JP2004535385A

JP2004535385A - 保護タキサンエステルからパクリタキセルへの三段階転化

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Publication number: JP2004535385A
Application number: JP2002583406A
Authority: JP
Inventors: ジグムント、ジャン; マクチェスニー、ジェイムズ、ディー
Original assignee: ナプロバイオセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2001-04-25
Filing date: 2002-04-25
Publication date: 2004-11-25
Also published as: US6452025B1; WO2002085879A1; NZ531445A; IL158494A0; NO20034638D0; WO2002085879B1; CA2445250A1; EP1389196A1; EP1389196A4; NO20034638L

Abstract

本発明は、式：

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する保護されたカップルドエステル化合物からパクリタキセルを製造する方法であって、保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置および３’−Ｎ−位置を脱保護して第一中間体化合物を生成すること、第一中間体化合物を３’−Ｎ−位置でベンゾイル化してそれによって第二中間体化合物を生成すること、及び第二中間体化合物を、酸の存在下でＰ₁を水素で置換することによって、脱保護することを含む、前記方法に関する。本発明はまた、パクリタキセルの製造に有用な化合物を提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は抗新生物性の化合物パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）の製造に関する。より詳しくは、本発明は、保護されたバッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）ＩＩＩ主鎖を、適切に保護された側鎖酸で、エステル化することによって生成されてもよい保護されたカップルドエステル（ｃｏｕｐｌｅｄｅｓｔｅｒ）中間体からのパクリタキセルの製造に関する。特に、本発明は７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを３−Ｎ−ＣＢＺ−２−Ｏ−保護−（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン（ｐｈｅｎｙｌｉｓｏｓｅｒｉｎｅ）でエステル化して保護されたカップルドエステル中間体を製造することによるパクリタキセルの製造に関し、中間体はパクリタキセルを製造するために、その後、脱保護されそしてＮ−ベンゾイル化されてもよい。
【背景技術】
【０００２】
様々なタキサン（ｔａｘａｎｅ）化合物が抗腫瘍活性を示すことが知られている。この活性の結果として、タキサンは科学および医学の分野で注目が増している。これらの中で第一のものは「パクリタキセル」として知られた化合物であり、それは文献の中では「タキソール（ｔａｘｏｌ）」とも称されている。パクリタキセルは幾つかの異なる多様な腫瘍の化学療法的治療について承認されており、そして臨床試験はパクリタキセルが広範囲の効力のある抗白血病／腫瘍抑制作用を期待されることを示している。パクリタキセルは次の式（ｆｏｒｍｕｌａ）を有する：
【０００３】
【化１】

【０００４】
パクリタキセルはイチイ（ｙｅｗ）（イチイ属（Ｔａｘｕｓ）イチイ科（Ｔａｘａｃｅａｅ））の幾つかの種の中に見いだされる天然産タキサンジテルペノイドである。あいにく、イチイの中のこの化合物の濃度は非常に低く、そして常緑樹の種は生長も遅い。イチイの木の樹皮が代表的には最高濃度のパクリタキセルを示すとしても、１キログラムのパクリタキセルの生産は約１６，０００ポンドの樹皮を必要とする。従って、単離を通してのパクリタキセルの入手可能性についての長期予想は悲観的である。
【０００５】
イチイの木の中のパクリタキセルの存在は極めて低濃度であるが、他の様々なタキサン化合物、たとえば、バッカチンＩＩＩ、セファロマニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｉｎｅ）、１０−デアセチル（ｄｅａｃｅｔｙｌ）バッカチンＩＩＩ、など、が存在し、それらはイチイ樹皮および葉からも抽出できる。これら他のタキサン化合物のいくつかはより容易により高収率で抽出される。実際、比較的高濃度の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは再生しうる資源としてのイチイの葉から抽出できる。
【０００６】
従って、前駆体化合物からのパクリタキセルの半合成に注目が移っている。パクリタキセルを成功裡に合成するためには、キラル、非ラセミの側鎖酸の便利な入手および有用なバッカチンＩＩＩ主鎖の豊富な天然資源ばかりでなくこの２つを結合させる有効な手段が必要である。しかしながら、保護されたバッカチンＩＩＩ主鎖への側鎖酸のエステル化は半球形状のバッカチンＩＩＩ骨格の凹域内のバッカチンＩＩＩ主鎖の中に位置する１３−ヒドロキシルの立体障害のせいで難しい。
【０００７】
パクリタキセルの半合成におけるいくつかの初期の合成径路は、たとえば、Ｓｗｉｎｄｅｌｌ他の米国特許第５，７７０，７４５号明細書に記載されている。タキサン主鎖および側鎖酸のさまざまな位置を保護するための保護基の使用はパクリタキセルを生成する化学プロセスを改良する手段として、特にエステル化工程を改良する手段として、検討された。
【０００８】
パクリタキセルの半合成のための一つの技術はＳｉｓｔｉ他の米国特許第５，７５０，７３７号に見いだされる。そこに論じられているように、パクリタキセルは、式
【０００９】
【化２】

