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Abstract
一般式(Ｉ）の化合物並びにその塩、新しい化合物を含有する医薬組成物および治療、特に疼痛処理におけるその使用を開示し、本出願により特許請求する。The compounds of general formula (I) and salts thereof, pharmaceutical compositions containing the new compounds and their use in therapy, especially in the treatment of pain, are disclosed and claimed by the present application.
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＢ２受容体においてアゴニストとなる新しい化合物およびその塩に関する。化合物は治療、特に疼痛の治療において有用である。本発明はまた新しい化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および治療、特に疼痛の治療における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２種のカンナビノイド受容体が知られており、一方は中枢神経系で主に発現し（ＣＢ１）、もう一方は末梢部に存在し、免疫系に由来する細胞および組織に主に限定されている（ＣＢ２）(Abood and Martin Int. Rev. of Naurobio. 39, 197-211, (1996)）。
【０００３】
ＣＢ１受容体におけるアゴニストおよび混合アゴニストは動物における抗侵害受容モデルにおいて高度に有効であるが、どの程度まで望ましくないＣＮＳ副作用から所望の鎮痛作用を分離できるかは解かっていない。これらの望ましくないＣＮＳ副作用はＣＢ１受容体により媒介されることが知られている。
【０００４】
多くの報告が病理生理学的に重要なＣＢ２の役割を指摘している。特にMunro等［Nature, 365, 61-64(1993)］はＣＢ２受容体の発現は免疫細胞活性化の条件下に誘発されることを発見している。Hanus等［PNAS 96, 14228-14223(1999)］は最近ＣＢ２アゴニストが抗炎症活性および末梢鎮痛活性を示す証拠を提示した。更にまた、Mazzari等［Soc. Neurosci. Abstr. 23, 652(1995)］はＣＢ２活性化により神経傷害に伴う機械的痛覚過敏が抑制されることを報告している。これらの結果は、ＣＢ２受容体が従来のカンナビノイドアゴニスト、例えばテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）に伴っていたＣＢ１媒介副作用を排除することが期待される新しい鎮痛剤の発見のための興味深い標的であることを示している。更にまた、ＣＢ２受容体は末梢部に限局しているため、選択的ＣＢ２アゴニストは、中枢作用性のカンナビ摸倣（ＣＢ１）またはアヘン系の薬剤の精神活性の副作用および一般に知られている乱用の危険性を伴うことなく疼痛を低減することが期待される。
【０００５】
従来技術において発見され存在している鎮痛剤は全身投与時の不良な薬物動態および鎮痛活性の損失を含む多くの難点を有している。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の化合物は下記式Ｉ：
【化１】
Ｒ1部分は未置換の−(Ｃ2−Ｃ8）アルケニルおよび未置換であるかハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される部分１またはそれ以上で置換された−(Ｃ1−Ｃ8）アルキルを包含し；
Ａｒは場合により置換されたアリール部分であり；
Ｒ2は未置換であるかまたはフッ素置換基１またはそれ以上で（１〜６炭素上で）置換された−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
【０００７】
Ｒ3は下記：
【化２】
【０００８】
Ｒ4は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−(Ｃ2−Ｃ6）アルキニルよりなる群から独立して選択される部分であり；
ＮＲ4 2はＮＲ4 2が複素環系を、例えばピロール、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジノンを形成する化合物を包含し；
Ｒ5部分は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−ヘテロサイクリルよりなる群から独立して選択され；
ＮＲ5 2はＮＲ5 2が複素環系を、例えばピロール、ピペリジン、ピペラジンまたはピロリジノンを形成する化合物を包含し；
Ｒ6部分は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−(Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、２環式ヘテロアリールおよび２環式ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は一緒になって５〜７員の複素環、例えばピロール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ホモピペラジンまたはヘキサメチレンイミンを形成し；
Ｘは−Ｃ(Ｒ5)2−、−ＮＲ5−、Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ)(Ｒ')−および−Ｓ(Ｏ)n−（式中ｎ＝０、１または２）よりなる群から選択され、ただしＲおよびＲ'＝(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ”またはＨであり、そしてＲ”＝Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
ＹはＣまたはＮである］の化合物および製薬上許容しうるその塩、およびジアステレオマーおよびエナンチオマーおよびその混合物として定義される。
【０００９】
アルキルという用語は本明細書においては、直鎖、分子鎖および環状の置換基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルを包含し、アルキル鎖上の部分はアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルが１−アミノプロピルおよび２−アミノプロピルを包含するように鎖上の如何なる場所に存在してもよい。
【００１０】
ハロゲンという用語は本明細書においては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００１１】
アリール部分という用語は芳香族炭素環、５員複素芳香族環系、６員複素芳香族環系および２環式の複素芳香族環系を包含する。
【００１２】
芳香族炭素環にはフェニルおよびナフチルが包含される。
【００１３】
５員の複素芳香族環系は環原子の１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される環原子５個を有する単環の芳香族環系である。
【００１４】
好ましくは５員の複素芳香族環系はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルよりなる群から選択される。
【００１５】
６員の複素芳香族環系は環原子の１、２または３個がＮである環原子６個を有する単環の芳香族環系である。
【００１６】
好ましくは６員の複素芳香族環系はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルよりなる群から選択される。
【００１７】
２環式の複素芳香族環系は、環縮合により連結された、５員または６員の複素芳香族環２個、または、フェニルと５員または６員の複素芳香族環１個、または、フェニルと複素環、または、５員または６員の複素芳香族環と複素環を有する環系であり；該２環式複素芳香族環系は、環原子の１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される環原子８〜１２個を含む。
【００１８】
２環式の複素芳香族環系は好ましくはインドール、インドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノイン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、１,２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリジンおよびキノリジジンよりなる群から選択される。
【００１９】
ヘテロサイクリルまたは複素環部分は、環原子の１、２または３個がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される環原子３〜７個を有する飽和または部分飽和の環系である。
【００２０】
ヘテロサイクリル部分は好ましくはアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルフォラン、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドよりなる群から選択される。
【００２１】
芳香族、複素芳香族、ヘテロサイクリルおよび２環式の複素芳香族部分は、未置換であるか、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＮＲ4 2−、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ4、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ4 2、−ＮＲ4Ｃ(＝Ｏ)Ｒ4、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ4）、チオ（＝Ｓ）およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ4）よりなる群から独立して選択される部分により環炭素上で置換されている。
【００２２】
５員の複素芳香族、ヘテロサイクリルまたは２環式の複素芳香族環系の環窒素原子は未置換であるか、または、置換が該環窒素の４級化を伴うことなく化学的に可能である場合は、好ましくは−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ4よりなる群から独立して選択される部分で置換されている。
【００２３】
置換基−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−(Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルは未置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＲ4、−ＮＲ4 2よりなる群から独立して選択される部分により１またはそれ以上の炭素上において置換されている。
【００２４】
本発明の化合物がキラル中心１またはそれ以上を有する場合は、本発明の化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態として、またはラセミ混合物として、存在し、単離してよい。本発明はＣＢ２アゴニストとして作用する式Ｉの化合物の如何なる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはこれらの混合物も包含する。光学活性型の合成は当該分野でよく知られた有機化学の標準的な方法、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学活性出発物質からの合成、または不斉合成により行なってよい。
【００２５】
本発明の特定の化合物は幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ型異性体として存在してよい。本発明はＣＢ２アゴニストとして作用する式Ｉの化合物の如何なる幾何異性体をも包含する。本発明は式Ｉの化合物の互変異性体も包含するものとする。
【００２６】
本発明の特定の化合物は溶媒和型、例えば水和型、並びに未溶媒和型として存在してよい。本発明はＣＢ２アゴニストとして作用する式Ｉの化合物のこのような溶媒和型の全てを包含するものとする。
【００２７】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｒ1がＲ4 2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここで両方のＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合は、Ｒ3は(上記した）部分（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｋ）および場合により（ｂ）および（ｉ）（ただしＲ6が−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル（特にメチル、例えばＲ3がアセチルまたはアセトアミドである）場合を除く）および（ｊ）（Ｒ5が共にＨである、例えばＲ3が第１アミンである場合を除く）から選択される。
【００２８】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が−(Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4 2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、Ｒ4Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、−ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−(４〜８員)およびヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルよりなる群から選択され；
ここでアリールおよびヘテロアリールのＲ1部分は未置換であるか、または−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アセトキシメチルまたはハロゲンで置換されており；
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、（Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキルおよびＣＦ3よりなる群から選択され；
【００２９】
Ｒ3は下記：
【化３】
【００３０】
Ａｒはアリール部分であり；未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよび−ＯＲ4よりなる群から独立して選択される部分１またはそれ以上で置換されており；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ)(Ｒ')−および−Ｎ(Ｒ)−よりなる群から選択され、ここでＲおよびＲ'＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ”またはＨであり、Ｒ”＝Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ａｒがフェニルまたは６員の複素芳香族環系である場合、Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にあり；
Ａｒが５員の複素芳香族環系である場合、Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，３の位置関係にあり；
Ｒ4は−Ｈおよび−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルよりなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されている式Ｉの化合物である。
【００３１】
より好ましい本発明の化合物は、Ｒ1がシクロプロピルメチル、エチル、プロピル、アリル、イソペンチル、ベンジル、メトキシエチル、ジメチルアミノエチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルメチル、１−ピロリルエチル、１−モルホリノエチル、シクロヘキシルメチル、２−ピロリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピロリジルメチル、２−ピペリジルメチル、Ｎ−メチル−２−ピペリジルメチル、３−チエニルメチル、２−テトラヒドロフラニルメチル、(２−ニトロチオフェン−５−イル）メチル、(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル、(５−（アセトキシメチル)−２−フラニル)メチル、（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル)メチルおよび５−(２−メチルチアゾリル)よりなる群から選択され；
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2およびＣＦ3よりなる群から選択され；
Ｒ4は−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2よりなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ6は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2および５−メチル−３−イソキサゾールよりなる群から独立して選択され；
Ａｒはフェニルまたは６員の複素芳香族環系であり、その何れも未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよび−ＯＲ4よりなる群から独立して選択される部分１またはそれ以上で置換されており；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(Ｒ)(Ｒ')−および−Ｎ(Ｒ)−よりなる群から選択され、ここでＲおよびＲ’＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ”またはＨであり、Ｒ”＝Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にある式Ｉの化合物である。
【００３２】
最も好ましい本発明の化合物は、Ｒ2が−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ａｒは未置換のフェニルまたはピリジルであり；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ)(Ｒ')−および−Ｎ(Ｒ)−よりなる群から選択され、ここでＲおよびＲ’＝（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ”またはＨであり、Ｒ”＝Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にあり；そして、
Ｒ4はメチルである式Ｉの化合物である。
【００３３】
特定の好ましい化合物において、Ｘは−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨ−および−Ｎ(ＣＨ3)−よりなる群から選択され；最も好ましくは−ＣＨ(ＣＨ3)−である。
【００３４】
本発明者等は今回、本発明の化合物はＣＢ２受容体部位において選択的な活性を示し、そして、疼痛、特に慢性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、癌性疼痛および内臓疼痛の緩解において有用である。本発明の化合物はまた急性の疼痛の治療においても有用であろう。更にまた、本発明の化合物はＣＢ２受容体の変性または機能不全が存在するか関与している他の疾患状態においても有用である。
【００３５】
本発明の範囲には式Ｉの化合物の塩も包含される。一般的に本発明の化合物の製薬上許容しうる塩は当該分野でよく知られた標準的な操作法により、例えば、十分塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えば塩酸または酢酸と反応させることにより生理学的に許容されるアニオンを形成することにより得てよい。また、適当な酸性のプロトン、例えばカルボン酸またはフェノールを有する本発明の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）
または適当な塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）１等量で、水性溶媒中で処理し、その後、従来の精製操作を行なうことにより相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を調製する事もできる。
【００３６】
更にまた治療における本発明の化合物の使用も本発明に包含される。
【００３７】
本発明の新しい化合物は治療において、特に種々の疼痛症状、これらに限定されないが例えば急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部疼痛、ガン性疼痛および内臓疼痛の治療において有用である。
【００３８】
ヒトのような温血動物における治療のために使用する場合は、ＣＢ２アゴニストは一般的に従来の医薬組成物の形態で投与され、一般的に組成物は経口または舌下投与に適する形態、例えば錠剤またはカプセル、または、非経腸注射（例えば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）用、例えば滅菌溶液、懸濁液または乳液、局所投与用、例えば軟膏またはクリーム、または直腸投与用、例えば坐剤である。一般的に、上記した組成物は従来の担体を用いて従来の方法で調製してよい。本発明の組成物は単位剤型で好都合に提供される。
【００３９】
本発明を実施する際の治療有効量は患者個体の年齢、体重および応答を含む知られた基準を用いて決定してよく、そして、治療すべき、または予防すべき疾患の範囲内で当業者が解釈してよい。
【００４０】
疼痛の治療のための医薬の製造のための上記式Ｉの如何なる化合物の使用も本発明に包含される。
【００４１】
更に提供されるものは種々の疼痛症状、これらに限定されないが例えば急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部疼痛、ガン性疼痛および内臓疼痛の治療のための医薬の製造のための式Ｉの何れかの化合物の使用である。
【００４２】
本発明の別の特徴は上記した症状の何れかに罹患した対象の治療のための方法であり、その際、上記式Ｉの化合物の有効量を該治療の必要な患者に投与する。更にまた、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を製薬上許容しうる担体ともに含有する医薬組成物も提供される。
【００４３】
特に、治療のため、特に疼痛の治療のための、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を製薬上許容しうる担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
【００４４】
更にまた、上記した症状の何れかにおける、式Ｉの化合物または製薬上許容しうるその塩を製薬上許容しうる担体と共に含有する医薬組成物が提供される。治療という用語は本発明の範囲においては、本発明の既存の疾患状態、優性または慢性または再発性の症状を緩和するために本発明の化合物の有効量を投与することを意味する。この定義はまた、再発性の症状の防止のための予防的治療および慢性障害の持続的治療を包含する。
【００４５】
〔医薬組成物〕
本発明の新しい化合物は経口、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、硬膜下腔内、脳室内および関節内注射により投与してよい。
【００４６】
好ましい投与経路は、経口、静脈内または筋肉内である。
【００４７】
用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、および、特定の患者にとって最も適切であるものとして個々の用法および用量水準を決定する際に担当医師が通常考慮する他の要因により変化する。
【００４８】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の製薬上許容しうる担体は固体または液体であることができる。固体形態の製剤は粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を包含する。
【００４９】
固体担体は希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤としても機能する１種またはそれ以上の物質であることができ；これはまたカプセル化剤であることもできる。
【００５０】
粉剤の場合、担体は微粉砕活性成分との混合物における微粉砕固体である。
錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し、所望の形状および大きさに圧縮成形する。
【００５１】
坐剤の製造のためには、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物をまず溶融し、その中に活性成分を攪拌などにより分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、固化させる。
【００５２】
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。
【００５３】
塩は例えばこれに限らないが、製薬上許容しうる塩である。本発明の範囲に包含される製薬上許容しうる塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、リン酸塩／二リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩を包含する。
【００５４】
本発明の範囲に含まれる製薬上許容し得ない塩の例には、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、リチウムの塩が包含される。
【００５５】
好ましい製薬上許容しうる塩は塩酸塩、硫酸塩および重酒石酸塩である。
【００５６】
塩酸塩および硫酸塩が特に好ましい。
【００５７】
組成物という用語は、（その他の担体を伴うか伴うことなく）活性成分がそれと組み合わせられる担体により包囲されているようなカプセルを与える担体としてカプセル化剤を用いた活性化合物の製剤を包含する。同様にカシェ剤も包含される。
【００５８】
錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルを経口投与に適する固体剤型として使用できる。
【００５９】
液体製剤は溶液、懸濁液および乳液を包含する。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液が非経口投与に適する液体製剤として挙げられる。液体組成物はまたポリエチレングリコールの水溶液中の溶液としても製剤できる。
【００６０】
経口投与に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー剤、安定化剤、および増粘剤を所望のとおり添加することにより製造できる。経口使用に適する水性懸濁液は、粘稠な物質、例えば、天然ガムまたは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の医薬組成物技術においてよく知られた懸濁剤と共に微粉砕活性成分を水中に分散させることにより製造できる。
