JP2005015474A

JP2005015474A - Medicinal composition containing triazole compound

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Publication number: JP2005015474A
Application number: JP2004164159A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Yada; 修一矢田; Hiroko Ouchi; 裕子大内
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-02
Publication date: 2005-01-20

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medical composition useful as a medicinal preparation containing a triazole compound, having an excellent preserving and handling stability, used for a warm-blooded animal (especially for human), and especially useful as a treating or preventing agent of fungal diseases. <P>SOLUTION: This medicinal composition contains the triazole compound expressed by formula (I) [wherein, Ar<SP>1</SP>, Ar<SP>2</SP>are each a substitutable phenyl; R<SP>0</SP>is H; R<SP>1</SP>is a lower alkyl; R<SP>2</SP>to R<SP>5</SP>are each the same or different and are each H or a lower alkyl; (p) is 0 or 1; (q), (r) and (s) are each 0, 1 or 2; and A is 1,3-dioxane] or their pharmacologically acceptable esters or their salts and a pharmacologically acceptable basic substance. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、特定の化学構造を有するトリアゾール化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩、及び、薬理上許容される塩基性物質を含有する安定化された医薬組成物に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition comprising a triazole compound having a specific chemical structure or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable basic substance. About.

従来、真菌感染症治療剤として、様々なトリアゾール化合物が知られている。例えば、特許文献１及び特許文献２には、第三級水酸基を有するトリアゾール化合物が記載されている。しかし、上記特許文献には、真菌感染症治療剤としてのトリアゾール化合物を含有する医薬組成物を開示しているが、特許文献２に安定剤として抗酸化剤を添加させる記載があるのみで、塩基性物質を配合させることによる保存安定性等については、記載されていない。
特許第２９０２３４５号公報特許第３２４０１２９号公報 Conventionally, various triazole compounds are known as agents for treating fungal infections. For example, Patent Literature 1 and Patent Literature 2 describe triazole compounds having a tertiary hydroxyl group. However, the above-mentioned patent document discloses a pharmaceutical composition containing a triazole compound as a therapeutic agent for fungal infection. However, Patent Document 2 only describes that an antioxidant is added as a stabilizer. It does not describe the storage stability and the like due to the addition of a sexual substance.
Japanese Patent No. 2902345 Japanese Patent No. 3240129

発明者らは、特定の化学構造を有するトリアゾール化合物を含有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、トリアゾール化合物に塩基性物質を配合した医薬組成物が、優れた保存及び取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、真菌疾患の治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）］として有用であることを見出して、本発明を完成した。 As a result of intensive studies on a pharmaceutical composition containing a triazole compound having a specific chemical structure, the inventors have found that a pharmaceutical composition containing a triazole compound and a basic substance has excellent storage and handling stability (particularly, , Storage stability) and found to be useful as a pharmaceutical preparation for warm-blooded animals (especially for humans) [especially a therapeutic or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for fungal diseases]. The present invention has been completed.

本発明は、
一般式（I） The present invention
Formula (I)

［式中、Ａｒ¹はフェニル基又は１〜３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す）を示し、
Ａｒ²はフェニル、５〜６員芳香族複素環基（該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を少なくとも１個有する）又は１〜３個の置換基を有するフェニル基もしくは５〜６員芳香族複素環基｛該置換基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、−S(O)_mR⁶基（Ｒ⁶はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ｍは０、１又は２を示す）又はNHCOR⁷基（Ｒ⁷は低級アルキル基を示す）を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を少なくとも１個有する｝を示し、
Ｒ⁰は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒ¹は低級アルキル基を示し、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示し、なおｑ及び/又はｓが２を示す場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に同一又は異なる基を示し、
ｐは０又は１を示し、
ｑ、ｒ及びｓは０、１又は２を示し、
Ａは１，３−ジオキサンを示す。］
を有するトリアゾール化合物若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩、及び、薬理上許容される塩基性物質を含有する安定化された医薬組成物である。 [Wherein Ar ¹ represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group);
Ar ² is phenyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group has at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom), a phenyl group having 1 to 3 substituents, or 5 to 6 Membered aromatic heterocyclic group {the substituent is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, -S (O) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom, m is 0, 1 or 2 showing a) or NHCOR ⁷ group (R ⁷ represents a lower alkyl group) Wherein the aromatic heterocyclic group has at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom},
R ⁰ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R ¹ represents a lower alkyl group,
R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a halogen atom, and when q and / or s represents 2, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ each independently represent the same or different group,
p represents 0 or 1,
q, r and s represent 0, 1 or 2,
A represents 1,3-dioxane. ]
Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a stabilized pharmaceutical composition containing a pharmacologically acceptable basic substance.

上記のハロゲン原子は、たとえば弗素、塩素又は臭素原子であり、好適には弗素又は塩素原子である。 The halogen atom is, for example, a fluorine, chlorine or bromine atom, preferably a fluorine or chlorine atom.

低級アルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基であり、好適にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。 The lower alkyl group is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group, preferably a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.

低級アルコキシ基は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ又はtert−ブトキシ基であり、好適にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基である。 The lower alkoxy group is, for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy group, preferably a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group.

Ａｒ²の５〜６員芳香族複素環基は、たとえばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピラジル基であり、好適にはフリル、チエニル、ピロリル又はピリジル基である。 The 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group for Ar ² is, for example, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazyl group, preferably furyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl group. is there.

Ａの１，３−ジオキサンは、たとえば The 1,3-dioxane of A is, for example,

又は Or

であり、好適には And preferably

である。 It is.

好適なトリアゾール化合物（Ｉ）は、
Ａｒ¹がジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル又はフルオロ（トリフルオロメチル）フェニル基であり、好適には２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル又は２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル基であり、特に好適には２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニル基である化合物；
Ａｒ²がフルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリクロロメチル）フェニル、フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル、（ジフルオロメトキシ）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル、フルオロ−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル、ニトロフェニル、フルオロ−ニトロフェニル、シアノフェニル、シアノ−フルオロフェニル、クロロ−シアノフェニル、（メチルチオ）フェニル、（メチルスルフィニル）フェニル、（メチルスルホニル）フェニル、（トリフルオロメチルチオ）フェニル、（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル、クロロピリジル、（トリフルオロメチル）ピリジル、（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジル、（トリフルオロメチル）フリル、クロロチエニル又は（トリフルオロメチル）チエニル基であり、好適には４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリクロロメチル）フェニル、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル、４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル、２−フルオロ−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、４−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル、６−クロロ−３−ピリジル、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル、５−クロロ−２−ピリジル、６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−３−ピリジル、５−（トリフルオロメチル）−２−フリル、５−クロロ−２−チエニル又は５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル基であり、特に好適には４−クロロフェニル、４−シアノ−２−フルオロフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル、４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル又は４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル基であり、最も好適には４−シアノ−２−フルオロフェニルである化合物；
Ｒ⁰が水素原子、メチル、エチル又はプロピル基であり、好適には水素原子、メチル又はエチル基であり、特に好適には水素原子又はメチル基である化合物；
Ｒ¹がメチル、エチル又はプロピル基であり、好適にはメチル又はエチル基であり、特に好適にはメチル基である化合物；
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、プロピル又はトリフルオロメチル基であり、好適には水素原子、メチル又はトリフルオロメチル基であり、特に好適には水素原子又はトリフルオロメチル基である化合物；
ｐが０又は１であり、特に好適にはｐが０である化合物；
ｑが０、１又は２であり、特に好適にはｑが１である化合物；
ｒが０、１又は２であり、特に好適にはｒが０又は１である化合物；
ｓが０、１又は２であり、特に好適にはｓが１である化合物である。 Suitable triazole compounds (I) are:
Ar ¹ is dichlorophenyl, difluorophenyl, chlorophenyl, fluorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl or fluoro (trifluoromethyl) phenyl, preferably 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-chlorophenyl , 4-fluorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl or 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl group, particularly preferably 2,4-dichlorophenyl, 2,4-difluorophenyl or 4- A compound which is a (trifluoromethyl) phenyl group;
Ar ² is fluorophenyl, chlorophenyl, difluorophenyl, dichlorophenyl, (trifluoromethyl) phenyl, (trichloromethyl) phenyl, fluoro- (trifluoromethyl) phenyl, (difluoromethoxy) phenyl, (trifluoromethoxy) phenyl, (2 , 2,2-trifluoroethoxy) phenyl, (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, fluoro- (2,2,3, 3-tetrafluoropropoxy) phenyl, nitrophenyl, fluoro-nitrophenyl, cyanophenyl, cyano-fluorophenyl, chloro-cyanophenyl, (methylthio) phenyl, (methylsulfinyl) phenyl, (methylsulfonyl) phenyl, (tri Fluoromethylthio) phenyl, (trifluoromethylsulfinyl) phenyl, (trifluoromethylsulfonyl) phenyl, chloropyridyl, (trifluoromethyl) pyridyl, (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) pyridyl, (trifluoro Methyl) furyl, chlorothienyl or (trifluoromethyl) thienyl group, preferably 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl 4- (trichloromethyl) phenyl, 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (difluoromethoxy) phenyl, 3- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (2,2,2-trifl Oloethoxy) phenyl, 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl, 4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 2-fluoro-4- (2,2,3 , 3-tetrafluoropropoxy) phenyl, 4-nitrophenyl, 2-fluoro-4-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 4-cyano-3-fluorophenyl, 2-chloro- 4-cyanophenyl, 4- (methylthio) phenyl, 4- (methylsulfinyl) phenyl, 4- (methylsulfonyl) phenyl, 4- (trifluoromethylthio) phenyl, 4- (trifluoromethylsulfinyl) phenyl, 4- ( Trifluoromethylsulfonyl) phenyl, 6-chloro-3-pyridyl, 6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl, 5-chloro-2-pyridyl, 6- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -3-pyridyl, 5- (trifluoromethyl) -2-furyl, 5-chloro-2 -Thienyl or 5- (trifluoromethyl) -2-thienyl group, particularly preferably 4-chlorophenyl, 4-cyano-2-fluorophenyl, 4-cyano-3-fluorophenyl, 4- (trifluoromethylthio ) Phenyl, 4- (trifluoromethylsulfonyl) phenyl, 4- (trifluoromethyl) phenyl, 4- (trifluoromethoxy) phenyl, 4- (1,1,2,2-tetrafluoroethoxy) phenyl or 4- A compound which is a (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl group, most preferably 4-cyano-2-fluorophenyl
A compound in which R ⁰ is a hydrogen atom, a methyl, ethyl or propyl group, preferably a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group;
Compounds wherein R ¹ is a methyl, ethyl or propyl group, preferably a methyl or ethyl group, particularly preferably a methyl group;
R ^2, R ^3, R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl or trifluoromethyl group, preferably a hydrogen atom, methyl or trifluoromethyl group, particularly preferred A compound which is a hydrogen atom or a trifluoromethyl group;
a compound in which p is 0 or 1, and particularly preferably p is 0;
a compound wherein q is 0, 1 or 2, and particularly preferably q is 1;
a compound in which r is 0, 1 or 2, and particularly preferably r is 0 or 1;
A compound in which s is 0, 1 or 2, and s is particularly preferably 1.

