JP2007051085A

JP2007051085A - Stabilized pharmaceutical composition containing indoline compound

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Publication number: JP2007051085A
Application number: JP2005236551A
Authority: JP
Inventors: Tomoyuki Watabe; 知行渡部; Naoki Wakiyama; 尚樹脇山
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2005-08-17
Filing date: 2005-08-17
Publication date: 2007-03-01

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical composition having a stabilized active ingredient for inhibiting ACAT. <P>SOLUTION: The pharmaceutical composition comprises N-(1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropaneamide or its pharmacologically acceptable salt and a pharmacologically acceptable antioxidant, a pharmacologically acceptable acidic compound or a mixture thereof as a stabilizer. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition containing an indoline compound.

アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（以下、「ACAT阻害剤」という）は、小腸でのコレステロールの吸収並びに動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高血圧症及び動脈硬化症等に対する有効な薬剤になることが期待されている。特に、アテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等の主因となる為、その有効な予防法及び治療法が求められている。 Acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase inhibitor (hereinafter referred to as “ACAT inhibitor”) suppresses the absorption of cholesterol in the small intestine and the accumulation of cholesterol in the arterial wall, thereby preventing hypertension, arteriosclerosis, etc. Expected to be an effective drug. In particular, atherosclerosis is a major cause of myocardial infarction, cerebral infarction, cerebral hyperemia, and the like, and effective prevention and treatment methods are required.

そのようなACAT阻害剤として、例えば特許文献１及び特許文献２に記載のインドリン誘導体が知られている。しかし、これらのインドリン誘導体は安定性に問題があるため、分解物の少ない保存安定性に優れた製剤を供給することは困難であった。また、上記特許文献に記載の医薬組成物には、保存安定性等を改善するための手段等は何ら記載されていない。
特許２９６８０５０号特開平２００２−１４５７７４号 As such ACAT inhibitors, for example, indoline derivatives described in Patent Document 1 and Patent Document 2 are known. However, since these indoline derivatives have a problem in stability, it has been difficult to supply a preparation with few degradation products and excellent storage stability. Further, the pharmaceutical composition described in the above patent document does not describe any means for improving storage stability and the like.
Japanese Patent No. 2968050 JP 2002-145774 A

発明者らは、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性に関して鋭意研究を行なった結果、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩に、安定化剤として、抗酸化剤、酸性化合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物が、優れた保存及び取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤として有用であることを見出して、本発明を完成した。
The inventors have prepared a pharmaceutical composition containing N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. As a result of intensive studies on the stability of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof In addition, a pharmaceutical composition containing an antioxidant, an acidic compound or a mixture thereof as a stabilizer has excellent storage and handling stability (particularly storage stability), and is used for warm-blooded animals (particularly, The present invention was completed by finding it useful as a pharmaceutical preparation for human use.

本発明は、
（１）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤を含有する医薬組成物
（２）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
（３）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤及び薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
である。 The present invention
(1) N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof and pharmacologically as a stabilizer Pharmaceutical composition containing acceptable antioxidant (2) N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or pharmacologically thereof Pharmaceutical composition comprising an acceptable salt and a pharmacologically acceptable acidic compound as a stabilizer (3) N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl)- A pharmaceutical composition comprising 2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable antioxidant as a stabilizer and a pharmacologically acceptable acidic compound.