【００６１】
好ましくは医薬組成物は単位剤型である。このような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位剤型はパッケージされた製剤、異なる量の製剤の入ったパッケージ、例えば、パック入り錠剤、カプセル、および、バイアルまたはアンプル入りの粉剤であることができる。更にまた、単位剤型は、カプセル、カシェ剤または錠剤そのものであることもでき、あるいは、パッケージされた形態の上記何れかの適切な数量であることができる。
【００６２】
〔製造方法〕
方法Ａ１
下記式Ｉ：
【化４】
【００６３】
下記式II：
【化５】
【００６４】
【化６】
【００６５】
方法Ａ２
式IIの化合物の製造のための方法Ａ２は下記工程を包含する。即ち：
下記式IV：
【化７】
【００６６】
方法Ａ３
式IVの化合物の製造のための方法Ａ３は下記工程を包含する。即ち：
下記式Ｖ：
【化８】
【００６７】
方法Ａ４
式IIIの化合物の製造のための方法Ａ４は下記工程を包含する。即ち：
下記式VI：
【化９】
【００６８】
方法Ａ５
式VIIIの化合物の製造のための方法Ａ５は下記工程を包含する。即ち：
（工程Ａ１により製造された）下記式VII：
【化１０】
【００６９】
方法Ａ６
或いは、式VIIIの化合物の製造のための方法Ａ６は下記工程を包含する。即ち：
（工程Ａ１により製造された）下記式Ｘ：
【化１１】
【００７０】
方法Ａ７
式IXの化合物の製造のための方法Ａ７は下記工程を包含する。即ち：
下記式VIII：
【化１２】
【００７１】
方法Ａ８
式XIの化合物の製造のための方法Ａ８は下記工程を包含する。即ち：
（工程Ａ１またはＡ７により製造された）下記式IX：
【化１３】
【００７２】
方法Ａ９
式XIIの化合物の製造のための方法Ａ９は下記工程を包含する。即ち：
（工程Ａ１により製造された）下記式VII：
【化１４】
【００７３】
方法Ａ１０
式XIIIの化合物の製造のための方法Ａ１０は下記工程を包含する。即ち：
下記式XII：
【化１５】
【００７４】
方法Ａ１１
式XIVの化合物の製造のための方法Ａ１１は下記工程を包含する。即ち：
下記式XII：
【化１６】
【００７５】
方法Ａ１２
式XVIの化合物の製造のための方法Ａ１２は下記工程を包含する。即ち：
（工程Ａ１により調製された）下記式XV：
【化１７】
【００７６】
方法Ａ１３
式XVIIの化合物の製造のための方法Ａ１３は下記工程を包含する。即ち：
下記式XVI：
【化１８】
【００７７】
方法Ａ１４
式XVIIIの化合物の製造のための方法Ａ１４は下記工程を包含する。即ち：
下記式XVII：
【化１９】
【００７８】
方法Ａ１５
式XXの化合物の製造のための方法Ａ１５は下記工程を包含する。即ち：
下記式XIX：
【化２０】
【００７９】
方法Ａ１６
式XXの化合物の製造のための方法Ａ１６は下記工程を包含する。即ち：
下記式XXI：
【化２１】
【００８０】
方法Ａ１７
式Ｉの化合物の製造のための方法Ａ１７は下記工程を包含する。即ち：
下記式XX：
【化２２】
【００８１】
方法Ａ１８
本発明の更に別の特徴は、場合により加圧下（例えば１〜１０気圧、好ましくは１〜５気圧、更に好ましくは２〜４気圧）において、水素の存在下、Ｐｄ／Ｃのようなパラジウム触媒で溶媒中、好ましくは酢酸エチルのような非極性溶媒中の化合物の溶液を処理することを包含する、化合物のフェニルまたはピリジル環上のアミノ置換基に対してオルト位のニトロ部分を、アミノ置換基に対してパラ位にあるニトロ部分の存在下において、選択的に還元するための方法である。特定の実施態様においては、両方のニトロ置換基はピリジン環の窒素に対してパラ位にある。典型的なプロトコルについては後述する実施例５Ｂが参照される。
【００８２】
本発明の更に別の特徴は下記式VIII、ＸおよびXIII：
【化２３】
【００８３】
本発明の化合物は以下のスキーム１〜１５において示す操作法に従って合成してよい。
【００８４】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
〔実施例〕
本発明は本発明の化合物を製造、精製、分析および生物学的試験に付す方法を記載した以下の実施例により更に詳細に説明されるが、本発明はこれらに限定されない。
【０１００】
実施例１：生物学的評価
ｈＣＢ１およびｈＣＢ２受容体結合
ヒトＣＢ１（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙより入手）またはＣＢ２（ＢｉｏＳｉｇｎａｌより入手）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの平滑末端の針を３回通過させ、カンナビノイド結合緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ、２.５ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ2および０.５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ脂肪酸非含有、ｐＨ７.４）で希釈し、適切な量の蛋白を含有する分量づつ９６穴プレートに分注する。ｈＣＢ１およびｈＣＢ２での化合物のＩＣ50値は、最終容量３００μＬ中、ウェル当たり２００００〜２５０００ｄｐｍの3Ｈ−ＣＰ５５，９４０（０.１７〜０.２１ｎＭ）を用いて得た１０点の用量応答曲線から評価する。総結合および非特異的結合はそれぞれ０.２０μＭのＨＵ２１０の非存在下または存在下で測定する。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭＭｇＣｌ2、０.５ｍｇＢＳＡ、ｐＨ７.０）３ｍｌを用いて、ＴｏｍｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスターを装着したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓＧＦ／Ｂ（あらかじめ０.１％ポリエチレンイミンに浸積）を通して濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）中で放射能（ｃｐｍ）を計数する。
【０１０１】
ｈＣＢ１およびｈＣＢ２ ＧＴＰγＳ結合
ヒトＣＢ１（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙより入手）またはＣＢ２（ＢｉｏＳｉｇｎａｌより入手）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージの平滑末端の針を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭＮａＯＨ、１００ｍＭＮａＣｌ、０．１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ）で希釈する。化合物のＥＣ５０およびＥｍａｘは適切な量の蛋白および１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰｇ３５Ｓ／ウェル(０.１１〜０.１４ｎＭ）を含有する３００μｌ中で得た１０点の用量応答曲線から評価する。ベースラインおよび最大刺激の結合を１μＭ（ＣＢ２）または１０μＭ（ＣＢ１）のＷｉｎ５５，２１２−２の非存在下または存在下にそれぞれ測定する。膜は５６.２５μＭ（ＣＢ２）または１１２.５μＭ（ＣＢ１）のＧＤＰと共に５分間予備インキュベートした後に、プレートに分注する（１５μＭ（ＣＢ２）または３０μＭ（ＣＢ１）の最終ＧＤＰ）。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキュベートし、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭＭｇＣｌ2、５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.０）３ｍｌを用いて、ＴｏｍｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスターを装着したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓＧＦ／Ｂ（あらかじめ水に浸積）を通して濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）中で放射能（ｃｐｍ）を計数する。拮抗剤退行試験は(ａ)アゴニストの用量応答曲線を一定濃度の拮抗剤の存在下に求めるか、または、(ｂ)拮抗剤の用量応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下に求めることを除き、同様の方法で行う。選択された化合物の生物学的データを以下の表１に示す。
【０１０２】
【表１】
実施例２：
２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［２−(４−モルホリニル)エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
２Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド：
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２５.０ｇ、１３５ミリモル）およびチオニルクロリド(４０.０ｍｌ、５４８ミリモル）の攪拌溶液を出発物質が消費されるまで還流した。溶媒をトルエン（２×２０ｍｌ）と共に真空下に同時蒸発させた。この様にして得られたアシルクロリドをＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、その後激しく攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)（２８.２ｍｌ、１６２ミリモル）およびジエチルアミン（１４.０ｍｌ、１３５ミリモル）を添加した。室温で２時間の後、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた油状物をＥｔ2Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＯＨ（３×１００ｍｌ）、５％ＫＨＳＯ4（１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に蒸発させた。粗製の油状物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、−２０℃で一夜の後、明橙色の固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）およびヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物（１９.６ｇ）を得た。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ(２ｍｌ)から同様に結晶化させ、更に明橙色の固体として標題化合物６.７ｇ（８０.５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) :δ 8.11 (dd, J=7.6Hz, J=1.8Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.36 (dd,J=10.8Hz, J=8.4Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 1.22 (br s, 6H)。
【０１０４】
２Ｂ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（４−モルホリニル)エチル］アミノ｝−３−ニトロベンズアミド
８０％ＥｔＯＨ水溶液（０５ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１.００ｇ、４.１６ミリモル）、２−(４−モルホリニル)エタンアミン（０.６００ｍｌ、４.５８ミリモル）の混合物を４時間還流下に加熱した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、標題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜５％トリエチルアミン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、明黄色の固体として標題化合物（１.１２ｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J=1. 2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.8 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J=5.2 Hz, 4H), 3.55-3.20 (br m, 6H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 351。
【０１０５】
２Ｃ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−(４−モルホリニル)エチル］アミノ｝ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（４−モルホリニル)エチル］アミノ｝−３−ニトロベンズアミド(１.１０ｇ、３.１４ミリモル）およびＭｅＯＨ中１９％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで２時間水素化した。反応終了後、反応混合物を珪藻土で濾過した。溶媒を除去することにより得られた標題化合物（０.９５８ｇ、９５％）は更に精製することなく使用した。ＭＳ(ＥＳＩ)(Ｍ＋Ｈ+）＝３２１。
【０１０６】
２Ｄ：２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［２−(４−モルホリニル)エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
(４−メトキシフェニル)アセチルクロリド（０.０６３ｇ、０.３４３ミリモル）を酢酸(２ｍｌ)中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−(４−モルホリニル)エチル］アミノ｝ベンズアミド(０.１００ｇ、０.３１２ミリモル）に添加し、混合物を一夜９５℃で攪拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ)に溶解した。有機層を１ＮＮａＯＨ（２×８ｍｌ）で洗浄し、合わせた水層をさらに酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として標題化合物を得た(０.１３２ｇ、５３％）。
1H NMR (DMSO-d6) :δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8. 0 Hz, 2H), 4.64 (t, J=7. (6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H) 3.76 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (br s, 4H), 3.20 (br s, 6H), 1.07(br s, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 451。
分析値（C26H34N4O3+ 3.0 TFA + 0.6 H2Oとしての）：
計算値: C, 47.84; H, 4.79; N, 6.97。
実測値: C, 47.83; H, 4.83; N, 6.96。
【０１０７】
実施例３：
２−(４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
３Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシエチル)アミノ］−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（５ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.２００ｇ、０.８３３ミリモル）、２−メトキシエタンアミン（０.０６５ｍｌ、０.７５７ミリモル）の混合物を一夜９０℃に加熱した。後処理後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、明黄色の固体として標題化合物（０.１９１ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9. 2 Hz, 1H), 3.69 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.53 (q, J=5.6 Hz,2H), 3.44 (s オーバーラッピング br s, 7H), 1.22 (t, J=6.4 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 296。
【０１０８】
３Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシエチル)アミノ］
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシエチル)アミノ］−３−ニトロベンズアミド（０.１５０ｇ、０.５０８ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで一夜水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１５９ｇ）は更に精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3) : δ 6.86 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.41 (s オーバーラッピング br s, 7H), 3.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 266。
【０１０９】
３Ｃ：(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド
ベンゼン（１００ｍｌ）中の（４−エトキシフェニル）酢酸（１０.０ｇ、５５.５ミリモル）の攪拌溶液に、チオニルクロリド（５０ｍｌ、６８.５ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間８０℃で攪拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗生成物を蒸留(沸点８６℃、０.４Ｔｏｒｒ）により精製し、黄色油状物として標題化合物（１０.３９ｇ、９４％）を得た。メチルエステルのＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝１９４
【０１１０】
３Ｄ：２−(４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、（４−エトキシフェニル）アセチルクロリド（０.１０７ｇ、０.５３９ミリモル）をトルエン（２.５ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンズアミド（０.１３０ｇ、０.４９０ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を１２時間８５℃に加熱した。通常の後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、油状物としてのＴＦＡ塩（０.１２０ｇ、３６％）として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.60 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 411。
分析値（C24H31N3O3+ 2.2 TFA + 0.6 H2Oとしての）：
計算値: C, 50.82; H, 5.17; N, 6.26。
実測値: C, 50.85; H, 5.30; N, 6.06。
【０１１１】
実施例４：
１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
４Ａ：４−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（５ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.２００ｇ、０.８３３ミリモル）、２−（２−アミノエチル）アセトアミド（０.０７７ｇ、０.７５７ミリモル）の混合物を一夜９０℃に加熱した。後処理後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、明黄色の固体として標題化合物（０.１５２ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ8. 27 (d オーバーラッピング br s, J=2.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, 7=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.44 (br s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 323。
【０１１２】
４Ｂ：４−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、４−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド（０.１５０ｇ、０.４６５ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで一夜水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１６４ｇ、１００％）は更に精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3) : δ6.83 (dd, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.26 (br t, 1H), 3.53 (q, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (br s, 4H), 3.23 (t, J=5. 6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, J=6.4 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+=293。
【０１１３】
４Ｃ：１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（０.０９７ｇ、０.４９０ミリモル）をトルエン（２.５ｍｌ）中の４−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（０.１３０ｇ、０.４４５ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を１２時間８５℃に加熱した。通常の後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、褐色固体としてのＴＦＡ塩（０.０４２ｇ、１４％）として標題化合物を得た。
NMR (DMSO-d6) : δ8.01 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.97 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.38 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.06 (br s, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 437。
分析値（C25H32N4O3+ 2.1 TFA + 0.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 50.80; H, 5.21; N, 8.11。
実測値: C, 50.87; H, 5.87; N, 8.09。
【０１１４】
実施例５：
メチル３−［５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパノエート
５Ａ：エチル３−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロアニリノ｝プロパノエート
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（５ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.２００ｇ、０.８３３ミリモル）、エチル３−アミノプロパノエート（０.１１６ｇ、０.７５７ミリモル）の混合物を一夜９０℃に加熱した。後処理後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／へキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０.１６２ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ8.34 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.69 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.44 (br s, 4H), 2.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 338。
【０１１５】
５Ｂ：エチル３−｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］アニリノ｝プロパノエート
一般的操作法２Ｃに従い、エチル３−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロアニリノ｝プロパノエート（０.１５０ｇ、０.４５５ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで一夜水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１５８ｇ）は更に精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3) : δ6.86 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.46 (t および オーバーラッピング br s, J=5.6 Hz, 6H), 2.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 6H)。 MS (ESI) (M+H)+= 308。
【０１１６】
５Ｃ：メチル３−［５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパノエート
