JP2004532820A

JP2004532820A - 標的放射線療法のためのアクチニウム−２２５錯体および複合体

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Publication number: JP2004532820A
Application number: JP2002567363A
Authority: JP
Inventors: フランク，アール．キース; イー．キーファー，ギャリー; シモン，ジェイム
Original assignee: ダウグローバルテクノロジーズインコーポレイティド
Priority date: 2001-02-28
Filing date: 2002-02-28
Publication date: 2004-10-28
Also published as: WO2002067999A2; WO2002067999A3; US6670456B2; EP1370301A2; AU2002306598B2; US20040067924A1; US20030023050A1

Abstract

²²⁵Ａｃと錯体を形成した官能基化されたポリアザ大環状キレート化剤化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる²²⁵Ａｃ錯体、当該錯体が生物学的担体に共有結合で結合した複合体、²²⁵Ａｃ複合体および薬理学的に許容される担体からなる医薬品製剤、ならびに当該医薬品製剤の治療学的有効量を哺乳動物に投与することからなる癌がある哺乳動物の治療方法。

Description

【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００１年２月２８日に出願された米国仮出願第６０／２７２，２８８号の利益を主張する。
【０００２】
この発明は、官能基化されたキレート化剤（functionalized chelant）を有するアクチニウム−２２５（²²⁵Ａｃ）錯体、それらの複合体（conjugate）、および標的放射線療法（targeted radiotherapy）のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の癌の診断および／または癌の治療のために、適当なキレート化剤と錯体を形成した放射性核種、さらにそれらの複合体（すなわち、生物学的に活性な担体、例えばタンパク質に共有結合で結合したそのような錯体）を使用することが知られている。これらの生化学的に作られた分子は腫瘍特異性を示し、その放射性同位元素は有効な細胞毒性を提供する。例えば、米国特許第４，８９７，２５４号、第５，３４２，９２５号、第５，４３５，９９０号、第５，６５２，３６１号、第５，６９６，２３９号、および第５，７５６，０６５号参照。
【０００４】
抗体を標的とするアルファ粒子（antibody-targeted alpha particles）が、正常な細胞または患者に対しては毒性が最小で、非常に有効に単一の細胞を特異的に死なせることができることが認識されている。より伝統的な種類の放射線の代わりとしてアルファ粒子を使用することは、線源同位元素のための標的選択的な担体部分の特性とともに、粒子の力学的特性およびそれらの線源同位元素の放射能半減期から導き出される。アルファ粒子を放射する（alpha-emitting）放射性核種の使用は、次の理由で非常に望ましい。（ａ）たった一つの原子が、最も有効な毒素または医薬品の何百何千倍も有効に細胞を死なせることができる。（ｂ）アルファ粒子の射程距離はわずか約５０ミクロンなので、隣接した組織を傷つけない。（ｃ）完全にヒトの抗体または人化抗体上のキレート化された原子は、免疫原になる可能性が低く、繰り返し投薬することができる。（ｄ）放射性原子は崩壊し、無害な安定した原子になる。（ｅ）死は細胞の内部からまたは細胞の外部から起こり得る。（ｆ）死は細胞消滅（apoptosis）および二本鎖ＤＮＡ破壊によって生じ、修復の可能性は低い。
【０００５】
「アルファ粒子を放射する放射性免疫複合体（radioimmunoconjugates）」の特異的細胞毒性はいくつかの実験的系で実証されている。特異的生体外細胞致死が、²¹³Ｂｉおよび²²⁵Ａｃを含む免疫複合体を使用して、ヒト類表皮腫細胞系に対して実証されている。例えば、Kaspersenら、“Nuclear Medicine Communications”、１９９５年、第１５巻、ｐ．４６８−４７６参照。²¹²Ｂｉで標識付けした抗Ｔａｃ（ＣＤ２５）モノクローナル抗体による効率的かつ特異的な細胞致死が、生体外の成人Ｔ細胞白血病細胞系に対して実証されている。例えば、R. W. Kozakら、“Proc. Natl. Acad. Sci. USA”、１９８６年、第８３巻、ｐ．４７４−４７８参照。他の実験において、ネズミ腫瘍系統ＥＬ−４を腹腔内に接種したマウスは、²¹²Ｂｉで標識付けした抗体複合体の１５０μＣｉを腹腔内に注射した後に腹水が治癒した。例えば、R. M. Macklisら、“Science”、１９８８年、第２４０巻、ｐ．１０２４−１０２６参照。