本発明は、好適には、（１）又は（３）の医薬品組成物において、
（４）抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、α-トコフェロール、δ-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬品組成物
（５）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物
（６）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である医薬組成物であり、又、（２）又は（３）の医薬組成物において、
（７）酸性化合物が、有機酸である医薬組成物
（８）酸性化合物が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの混合物であり、より好適には、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬混合物
（９）酸性化合物が、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬組成物。
（１０）酸性化合物が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの混合物である医薬品組成物
（１１）酸性化合物が、酒石酸である医薬組成物であり、
更に、（３）の医薬組成物において、
（１２）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物であり、酸性化合物が、酒石酸である医薬組成物である。 The present invention is preferably the pharmaceutical composition of (1) or (3),
(4) Antioxidant is sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, stearic acid ascorbate , Ascorbyl palmitate, erythorbic acid, sodium erythorbate, natural vitamin E, α-tocopherol, δ-tocopherol, α-tocopherol acetate, α-tocopherol succinate, α-tocopherol calcium succinate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxy Pharmaceutical composition which is anisole, propyl gallate or a mixture thereof (5) Antioxidant is ascorbic acid, sodium ascorbate, α-tocopherol, α-tocoacetate Pharmaceutical composition which is ferrol, α-tocopherol calcium succinate or a mixture thereof (6) The pharmaceutical composition wherein the antioxidant is ascorbic acid, sodium ascorbate or a mixture thereof, and (2) or ( In the pharmaceutical composition of 3),
(7) Pharmaceutical composition wherein the acidic compound is an organic acid (8) The acidic compound is methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, apple Acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid, glycine, lysine, arginine, ornithine, glutamic acid, aspartic acid or a mixture thereof, more preferably acetic acid, oxalic acid, malic acid , Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid or a mixture thereof (9) Acidic compounds are acetic acid, oxalic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid A pharmaceutical composition which is an acid, tartaric acid, ascorbic acid or a mixture thereof.
(10) A pharmaceutical composition in which the acidic compound is fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid or a mixture thereof (11) is a pharmaceutical composition in which the acidic compound is tartaric acid,
Furthermore, in the pharmaceutical composition of (3),
(12) A pharmaceutical composition in which the antioxidant is ascorbic acid, sodium ascorbate or a mixture thereof, and the acidic compound is tartaric acid.

上記（１）乃至（１２）に記載された医薬組成物は、好適には、ＡＣＡＴを阻害するために用いられ、より具体的には、脂質を低下させるため、動脈硬化を予防若しくは治療ため、黄色種を予防若しくは治療ため、或いは、動脈硬化性心血管疾患を予防若しくは治療ために用いられる。

本発明の医薬組成物の有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドは、前記特許文献１の実施例４に記載された、下記構造式を有する化合物である。
The pharmaceutical composition described in the above (1) to (12) is preferably used for inhibiting ACAT. More specifically, in order to reduce lipids, to prevent or treat arteriosclerosis, It is used to prevent or treat yellow varieties, or to prevent or treat arteriosclerotic cardiovascular disease.

N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, The compound described in Example 4 and having the following structural formula.

本発明の医薬組成物の有効成分あるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドは、所望に応じて、常法に従って塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えばエーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。 N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can be prepared by a conventional method, if desired. Can be salted according to For example, treatment with a corresponding acid at room temperature for 5 to 30 minutes in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers), and the precipitated crystals can be collected by filtration or under reduced pressure. Can be obtained by distilling off the solvent. Such salts include mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfonate, Sulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or Mention may be made of carboxylates such as maleates; or amino acid salts such as glutamate or aspartate.

本発明の医薬組成物の有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩は、水和物として存在することができるが、そのような水和物も本発明に包含される。 N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention Can exist as hydrates, but such hydrates are also encompassed by the present invention.

本発明の医薬組成物の安定化剤である抗酸化剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、α-トコフェロール、δ-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物であり、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物であり、より好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である。

本発明の医薬組成物の安定化剤である酸性化合物は、無機酸から有機酸まで、また、水溶性のものからほとんど水に溶解しない又は本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の物質であり得、通常の薬理上許容される酸性化合物であれば、特に限定はないが、好ましくは有機酸である。そのような有機酸としては、例えば、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硝酸；過塩素酸；硫酸；リン酸；亜リン酸；炭酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなフルオロ基で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２、４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２、４、６−トリメチルベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなＣ₆−Ｃ₁₀アリールスルホン酸；酢酸、シュウ酸、りんご酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ₁−Ｃ₁₀脂肪族カルボン酸；アスコルビン酸；安息香酸、フタル酸のようなＣ₇−Ｃ₁₂芳香族カルボン酸；又はグリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸であり得、好適には、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物であり、更に好適には、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの混合物であり、もっとも好適には、酒石酸である。 Antioxidants that are stabilizers of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, ascorbic acid, ascorbic acid Sodium, calcium ascorbate, stearic acid ascorbate, palmitate ascorbate, erythorbic acid, sodium erythorbate, natural vitamin E, α-tocopherol, δ-tocopherol, α-tocopherol acetate, α-tocopherol succinate, succinic acid α-tocopherol calcium, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, propyl gallate or a mixture thereof, preferably ascorbic acid, sodium ascorbate, α-tokov Roll, acetic α- tocopherol, a succinate α- tocopherol calcium or a mixture thereof, more preferably, ascorbic acid, sodium ascorbate or mixtures thereof.