【００１０】
（式中、ＣＢＺは「ベンジルオキシカルボニル」基、−ＣＯ₂ＣＨ₂Ｐｈ、である）の７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩを、式
【００１１】
【化３】

【００１２】
の３−Ｎ−ＣＢＺ−２−Ｏ−保護（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリン（ここでは、２−ヒドロキシルが、水素化可能なベンジル型の基Ｐ₁たとえばベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）またはベンジルによって保護されている）と、結合させることによって合成できる。７−ＣＢＺバッカチンＩＩＩは、たとえばＳｉｓｔｉ他の米国特許第５，７５０，７３７号および第５，９７３，１７０号明細書に記載されているように、７−金属アルコキシド中間体およびバッカチンＩＩＩ類似体の合成および使用を通して生成されてもよい。３−Ｎ−ＣＢＺ−２−Ｏ−保護（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルイソセリンの製造はたとえばＳｉｓｔｉ他の米国特許第５，６８４，１７５号明細書に教示されている。
【００１３】
保護されたバッカチンＩＩＩを、保護された側鎖によってエステル化して、式
【００１４】
【化４】

【００１５】
を有する保護されたカップルドエステルを生成した後に、この化合物はパクリタキセルを生成するために、適切に脱保護され、アシル化され、そして更に脱保護されてもよい。詳しくは、７−Ｏと３’−Ｎの位置におけるＣＢＺ保護基が除去され、そして３’−Ｎの位置にベンゾイル基が付加され、そして２’−Ｏ−保護基が除去される。米国特許第５，７５０，７３７号明細書は最終所期生成物に到達するための様々な工程を伴う脱保護とアシル化の順序を記載している。特に、その特許は様々な工程の間に回収と精製の工程（たとえば、濾過、減圧下で残留物の形にすること、有機相分離、など）を伴う精密検査（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の使用を教示している。さらには、そこに記載されているようにパールマンの触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓｃａｔａｌｙｓｔ）を使用してのカップルドエステルの水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ）は７−Ｏおよび３’−Ｎの位置における２つのＣＢＺ基の除去による脱保護の完了まで進行するのに約１日を要した。加えて、３’−アミノ基のベンゾイル化の後で、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルの水素化分解は完了するのに数日を要し、そして２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセル中間体の単離・精製ばかりでなく触媒交換を包含した。加えて、触媒および反応媒体の交換ばかりでなく２’−Ｏ−ＢＯＭ−パクリタキセル中間体の予精製のような因子は水素化プロセスの高コストに寄与する。
【００１６】
確かにパクリタキセルを合成する現在ある技法は価値を有するが、この抗がん性化合物並びにそれの合成および半合成に有用な中間体を製造できる改良された化学プロセスはなお必要とされている。特に、パクリタキセルの半合成において許容できる収率をなお与えながら、より短い時間とより少ない工程で済む効率的な方法を提供することが望ましい。従って、本発明は保護されたカップルドエステル中間体からのパクリタキセルまたはその他タキサンの改良された合成に関する。本発明は保護されたカップルドエステルをパクリタキセルに転化するための、単一反応容器の中で行われてもよい、新規で、有効な、そしてより効率的な方法を教示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的はパクリタキセルを合成するための新規かつ有効な方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的はパクリタキセルの製造に有用な新規な中間体化合物を提供することである。
【００１９】
本発明の更なる目的は、式
【００２０】
【化５】

【００２１】
（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基、たとえば、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチルまたはベンゾイル基、である）
の保護されたカップルドエステルを製造することであり、それは次いで、脱保護され、そしてＮ−アシル化され、そして更に脱保護されてパクリタキセルを生成してよい。
【００２２】
本発明のさらに別の目的は単純化されていて抗新生物応用のためにパクリタキセルの大規模製造に適するであろうパクリタキセル製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は保護されたカップルドエステルからパクリタキセルへの水素化分解的転化の効率を改良することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は保護されたカップルドエステルを、単一反応容器の中で、２’−Ｏ−保護パクリタキセル中間体の単離または精製を伴わずに、パクリタキセルに転化することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明によれば、式
【００２６】
【化６】

【００２７】
（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基、たとえば、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチル、またはベンゾイル基、である）
を有する保護されたカップルドエステル化合物からパクリタキセルを製造する方法が提供される。この方法は、保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置および３’−Ｎ−位置を脱保護して、式
【００２８】
【化７】