【０００６】
癌の放射線療法に²²⁵Ａｃが使用できる可能性も、その好ましい特性のために、認識されている。この同位元素は１０日の放射能半減期で崩壊し、短寿命のアルファ線およびベータ線を放射する同位元素のカスケードを引き起こす。例えば、M. W. Geerlingsら、“Nuclear Medicine Communications”、１９９３年、第１４巻、ｐ．１２１−１２５、およびKaspersenら、“Nuclear Medicine Communications”、１９９５年、第１５巻、ｐ．４６８−４７６参照。しかしながら、放射線免疫療法に²²⁵Ａｃを使用することは、その毒性とそれを標的細胞に届ける適当な担体がないために妨げられていた。
【０００７】
²²⁵Ａｃの毒性を減少させる努力の中で、例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン−１，４，７，１０，１３−五酢酸（ＰＥＰＡ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロヘキサデカン−１，４，７，１０，１３，１６−六酢酸（ＨＥＨＡ）のような多数のキレート化剤が、²²⁵Ａｃとの錯体の形成に使用され、毒性と安定性を生体内で評価した。しかしながら、これらの錯体の毒性は、なおも相当なものであることが分かった。
【０００８】
G. J. Beyerら、“Isotoperpraxis”、１９９０年、第２６巻、ｐ．１１１−１１４は、²²⁵Ａｃ−クエン酸塩の生体内取込み（uptake）を評価し、それを¹⁶⁹Ｙｂ−クエン酸塩と比較した。この研究で、²²⁵Ａｃ−クエン酸塩が¹⁶⁹Ｙｂ−クエン酸塩よりもずっと効率的な血液クリアランス、より大きな肝臓取込みおよびより低い骨取込みを持つことが分かった。
【０００９】
G. J. Beyerら、“Nucl. Med. & Biol.”、１９９７年、第２４巻、ｐ．３６７−３７２は、²²⁵Ａｃのキレート化剤としてＥＤＴＭＰ（エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸）を評価した。その研究で、ＥＤＴＭＰは、その濃度に依存するが、肝臓取込みを減少させることが分かった。しかしながら、²²⁵Ａｃ−ＥＤＴＭＰの肝臓取込みはなおも相当なものであり、²²⁵Ａｃ−ＥＤＴＭＰの排泄は不十分である。その研究は、²²⁵Ａｃ−ＥＤＴＭＰを使用することにより、そのアルファ線のために、骨転移の内部放射性核種治療におけるより大きな効能が期待できることをも示唆した。
【００１０】
K. A. Dealら、“J. Med. Chem. ”、１９９９年、第４２巻、ｐ．２９８−２９９２は、多くの²²⁵Ａｃキレートの生体内分布を評価した。キレート化剤の構造が²²⁵Ａｃの生体内分布に大きな影響を及ぼすことが観察された。ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロヘキサデカン−１，４，７，１０，１３，１６−六酢酸）は最も大きな大環状キレート化剤であった。²²⁵Ａｃは容易にＨＥＨＡと錯体を形成した。例外的な生体内の安定性および弱められた毒性が²²⁵Ａｃ−ＨＥＨＡに観察された。これは、ＨＥＨＡの大きな寸法および大環状効果に起因すると考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
種々のキレート化剤が²²⁵Ａｃの担体として提案され評価されたが、これまでに²²⁵Ａｃが抗体に結合してキレートを形成した成功例はなく、また²²⁵Ａｃを動物または人の治療に使用した成功例は、おそらくその固有の毒性および／またはその錯体の安定性の問題のために、報告されていない。
【００１２】
治療用途に使用するには動力学的および熱力学的に不活性な官能基化されたキレート化剤および²²⁵Ａｃからなる錯体を提供することが望ましいであろう。
【００１３】
また、そのような²²⁵Ａｃ錯体と生物学的担体の複合体を提供することも望ましいであろう。これらの複合体中の生物学的担体は腫瘍特異性を示し、²²⁵Ａｃ同位元素は有効な細胞毒性を提供するであろう。
【００１４】
これらの複合体のもう一つの望ましい性質として、²²⁵Ａｃ錯体が、もし生体内でその標的に向かう（targeting）結合した生物学的担体から分離されれば、生理学的流体に溶け、それにより速やかに身体から排除されることを許すような生理学的適合性が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、²²⁵Ａｃ錯体およびその生物学的担体との複合体に関する。本発明の²²⁵Ａｃ錯体および複合体は、哺乳動物、特に人の癌の治療に有用である。
【００１６】
特に、本発明は、²²⁵Ａｃと錯体を形成した下記式Ｉの官能基化されたポリアザ大環状キレート化剤化合物またはその薬理学的に許容される塩からなる²²⁵Ａｃ錯体に関する。
【００１７】
【化１】