The acidic compound that is a stabilizer of the pharmaceutical composition of the present invention is a substance in the range from inorganic acids to organic acids, and from water-soluble to hardly soluble in water or essentially insoluble in water. There is no particular limitation as long as it is a normal pharmacologically acceptable acidic compound, but an organic acid is preferable. Examples of such organic acids include hydrohalic acids such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and hydroiodic acid; nitric acid; perchloric acid; sulfuric acid; phosphoric acid; phosphorous acid; ; methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pentafluoroethane sulfonic acid, propane good C ₁ -C ₆ alkylsulfonic acid be substituted with a fluoro group, such as sulfonic acid; benzenesulfonic acid, p- toluene sulfonic acid, 2,4-dimethylbenzene sulfonic acid, 2,4,6-trimethylbenzene sulfonic acid, 4-ethylbenzene sulfonic acid, 1-naphthalenesulfonic acid, C ₆ -C ₁₀ arylsulfonic, such as 2-naphthalenesulfonic acid Acid; acetic acid, oxalic acid, malic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acid, malonic acid, fumaric acid, maleic acid, co Click acid, citric acid, saturated or unsaturated C ₁ -C ₁₀ aliphatic carboxylic acids such as tartaric acid; ascorbic acid; benzoic acid, C ₇ -C ₁₂ aromatic carboxylic acids such as phthalic acid; or glycine, lysine, It can be an amino acid such as arginine, ornithine, glutamic acid, aspartic acid, preferably acetic acid, oxalic acid, malic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, ascorbic acid or mixtures thereof More preferred is fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid or a mixture thereof, and most preferred is tartaric acid.

本発明の安定化剤として使用される抗酸化剤は、通常、０．１乃至５重量部であり、好適には、０．５乃至２．５重量部である。
本発明の安定化剤として使用される酸性化合物は、通常、０．１乃至１０重量部であり、好適には、０．５乃至５重量部である。本発明の医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。 The antioxidant used as the stabilizer of the present invention is usually 0.1 to 5 parts by weight, preferably 0.5 to 2.5 parts by weight.
The acidic compound used as the stabilizer of the present invention is usually 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 5 parts by weight. The pharmaceutical composition of the present invention can be used in preparations that can be administered orally, such as tablets, capsules, pills, granules, or fine granules, but are preferably tablets.