一般的操作法２Ｄに従い、（４−エトキシフェニル）アセチルクロリド（０.０９２ｇ、０.４６５ミリモル）をトルエン(２.５ｍｌ)中のエチル３−｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］アニリノ｝プロパノエート（０.１３０ｇ、０.４２３ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を１２時間８５℃に加熱した。通常の後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨとのエステル交換を伴う）で精製し、油状物としてのＴＦＡ塩（０.０８４ｇ、３０％）として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H),2.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 438。
分析値（C25H31N3O4+ 1.8 TFA + 0.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 52.27; H, 5.28; N, 6.39。
実測値: C, 52.31; H, 5.22; N, 6.37。
【０１１７】
実施例６：
１−（２−アミノエチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
６Ａ：ｔ−ブチル２−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロアニリノ｝エチルカーバメート
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（３ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.２００ｇ、０.８３３ミリモル）、ｔ−ブチル２−アミノエチルカーバメート（０.１２１ｇ、０.７５７ミリモル）の混合物を一夜８５℃に加熱した。後処理後、粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶することにより精製し、明黄色の固体として標題化合物（０.１６５ｇ、５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ8.31 (br s, 1H), 8.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=9.6 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.55-3.40 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 381。
【０１１８】
６Ｂ：ｔ−ブチル２−｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］アニリノ｝エチルカーバメート
一般的操作法２Ｃに従い、ｔ−ブチル２−｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロアニリノ｝エチルカーバメート（０.１５５ｇ、０.４０７ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで一夜水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物(０.１６４ｇ)は更に精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3) : δ6.85 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.48-3.38 (br s, 6H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (t, J=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+351。
【０１１９】
６Ｃ：１−（２−アミノエチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（０.０８２ｇ、０.４２４ミリモル）をトルエン(２.５ｍｌ)中のｔ−ブチル２−｛２−アミノ−４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］アニリノ｝エチルカーバメート（０.１３５ｇ、０.３８５ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を１２時間８５℃に加熱した。通常の後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてのＴＦＡ塩（０.１２３ｇ、４４％）として標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) : δ7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 1.37 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 3H)。MS(ESI) (M+H)+= 395。
分析値（ C23H30N4O2+ 2.8 TFA + 0.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 47.17; H, 4.76; N, 7.69。
実測値: C, 47.16; H, 4.80; N, 7.52。
【０１２０】
実施例７：
１−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍｌ）中の生成物６Ｃ、１−（２−アミノエチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（０.０８５ｇ、０.１７７ミリモル）、トリエチルアミン（０.０７０ｍｌ、０.５０ミリモル）の溶液に、アセチルクロリド（０.０１５ｇ、０.２００ミリモル）を添加し、得られた混合物を１５分間室温で攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。
【０１２１】
上記粗生成物をジメチルホルムミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散液、０.００５ｇ、０.２１７ミリモル）を添加し、混合物を２０分間室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてのＴＦＡ塩（０.０１７ｇ、２６％）として標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) : δ7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.66 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.72 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.06 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.36 (t, J=8.6Hz, 3H), 1.25 (br, 3H), 1.10 (br, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 451。
【０１２２】
実施例８：
２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
８Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（メチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（３ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド(０.１２５ｇ、０.５２１ミリモル）、ＨＣｌメチルアミン（０.０３５ｇ、０.５２１ミリモル）の混合物を４時間８５℃に加熱した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１３０ｇ、１００％）は更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２５２
【０１２３】
８Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（メチルアミノ）ベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（メチルアミノ）−２−ニトロベンズアミド（０.１３０ｇ、０.５１７ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１２４ｇ）は更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２２２
【０１２４】
８Ｃ：２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（０.１１９ｇ、０.５９６ミリモル）を酢酸(２ｍｌ)中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（０.１２０ｇ、０.５４２ミリモル）に添加し、混合物を一夜９０℃で攪拌した。後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、赤色油状物としてのＴＦＡ塩（０.０８７ｇ、２６％）として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.11 (br s, 3H), 1.04 (br s, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 366。
分析値（C22H27N3O2+ 2.1 TFA + 0.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 51.71; H, 4.89; N, 6.91。
実測値: C, 51.73; H, 4.82; N, 6.93。
【０１２５】
実施例９：
２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
９Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（３ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド(０.１２５ｇ、０.５２１ミリモル）、２−フェニルエタンアミン（０.０６５ｇ、０.５２１ミリモル）の混合物を４時間８５℃に加熱した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１７０ｇ、９６％）は更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３４２
【０１２６】
９Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンズアミド（０.１７０ｇ、０.４９８ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｌ）の混合物を４０ｐｓｉで水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.１５６ｇ）は更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３１２
【０１２７】
９Ｃ：２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｅに従い、(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（０.１０５ｇ、０.５３０ミリモル）を酢酸（２ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］ベンズアミド（０.１５０ｇ、０.４８２ミリモル）に添加し、混合物を一夜９０℃で攪拌した。後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、紫色固体としてのＴＦＡ塩（０.１００ｇ、３６％）として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) : δ7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.19 (br s,2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (br s, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 456。
分析値（C29H33N3O2+ 1.0 TFA + 0.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 64.96; H, 6.05; N, 7.33。
実測値: C, 65.05; H, 6.09; N, 7.29。
【０１２８】
実施例１０：
２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１０Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝ベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％ＥｔＯＨ水溶液（３０ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１.０ｇ、４.２ミリモル）、２−（１−ピペリジニル）エタンアミン（０.５６４ｍｌ、３.９６ミリモル）の混合物を１０時間８５℃に加熱した。通常の後処理の後、粗生成物を１ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水層を５ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、明黄色の固体として得られた標題化合物（０.８００ｇ、５７％）を更に精製することなく使用した。
1H NMR (CDCl3) : δ8.64 (br s, 1H), 8.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.41 (br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.61 (br s, 4H), 1.44 (br s, 2H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 6H)。
【０１２９】
１０Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝ベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝ベンズアミド（０.８００ｇ、２.３０ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｌ）の混合物を３０ｐｓｉで２４時間水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物(０.７２４ｇ)は更に精製することなく使用した。
【０１３０】
１０Ｃ：２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、トルエン中１Ｍの（４−エトキシフェニル）アセチルクロリド（０.０９５ｇ、０.０９５ミリモル）をトルエン（１.０ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝ベンズアミド（０.０２７ｇ、０.８５６ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を一夜８５℃に加熱した。後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩（０.０２６ｇ、３９％）として標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) : δ 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.28 (br s, 4H), 3.00 (br s, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.53 (br s, 2H), 1.36 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 463。
分析値（C28H38N4O2+ 2.6 TFA + 0.5 H2Oとしての）：
計算値: C, 51.92; H, 5.46; N, 7.29。
実測値: C, 51.94; H, 5.43; N, 7.25。
【０１３１】
実施例１１：
１−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１１Ａ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.５００ｇ、２.０８ミリモル）、Ｎ1,Ｎ1−ジメチル−１，２−プロパンジアミン（０.６３６ｇ、６.２４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２.２ｍｌ、１２.５ミリモル）およびＤＭＦ（１２ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を２ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製の反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製し、明黄色固体として標題化合物（０.６２１ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ8.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.79 (ヘプテット, J=7.2 Hz, 1H), 3.45 (br d, J=5.2 Hz, 4H), 2.55 (dd, J=12.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J=12.4 Hz, J=5.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.69 (br s, 1H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.4 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 323。
【０１３２】
１１Ｂ：３−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、４−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド（０.５１６ｇ、１.６０ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｌ）の混合物を３５ｐｓｉで一夜水素化した。通常の後処理により得られた標題化合物（０.４０８ｇ、８７％）は更に精製することなく使用した。
1H-NMR (CDCl3) : δ6.82 (dd, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz, lH), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.52-336 (m, 6H), 2.52 (dd, J=12.0 Hz, J=9.6 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 7H), 1.17 (m, 8H)。MS (ESI) (M+H)+= 293。
【０１３３】
１１Ｃ：１−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、トルエン中１Ｍの（４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（０.０９５ｇ、０.０９５ミリモル）をトルエン（１.０ｍｌ）中の３−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（０.０２５ｇ、０.０８５６ミリモル）に添加した。２０分後、濃ＨＣｌ１滴を添加し、混合物を一夜８５℃に加熱した。後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩（０.０２４ｇ、３８％）として標題化合物を得た。
1H NMR (CD3OD) : δ7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6 Hz, 2H),7.24 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.20 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.77 (dd, J=14.0 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.14 (br s, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 437。
分析値（C26H36N4O2+ 2.5 TFA + 0.7 H2Oとしての）：
計算値: C, 50.71; H, 5.48; N, 7.63。
実測値: C, 50.76; H, 5.46; N, 7.61。
【０１３４】
実施例１２：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１２Ａ：４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％水性エタノール（１７ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.８２３ｇ、３.４２ミリモル）およびシクロプロピルメタンアミン（０.３９ｍｌ、４.５０ミリモル）を１６時間８５℃で攪拌した。橙色固体である粗生成物（１.００ｇ）を次に工程に用いた。
1H-NMR (CD3OD): δ8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.47 (br s, 3H), 3.31 (q, J=2.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J=6.4 Hz,2H), 1.23 (オーバーラッピング t および m, J=7.0 Hz, 7H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 292。
【０１３５】
１２Ｂ：３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド（１.００ｇ）を２４時間水素化し、緑味を帯びた褐色固体として標題化合物（０.８８９ｇ）を得た。粗生成物を次の工程に用いた。
1H NMR (CD3OD): δ 6.72-6.78 (m, 2H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.43 (br s, 4H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.18 (オーバーラッピング br t および m, J=6.4 Hz, 7H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H)。 MS (ESI) (M+H)+= 262。
【０１３６】
１２Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法２Ｄに従い、（４−エトキシフェニル）アセチルクロリド（０.１１０９ｇ、０.５４７ミリモル）を酢酸（２ｍｌ）中の３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（０.１３０ｇ、０.４９７ミリモル）に添加し、混合物を一夜９０℃で攪拌した。後処理の後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、油状物としてのＴＦＡ塩（０.０４２ｇ、１４％）として標題化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 0.90 (t, J=6.4 Hz, 3H), 0.78 (br m, 7H), 0.10-0.03 (m, 4H)。MS (ESI) (M+H)+= 406。
分析値（C25H31N3O2+ 1.9 TFAとしての）：
計算値: C, 55.60; H, 5.33; N, 6.75。
実測値: C, 55.51; H, 5.25; N, 6.74。
【０１３７】
実施例１３：
１−（シクロプロピルメチル）−２−［（６−エトキシ−３−ピリジニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１５Ａ：（６−エトキシ−３−ピリジニル）酢酸
ＥｔＯＨ（１.６ｍｌ）中の（６−クロロ−３−ピリジニル）酢酸（０.０９４ｇ、０.５４５ミリモル）の攪拌溶液に、ＥｔＯＨ中３.１ｍのＥｔＯＮａ（０.７ｍｌ、２.１７ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で攪拌し、室温で２４時間の後、過剰のＮａＨ（油中６０％分散液）をＥｔＯＨ１ｍｌと共に添加し、１００℃の加熱を９６時間継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ（２×２ｍｌ）および塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、淡茶色の固体として得られた標題化合物（０.０８１ｇ、８２％）を更に精製することなく使用した。
1H NMR(CDCl3) : δ10.06 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.30 (q, J=6.1Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.38 (t, J=8.0, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 182。
【０１３８】
１３Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（６−エトキシ−３−ピリジニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（６−エトキシ−３−ピリジニル）酢酸（００８１ｇ、０.４４８ミリモル））の攪拌溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニオウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０.１７８ｇ、０.４８６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.１５６ｍｌ、０.８９５ミリモル）を添加し、反応混合物を１０分間室温で攪拌した。３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（０.１１１ｇ、０.４４８ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（８ｍｌ）、ついで塩水（８ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた粗製のアミドを更に精製することなく使用した。