【００１８】
ここで、
Ｔは、
【００１９】
【化２】

【００２０】
または
【００２１】
【化３】

【００２２】
である。
Ｇは、独立して、水素、または
【００２３】
【化４】

【００２４】
である。
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷、または
【００２５】
【化５】

【００２６】
である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒまたは（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｃ−ＯＲ⁸、Ｃ−ＯＲ⁹Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、または
【００２７】
【化６】

【００２８】
である。
ＺおよびＺ¹は、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、Ｃ−ＣＨ₂−ＯＲ⁸またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹である。
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキルアミノである。
Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ¹¹は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＯＨまたはＮＨＲ¹³である。
Ｒ¹²は、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである。
Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数である。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。
【００２９】
【化７】

【００３０】
ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵がＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
【００３１】
さらに特に、本発明は、下記式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの官能基化されたポリアザ大環状キレート化剤化合物からなる²²⁵Ａｃ錯体に関する。
【００３２】
【化８】

【００３３】
【化９】

【００３４】
【化１０】

【００３５】
【化１１】

【００３６】
ここで、置換基は上記に定義したとおりである。
【００３７】
本発明はまた、生物学的担体に共有結合で結合した前述の²²⁵Ａｃ錯体からなる複合体に関する。
【００３８】
本発明はまた、生物学的担体にアミド結合を介して共有結合で結合したＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）の²²⁵Ａｃ錯体からなる複合体に関する。
【００３９】
本発明はまた、この発明の複合体および薬理学的に許容される担体からなる製剤（formulation）を含み、特に薬理学的に許容される担体が液体である製剤を含む。
【００４０】
本発明はまた、哺乳動物に治療学的有効量のこの発明の製剤を投与することからなる癌がある哺乳動物の治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
驚いたことに、この発明の²²⁵Ａｃ錯体および複合体は比較的安定しており（すなわち、容易に分離しない）、あるものは、全身、および肝臓や腎臓のようないくつかの非標的器官からの迅速な浄化値を示す。さらに、この発明のアルファ粒子を放射する²²⁵Ａｃ錯体および複合体は、ベータ粒子を放射する細胞毒作用薬を超えるいくつかの長所を持つと期待され、その長所としては、エネルギーがより高く、放射がより有効なこと、廃棄物の危険性がより少ないこと、予想される有効投薬量がより少ないこと、外来患者治療の可能性があること、標的部位での停留がより長いこと、および標的対非標的放射線比がより高いことが挙げられる。
【００４２】
ここで使用するときは、用語「²²⁵Ａｃ錯体」とは、²²⁵Ａｃ放射性核種と錯体を形成した式Ｉのポリアザ大環状官能基化キレート化剤化合物（polyazamacrocyclic functionalized chelant compound）をいう。
【００４３】
ここで使用するときは、用語「²²⁵Ａｃ複合体」とは、生物学的担体に共有結合で結合した本発明の²²⁵Ａｃ錯体をいう。
【００４４】
ここで使用するときは、用語「哺乳動物」とは、乳腺によって分泌される乳でそれらの幼体を育てる動物、好ましくはヒトを意味する。
【００４５】
