【０００１】
【技術分野】
本発明は、眼科用組成物の改良に係り、特に、コンタクトレンズ用点眼剤やコンタクトレンズ用液剤等として有利に用いられ得る眼科用組成物に関するものである。
【０００２】
【背景技術】
昨今、パソコン等の普及から、ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌ ）作業が増加し、目の疲れを訴える人が増加している。また、コンタクトレンズ装用者も増加し、コンタクトレンズ装用者の多くに、乾燥感（目の乾き）、目の疲れ、目のカスミ、装用中のコンタクトレンズのゴロツキ（異物感）等の症状を訴えるケースが多く見られるようになっている。
【０００３】
そして、そのような症状を緩和し、また、疲れ目への爽快感を得ることを目的として、従来より、メントールやカンフル、ボルネオール等の清涼化剤を含有した人工涙液型の点眼剤が使用されている。かかる清涼化剤は、基本的に精油であり、水には溶解しない疎水性物質であるところから、そのような清涼化剤を、点眼剤等の水性液剤に配合するに際しては、従来より、一般に、疎水性物質を可溶化させる能力（可溶化能）の高い、ポリソルベートやポリオキシエチレン（ＰＯＥ）硬化ヒマシ油等の比較的に低分子量のエステル系界面活性物質が、溶解補助剤乃至は可溶化剤として用いられてきている。
【０００４】
例えば、特開２００２−９７１２９号公報（特許文献１）には、清涼化成分の刺激を緩和し、清涼感や爽快感を持続させることを目的として、所定の粘度に調整された、清涼化成分と粘稠化剤とを含有する点眼剤が、提案されているのであるが、そこでは、清涼化剤を点眼剤中に可溶化せしめるべく、実質的には、その実施例に示されるように、ポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が使用されている。また、特開平１１−１３０６６７号公報（特許文献２）においても、テルペノイド（清涼化剤）を有効成分として含有する眼科用組成物が提案され、ポリソルベートにて、かかるテルペノイドの可溶化が実現されている。
【０００５】
しかしながら、上記したエステル系の低分子界面活性物質にあっては、低分子であるところから、コンタクトレンズの材質中に、清涼化剤と共に取り込まれ易く、レンズ内部への過吸着、過吸蔵が懸念され、眼刺激等の眼障害を誘発する恐れがある。また、エステル系化合物であるところから、保存乃至は保管中に加水分解を起こし易く、ｐＨが変化する等、液剤の保存安定性の面において問題を内在している。更に、かかるエステル系低分子界面活性物質にて清涼化剤を可溶化した点眼剤を使用した場合、点眼直後に補涙による潤い効果を充分に得ることが出来なかったり、コンタクトレンズの水濡れ性を充分に向上させることも困難であったのである。
【０００６】
また、上述せる如き、ポリソルベート等の可溶化能の高いエステル系低分子界面活性物質以外にも、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）共重合体等の非イオン性界面活性剤や、プロピレングリコールを用いて、清涼化剤を溶解せしめてなる点眼剤や眼科用組成物が、各種提案されている（特許文献３〜８参照）。しかしながら、これらポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）共重合体やプロピレングリコール等は、眼に対する安全性や耐加水分解性（ｐＨ安定性）には優れているものの、上記したエステル系の低分子界面活性物質に比して、清涼化剤に対する可溶化能が低いところから、清涼化剤は、水性液剤中に一旦は溶解するものの、液剤を保存乃至は保管している間に、水性液剤から徐々に析出乃至は分離してしまい、清涼化剤の保存安定性が悪いという問題を有している。
【０００７】
このため、近年においては、眼に対する安全性や保存安定性に優れ、且つ、より良い注し心地や使用感を実現する点眼剤等の眼科用組成物が、強く望まれてきているのである。
【０００８】
【特許文献１】
特開２００２−９７１２９号公報
【特許文献２】
特開平１１−１３０６６７号公報
【特許文献３】
特開２０００−３４７１４２号公報
【特許文献４】
特開２００１−３９９２２号公報
【特許文献５】
特開２００１−１８７７３１号公報
【特許文献６】
特開２００１−１８７７３３号公報
【特許文献７】
特開２００２−３３６４号公報
【特許文献８】
特開２００２−９７１２９号公報
【０００９】
【解決課題】
ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、眼に対する安全性を充分に備えつつ、潤い効果を良好に発揮し、また、コンタクトレンズ装用時においては、コンタクトレンズの濡れ性を高度に確保して、より一層優れた使用感を実現すると共に、保存安定性にも優れた眼科用組成物を提供することにある。
【００１０】
【解決手段】
そして、本発明者らは、そのような課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、高分子化合物である（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及び（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に、（Ｃ）多価アルコールを組み合わせ、それら３成分を、所定の配合割合となるように配合して清涼化剤を可溶化せしめることによって、ポリソルベート等のエステル系低分子界面活性物質を用いなくとも、清涼化剤の析出乃至は分離が極めて効果的に抑制され、優れた保存安定性が得られることを見出したのである。また、更に検討を行なったところ、コンタクトレンズに対する清涼化剤の付着が抑制されると共に、コンタクトレンズの濡れ性も向上して、極めて良好な使用感も実現され得ることを見出したのである。
【００１１】
従って、本発明は、かくの如き知見に基づいて完成されたものであって、その要旨とするところは、水系媒体中に清涼化剤を含有する眼科用組成物において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースとが、それぞれ、０．０５〜０．５ｗ／ｗ％及び０．０７〜１．５ｗ／ｗ％となるように含有せしめられ、更に、多価アルコールが、０．１〜２．０ｗ／ｗ％となるように含有せしめられていることを特徴とする眼科用組成物にある。
【００１２】
要するに、このような本発明に従う眼科用組成物にあっては、疎水性物質である清涼化剤を水系媒体中に溶解せしめるために、（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｃ）多価アルコールの３成分が組み合わされ、それらが所定の配合割合となるように用いられているところから、清涼化剤に対する可溶化能が、それらの３成分を単独で用いたり、それらのうちの２成分を組み合わせて用いる場合等に比して、飛躍的に向上せしめられ得るのである。これにより、保存乃至は保管している間に、清涼化剤が水系媒体から徐々に析出したり、或いは、油層として分離してしまうようなことが顕著に抑制され、更には、清涼化剤の拡散蒸発も防止され得ることとなる。また、上記の３成分はエステル系化合物ではないところから、保存乃至は保管中に、加水分解が生じるようなこともなく、以て、眼科用組成物のｐＨが変化するようなことも有利に防止され得るのである。このため、本発明に従う眼科用組成物にあっては、従来のものに比して、極めて優れた保存安定性が実現され得るようになっているのである。
【００１３】
また、そのような本発明に従って含有せしめられることとなる（Ａ）〜（Ｃ）の各成分は、それ自体、眼やコンタクトレンズに対して悪影響を及ぼすようなものではなく、安全性やレンズ適合性に優れたものであるところから、かかる成分によって、眼刺激や眼障害等が発生するようなことも有利に防止され得るのである。また、特に、（Ａ）〜（Ｃ）の３つの成分が所定の割合で組み合わされて用いられることによって、清涼化剤に起因する痛み等の眼刺激の発生も有利に緩和されて、快適な清涼感や爽快感が得られると共に、清涼化剤のコンタクトレンズへの吸着も効果的に阻止され得るようになっている。
【００１４】
加えて、上述せる如き成分の粘稠化作用により、湿潤性や保湿性が有利に向上せしめられ得て、眼の潤い効果が長時間に亘って持続することとなり、乾燥感の低減も効果的に実現され得るようになっている。また、界面活性作用によって、角膜上やコンタクトレンズへの眼脂等の汚れの付着が抑制されると共に、コンタクトレンズ表面の水濡れ性乃至は涙濡れ性も改善され得て、目のカスミやコンタクトレンズの曇り、異物感等の種々の症状の発生も有利に防止され得るようになる。従って、本発明に従う眼科用組成物を使用すれば、より一層優れた使用感も享受され得るようになるのである。
【００１５】
なお、本発明の好ましい態様によれば、上記した眼科用組成物は、眼に対する安全性が充分に備えられていると共に、レンズ適合性にも優れているところから、点眼剤、特に、コンタクトレンズ用点眼剤として、或いは、コンタクトレンズ用洗浄液、コンタクトレンズ用保存液、コンタクトレンズ用殺菌液、コンタクトレンズ用すすぎ液、及びマルチパーパスソリューション等のコンタクトレンズ用液剤として、好適に使用されることとなる。
【００１６】
そして、かかる本発明に従う眼科用組成物を点眼剤として用いて、その所定量を点眼すれば、清涼化剤によって、刺激のない適度な清涼感や爽快感が得られると共に、乾燥感や目のカスミ等の症状も改善され得るのであり、また、コンタクトレンズの装用時に点眼すれば、コンタクトレンズ表面への汚れ付着の抑制とコンタクトレンズ表面に付着した汚れの除去とが両立して有利に実現され得ると共に、レンズ表面の水濡れ性が向上し、より一層優れた使用感及びレンズ装用感が実現され得るのである。一方、コンタクトレンズ用液剤として用いれば、コンタクトレンズ表面に付着した汚れが効果的に除去されると共に、レンズ表面の水濡れ性が向上し、曇り等の発生が効果的に抑制され得る。また、そのような液剤にて処理されたコンタクトレンズを装用すれば、装用時に、清涼化剤によって、清涼感や爽快感が得られると共に、異物感や眼刺激、乾燥感等の症状の発生も有利に抑制されるのである。
【００１７】
また、本発明に従う眼科用組成物の好ましい態様の一つによれば、前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、その０．１ｗ／ｗ％含有水溶液における表面張力が、２５℃にて、５５ｍＮ／ｍ以下であるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーが、選択されて好適に用いられることとなる。
【００１８】
さらに、本発明における別の好ましい態様の一つによれば、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、その平均分子量が、１０，０００〜５００，０００の範囲にあるものが、好適に採用される。
【００１９】
加えて、本発明に従う眼科用組成物の更に別の好ましい態様の一つによれば、前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの合計含有量は、０．１５〜１．８ｗ／ｗ％であることが望ましく、このような構成を採用することによって、本発明の上記した効果がより一層有利に発揮せしめられ得ることとなる。
【００２０】
また、本発明に従う他の好ましい態様によれば、前記多価アルコールとして、プロピレングリコールが特に好適に採用される。プロピレングリコールを用いれば、コンタクトレンズへの清涼化剤の吸着が、より一層効果的に抑制され、以て、コンタクトレンズに付着した清涼化剤による眼刺激の発生が顕著に防止され得て、特に優れた使用感が得られるようになるのである。
【００２１】
さらに、本発明における好ましい態様の他の一つによれば、前記清涼化剤としては、メントール、ボルネオール及びカンフルのうちの少なくとも一つが、有利に用いられることとなる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
ところで、かかる本発明に従う眼科用組成物は、清涼化剤を含有するものであって、水系媒体を主体とし、その中に、必須の成分として、（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと（Ｃ）多価アルコールとの３成分が組み合わされ、それらが所定の配合割合となるように含有せしめられているところに、大きな特徴を有している。
【００２３】
そこにおいて、本発明に従う眼科用組成物は、清涼感や爽快感を付与するために、清涼化剤を含有するものであって、本発明で用いられる清涼化剤としては、従来より、点眼時に清涼感や爽快感を与えたり、コンタクトレンズ装用時の異物感や痒みを解消すること等を目的として用いられているものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウィキョウ油、ハッカ油、ローズ油、クールミント等を例示することが出来る。これらの中でも、メントール、ボルネオール、カンフルにあっては、少量の添加で、より高い清涼感や爽快感が得られるところから、それらのうちの少なくとも１種が、特に好適に採用されることとなる。また、この清涼化剤は、眼科用組成物中に、通常、０．０００１〜０．１ｗ／ｗ％程度となるように含有せしめられる。