【０１３９】
上記粗製の中間体を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、混合物を一夜９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）に溶解した。有機層を１ＮＮａＯＨ（２×８ｍｌ）、次いで塩水（８ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、明茶色固体として標題化合物（０.１１１ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : δ8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32 (qd, J=7.2 Hz, J=2.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 1.38 (td, J=6.8 Hz, J=2.0 Hz, 3H), 1.22 (brs, 6H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 407。
分析値（C24H25N4O2+ 0.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 70.63; H, 7.01; N, 13.73。
実測値: C, 70.83; H, 7.50; N, 13.67。
【０１４０】
実施例１４：
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１４Ａ：４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.５３４ｇ、２.２２ミリモル）およびＮ1,Ｎ1−ジメチル−１,２−エタンジアミン（０.２２ｍｌ、２.０２ミリモル）を１４時間８５℃で攪拌した。粗生成物を１ＮＨＣｌ中に溶解してＥｔ2Ｏ（２×１５ｍｌ）でえきすることにより精製した。水層を５ＮＮａＯＨでｐＨ１１に合わせ、次にＣＨ2Ｃｌ2（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、橙色油状物として標題化合物（０.５６０ｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (CD3OD) : δ8.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4 Hz, J=2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.53-3.40 (オーバーラッピング t, J=6.4 Hz, および br s, 6H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 309。
【０１４１】
１４Ｂ：３−アミノ−４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロベンズアミド（０.５６０ｇ、１.８２ミリモル）を３時間水素化し、緑味を帯びた褐色固体として標題化合物（０.５３１ｇ）を得た。粗生成物を次の工程に用いた。
1H NMR (CD3OD) : δ6.77, 6.76 (オーバーラッピング s および dd, J=6.4 Hz, J=2.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.45 (br s, 4H), 3.29 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.19 (br t, J=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 279。
【０１４２】
１４Ｃ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法１３Ｂに従い、３−（４−エトキシフェニル）プロパン酸（０.０３８６ｇ、０.１９８ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.０７５６ｇ、０.１９９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０４７ｍｌ、０.２７ミリモル）および４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−アミノベンズア（０.０５０３ｇ、０.１８０ミリモル）を混合した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（０.０２８４ｇ、３６％）。
1H-NMR (CD3OD): δ7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.96 (q,J=7.2 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.21-3.10 (m, 4H), 2.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26, 1.16 (2 オーバーラッピング br s, 6H)。
13C-NMR (CD3OD): δ174.03，159.16，158.09，142.67，136.55，133.78，132.24，130.54，122.10，117.34，115.65，111.44，64.43，58.74，45.80，45.16，42.64，41.00，34.46，30.53，15.18, 14.43，13.12。MS (ESI) (M+H)+= 437。
HCl塩はEt2O中のHClを用いて調製した。凍結乾燥後、白色固体を得た。
分析値（C26H36N4O2・2.8 HCl・2.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 54.00; H, 7.53; N, 9.69。
実測値: C, 54.12; H, 7.53; N, 9.36。
【０１４３】
実施例１５：
１−（シクロプロピルメチル）−２−［２−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法１３Ｂに従い、３−（４−エトキシフェニル）プロパン酸（０.０４０９ｇ、０.２１１ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.０８０１ｇ、０.２１１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０５０ｍｌ、０.２９ミリモル）および３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド（０.０５００ｇ、０.１９１ミリモル）を混合した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１９：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（０.０４５７ｇ、５７％）。
1H NMR (CD3OD): δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.95 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.23-3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J=6.4 Hz, 3H), 1.36-1.02 (オーバーラッピング 2×br s および m, 7H), 0.55-0.46 (m,2H), 0.40-0.32 (m, 2H)。
13C-NMR (CD3OD): δ174.08，159.08，157.72，142.60，136.95，133.70，132.03，130.46, 121.97，117.21，115.59，111.83，64.41，48.69，45.15，40.98，34.38，30.54，15.18，14.43，13.12, 12.15，4.54。MS (ESI) (M+H)+= 420。
HCl塩はEt2O中のHClを用いて調製した。凍結乾燥後に白色固体を得た。
分析値（C26H33N3O2・1.0 HCl・0.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 66.38; H, 7.63; N, 8.93。
実測値: C,66.35 ; H, 7.60; N, 8.81。
【０１４４】
実施例１６：
２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１６Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（イソペンチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１.０７７ｇ、４.４８ミリモル）および３−メチル−１−ブタンアミン（０.６８ｍｌ、５.８３ミリモル）を１４時間８５℃で攪拌し、橙色油状物として標題化合物（１.４２５ｇ）を得た。粗生成物を次の工程に用いた。
1H-NMR (CD3OD): δ8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.52-3.40 (br m, 6H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.64 (q, J=7.6 Hz,2H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 6H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 6H)。 MS (ESI) (M+H)+= 308。
【０１４５】
１６Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（イソペンチルアミノ）ベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（イソペンチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド（１.４２５ｇ、４.６４ミリモル）を４時間水素化し、深青色固体として標題化合物（１.３１２ｇ）を得た。粗生成物を次の工程に用いた。
1H-NMR (CD3OD) : δ6.78-6.74 (m, 2H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.45 (br s, 4H), 3.17 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.59 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J=6.4Hz, 6H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 278。
【０１４６】
１６Ｃ：２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法１３Ｂに従い、（４−エトキシフェニル）酢酸（０.１１０ｇ、０.６１２ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.２３３ｇ、０.６１１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.１５ｍｌ、０.８６ミリモル）および３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（イソペンチルアミノ）ベンズアミド（０.１５４ｇ、０.５５６ミリモル）を混合した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１９：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た（０.２１１ｇ、９０％）。
1H NMR (CD3OD): δ7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.36-1.07 (オーバーラッピング 2× br s および m, 8H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 422。
分析値（C26H35N3O2・1.7 TFA・0.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 57.05; H, 6.04; N, 6.79。
実測値: C, 57.11; H, 6.09; N, 6.69。
【０１４７】
実施例１７：
２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１７Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］ベンズアミド
一般的操作法２Ｂに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（０.２７２ｇ、１.１３ミリモル）および４−ピリジニルメタンアミン（０.１１ｍｌ、１.１２ミリモル）を８７時間室温で攪拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、次いで９：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）で精製することにより、標題化合物（０.１８１ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (CD3OD): δ8.49 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.44 (br s, 4H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 6H). MS (ESI) (M+H)+= 329。
【０１４８】
１７Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］ベンズアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ニトロ−４−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］ベンズアミド（０.１８１ｇ、０.５５１ミリモル）を２０時間水素化し、粘稠な茶色油状物として標題化合物（０.１７２ｇ）を得た。粗生成物を次の工程に用いた。
1H NMR (CD3OD) : δ8.45 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=7.2 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J=8.4Hz, lH), 4.51 (s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 1.17 (br t, 6H)。MS (ESI) (M+H)+= 299。
【０１４９】
１７Ｃ：２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
一般的操作法１３Ｂに従い、（４−エトキシフェニル）酢酸（０.０３６４ｇ、０.２０２ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.０７６８ｇ、０.２０２ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０４８ｍｌ、０.２８ミリモル）および３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］ベンズアミド（０.０５４８ｇ、０.１８４ミリモル）を混合した。粗生成物を逆相ＭＰＬＣ（勾配水中１０〜５０％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（０.０４５９ｇ、３６％）を得た。この物質を水／ジオキサンから凍結乾燥し、白色固体を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ8.60 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71(d, J=9.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.31 (br s, 2H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.38-1.04 (2 × br s, 6H)。 MS(ESI) (M+H)+= 443。
分析値（C27H30N4O2・2.1 TFA・0.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 53.81; H, 4.88; N, 8.04。
実測値: C, 53.74; H, 4.89; N, 8.07。
【０１５０】
実施例１８：
２−（４−エトキシベンゾイル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＭｎＯ2（０.６４１ｇ、７.３７ミリモル）を窒素雰囲気下乾燥ジオキサン（４ｍｌ）中の２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（０.２１１ｇ、０.５００ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。６４時間後、更にＭｎＯ2（０.６００ｇ、６.９０ミリモル）を添加し、加熱を更に２４時間５０℃で継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、珪藻土で濾過した。固体を更にＣＨ2Ｃｌ2で十分洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、粘稠な無色の油状物として標題化合物（０.１３９ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CD3OD) : δ8.19 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.48 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.53 (dd, J=7.6 Hz, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.36 (br s, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.34-1.10 (2 × br s, 6H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
13C-NMR (CD3OD): δ185.72，173.32，165.47，149.57，142.00，137.18，134.65，133.57，130.19，124.88，119.93，115.31，112.75，65.10，45.12，44.94，41.00，40.13，27.18，22.79，14.99，14.46，13.12。MS (ESI) (M+H)+= 436。
分析値（C26H33N3O3・0.5 H2Oとしての）：
計算値: C, 70.24; H, 7.71; N, 9.45。
実測値: C, 70.40; H, 7.64; N, 8.97。
【０１５１】
実施例１９：
２−（４−エトキシベンゾイル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボチオアミド
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０.０９６３ｇ、０.２３８ミリモル）を窒素雰囲気下乾燥トルエン（５ｍｌ）中の２−（４−エトキシベンゾイル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（０.０４５１ｇ、０.１０４ミリモル）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を０.５時間還流下に加熱し、次に室温に冷却し、濃縮した。残存物をカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、ガラス上の黄色固体として標題化合物（０.０１３７ｇ、２９％）を得た。
1H NMR (CD3OD): δ8.19 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.55 (dd, J=8.4 Hz, J=7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.6 Hz, 4H), 3.53 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.6Hz, 3H), 1.41 (t, J=7.6Hz,3H), 1.17 (t, J=7.6Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz,6H)。
13C-NMR(CD3OD):δ201.23，185.95，165.57，149.55，141.87，141.18，136.28，134.64，130.31，124.56，118.20，115.41，112.36，65.15，47.48，44.89，40.18，27.20，22.77，14.95，14.07，11.44。MS (ESI) (M+H)+= 452。
分析値（C26H33N3O2S・0.3 H2Oとしての）：
計算値: C, 68.33; H, 7.41; N, 9.19。
実測値: C, 68.44; H, 7.52; N, 9.01。
【０１５２】
実施例２０：
Ｎ−シクロヘキシル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
２０Ａ：４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロベンゾニトリル
一般的操作法２Ｂに従い、８０％水性エタノール（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル７３３ｍｇ（４.４２ミリモル）を室温でシクロプロピルメチルアミン（３７７ｍｇ、５.３ミリモル）に添加した。混合物を３時間６０℃で攪拌した後、後処理した。粗生成物（９２０ｍｇ、９６％）を更に精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.52 (s, 1H), 8.51-8.47 (br, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz,1H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H)。MS (ESI) [2×(M+H)+] : 436。
【０１５３】
２０Ｂ：３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル
一般的操作法２Ｃに従い、粗製の４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロベンゾニトリル（９２０ｍｇ、４.２４ミリモル）をＥｔＯＡｃ４０ｍｌ中２時間水素化（３５ｐｓｉ）し、得られた粗生成物７５０ｍｇ（９５％）を更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝１８８
【０１５４】
２０Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
一般的操作法２Ｃに従い、新しく調製した(４−エトキシフェニル)アセチルクロリド（酸７９３ｍｇより、４.４ミリモル）および粗製の３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、４.０１ミリモル）を一夜酢酸（ＨＯＡｃ）中で加熱した。後処理後、粗製の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として純粋な生成物（１.０４ｇ、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.96 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 332。
分析値（C21H21N3O・0.1 H2Oとしての）：
計算値: C, 75.50; H, 6.41; N, 12.61。
実測値: C, 75.76; H, 6.72; N, 12.45。
【０１５５】
２０Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１：１ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１６ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、１.５１ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（３３８ｍｇ、６.０４ミリモル）を添加した。得られた混合物を３６時間還流した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ〜６.０まで酸性化し、沈殿を濾取し、得られた白色固体（５２０ｍｇ、９９％）を更に精製することなく次の工程に用いた。分析上純粋な化合物は再結晶（ＥｔＯＨ：水より）により得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.06 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.06-0.92 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 351。
分析値（C21H22N2O3・0.7HClとしての）：
計算値: C, 67.09; H, 6.09; N, 7.45。
実測値: C, 66.98; H, 6.31; N, 7.09。
【０１５６】
２０Ｅ：Ｎ−シクロヘキシル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０.２２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、次にＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０.２７４ミリモル）、次いでＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０.２７４ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、シクロヘキシルメチルアミン（０.４５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１０ｍｌ）、次いでＨ2Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、粗製のアミドを得た。粗製の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた純粋な生成物をジメチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、白色固体としてＨＣｌ塩（９３ｍｇ、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 5H), 3.96 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 10H), 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 446。