好適なトリアゾール化合物（Ｉ）の例は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビニル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［２−［４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［２−［４−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ペンタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−ブタノ−ル、
３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［２−［４−［（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
３−［［２−［４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブタノ−ル、
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，５−ヘキサトリエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ル、又は
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）−３−［［２−［４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ブテン−３−イン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−ブタノ−ルであり、
より好適には、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールである。 Examples of suitable triazole compounds (I) are 2- (2,4-difluorophenyl) -3-[[2- [2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] vinyl] -1,3-dioxane- 5-yl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] Vinyl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -3-[[2- [4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl]- 1,3-dioxane-5-yl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -3-[[2- [4- (4-chlorophenyl) -4,4,4-trifluoro-1,3-pentadien-1-yl] -1,3- Dioxane-5-yl] thio] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol,
3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-[[2- [4-[(trifluoro Methyl) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- [4- (trifluoromethylthio) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
3-[[2- [4- [4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio ] -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-butanol,
1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-[[2- [4- [4- (trifluoromethyl)] Phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- [4- (trifluoromethylsulfinyl) phenyl] ] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,5-hexatrien-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
(2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane -5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol,
2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- [4- (trifluoro Methyl) phenyl] -1,3-butadiene-1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol, or 2- (2,4-difluorophenyl) -1- ( 1H-1,2,4-triazol-1-yl) -3-[[2- [4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1-buten-3-in-1-yl]- 1,3-dioxane-5-yl] thio] -2-butanol,
More preferably, (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl]- 1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol.

本発明の医薬組成物の組成成分であるトリアゾール化合物（I）は、常法に従い、アシル化することにより、薬理上許容されるエステルにすることができ、このようなエステルも本発明に包含される。そのようなエステルは、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、クロトン酸、プロピオール酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪族モノカルボン酸とのエステル；フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ₂−Ｃ₁₀脂肪族ジカルボン酸とのエステル；安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸のようなＣ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ₇−Ｃ₁₂芳香族カルボン酸とのエステル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなＣ₁−Ｃ₁₀スルホン酸とのエステル；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸とのエステル；炭酸エステル；炭酸モノメチルエステル、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノプロピルエステル、炭酸モノブチルエステルのような炭酸モノ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)エステルとのエステル；炭酸モノフェニルエステルのような炭酸モノ(Ｃ₆−Ｃ₁₀芳香族炭化水素)エステルとのエステル；リン酸エステル；リン酸モノメチルエステル、リン酸ジメチルエステル、リン酸モノエチルエステル、リン酸ジエチルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)エステルとのエステル；又はリン酸モノフェニルエステル、リン酸ジフェニルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ₆−Ｃ₁₀芳香族炭化水素)エステルとのエステルであり得、好適には、Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪族モノカルボン酸とのエステル、Ｃ₂−Ｃ₁₀脂肪族ジカルボン酸とのエステル又はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基及びハロゲン原子から成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ₇−Ｃ₁₂芳香族カルボン酸とのエステルであり、より好適には、Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪族モノカルボン酸とのエステルである。 The triazole compound (I), which is a component of the pharmaceutical composition of the present invention, can be converted into a pharmacologically acceptable ester by acylation according to a conventional method, and such an ester is also included in the present invention. The Such esters are, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, acrylic acid, crotonic acid, esters of saturated or unsaturated C ₁ -C ₁₀ aliphatic monocarboxylic acids such as propiolic acid; fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, malonic acid, esters of saturated or unsaturated C ₂ -C ₁₀ aliphatic dicarboxylic acids such as succinic acid; benzoic acid, methylbenzoic acid, methoxybenzoic acid, fluorobenzoic acid, as chlorobenzoic acid A C ₇ -C ₁₂ aromatic carboxylic acid optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group and a halogen atom Esters; with C ₁ -C ₁₀ sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid Esters; Esters with amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; Carbonates; Carbonic acid mono (C ₁ -C ₆ alkyl) esters such as carbonic acid monomethyl ester, carbonic acid monoethyl ester, carbonic acid monopropyl ester, carbonic acid monobutyl ester Esters of carbonic acid; esters with carbonic acid mono (C ₆ -C ₁₀ aromatic hydrocarbon) esters such as carbonic acid monophenyl esters; phosphoric acid esters; esters of phosphoric acid mono or di (C ₁ -C ₆ alkyl) esters such as diethyl ester; or phosphoric acid monophenyl ester, phosphoric acid mono or di (C ₆ -C ₁₀ aromatics such as phosphoric acid diphenyl ester obtained an ester with hydrocarbon) ester, preferably, C ₁ -C ₁₀ fat Esters of family monocarboxylic acids, 1 to 3 C ₂ -C ₁₀ esters or C ₁ -C ₄ alkyl group of an aliphatic dicarboxylic acid is selected from the group consisting of C ₁ -C ₄ alkoxy group and a halogen atom And an ester with a C ₇ -C ₁₂ aromatic carboxylic acid which may be substituted with the above substituent, and more preferably an ester with a C ₁ -C ₁₀ aliphatic monocarboxylic acid.

本発明の医薬組成物の組成成分であるトリアゾール化合物（I）又はその薬理上許容されるエステルは、塩基性基を有し、常法に従い、酸と処理することにより、薬理上許容される塩［好適には、トリアゾール化合物（I）の塩］にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩のような弗素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩のようなＣ₆−Ｃ₁₀アリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような弗素原子で置換されてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪族カルボン酸塩；安息香酸塩、フタル酸塩のようなＣ₇−Ｃ₁₂芳香族カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩又はフタル酸塩であり、より好適には、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩又はフタル酸塩であり、さらに好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はフマル酸塩であり、最も好適には、フマル酸塩である。 The triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof, which is a component of the pharmaceutical composition of the present invention, has a basic group and is treated with an acid according to a conventional method to give a pharmacologically acceptable salt. [Suitably, salt of triazole compound (I)] can be used, and such a salt is also included in the present invention. Such salts include, for example, hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrates; perchlorates; sulfates; phosphates ; carbonates; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, pentafluorophenyl ethanesulfonate, good C ₁ -C ₆ alkylsulfonic acids may be substituted by fluorine atoms, such as propane sulfonate Salt; benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4-dimethylbenzenesulfonate, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 4-ethylbenzenesulfonate, 1-naphthalenesulfonate, 2-C ₆ -C ₁₀ arylsulfonate such as naphthalene sulfonic acid salts; acetate, trifluoroacetate, propionate, butyrate, oxalate, malonate, Mar, maleate, succinate, citrate, are C ₁ -C may also be saturated or unsaturated _C10 aliphatic carboxylic acid salt substituted by fluorine atoms, such as tartaric acid salts; benzoate, phthalate C ₇ -C ₁₂ aromatic carboxylic acid salts such as salts; be a or glutamate, amino acid salts such as aspartate, preferably hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate Acid salt, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2,4-dimethylbenzenesulfonate, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate, 4-ethylbenzenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate , Fumarate or phthalate, and more preferably hydrochloride, sulfate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, fumarate or phthalic acid A salt, more preferably a p-toluenesulfonate or a fumarate, and most preferably a fumarate.