【００２４】
なお、上述せる如き清涼化剤は、水系媒体に溶解し難い疎水性物質であるところから、そのままでは、水系媒体に溶解乃至は相溶しない。このため、本発明においては、そのような清涼化剤を水系媒体中に可溶化せしめるべく、上記した（Ａ）〜（Ｃ）の３成分が組み合わされて、用いられることとなるのである。
【００２５】
そして、本発明の必須成分として用いられる（Ａ）〜（Ｃ）の３成分のうち、（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、よく知られているように、親水性及び親油性をそれぞれ示すポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基とポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）基がブロック的に配列、結合された構造を有する高分子化合物であり、生体への安全性が高く、尚且つ眼科的に許容され得るものであれば、何れも、採用可能である。かかるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの具体例としては、例えば、非イオン性界面活性剤として市販されているプルロニック、プルロニックＲ、テトロニック、テトロニックＲ（以上、独国：ＢＡＳＦ社製）、具体的には、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー３３８、ポロクサマー４０７、テトロニック７０４、テトロニック９０４、テトロニック９０８、テトロニック１１０７、テトロニック１３０４等が挙げられ、それらのうちの１種若しくは２種以上を適宜に選択して用いることが出来る。
【００２６】
また、かかるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーには、オキシエチレン基（ＥＯ基）やオキシプロピレン基（ＰＯ基）の付加割合によって、表面張力の異なるものが、種々存在しているのであるが、それらの中でも、特に、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを０．１ｗ／ｗ％含有する水溶液における表面張力が、２５℃において、５５ｍＮ／ｍ以下、より好ましくは、５０以下であるものが、好適に採用されることとなる。何故なら、かかる表面張力が５５ｍＮ／ｍを超えるようになると、界面活性能が低下して、所望とする効果が得られなくなる恐れがあるからである。因みに、上記で具体例として挙げたポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーは、何れも、０．１ｗ／ｗ％水溶液における表面張力が、２５℃において、５５ｍＮ／ｍ以下である。
【００２７】
さらに、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、分子中のＥＯ基の割合が、６５〜８５重量％のものを、好適に採用することが出来る。これは、かかるＥＯ基の割合が、６５重量％未満の場合には、オキシプロピレン基の割合が多くなるところから、疎水性が高まり、コンタクトレンズへの吸着が増加する傾向があるからであり、また、８５重量％を超える場合には、上記した表面張力が発現され難くなり、充分な界面活性能を得ることが困難となるからである。
【００２８】
加えて、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーには、ＥＯ基やＰＯ基の付加量によって、各種の平均分子量のものが存在しているのであるが、平均分子量が小さ過ぎる場合には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー分子、及び可溶化された清涼化剤がコンタクトレンズ内に取り込まれて、これにより、コンタクトレンズの形状や物性に悪影響が及ぼされる恐れがあり、また、平均分子量が大きくなり過ぎる場合には、眼科用組成物の粘度が高くなり過ぎたり、洗浄力や可溶化能が低下する恐れがあるところから、一般に、５，０００〜３０，０００の範囲にあるものが採用されることとなる。
【００２９】
なお、上述せる如きポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの含有量としては、０．０５〜０．５ｗ／ｗ％、より好適には、０．０７５〜０．３５ｗ／ｗ％となる量が採用される。けだし、０．０５ｗ／ｗ％未満では、清涼化剤を水性媒体中に、安定して可溶化せしめることが出来なくなって、目的とする優れた保存安定性を得られなくなると共に、コンタクトレンズ装用時には、コンタクトレンズへの眼脂等の汚れ成分の付着を充分に防止することが出来なくなったり、コンタクトレンズの水濡れ性を高めることが不可能となって、曇り除去効果に劣るようになるからであり、また、０．５ｗ／ｗ％よりも多くなると、眼刺激や眼障害を誘発する恐れがあるからである。
【００３０】
一方、本発明の必須成分の他の一つとして用いられる（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロースの水酸基の水素の一部がメチル基（−ＣＨ３ ）やヒドロキシプロポキシル基（−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）で置換された構造を有する高分子化合物であって、従来より増粘剤や粘稠化剤等として用いられている。そして、本発明においては、生体への安全性が高く、尚且つ眼科的に許容され得るものであれば、何れも、有利に用いられ得る。具体例としては、例えば、信越化学工業株式会社製のメトローズＴＣ−５Ｅ（Ｍ．Ｗ．＝２０，０００）、メトローズＴＣ−５Ｒ（Ｍ．Ｗ．＝３０，０００）、メトローズ６０ＳＨ−１５（Ｍ．Ｗ．＝５０，０００）、メトローズ６０ＳＨ−５０（Ｍ．Ｗ．＝７５，０００）、メトローズ６０ＳＨ−４０００（Ｍ．Ｗ．＝３００，０００）、メトローズ６０ＳＨ−１００００（Ｍ．Ｗ．＝５００，０００）、メトローズ６５ＳＨ−５０（Ｍ．Ｗ．＝１００，０００）、メトローズ６５ＳＨ−４００（Ｍ．Ｗ．＝１１０，０００）、メトローズ６５ＳＨ−１５００（Ｍ．Ｗ．＝２００，０００）、メトローズ６５ＳＨ−４０００（Ｍ．Ｗ．＝３００，０００）、メトローズ９０ＳＨ−１００（Ｍ．Ｗ．＝１００，０００）、メトローズ９０ＳＨ−４００（Ｍ．Ｗ．＝１１０，０００）、メトローズ９０ＳＨ−４０００（Ｍ．Ｗ．＝３００，０００）等が挙げられ、それらのうちの１種若しくは２種以上を適宜に選択して用いることが出来る。
【００３１】
また、上記したヒドロキシプロピルメチルセルロースにあっても、前記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと同様に、各種の分子量のものが存するのであるが、それらの中でも、平均分子量が１０，０００〜５００，０００、更に好ましくは、１５，０００〜４００，０００の範囲にあるものが、より好適に採用されることとなる。何故ならば、かかる平均分子量が小さ過ぎる場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース分子自体及び可溶化された清涼化剤がコンタクトレンズ内に取り込まれて、コンタクトレンズの形状や物性に悪影響が及ぼされる恐れがあるからであり、また、平均分子量が大きくなり過ぎると、眼科用組成物の粘度が高くなり過ぎて、不快なネバツキ感や、像のゆがみによる視力不安定（ブラー：ｂｌｕｒ）を招き、使用感が著しく悪化する恐れがあるからである。
【００３２】
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシル基（−ＯＣＨ３ ）やヒドロキシプロポキシル基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）の置換度が低過ぎる場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース分子中の疎水基の割合が低下し、これによって、界面活性能が極端に下がって、洗浄効力を充分に発揮することが出来なくなると共に、清涼化剤を安定的に可溶化せしめることが困難となる恐れがあり、また一方、メトキシル基置換度やヒドロキシプロポキシル基置換度が高過ぎる場合には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース分子中の疎水基の割合が大きくなって、疎水性が高くなり過ぎて、コンタクトレンズ表面に曇りが惹起されたり、使用感が悪くなるといった傾向があるところから、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの中でも、特に、メトキシル基置換度が２８〜３０重量％であり、且つヒドロキシプロポキシル基置換度が７〜１２重量％であるものが、より一層好適に採用される。因みに、上記で具体例として挙げたメトローズＴＣ−５Ｅ、メトローズＴＣ−５Ｒ、メトローズ６０ＳＨ−１５、メトローズ６０ＳＨ−５０、メトローズ６０ＳＨ−４０００、メトローズ６０ＳＨ−１００００は、メトキシル基置換度：２８〜３０重量％、ヒドロキシプロポキシル基置換度：７〜１２重量％である。
【００３３】
また、上述せる如きヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量としては、０．０７〜１．５ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．１〜１．０ｗ／ｗ％が採用される。けだし、０．０７ｗ／ｗ％未満では、清涼化剤を水性媒体中に、安定して可溶化せしめることが出来なくなって、目的とする優れた保存安定性が得られなくなると共に、コンタクトレンズ装用時には、コンタクトレンズへの眼脂等の汚れ成分の付着を充分に防止することが出来なくなったり、コンタクトレンズの水濡れ性を高めることが不可能となって、曇り除去効果に劣るようになるからであり、また一方、１．５ｗ／ｗ％よりも多くなると、眼科用組成物の粘度が増大して、視力不安定（ブラー）等の問題を惹起する恐れがあるからである。
【００３４】
そして、それら高分子化合物である（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、それぞれ、上述せる如き添加量となるように、水系媒体中に含有せしめられるのであるが、より好適には、それらＡ成分とＢ成分の合計含有量が、０．１５〜１．８ｗ／ｗ％となるように、更に好適には、０．１７５〜１．２５ｗ／ｗ％となるように、それぞれ、上述せる如き添加量の範囲内で、添加量が適宜に設定されることが望ましい。このような合計含有量が採用されることによって、清涼化剤の保存安定性がより一層高められ得ると共に、清涼化剤による眼刺激や、ネバツキ感、視力不安定、乾燥感等の不快な症状も、より一層効果的に防止され得ることとなるからである。
【００３５】
また一方、本発明に従う眼科用組成物には、（Ｃ）多価アルコールも、必須成分の一つとして用いられる。かかる多価アルコールにあっても、生体への安全性が高く、尚且つ眼科的に許容され得るものであれば、何れも、有利に用いることが出来る。具体例としては、例えば、プロピレングリコール；グリセリン；グルコース、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等の糖アルコール等が挙げられ、それらのうちの少なくとも１種以上を適宜に選択して用いることが出来る。これらの中でも、特に、プロピレングリコールが用いられることが望ましい。けだし、プロピレングリコールを採用した場合には、眼に対する刺激の発生が極めて顕著に抑制されて、より一層優れた使用感が得られると共に、コンタクトレンズへの清涼化剤の吸着も、より効果的に抑制され得るからである。
【００３６】
なお、かかる多価アルコールの含有量としては、０．１〜２．０ｗ／ｗ％、より好ましくは、０．１５〜１．５ｗ／ｗ％が採用される。けだし、かかる含有量が０．１ｗ／ｗ％未満では、清涼化剤を水性媒体中に、安定して可溶化せしめることが出来なくなって、目的とする優れた保存安定性を得られなくなると共に、清涼化剤特有の眼刺激（痛み）を感じ易くなって、使用感が悪化するようになるからであり、また一方、２．０ｗ／ｗ％よりも多くなると、レンズが膨潤し、形状やサイズが変化して、レンズ規格に影響を及ぼすと共に、浸透圧が高くなり過ぎて、眼刺激、ひいては眼障害を誘発するからである。
【００３７】
また、（Ｃ）多価アルコールは、上述せる如き含有量の中でも、特に、前述せる如き高分子化合物である（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー及び（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの合計含有量に対して、［（Ａ成分の含有量）＋（Ｂ成分の含有量）］／（Ｃ成分の含有量）＝０．１〜１８、より好ましくは、０．１５〜８となる割合において、用いられることが望ましく、このような含有量を採用することによって、清涼化剤の保存安定性の向上と眼刺激の低減が、より一層有利に図られ得るようになる。