分析値（C28H35N3O2・2.2HClとしての）：
計算値: C, 63.96; H, 7.13; N, 7.99。
実測値: C, 64.11; H, 7.24; N, 7.73。
【０１５７】
実施例２１：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的操作法２０Ｅに従い、１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０.２２８ミリモル）
をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０.２７４ミリモル）、次いで、ＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０.２７４ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ピロリジン（０.４５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。後処理後の粗製の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた純粋な生成物をジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液で処理することにより白色固体としてＨＣｌ塩（８２ｍｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7. 85 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 1h), 7.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J= 7.6 Hz,, 2H), 3.64 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 404。
分析値（C25H29N3O2・1.5 HClとしての）:
計算値: C, 65.53; H, 6.71; N, 9.17。
実測値: C, 65.48; H, 6.77; N, 8.75。
【０１５８】
実施例２２：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−（１−ピロリジニルカルボチオイル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ピリジン（２ｍｌ）中の遊離塩基１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例２１、８０ｍｇの１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸より）の溶液に、Ｐ2Ｓ5（５０７ｍｇ、１.１４ミリモル）を添加した。混合物を２４時間１００℃に加熱し、室温に冷却した。傾瀉した後、上澄みを濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、１ＮＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）、次いでＨ2Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた。粗製の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し油状物（５９ｍｇ、２工程で５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.89 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 420。
【０１５９】
実施例２３：
１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２３Ａ：［５−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］酢酸
ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中の［５−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］アセトニトリル（６−メチル−３−ピリジノールから６工程で得られる。W. M. Golebiewski and J. T. Wrobel, Bull. Pol. Acad. Sci., 1990, 38, 17参照）１.４５ｇ（６.４６ミリモル）の溶液に２５％ＮａＯＨ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を４８時間還流下に攪拌した。冷却後、ＭｅＯＨの大部分を真空下に除去し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を添加し、水溶液をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、その後酸性化した（ｐＨ〜６.０）。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮して淡黄色の結晶（１.４ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２４４
【０１６０】
２３Ｂ：２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
一般的操作法１３Ｂに従い、［５−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］酢酸３６０ｍｇをＨＡＴＵを用いて３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾニトリルとカップリングさせた。得られた中間体を一夜９０℃でＨｏＡｃ（２０ｍｌ）中で加熱した。濃縮後、粗製の残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として純粋な生成物（２３０ｍｇ、２工程で４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３９５
【０１６１】
２３Ｃ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−｛［５−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル］メチル｝−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０.５１ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物を一夜水素化した（４０ｐｓｉ）。濾過し、濃縮した後、淡黄色油状物として得られた粗生成物（１２０ｍｇ、７７％）を更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３０５
【０１６２】
２３Ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０.３９４ミリモル）の溶液にＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５％、０.４７ミリモル）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、ＭｅＯＨを真空下に除去し、ＥｔＩ（０.４７ミリモル）を添加し、得られた混合物を一夜室温で攪拌した。溶液をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、最後にＭｇＳＯ4上に乾燥した。蒸発後に得られた残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物として純粋な生成物（８４ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8.19 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.0Hz, J= 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 333。
【０１６３】
２３Ｅ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸
１：１ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（４００ｍｇ、１.２０３ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（２６９ｍｇ、４.８１ミリモル）を添加した。得られた混合物を３６時間還流した。混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ〜６.０に酸性化した。沈殿（３９７ｍｇ、９４％）を更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３５２
【０１６４】
２３Ｆ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−５−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的操作法２０Ｅに従い、１−（シクロプロピルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０.２２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０.２７４ミリモル）し、次いでＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０.２７４ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ピロリジンを添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。後処理後に得られた粗製の残存物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、白色固体としてＴＦＡ塩（４２ｍｇ、３７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 9.2 Hz, J= 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 9.2 Hz, J= 2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.43 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H)。 MS (ESI) (M+H)+= 405。
分析値（C24H28N4O2・0.8 TFA・0.2 H2Oとしての）：
計算値: C, 55.32; H, 5.12; N, 9.49。
実測値: C, 55.30; H, 4.91; N, 9.23。
【０１６５】
実施例２４：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２４Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド
５０％水性ギ酸（１ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（０.０４９ｇ、０.１４９ミリモル）の溶液に、触媒量のラネーニッケル（水中５０％懸濁液）を添加し、得られた混合物を６時間９０℃に加熱した。混合物を珪藻土の短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空下に蒸発させ、残存物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解した。有機層を１ＮＮａＯＨ（２×２ｍｌ）および塩水（２ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体として標題化合物（０.０４１ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (アセトン-d6) : δ10.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (d, J=6.4Hz, 2H) 4.07 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.14 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.48-0.38 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 335。
【０１６６】
２４Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０.２５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（０.０７７ｇ、０.２３１ミリモル）および酢酸（０.１３５ｍｌ、０.２３６ミリモル）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０.２４５ｇ、０.２６８ミリモル）を添加し、得られた混合物を６時間室温で攪拌した。水（２ｍｌ）および１ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した後、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄した。水層を５ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、得られた標題化合物（０.０４４５ｇ、４７％）をジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌに溶解し、溶媒を蒸発させ、油状物のＨＣｌ塩を得た。
1H NMR (遊離塩基, CDCl3) : δ7.68 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.98 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.88 (d, 6.4H),3.72-3.65 (m, 4H) 3.63 (s, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H), 1.38 (t, J=8. 6Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 406。
【０１６７】
実施例２５：
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］エタノン
２５Ａ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］エタノール
０℃のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（２.３２ｇ、６.９４ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１３.９ｍｌ、４１.７ミリモル）を添加し、得られた混合物を９０分間０℃で攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した後に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物にＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を濾過し、固体をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、乾燥し、白色固体として標題化合物（１.９１５ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.74 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.0Hz, 2H), 5.03 (q, J=6.3Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.98 (q, J=6.8Hz, 2H) 3.90 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.33 (br s, 1H), 1.56 (dj J=6.4Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.26-0.23 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 351。
分析値（C22H26N2O2としての）：
計算値: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99。
実測値: C, 75.22; H, 7.32; N, 7.99。
【０１６８】
２５Ｂ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］エタノン
ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ）中の１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］エタノール（１.３５ｇ、３.８６ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０.４９７ｇ、４.２４ミリモル）および４Åのモレキュラーシーブ（２.０ｇ）の混合物に、テトラプロピルアンモニウムパールテネート（０.０６８ｇ、０.１９３ミリモル）を添加し、得られた混合物を９０分間室温で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０.１２４ｇ、１.０６ミリモル）およびアセトニトリル（１ｍｌ）を添加し、混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を真空下に濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物（０.８８０ｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz, 2H),4.29 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H)。
13C-NMR (CDCl3) : δ 198.71，159.01，156.43，143.29，140.01，132.68，130.44，128.67，123.50，121.95，115.83，110.73，64.38，49.23，34.63，27.63，15.76，11.99，5.20。MS (ESI) (M+H)+= 349。
分析値（C22H24N2O2+ 0.1 H2Oとしての）：
計算値: C, 75.44; H, 6.96; N, 8.00。
実測値: C, 75.48; H, 7.13; N, 8.01。
【０１６９】
実施例２６：
メチル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカーバメート
２６Ａ：メチル４−フルオロ−３−ニトロフェニルカーバメート
ＣＨ2Ｃｌ2(１５０ｍｌ）中の４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１０.３０ｇ、６５.９７ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１５.００ｍＬ、８６.１１ミリモル）の攪拌溶液に、クロロギ酸メチル（６.８６ｇ、７２.５９ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を室温に戻し、次に一夜室温で攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、３ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶媒を除去し、明茶色の固体として粗製のカーバメートを得た（１３.０３ｇ、９２％）。
【０１７０】
２６Ｂ：メチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニルカーバメート
一般的操作法２Ｂに従い、８０％水性エタノール（１００ｍｌ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロフェニルカーバメート（６.５０ｇ、３０.３５ミリモル、前工程より）の溶液にシクロプロパンメチルアミン（５.００ｍｌ、５７.６５ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を一夜６０℃で加熱した。通常の後処理の後、析出した粗生成物を収集した（８.２１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２６６
【０１７１】
２６Ｃ：メチル３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニルカーバメート
一般的操作法２Ｃに従い、メチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニルカーバメート（８.２１ｇ）を１時間１５〜２５ｐｓｉの水素圧で１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）で触媒しながら酢酸エチル（１００ｍｌ）中で水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を除去し、所望のジアミン（４.０ｇ、２工程で５６％）を得た。この物質は更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２３６
【０１７２】
２６Ｄ：メチル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカーバメート
一般的操作法１３Ｂに従い、メチル３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニルカーバメート（４.０ｇ、１７.０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５ｍｌ）、４−エトキシフェニル酢酸（３.０６ｇ、１７.０ミリモル）およびＨＡＴＵ（７.１０ｇ、１８.７ミリモル）を合わせた。所望の生成物（３.３４ｇ、５２％）を反応混合物から析出させた。
1H-NMR(CDCl3): δ7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (br., 1H), 7.26 (d, J = 4 Hz),7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (br., 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H)。MS (ES (M+H)+= 380。
【０１７３】
実施例２７：
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソキサゾールカルボキサミド
２７Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中、濃Ｈ2ＳＯ4（０.８０ｇ、８.１０ミリモル）を１Ｍ ＬｉＡｌＨ4 ＴＨＦ溶液（１６ｍｌ、１６ミリモル）に滴加することにより新しく調製したＡｌＨ4の冷（０℃）溶液（〜３Ｍ）にメチル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルカーバメート（１.６５ｇ、４.３５ミリモル）を少しづつ添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、その後ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）およびＥｔ2Ｏ（１００ｍｌ）、その後、Ｎａ2ＳＯ4・５Ｈ2Ｏ（１０ｇ）を慎重に添加することによりクエンチングした。反応混合物を透明な溶液が形成されるまで攪拌し、固体を濾去した。濾液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、所望の化合物（１.２１ｇ）を得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程に付した。
【０１７４】
２７Ｂ：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソキサゾールカルボキサミド
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（２００ｍｇ、０.２０ミリモル）の溶液に、５−メチル−３−イソキサゾールカルボニルクロリド（０.１ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）でクエンチングした。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、次いで塩水で洗浄し、最後にＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濃縮後、得られた残存物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として所望の物質を得た（４０ｍｇ、２４％）。ＴＦＡ塩をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル性溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。遊離の塩基をそのＨＣｌ塩に変換した（２０ｍｇ）。
1H-NMR(CD3OD) : δ7.86 (br., 1H), 7.62 (br., 1H), 7.45 (br., 1H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.16 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 445。分析値（C26H28N403・1.15 HClとしての）：
計算値: C, 64.19; H, 5.92; N, 11.51。
実測値: C, 64.59; H, 5.74; N, 10.97。
【０１７５】
実施例２８：
イソプロピル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル−メチル）カーバメート
ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（６７ｍｇ、０.２０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（０.１ｍｌ）の溶液に、室温でイソプロピルクロロホルメート（トルエン中１Ｍ、０.２４ｍｌ、０.２４ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）でクエンチングした。混合物をＥｔ2Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。得られた残存物を分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩を得た（１０ｍｇ、９％）。