【００２９】
を有する第一中間体化合物を生成する工程、前記第一中間体化合物を３’−窒素位置でベンゾイル化してそれによって、式
【００３０】
【化８】

【００３１】
を有する第二中間体化合物を生成する工程、及び前記第二中間体化合物を、酸の存在下でＰ₁保護基を水素で置き換えることによって、脱保護し、それによってパクリタキセルを製造する工程、を含む。Ｐ₁は好ましくは、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチル、またはベンゾイル基であってよい。保護されたカップルドエステル化合物はＴＨＦのような溶剤の中に溶解されて第一溶液を形成してもよく、それに水と触媒たとえば炭素上パラジウム触媒が添加されて第一反応混合物を形成してもよい。触媒は保護されたカップルドエステル化合物の３０％〜８０％質量当量（ｍａｓｓｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の量で添加されてもよい。水は使用されたＴＨＦの１０〜２５容積％の量で添加されてもよい。保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程は水素雰囲気下で第一反応混合物を３０〜６０分間攪拌することによって遂行されてもよい。
【００３２】
第一中間体化合物をＮ−ベンゾイル化する工程は、無水安息香酸を、好ましくは１．２０〜２．４０モル当量で、第一中間体化合物と混合して第二反応混合物を形成し、そして第二反応混合物を３０〜６０分間攪拌することによって、遂行されてもよい。
【００３３】
第二中間体化合物を脱保護する工程は、第二中間体化合物を５〜２０モル当量のような選ばれた量の酸と混合しそれによって第三反応混合物を形成し、そしてその後、第三反応混合物を水素雰囲気下で１〜５時間攪拌することによって、遂行されてもよい。酸は無機または有機酸であってもよく、そして好ましくは硫酸または塩酸である。
【００３４】
本発明はまた、水素雰囲気下の反応容器の中で溶剤と水と触媒と保護されたカップルドエステル化合物の第一反応混合物を攪拌する工程、反応容器にベンゾイル化剤を添加して第二反応混合物を形成する工程であって、それは不活性雰囲気下で攪拌されてもよい該工程、反応容器に酸を添加して第三反応混合物を形成する工程、及び反応容器の中の第三反応混合物を水素雰囲気下で攪拌しそれによってパクリタキセルを製造する工程を含むパクリタキセル製造方法に関する。
【００３５】
さらに、本発明は保護されたカップルドエステル化合物からパクリタキセルを製造する方法であって、７−Ｏ−ＣＢＺおよび３’−Ｎ−ＣＢＺ基を水素で置きかえて第一中間体化合物を生成する工程、第一中間体化合物を３’−窒素位置でベンゾイル化しそれによって第二中間体化合物を生成する工程、及びＰ₁を水素で置きかえ、それによってパクリタキセルを製造する工程からなる前記方法に関する。
【００３６】
さらに、本発明はパクリタキセルの製造に有用な下記の式を有する化合物に関する：
【００３７】
【化９】

【００３８】
【化１０】

【００３９】
式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基、たとえば、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチル、またはベンゾイル基、である。
【００４０】
これら及び本発明のその他目的は以下の例示の態様についての詳細な記述を考慮することで更に容易に認識され理解されるであろう。
【００４１】
（発明の詳細）
本発明は概括的に云えば、保護されたカップルドエステル中間体からパクリタキセルおよびその類似体を製造するための新規かつ有効な化学的プロセスに関する。より詳しくは、本発明はＳｉｓｔｉ他の米国特許第５，７５０，７３７号明細書に記載されているような保護されたカップルドエステルからパクリタキセルへの化学的転化に対する改良を提供する。
【００４２】
特に、Ｓｉｓｔｉ他は、次のような式を有することができる保護されたカップルドエステル中間体の生成を論じている：
【００４３】
【化１１】