【００３８】
かくして、本発明に従う眼科用組成物にあっては、上述せる如き（Ａ）〜（Ｃ）の３成分が、必須の構成成分として用いられていると共に、それら３成分が、それぞれ、所定の割合となるように含有せしめられているところから、（Ａ）〜（Ｃ）の３成分のうちの何れかを単独で用いたり、それらのうちの２成分を組み合わせて用いる場合に比して、清涼化剤が、より一層長期に亘って安定的に眼科用組成物中に溶存せしめられることとなるのである。この結果、眼科用組成物の保存・保管中に、清涼化剤が水系媒体から分離したり、析出したり、結晶化するようなことが効果的に抑制される。また、３成分を所定割合で組み合わせることにより、従来より使用されているポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のエステル系界面活性物質と同等、或いはそれ以上の可溶化能が実現され得るところから、そのようなエステル系界面活性物質を使用する必要もなくなるのである。従って、眼科用組成物を保存・保管している間に、加水分解が生じるようなことも効果的に阻止され、以て、眼科用組成物のｐＨが変化するようなことも有利に防止されることとなる。このように、本発明に従う眼科用組成物にあっては、清涼化剤の溶解・相溶安定性や、ｐＨ安定性が従来のものに比して高められたものであり、極めて優れた保存安定性が実現され得るようになっているのである。
【００３９】
また、それら（Ａ）〜（Ｃ）の３つの成分が、所定の割合で組み合わされて、用いられていることによって、清涼化剤による眼刺激（痛み）の発生も有利に緩和されて、快適な清涼感や爽快感が得られると共に、清涼化剤のコンタクトレンズへの吸着も効果的に阻止され得るようになっているのである。さらに、上述せる如き成分の粘稠化作用により、湿潤性や保湿性が向上せしめられて、眼の潤い効果が長時間に亘って持続し、乾燥感の低減も効果的に実現され得、また、界面活性作用によって、防汚性が向上せしめられると共に、コンタクトレンズ表面の水濡れ性乃至は涙濡れ性も改善されて、目のカスミやコンタクトレンズの曇り、異物感等の種々の症状の発生も有利に防止され得るようになっており、優れた使用感が実現され得るようになっている。
【００４０】
而して、本発明に従う眼科用組成物は、上述せる如き清涼化剤、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び多価アルコールを、従来と同様に、適当な水系媒体中に適量において添加、溶解せしめることにより、調製されるものであるが、本発明では、そのような必須成分以外にも、更に必要に応じて、一般的な点眼剤やコンタクトレンズ用の液剤において用いられている各種添加成分が、適宜に選択されて、通常の添加割合において添加せしめられていても、何等差し支えない。なお、そのような添加成分は、生体への安全性が高く、なお且つ眼科的に充分に許容され、しかもコンタクトレンズの形状又は物性に対する影響のないものであることが好ましく、また、そういった要件を満たす量的範囲内で用いられることが望ましいのであり、これによって、本発明の効果を何等阻害することなく、その添加成分に応じた各種の機能を眼科用組成物に対して有利に付与することが出来るのである。
【００４１】
そして、例えば、本発明の眼科用組成物において、眼やコンタクトレンズの消毒効果乃至は殺菌効果、更には、眼科用組成物の防腐・保存効果を有利に発現させるためには、防腐効力乃至は殺菌効力を有する防腐剤や殺菌剤が添加せしめられる。なお、そのような防腐剤や殺菌剤としては、一般に、防腐乃至は殺菌効力と共に、眼やコンタクトレンズへの適合性に優れたもの、更には、アレルギー等の障害の要因となり難いものが望ましく、公知の各種のものの中から、適宜なものが選定されて、単独で或いは複数を組み合わせて用いられることとなる。
【００４２】
因みに、防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸或いはその塩、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、クロロブタノール等が挙げられる。これらの防腐剤の中でも、ソルビン酸やソルビン酸カリウムにあっては、ソフトコンタクトレンズに対する影響が極めて小さいところから、特に、好適に採用され得る。より具体的には、ソルビン酸やソルビン酸カリウムは、アニオン性であり、ソフトコンタクトレンズの材質中に吸着や取り込まれ難いものであるところから、防腐剤の吸着や取り込みによって惹起される、アレルギーの発現を有利に回避し得るのである。一方、殺菌剤としては、例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）等のビグアニド系殺菌剤やポリクォーテリウム等の４級アンモニウム塩系殺菌剤等を挙げることが出来る。なお、このような防腐剤や殺菌剤を用いない場合には、特に、本発明に従う眼科用組成物を、１回で使い切るシングルドーズタイプとして用いたり、特開２００２−８００５５号公報に開示されている如きフィルター付き吐出容器を使用するマルチドーズタイプとして用いることも可能である。
【００４３】
また、本発明に従う眼科用組成物にあっては、そのｐＨ値や浸透圧が大きくなり過ぎても、逆に小さくなり過ぎても、眼に対して刺激を与えたり、眼障害を招来する恐れがあるところから、通常、そのような眼科用組成物のｐＨ値は、適当なｐＨ調整剤や緩衝剤等の添加によって、５．３〜８．５程度、中でも７．０付近に調整されることが望ましく、また、浸透圧は、等張化剤等を添加せしめることによって、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ程度に調整されていることが、好ましいのである。
【００４４】
なお、そのようなｐＨの調整のために用いられるｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウムや塩酸等が利用される一方、眼科用組成物のｐＨを前記した範囲に有効に且つ眼に対して安全な範囲に保つための緩衝剤としては、従来から公知の各種のものの中から、適宜に選択されて、用いられることとなる。具体的には、例えば、リン酸、ホウ酸、カルボン酸、オキシカルボン酸等の酸や、その塩（例えば、ナトリウム塩等）、更にはＧｏｏｄ−Ｂｕｆｆｅｒやトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ビス（２−ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン（Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ）、炭酸水素ナトリウム等を、眼に対して安全であり、しかもコンタクトレンズに対する影響を少なくすることが出来るという理由から、挙げることが出来る。
【００４５】
また、浸透圧の調整に用いられる等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、糖アルコール等を例示することが出来る。
【００４６】
さらに、コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズには、一般に、涙液からの汚れとして、カルシウム等が沈着乃至は吸着する可能性があることから、そのようなカルシウム等の沈着乃至は吸着を防止するべく、眼科用組成物には、キレート化剤も、また、有利に添加せしめられることとなる。そのようなキレート化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、例えばエチレンジアミン四酢酸・２ナトリウム（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）、エチレンジアミン四酢酸・３ナトリウム（ＥＤＴＡ・３Ｎａ）等が挙げられる。
【００４７】
また、本発明に従う眼科用組成物にあっては、必須成分である（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び（Ｃ）多価アルコールの組合せによって、その粘度が有利に調整され得るようになっているものの、それ以外に、従来から公知の粘稠化剤乃至は増粘剤を、更に必要に応じて、補助的に添加せしめることも可能である。なお、そのような粘稠化剤としては、例えば、ムコ多糖類、ヘテロ多糖類等の種々のガム類；ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリアクリルアミド等の合成有機高分子化合物；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース誘導体；スターチ誘導体等を例示することが出来る。
【００４８】
加えて、本発明に従う眼科用組成物は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分の組合せにより、眼やコンタクトレンズの表面における眼脂等の汚れの除去効果（洗浄効果）も有利に発揮され得るようになっているものの、それ以外に、公知の界面活性剤を適宜に選択して、補助的に用いることも可能である。なお、採用される界面活性剤としては、生体への安全性が高く、またコンタクトレンズへの影響がないものであることが望ましい。また、平均分子量が５，０００未満の界面活性剤は、使用期間が長期化するに連れて、コンタクトレンズの材質中に過吸着・過吸蔵する恐れがあり、また、特に、ポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のエステル系のものにあっては、保存時に、加水分解によるｐＨ変化が惹起せしめられるところから、その使用は回避されるべきである。
【００４９】
この他にも、本発明に従う眼科用組成物には、ストレスやコンタクトレンズの装用等に起因する眼内の炎症を抑えるために、グリチルリチン酸及びその塩、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム等の消炎剤を添加せしめたり、ビタミンＡ類（パルミチン酸レチノール、β−カロチン等を含む）、ビタミンＢ２ 、Ｂ６ 、Ｂ１２、酢酸ｄ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類、パンテノール等のビタミン類や、アスパラギン酸及びその塩、アミノエチルスルホン酸、アルギニン、アラニン、リジン、グルタミン酸等のアミノ酸類の各種添加成分を、目的とする眼科用組成物の用途に応じて、適宜、添加することが可能である。
【００５０】
ところで、かかる本発明に従う眼科用組成物は、上述の如き成分を、従来と同様に、適当な水系媒体中にそれぞれ適量において添加、含有せしめることにより、調製されることとなるのであるが、それに際して用いられる水系媒体としては、水道水や精製水、蒸留水等の水そのものの他にも、水を主体とする溶液であれば、生体への安全性が高く、なお且つ眼科的に充分に許容され得るものである限り、何れも利用することが可能であることは、言うまでもないところである。
【００５１】
また、上述の如き各種成分を含有せしめてなる、本発明に従う眼科用組成物を調製するにあたっては、何等特殊な方法を必要とせず、通常の水溶液を調製する場合と同様に、水系媒体中に各成分を溶解させることにより、容易に得ることが出来るものである。
【００５２】
そして、以上のようにして得られる本発明に従う眼科用組成物は、眼に対する安全性が充分に確保されたものであるところから、例えば、点眼剤や、コンタクトレンズ用液剤として、有利に用いられることとなる。なお、かかるコンタクトレンズ用液剤としては、コンタクトレンズの洗浄、保存、殺菌のうちの少なくとも１種の機能を有する液剤、具体的には、コンタクトレンズ用殺菌液や、コンタクトレンズ用洗浄液、コンタクトレンズ用保存液、コンタクトレンズ用すすぎ液等の他、複数の機能を有する、洗浄・保存液、洗浄・保存・すすぎ液、殺菌・洗浄液等の多目的な液剤（マルチパーパスソリューション）等が挙げられる。
【００５３】
具体的に、本発明に従う眼科用組成物を、点眼剤として用いて、疲れ目等の症状の眼に対して処方するに際しては、従来から公知の点眼剤乃至は点眼薬と同様に、適量を点眼せしめれば良く、これによって、清涼化剤による爽快感が有利に付与されて、疲れ目が解消され得ると共に、眼の不快感や乾燥感、目のカスミ等の症状も改善され、優れた使用感が実現され得るのである。なお、本発明に従う眼科用組成物にあっては、含有成分がコンタクトレンズに過吸着・過吸蔵するようなこともなく、レンズ適合性にも優れているところから、点眼に際しては、コンタクトレンズの装用の有無が何等問われることはない。尤も、コンタクトレンズ装用時に点眼すれば、上記の効果の他、コンタクトレンズに接触せしめられた点眼剤によって、コンタクトレンズへの汚れの付着が有利に抑制されたり、コンタクトレンズに付着した汚れが除去され得ると共に、コンタクトレンズ表面の親水性が有利に向上せしめられて、レンズの曇り等の発生が顕著に抑制され得るようになり、以て、コンタクトレンズの装用に起因する異物感等の各種の症状も効果的に解消され、コンタクトレンズの装用感が飛躍的に高められ得るのである。