1H NMR (CD3OD): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.343 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz,6H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 422。
分析値（C25H31N3O3・1.35 TFA・0.05 H2Oとしての）：
計算値: C, 57.72; H, 5.67; N, 7.29。
実測値: C, 57.68; H, 5.33; N, 7.23。
【０１７６】
実施例２９：
（２Ｓ）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ，１−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサミド ＤＭＦ（３ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（８０ｍｇ、０.６２ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.２ｍｌ）および（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸（８０ｍｇ、０.６２ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間室温で攪拌し、次にＨＡＴＵ（２８０ｍｇ、０.７３ミリモル）を添加した。次に反応混合物を一夜室温で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3（１ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍｌ）および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた粗製のアミンを分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩を得た（１８ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝４４７。
【０１７７】
実施例３０：
Ｎ1−ｔ−ブチル−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル尿素
ｔ−ブチルイソシアネート（０。１ｍｌ）をエチレンクロリド（５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（３４ｍｇ、０.１０ミリモル）の溶液に添加し、次に反応混合物を一夜６０℃に加熱した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の尿素（２６ｍｇ、５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : 遊離塩基 δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 435。HCl塩はジエチルエーテル中のHClを用いて調製した。
分析値（C26H34N4O2・1.20 HC1・1.10 C2H6Oとしての）：
計算値: C, 64.03; H, 7.96; N, 10.59。
実測値: C, 64.10; H, 7.53; N, 10.30。
【０１７８】
実施例３１：
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ1−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルチオ尿素
１−イソチオシアナト−２−メトキシベンゼン（１００ｍｇ、０.６１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を一夜５０℃に加熱した。溶媒を除去した後に単離された粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2１：１）で精製し、所望の生成物（８５ｍｇ、５７％）を得た。
1H NMR (CDCl3) : 遊離塩基δ 8.26 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.32-0.25 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 501。
【０１７９】
実施例３２：
Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド
３２Ａ：Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド
４−フルオロ−３−ニトロ−アニリン（４５.０ｇ）を室温で無水酢酸（１５０ｍｌ）に少しづつ添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌した。所望の生成物が沈殿し、これを収集し、真空下に乾燥した（４２.０ｇ、７０％）。
【０１８０】
３２Ｂ：Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝アセトアミド
一般的操作法２Ｂに従い、８０％エタノール水溶液（１５０ｍｌ）中のＮ−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトアミド（１５.４ｇ、７７.７ミリモル）の溶液に、室温でシクロプロパンメチルアミン（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を一夜還流下に加熱した。室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ（３００ｍｌ）を添加し、所望の生成物を橙色固体（１８ｇ、９２％）として析出させた。
【０１８１】
３２Ｃ：Ｎ−｛３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド
一般的操作法２Ｃに従い、Ｎ−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル｝アセトアミド（７.０ｇ、２８ミリモル）をＰａｒｒ振とう機中２５ｐｓｉの水素圧力下に１０％Ｐｄ／Ｃ（０.８ｇ）を用いて、酢酸エチル（３００ｍｌ）中で水素化した。後処理後、所望の生成物を単離した（５.５ｇ、８９％）。
【０１８２】
３２Ｄ：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド
一般的操作法１３Ｂに従い、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮ−｛３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（５.５０ｇ、２５.１１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（６.５０ｍｌ、３７.５ミリモル）、４−エトキシフェニル酢酸（５.４０、３０.０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１１.４０ｇ、３０.０ミリモル）を一夜室温で攪拌した。所望の生成物を単離した（４.５ｇ、８６％）。
1H-NMR(CD3OD) : δ 7.89 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.03-3.94 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 364。
分析値（C22H25N302・1.5H2Oとしての）：
計算値: C, 67.67; H, 7.23; N, 10.76。
実測値: C, 67.50; H, 7.12; N, 10.65。
【０１８３】
３２Ｅ：Ｎ−アリル−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド
臭化アリル（０.３ｍｌ）を窒素下室温でＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍｌ）中の５０％ＫＯＨ（５０ｍｌ）、Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド（５４５ｍｇ、１.５０ミリモル）およびｎ−Ｂｕ4ＮＢｒ（６４ｍｇ、０.２ミリモル）の十分攪拌された２層の溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、次にＨ2Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2(２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。溶媒を除去し、得られた黄色味を帯びた残存物（５３０ｍｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：１０）により精製し、生成物を得た（５１０ｍｇ、８４％）。
1HNMR (CDCl3) : δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 2.0,8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98-5.84 (m, 1H), 5.12-5.04 (m,2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H),1.88 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 404。HCl塩はジエチルエーテル中のHClを用いて調製した。
分析値（C25H29N3O2・HC1・1.5H2Oとしての）：
計算値: C, 64.24; H, 7.07; N, 8.99。
実測値: C, 63.96; H, 6.80; N, 8.84。
【０１８４】
実施例３３：
Ｎ−アリル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−アリル−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド（５１０ｍｇ）の溶液に２０％ＫＯＨ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を一夜還流下に加熱し、次に室温に戻した。混合物を真空下に濃縮して約２０ｍｌとし、ＣＨ2Ｃｌ2(２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ２５：１）により精製し、明黄色の油状物を得た（４００ｍｇ、８７％）。
1H NMR (CD3OD) : δ 8.03 (br., 1H), 7.64 (br., 1H), 7.54 (br., 1H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 2H),6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.43 (d, J =24.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 362。HCl塩はジエチルエーテル中のHClを用いて調製した。
分析値（C23H27N3O・2HC1・1.25H2Oとしての）：
計算値：C, 60.46; H, 6.89; N, 9.19。
実測値: C, 60.53; H, 6.64; N, 8.89。
【０１８５】
実施例３４：
１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−ピロリジノン
３４Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
１：１２０％ＫＯＨ：ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド（７２７ｍｇ、２ミリモル）の溶液を一夜還流下に攪拌した。冷却後、混合物を１ＮＨＣｌでｐＨ〜６.０まで酸性化し、沈殿を濾取し、淡黄色の固体６１１ｍｇ（９５％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３２２。
【０１８６】
３４Ｂ：１−［１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−２−ピロリジン
ＣＨ2Ｃｌ2(３ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（７２ｍｇ、０.２２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１５０μＭ）に４−ブロモブチルクロリド（４０μＬ、０.３５ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、次に５０％ＫＯＨ（３ｍｌ）およびｎ−Ｂｕ4ＮＢｒ（５ｍｇ）を反応混合物に添加した。反応混合物を４時間激しく攪拌し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＨ2Ｏ、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた粗製のラクタムを分取ＴＬＣ、その後、分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た（１１ｍｇ、１０％）。
1H-NMR(CD3OD) : δ8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2Hz, lH), 7.80 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28-1.18 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 390。
分析値（C24H27N3O2・TFA・0.1H2Oとしての）：
計算値: C, 61.80; H, 5.63; N, 8.32。
実測値: C, 61.75; H, 5.30; N, 7.99。
【０１８７】
実施例３５：
３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
３５Ａ：６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−ニトロニコチン酸
シクロプロパンメチルアミン（１.７０ｇ、２３.９０ミリモル）を室温でＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の６−クロロ−５−ニトロニコチン酸（１.１２ｇ、５.５３ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残存物をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）に溶解し、ｐＨ＝３となるまで３ＮＨＣｌを添加することにより溶液を酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、得られた明黄色の固体（１.３０ｇ）を更に精製することなく次の反応に用いた。
【０１８８】
３５Ｂ：メチル６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−ニトロニコチネート
６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−ニトロニコチン酸（１.３０ｇ）をＭｅＯＨ／トルエン（１：１、６０ｍｌ）に溶解し、ＴＭＳＣＨＮ2（ヘキサン中２Ｍ、６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を一夜室温で攪拌し、真空下に濃縮し、得られた粗製のメチルエステル（１.５ｇ）を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１８９】
３５Ｃ：メチル５−アミノ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ニコチネート
一般的操作法２Ｃに従い、メチル６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−ニトロニコチネート（１.５ｇ）を２時間Ｐａｒｒ振とう機中２０ｐｓｉの水素圧力下に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で水素化した。反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を除去し、得られたジアミン（１.１２ｇ）を更に精製することなく次の工程に用いた。
【０１９０】
３５Ｄ：メチル３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート
一般的操作法１３Ｂに従い、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、メチル５−アミノ−６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ニコチネート （９５０ｍｇ、〜４.３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１.１ｌｍ）、４−エトキシフェニル酢酸（８５０ｍｇ、４.７２ミリモル）およびＨＡＴＵ（１.８０、４.７４ミリモル）を合わせた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物を得た（５３０ｍｇ、３４％）。
1HNMR (CDCl3) : δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H)。
【０１９１】
３５Ｅ：３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍｌ）中のメチル３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０.７１ミリモル）の溶液に、１ＮＮａＯＨ（３ｍｌ、３ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、真空下に濃縮した。残存物をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、ｐＨ＝５となるまで１ＮＨＣｌ溶液を添加することにより酸性化した。固体を収集し（２３０ｍｇ）、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、更に生成物（２０ｍｇ）を得た。所望の酸は定量的な収率で生成された。
1H NMR (CD3OD): δ 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz,2H), 6.82 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.03 (m, 1H), 0.43-0.32 (m, 4H)。
【０１９２】
３５Ｆ：３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１５０ｍｇ、０.４３ミリモル）の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.１２ｍｌ、０.６９ミリモル）およびジエチルアミン（６０μｌ、０.５８ミリモル）を添加した。反応混合物を５分間室温で攪拌し、次にＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０.５３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その後攪拌しながら氷水（２０ｍｌ）に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液をＨ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、２０：１）で精製し、得られた所望のアミド（１１５ｍｇ、６４％）を共溶媒としてメタノールを用いながらジエチルエーテル中ＨＣｌを用いて相当するＨＣｌ塩に変換した。
1HNMR (CD3OD): δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.32 (br, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.10 (m, 7H), 0.56-0.44 (m, 4H)。MS (ESI) (M+H)+= 423。
分析値（C24H30N4O2・HC1・0.20 CH3OHとしての）：
計算値: C, 64.68; H, 7.07; N, 12.48。
実測値: C, 65.07; H, 7.13; N, 12.13。
【０１９３】
実施例３６：
Ｎ−シクロペンチル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
３６Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリド
濃ＨＣｌ（０.６ｍｌ）およびＨＯＡｃ（０.１８ｍｌ）の混合物に１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（１９３ｍｇ、０.６ミリモル）を添加した。得られた混合物を−１０℃未満に冷却し、次にＨ2Ｏ（０.０６５ｍｌ）中のＮａＮＯ2（４４.８ｍｇ、０.６５ミリモル）の溶液をゆっくり添加し、混合物を４５分間−１０℃〜−５℃の温度で攪拌した。別のフラスコにおいて、ＳＯ2を酢酸（０.６ｍｌ）中に３０分間バブリングした。ＣｕＣｌ（１５ｍｇ）を添加し、黄緑色の懸濁液が青緑色になるまで更にＳＯ2をバブリングした。次に銅を含有する溶液を１０℃未満に冷却し、ジアゾ化された混合物を攪拌しながら滴加した。全てのジアゾニウム塩を添加下後、混合物を氷水（１：１、４ｍｌ）に注ぎ込み、次にジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出し、Ｈ2Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮して得られた黄色油状物（１９０ｍｇ、７８％）を更に精製することなく形成直後に次反応において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
【０１９４】
３６Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリド（アニリン前駆体０.２ミリモルより）の粗製の溶液にシクロペンチルアミン（０.４ミリモル）、次いでピリジン（０.５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を一夜室温で攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濃縮した。残存物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた純粋な生成物をジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液で処理し、ＨＣｌ塩を形成した（６２ｍｇ、８１％）。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) : δ8.29 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.50-1.42(m, 2H), 1.39 (t, J= 8.2 Hz, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 454。
分析値（C25H31N3O3S・0.3HClとしての）：
計算値: C, 64.64; H, 6.79; N, 9.05。
実測値 : C, 64.45; H, 6.97; N, 8.66。
【０１９５】
実施例３７：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
一般的操作法３６Ｂに従い、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリド（アニリン前駆体０.２ミリモルより）、１−メチルピペラジン（０.４ミリモル）、ピリジン（０.５ｍｌ）を用いた。得られた混合物を一夜室温で攪拌した。カラムクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液で処理した後ＨＣｌ塩として所望の生成物を単離した（５９ｍｇ、７５％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.95 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.04-2.96 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 1.32 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H)。MS (ESI) (M+1)+：469。
分析値（C25H32N4O3S・2.7HC1・0.4H2Oとしての）：
計算値: C, 52.29; H, 6.23; N, 9.76。
実測値: C, 52.54; H, 6.21; N, 8.67。
【０１９６】
実施例３８：
１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−Ｎ−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
一般的操作法３６Ｂに従い、
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−（４−エトキシベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホニルクロリド（アニリン前駆体０.２ミリモルより）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.４ミリモル）およびピリジン（０.５ｍｌ）を用いた。得られた混合物を一夜室温で攪拌した。カラムクロマトグラフィーおよびジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ溶液で処理した後ＨＣｌ塩として所望の生成物を単離した（６１ｍｇ、８７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.06-2.98 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 8.0 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+= 414。
分析値（C22H27N3O3S・ 1.1HC1としての）：
計算値: C, 58.25; H, 6.24; N, 9.26。
実測値: C, 58.19; H, 6.73; N, 8.62。
【０１９７】
実施例３９：