【００４４】
式中、Ｐ₁は水素化可能なベンジル型保護基である。このカップルドエステル中間体は次いで、７−Ｏ−ＣＢＺおよび３’−Ｎ−ＣＢＺ保護基を除去し、３’−位置のアミノ基をベンゾイル化し、そして２’−Ｏ−ベンジル型保護基を除去することによって、パクリタキセルに転化される。Ｓｉｓｔｉ他に論じられているように、これは次のようにすることによって遂行される：まず、カップルドエステルをイソプロパノールに溶解し、パールマンの触媒を添加し、そして２４時間水素化する。その後、混合物を珪藻土よって濾過し、そして減圧下で残留物にする。残留物をトルエンに吸収させそして無水炭酸カリウムを添加するか、又は酢酸エチルもしくはトルエンに吸収させそしてトリエチルアミンのような第三アミン塩基を添加するか、どちらかである。それから、塩化ベンゾイルを添加し、そして２時間攪拌した後に、混合物を水およびブラインで洗浄し、得られた有機相を分離し、乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた生成物をイソプロパノールの中に溶解し、そこにパールマンの触媒を添加し、そしてその混合物は４０ｐｓｉの水素下で２４時間水素化してパクリタキセルを生じる。
【００４５】
上記プロセスはカップルドエステルの上の様々な保護基を除去しそしてパクリタキセルを生成するが、本発明は合成プロセスにおける化学工程の数を減らしそしてそれに要求される全体の時間を減少させる改良された方法を提供する。さらに、本発明の方法は単一反応容器内で遂行でき、従って、合成に伴われる精密検査を簡素化する。
【００４６】
Ｉ．カップルドエステルからパクリタキセルへの転化
特に、図１に示されているように、本発明は概括的に云えば、保護されたカップルドエステルからパクリタキセルへの単一容器三段階転化に関し、第一段階で７−Ｏおよび３’−Ｎの位置が脱保護され、第二段階で３’−Ｎの位置がベンゾイル化され、そして第三段階で２’−Ｏの位置が脱保護される。
【００４７】
例示のプロセスにおいては、図２に示されているように、本発明は保護されたカップルドエステルを、（２’−Ｏ−ＢＯＭアミンを生成するための）７−Ｏおよび３’−Ｎの位置における分子の水素化分解的脱保護、その後の、（２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルを生成するための）遊離３’−アミノ基のベンゾイル化、およびパクリタキセルを生成するための２’−Ｏ位置における水素化分解的脱保護を経て、パクリタキセルに転化する方法を提供する。図２は米国特許第５，７５０，７３７号明細書の教示に従って生成されるような２’−Ｏ−ＢＯＭ保護されたカップルドエステル中間体を示しているが、その他の保護されたカップルドエステル中間体が図２に示されたプロセスに従ってパクリタキセルに転化されてもよいということが認識されるはずである。たとえば、２’位置における保護基としてＢＯＭが示されているが、本方法は他の２’−Ｏ−水素化可能な保護基、たとえば、ベンジル、置換ベンジル、ベンゾイルなど、をもって使用されてもよい、ということが認識されるべきである。
【００４８】
１．第一工程：７−Ｏ，３’−Ｎ脱保護
７−Ｏ，３’−Ｎ−ジ（ＣＢＺ）−２’−Ｏ−保護されたカップルドエステル中間体はまず下記のように７−Ｏおよび３’−Ｎ位置での水素化分解的脱保護を受けてＣＢＺ基を除去する：
【００４９】
【化１２】

【００５０】
この工程中に、図２に示されているように、式
【００５１】
【化１３】

【００５２】
の３’−Ｎ−ＣＢＺ−２’−Ｏ−ＢＯＭ−７−ヒドロキシ中間体が生成されてもよいということが認識されるべきである。また、式
【００５３】
【化１４】

【００５４】
の３’−Ｎ−アミノ−２’−Ｏ−ＢＯＭ−７−Ｏ−ＣＢＺパクリタキセル中間体がこの工程中に生成されてもよいということも信じられる。
【００５５】
例示のプロセスにおいては、磁気的攪拌棒を装備した１Ｌの丸底フラスコのような反応容器の中で１８０ｍＬのＴＨＦの中に１０．０２ｇ（８．８０ミリモル）の式１の保護されたカップルドエステルを溶解し、そこに５３ｍＬの水と１６．０７ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ５０％ウェット（ｗｅｔ）を添加した。
【００５６】
ここでは例示プロセスにＴＨＦが使用されているが、他の溶剤が使用されてもよいということが認識されるはずである。たとえば、本発明はエーテル官能基を有する溶剤（たとえば、ＴＨＦ）、エステル官能基を有する溶剤（たとえば、酢酸エチル）、またはアルコール官能基を有する溶剤（たとえば、メタノール、イソプロパノール、など）の使用を意図している。また、例示の水素化反応には炭素上パラジウム触媒が使用されているが、本発明は当業者に理解されているであろうとおりパラジウムのその他の水素化用触媒も意図している。３０％〜８０％質量当量のＰｄ−Ｃ触媒の使用が意図されており、８０％が好ましい。１０％〜２５％の水（ｖ／ｖ）の使用が意図されており、２５％が好ましい。
【００５７】
反応容器は窒素で３回と水素で２回フラッシュされ、そして反応混合物は水素充填バルーンによって付与された雰囲気下で室温または溶剤の沸点までの温度で約１時間激しく攪拌された。しかしながら、反応混合物はもっと短い時間攪拌されてもよいということが意図されている、何故ならば、たとえば、下記の表１のＨＰＬＣデータによって示されるとおり、３０分後には反応混合物中には式１の保護されたカップルドエステルが０％、そして式３の中間体が１．４％しか残っていなかったからである。６０分後には、式１および式３のどちらの化合物も０％と検出された。
【００５８】
図２に示されている通り、この工程は式１の保護されたカップルドエステルの７−Ｏ，３−Ｎ水素化分解的脱保護を結果として生じて式２の第一中間体化合物を生成する。式２の化合物は３０分では８８．９％で検出され、そして６０分では８９．６％で検出された（ＨＰＬＣ面積％）。表１に示されている通り、２’−ＯＨ−３’−アミン生成物も少量検出された。
【００５９】
【表１】