本発明の医薬組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、乳糖、マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又はこれらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれらの混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。 The pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain pharmaceutically acceptable additives. Such additives include, for example, excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin, carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium Starch derivatives such as: pregelatinized starch; crystalline cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked carboxymethylcellulose, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium Such as cellulose derivatives; gum arabic; dextran; pullulan; light silicic anhydride, calcium silicate Silicate derivatives such as silicate hydrate, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate; phosphate derivatives such as dicalcium phosphate; chloride derivatives such as sodium chloride; Carbonate derivatives; sulfate derivatives such as calcium sulfate; or mixtures thereof, preferably sugar derivatives, cellulose derivatives or mixtures thereof, more preferably lactose, mannitol, crystalline cellulose or mixtures thereof), binding Agents (eg, compounds exemplified in the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; magrogol; or mixtures thereof, preferably cellulose derivatives or mixtures thereof, more preferably hydroxypropylmethylcellulose), disintegrants (For example, compounds exemplified in the above excipients; Or a mixture thereof, preferably a cellulose derivative or a mixture thereof, more preferably a low-substituted hydroxypropylcellulose, a crosslinked polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof, a lubricant (eg stearic acid; calcium stearate) , Metal stearate such as magnesium stearate; metal benzoate such as sodium benzoate; lux such as bee gum and gallow; boric acid; glycol; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; sodium sulfate Leucine; lauryl sulfate metal salts such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicate derivatives exemplified by the above excipients; starch derivatives exemplified by the above excipients; hydrogenated vegetable oils Carbanarou; Sucrose fatty acid ester; Mixtures thereof, preferably metal stearates, silicate derivatives or mixtures thereof, more preferably calcium stearate, magnesium stearate, anhydrous silicic acid or mixtures thereof), stabilizers (eg benzoic acid; Benzoic acid metal salts such as sodium benzoate; paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; such as phenol and cresol Thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid; or a mixture thereof, preferably a metal salt of benzoic acid, a paraoxybenzoic acid ester or a mixture thereof, more preferably sodium benzoate, methylparaben, propylparaben or these Mixtures), fluidizing agents (eg silicate derivatives exemplified in the above excipients; talc; or mixtures thereof, preferably light silicic anhydride, talc or mixtures thereof), surfactants (eg Polysorbates such as polysorbate 80; polyoxyethylene hydrogenated castor oils such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60; sorbitan fatty acid esters; sucrose fatty acid esters; polyoxyethylene polyoxypropylene glycols; Ethers; stearic acid polyoxyls; or mixtures thereof, preferably polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 or mixtures thereof), colorants, antioxidants, flavoring agents (eg, commonly used) , Sweeteners, acidulants, flavorings, etc.) or diluents The type and amount of additives to be used vary depending on the tablet, capsule or other dosage form drug, but are selected by well-known techniques in the pharmaceutical field.

例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）であり、崩壊剤の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であり、流動化剤の含量は、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）である。 For example, in the case of tablets, the content of the binder is usually 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight) in the total pharmaceutical composition, and the content of the disintegrant is usually 1 To 40 parts by weight (preferably 5 to 30 parts by weight), and the content of lubricant is usually 0.1 to 10 parts by weight (preferably 0.5 to 3 parts by weight), The content of the fluidizing agent is 1 to 10 parts by weight (preferably 2 to 5 parts by weight).

本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤の水溶液をスプレーし、得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention is easily produced by a known method (for example, a kneading method using water, a wet granulation method, etc.) using a pharmaceutically acceptable additive. Examples of such production include, for example, the addition of active ingredients, stabilizers, excipients, binders, disintegrants and other types of auxiliaries as required, and mixing with a high speed agitation granulator. The obtained mixture is sprayed with an aqueous solution of a binder using a fluidized bed granulator, the resulting granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is crushed and granulated. Use a granulator to forcibly pass through the screen, add a lubricant, a disintegrant, and other types of auxiliary agents as necessary, mix with a V-type mixer, and compress the resulting mixture into tablets. Alternatively, tablets or capsules can be produced by filling the capsules, respectively.

得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。 The obtained tablet can be sugar-coated or coated (preferably, coated) as necessary. For example, by spraying the obtained tablet with a coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose, talc, titanium oxide, lactose, triacetin or polyethylene glycol, yellow iron or iron dioxide, and water in a pan coating machine. Film coating can be applied.

又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。 Moreover, after mixing with the high-speed agitation granulator and adding the aqueous solution of the binder and kneading, the kneaded product is granulated with an extrusion granulator, and then with a fence dryer. Granules can be produced by forcing the dried granules to pass through a screen using a crushing and granulating machine.

本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/Kg〜20mg/Kg（好適には0.5mg/Kg〜5mg/Kg）を成人に対して、1日当たり1乃至6回症状に応じて投与することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans) and is an active ingredient N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl)- The dose of 2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof may vary depending on various conditions such as patient symptoms, age, body weight, etc. Kg to 20 mg / Kg (preferably 0.5 mg / Kg to 5 mg / Kg) can be administered to adults 1 to 6 times per day depending on symptoms.