ここで使用するときは、用語「生物学的担体」とは、任意のタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、生長因子、抗原、ハプテンまたはこの発明において特定の生物学的標的部位を認識する機能をもつその他の担体をいう。抗体および抗体フラグメントとは、任意の多クローン性の、単クローンの、キメラの、ヒトの、哺乳類の、一本鎖の、二量体のおよび四量体の抗体または抗体フラグメントをいう。そのような生物学的担体は、官能基化された錯体に結合したときに、結合した²²⁵Ａｃイオンを特定の標的組織に運ぶ役目をする。用語「抗体」とは、任意の多クローン性の、単クローンの、キメラの抗体または異種抗体をいう。好ましくは、本発明の²²⁵Ａｃ複合体に使用される抗体は、望まれる癌細胞に対し高い特異性を示すモノクローナル抗体である。本発明に使用される抗体は、例えば、癌、腫瘍、白血病、免疫系の細胞に関する自己免疫障害、骨髄や前立腺組織のような切除の必要な正常細胞、ＨＩＶ、マイコプラズマ、分化およびその他の細胞膜抗原を含むウイルス感染細胞、パトゲン（patogen）表面抗原ならびにいかなる生物学的に活性な分子に対して向けてもよい。抗体のいくつかの具体例としては、ＨｕＭ１９５（抗ＣＤ３３）、ＣＣ−１１、ＣＣ−４６、ＣＣ−４９、ＣＣ−４９Ｆ（ａｂ’）₂、ＣＣ−８３、ＣＣ−８３Ｆ（ａｂ’）₂およびＢ７２．３がある。本発明の実施に使用される特に好ましい抗体はＨｕＭ１９５である。抗体フラグメントとしては、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）₂フラグメント、ならびに望まれるエピトープに対して特異性を示す抗体の任意の部分が挙げられる。本発明の²²⁵Ａｃ複合体に使用することができる抗体は、当該技術分野においてよく知られている技術によって調製することができる。特異性の高いモノクローナル抗体は当該技術分野においてよく知られているハイブリダイゼーション技術によって製造することができる。例えば、KohlerおよびMilstein、“Nature”、１９７５年、第２５６巻、ｐ．４９５−４９７、および“Eur. J. Immunol.”、１９７６年、ｐ．５１１−５１９参照。
【００４６】
ここで使用するときは、「薬理学的に許容される塩」とは、哺乳動物の治療に有用な十分に無毒な式Ｉの化合物の任意の塩を意味する。それらの塩は有機および無機の両方の原料から標準的な反応によって形成されるが、その代表的なものとしては、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パルモ（palmoic）酸、ムチン酸、グルタミン酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸およびその他の適当な酸が挙げられる。また、アンモニウム、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびその他の類似のイオンのような有機および無機の両方の原料から標準的な反応によって形成された塩も挙げられる。塩がカリウム、ナトリウム、アンモニウムまたはそれらの混合物である式Ｉの化合物の塩が好ましい。
【００４７】
ここで使用するときは、用語「治療学的有効量」とは、治療される疾病に治療効果をもたらす²²⁵Ａｃ複合体の量を意味する。治療学的有効量は、哺乳動物によっても、²²⁵Ａｃ複合体によっても、またその投与方法（例えば、経口か非経口か）によっても変わるであろう。当業者であれば²²⁵Ａｃ複合体の治療学的有効量を決定することができる。
【００４８】
本発明の実施において、²²⁵Ａｃ複合体は、それ自体で投与してもよいし、薬理学的に許容される製剤の成分として投与してもよい。
【００４９】
したがって、本発明は、獣医用にも、人の医療用にも、²²⁵Ａｃ複合体を医薬品製剤として提供することにより実施することができる。そのような医薬品製剤は、したがって、生理学的に許容される担体、添加剤（excipient）または賦形剤（vehicle）とともに活性物質（²²⁵Ａｃ複合体）を含む。担体は、製剤中の他の成分に適合し、その受容者に不適当に害を与えないという意味において生理学的に許容されるものでなければならない。²²⁵Ａｃ複合体は、上述したように、治療学的有効量が、そして所望の投与量を達成するのに適当な量が与えられる。
【００５０】