【００５４】
また、本発明に従う眼科用組成物を、コンタクトレンズ用液剤として用いる場合には、先ず、眼から外したコンタクトレンズを、本発明に従う眼科用組成物で満たした適当な容器中に、所定時間の間、浸漬せしめることにより、保存、洗浄又は殺菌等の手入れを行なうのである。そして、コンタクトレンズを再び装用する際には、該コンタクトレンズを液中より取り出し、そのまま装用したり、或いは、取り出したコンタクトレンズを新しい（未使用）眼科用組成物や水等で濯いだ後、装用することとなるのである。このようにして、本発明に従う眼科用組成物をコンタクトレンズに接触せしめれば、界面活性作用によって、コンタクトレンズ表面に付着する眼脂等の汚れが有利に取り除かれると共に、コンタクトレンズに対して優れた水濡れ性が付与されて、レンズの曇り等の発生も効果的に防止され得るようになるのである。その結果、コンタクトレンズの装用時には、清涼感が有利に付与されると共に、コンタクトレンズの装用に起因する乾燥感やカスミ、視力不安定、異物感等の症状も有利に低減されて、コンタクトレンズの装用感も著しく向上せしめられるのである。
【００５５】
なお、かかる眼科用組成物を、コンタクトレンズ用点眼剤やコンタクトレンズ用液剤として用いた際に、その対象とするコンタクトレンズとしては、その種類が何等限定されるものではなく、例えば、非含水、低含水、高含水等の全てに分類されるソフトコンタクトレンズ、及びハードコンタクトレンズがその対象となり得るのであって、コンタクトレンズの材質等が、本発明の適用に際して何等問われることはない。
【００５６】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を示し、本発明を更に具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。また、本発明には、以下の実施例の他にも、更には上記の具体的記述以外にも、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、当業者の知識に基づいて種々なる変更、修正、改良等を加え得るものであることが、理解されるべきである。
【００５７】
−評価試験 １−
まず、滅菌精製水に対して、所定の添加成分を、下記表１及び表２に示される各種割合においてそれぞれ添加せしめることにより、各種眼科用組成物（実施例１〜１２、比較例１〜１６）を、それぞれ調製した。なお、かかる眼科用組成物の調製に際しては、清涼化剤として、ｌ−メントールを用い、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、ポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社製）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトローズ６０ＳＨ−４０００又はメトローズＴＣ−５Ｅ（信越化学工業株式会社製）を用い、更に、多価アルコールとしては、グリセリン又はプロピレングリコールを用いた。また、緩衝剤としては、ホウ酸及びホウ砂を用い、キレート化剤としては、エデト酸ナトリウムを用いた。更に、防腐剤としては、ソルビン酸カリウムを用い、等張化剤としては、塩化ナトリウム及び塩化カリウムを用いた。
【００５８】
＜保存試験（清涼化剤の含有量の変化）＞
上記で得られた実施例１〜１２及び比較例１〜１６に係る眼科用組成物を、それぞれ、２つの１００ｍｌ容耐熱ガラス製容器に分注，密栓し、その一方を２５℃の温度環境下にて、もう一方を４０℃の温度環境下にて、それぞれ、６ヶ月間保存した。その後、それぞれの眼科用組成物中のｌ−メントールの含有量を、ガスクロマトグラフィーにて測定した。そして、得られた定量値から減少率を次式に従って算出し、下記の評価基準で評価を行なうと共に、その結果を、下記表１又は表２に示した。なお、かかる定量に際して、眼科用組成物中のｌ−メントールは、クロロホルムによって抽出した。
減少率（％）＝保存試験後の清涼化剤含有量÷保存試験前の清涼化剤含有量×１００
◎：減少率が１０％未満である。
△：減少率が１０％以上２５％未満である。
×：減少率が２５％以上である。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
上記表１及び表２の結果からも明らかなように、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースと多価アルコールが所定の割合で含有せしめられてなる実施例１〜１２に係る眼科用組成物にあっては、６ヶ月間、保存乃至は保管しても、清涼化剤の減少率が１０％未満であり、保存安定性に優れていることが分かる。これに対して、比較例１〜１６に係る眼科用組成物は、調製時には清涼化剤が可溶化するものの、６ヵ月後には、１０％以上の清涼化剤が析出乃至は分離してしまい、清涼化剤の保存安定性が良好ではないことが、分かる。
【００６２】
−評価試験 ２−
まず、滅菌精製水に対して、所定の添加成分を、下記表３乃至表６に示される各種割合においてそれぞれ添加せしめることにより、各種眼科用組成物（実施例１３〜３６、比較例１７〜４２）を、それぞれ調製した。なお、かかる眼科用組成物の調製に際し、清涼化剤としては、ｄｌ−メントール、ｌ−カンフルを用い、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとしては、ポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ社製）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトローズ６０ＳＨ−４０００又はメトローズＴＣ−５Ｅ（信越化学工業株式会社製）を用い、更に、多価アルコールとしては、グリセリン及び／又はプロピレングリコールを用いた。また、防腐剤としては、ソルビン酸カリウムを用い、緩衝剤としては、ホウ酸及びホウ砂を用いた。更に、キレート化剤としては、エデト酸ナトリウムを用い、等張化剤としては、塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムを用いた。また、比較のために、エステル系低分子界面活性剤であるポリソルベート８０とポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を用いた。
【００６３】
＜ｐＨ安定性評価試験＞
上記で得られた実施例１３〜３６及び比較例１７〜４２に係る眼科用組成物を、それぞれ、滅菌処理の施された２５０ｍｌ容ガラス製メジウム瓶に無菌充填し、４０℃の温度環境下で、６ヶ月間保存し、保存前のｐＨと保存後のｐＨを比較することにより、ｐＨ安定性を以下の評価基準で評価して、その結果を、下記表３〜表６に示した。
◎：（保存前ｐＨ）−（保存後ｐＨ）が±０．５未満である。
△：（保存前ｐＨ）−（保存後ｐＨ）が±０．５以上１．０未満である。
×：（保存前ｐＨ）−（保存後ｐＨ）が±１．０以上である。
【００６４】
＜Ｄｒａｉｚｅ法による眼刺激性試験＞
上記で得られた実施例１３〜３６及び比較例１７〜４２に係る眼科用組成物を、それぞれ用いて、厚生省科学研究報告（昭和４５年）における点眼用保存剤眼粘膜刺激性短期試験方法に準じて、眼刺激性試験を行ない、得られた評点から、以下の基準で、眼科用組成物の眼刺激性を評価し、その結果を、下記表３〜表６に示した。
◎：平均評点が０点以上３点未満である。
○：平均評点が３点以上５点未満である。
△：平均評点が５点以上７点未満である。
×：平均評点が７点以上である。
【００６５】
＜涙濡れ性評価試験＞
酸素透過性ハードコンタクトレンズ［（株）メニコン製のメニコンＺ又はメニコンＥＸ］の装用者３０名からなるボランティアに対して、上記で得られた各種眼科用組成物を、それぞれ、点眼剤として点眼した。そして、点眼１時間後の装用中のコンタクトレンズ表面を、細隙灯顕微鏡にて観察し、フルオレセイン染色涙液の破壊時間（ＢＵＴ：ｔｅａｒ ｂｒｅａｋｕｐ ｔｉｍｅ）を観察した。そして、下記評価基準により評価を行なって、その結果を、下記表３〜表６に示した。
◎：（点眼１時間後ＢＵＴ）−（点眼前ＢＵＴ）が５秒以上である。
△：（点眼１時間後ＢＵＴ）−（点眼前ＢＵＴ）が０秒以上５秒未満である。
×：（点眼１時間後ＢＵＴ）−（点眼前ＢＵＴ）が負の値である。
【００６６】
＜ソフトコンタクトレンズに対する清涼化剤の吸着試験＞
ＦＤＡ（米国食品医薬品局）によるソフトコンタクトレンズの４分類から、代表的なレンズとして、（株）メニコン製のメニコンソフトＭＡ、メニコンソフト７２、メニコンフォーカスを選び、各レンズを、上記で得られた実施例１３〜３６及び比較例１７〜４２に係る眼科用組成物の５ｍｌに、それぞれ、１枚ずつ、３７℃で７日間浸漬した。その後、残液から清涼化剤を抽出して、ガスクロマトグラフ法により、定量を行なった。なお、レンズを浸漬しない眼科用組成物の５ｍｌを、３７℃で７日間放置したものをコントロールとし、コントロールに対する比率から各レンズに対する清涼化剤の吸着率を算出した。そして、下記の評価基準で評価し、その結果を、下記表３〜表６に示した。
◎：３種のレンズに対する清涼化剤の平均吸着率が１％未満である。
○：３種のレンズに対する清涼化剤の平均吸着率が１％以上３％未満である。
△：３種のレンズに対する清涼化剤の平均吸着率が３％以上５％未満である。
×：３種のレンズに対する清涼化剤の平均吸着率が５％以上である。
【００６７】
【表３】
【００６８】
【表４】
【００６９】
【表５】
【００７０】
【表６】
【００７１】
かかる表３〜表６の結果より明らかなように、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースと多価アルコールが所定の割合で含有せしめられてなる実施例１３〜３６に係る眼科用組成物にあっては、ｐＨ安定性、耐眼刺激性、涙濡れ性及び清涼化剤の耐吸着性が何れも、◎若しくは○となっており、保存安定性や、使用感に優れたものとなっていることが認められる。中でも、多価アルコールとして、プロピレングリコールを採用したものにあっては、グリセリンを採用したものに比して、より優れた耐眼刺激性や清涼化剤の耐吸着性が実現されている。
【００７２】
これに対して、ポリソルベート８０やＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油が用いられた比較例１７〜２６にあっては、ｐＨ安定性が悪いことが分かる。また、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースと多価アルコールが、所定の割合で含有せしめられていない比較例２７〜４２にあっては、何れも、耐眼刺激性、涙濡れ性及び清涼化剤の耐吸着性が、×若しくは△となっており、良好な使用感が実現され得ないものとなっている。
【００７３】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明に従う眼科用組成物にあっては、（Ａ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーと、（Ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（Ｃ）多価アルコールの３成分が組み合わされ、それらが所定の配合割合となるように用いられているところから、清涼化剤が長期に亘って、可溶化せしめられるのである。また、保存・保管中に、加水分解が生じるようなこともなく、以て、眼科用組成物のｐＨが変化するようなことも有利に防止され得ているのである。このため、本発明に従う眼科用組成物にあっては、従来のものに比して、極めて優れた保存安定性が実現され得るようになっているのである。
【００７４】
また、清涼化剤による眼刺激（痛み）の発生も有利に緩和されて、快適な清涼感や爽快感が得られると共に、清涼化剤のコンタクトレンズへの吸着も効果的に阻止され得るようになっている。加えて、湿潤性や保湿性が向上せしめられて、眼の潤い効果が長時間に亘って持続することとなり、乾燥感の低減も効果的に実現され得るようになっている。更に、防汚効果が有利に付与せしめられていると共に、コンタクトレンズの涙濡れ性も改善されて、目のカスミやコンタクトレンズの曇り、異物感等の種々の症状の発生も有利に防止され得るようになる。このため、本発明に従う眼科用組成物を使用すれば、より一層優れた使用感も享受され得るのである。
【００７５】
従って、本発明に従う眼科用組成物は、点眼剤（特に、コンタクトレンズ用点眼剤）や、コンタクトレンズ用液剤等として、有利に用いられ得るのである。[0001]
【Technical field】
The present invention relates to an improvement in an ophthalmic composition, and more particularly to an ophthalmic composition that can be advantageously used as an eye drop for a contact lens, a solution for a contact lens, or the like.