本発明によれば、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の安定化された医薬組成物が提供される。
According to the present invention, stabilized N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition is provided.

次に実施例ををあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。なお、試験化合物として、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドのヘミ硫酸塩を用いた。 EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated still in detail, this invention is not limited to this. In addition, hemisulfate of N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide was used as a test compound.

錠剤
表１に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する錠剤１、錠剤２及び錠剤３を以下の方法で製造した。 Tablets Tablets 1, 2 and 3 containing test compounds were produced by the following method using the components of the types and amounts shown in Table 1.

試験化合物に、賦形剤（ラクトース）、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン）、抗酸化剤又は酸性化合物ないしはそれらの混合物を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケイ酸カルシウム）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９．５ｍｍの杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。
（表１）
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１錠当たり量 (mg)
成分 (錠剤番号) １２３
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試験化合物２７．９４２７．９４２７．９４
ラクトース２２０．３１２１０．８１２０７．８１
クロスポピドン２０２０２０
ヒドロキシプロピルセルロース７．５７．５７．５
アスコルビン酸３ − ３
酒石酸 − １２．５１２．５
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース６２．５６２．５６２．５
ケイ酸カルシウム７．５７．５７．５
ステアリン酸マグネシウム１１．２５１１．２５１１．２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合計３６０３６０３６０
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（参考例１）比較対照用錠剤
表２に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する比較対照用の錠剤４を以下の方法で製造した。 An excipient (lactose), a disintegrant (crosslinked polyvinyl pyrrolidone), an antioxidant or an acidic compound or a mixture thereof is added to the test compound, and the mixture is mixed with a high-speed agitation granulator. A binder (hydroxypropylcellulose) aqueous solution was sprayed by a granulator. The obtained granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forced to pass through a screen using a pulverizing granulator, and a disintegrant (low-substituted hydroxypropylmethylcellulose) Then, a molding aid (calcium silicate) and a lubricant (magnesium stearate) were added and mixed with a V-type mixer. The resulting mixture was molded using a 9.5 mm diameter punch to obtain a desired tablet.
(Table 1)
------------------------------------
Amount per tablet (mg)
Ingredients (tablet number) 1 2 3
------------------------------------
Test compound 27.94 27.94 27.94
Lactose 220.31 210.81 207.81
Crospopidone 20 20 20
Hydroxypropyl cellulose 7.5 7.5 7.5
Ascorbic acid 3-3
Tartaric acid-12.5 12.5
Low substituted hydroxy
Propylcellulose 62.5 62.5 62.5
Calcium silicate 7.5 7.5 7.5
Magnesium stearate 11.25 11.25 11.25
------------------------------------
Total 360 360 360
------------------------------------
(Reference Example 1) Comparative Control Tablet Using the components of the types and amounts shown in Table 2, a comparative control tablet 4 containing a test compound was produced by the following method.