【００６０】
ここでの水素化反応のための水素はこの分野で了解されているような様々な方法によって、たとえば、化学プロセスからの発生によって供給されてもよいし、又は圧縮ガスボンベによって大気圧またはそれより高い圧力の水素ラインを経て供給されてもよい。たとえば、接触水素移動還元（ｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）または移動水素プロセスが使用されてもよい。特に、本発明は水素化用触媒Ｐｄ／Ｃの存在下での、水素供与体、たとえば、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ギ酸、１，４−シクロヘキサジエンおよびシスデカリン、の使用を意図している。
【００６１】
２．第二工程：３’−Ｎベンゾイル化
次に、式２の２’−Ｏ−ＢＯＭアミンが下記のように３’−Ｎ位置でベンゾイル化される：
【００６２】
【化１５】

【００６３】
ここでは、（反応容器を窒素で３回フラッシュすることによって）水素が窒素で置きかえられ、そして反応容器内の反応混合物に、３．０６ｇの無水安息香酸（純度９８％、１３．２５ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液が添加され、そして攪拌が約１時間継続された。しかしながら、本発明は混合物が３０分のような短い時間攪拌されることもできることを意図している、何故ならば、下記の表２にＨＰＬＣデータによって示されているように後半の２分の１時間の間には小さな、有意でない進行しか観察されなかったからである。
【００６４】
【表２】

【００６５】
以下に論じられているように、本発明は約１．２０モル当量〜２．４０モル当量の無水安息香酸、特に、１．５０モル当量の無水安息香酸、の使用を意図している。２’−Ｏ−ＢＯＭアミンの直接のＮ−ベンゾイル化は式４を有する第二中間体化合物を生じる。
【００６６】
３．第三工程：２’−Ｏ脱保護
最後に、式４の２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルが下記のように２’−Ｏ位置で脱保護される：
【００６７】
【化１６】

【００６８】
ここでは、反応容器内の反応混合物に１５．０ｍＬの３７％塩酸（１８１ミリモル）が添加され、（反応容器に水素を３回フラッシュすることによって）窒素が水素で置きかえられ、そして反応混合物は水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で約３時間攪拌された。しかしながら、本発明はこの第二水素化が５時間までの長い時間実施されてもよいし、または、下記の表３にＨＰＬＣデータによって示されているように６０分後および１２０分後にそれぞれ式４の０．９％および０．２％しか残っていないので、１、２時間のような短い時間実施されてもよいということを意図している。実際、反応時間を３時間に延長すると、表３に示されているようにパクリタキセル生成物の若干の崩壊を生じるので、転化収率は第二水素化の時間を３時間から１〜２時間に減少させることによって有意に改善できる。
【００６９】
【表３】