[0002]
[Background]
In recent years, with the spread of personal computers and the like, VDT (Visual Display Terminal) work has increased, and the number of people who complain of eye fatigue has increased. In addition, the number of contact lens wearers has increased, and many of the contact lens wearers have complained of symptoms such as dryness (dry eyes), tired eyes, fogging of eyes, and contact lens weariness (foreign body sensation). Many cases can be seen.
[0003]
And for the purpose of alleviating such symptoms and getting a refreshing feeling to tired eyes, conventionally used artificial tear liquid type eye drops containing a refreshing agent such as menthol, camphor, borneol, etc. Has been. Such a refreshing agent is basically an essential oil and is a hydrophobic substance that does not dissolve in water. Therefore, when blending such a refreshing agent into an aqueous liquid preparation such as eye drops, it has been generally used in the past. A relatively low molecular weight ester surfactant such as polysorbate or polyoxyethylene (POE) hydrogenated castor oil, which has a high ability to solubilize hydrophobic substances (solubilization ability), is a solubilizer or solubilizer. It has been used as an agent.
[0004]
For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-97129 (Patent Document 1) discloses a cooling component adjusted to a predetermined viscosity for the purpose of alleviating stimulation of the cooling component and maintaining a refreshing feeling and a refreshing feeling. And an eye drop containing a thickening agent have been proposed, in order to solubilize the cooling agent in the eye drop, substantially as shown in the examples. Polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil are used. JP-A-11-130667 (Patent Document 2) also proposes an ophthalmic composition containing a terpenoid (cooling agent) as an active ingredient, and solubilization of such a terpenoid is realized with polysorbate. Yes.
[0005]
However, since the above-mentioned ester-based low-molecular surfactants are low-molecular substances, they are easily incorporated into the contact lens material together with a cooling agent, and there is a concern about over-adsorption and excessive occlusion inside the lens. And may cause eye damage such as eye irritation. In addition, since it is an ester compound, it is prone to hydrolysis during storage or storage, and has a problem in terms of storage stability of the solution, such as pH change. Furthermore, when an eye drop in which a cooling agent is solubilized with such an ester-based low-molecular-weight surface active substance, the moisturizing effect due to tearing cannot be obtained immediately after the eye drop, or the wettability of the contact lens It was also difficult to improve sufficiently.
[0006]
In addition to the ester-based low-molecular surfactant having high solubilizing ability such as polysorbate as described above, nonionic surfactant such as poly (oxyethylene) -poly (oxypropylene) copolymer, propylene Various eye drops and ophthalmic compositions in which a refreshing agent is dissolved using glycol have been proposed (see Patent Documents 3 to 8). However, although these poly (oxyethylene) -poly (oxypropylene) copolymers, propylene glycol, and the like are excellent in eye safety and hydrolysis resistance (pH stability), they are low in the ester-based properties described above. Since the solubilizing ability with respect to the refreshing agent is lower than that of the molecular surfactant, the refreshing agent is once dissolved in the aqueous solution, but the aqueous solution is being stored or stored. From this, it gradually precipitates or separates, and the storage stability of the cooling agent is poor.
[0007]
For this reason, in recent years, ophthalmic compositions such as eye drops that are excellent in safety and storage stability for the eye and that realize better pouring comfort and feeling of use have been strongly desired.
[0008]
[Patent Document 1]
JP 2002-97129 A
[Patent Document 2]
JP-A-11-130667
[Patent Document 3]
JP 2000-347142 A
[Patent Document 4]
JP 2001-39922 A
[Patent Document 5]
JP 2001-187731 A
[Patent Document 6]
JP 2001-187733 A
[Patent Document 7]
JP 2002-3364 A
[Patent Document 8]
JP 2002-97129 A
[0009]
[Solution]
Here, the present invention has been made in the background of such circumstances, the problem to be solved is to provide a good moisturizing effect while sufficiently providing safety for the eyes, and contact. An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition having a high degree of wettability of a contact lens, realizing a better feeling of use, and having excellent storage stability when wearing a lens.
[0010]
[Solution]
And, as a result of intensive studies to solve such problems, the present inventors have (A) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and (B) hydroxypropylmethylcellulose, which are polymer compounds, C) By combining polyhydric alcohols and blending these three components so as to have a predetermined blending ratio and solubilizing the refreshing agent, it is possible to cool without using an ester-based low molecular surfactant such as polysorbate. It has been found that the precipitation or separation of the agent is extremely effectively suppressed and excellent storage stability can be obtained. Furthermore, further investigation has found that the adhesion of the refreshing agent to the contact lens is suppressed and the wettability of the contact lens is improved, so that a very good usability can be realized.
[0011]
Accordingly, the present invention has been completed based on such knowledge, and the gist thereof is that an ophthalmic composition containing a cooling agent in an aqueous medium is a polyoxyethylene-polyoxy The propylene block copolymer and hydroxypropylmethylcellulose are contained in amounts of 0.05 to 0.5 w / w% and 0.07 to 1.5 w / w%, respectively, The ophthalmic composition is characterized by containing 1 to 2.0 w / w%.
[0012]
In short, in such an ophthalmic composition according to the present invention, in order to dissolve the refreshing agent, which is a hydrophobic substance, in an aqueous medium, (A) a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and ( B) Three components of hydroxypropylmethylcellulose and (C) polyhydric alcohol are combined and used so that they have a predetermined blending ratio, so that the solubilizing ability with respect to the refreshing agent is those three components As compared with the case where these are used alone or two of them are used in combination, it can be drastically improved. As a result, during storage or storage, it is remarkably suppressed that the refreshing agent gradually precipitates from the aqueous medium or separates as an oil layer. Diffusion evaporation can also be prevented. In addition, since the above three components are not ester compounds, hydrolysis is not caused during storage or storage, and it is also advantageous that the pH of the ophthalmic composition changes. It can be prevented. For this reason, in the ophthalmic composition according to the present invention, extremely excellent storage stability can be realized as compared with the conventional composition.
[0013]
In addition, each of the components (A) to (C) to be contained in accordance with the present invention does not itself have an adverse effect on the eye or the contact lens, but safety and lens compatibility. From the viewpoint of excellent properties, the occurrence of eye irritation, eye damage and the like can be advantageously prevented by such components. In particular, since the three components (A) to (C) are used in combination at a predetermined ratio, the occurrence of eye irritation such as pain caused by the refreshing agent is advantageously alleviated and comfortable. A refreshing feeling and refreshing feeling can be obtained, and adsorption of the refreshing agent to the contact lens can be effectively prevented.
[0014]
In addition, due to the thickening action of the components as described above, the wettability and moisturizing properties can be advantageously improved, the moisturizing effect of the eyes will last for a long time, and the reduction of dryness is also effective. Can be realized. In addition, the surface active action suppresses the adhesion of dirt such as eye grease on the cornea and the contact lens, and also improves the water wettability or tear wettability of the contact lens surface. Occurrence of various symptoms such as the cloudiness of the lens and the foreign object sensation can be advantageously prevented. Therefore, if the ophthalmic composition according to the present invention is used, an even better feeling of use can be enjoyed.
[0015]
According to a preferred embodiment of the present invention, the ophthalmic composition described above is sufficiently provided with eye safety and is excellent in lens compatibility. It is preferably used as an eye drop for a contact lens, or as a contact lens cleaning solution, a contact lens preserving solution, a contact lens bactericidal solution, a contact lens rinsing solution, and a multipurpose solution. .
[0016]
Then, when the ophthalmic composition according to the present invention is used as an eye drop, and a predetermined amount thereof is applied, the refreshing agent provides a moderate refreshing feeling and refreshing feeling without irritation, as well as a dry feeling and an eye feeling. Symptoms such as mist can also be improved, and if it is instilled when wearing a contact lens, both the suppression of dirt adhesion to the contact lens surface and the removal of dirt adhered to the contact lens surface are advantageously realized. In addition, the water wettability of the lens surface is improved, and an even better feeling of use and lens wearing feeling can be realized. On the other hand, when used as a contact lens solution, dirt attached to the contact lens surface is effectively removed, the water wettability of the lens surface is improved, and the occurrence of fogging and the like can be effectively suppressed. In addition, if a contact lens treated with such a liquid agent is worn, a refreshing sensation and refreshing feeling can be obtained with the cooling agent at the time of wearing, and the occurrence of symptoms such as foreign body sensation, eye irritation, dry sensation, etc. It is advantageously suppressed.