本発明の医薬組成物の組成成分であるトリアゾール化合物（I）は、水和物又は溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 The triazole compound (I) which is a composition component of the pharmaceutical composition of the present invention can exist as a hydrate or a solvate, and each of them or a mixture thereof is included in the present invention.

本発明の医薬組成物の組成成分であるトリアゾール化合物（Ｉ）は少なくとも２箇の不斉炭素を有しており、光学異性体及びジアステレオマーが存在する。光学異性体は、一般的な光学分割の手法により、あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得ることができる。またジアステレオマーは、分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによって分離することができる。本発明のトリアゾール化合物（Ｉ）はこれらの異性体の一つ又は混合物を包含する。 The triazole compound (I) which is a composition component of the pharmaceutical composition of the present invention has at least two asymmetric carbons, and there exist optical isomers and diastereomers. As the optical isomer, both enantiomers can be obtained by a general optical resolution technique or an asymmetric synthesis technique. Diastereomers can be separated by using a usual separation method such as fractional recrystallization or chromatography. The triazole compound (I) of the present invention includes one or a mixture of these isomers.

本発明の医薬組成物の組成成分である塩基性物質は、通常の薬理上許容される塩基性化合物であり得、その水溶液若しくは分散液が７を超えるｐＨを示すものであれば特に限定はない。この塩基性物質は、水溶性のものからほとんど水に溶解しない又は本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の物質であり得、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムのようなリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムのようなリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムのようなリン酸三アルカリ金属塩；リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウムのようなリン酸二水素アルカリ土類金属塩；リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウムのようなリン酸一水素アルカリ土類金属塩；リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウムのようなリン酸アルカリ土類金属塩；酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；酸化アルミニウム；ケイ酸リチウム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウムのようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸バリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化合物；ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムのような複合アルミニウム−マグネシウム化合物；Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジンのような塩基性アミノ酸；アミノアルキルメタクリレートコポリマーのような塩基性高分子；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミンのようなアミン類；又はこれらの混合物であり、好適には、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸水素二アルカリ金属塩、リン酸三アルカリ金属塩、リン酸一水素アルカリ土類金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物であり、より好適には、アルカリ土類金属水酸化物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物である。具体的には、本発明の医薬組成物の組成成分である塩基性物質は、好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム又はこれらの混合物であり、より好適には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物であり、さらにより好適には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物であり、特に好適には、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である。上記塩基性化合物の混合物は、任意の２種以上の塩基性化合物の混合物であり得る。 The basic substance which is a composition component of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be a normal pharmacologically acceptable basic compound and its aqueous solution or dispersion exhibits a pH exceeding 7. . The basic material can be a material in a range from a water-soluble material to a material that hardly dissolves in water or is essentially insoluble in water, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide. Alkali metal hydroxides; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide and barium hydroxide; aluminum hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate; Alkaline earth metal carbonates such as magnesium, calcium carbonate and barium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, phosphorus Alkali metal dihydrogen phosphate such as potassium dihydrogen phosphate; dilithium hydrogen phosphate, lithium Dibasic metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate; Trialkali metal phosphates such as trilithium phosphate, trisodium phosphate and tripotassium phosphate; Magnesium dihydrogen phosphate Alkaline earth metal salts of dihydrogen phosphate such as calcium dihydrogen phosphate and barium dihydrogen phosphate; magnesium monohydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, alkali hydrogen monohydrogen phosphate such as barium monohydrogen phosphate Earth metal salts; alkaline earth metal phosphates such as magnesium phosphate, calcium phosphate and barium phosphate; alkaline earth metal oxides such as barium oxide, magnesium oxide and calcium oxide; aluminum oxide; lithium silicate; Alkali metal silicates such as sodium silicate and potassium silicate; barium silicate and silicic acid Alkaline earth metal silicates such as gnesium and calcium silicate; complex silicate-aluminum compounds such as silicate-alumina; hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate Composite aluminum-magnesium compounds such as magnesium aluminum silicate and magnesium aluminate hydroxide; basic amino acids such as L-arginine and L-lysine; basic polymers such as aminoalkyl methacrylate copolymers; monoethanolamine and diethanolamine Amines such as, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine; or mixtures thereof, preferably alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides Fluoride, aluminum hydroxide, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, alkali metal bicarbonate, hydrogen phosphate dialkali metal salt, trialkali metal phosphate, monohydrogen phosphate alkaline earth metal salt, phosphorus Acid alkaline earth metal salt, alkaline earth metal oxide, alkaline earth metal silicate, composite aluminum-magnesium compound or a mixture thereof, more preferably alkaline earth metal hydroxide, composite aluminum A magnesium compound or a mixture thereof. Specifically, the basic substance that is a component of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate. , Magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium silicate, Calcium silicate, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, magnesium alumina hydroxide or a mixture thereof, more preferably magnesium hydroxide, Calcium oxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium monohydrogen phosphate, synthetic hydrotalcite, or a mixture thereof, and more preferably magnesium hydroxide, calcium hydroxide , Synthetic hydrotalcite or a mixture thereof, particularly preferably magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof. The mixture of the basic compounds may be a mixture of any two or more basic compounds.

本発明の医薬組成物の組成成分である塩基性物質の含量は、薬理上および製剤学的に許容される含量であれば特に限定はなく、例えば、０．５乃至８０重量％であり得、好適には、１乃至６０重量％であり、より好適には、２乃至４０重量％である。 The content of the basic substance which is a composition component of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmacologically and pharmaceutically acceptable content, and may be, for example, 0.5 to 80% by weight, The amount is preferably 1 to 60% by weight, and more preferably 2 to 40% by weight.

本発明において、トリアゾール化合物（Ｉ）及び塩基性物質の配合比は、薬理上および製剤学的に許容される配合比であれば特に限定はなく、例えば、１：０．０１乃至１：４００であり得、好適には、１：０．１乃至１：０．４である。 In the present invention, the blending ratio of the triazole compound (I) and the basic substance is not particularly limited as long as it is a pharmacologically and pharmaceutically acceptable blending ratio, and is, for example, 1: 0.01 to 1: 400. Possible, preferably 1: 0.1 to 1: 0.4.

本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含有することができ、そのような抗酸化剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムのような亜硫酸塩；エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムのようなエデト酸類；アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸のようなアスコルビン酸類；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウムのようなエリソルビン酸類；天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウムのようなトコフェロール類；ジブチルヒドロキシトルエン；ブチルヒドロキシアニソール；没食子酸プロピル又はこれらの混合物であり得、好適には、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物であり、より好適には、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ｄｌ−α-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である。上記抗酸化剤の混合物は、任意の２種以上の抗酸化剤の混合物であり得る。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain an antioxidant, such as sulfites such as sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite; calcium disodium edetate, edet Ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid such as ascorbic acid palmitate; erythorbic acid, sodium erythorbate Erythorbic acids such as: natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, tocopherols such as d-α-tocopherol calcium succinate ; Butylhydroxytoluene; butylhydroxyanisole; propyl gallate or mixtures thereof, preferably ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, natural Vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol calcium succinate or mixtures thereof, more preferably Ascorbic acid, sodium L-ascorbate, dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof. The mixture of antioxidants may be a mixture of any two or more antioxidants.

本発明の医薬組成物が抗酸化剤を含有する場合、医薬組成物中の抗酸化剤の含量は、薬理上及び製剤学的に許容される含量であれば特に限定はなく、例えば、０．０１乃至１０重量％であり得、好適には、０．０１乃至５重量％であり、より好適には、０．１乃至１重量％である。 When the pharmaceutical composition of the present invention contains an antioxidant, the content of the antioxidant in the pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is a pharmacologically and pharmaceutically acceptable content. It may be from 01 to 10% by weight, preferably from 0.01 to 5% by weight, and more preferably from 0.1 to 1% by weight.

本発明において、トリアゾール化合物（Ｉ）及び抗酸化剤の配合比は、薬理上および製剤学的に許容される配合比であれば特に限定はなく、例えば、１：０．０００２５乃至１：５０であり得、好適には、１：０．０１乃至１：０．１である。 In the present invention, the blending ratio of the triazole compound (I) and the antioxidant is not particularly limited as long as it is a pharmacologically and pharmaceutically acceptable blending ratio. For example, the blending ratio is 1: 0.00025 to 1:50. Possible, preferably 1: 0.01 to 1: 0.1.