その製剤は、非経口投与（皮下投与、筋内投与、腹腔内投与および静脈内投与を含む。）、経口投与、直腸内適用、局所投与、鼻への投与または眼への投与に適するものを含む。製剤は、製薬の技術分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、したがって、²²⁵Ａｃ複合体を、担体、添加剤または賦形剤と会合（association）させる工程を含む。一般に、製剤は、²²⁵Ａｃ複合体を、液体の担体、微粉固体担体またはそれらの両方と一様かつ緊密に会合させ、その後、必要があれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製することができる。その上、この発明の製剤は、さらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤（disintegrant）、界面活性剤、増粘剤（thickener）、滑剤（lubricant）、防腐剤などから選ばれた１つまたはそれ以上の副成分を含んでもよい。さらに、治療摂生法（treatment regime）は、非放射性担体での前処理（pretreatment）を含んでもよい。
【００５１】
本発明の注射可能な製剤は、懸濁液の形態でも溶液の形態でもよい。好ましい製剤の調製において、一般に、酸よりも塩の方が水に溶けやすいことが分かるであろう。溶液の形態においては、錯体（または望まれるときは別々の成分）が生理学的に許容される担体に溶かされる。そのような担体は、適当な溶剤、もし必要ならば、遊離基クエンチ剤（free radical quenching agents）のような防腐剤、例えばアスコルビン酸、ベンジルアルコールまたはその他の適当な分子、および緩衝剤を含む。有用な溶剤としては、例えば、水、水性アルコール、グリコール、およびホスホン酸エステルまたは炭酸エステルが挙げられる。そのような水溶液は、有機溶剤をほんの５０体積％しか含まない。
【００５２】
注射可能な懸濁液は、担体として、補助剤とともにまたは補助剤なしで、液体の懸濁媒を必要とする本発明の組成物である。懸濁媒は、例えば水溶性ポリビニルピロリドン、植物油または高度に精製された鉱油のような不活性の油、多価アルコールまたは水溶性カルボキシメチルセルロースであってもよい。好ましい生理学的に許容される補助剤は、錯体を懸濁状態に維持するのに必要ならば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩のような増粘剤の中から選択することができる。多くの界面活性剤、例えばレシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタリンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、およびポリオキシエチレンソルビタンエステルもまた、懸濁化剤として有用である。
【００５３】
本発明の文脈においては、用語「官能基化されたキレート化剤（functionalized chelant）」と「二官能性キレート化剤（bifunctional chelant）」は区別なく用いられ、金属イオンを隔離するとともに、腫瘍細胞エピトープまたは抗原に対する特異性を示す生物学的担体に共有結合で結合することができるという２重の官能性を有する化合物をいう。そのような化合物は、例えば、放射性金属イオンと錯体を形成し、特定の抗体に共有結合で結合したとき、治療と診断の用途に非常に有用である。これらの種類の錯体は、結合した抗体の特異性によって標的とされた腫瘍細胞へ放射性金属を運ぶために使用されてきた（例えば、Mearsら、“Anal. Biochem.”、１９８４年、第１４２巻、ｐ．６８−７４；Krejcarekら、“Biochem. And Biophys. Res. Comm.”、１９７７年、第７７巻、ｐ．５８１−５８５参照）。
【００５４】
本発明の実施に有用な式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶのポリアザ大環状官能基化キレート化剤化合物は、当該技術分野において知られている。例えば、米国特許第５，４３５，９９０号、第５，６５２，３６１号、第５，４２８，１３９号、第５，４８０，９９０号および第５，７３９，２９４号参照。
【００５５】
本発明の実施に有用な式Ｉのポリアザ大環状官能基化キレート化剤は、既知の方法で調製することができる。式ＩＩで表わされるような本発明の１２員大環状二官能性キレート化剤の一般的な合成方法は、遊離塩基マクロ環（free-base macrocycle）（例えば１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）を、窒素原子の１つだけの位置に、適切な求電子体（例えば、任意の適切に置換されたα−ハロゲン化カルボン酸エステル）で単官能基化（monofuctionalization）することを含む。この求電子体は、二官能性配位子の生物学的担体への共有結合を可能にするような適切なリンカー基を有していなければならない。式ＩＩの官能基化されたキレート化剤の種々の合成経路は、米国特許第５，４３５，９９０号、第５，６５２，３６１号に記述されており、その両方が引用によりここに組み入れられる。
【００５６】