２−（４−エトキシアニリノ）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−イソペンチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（０.２ｍｌ）中のメチル４−エトキシフェニルジチオカーバメート（０.０２７４ｇ、０.１２１ミリモル）の溶液をＤＭＦ（０.２ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（イソペンチルアミノ）ベンズアミド（０.０３３４ｇ、０.１２ミリモル）および赤色酸化水銀（II）（０.０２６１ｇ、０.１２１ミリモル）の混合物に添加した。得られた懸濁液を５.５時間激しく攪拌し、更に赤色酸化水銀（II）（０.０１３０ｇ、０.０６００ミリモル）を添加した。更に１６時間攪拌した後、反応混合物を９：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルの小プラグ上に載せ、同じ溶媒系で溶離した。溶出液を濃縮し、残存物を逆相ＨＰＬＣ（水中２０〜７０％ＣＨ3ＣＮの勾配）で精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物（０.０２８７ｇ、４５％）を得た。この物質をＨ2Ｏ／ジオキサンから凍結乾燥し、白色固体を得た。
1H NMR (CD3OD): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (2 オーバーラッピング d,3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.32 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2 H), 1.85-1.76 (br m, 3H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.14 (br s, 3 H), 1.08 (d, J =6.4 Hz, 6 H)。
13C-NMR (CD3OD): δ 172.51，160.57，151.15，134.20，132.87，130.29，128.70，128.44，123.46，117.18，111.54，111.23，65.02，45.07，43.16，41.13，37.49，27.26，22.76，15.07，14.35，13.07。
分析値（としての）：計算値： MS (ESI) (M+H)+= 423。
【０１９８】
【表２】
６１および６２については、１プレート中に調製された２化合物からＫｉ値を測定した。
【０２００】
実施例４０
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
４０Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５.０ｇ、２７.０ミリモル）を一夜２：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＳＯＣｌ2（１５０ｍｌ）の混合物中で還流した。溶媒を濃縮し、残存物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解した。次にジメチルアミン（３.３５ｍｌ、１.２等量）およびトリエチルアミン（７.５ｍｌ、２等量）の別のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５０ｍｌ）を酸クロリドの冷攪拌溶液（０℃）に滴加した。溶液を１時間室温で攪拌した。次に溶液を５％ＫＨＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をシリカゲル上の２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た（５.１０ｇ、７９％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 3.56 (br d, 2H), 3.23 (brd, 2H), 1.27 (br s, 3H), 1.15 (br s, 3H)。
【０２０１】
４０Ｂ：３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−ベンズアミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−フルオロ−４−ニトロ−ベンズアミド（５.１ｇ、２１.２ミリモル）を４８時間ＮＨ4ＯＨ／ＥｔＯＨの２：１混合物（１５０ｍｌ）中で還流した。溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。次に溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させ、標題化合物を得た（４.３５ｇ、８６％収率）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２０２】
４０Ｃ：Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロフェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド
３−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１.００ｇ、４.２１ミリモル）の攪拌トルエン溶液（１００ｍｌ）に、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（１.２５ｇ、１.５等量）および亜鉛粉（４１５ｍｇ、１.５等量）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。次いで、更に０.５等量の酸クロリドおよび亜鉛粉を添加し、溶液を更に２４時間室温で攪拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をシリカゲル上の１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（１.５２ｇ、９２％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.42 (t, J =6.8Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２０３】
４０Ｄ：Ｎ−［２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド
Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−２−ニトロフェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド（１.００ｇ、２.５０ミリモル）を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含有するＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解した。溶液を一夜室温で水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）振とうした。溶液をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ分析によれば標題化合物は十分純粋（＞９５％）であり、直接次の工程に用いることができた。収量：９２７ｍｇ（９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (br s, 4H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H),1.15 (br s, 6H)。
【０２０４】
４０Ｅ：２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド（１００ｍｇ、０.２７１ミリモル）をＤＣＥ：ＡｃＯＨの２：１混合物３ｍｌに溶解した。チオフェン−３−カルボキシアルデヒド（３７ｍｌ、１.５等量）を添加し、溶液を１５分間室温で攪拌した。ボラン／ピリジン複合体溶液（５５ｍｌ、２等量）を添加し、溶液を１時間室温で攪拌した。濃塩酸数滴（５滴）を添加し、溶液を３時間８５℃で攪拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。粗生成物を直接、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥した。標題化合物を相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：１１８ｍｇ（７８％）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J =7.2Hz, 2H), 6.84 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (br s, 3H), 1.10 (br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+= 448.32;
分析値（C26H29N3O2S + 1.7 TFA + 0.1 H2Oとしての）：
計算値: C, 54.90; H, 4.84; N, 6.53。
実測値: C, 54.88; H, 4.86; N, 6.53。
【０２０５】
実施例４１
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
操作法４０Ｅを用いて、Ｎ−［２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド（１００ｍｇ、０.２７０ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（７６ｍＬ，１.５等量）を用いた。粗生成物を直接、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥した。標題化合物を相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：８６ｍｇ（７８％）。
1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ7.94 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J=8. 4Hz,1H), 7.28 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J =7.2 Hz, 2H),4.55 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H),3.96 (m, 1H), 3.56 (br s. 2H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+= 435.45；分析値（C26H34N4O2+ 2.2 TFA + 1.6 H2Oとしての）：
計算値: C, 51.12; H, 5.56; N, 7.84。
実測値: C, 51.12; H, 5.62; N, 7.82。
【０２０６】
実施例４２
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（１２０ｍｇ、０.５００ミリモル）、トリエチルアミン（０.１０５ｍｌ、１.５等量）およびＳ−（＋）−テトラヒドロフリルアミン（５５ｍｇ、１.１等量）の混合物を３時間８５℃でＥｔＯＨ３ｍｌ中で攪拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。付加物をシリカゲル上の３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１４７ｍｇ（９２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (s,1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.08 (m, 5H),2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
【０２０７】
次にこのニトロ化合物（１２５ｍｇ、０.３８９ミリモル）を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含有するＥｔＯＡｃ２０ｍｌ中に溶解した。溶液を６時間室温で水素雰囲気下（４０ｐｓｉ）振とうした。溶液をセライトで濾過し、溶媒を濃縮し、所望のアニリンを得た。収量：１１３ｍｇ（９９％）；ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝２９２.３１
このアニリン（１１３ｍｇ、０.３８８ミリモル）を４−エトキシフェニルアセチルクロリド（８５ｍｇ、１.１等量）と共に３０分間室温でジクロロエタン２ｍｌ中で攪拌した。濃塩酸数滴（５滴）を添加し、溶液を３時間８５℃で攪拌した。溶液を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。粗生成物を直接、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥して標題化合物を得た。生成物は相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：１４８ｍｇ（６９％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8. Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.57 (br d, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+= 436.43;
分析値（C26H33N3O3+ 2.5 TFA + 0.4 H2Oとしての）：
計算値: C, 52.64; H, 5.23; N, 6.06。
実測値: C, 52.59; H, 5.08; N, 6.33。
【０２０８】
実施例４３
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド（８５ｍｇ、０.２３０ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（０.０６ｍｌ、１.５等量）を混合し、実施例４０Ｅに記載の方法で環化した。次に溶媒を濃縮した。残存物をＭｅＯＨに溶解し、水中３７％ホルムアルデヒド（ホルマリン）（数滴、過剰量）、次いでナトリウムシアノボロハイドライド（４３ｍｇ、３等量）を添加した。次に溶液を１時間室温で攪拌した。粗生成物を直接、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥して相当するＴＦＡ塩として標題化合物（４６ｍｇ、３６％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.27 (br s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.35 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M+H)+= 449.45;
分析値（C27H36N4O2+ 2.4 TFA + 1.1 H2Oとしての）：
計算値: C, 51.47; H, 5.51; N, 7.55。
実測値: C, 51.46; H, 5.43; N, 7.67。
【０２０９】
実施例４４および４５
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミドおよび２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
実施例４０Ｅの操作法に従い、Ｎ−［２−アミノ−５−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンアセトアミド（７０ｍｇ、０.１８９ミリモル）および２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ピペリジンカルボキシアルデヒド（５２ｍｇ、１.５等量）を使用した。次に粗生成物を数滴の氷酢酸を含有するＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解した。過剰量の３７％ＨＣＨＯ／Ｈ2Ｏ、次いでＮａＣＮＢＨ３（２４ｍｇ、２等量）を添加した。溶液を３０分間室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を直接、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥して２種のエナンチオマーの混合物として所望の生成物を得た。生成物は相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：５３ｍｇ（５０％）。２種のエナンチオマーは０.１％ジエチルアミンを含有する３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサンのイソクラティックな溶離によるキラルＡＤカラムを用いたキラルクロマトグラフィーにより分離し、２種のエナンチオマー、２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、５０％）および２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２１０】
エナンチオマー：２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.71 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.97 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.27 (m, SH), 3.03 (s, 3H), 2.98 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.50 (br s, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.25 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 463.51 ;
分析値（C28H38N4O2+ 2.1 TFA + 0.6 H2Oとしての）：
計算値: C, 54.25; H, 5.84; N, 7.86。
実測値: C, 54.24; H, 5.69; N, 8.17;
ＨＰＬＣk'：1.99（カラム：キラルＡＤ、勾配３０％Ｂ２５分間、流量１ｍｌ／分、２５℃；溶媒Ａ：ヘキサン中０.１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ｉＰｒＯＨ中０.１％ＤＥＡ）。
【０２１１】
エナンチオマー：２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−［［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド：１ＨＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析はそのエナンチオマーと同様；ＨＰＬＣk'：4.97（カラム：キラルＡＤ、勾配３０％Ｂ２５分間、流量１ｍｌ／分、２５℃；溶媒Ａ：ヘキサン中０.１％ＤＥＡ、溶媒Ｂ：ｉＰｒＯＨ中０.１％ＤＥＡ）
【０２１２】
実施例４６
２−［（４−エトキシフェニル）ヒドロキシメチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０.２５２ミリモル）をＥｔＯＨ３ｍｌに溶解した。ＮａＢＨ4（１２ｍｇ、１.２等量）を添加し、溶液を１時間室温で攪拌した。溶媒を濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物を直接、１０〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥して標題化合物を得た。生成物は相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：１０２ｍｇ（７３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.85 (br s, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 1.55 (br, 2H), 1.38 (br s, 3H), 1.30 (br s, 3H), 1.17 (br s, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)；MS (ESI) (M+H)+= 438.30;
分析値（C26H35N3O3+ 1.2 TFAとしての）：
計算値: C, 59.38; H, 6.35; N, 7.32。
実測値: C, 59.36; H, 5.97; N, 7.37。
【０２１３】
実施例４７
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ，３−ジメチル−ブタンアミド
４７Ａ：メチル（４−ニトロフェニル）−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のＮａＨ（１.１５ｇ、１.５等量、油中６０％）の攪拌溶液に、０℃でＮ−メチル−４−ニトロアニリン（３.００ｇ、１９.７ミリモル）のＤＭＦ溶液（２５ｍｌ）を添加した。次に溶液を１５分間０℃で攪拌した。次にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４.３０ｇ、１.２等量）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）を添加し、溶液を３時間室温で激しく攪拌した。溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加することによりクエンチングし、溶媒を濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をシリカ上の４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物メチル（４−ニトロフェニル）−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル４.５０ｇ（９０％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
【０２１４】
４７Ｂ：（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル
窒素下、ｔ−ＢｕＯＫ（９.０ｇ、４.５等量）およびＣｕＣｌ（１７６ｍｇ、０.１等量）の冷（０℃）ＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に、メチル（４−ニトロフェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４.４９ｇ、１７.８ミリモル）および塩酸メトキシルアミン（１.８５ｇ、１.２５等量）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を添加した。溶液を１時間かけて室温に戻した。次に反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチングし、溶媒を濃縮した。残存物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をシリカゲル上の２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル（１.１０ｇ、２４％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０２１５】
４７Ｃ：［３−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］メチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエステル
（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル（１.１０ｇ、４.１２ミリモル）の攪拌トルエン溶液（１００ｍｌ）に、４−エトキシフェニルアセチルクロリド（９８０ｍｇ、１.２等量）および亜鉛粉（４００ｍｇ、１.５等量）を添加した。溶液を一夜室温で攪拌した。更に０.５等量の酸クロリドと亜鉛粉を添加し、溶液を更に２４時間室温で攪拌した。次に溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物をシリカゲル上の２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物［３−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］メチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエステル（１.１８ｇ、６７％収率）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.77 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.50 (s, 9H),1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２１６】
４７Ｄ：４−エトキシ−Ｎ−［５−（メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド
［３−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−ニトロフェニル］メチル−カルバミン酸１,１−ジメチルエステル（１.１０ｇ、２.５６ミリモル）を２時間室温で１ＭＨＣｌ／ＡｃＯＨ１５ｍｌ中で攪拌した。溶媒を濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。生成物を直接次の工程に使用した。収量：８４５ｍｇ（９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (br d, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２１７】
４７Ｅ：４−エトキシ−Ｎ−［５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド
４−エトキシ−Ｎ−［５−（メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド（８４５ｍｇ、２.５６ミリモル）およびＤＭＡＰ（４７０ｍｇ、１.５等量）の１：１ＤＣＥ：ＣＨ3ＣＮ溶液（５０ｍｌ）にイソバレリルクロリド（０.４７ｍｌ、１.５等量）を添加した。溶液を４８時間室温で攪拌した。次に溶液を５％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥した。粗生成物を７：１ＣＨ2Ｃｌ2：エーテルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物、４−エトキシ−Ｎ−［５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド（１.０６ｇ、９９％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ8. 72 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 4.06 (m, 2H),3.76 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２１８】
４７Ｆ：４−エトキシ−Ｎ−［２−アミノ−５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］フェニル］−ベンゼンアセトアミド
