮期血圧、拡張期血圧もあわせて表1に示した。
【0029】
【表1】
【0030】
安定期冠動脈疾患群に対して、不安定狭心症群のプレβ1−HDL濃度は有意に高かった。また、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比の値も安定期冠動脈疾患群に対して、不安定狭心症群の方が有意に高かった。一方、従来公知の脂質マーカー(中性脂肪、総コレステロール、HDL−C、LDL−C、アポA−I、アポB)は、いずれの項目についても安定期冠動脈疾患群と不安定狭心症群で有意な差を認めなかった。
なお、健常者群(77例)のプレβ1−HDL濃度は27.6±7.0μg/mLであり、不安定狭心症群、安定期冠動脈疾患群に対して有意に低かった( p < 0.0001 )。
【0031】
以上より、プレβ1−HDLが、ACSおよびその病態を検査する臨床化学的、特に脂質に関連する指標として有用であることがわかった。
【0032】
(実施例2)
実施例1で得られたデータをもとに、プレβ1−HDL、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比のそれぞれについてROC曲線(receiver operating characteristic curve : 受診者動作特性曲線)を作成し、従来公知の脂質マーカーのROC曲線と比較した。
【0033】
ROC曲線は、NCCLS(National committee for clinical laboratory standards)が、診断精度評価の標準的手法として採用している方法であり、検査の精度の評価や従来の検査と新しい検査の比較のため、カットオフ値を変えた場合の検査の感度と特異度との関係を示したグラフである。縦軸は診断的感度、つまり、実際の対象疾患罹患者のうちその検査で罹患者となる確率を示す。横軸は、1−特異度を示す。特異度とは、実際に罹患していない患者がその検査で罹患者にならない確率をいう。異なる検査の優劣を判定する場合は、この曲線がより左上方に位置するほど優れていることを示す。
【0034】
安定期冠動脈疾患に対する不安定狭心症のROC曲線を各測定項目で画き診断の感度および特異度を比較した結果を図1に示した。
【0035】
プレβ1−HDL、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比に関するROC曲線は、従来公知の脂質マーカーのROC曲線に比べ明瞭に左上方に位置しており、不安定狭心症群と安定期冠動脈疾患群の判別に有用であることがわかる。
【0036】
(実施例3)
実施例1で得られたデータ中から、不安定狭心症群と安定期冠動脈疾患群それぞれについて、日本動脈硬化学会による「高脂血症治療ガイドライン」に示されている(1)血清総コレステロール濃度が220mg/dL未満、(2)HDL−コレステロール濃度が40mg/dL以上、(3)中性脂肪濃度が150mg/dL未満、を同時に満たすものを脂質マーカーの異常がないもの(正脂血症)として抽出し、プレβ1−HDL、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比を比較した。統計処理ソフト「Stat Mate III」(株式会社アトムス製)を用いてt検定を行った結果を含め表2に示した。
【0037】
【表2】
【0038】
安定期冠動脈疾患群に対して、不安定狭心症群のプレβ1−HDL濃度、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比は有意に高く、正脂血症の場合においても不安定狭心症群と安定期冠動脈疾患群を識別できることがわかる。
【0039】
以上より、プレβ1−HDLは脂質に関連する指標でありながら、正脂血症のACSにおいても臨床化学的指標として有用であることがわかった。
【0040】
(実施例4)
安定期冠動脈疾患(陳旧性心筋梗塞)に区分されていたが、その後に不安定狭心症の症状を呈した被検者について、不安定狭心症の症状を呈する前後のプレβ1−HDL濃度、プレβ1−HDL/HDL−C比およびプレβ1−HDL/アポA−I比を比較した。
【0041】
安定期冠動脈疾患に区分されていた時点の血中プレβ1−HDL濃度は39.4μg/dLであったが、不安定狭心症に区分される症状を呈した後の血中プレβ1−HDL濃度は72.9μg/dLと著明に上昇していた。同様に、プレβ1−HDL/HDL−C比は、5.97から11.57へ、プレβ1−HDL/アポA−1比は 2.76から4.89へ、著明に上昇していた。
【0042】
以上より、プレβ1−HDLが、ACSおよびその病態を検査する臨床化学的指標として、病態の変化や臨床症状の変化の把握や予知に有用であることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【図1】安定期冠動脈疾患に対する不安定狭心症のROC曲線を各測定項目で画き診断の感度および特異度を比較した結果を示す図である。
Claims (12)
- 血液検体中のプレβ1−HDLを測定することからなる急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体中のプレβ1−HDLの存在量とそれ以外の指標とを関係付けることからなる急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体中のプレβ1−HDLの存在量とHDL−コレステロールの存在量を関係付けることからなる急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体中のプレβ1−HDLの存在量とアポA−Iの存在量を関係付けることからなる急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体中のプレβ1−HDLの存在量とHDL−コレステロールの存在量を関係付ける方法が、それらの存在量の比を求めることからなる請求項3に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体中のプレβ1−HDLの存在量とアポA−Iの存在量を関係付ける方法が、それらの存在量の比を求めることからなる請求項4に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 急性冠症候群が不安定狭心症である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 急性冠症候群が急性心筋梗塞の前段階である、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体が、胸痛を有するか過去に胸痛を有したことのある被検者より得たものである請求項1乃至8のいずれか1項に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体が、不安定狭心症の被検者より得たものである請求項1乃至9のいずれか1項に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 血液検体が、(1)総コレステロール濃度220mg/dL未満、(2)HDL−コレステロール濃度が40mg/dL以上、(3)中性脂肪濃度が150mg/dL未満である被検者より得たものである請求項1乃至10のいずれか1項に記載の急性冠症候群およびその病態の検査方法。
- 急性冠症候群の病態が、不安定プラークが存在することである請求項1乃至11のいずれか1項に記載の急性冠症候群の病態の検査方法。
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