【００７０】
本発明はまた、約５〜２０モル当量の酸、たとえば塩酸または硫酸のような、の使用を意図しており、２０モル当量のＨＣｌが好ましい。加えて、本発明はその他の様々な無機および有機の酸、たとえば、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ）、など、の使用を意図しているということが認識されるべきである。
【００７１】
バルーンを取り除いてから、反応容器は窒素で３回フラッシュされ、そして反応混合物は２５ｇのセライトによって濾過された。それから、セライトケークを４００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、そして元の濾液と洗液を合わせて１Ｌの分離漏斗に通した。水性相が除かれ、そして有機相は水（２×１５０ｍＬ）、それからブライン（１００ｍＬ）で洗浄され、そして２ｇの無水硫酸マグネシウムの上で乾燥された。濾過および回転蒸発の後に、生成物は真空オーブンの中で４０℃で４０時間乾燥されて７．９９ｇのパクリタキセルを生じた。真の転化収率は８７．４％として算出された。
【００７２】
ＩＩ．実験結果
以下に論じられているように、水素化用混合物の中の水とパラジウム触媒の量の両方を増加させるとカップルドエステルから２’−Ｏ−ＢＯＭアミンへの転化の時間が有意に減少し、そして酸の使用の必要性が無くなるということが判明した。より詳しくは、Ｐｄ／Ｃ触媒との組合せでの水性ＴＨＦの導入は無水ＴＨＦとパールマンの触媒の使用に比べて反応の収率と時間の両方を増加させることが判明した。加えて、転化のコストはより安価なＰｄ／Ｃ触媒を使用することによって及び高価な無水溶剤の使用を解消することによって低下する。
【００７３】
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の８０％質量当量の存在下で、２５容積％の水を含有するＴＨＦの中で、行われた水素化分解は、１モル当量のトリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸と、ＴＨＦ中の１０容積％の水と、３０％質量当量の触媒の存在下で行われた反応よりも速く進行する。水素化後（ｐｏｓｔ−ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）混合物の中に酸が存在しないので、得られた２’−Ｏ−ＢＯＭアミンはたとえば塩化ベンゾイルとトリエチルアミンを使用する代わりに無水安息香酸によって直接Ｎ−ベンゾイル化が行われ、従って、触媒を毒するトリエチルアミン第４級塩（たとえば、トリエチルアミン塩酸塩）の生成が回避された。結局、得られた２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからパクリタキセルへの水素化分解的転化は、２’−Ｏ−ＢＯＭ中間体の単離・精製なしで、同じ触媒、反応媒体および反応容器を使用して遂行されるであろう。従って、触媒および反応媒体の交換に起因するコストが避けられた。この反応はより大きな量の硫酸または好ましくは塩酸を水素化用混合物に添加することによって有意に促進された。
【００７４】
全ての水素化反応は周囲温度において水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で行われた。以下に論じられている全ての小規模実験は０．２０ｇのカップルドエステルを使用して行われた。
【００７５】
１．保護されたカップルドエステルから２’−Ｏ−ＢＯＭアミンへの転化に対する水と触媒の増量の影響
カップルドエステルからパクリタキセルへの転化に関して幾つかの実験が、単一反応容器内で、２’−Ｏ−ＢＯＭ−パクリタキセル中間体の単離・精製なしで、行われた。第一水素化工程中は、酸の存在が排除され、そして増量した水と触媒の導入の効果が試験された。
【００７６】
図３は行われた反応の概要を示し、水と触媒の量は図３に記号説明で示されているように変動され、そして酸の存在は反応４に関して検討された。
【００７７】
図３の反応１、２および４を比較することによってわかるように、１０％の水と１モル当量の硫酸の存在下で行われた反応の速度については、カップルドエステルの転化の似たような速度は水の量を１０％から２５％に増加させることによって酸なしで達成される。図３の反応１、３および４を比較することによってわかるように、酸なしで１０％の水の存在下で触媒の量を８０％質量当量に増加させると、水素化の速度は３０％の触媒と１０％の水と１モル当量の硫酸の存在下で行われた反応の速度に近いまでに増加したが、なお、それ未満であった。しかしながら、図３の反応５によって示されるように、水（２５％ｖ／ｖ）と触媒（８０％質量当量）の両方の量の増加は水素化の速度を、酸を用いて行われた反応（反応４）の速度を越えて増加させた。図３で行われた反応の結果を確認するために、１５件の小規模（０．２０ｇ）と２件の大規模（１．０ｇと１０．０ｇ）のカップルドエステルから２’−Ｏ−ＢＯＭ−アミンへの水素化分解的転化が、ＴＨＦ中の２５％水（ｖ／ｖ）と８０％質量当量の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で行われた。これら条件下では、反応は約３０分後に完了した。
【００７８】
２．２’−Ｏ−ＢＯＭアミンから２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルへの転化に無水安息香酸を使用
上記式２の２’−Ｏ−ＢＯＭアミンは触媒を除去してない反応容器内の水素化後反応混合物に１．２モル当量の無水安息香酸を直接添加することによってＮ−ベンゾイル化された。水素化後混合物の中には酸が存在しないので、無水安息香酸による２’−Ｏ−ＢＯＭアミンの直接Ｎ−ベンゾイル化が可能であった。反応混合物中の２５％水（ｖ／ｖ）の存在下でさえ、ベンゾイル化反応は十分に行われた、何故ならば、遊離の第一アミノ基は水よりもはるかに求核性であり、そしてより速く無水安息香酸と反応するからであり、副生物として安息香酸が発生する。安息香酸は次の水素化工程に干渉せず、そして生成物流から分離するのが容易である。Ｎ−ベンゾイル化工程は無水安息香酸を使用して約３０分で、反応混合物の中には若干の残留アミンと少量の不明副生物の生成が観察されたが、本質的に完了する。下記の表４にＨＰＬＣデータによって示されているように、反応の時間が３０分から６０分に増したときには、又は無水安息香酸のモル当量数が２．４０モル当量に増したときには、アミン残留濃度の一部減少が観察された。
【００７９】
【表４】