式ＩＩＩによって表わされるような本発明の１２員大環状二官能性キレート化剤の一般的合成方法は、より複雑で、主鎖に官能基が付いた（backbone-functionalized）マクロ環の合成を含む。式ＩＩＩの官能基化されたキレート化剤の種々の合成経路が、J. K. Moranら、“Bioconjugate Chem.”、１９９５年、第６巻、第３号、ｐ．２９６−３０１；O. Rennら、“Bioconjugate Chem.”、１９９２年、第３巻、第６号、ｐ．５６３−９に述べられている。
【００５７】
式ＩＶによって表わされるような本発明の大環状二官能性キレート化剤の一般的な合成方法は、キレートをつくるおよび／または連結する官能基（chelating and/or linking functionalities）による塩基（base）マクロ環（例えば、３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］−ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン）の官能基化を含む。式ＩＶの官能基化されたキレート化剤の種々の合成経路は米国特許第５，４２８，１３９号、第５，４８０，９９０号、および第５，７３９，２９４号に述べられている。
【００５８】
式Ｖによって表わされるような本発明の１２員大環状二官能性キレート化剤の一般的な合成方法は、主鎖の置換を遂行するために、１２員テトラアザマクロ環の形成において官能基化された部分（functionalized moieties）を使用することを含む。式Ｖの官能基化されたキレート化剤の種々の合成経路は、米国特許第５，４２８，１３９号、第５，４８０，９９０号、および第５，７３９，２９４号に示されたスキームの中にこれらの部分（moieties）を置換することによって構想を描くことができる。
【００５９】
²²⁵Ａｃ放射性核種を得る方法は、本発明にとって重要ではない。例えば、²²⁵Ａｃはサイクロトロンで製造することができる。²²⁵Ａｃは、米国エネルギー省（ＤＯＥ）およびドイツのカールスルーエのInstitute for Transuranium Elements（ＩＴＵ）から純粋な形で入手することができる。
【００６０】
本発明の²²⁵Ａｃ錯体を形成するとき、錯体生成度は好都合に高い。ここで使用するときは、用語「錯体形成度」および「錯体形成百分率」は区別なく用いられ、二官能性キレート化剤と成功裡に錯体を形成した²²⁵Ａｃを、錯体形成反応に使用した全²²⁵Ａｃで割った百分率を意味すると定義される。好ましくは、本反応の²²⁵Ａｃ錯体を作るときの錯体形成百分率は、錯体形成後２４時間以内に陽イオン交換クロマトグラフィーによって測定して、５０％よりも大きく、より好ましくは７０％よりも大きく、さらに好ましくは９０％よりも大きく、特に好ましくは９５％よりも大きい。
【００６１】
本発明の²²⁵Ａｃ複合体は、まず錯体を形成し、その後、生物学的担体に結合させることによって調製することができる。したがって、その製法は、配位子を調製するか手に入れること、²²⁵Ａｃと錯体を形成すること、その後、生物学的担体を加えることを含む。その代わりに、その製法は、最初に配位子と生物学的担体の複合体を作り、その後²²⁵Ａｃと錯体を形成してもよい。この発明の²²⁵Ａｃ複合体の形成を生じるいかなる適当な製法も、本発明の範囲内である。
【実施例】
【００６２】
材料
材料はすべて、特に断らない限り、一般の市販品を用いた。
【００６３】
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸である。
【００６４】
セファデックスＣ−２５樹脂はファルマシア社が販売するカチオン交換樹脂である。
【００６５】
²²⁵Ａｃは、固体の硝酸塩として、オークリッジ国立研究所（テネシー州オークリッジ）から受け取った。それを０．１Ｍ硝酸に溶かし、さらに希釈した。
【００６６】
ＴＭＡＡ（酢酸テトラメチルアンモニウム（tetramethyl ammonium acetate））はランカスター（ニューハンプシャー州ウィンダム）から入手した。
【００６７】
次の実施例はさらに本発明を例証するために提供するものであり、本発明を限定するものと解釈してはならない。
【００６８】
実施例１〜５ ²²⁵Ａｃ−キレート化剤錯体の調製
表１は、実施例１〜５において錯体を形成するために使用したキレート化剤を表にしたものである。これらのキレート化剤を、複合体を形成することができる二官能分子に変換するためには、当該技術分野において既知の方法が使用できる。例えば、キレート化剤１中のニトロ基はアミンに還元し、続いてイソチオシアネートに変換することができる。キレート化剤４の二官能性類似体は、酢酸の炭素（acetate carbons）のうちの１つに連結基（linking group）を付けることによって調製することができる。
【００６９】
【表１】