試験化合物に、賦形剤（ラクトース）、崩壊剤（クロスポビドン）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケイ酸カルシウム）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９．５ｍｍの杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。
（表２）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分１錠当たり量（ｍｇ）
(錠剤番号) ４（比較対照用）
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試験化合物２７．９４
ラクトース２２３．３１
クロスポピドン２０
ヒドロキシプロピルセルロース７．５
アスコルビン酸 −
酒石酸 −
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース６２．５
ケイ酸カルシウム７．５
ステアリン酸マグネシウム１１．２５
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合計３６０
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（試験例１）安定性試験
実施例で得られた試験錠剤および参考例で得られた比較対照用の錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態で４０℃/７５％ＲＨで静置し、６ヶ月経過後の錠剤中の不純物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：
ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−ＭＧ−５（４、６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、野村化学製）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：アセトニトリル／水混液（３／２）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（３／１）
流量：毎分約１ｍＬ
グラジエント条件：
注入後２５分間は移動相Ａ１００％で送液し、次の１５分（注入後２５分から４０分）で移動相Ｂの割合が０％から１００％となるように直線勾配で割合を変え、次の３０分（注入後４０分から７０分）は移動相Ｂを１００％で送液した。
検出波長：２２０ｎｍ
得られたクロマトグラムから不純物由来のピーク面積を求め、試験化合物由来のピーク面積に対する面積比を計算した。表３に錠剤中の不純物の合計（％）を示す。（表３）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
不純物の合計（％）
６ヶ月経過後
（錠剤番号）安定性試験開始時（４０℃／７５％ＲＨ）増加量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１０．９４１．８４０．９０
２０．６９１．０５０．３６
３０．６２０．７８０．１６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４１．０１２．４３１．４２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
表３に示されるように、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤及び酸性化合物を含有しない医薬組成物に比較して、優れた保存安定性を有することから、医薬品製剤として有用である。 To the test compound, an excipient (lactose) and a disintegrant (crospovidone) are added and mixed with a high-speed stirring granulator, and the resulting mixture is mixed with a binder (hydroxypropylcellulose) aqueous solution with a fluid bed granulator. Sprayed. The obtained granulated product is dried using a fluidized bed dryer, and the dried granulated product is forced to pass through a screen using a pulverizing granulator, and a disintegrant (low-substituted hydroxypropylmethylcellulose) Then, a molding aid (calcium silicate) and a lubricant (magnesium stearate) were added and mixed with a V-type mixer. The resulting mixture was molded using a 9.5 mm diameter punch to obtain a desired tablet.
(Table 2)
-----------------------------
Ingredients Amount per tablet (mg)
(Tablet number) 4 (for comparison)
-----------------------------
Test compound 27.94
Lactose 223.31
Crospopidone 20
Hydroxypropylcellulose 7.5
Ascorbic acid −
Tartaric acid −
Low substituted hydroxy
Propylcellulose 62.5
Calcium silicate 7.5
Magnesium stearate 11.25
-----------------------------
Total 360
-----------------------------

(Test Example 1) Stability test The test tablet obtained in the example and the comparative control tablet obtained in the reference example were placed in a brown glass bottle and allowed to stand at 40 ° C./75% RH in a sealed state for 6 months. Impurities in the tablets after the lapse were measured by high performance liquid chromatography. The measurement conditions for high performance liquid chromatography are as follows.
column:
Develosil ODS-MG-5 (4, 6 mm ID x 25 cm, manufactured by Nomura Chemical)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase A: acetonitrile / water mixture (3/2)
Mobile phase B: acetonitrile / water mixture (3/1)
Flow rate: About 1 mL per minute
Gradient condition:
For 25 minutes after injection, the liquid was fed at 100% mobile phase A, and in the next 15 minutes (from 25 minutes to 40 minutes after injection), the ratio was changed by a linear gradient so that the ratio of mobile phase B would be 0% to 100%. For 30 minutes (40 to 70 minutes after injection), mobile phase B was fed at 100%.
Detection wavelength: 220 nm
From the obtained chromatogram, the peak area derived from the impurities was determined, and the area ratio to the peak area derived from the test compound was calculated. Table 3 shows the total (%) of impurities in the tablet. (Table 3)
----------------------------------
Total impurities (%)
After 6 months
(Tablet number) At the start of stability test (40 ° C / 75% RH) Increase amount ----------------------------- -----
1 0.94 1.84 0.90
2 0.69 1.05 0.36
3 0.62 0.78 0.16
----------------------------------
4 1.01 2.43 1.42
----------------------------------
As shown in Table 3, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a pharmaceutical preparation because it has superior storage stability compared to a pharmaceutical composition containing no antioxidant and no acidic compound.

Claims

N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof and pharmacologically acceptable as a stabilizer A pharmaceutical composition for inhibiting ACAT, comprising an antioxidant.

N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof and pharmacologically acceptable as a stabilizer A pharmaceutical composition for inhibiting ACAT, comprising an acidic compound.

N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof and pharmacologically acceptable as a stabilizer A pharmaceutical composition for inhibiting ACAT, comprising an antioxidant and a pharmacologically acceptable acidic compound.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, for lowering lipids.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, for preventing or treating arteriosclerosis.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, for preventing or treating yellow seeds.

The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, for preventing or treating arteriosclerotic cardiovascular disease.