【００８０】
３．２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからパクリタキセルへの転化に対する硫酸および塩酸の影響
従来記述されたパクリタキセル半合成法の中で、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからパクリタキセルへの転化が最も複雑な工程であった、何故ならば、それはＢＯＭ中間体の予精製、高圧の水素、新鮮触媒の増分、新鮮溶剤および長い反応時間を要求したからである。これら因子は単一容器プロセスとしてのカップルドエステルからパクリタキセルへの転化に反することを示唆していた。
【００８１】
しかしながら、反応混合物に硫酸または塩酸のような無機酸の増大した量を添加することは、出発物質または生成物に有意な被害を与えることなしに、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからベンジルオキシメチル保護を水素化分解的に除去する速度を実質的に促進させたということが明らかになった。また、ベンゾイル化後（ｐｏｓｔ−ｂｅｎｚｏｙｌａｔｉｏｎ）の反応混合物は触媒毒として作用する第三アミンまたはその第４級塩を含有しなかったので、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからパクリタキセルへの転化のプロセスは第一水素化工程およびＮ−ベンゾイル化工程に使用された同じ触媒および反応媒体を使用して行うことができた。従って、カップルドエステルからパクリタキセルへの転化全体は単一容器内で、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルの単離または精製なしで、実施することができる。
【００８２】
図４に示されているように、このベンゾイル化後の工程のための反応混合物の中で様々な量の硫酸が試験された。酸水溶液はベンゾイル化後の混合物に直接添加され、そして窒素を水素で置きかえた後、水素化は室温で水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で５時間継続された。転化は５時間後には、約２％の２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルがなお未反応で残ったけれども、基本的には完了した。反応混合物中の硫酸の濃度を１５〜２０モル当量まで増加させると、基質の２％残留の完全消費には到らなかった。２’−Ｏ−ＢＯＭ誘導体の完全消費は延長された水素化時間の後に達成できた、しかし、同じ時間においてパクリタキセルの収率はこれら反応条件下では生成物の化学的不安定性ゆえに減少した。
【００８３】
２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルからパクリタキセルへの水素化分解的転化の有意な改良が硫酸を塩酸におきかえたとき達成された。塩酸が様々な濃度で試験された。酸の水溶液はベンゾイル化後の混合物に直接添加され、そして窒素を水素で置きかえた後に、水素化は室温で水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で５時間実施された。１０〜２０モル当量の塩酸の存在下では、２’−Ｏ−ＢＯＭ誘導体の完全消費は１時間後に達成された。表５は硫酸と比較して塩酸の様々な濃度の存在下での６０分反応後の２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルとパクリタキセルの生成についてのＨＰＬＣデータを示す。
【００８４】
【表５】

【００８５】
従って、実験結果に基づけば、保護されたカップルドエステルからパクリタキセルへの転化も単一容器内で、２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセル中間体の単離・精製なしで、例えば下記のように、行うことができる：
【００８６】
２５％（ｖ／ｖ）水性ＴＨＦの中の０．２０ｇの保護されたカップルドエステルと８０％質量当量の１０％Ｐｄ／Ｃの溶液は水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で、室温で、３０分間水素化される。水素を窒素で置きかえた後に、１．２モル当量の無水安息香酸のＴＨＦ中溶液が添加され、そして３０分攪拌後に、硫酸または塩酸の水溶液が添加され、そして混合物は水素充填バルーンによって与えられた雰囲気下で、室温で、５時間水素化される。
【００８７】
従って、本発明は特に本発明の例示の態様にある程度関係して記述されている。しかし、本発明は先行技術に照らして解釈される特許請求の範囲によって既定されるのでここに包含された本発明の概念を逸脱することなく変形または変更が本発明の例示の態様に対してなされてもよいということが認識されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】本発明による単一容器３段階プロセスの略図である。
【図２】本発明による、保護されたカップルドエステル化合物からのパクリタキセルの例示的製造を示す。
【図３】様々な水素化条件下での２’−Ｏ−ＢＯＭアミン生成の速度を示すグラフである。
【図４】硫酸の様々な量の存在下での２’−Ｏ−ＢＯＭパクリタキセルの水素化分解によるパクリタキセル生成の速度を示すグラフである。

Claims

式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する保護されたカップルドエステル化合物からパクリタキセルを製造する方法であって、
（ａ）保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置および３’−Ｎ−位置を脱保護して、式

（式中、Ｐ₁は前記の水素化可能な保護基である）
を有する第一中間体化合物を生成する工程；
（ｂ）前記第一中間体化合物を３’−Ｎ−位置でベンゾイル化してそれによって、式