本発明において、トリアゾール化合物（Ｉ）、塩基性物質及び抗酸化剤の好適な配合比は、１：０．１：０．０２５である。 In the present invention, a suitable blending ratio of the triazole compound (I), the basic substance and the antioxidant is 1: 0.1: 0.025.

本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、坐剤、軟膏剤又は貼付剤等の薬理上及び製剤学的に許容される薬剤形態を取り得る。 The pharmaceutical composition of the present invention is a pharmacological agent such as a tablet, capsule, granule, pill, powder, liquid, syrup, troche, suspension, emulsion, injection, suppository, ointment or patch. And can take pharmaceutically acceptable pharmaceutical forms.

本発明の医薬組成物は、適宜、薬理上許容される添加剤を含有してもよく、これらの添加剤は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味矯臭剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、保存剤、又は等張化剤であり得る。 The pharmaceutical composition of the present invention may contain pharmacologically acceptable additives as appropriate, and these additives include, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, taste masking agents. It can be a flavoring agent, solvent, solubilizer, suspending agent, thickener, emulsifier, preservative, or isotonic agent.

賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤であり得、有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、プルランのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デキストランのような天然高分子化合物；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポピドン、クロスポビドンのような合成高分子化合物；又はこれらの混合物であり得、無機系賦形剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸のようなケイ酸類；硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような硫酸塩；又はこれらの混合物であり得る。賦形剤は、好適には、有機系賦形剤であり、より好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物であり、さらに好適には、乳糖、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はこれらの混合物である。 The excipient may be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient, and the organic excipient is, for example, lactose, sucrose, glucose, mannitol, D-mannitol, L-mannitol, sorbitol, etc. Sugar derivatives; starch derivatives such as corn starch, potato starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, dextrin, pullulan; crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxy Cellulose derivatives such as propylmethylcellulose, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium; gum arabic, alginic acid, sodium alginate, gelatin, dex Natural polymer compounds such as Tran; synthetic polymer compounds such as carboxyvinyl polymer, sodium polyacrylate, popidone, crospovidone; or mixtures thereof, inorganic excipients such as hydrous silicon dioxide , Silicic acids such as silicic anhydride, light anhydrous silicic acid; sulfates such as calcium sulfate, magnesium sulfate; or mixtures thereof. The excipient is preferably an organic excipient, more preferably a sugar derivative, a cellulose derivative, or a mixture thereof, and more preferably lactose, D-mannitol, low-substituted hydroxypropyl. Cellulose, hydroxypropyl cellulose or a mixture thereof.

結合剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；又はこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物であり、より好適には、ヒドロキシプロピルセルロースである。 The binder can be, for example, a starch derivative in the excipient; a cellulose derivative in the excipient; a natural polymer compound in the excipient; a synthetic polymer compound in the excipient; or a mixture thereof, A cellulose derivative or a mixture thereof is preferable, and hydroxypropyl cellulose is more preferable.

崩壊剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；又はこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物であり、より好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。 The disintegrant can be, for example, a starch derivative in the excipient; a cellulose derivative in the excipient; a natural polymer compound in the excipient; a synthetic polymer compound in the excipient; or a mixture thereof, A cellulose derivative or a mixture thereof is preferable, and low-substituted hydroxypropylcellulose is more preferable.

滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；サラシミツロウ、カルナウバロウのようなワックス類；上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるケイ酸類；水素化植物油；ショ糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物であり得、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸類又はこれらの混合物であり、より好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸又はこれらの混合物であり、さらに好適には、ステアリン酸マグネシウムである。 Lubricants include, for example, talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; lauryl sulfates such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; waxes such as beeswax and carnauba wax; A sugar derivative in the excipient; a starch derivative in the excipient; a silicic acid in the excipient; a hydrogenated vegetable oil; a sucrose fatty acid ester; or a mixture thereof, preferably a metal stearate, Silicic acid or a mixture thereof, more preferably calcium stearate, magnesium stearate, anhydrous silicic acid or a mixture thereof, and further preferably magnesium stearate.

コーティング剤は、例えば、上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；セラック；タルク；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、エチルセルロースのような皮膜剤；酸化チタンのような光線遮断剤；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンのような可塑剤；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄のような着色剤；又はこれらの混合物であり得、好適には、タルク、皮膜剤、光線遮断剤、着色剤又はこれらの混合物であり、より好適には、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄又はこれらの混合物である。コーティングは、例えば、これらのコーティング剤を水に溶解又は分散したコーティング液を用いて、行われ得る。 The coating agent is, for example, a sugar derivative in the above excipient; a starch derivative in the above excipient; shellac; talc; hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylacetal diethylaminoacetate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, hydroxy Filming agents such as propyl methyl cellulose acetate succinate, carboxymethyl ethyl cellulose, methacrylic acid copolymer, ethyl cellulose; light blocking agents such as titanium oxide; plasticizers such as polyethylene glycol, propylene glycol and triacetin; yellow ferric oxide, three A colorant such as iron dioxide; or a mixture thereof, preferably talc, film agent, light blocking agent, colorant or these A mixture thereof, more preferably, talc, hydroxypropylmethylcellulose, titanium oxide, yellow ferric oxide, a ferric or mixtures thereof. The coating can be performed using, for example, a coating solution in which these coating agents are dissolved or dispersed in water.

矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、又は香料等であり得る。 The flavoring agent can be, for example, a commonly used sweetener, acidulant, or fragrance.

溶剤は、例えば、精製水；ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、メンジツ油、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物油；オレイン酸エチルエステル；ミリスチン酸イソプロピルエステル；安息香酸ベンジル；又はこれらの混合物であり得、好適には、精製水、ゴマ油、ダイズ油であり、より好適には、精製水である。 The solvent can be, for example, purified water; vegetable oils such as sesame oil, soybean oil, corn oil, menthol oil, olive oil, peanut oil; ethyl oleate; isopropyl myristate; benzyl benzoate; or mixtures thereof; Preferred are purified water, sesame oil, and soybean oil, and more preferred is purified water.

溶解補助剤は、例えば、エタノール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；又はこれらの混合物であり得、好適には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールであり、より好適には、エタノールである。 The solubilizer can be, for example, ethanol; propylene glycol; polyethylene glycol; polysorbates; polyoxyethylene hydrogenated castor oils such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; or mixtures thereof, preferably ethanol, Propylene glycol and polyethylene glycol, and more preferably ethanol.

懸濁化剤及び粘稠剤は、例えば、上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；又はこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体、天然高分子化合物、合成高分子化合物であり、より好適には、セルロース誘導体であり、さらに好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 Suspending agents and thickeners are, for example, cellulose derivatives in the excipients; natural polymer compounds in the excipients; synthetic polymer compounds in the excipients; colloidal clays such as bentonite and bee gum; Or a mixture thereof, preferably a cellulose derivative, a natural polymer compound, or a synthetic polymer compound, more preferably a cellulose derivative, and further preferably hydroxypropylmethylcellulose.

乳化剤は、例えば、上記溶解補助剤におけるポリソルベート類；上記溶解補助剤におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；上記懸濁化剤及び粘稠剤におけるコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖脂肪酸エステル類；ステアリン酸ポリオキシル類；大豆レシチン、卵黄レシチンのようなレシチン類；又はこれらの混合物であり得、好適には、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、レシチン類又はこれらの混合物であり、より好適には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類である。 The emulsifiers are, for example, polysorbates in the solubilizers; polyoxyethylene hydrogenated castor oils in the solubilizers; colloidal clays in the suspending agents and thickeners; shades such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate. Ionic surfactants; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; polyoxyethylene alkyl ethers; polyoxyethylene polyoxypropylene glycols; polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters; sucrose fatty acid esters; stearic acid Polyoxyls; lecithins such as soybean lecithin, egg yolk lecithin; or a mixture thereof, preferably polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, lecithins, or a mixture thereof, more preferably , Polyoxy Styrene hydrogenated castor oils.

保存剤は、例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物であり得、好適には、安息香酸塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物であり、より好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、又はこれらの混合物である。 Preservatives include, for example, benzoic acid; benzoates such as sodium benzoate; parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; Phenols such as Phenol, Cresol; Thimerosal; Dehydroacetic acid; Sorbic acid; or mixtures thereof, preferably benzoates, parahydroxybenzoates or mixtures thereof, and more preferred Is sodium benzoate, methylparaben, propylparaben, or mixtures thereof.

等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖又はこれらの混合物であり得る。 The tonicity agent can be, for example, sodium chloride, glucose, or a mixture thereof.