[0017]
According to one of the preferred embodiments of the ophthalmic composition according to the present invention, the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer has a surface tension in an aqueous solution containing 0.1 w / w% at 25 ° C. A polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer having a viscosity of 55 mN / m or less is selected and suitably used.
[0018]
Furthermore, according to another preferred embodiment of the present invention, as the hydroxypropyl methylcellulose, those having an average molecular weight in the range of 10,000 to 500,000 are suitably employed.
[0019]
In addition, according to another preferred embodiment of the ophthalmic composition according to the present invention, the total content of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and the hydroxypropylmethylcellulose is 0.15-1. 8w / w% is desirable, and by adopting such a configuration, the above-described effects of the present invention can be exhibited more advantageously.
[0020]
According to another preferred embodiment of the present invention, propylene glycol is particularly preferably employed as the polyhydric alcohol. When propylene glycol is used, the adsorption of the refreshing agent to the contact lens is further effectively suppressed, and thus the generation of eye irritation caused by the refreshing agent attached to the contact lens can be remarkably prevented. An excellent usability can be obtained.
[0021]
Furthermore, according to another one of the preferable embodiments of the present invention, as the refreshing agent, at least one of menthol, borneol and camphor is advantageously used.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
By the way, the ophthalmic composition according to the present invention contains a refreshing agent and mainly comprises an aqueous medium, and as an essential component thereof, (A) a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer And (B) hydroxypropylmethylcellulose and (C) polyhydric alcohol are combined, and they are contained so as to have a predetermined blending ratio.
[0023]
Therefore, the ophthalmic composition according to the present invention contains a refreshing agent in order to impart a refreshing feeling and a refreshing feeling, and as a refreshing agent used in the present invention, conventionally, when instilling It is not particularly limited as long as it is used for the purpose of giving a refreshing feeling or refreshing feeling or eliminating the feeling of foreign objects and itchiness when wearing contact lenses. For example, menthol, borneol, camphor , Geraniol, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, mint oil, rose oil, cool mint and the like. Among these, in the case of menthol, borneol, and camphor, at least one of them is particularly preferably employed since a higher refreshing feeling and refreshing feeling can be obtained with a small amount of addition. . Moreover, this refreshing agent is normally contained in an ophthalmic composition so that it may become about 0.0001-0.1 w / w%.
[0024]
In addition, since the refreshing agent as described above is a hydrophobic substance that is difficult to dissolve in the aqueous medium, it is not dissolved or compatible with the aqueous medium as it is. For this reason, in this invention, in order to solubilize such a refreshing agent in an aqueous medium, the above-mentioned three components (A) to (C) are combined and used.
[0025]
Of the three components (A) to (C) used as essential components of the present invention, (A) the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer is hydrophilic and lipophilic, as is well known. Is a high molecular compound having a structure in which polyoxyethylene (POE) groups and polyoxypropylene (POP) groups are respectively arranged and bonded in a block manner, and has high safety to the living body and is ophthalmically acceptable. Any of those that can be used can be employed. Specific examples of such a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer include, for example, Pluronic, Pluronic R, Tetronic, Tetronic R commercially available as nonionic surfactants (above, Germany: manufactured by BASF). Specific examples include poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 338, poloxamer 407, tetronic 704, tetronic 904, tetronic 908, tetronic 1107, tetronic 1304, etc., one or two of them More than one species can be appropriately selected and used.
[0026]
In addition, various polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers have different surface tensions depending on the addition ratio of oxyethylene groups (EO groups) and oxypropylene groups (PO groups). Among them, in particular, the surface tension in an aqueous solution containing 0.1 w / w% of a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer is 25 mN / m or less, more preferably 50 or less at 25 ° C. , Will be preferably adopted. This is because if the surface tension exceeds 55 mN / m, the surface activity may be reduced and the desired effect may not be obtained. Incidentally, all of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers mentioned as specific examples above have a surface tension in a 0.1 w / w% aqueous solution of 55 mN / m or less at 25 ° C.
[0027]
Furthermore, as the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, those having an EO group ratio of 65 to 85% by weight in the molecule can be suitably employed. This is because when the proportion of such EO groups is less than 65% by weight, the proportion of oxypropylene groups increases, so that the hydrophobicity increases and the adsorption to the contact lens tends to increase. On the other hand, when it exceeds 85% by weight, the above-described surface tension is hardly expressed, and it becomes difficult to obtain sufficient surface activity.
[0028]
In addition, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers have various average molecular weights depending on the amount of EO groups and PO groups added. If the average molecular weight is too small, Oxyethylene-polyoxypropylene block copolymer molecules and solubilized cooling agents can be incorporated into the contact lens, which can adversely affect the shape and physical properties of the contact lens. If it becomes too large, the viscosity of the ophthalmic composition may become too high, or the cleaning power and solubilization ability may be reduced, so generally those in the range of 5,000 to 30,000 are employed. Will be.
[0029]
The content of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer as described above is 0.05 to 0.5 w / w%, more preferably 0.075 to 0.35 w / w%. Adopted. However, if it is less than 0.05 w / w%, it becomes impossible to stably solubilize the refreshing agent in an aqueous medium, and the desired excellent storage stability cannot be obtained. , Because it becomes impossible to prevent the adhesion of dirt components such as eye grease to the contact lens, and it becomes impossible to improve the wettability of the contact lens, resulting in inferior fog removal effect. In addition, if the amount is more than 0.5 w / w%, eye irritation or eye damage may be induced.
[0030]
On the other hand, in (B) hydroxypropylmethylcellulose used as another essential component of the present invention, a part of hydrogen of the hydroxyl group of cellulose is a methyl group (-CH 3 ) Or hydroxypropoxyl group (—CH 2 CHOHCH 3 ), And is conventionally used as a thickener or thickener. In the present invention, any material can be advantageously used as long as it is highly safe to the living body and is ophthalmically acceptable. Specific examples include, for example, Metroise TC-5E (Mw = 20,000), Metrows TC-5R (Mw = 30,000), Metrows 60SH-15 (M) manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. M.W. = 50,000), Metrows 60SH-50 (M.W. = 75,000), Metrows 60SH-4000 (M.W. = 300,000), Metro's 60 SH-10000 (M.W. = 500) , 000), Metroise 65SH-50 (M.W. = 100,000), Metrose 65SH-400 (M.W. = 110,000), Metrose 65SH-1500 (M.W. = 200,000), Metrose 65SH-4000 (M.W. = 300,000), Metroise 90SH-100 (M.W. = 100,000), Metrose 90SH 400 (M.W. = 110,000), Metroise 90SH-4000 (M.W. = 300,000), etc., and one or more of them may be appropriately selected and used. I can do it.
[0031]
Moreover, even in the above-described hydroxypropylmethylcellulose, there are various molecular weights as in the case of the polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer. Among them, the average molecular weight is 10,000 to 500, 000, more preferably those in the range of 15,000 to 400,000 are more suitably employed. This is because if the average molecular weight is too small, the hydroxypropylmethylcellulose molecule itself and the solubilized cooling agent may be incorporated into the contact lens, which may adversely affect the shape and physical properties of the contact lens. In addition, if the average molecular weight is too large, the viscosity of the ophthalmic composition becomes too high, causing an unpleasant sensation of stickiness and visual instability (blur) due to image distortion, resulting in a feeling of use. This is because there is a risk that it will deteriorate significantly.
[0032]
Furthermore, as hydroxypropyl methylcellulose, methoxyl group (-OCH 3 ) Or hydroxypropoxyl group (-OCH 2 CHOHCH 3 When the degree of substitution is too low, the proportion of hydrophobic groups in the hydroxypropylmethylcellulose molecule is lowered, thereby reducing the surface activity and making it impossible to fully exert the cleaning effect. It may be difficult to stably solubilize the cooling agent. On the other hand, if the degree of methoxyl group substitution or hydroxypropoxyl group substitution is too high, the proportion of hydrophobic groups in the hydroxypropylmethylcellulose molecule Is increased, the hydrophobicity is too high, and the surface of the contact lens tends to be fogged or the feeling of use is poor. What is 30% by weight and the hydroxypropoxyl group substitution degree is 7 to 12% by weight, Ri is more preferably adopted. By the way, Metroles TC-5E, Metrows TC-5R, Metrows 60SH-15, Metrows 60SH-50, Metrows 60SH-4000, Metroses 60SH-10000, which are mentioned above as specific examples, have a methoxyl group substitution degree of 28 to 30% by weight. Hydroxypropoxyl group substitution degree: 7 to 12% by weight.
[0033]
Moreover, as content of the hydroxypropyl methylcellulose as mentioned above, 0.07-1.5 w / w%, More preferably, 0.1-1.0 w / w% is employ | adopted. However, if it is less than 0.07 w / w%, it becomes impossible to stably solubilize the refreshing agent in an aqueous medium, and the desired excellent storage stability cannot be obtained. , Because it becomes impossible to prevent the adhesion of dirt components such as eye grease to the contact lens, and it becomes impossible to improve the wettability of the contact lens, resulting in inferior fog removal effect. On the other hand, if it exceeds 1.5 w / w%, the viscosity of the ophthalmic composition increases, which may cause problems such as vision instability (blur).
[0034]
The polymer compounds (A) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and (B) hydroxypropylmethylcellulose are each contained in an aqueous medium so as to have the above-described addition amounts. More preferably, the total content of the A component and the B component is 0.15 to 1.8 w / w%, more preferably 0.175 to 1.25 w / w%. Thus, it is desirable to set the addition amount appropriately within the range of the addition amount as described above. By adopting such a total content, the storage stability of the refreshing agent can be further enhanced, and uncomfortable symptoms such as eye irritation caused by the refreshing agent, a feeling of stickiness, visual instability, dryness, etc. This is because it can be more effectively prevented.
[0035]
On the other hand, in the ophthalmic composition according to the present invention, (C) polyhydric alcohol is also used as one of the essential components. Any such polyhydric alcohol can be advantageously used as long as it is highly safe to the living body and is ophthalmically acceptable. Specific examples include, for example, propylene glycol; glycerin; sugar alcohols such as glucose, sorbitol, xylitol, mannitol, and the like, and at least one of them can be appropriately selected and used. Among these, it is particularly preferable to use propylene glycol. However, when propylene glycol is used, the occurrence of irritation to the eyes is extremely remarkably suppressed, and an even better feeling of use is obtained, and the adsorption of the cooling agent to the contact lens is more effective. This is because it can be suppressed.