【表２】

【００７０】
各実施例について、錯体は、０．０６３ｍＬのキレート化剤水溶液（２０ｍＭ）を、²²⁵Ａｃ塩化物の０．１Ｍ−ＨＣｌ溶液（３５μＬ；１μＣｉ／μＬ）と混合することによって調製した。錯体形成をｐＨ＝６で行うときは、５０％の酢酸テトラメチルアンモニウム（１３０μＬ、０．２Ｍ、ｐＨ６）を用いて反応混合物のｐＨを調節した。錯体形成をもっと高いｐＨで行うときは、０．１Ｍ水酸化ナトリウムで反応混合物のｐＨを調節した。反応混合物の最終体積は０．２５０ｍＬであった。
【００７１】
錯体形成は、２０、３７または６０℃で１、３または２４時間、反応混合物を加温放置することによって行った。キレート化剤濃度は５ｍＭであった。錯体形成度はセファデックスＣ−２５樹脂を使用する陽イオン交換クロマトグラフィーを用いて決定した。
【００７２】
表２に反応条件および結果をまとめた。
【００７３】
【表３】

【００７４】
【表４】

Claims

²²⁵Ａｃと錯体を形成した下記式Ｉの官能基化されたポリアザ大環状キレート化剤化合物またはその薬理学的に許容される塩からなるアクチニウム−２２５錯体。

ここで、
Ｔは、

または

である。
Ｇは、独立して、水素、または

である。
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷、または

である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒまたは（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｃ−ＯＲ⁸、Ｃ−ＯＲ⁹Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、または

である。
ＺおよびＺ¹は、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、Ｃ−ＣＨ₂−ＯＲ⁸またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹である。
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキルアミノである。
Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ¹¹は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＯＨまたはＮＨＲ¹³である。
Ｒ¹²は、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである。
Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数である。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。

ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵がＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
生物学的担体に共有結合で結合した請求項１の錯体からなる複合体。
生物学的担体がタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原またはハプテンである請求項２に記載の複合体。
Ｒ¹がＨ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである請求項１の錯体。
官能基化されたキレート化剤が式ＩＩの化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１に記載の錯体。

ここで、
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷または

である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒまたは（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数ある。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。

ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵がＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
官能基化されたキレート化剤が式ＩＩＩの化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１に記載の錯体。

ここで、
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷、または

である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒ、または（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数である。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。

ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵はＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
官能基化されたキレート化剤が式ＩＶの化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１に記載の錯体。