使用される上記添加剤の種類及び含量は、錠剤、カプセル剤等の薬剤形態により異なるが、製剤学の分野で周知の技術に従い、選択される。例えば、錠剤の場合は、医薬組成物における結合剤、崩壊剤、滑沢剤及びコーティング剤の含量は、通常、それぞれ、０．５乃至１０重量％（好適には、１乃至５重量％）、１乃至５０重量％（好適には、５乃至４０重量％）、０．１乃至１０重量％（好適には、０．５乃至３重量％）及び０．１乃至１０重量％（好適には、１乃至８重量％）である。 The type and content of the additive used vary depending on the pharmaceutical form such as tablets and capsules, but are selected according to techniques well known in the field of pharmaceutical sciences. For example, in the case of tablets, the content of the binder, disintegrant, lubricant and coating agent in the pharmaceutical composition is usually 0.5 to 10% by weight (preferably 1 to 5% by weight), 1 to 50 wt% (preferably 5 to 40 wt%), 0.1 to 10 wt% (preferably 0.5 to 3 wt%) and 0.1 to 10 wt% (preferably 1 to 8% by weight).

本発明の医薬組成物は、Candida 属、Aspergillus 属、Cryptococcus neoformans、又は、Trichophyton 属に対する優れた抗真菌作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存及び取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、真菌性疾患の治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention has an excellent antifungal action against the genus Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans or Trichophyton, and has excellent solubility, oral absorption, storage and handling stability (in particular, It is useful as a pharmaceutical preparation for warm-blooded animals (especially for humans) [especially a therapeutic or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for fungal diseases]. It is.

本発明において、真菌性疾患は、深在性真菌症、深部皮膚真菌症、表在性真菌症等であり得る。 In the present invention, the fungal disease may be deep mycosis, deep cutaneous mycosis, superficial mycosis or the like.

本発明の医薬組成物は、カンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカス属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、トリコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロスポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、スポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィアラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレオバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ドレクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシリウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラリオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属又はアブシジア属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する。 The pharmaceutical composition of the present invention includes Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor, Histoplasma, Blast Myces, Coccidioides, Paracoccidioides, Trichofton, Epidermofton, Microsporum, Maracethia Genus, Pseudorescherlia, Sporothrix, Rinosporidium, Fonsecaea, Wanghiera, Fiarophora, Exophia, Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium, Caetium, Curbularia , Drexrela, Mycocentrospora, Foma, Hendersonula, Squitaridium, Corynespora, Leptosperia, Majulera, Neotestuzuna, Sedospolium, Pyrenoketa, Geotrichum Trichosporon, Chrysosporium, Coprinus, Schizofilm, Pneumocystis, Conidiobolus, Basidiobolus, Pesilomyces, Penicillium, Acremonium, Fusarium, Scolariopsis, Saccharomyces, Cephalosporum, Roboa Excellent antifungal activity against fungi such as genus, Rhizopus genus, Rhizomucor genus or Absidia genus.

本発明は、
（１）トリアゾール化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩、及び、薬理上許容される塩基性物質を含有する医薬組成物、又は
（２）薬理上許容される抗酸化剤を含有する（１）に記載の医薬組成物である。 The present invention
(1) A pharmaceutical composition containing the triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable basic substance, or (2) a pharmacologically acceptable The pharmaceutical composition according to (1), which contains an antioxidant.

本発明は、好適には、（１）又は（２）の医薬組成物において、
（３）Ａｒ¹が１〜３個の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基を示す）である医薬組成物、
（４）Ａｒ¹が１〜２個の置換基を有するフェニル基（該置換基は弗素原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基を示す）である医薬組成物、
（５）Ａｒ²がフェニル基、５〜６員芳香族複素環基（該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を少なくとも１個有する）又は１〜３個の置換基を有するフェニル基もしくは５〜６員芳香族複素環基｛該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はS(O)_mR⁶基（Ｒ⁶はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ｍは０、１又は２を示す）を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を少なくとも１個有する｝である医薬組成物、
（６）Ａｒ²がフェニル基、５〜６員芳香族複素環基（該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を１個有する）又は１〜３個の置換基を有するフェニル基もしくは５〜６員芳香族複素環基｛該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はS(O)_mR⁶基（Ｒ⁶はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ｍは０、１又は２を示す）を示し、該芳香族複素環基は窒素、酸素又は硫黄原子を１個有する｝である医薬組成物、
（７）Ａｒ²がフェニル基、５〜６員芳香族複素環基（該芳香族複素環基は窒素又は硫黄原子を１個有する）又は１〜２個の置換基を有するフェニル基もしくは５〜６員芳香族複素環基｛該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はS(O)_mR⁶基（Ｒ⁶はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ｍは０、１又は２を示す）を示し、該芳香族複素環基は窒素又は硫黄原子を１個有する｝である医薬組成物、
（８）Ａｒ²がフェニル基、ピリジル基又は１〜２個の置換基を有するフェニル基、ピリジル基もしくはチエニル基｛該置換基は低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はS(O)_mR⁶基（Ｒ⁶はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、ｍは０、１又は２を示す）を示す｝である医薬組成物、
（９）Ｒ⁰が水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基である医薬組成物、
（１０）Ｒ⁰が水素原子、メチル基又はエチル基である医薬組成物、
（１１）Ｒ⁰が水素原子又はメチル基である医薬組成物、
（１２）Ｒ¹がメチル基、エチル基又はプロピル基である医薬組成物、
（１３）Ｒ¹がメチル基又はエチル基である医薬組成物、
（１４）Ｒ¹がメチル基である医薬組成物、
（１５）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は弗素もしくは塩素原子で置換された低級アルキル基である医薬組成物、
（１６）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基又は弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基、エチル基もしくはプロピル基である医薬組成物、
（１７）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって水素原子、メチル基、エチル基又は弗素もしくは塩素原子で置換されたメチル基もしくはエチル基である医薬組成物、又は、
（１８）Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって水素原子、メチル基又は弗素原子で置換されたメチル基である医薬組成物である。 The present invention is preferably the pharmaceutical composition of (1) or (2),
(3) A pharmaceutical composition wherein Ar ¹ is a phenyl group having ¹ to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group),
(4) A pharmaceutical composition wherein Ar ¹ is a phenyl group having ¹ to 2 substituents (the substituent represents a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group),
(5) Ar ² is a phenyl group, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group has at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom) or a phenyl group having 1 to 3 substituents Or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group {the substituent is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or S ( O) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, m represents 0, 1 or 2), and the aromatic heterocyclic group is nitrogen, oxygen or sulfur. A pharmaceutical composition having at least one atom}
(6) Ar ² is a phenyl group, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group has one nitrogen, oxygen or sulfur atom), or a phenyl group having 1 to 3 substituents or 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group {the substituent is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or S (O ) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, m represents 0, 1 or 2), and the aromatic heterocyclic group is a nitrogen, oxygen or sulfur atom A pharmaceutical composition comprising:
(7) Ar ² is phenyl group, a phenyl group or 5 having a 5-6 membered aromatic Hajime Tamaki (said aromatic heterocyclic group is one organic nitrogen or sulfur atom) or 1 to 2 substituents 6-membered aromatic heterocyclic group {the substituent is a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or S (O) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, m represents 0, 1 or 2), and the aromatic heterocyclic group has one nitrogen or sulfur atom } Pharmaceutical composition,
(8) Ar ² is a phenyl group, a pyridyl group, or a phenyl group, a pyridyl group, or a thienyl group having 1 to 2 substituents (the substituent is a lower alkyl group, a halogen atom, or a lower alkyl group substituted with a halogen atom) , A lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group or an S (O) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, m is 0, 1 or 2))}, a pharmaceutical composition
(9) A pharmaceutical composition wherein R ⁰ is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a propyl group,
(10) A pharmaceutical composition wherein R ⁰ is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,
(11) A pharmaceutical composition wherein R ⁰ is a hydrogen atom or a methyl group,
(12) A pharmaceutical composition wherein R ¹ is a methyl group, an ethyl group or a propyl group,
(13) A pharmaceutical composition wherein R ¹ is a methyl group or an ethyl group,
(14) a pharmaceutical composition wherein R ¹ is a methyl group,
(15) A pharmaceutical composition wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a fluorine or chlorine atom,
(16) A drug wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or a methyl group, an ethyl group or a propyl group substituted with a fluorine or chlorine atom. Composition,
(17) A pharmaceutical composition in which R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methyl group or an ethyl group substituted with a fluorine or chlorine atom,
(18) A pharmaceutical composition wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are a methyl group substituted with a hydrogen atom, a methyl group or a fluorine atom.

トリアゾール化合物（I）が、上記（３）又は（４）より選択されたＡｒ¹、上記（５）乃至（８）より選択されたＡｒ²、上記（９）乃至（１１）より選択されたＲ⁰、上記（１２）乃至（１４）より選択されたＲ¹、並びに、上記（１５）乃至（１８）より選択されたＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵を、任意に組み合わせて得られる化合物である医薬組成物は、より好適である。 The triazole compound (I) is Ar ¹ selected from the above (3) or (4), Ar ² selected from the above (5) to (8), R selected from the above (9) to (11) ⁰ , R ¹ selected from the above (12) to (14), and R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ selected from the above (15) to (18) are arbitrarily combined. Pharmaceutical compositions that are compounds are more preferred.

例えば、上記（１）又は（２）の医薬組成物において、
（１９）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールである医薬組成物は、更により好適である。 For example, in the pharmaceutical composition of (1) or (2) above,
(19) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol The pharmaceutical composition is even more preferred.