[0036]
In addition, as content of this polyhydric alcohol, 0.1-2.0 w / w%, More preferably, 0.15-1.5 w / w% is employ | adopted. However, if the content is less than 0.1 w / w%, the cooling agent cannot be stably solubilized in the aqueous medium, and the desired excellent storage stability cannot be obtained. This is because it becomes easy to feel the eye irritation (pain) peculiar to the refreshing agent, and the feeling of use becomes worse. On the other hand, when it exceeds 2.0 w / w%, the lens swells, and the shape and size are increased. This changes because it affects the lens specification and the osmotic pressure becomes too high, causing eye irritation and thus eye damage.
[0037]
In addition, (C) the polyhydric alcohol is the total content of (A) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer and (B) hydroxypropylmethylcellulose, which are polymer compounds as described above, among the contents as described above. [(A component content) + (B component content)] / (C component content) = 0.1-18, more preferably 0.15-8 By adopting such a content, the storage stability of the refreshing agent and the reduction of eye irritation can be more advantageously achieved.
[0038]
Thus, in the ophthalmic composition according to the present invention, the three components (A) to (C) as described above are used as essential components, and each of these three components has a predetermined ratio. Compared to the case where any one of the three components (A) to (C) is used alone or a combination of the two components is used, The agent will be dissolved in the ophthalmic composition stably over a longer period of time. As a result, during storage and storage of the ophthalmic composition, the cooling agent is effectively suppressed from separating, precipitating, or crystallizing from the aqueous medium. In addition, by combining the three components at a predetermined ratio, solubilizing ability equivalent to or higher than ester surfactants such as conventionally used polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil can be realized, There is no need to use such an ester surfactant. Therefore, it is possible to effectively prevent hydrolysis during storage and storage of the ophthalmic composition, thereby advantageously preventing the pH of the ophthalmic composition from changing. The Rukoto. Thus, in the ophthalmic composition according to the present invention, the solubility / compatibility stability of the refreshing agent and the pH stability are enhanced as compared with the conventional one, and the storage is extremely excellent. Stability can be realized.
[0039]
In addition, since the three components (A) to (C) are combined and used at a predetermined ratio, the occurrence of eye irritation (pain) by the refreshing agent is advantageously alleviated and comfortable. A refreshing feeling and refreshing feeling can be obtained, and adsorption of the refreshing agent to the contact lens can be effectively prevented. Furthermore, the thickening action of the components as described above improves the wettability and moisturizing properties, the moisturizing effect of the eye lasts for a long time, and the reduction of dryness can be effectively realized, In addition to improving the antifouling property due to the surface active action, the wettability or tear wettability of the contact lens surface is also improved, and various symptoms such as fogging of the eyes, fogging of the contact lens, and foreign body sensation are generated. Can be advantageously prevented, and an excellent usability can be realized.
[0040]
Thus, the ophthalmic composition according to the present invention comprises a refreshing agent as described above, a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, and a polyhydric alcohol in a suitable aqueous medium as in the prior art. In the present invention, in addition to such essential components, it is used in general eye drops and liquids for contact lenses as necessary. Even if the various additive components that have been selected are appropriately selected and added at a normal addition ratio, there is no problem. It is preferable that such an additive component is highly safe to the living body, sufficiently ophthalmologically acceptable, and has no influence on the shape or physical properties of the contact lens. It is desirable to be used within the quantitative range to be satisfied, and thereby, various functions according to the added components are advantageously imparted to the ophthalmic composition without impairing the effects of the present invention. Is possible.
[0041]
For example, in the ophthalmic composition of the present invention, the antiseptic effect or the antibacterial effect or the bactericidal effect of the eye or the contact lens, or the antiseptic or preservative effect of the ophthalmic composition is advantageously exhibited. Preservatives and bactericides having a bactericidal effect can be added. In addition, as such an antiseptic or disinfectant, in general, an antiseptic or sterilizing effect, an excellent compatibility with eyes or contact lenses, and further, an agent that is unlikely to cause a disorder such as allergies are desirable. Appropriate ones are selected from various known ones and used alone or in combination.
[0042]
Incidentally, examples of the preservative include sorbic acid, potassium sorbate, benzoic acid or a salt thereof, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like. Among these preservatives, sorbic acid and potassium sorbate can be particularly preferably employed because they have a very small influence on the soft contact lens. More specifically, sorbic acid and potassium sorbate are anionic and are difficult to be adsorbed and incorporated into the material of soft contact lenses. Expression can be advantageously avoided. On the other hand, examples of the bactericides include biguanide bactericides such as polyhexamethylene biguanide (PHMB) and quaternary ammonium salt bactericides such as polyquarterium. In addition, when such preservatives and bactericides are not used, the ophthalmic composition according to the present invention is used as a single dose type that can be used up once, or disclosed in JP-A-2002-80055. It is also possible to use as a multi-dose type using a discharge container with a filter as described above.
[0043]
In addition, in the ophthalmic composition according to the present invention, if the pH value or osmotic pressure becomes too large or conversely too small, there is a risk of irritation to the eyes or eye damage. Therefore, the pH value of such an ophthalmic composition is usually adjusted to about 5.3 to 8.5, particularly around 7.0 by adding an appropriate pH adjusting agent or buffering agent. Desirably, the osmotic pressure is preferably adjusted to about 200 to 400 mOsm / kg by adding an isotonic agent or the like.
[0044]
As the pH adjuster used for such pH adjustment, sodium hydroxide, hydrochloric acid or the like is used, while the pH of the ophthalmic composition is effectively within the above-mentioned range and safe for the eyes. As the buffering agent for maintaining the above range, it is appropriately selected from various conventionally known ones and used. Specifically, for example, acids such as phosphoric acid, boric acid, carboxylic acid, oxycarboxylic acid, and salts thereof (for example, sodium salt), Good-Buffer and tris (hydroxymethyl) aminomethane (TRIS) Bis (2-hydroxyethyl) iminotris (hydroxymethyl) methane (Bis-Tris), sodium hydrogen carbonate, and the like are mentioned because they are safe for the eyes and can reduce the influence on the contact lens. I can do it.
[0045]
Examples of isotonic agents used for adjusting the osmotic pressure include sodium chloride, potassium chloride, sugars, sugar alcohols and the like.
[0046]
Further, since contact lenses, particularly soft contact lenses, generally have the potential to deposit or adsorb calcium or the like as dirt from tears, to prevent such deposition or adsorption of calcium or the like. A chelating agent can also be advantageously added to the ophthalmic composition. Examples of such a chelating agent include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and salts thereof, such as ethylenediaminetetraacetic acid.2 sodium (EDTA.2Na), ethylenediaminetetraacetic acid.3 sodium (EDTA.3Na), and the like.
[0047]
In addition, in the ophthalmic composition according to the present invention, the viscosity is determined by the combination of the essential components (A) polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, (B) hydroxypropylmethylcellulose and (C) polyhydric alcohol. However, it is also possible to add a conventionally known thickening agent or thickening agent, if necessary, in an auxiliary manner. Examples of such thickening agents include various gums such as mucopolysaccharides and heteropolysaccharides; synthetic organic materials such as polyvinyl alcohol, poly-N-vinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyacrylamide. Examples thereof include polymer compounds; cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and methyl cellulose; starch derivatives and the like.
[0048]
In addition, the ophthalmic composition according to the present invention can advantageously exhibit the effect of removing dirt (such as eye grease) on the surface of the eye or contact lens (cleaning effect) by combining the components (A) to (C). In addition, other known surfactants can be appropriately selected and used in an auxiliary manner. It is desirable that the surfactant to be employed is one that has high safety to the living body and does not affect the contact lens. Further, surfactants having an average molecular weight of less than 5,000 may be excessively adsorbed and occluded in the material of contact lenses as the period of use increases, and in particular, polysorbates and polyoxyethylenes may be used. In the case of ester-based ones such as hydrogenated castor oil, its use should be avoided because it causes a pH change due to hydrolysis during storage.
[0049]
In addition, the ophthalmic composition according to the present invention includes glycyrrhizic acid and salts thereof, ε-aminocaproic acid, allantoin, and azulenesulfonic acid in order to suppress inflammation in the eye caused by stress and wearing of contact lenses. Add anti-inflammatory agents such as sodium, vitamin A (including retinol palmitate, β-carotene, etc.), vitamin B 2 , B 6 , B 12 Vitamin E such as d-α-tocopherol acetate, vitamins such as panthenol, and various additive components of amino acids such as aspartic acid and salts thereof, aminoethylsulfonic acid, arginine, alanine, lysine and glutamic acid Depending on the use of the ophthalmic composition, it can be added as appropriate.
[0050]
By the way, such an ophthalmic composition according to the present invention is prepared by adding and containing the above-described components in an appropriate amount in an appropriate aqueous medium as in the prior art. In addition to water itself such as tap water, purified water, distilled water, etc., the aqueous medium used at the time is a solution mainly composed of water, which is highly safe to the living body and sufficiently ophthalmologically sufficient. It goes without saying that any can be used as long as it is acceptable.
[0051]
Further, in preparing the ophthalmic composition according to the present invention containing the various components as described above, no special method is required, and in the case of preparing an ordinary aqueous solution, It can be easily obtained by dissolving each component.
[0052]
The ophthalmic composition according to the present invention obtained as described above is advantageously used as, for example, an eye drop or a contact lens solution, since the safety to the eye is sufficiently ensured. It will be. Such a contact lens solution includes a solution having at least one of contact lens cleaning, storage, and sterilization. Specifically, the contact lens sterilization solution, the contact lens cleaning solution, and the contact lens solution. In addition to preservatives, rinsing liquids for contact lenses, and the like, multipurpose liquid agents (multipurpose solutions) such as cleaning / preserving liquids, cleaning / preserving / rinsing liquids, sterilizing / cleaning liquids, etc. having a plurality of functions can be used.
[0053]
Specifically, when the ophthalmic composition according to the present invention is used as an eye drop and is prescribed for eyes with symptoms such as fatigue, an appropriate amount is used in the same manner as conventionally known eye drops or eye drops. It is only necessary to instill, and this gives an exhilarating feeling with the refreshing agent, can relieve fatigued eyes, and improves symptoms such as eye discomfort, dryness, and eye fogging. A feeling of use can be realized. In addition, in the ophthalmic composition according to the present invention, since the components are not excessively adsorbed and occluded in the contact lens and are excellent in lens compatibility, There is no question of wearing. However, when instilled when wearing contact lenses, in addition to the above effects, the ophthalmic solution brought into contact with the contact lens advantageously suppresses the adhesion of dirt to the contact lens or removes the dirt attached to the contact lens. In addition, the hydrophilicity of the contact lens surface is advantageously improved, and the occurrence of fogging of the lens can be remarkably suppressed. Is effectively eliminated, and the wearing feeling of the contact lens can be dramatically improved.