（式中、Ｐ₁は前記の水素化可能な保護基である）
を有する第二中間体化合物を生成する工程；及び
（ｃ）前記第二中間体化合物を、酸の存在下でＰ₁を水素で置換することによって、脱保護して、それによってパクリタキセルを生成する工程；
を含む上記方法。
Ｐ₁が、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチル、およびベンゾイルからなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
保護されたカップルドエステル化合物は、保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程に先立って、溶剤の中に溶解されて第一溶液を形成する、請求項１記載の方法。
前記溶剤が、エーテル、エステルおよびアルコールからなる群から選ばれた官能基を含有する、請求項３記載の方法。
前記溶剤が、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノールおよびイソプロパノールからなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。
前記溶剤が無水の溶剤であり、そして前記溶剤はそれに水を、前記水と前記溶剤が不混和性にならないような量で、添加することによって含水にされる、請求項３記載の方法。
保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程に先立って、前記第一溶液に水と水素化用触媒が添加されて第一反応混合物を形成する、請求項３記載の方法。
前記触媒が、パールマンの触媒および炭素上パラジウム触媒からなる群から選ばれる、請求項７記載の方法。
前記触媒が１０％Ｐｄ／Ｃ５０％ウェットである、請求項７記載の方法。
前記触媒が前記保護されたカップルドエステルの３０％〜８０％質量当量の量で添加される、請求項７記載の方法。
前記水が前記溶剤の１０〜２５容積％の量で添加される、請求項７記載の方法。
保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程が水素化分解的脱保護によって遂行される、請求項１記載の方法。
保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程に先立って、保護されたカップルドエステル化合物がＴＨＦの中に溶解されて第一溶液を形成し、それに水と水素化用触媒が添加されて第一反応混合物を形成する；そして保護されたカップルドエステル化合物の７−Ｏ−位置と３’−Ｎ−位置を脱保護する工程が、前記第一反応混合物を水素雰囲気下で３０〜６０分間攪拌することによって、遂行される、請求項１記載の方法。
前記第一中間体化合物をベンゾイル化する工程が、無水安息香酸を前記第一中間体化合物と混合して第二反応混合物を形成することによって、遂行される、請求項１記載の方法。
１．２０〜２．４０モル当量の無水安息香酸が前記第一中間体化合物と混合される、請求項１４記載の方法。
前記第二反応混合物が不活性雰囲気下で３０〜６０分間攪拌される、請求項１４記載の方法。
前記第二中間体化合物を脱保護する工程が、前記第二中間体化合物を選ばれた量の前記酸と混合してそれによって第三反応混合物を形成しそしてその後に前記第三反応混合物を水素雰囲気下で攪拌することによって、遂行される、請求項１記載の方法。
前記第三反応混合物が１〜５時間攪拌される、請求項１７記載の方法。
前記第三反応混合物が１〜２時間攪拌される、請求項１８記載の方法。
前記第二中間体化合物が５〜２０モル当量の前記酸と混合される、請求項１７記載の方法。
前記酸が、無機酸および有機酸からなる群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
前記酸が、硫酸および塩酸からなる群から選ばれる、請求項１７記載の方法。
（ａ）水素雰囲気下で、反応容器の中で、溶剤と水と水素化用触媒と式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する保護されたカップルドエステル化合物の第一反応混合物を攪拌する工程；
（ｂ）前記反応容器にベンゾイル化剤を添加して第二反応混合物を形成しそして前記第二反応混合物を攪拌する工程；及び
（ｃ）前記反応容器に酸を添加して第三反応混合物を形成し、そして前記反応容器の中の前記第三反応混合物を水素雰囲気下で攪拌してそれによってパクリタキセルを製造する工程；
を含む、パクリタキセル製造方法。
前記水が前記第一反応混合物の中に前記溶剤の１０〜２５容積％で存在する、請求項２３記載の方法。
前記触媒が前記第一反応混合物の中に前記保護されたカップルドエステルの３０％〜８０％質量当量で存在する、請求項２３記載の方法。
前記水が第一反応混合物の中に前記溶剤の２５容積％で存在し、前記触媒が前記第一反応混合物の中に前記保護されたカップルドエステル化合物の８０％質量当量で存在し、そして前記第一反応混合物が水素の雰囲気下で室温で３０〜６０分間攪拌される、請求項２３記載の方法。
前記ベンゾイル化剤が無水安息香酸である、請求項２３記載の方法。
前記ベンゾイル化剤を添加する工程が、前記反応容器に、１．２〜２．４モル当量の無水安息香酸のＴＨＦ中溶液を添加することを包含する、請求項２７記載の方法。
前記第二反応混合物が不活性雰囲気下で３０〜６０分間攪拌される、請求項２３記載の方法。
５〜２０モル当量の酸が前記反応容器に添加されて前記第三反応混合物を形成する、請求項２３記載の方法。
前記第三反応混合物が前記水素雰囲気下で１〜５時間攪拌される、請求項３０記載の方法。
前記第一反応混合物を前記水素雰囲気下で攪拌する工程中に、前記反応容器の中に、式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する化合物が生成される、請求項２３記載の方法。
前記第一反応混合物を前記水素雰囲気下で攪拌する工程中に、前記反応容器の中に、式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する化合物が生成される、請求項２３記載の方法。
式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する保護されたカップルドエステル化合物からパクリタキセルを製造する方法であって、
（ａ）７−Ｏ−ＣＢＺおよび３’−Ｎ−ＣＢＺ基を水素で置きかえて、式

（式中、Ｐ₁は前記の水素化可能な保護基である）
を有する第一中間体化合物を生成する工程；
（ｂ）前記第一中間体化合物を３’−Ｎ−位置でベンゾイル化してそれによって、式

（式中、Ｐ₁は前記の水素化可能な保護基である）
を有する第二中間体化合物を生成する工程；及び
（ｃ）Ｐ₁を水素で置換して、それによってパクリタキセルを製造する工程；
からなる方法。
式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する、パクリタキセルの製造に有用な化合物。
Ｐ₁が、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチルおよびベンゾイルからなる群から選ばれる、請求項３５記載の化合物。
Ｐ₁がベンジルオキシメチルである、請求項３６記載の化合物。
式

（式中、Ｐ₁は水素化可能な保護基である）
を有する、パクリタキセルの製造に有用な化合物。
Ｐ₁が、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシメチルおよびベンゾイルからなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
Ｐ₁がベンジルオキシメチルである、請求項３９記載の化合物。