また、本発明は、好適には、上記（１）又は（２）の医薬組成物において、
（２０）塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸二水素アルカリ金属塩、リン酸水素二アルカリ金属塩、リン酸三アルカリ金属塩、リン酸二水素アルカリ土類金属塩、リン酸一水素アルカリ土類金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩、アルカリ土類金属酸化物、酸化アルミニウム、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合ケイ酸−アルミニウム化合物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物、塩基性アミノ酸、塩基性高分子、アミン類又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２１）塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸水素二アルカリ金属塩、リン酸三アルカリ金属塩、リン酸一水素アルカリ土類金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２２）塩基性物質が、アルカリ土類金属水酸化物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２３）塩基性物質が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウム、酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸−アルミナ、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２４）塩基性物質が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２５）塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２６）塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である医薬組成物、又は、
（２７）組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である医薬組成物である。 In addition, the present invention preferably provides the pharmaceutical composition of (1) or (2) above,
(20) The basic substance is alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, aluminum hydroxide, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal dihydrogen phosphate Salt, dibasic metal phosphate, trialkali metal phosphate, alkaline earth metal dihydrogen phosphate, alkaline earth metal monohydrogen phosphate, alkaline earth metal phosphate, alkaline earth metal oxidation , Aluminum oxide, alkali metal silicate, alkaline earth metal silicate, composite silicate-aluminum compound, composite aluminum-magnesium compound, basic amino acid, basic polymer, amine or a mixture thereof Composition,
(21) The basic substance is an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, aluminum hydroxide, an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, or a dialkali metal hydrogen phosphate. Salts, trialkali metal phosphates, alkaline earth metal phosphates, alkaline earth metal phosphates, alkaline earth metal oxides, alkaline earth metal silicates, composite aluminum-magnesium compounds or these A pharmaceutical composition which is a mixture,
(22) A pharmaceutical composition wherein the basic substance is an alkaline earth metal hydroxide, a composite aluminum-magnesium compound or a mixture thereof,
(23) The basic substance is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate , Barium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dilithium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate Potassium, trilithium phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, magnesium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, barium dihydrogen phosphate, magnesium monohydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, monophosphate Barium hydrogen, magnesium phosphate, calcium phosphate Barium phosphate, barium oxide, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, lithium silicate, sodium silicate, potassium silicate, barium silicate, magnesium silicate, calcium silicate, silicate-alumina, hydrotalcite, synthesis Hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, magnesium aluminate hydroxide, L-arginine, L-lysine, aminoalkyl methacrylate copolymer, monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, tri A pharmaceutical composition which is ethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine or a mixture thereof;
(24) The basic substance is sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, phosphoric acid Disodium hydrogen, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium silicate, calcium silicate, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, aluminate silicate A pharmaceutical composition which is magnesium, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, magnesium magnesium hydroxide or a mixture thereof;
(25) A pharmaceutical wherein the basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium monohydrogen phosphate, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof Composition,
(26) A pharmaceutical composition in which the basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof, or
(27) A pharmaceutical composition wherein the basic substance of the composition component is magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof.

トリアゾール化合物（I）が、上記（３）又は（４）より選択されたＡｒ¹、上記（５）乃至（８）より選択されたＡｒ²、上記（９）乃至（１１）より選択されたＲ⁰、上記（１２）乃至（１４）より選択されたＲ¹、並びに、上記（１５）乃至（１８）より選択されたＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵を、任意に組み合わせて得られる化合物［好適には、上記（１９）化合物］であり、組成成分の塩基性物質が、上記（２０）乃至（２７）より選択された物質である医薬組成物の組み合わせは、より好適である。 The triazole compound (I) is Ar ¹ selected from the above (3) or (4), Ar ² selected from the above (5) to (8), R selected from the above (9) to (11) ⁰ , R ¹ selected from the above (12) to (14), and R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ selected from the above (15) to (18) are arbitrarily combined. A combination of a pharmaceutical composition that is a compound [preferably (19) compound above] and the basic substance of the composition component is a substance selected from the above (20) to (27) is more preferable.

さらにまた、本発明は、好適には、上記（２）の医薬組成物において、
（２８）抗酸化剤が、亜硫酸塩、エデト酸類、アスコルビン酸類、エリソルビン酸類、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬組成物、
（２９）抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬組成物、
（３０）抗酸化剤が、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物、又は、
（３１）抗酸化剤が、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ｄｌ−α-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物である。 Furthermore, the present invention is preferably the pharmaceutical composition of (2) above,
(28) A pharmaceutical composition wherein the antioxidant is sulfite, edetic acid, ascorbic acid, erythorbic acid, tocopherols, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate or a mixture thereof,
(29) Antioxidant is sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbine Acid stearate, ascorbic acid palmitate, erythorbic acid, sodium erythorbate, natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, succinic acid a pharmaceutical composition which is d-α-tocopherol calcium, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate or a mixture thereof,
(30) the antioxidant is ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, A pharmaceutical composition which is dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof, or
(31) The pharmaceutical composition wherein the antioxidant is ascorbic acid, sodium L-ascorbate, dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof.

トリアゾール化合物（I）が、上記（３）又は（４）より選択されたＡｒ¹、上記（５）乃至（８）より選択されたＡｒ²、上記（９）乃至（１１）より選択されたＲ⁰、上記（１２）乃至（１４）より選択されたＲ¹、並びに、上記（１５）乃至（１８）より選択されたＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵を、任意に組み合わせて得られる化合物［好適には、上記（１９）化合物］であり、組成成分の塩基性物質が、上記（２０）乃至（２７）より選択された物質であり、組成成分として抗酸化剤を有する場合は、その抗酸化剤が、上記（２８）乃至（３１）より選択された物質である医薬組成物の組み合わせは、より好適である。 The triazole compound (I) is Ar ¹ selected from the above (3) or (4), Ar ² selected from the above (5) to (8), R selected from the above (9) to (11) ^0, (12) to (14) R ¹ is selected from, and, above the R ^2, R ^3, R ⁴ and R ⁵ selected from (15) to (18), obtained in any combination When the compound [preferably, the above compound (19)], the basic substance of the composition component is a substance selected from the above (20) to (27), and has an antioxidant as the composition component, A combination of pharmaceutical compositions in which the antioxidant is a substance selected from the above (28) to (31) is more preferable.

例えば、上記（１）乃至（３１）の医薬組成物において、
（３２）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウム、酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸−アルミナ、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン又はこれらの混合物である医薬組成物は更に好適であり、
（３３）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム又はこれらの混合物である医薬組成物は更により好適であり、
（３４）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である医薬組成物は特に好適であり、
（３５）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物である医薬組成物は最も好適である。 For example, in the pharmaceutical compositions (1) to (31) above,
(32) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol And the basic substance is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate , Barium carbonate, lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, lithium Dilithium phosphate, Disodium hydrogen phosphate, Dipotassium hydrogen phosphate, Trilithium phosphate, Trisodium phosphate, Tripotassium phosphate, Magnesium dihydrogen phosphate, Calcium dihydrogen phosphate, Barium dihydrogen phosphate , Magnesium monohydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, barium monohydrogen phosphate, magnesium phosphate, calcium phosphate, barium phosphate, barium oxide, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, lithium silicate, sodium silicate, silica Potassium silicate, barium silicate, magnesium silicate, calcium silicate, silicate-alumina, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, alumina hydroxide magnesium Arm, L- arginine, L- lysine, aminoalkyl methacrylate copolymer, monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine or pharmaceutical composition mixtures thereof are more preferred,
(33) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol And the basic substance is sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, phosphoric acid Disodium hydrogen, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium oxide, calcium oxide, silicic acid Even more preferred are pharmaceutical compositions that are magnesium, calcium silicate, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, magnesium aluminate hydroxide or mixtures thereof. Yes,
(34) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol And the basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium monohydrogen phosphate, synthetic hydrotalcite, or a mixture thereof The composition is particularly suitable,
(35) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol A pharmaceutical composition in which the basic substance is magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof is most preferred.