ここで、
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷または

である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒまたは（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｃ−ＯＲ⁸、Ｃ−ＯＲ⁹Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、または

である。
ＺおよびＺ¹は、独立してＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、Ｃ−ＣＨ₂−ＯＲ⁸またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹である。
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₁₆アルキルアミノである。
Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ¹¹は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＯＨまたはＮＨＲ¹³である。
Ｒ¹²は、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである。
Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数である。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。

ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵がＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
官能基化されたキレート化剤が式Ｖの化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１に記載の錯体。

ここで、
Ｑは、それぞれ独立して、水素、（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒ、（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷または

である。
Ｑ¹は、水素、（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒまたは（ＣＨＲ⁵）_wＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷である。
Ｒは、それぞれ独立して、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）フェニルである。
ただし、ＱとＱ¹の合計の少なくとも２つは水素以外でなければならない。
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｃ−ＯＲ⁸、Ｃ−ＯＲ⁹Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、または

である。
ＺおよびＺ¹は、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ₃Ｈ、Ｎ⁺−Ｒ¹⁰Ｘ^-、Ｃ−ＣＨ₂−ＯＲ⁸またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹¹である。
Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ⁹は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキルアミノである。
Ｒ¹⁰は、Ｃ₁−Ｃ₁₆アルキル、ベンジル、または少なくとも１つのＲ¹²で置換されたベンジルである。
Ｒ¹¹は、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、ＯＨまたはＮＨＲ¹³である。
Ｒ¹²は、Ｈ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである。
Ｒ¹³は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素であるか、または隣接するＸおよびＹとともに追加の炭素−炭素結合を形成してもよい。
ｎは０または１である。
ｍは０〜１０の整数である。
ｐは１または２である。
ｒは０または１である。
ｗは０または１である。
ただし、Ｘおよび／またはＹが追加の炭素−炭素結合を形成するときは、ｎは１だけであり、ｒとｗの合計は０または１である。
Ｌは、炭素原子の１つに共有結合で結合し、その炭素原子の１つに結合する１つの水素原子を置換しているリンカー／スペーサー基で、該リンカー／スペーサー基は次式で表わされる。

ここで、
ｓは０または１の整数である。
ｔは０〜２０の整数である。
Ｒ¹は、Ｈ、または生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性もしくは求核性の基、または生物学的担体に結合し得る合成リンカー、またはそれらの前駆体である。そして、
Ｃｙｃは、環式脂肪族基、芳香族基、脂肪族複素環基または芳香族複素環基を表わし、それらの基はそれぞれ生物学的担体に結合するのを妨げない１つ以上の基で置換されていてもよい。
ただし、Ｒ¹がＨであるときは、生物学的担体への結合はＱまたはＱ¹のうちの１つを介して行われ、またＲ¹がＨ以外のときは、ＱおよびＱ¹の少なくとも１つが（ＣＨＲ⁵）_pＰＯ₃Ｒ⁶Ｒ⁷でなければならない。さらに、Ｑが（ＣＨＲ⁵）_pＣＯ₂Ｒであり、Ｑ¹が（ＣＨＲ⁵）_wＣＯ₂Ｒであり、ＲがＨであり、Ｒ⁵がＨであり、かつＲ¹がＨであるときは、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｗの合計は１よりも大きい。
生物学的担体にアミド結合を介して共有結合で結合したＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）の²²⁵Ａｃ錯体からなる請求項２に記載の複合体。
生物学的担体に共有結合で結合した２−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸の²²⁵Ａｃ錯体からなる請求項２に記載の複合体。
生物学的担体に共有結合で結合した３，９−カルボキシメチル−６−（２−メトキシ−５−イソチオシアナトフェニル）カルボキシメチル−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ−［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエンの²²⁵Ａｃ錯体からなる請求項２に記載の複合体。
請求項２の²²⁵Ａｃ複合体および薬理学的に許容される担体からなる医薬品製剤。
薬理学的に許容される担体が液体である請求項１２の製剤。
哺乳動物に治療学的有効量の請求項１２の製剤を投与することからなる癌がある哺乳動物の治療方法。