[0054]
Further, when the ophthalmic composition according to the present invention is used as a contact lens solution, first, the contact lens removed from the eye is placed in a suitable container filled with the ophthalmic composition according to the present invention for a predetermined time. By soaking, maintenance such as storage, washing or sterilization is performed. Then, when the contact lens is worn again, the contact lens is taken out from the liquid and worn as it is, or the taken out contact lens is rinsed with a new (unused) ophthalmic composition or water. It will be worn. In this way, when the ophthalmic composition according to the present invention is brought into contact with the contact lens, dirt such as eye grease adhering to the surface of the contact lens is advantageously removed by the surface active action, and the contact lens is excellent. The water wettability is imparted, and the occurrence of fogging of the lens can be effectively prevented. As a result, when wearing a contact lens, a refreshing feeling is advantageously imparted, and symptoms such as dryness, fogging, unstable visual acuity, and foreign body sensation due to wearing the contact lens are advantageously reduced. Wearing feeling can be remarkably improved.
[0055]
In addition, when such an ophthalmic composition is used as an eye drop for a contact lens or a contact lens solution, the type of the contact lens is not limited in any way. Soft contact lenses and hard contact lenses classified into all of low water content, high water content, and the like can be targeted, and the material of the contact lens is not limited at all in applying the present invention.
[0056]
【Example】
Examples of the present invention will be shown below to clarify the present invention more specifically. However, the present invention is not limited by the description of such examples. Needless to say. In addition to the following examples, the present invention includes various changes, modifications, and modifications based on the knowledge of those skilled in the art without departing from the spirit of the present invention, in addition to the above specific description. It should be understood that improvements and the like can be added.
[0057]
-Evaluation test 1-
First, various ophthalmic compositions (Examples 1 to 12, Comparative Examples 1 to 16) were added to sterilized purified water at predetermined ratios shown in Tables 1 and 2 below. ) Were prepared respectively. In preparation of such an ophthalmic composition, l-menthol is used as a cooling agent, Poloxamer 407 (manufactured by BASF) is used as a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, and hydroxypropyl methylcellulose is used as , Metrose 60SH-4000 or Metrose TC-5E (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used, and glycerin or propylene glycol was used as the polyhydric alcohol. Moreover, boric acid and borax were used as a buffering agent, and sodium edetate was used as a chelating agent. Further, potassium sorbate was used as a preservative, and sodium chloride and potassium chloride were used as isotonic agents.
[0058]
<Preservation test (change in content of cooling agent)>
The ophthalmic compositions according to Examples 1 to 12 and Comparative Examples 1 to 16 obtained above were each dispensed and sealed in two 100 ml heat-resistant glass containers, one of which was in a temperature environment of 25 ° C. The other was stored for 6 months in a temperature environment of 40 ° C., respectively. Thereafter, the content of l-menthol in each ophthalmic composition was measured by gas chromatography. Then, the reduction rate was calculated from the obtained quantitative value according to the following equation, and evaluated according to the following evaluation criteria. The results are shown in Table 1 or Table 2 below. In this determination, l-menthol in the ophthalmic composition was extracted with chloroform.
Decrease rate (%) = cooling agent content after storage test ÷ cooling agent content before storage test × 100
A: The reduction rate is less than 10%.
Δ: The reduction rate is 10% or more and less than 25%.
X: The reduction rate is 25% or more.
[0059]
[Table 1]
[0060]
[Table 2]
[0061]
As is clear from the results in Tables 1 and 2, the ophthalmologics according to Examples 1 to 12 in which a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, and a polyhydric alcohol are contained in a predetermined ratio. In the composition for use, even when stored or stored for 6 months, the reduction rate of the refreshing agent is less than 10%, and it is understood that the storage stability is excellent. In contrast, in the ophthalmic compositions according to Comparative Examples 1 to 16, although the refreshing agent is solubilized at the time of preparation, after 6 months, 10% or more of the refreshing agent is precipitated or separated, It can be seen that the storage stability of the refreshing agent is not good.
[0062]
-Evaluation test 2-
First, various ophthalmic compositions (Examples 13 to 36 and Comparative Examples 17 to 42) were added to sterilized purified water at predetermined ratios shown in Tables 3 to 6 below. ) Were prepared respectively. In preparation of such an ophthalmic composition, dl-menthol and l-camphor were used as a refreshing agent, and poloxamer 407 (manufactured by BASF) was used as a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer. As propylmethylcellulose, Metrolose 60SH-4000 or Metrolz TC-5E (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used, and glycerin and / or propylene glycol was used as the polyhydric alcohol. Further, potassium sorbate was used as a preservative, and boric acid and borax were used as buffering agents. Furthermore, sodium edetate was used as the chelating agent, and sodium chloride and / or potassium chloride was used as the isotonic agent. For comparison, polysorbate 80, which is an ester-based low molecular surfactant, and polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil were used.
[0063]
<PH stability evaluation test>
The ophthalmic compositions according to Examples 13 to 36 and Comparative Examples 17 to 42 obtained above were aseptically filled into 250 ml glass medium bottles that had been subjected to sterilization treatment, respectively, under a temperature environment of 40 ° C. The samples were stored for 6 months, and the pH stability was evaluated according to the following evaluation criteria by comparing the pH before storage with the pH after storage. The results are shown in Tables 3 to 6 below.
A: (pH before storage) − (pH after storage) is less than ± 0.5.
Δ: (pH before storage) − (pH after storage) is ± 0.5 or more and less than 1.0.
X: (pH before storage) − (pH after storage) is ± 1.0 or more.
[0064]
<Eye irritation test by Draize method>
Using the ophthalmic compositions according to Examples 13 to 36 and Comparative Examples 17 to 42 obtained above, respectively, in the eye drop preservative ocular mucosal irritation short-term test method in the Ministry of Health and Welfare Scientific Research Report (Showa 45). Similarly, an eye irritation test was conducted. From the obtained scores, the eye irritation of the ophthalmic composition was evaluated according to the following criteria, and the results are shown in Tables 3 to 6 below.
A: The average score is 0 or more and less than 3 points.
○: The average score is 3 or more and less than 5 points.
Δ: The average score is 5 or more and less than 7 points.
X: The average score is 7 points or more.
[0065]
<Tear wettability evaluation test>
The various ophthalmic compositions obtained above were instilled as eye drops for volunteers composed of 30 wearers of oxygen-permeable hard contact lenses [Menicon Z or Menicon EX manufactured by Menicon Co., Ltd.] . Then, the contact lens surface during wearing 1 hour after instillation was observed with a slit lamp microscope, and the destruction time (BUT: tear break time) of the fluorescein-stained tear was observed. And it evaluated by the following evaluation criteria and the result was shown in the following Table 3-Table 6.
A: (BUT after 1 hour of instillation)-(BUT before instillation) is 5 seconds or more.
Δ: (BUT after 1 hour of instillation) − (BUT before instillation) is 0 second or more and less than 5 seconds.
X: (1 hour after instillation BUT) − (before instillation BUT) is a negative value.
[0066]
<Adsorption test of softener on soft contact lens>
From four categories of soft contact lenses by FDA (US Food and Drug Administration), Menicon Soft MA, Menicon Soft 72, Menicon Focus manufactured by Menicon Co., Ltd. were selected as representative lenses, and each lens was obtained above. One sheet was immersed in 5 ml each of the ophthalmic compositions according to Examples 13 to 36 and Comparative Examples 17 to 42 at 37 ° C. for 7 days. Thereafter, a cooling agent was extracted from the remaining liquid and quantified by gas chromatography. In addition, 5 ml of the ophthalmic composition not immersed in the lens was allowed to stand for 7 days at 37 ° C., and the adsorption rate of the cooling agent to each lens was calculated from the ratio to the control. And it evaluated by the following evaluation criteria and the result was shown in the following Table 3-Table 6.
(Double-circle): The average adsorption rate of the refreshing agent with respect to 3 types of lenses is less than 1%.
A: The average adsorption rate of the refreshing agent with respect to the three types of lenses is 1% or more and less than 3%.
(Triangle | delta): The average adsorption rate of the refreshing agent with respect to 3 types of lenses is 3% or more and less than 5%.
X: The average adsorption rate of the cooling agent with respect to three types of lenses is 5% or more.
[0067]
[Table 3]
[0068]
[Table 4]
[0069]
[Table 5]
[0070]
[Table 6]
[0071]
As is apparent from the results of Tables 3 to 6, the ophthalmic use according to Examples 13 to 36, in which a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, hydroxypropylmethylcellulose, and a polyhydric alcohol are contained in a predetermined ratio. In the composition, the pH stability, eye irritation resistance, tear wettability and adsorption resistance of the refreshing agent are all ◎ or ○, and they have excellent storage stability and usability. It is recognized that Among them, in the case of using propylene glycol as the polyhydric alcohol, superior eye irritation resistance and anti-adsorption property of the cooling agent are realized as compared with those using glycerin.
[0072]
In contrast, in Comparative Examples 17 to 26 in which polysorbate 80 or POE (60) hydrogenated castor oil was used, it was found that pH stability was poor. Further, in Comparative Examples 27 to 42 in which polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, hydroxypropylmethylcellulose and polyhydric alcohol are not contained in a predetermined ratio, all are eye irritation resistance, tear wetness. And the adsorption resistance of the refreshing agent are x or Δ, and a good feeling of use cannot be realized.
[0073]
【The invention's effect】
As apparent from the above description, the ophthalmic composition according to the present invention comprises (A) a polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, (B) hydroxypropylmethylcellulose, and (C) a polyhydric alcohol. Since the three components are combined and used so as to have a predetermined blending ratio, the cooling agent is solubilized over a long period of time. In addition, no hydrolysis occurs during storage and storage, and thus the pH of the ophthalmic composition can be advantageously prevented from changing. For this reason, in the ophthalmic composition according to the present invention, extremely excellent storage stability can be realized as compared with the conventional composition.
[0074]
In addition, the generation of eye irritation (pain) by the refreshing agent is advantageously alleviated so that a comfortable refreshing feeling and refreshing feeling can be obtained, and the adsorption of the refreshing agent to the contact lens can be effectively prevented. It has become. In addition, the wettability and moisture retention are improved, and the moisturizing effect of the eyes lasts for a long time, and the reduction of dryness can be effectively realized. Furthermore, the antifouling effect is advantageously imparted, the tear wettability of the contact lens is also improved, and the occurrence of various symptoms such as fogging of the eyes, fogging of the contact lens, feeling of foreign matter, etc. can be advantageously prevented. It becomes like this. For this reason, if the ophthalmic composition according to the present invention is used, an even better feeling of use can be enjoyed.
[0075]
Therefore, the ophthalmic composition according to the present invention can be advantageously used as eye drops (particularly, eye drops for contact lenses), liquids for contact lenses, and the like.