また、上記（２）乃至（３１）の医薬組成物において、
（３６）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化アルミニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三リチウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウム、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウム、酸化バリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化アルミニウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸−アルミナ、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン又はこれらの混合物であり、抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬組成物は更により好適であり、
（３７）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物であり、抗酸化剤が、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、パルミチン酸アスコルビン酸、天然ビタミンＥ、ｄｌ−α-トコフェロール、ｄ−δ-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物は特に好適であり、
（３８）トリアゾール化合物（I）が、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールであり、塩基性物質が、水酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト又はこれらの混合物であり、抗酸化剤が、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、ｄｌ−α-トコフェロール、酢酸ｄｌ−α-トコフェロール、コハク酸ｄ−α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物は最も好適である。 In the pharmaceutical compositions (2) to (31) above,
(36) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol And the basic substance is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate , Barium carbonate, lithium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, lithium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, lithium Dilithium phosphate, Disodium hydrogen phosphate, Dipotassium hydrogen phosphate, Trilithium phosphate, Trisodium phosphate, Tripotassium phosphate, Magnesium dihydrogen phosphate, Calcium dihydrogen phosphate, Barium dihydrogen phosphate , Magnesium monohydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, barium monohydrogen phosphate, magnesium phosphate, calcium phosphate, barium phosphate, barium oxide, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, lithium silicate, sodium silicate, silica Potassium silicate, barium silicate, magnesium silicate, calcium silicate, silicate-alumina, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, alumina hydroxide magnesium , L-arginine, L-lysine, aminoalkyl methacrylate copolymer, monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine or a mixture thereof, and the antioxidant is sodium bisulfite, Sodium sulfite, sodium pyrosulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, erythorbic acid Sodium erythorbate, natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl succinate alpha-tocopherol, d-alpha-tocopherol calcium succinate, dibutyl hydroxy toluene, butyl hydroxy anisole, pharmaceutical compositions propyl gallate or mixtures thereof are even more preferred,
(37) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol And the basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium monohydrogen phosphate, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof, Antioxidant is ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate , Natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof, Particularly suitable,
(38) The triazole compound (I) is converted into (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene- 1-yl] -1,3-dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol The basic substance is magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite or a mixture thereof, and the antioxidant is ascorbic acid, L-sodium ascorbate, dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, Most preferred are pharmaceutical compositions that are calcium d-α-tocopherol succinate or mixtures thereof.

さらに、本発明は、好適には、
（３９）医薬組成物が、真菌疾患の治療剤である上記（１）乃至（３８）のいずれかに記載の医薬組成物、
（４０）医薬組成物が、真菌疾患の予防剤である上記（１）乃至（３８）のいずれかに記載の医薬組成物、
（４１）医薬組成物が、温血動物用である（３９）又は（４０）に記載の医薬組成物、又は、
（４２）医薬組成物が、ヒト用である（３９）又は（４０）に記載の医薬組成物である。 Furthermore, the present invention preferably includes
(39) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (38), wherein the pharmaceutical composition is a therapeutic agent for fungal diseases,
(40) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (38), wherein the pharmaceutical composition is a prophylactic agent for fungal diseases,
(41) The pharmaceutical composition according to (39) or (40), wherein the pharmaceutical composition is for warm-blooded animals, or
(42) The pharmaceutical composition according to (39) or (40), which is for human use.

本発明の医薬組成物は、優れた保存及び取扱い安定性（特に、保存安定性）を有することから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、真菌性疾患の治療剤又は予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。 Since the pharmaceutical composition of the present invention has excellent storage and handling stability (especially storage stability), it is a pharmaceutical preparation for warm-blooded animals (especially for humans) [especially therapeutic agents for fungal diseases or Prophylactic agent (preferably therapeutic agent)].

本発明の医薬組成物の組成成分であるトリアゾール化合物（I）若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩は、公知の方法（例えば、特許第２９０２３４５号公報、特許第３２４０１２９号公報等）又はそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。 The triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a component of the pharmaceutical composition of the present invention, can be obtained by a known method (for example, Japanese Patent No. 2902345, Japanese Patent No. 3240129). Etc.) or a method according to them.

本発明の医薬組成物は、トリアゾール化合物（I）若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩、薬理上許容される塩基性物質及び添加剤を用いて、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等の周知の方法に従い、容易に製造される。例えば、トリアゾール化合物（I）若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩に、賦形剤、崩壊剤及び塩基性物質を添加し、高速攪拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠することにより、又はカプセルに詰めることにより、錠剤又はカプセル剤を製造することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared by kneading water using triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable basic substance and an additive. According to a known method such as a method and a wet granulation method, it is easily produced. For example, an excipient, a disintegrant and a basic substance are added to the triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and mixed by a high-speed stirring granulator. The resulting mixture is kneaded by adding an aqueous solution of a binder, and the resulting kneaded product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forced to screen using a crushing granulator. Tablets or capsules can be produced by passing through, adding a lubricant and mixing with a V-type mixer, and tableting the resulting mixture or filling into capsules.

得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。 The obtained tablet can be sugar-coated or coated (preferably, coated) as necessary. For example, a film coating may be applied to the obtained tablets by spraying a coating liquid consisting of hydroxypropylmethylcellulose, talc, titanium oxide, yellow iron sesquioxide or iron sesquioxide, and water in a pan coating machine. it can.

また、上記の得られた練合物を押し出し造粒機を用いて顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。 Moreover, after making the kneaded material obtained above into granules using an extrusion granulator, drying with a fence-type dryer, and forcing the dried granules to pass through a screen using a crushing granulator Thus, a granule can be produced.

本発明の医薬組成物は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができ、その組成成分であるトリアゾール化合物（I）若しくはその薬理上許容されるエステル又はそれらの薬理上許容される塩の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans), and is a component of the triazole compound (I) or a pharmacologically acceptable ester thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. The dose of can vary depending on various conditions such as the activity of individual drugs, patient symptoms, age, body weight, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 1 mg (preferably 5 mg), the upper limit 2000 mg (preferably 1000 mg), and in the case of intravenous administration, a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) per dose and an upper limit of 600 mg (preferably 500 mg) per adult are It is desirable to administer 1 to 6 times daily depending on symptoms.

以下、実施例、参考例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、試験化合物として、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを用いた。
（実施例１）錠剤
表１に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する錠剤を以下の方法で製造した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a reference example, and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these. As a test compound, (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] is used. -1,3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol was used.
(Example 1) Tablet Using the components of the types and amounts shown in Table 1, a tablet containing a test compound was produced by the following method.

試験化合物に、賦形剤（乳糖若しくはＤ−マンニトール）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、塩基性物質（合成ヒドロタルサイト若しくは水酸化マグネシウム）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を加えて練合した。得られた練合物を箱型通気式箱型乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２５０ｍｇの錠剤を得た。
（表１）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分 1錠当たり量 (mg)
(錠剤番号) 1 2 3 4
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
試験化合物 10 10 10 10
乳糖 171.25 171.25
Ｄ−マンニトール 171.25 171.25
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 50 50 50 50
水酸化マグネシウム 10 10
合成ヒドロタルサイト 10 10
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5 7.5 7.5 7.5
ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.25 1.25 1.25
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計 250 250 250 250
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（参考例１）比較対照用錠剤
表２に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する比較対照用の錠剤を以下の方法で製造した。 Add excipient (lactose or D-mannitol), disintegrant (low-substituted hydroxypropylcellulose), basic substance (synthetic hydrotalcite or magnesium hydroxide) to test compound, and mix by high-speed agitation granulator Then, an aqueous solution of a binder (hydroxypropylcellulose) was added to the obtained mixture and kneaded. The resulting kneaded product is dried using a box-type ventilated box-type dryer, and the dried granulated product is forcibly passed through a screen using a crushing granulator, and a lubricant (magnesium stearate). Was added and mixed with a V-type mixer. The obtained mixture was molded using a 9 mm diameter punch to obtain 250 mg tablets.
(Table 1)
________________________________
Ingredients per tablet (mg)
(Tablet number) 1 2 3 4
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Test compound 10 10 10 10
Lactose 171.25 171.25
D-mannitol 171.25 171.25
Low substituted hydroxy
Propylcellulose 50 50 50 50
Magnesium hydroxide 10 10
Synthetic hydrotalcite 10 10
Hydroxypropyl cellulose 7.5 7.5 7.5 7.5
Magnesium stearate 1.25 1.25 1.25 1.25
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Total 250 250 250 250
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
(Reference Example 1) Comparative Control Tablet Using the types and amounts of components shown in Table 2, a comparative control tablet containing a test compound was produced by the following method.

試験化合物に、賦形剤（乳糖若しくはＤ−マンニトール）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を加えて練合した。得られた練合物を箱型通気式箱型乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２５０ｍｇの錠剤を得た。
（表２）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分 1錠当たり量 (mg)
(錠剤番号) 5 6
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
試験化合物 10 10
乳糖 181.25
Ｄ−マンニトール 181.25
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース 50 50
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5 7.5
ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.25
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計 250 250
―――――――――――――――――――――――――――
（試験例１）安定性試験
実施例で得られた試験錠剤および参考例で得られた比較対照用の錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態で６０℃で静置し、３週間経過後の錠剤中の不純物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：
ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−ＭＧ−５（４．６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、野村化学製）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：アセトニトリル／水混液（３／２）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（３／１）
流量：毎分約１ｍＬ
グラジエント条件：
注入後２５分間は移動相Ａ１００％で送液し、次の１５分（注入後２５分から４０分）で移動相Ｂの割合が０％から１００％となるように直線勾配で割合を変え、次の３０分（注入後４０分から７０分）は移動相Ｂを１００％で送液した。
検出波長：２２０ｎｍ
得られたクロマトグラムから不純物由来のピーク面積を求め、試験化合物由来のピーク面積に対する面積比を計算した。表３に賦形剤として乳糖を用いた錠剤中の不純物の合計（％）を、表４に賦形剤としてＤ−マンニトールを用いた錠剤中の不純物の合計（％）を示す。
（表３）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
（錠剤番号）不純物の合計（％）
安定性試験開始時６０℃３週間経過後増加量
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1 2.09 2.91 0.82
2 1.95 2.53 0.58
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
5 2.21 3.63 1.42
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（表４）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
（錠剤番号）不純物の合計（％）
安定性試験開始時６０℃３週間経過後増加量
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
3 2.30 2.81 0.51
4 2.17 2.61 0.44
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
6 2.35 3.25 0.90
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表３及び表４に示されるように、塩基性物質を含有する本発明の医薬組成物は、塩基性物質を含有しない医薬組成物に比較して、優れた保存安定性を有することから、医薬品製剤として有用である。 An excipient (lactose or D-mannitol) and a disintegrant (low-substituted hydroxypropylcellulose) are added to the test compound and mixed with a high-speed stirring granulator, and a binder (hydroxypropylcellulose) is added to the resulting mixture. Was added and kneaded. The resulting kneaded product is dried using a box-type ventilated box-type dryer, and the dried granulated product is forcibly passed through a screen using a crushing granulator, and a lubricant (magnesium stearate). Was added and mixed with a V-type mixer. The obtained mixture was molded using a 9 mm diameter punch to obtain 250 mg tablets.
(Table 2)
____________________________________
Ingredients per tablet (mg)
(Tablet number) 5 6
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Test compound 10 10
Lactose 181.25
D-mannitol 181.25
Low substituted hydroxy
Propylcellulose 50 50
Hydroxypropyl cellulose 7.5 7.5
Magnesium stearate 1.25 1.25
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
Total 250 250
―――――――――――――――――――――――――――
(Test Example 1) Stability test The test tablet obtained in the example and the comparative tablet obtained in the reference example were placed in a brown glass bottle, left still at 60 ° C. in a sealed state, and the tablet after 3 weeks. Impurities therein were measured by high performance liquid chromatography. The measurement conditions for high performance liquid chromatography are as follows.
column:
Develosil ODS-MG-5 (4.6 mm ID × 25 cm, manufactured by Nomura Chemical)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase A: acetonitrile / water mixture (3/2)
Mobile phase B: acetonitrile / water mixture (3/1)
Flow rate: About 1 mL per minute
Gradient condition:
For 25 minutes after injection, the liquid was fed at 100% mobile phase A, and in the next 15 minutes (from 25 minutes to 40 minutes after injection), the ratio was changed by a linear gradient so that the ratio of mobile phase B would be 0% to 100%. For 30 minutes (40 to 70 minutes after injection), mobile phase B was fed at 100%.
Detection wavelength: 220 nm
From the obtained chromatogram, the peak area derived from the impurities was determined, and the area ratio to the peak area derived from the test compound was calculated. Table 3 shows the total (%) of impurities in tablets using lactose as an excipient, and Table 4 shows the total (%) of impurities in tablets using D-mannitol as an excipient.
(Table 3)
________________________________
(Tablet number) Total impurities (%)
At the start of the stability test After 3 weeks at 60 ° C Increase ￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1 2.09 2.91 0.82
2 1.95 2.53 0.58
----------------------------------
5 2.21 3.63 1.42
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
(Table 4)
________________________________
(Tablet number) Total impurities (%)
At the start of the stability test After 3 weeks at 60 ° C Increase ￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
3 2.30 2.81 0.51
4 2.17 2.61 0.44
----------------------------------
6 2.35 3.25 0.90
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
As shown in Tables 3 and 4, the pharmaceutical composition of the present invention containing a basic substance has superior storage stability compared to a pharmaceutical composition not containing a basic substance. Useful as a formulation.

Claims

Formula (I)

[Wherein Ar ¹ represents a phenyl group or a phenyl group having 1 to 3 substituents (the substituent represents a halogen atom or a trifluoromethyl group);
Ar ² is phenyl, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (the aromatic heterocyclic group has at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom), a phenyl group having 1 to 3 substituents, or 5 to 6 Membered aromatic heterocyclic group {the substituent is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, -S (O) _m R ⁶ group (R ⁶ represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, m represents 0, 1 or 2) or NHCOR ⁷ group (R ⁷ represents a lower alkyl group) Wherein the aromatic heterocyclic group has at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom},
R ⁰ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R ¹ represents a lower alkyl group,
R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkyl group substituted with a halogen atom, and when q and / or s represents 2, R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ each independently represent the same or different group,
p represents 0 or 1,
q, r and s represent 0, 1 or 2,
A represents 1,3-dioxane. ]
Or a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically acceptable basic substance.

The pharmaceutical composition according to claim 1, comprising a pharmacologically acceptable antioxidant.

The triazole compound is (2R, 3R) -3-[[trans-2-[(1E, 3E) -4- (4-cyano-2-fluorophenyl) -1,3-butadiene-1-yl] -1 , 3-Dioxane-5-yl] thio] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2-butanol 2. The pharmaceutical composition according to 2.

Basic substance is alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, aluminum hydroxide, alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, alkali metal bicarbonate, alkali metal dihydrogen phosphate, phosphorus Dibasic alkali metal salt, Tribasic metal phosphate, Alkaline earth metal dihydrogen phosphate, Alkaline earth metal phosphate, Alkaline earth metal phosphate, Alkaline earth metal oxide, Oxidation The aluminum, alkali metal silicate, alkaline earth metal silicate, composite silicate-aluminum compound, composite aluminum-magnesium compound, basic amino acid, basic polymer, amines or a mixture thereof. 4. The pharmaceutical composition according to any one selected from 3.

Basic substances are alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, aluminum hydroxide, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, dihydrogen alkali metal phosphates, phosphorus Acid trialkali metal salt, alkaline earth metal phosphate monobasic, alkaline earth metal phosphate, alkaline earth metal oxide, alkaline earth metal silicate, composite aluminum-magnesium compound or a mixture thereof The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the basic substance is an alkaline earth metal hydroxide, a composite aluminum-magnesium compound, or a mixture thereof.

Basic substance is lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, aluminum hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate , Lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dilithium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus Trilithium phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, magnesium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, barium dihydrogen phosphate, magnesium monohydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, barium hydrogen phosphate, Magnesium phosphate, calcium phosphate, phosphoric acid Lithium, barium oxide, magnesium oxide, calcium oxide, aluminum oxide, lithium silicate, sodium silicate, potassium silicate, barium silicate, magnesium silicate, calcium silicate, silicate-alumina, hydrotalcite, synthetic hydrotalc Site, magnesium aluminate silicate, magnesium aluminate metasilicate, magnesium aluminum silicate, magnesium aluminate hydroxide, L-arginine, L-lysine, aminoalkyl methacrylate copolymer, monoethanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is triisopropanolamine, ethylenediamine, or a mixture thereof.

Basic substance is sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, aluminum hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate , Dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium phosphate, magnesium oxide, calcium oxide, magnesium silicate, calcium silicate, hydrotalcite, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, metasilicate The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is magnesium aluminate, magnesium aluminum silicate, magnesium aluminate hydroxide, or a mixture thereof.

The basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium monohydrogen phosphate, synthetic hydrotalcite, or a mixture thereof. 4. The pharmaceutical composition according to any one selected from 3.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the basic substance is magnesium hydroxide, calcium hydroxide, synthetic hydrotalcite, or a mixture thereof.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the basic substance is magnesium hydroxide, synthetic hydrotalcite, or a mixture thereof.

The antioxidant is a sulfite, edetic acid, ascorbic acid, erythorbic acid, tocopherols, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate or a mixture thereof. A pharmaceutical composition according to 1.

Antioxidant is sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, stearic acid L-ascorbate Ester, ascorbic palmitate, erythorbic acid, sodium erythorbate, natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, dl-α-tocopherol succinate, d-α succinate The pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 11, which is -tocopherol calcium, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate or a mixture thereof.

Antioxidants include ascorbic acid, sodium L-ascorbate, calcium ascorbate, L-ascorbic acid stearate, ascorbic acid palmitate, natural vitamin E, dl-α-tocopherol, d-δ-tocopherol, dl-acetate The pharmaceutical composition according to any one of claims 2 to 11, which is α-tocopherol, dl-α-tocopherol succinate, d-α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof.

12. The antioxidant is selected from claims 2 to 11 which is ascorbic acid, sodium L-ascorbate, dl-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol calcium succinate or mixtures thereof. Pharmaceutical composition as described in any one.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, which is a therapeutic agent for fungal diseases.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, which is a prophylactic agent for fungal diseases.

The pharmaceutical composition according to claim 16 or 17, which is for warm-blooded animals.

The pharmaceutical composition according to claim 16 or 17, which is for human use.