４−エトキシ−Ｎ−［５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド（１.０５ｇ、２.５３ミリモル）を触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを含有するＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。一夜室温で水素雰囲気下（３５ｐｓｉ）溶液を振とうした。溶液をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ分析によれば標題化合物は純粋（＞９５％）であり、次の工程に直接使用できた。収量：９６５ｍｇ（９９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s,1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２１９】
４７Ｇ：Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ，３−ジメチル−ブタンアミド
実施例４０Ｅの操作法に従い、４−エトキシ−Ｎ−［２−アミノ−５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］フェニル］−ベンゼンアセトアミド（７５ｍｇ、０.１９６ミリモル）およびチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（２６ｍｌ、１.５等量）を用いた。粗生成物を直接、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥した。標題化合物を相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：５５ｍｇ（５０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.94 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (br s, 6H); MS (ESI) (M+H)+= 462.43;
分析値（C27H31N3O2S + 0.7 TFA + 0.5 H2Oとしての）：
計算値: C, 61.97; H, 5.99; N, 7.63。
実測値: C, 61.88; H, 6.03; N, 7.62。
【０２２０】
実施例４８
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（２Ｒ）−２−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
実施例４０Ｅの操作法に従い、４−エトキシ−Ｎ−［２−アミノ−５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］フェニル］−ベンゼンアセトアミド（７５ｍｇ、０.１９６ミリモル）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナール（５５ｍＬ，１.５等量）を用いた。粗生成物を直接、５〜５０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥した。標題化合物を相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：８１ｍｇ（７３％）。
1H NMR (CD3OD) δ7.91 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz,1H),7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H),3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.78 (br s, 6H) ; MS (ESI)(M+H)+= 449.50;
分析値（C27H36N4O2+ 2.3 TFA + 1.8 H2Oとしての）：
計算値: C, 51.06; H, 5.68; N, 7.54。
実測値: C, 51.06; H, 5.73; N, 7.26。
【０２２１】
実施例４９
Ｎ−［１−［［５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−フラニル］メチル］−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
実施例４０Ｅの操作法に従い、４−エトキシ−Ｎ−［２−アミノ−５−［メチル（３−メチル−１−オキソブチル）アミノ］フェニル］−ベンゼンアセトアミド（７５ｍｇ、０.１９６ミリモル）および５−［（アセチルオキシ）メチル］−２−フランカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ、１.５等量）を用いた。粗生成物を直接、１５〜６５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配を用いた逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８カラム）で精製し、次に凍結乾燥した。標題化合物を相当するＴＦＡ塩として単離した。収量：６３ｍｇ（５１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, lH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J =3.2 Hz,1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (br s, 5H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 6H) ; MS (ESI) (M+H)+= 518. 49;
分析値（C30H35N3O5+ 1.6 TFA + 0.6 H2Oとしての）：
計算値: C, 56.10; H, 5.36; N, 5.91。
実測値: C, 56.14; H, 5.40; N, 5.95。
【０２２２】
実施例５０
Ｎ−［２−（４−エトキシベンジル）−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ',Ｎ−（１−イソプロピル）尿素
５０Ａ：Ｎ−［５−［メチル［［イソプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル］−４−エトキシベンゼンアセトアミド
１,２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の４−エトキシ−Ｎ−［５−（メチルアミノ）−２−ニトロフェニル］−ベンゼンアセトアミド（２.２０ｇ、６.６９ミリモル）の混合物を窒素下室温で攪拌し、その間、トリホスゲン（１.９９ｇ、６.６９ミリモル）およびＴＥＡ（０.９３ｍｌ、６.６９ミリモル）を添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（８１７ｍｇ、６.６９ミリモル）およびイソプロピルアミン（３.４２ｍｌ、４０.０ミリモル）を添加し、内容物を４５℃で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍｌ）で混合物をクエンチングし、層を分離させた。水層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。固体を濾去し、濾液を真空下に濃縮して得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ、２５％ヘプタン、シリカゲル上）により精製し、標題化合物（２.４４ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.14 (d, J= 6.4,6H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J= 2.5, 9.2 Hz,1H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+=415。
【０２２３】
５０Ｂ：Ｎ−［２−アミノ−５−［メチル［［イソプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−４−エトキシベンゼンアセトアミド
Ｎ−［５−［メチル［［イソプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］−２−ニトロフェニル］−４−エトキシベンゼンアセトアミド（１９０ｍｇ、０.４６ミリモル）およびＥｔＯＡｃ中１０％Ｐｄ／Ｃ（５.０ｍｌ）の混合物を３０ｐｓｉで４時間水素化した。内容物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×１０.０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空下に除去し、得られた標題化合物（１７０ｍｇ、９９％）を更に精製することなく用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.98 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.86 (spt, J= 6.7Hz, 1H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 6.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 385。
【０２２４】
５０Ｃ：Ｎ−［２−（４−エトキシベンジル）−１−［（２Ｓ）−２−ピロリジニルメチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ',Ｎ−（１−イソプロピル）尿素
実施例４０Ｅの操作法に従い、１,２−ジクロロエタン／ＡｃＯＨ（２：１、７.５ｍｌ）の混合物中のＮ−［２−アミノ−５−［メチル［［イソプロピルアミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］−４−エトキシベンゼンアセトアミド（８３ｍｇ、０.２２ミリモル）および２−（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリナール（５６μＬ、０.３０ミリモル）の混合物を２.５時間室温で攪拌した。ＢＨ3・ピリジン複合体（４３μｌ、０.４２ミリモル）をシリンジで添加し、内容物を１６時間攪拌した。混合物を６時間還流下に加熱した。通常の後処理により得られた残存物を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ−１８カラム）により精製し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として標題化合物を得た（２５ｍｇ、２６％）。
1H-NMR (400MHz, MeOH-d4): δ1.08 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.01 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.70 (d, J= 7.2 Hz,2H), 6.93 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J= 2.0, J= 8.8Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.0 Hz), 7.77 (d, J= 8.6 Hz)。MS (ESI) (M+H)+= 450。
【０２２５】
実施例５１
１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
方法Ａ：
５１ＡＡ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
ＴＨＦ中のメチル［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］カーバメート（０.７８１ｇ、２.０６ミリモル）の懸濁液に０℃でＬＡＨ（０.３２ｇ、８.４３ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１時間、そして還流下に２.５時間攪拌し、−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（５ｍｌ）でクエンチングした。Ｎａ2ＳＯ4（１０ｇ）を添加した後、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。濾過し、濃縮した後、残存物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃを用いながらＭＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体として標題化合物６４１.７ｍｇ（９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) : δ0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz,3H), 2.89 (s, 3H), 3.83 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.98 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.64 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3H)。MS (ESI) (M+H)+= 336.42。
【０２２６】
５１ＡＢ：１,１−ジメチルエチル［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチルカーバメート
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（８１６.９ｍｇ、２.４４ミリモル）およびＢｏｃ2Ｏ（９３０.１ｍｇ、４.２６ミリモル）の溶液を室温で週末を通じて攪拌した。溶媒を蒸発した後、残存物をシリカゲル上のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＭＰＬＣにより精製し、白色固体として標題化合物９１７.７ｍｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝４３６.４９
【０２２７】
５１ＡＣ：１,１−ジメチルエチル［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチルカーバメート
ＴＨＦ中の１,１−ジメチルエチル［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチルカーバメート（６５４.３ｍｇ、１.５０ミリモル）の溶液に−７８℃でＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ、４ｍｌ、２.０ミリモル）を添加した。４０分間攪拌した後、ＭｅＩ（２８３.９ｍｇ、２.０ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、ＭｅＯＨ（０.５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）でクエンチングした。２層に分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濃縮後、残存物をシリカゲル上のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたＭＰＬＣにより精製し、黄色シロップ状物として所望の化合物５４１.３ｍｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝４５０.４４。
【０２２８】
５１ＡＤ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）中の１,１−ジメチルエチル［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチルカーバメート（５４１.３ｍｇ、１.２０ミリモル）の混合物を室温で２.５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物を水（３０ｍｌ）に溶解し、２ＮＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、濃縮した後、シロップ状物として標題化合物５２３.０ｍｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３５０.３５。
【０２２９】
方法Ｂ：
５１ＢＡ：エチル４−エトキシフェニル−２−プロピオネート
ＤＭＦ（１００ｍ）中の４−ヒドロキシフェニル−２−プロピオン酸（５.８２ｍｇ、３５.１ミリモル）の溶液に０℃でＫ2ＣＯ3（１２.１２ｇ、８７.７ミリモル）を添加した。１時間攪拌した後、ＥｔＩ（７.０ｍｌ、１３.６８ｇ、８７.７ミリモル）を添加した。混合物を室温で週末を通じて攪拌し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）および塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、濃縮した後、残存物をシリカゲル上のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いたＭＰＬＣにより精製し、無色液体として所望の化合物７.６１g（９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H), 3.62 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.1 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H)。
【０２３０】
５１ＢＢ：４−エトキシフェニル−２−プロピオン酸
ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（７：３）３０ｍｌ中のエチル４−エトキシフェニル−２−プロピオネートの溶液に、ＬｉＯＨ（０.２９ｇ、１２.０ミリモル）を添加した。混合物を４０℃で２４時間加熱し、水（２０ｍｌ）で希釈した。水層をエーテルで抽出し、２ＮＨＣｌで酸性化し、次にエーテル（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、濃縮した後、白色固体として標題化合物１.１４ｇ（９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3 H), 3.66 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 6.8(m, 2H), 7.2 (m, 2H)。
【０２３１】
５１ＢＣ：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮ−［３−アミノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］アセトアミド（１.２８ｇ、５.８２ミリモル）および４−エトキシフェニル−２−プロピオン酸（１.１３ｇ、５.８２ミリモル）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１.５２ｍＬ、１.１３ｇ、８.７３ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（２.６６ｇ、６.９８ミリモル）を１回で添加した。混合物を室温で一夜攪拌した後、少量（１０ｍｌ）となるまで濃縮し、その後Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）を添加し、これを酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。濾過し、蒸発した後、残存物を酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、次に１００℃で２０時間加熱した。溶媒を除去した後、残存物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｎａ2ＳＯ4で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濃縮後、粗生成物をＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、明黄色固体として標題化合物２.１４ｇ（９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) : ｄ 0.11 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.81 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.76 (dd, J=15.0,6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.8Hz, 2H), 4.28 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz,1H)。MS (ESI) (M+H)+= 378.38。
【０２３２】
５１ＢＤ：Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］アセトアミド（２.１３ｇ、５.６４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（０.４５ｇ、１１.２８ミリモル）を０℃で添加した。２時間攪拌した後、ヨードメタン（１.６０ｇ、１１.２８ミリモル）を室温で添加した。混合物を一夜攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチングし、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、蒸発させた後、粗生成物として標題化合物（２.４３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３９２.４０。
【０２３３】
５１ＢＥ：１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
ＥｔＯＨ中のＮ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２.４３ｇ、５.６４ミリモル）および４０％ＫＯＨ（５０ｍｌ）の混合物を２０時間還流下に加熱した。冷却後、混合物を少量（５０ｍｌ）となるまで濃縮し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残存物をシリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、オフホワイトの固体として標題化合物１.９３ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３５０.３７。
【０２３４】
実施例５２
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,３−ジメチルブタンアミド
ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（３４９.５ｍｇ、１.０ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５８.５ｍｇ、２.０ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）およびイソバレリルクロリド（１８０.９ｍｇ、１.５ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、Ｈ2Ｏ（１５０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残存物をシリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、無色のシロップ状物として得られた所望の生成物４３１.９ｍｇ（９９％）を白色固体のＴＦＡ塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ0.22 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.57 (m, 1H), 0.86 (d, J= 5.9 Hz, 6H), 1.02 (m, 1H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.83 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.02 (m, 3H), 4.21 (dd, J= 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.6Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 434.42 (M+1)+。
分析値（C27H35N3O2+0.80 TFA+0.90 MeOHとしての）：
計算値: C, 64.00; H, 7.17; N, 7.54。
実測値: C, 63.98; H, 7.02; N, 7.34。
【０２３５】
実施例５３、５４および５５
（ｒａｃ）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素、（−）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素および（＋）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素
１,２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（５２３.０ｍｇ、１.２０ミリモル）の溶液に、室温でイソプロピルイソシアネート（１.０２ｇ、１２ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１４時間加熱した。濃縮後、残存物をシリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、明黄色の固体として得られた所望の生成物（ラセミ体）４７７.９ｍｇ（９２％）を白色固体のＴＦＡ塩に変換した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J= 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J= 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 435.44 (M+1)+。
分析値（C26H34N4O2+1.20 TFA+0.10 H2Oとしての）：
計算値: C, 59.51; H, 6.22; N, 9.77。
実測値: C, 59.64; H, 6.22; N, 9.53。
【０２３６】
ラセミ混合物（ｒａｃ）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素はヘキサン／ｉＰｒＯＨ（９：１）を用いたＡＤキラルカラムにより分離した。
【０２３７】
エナンチオマー：（−）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素：２２１.２ｍｇ（４０％）、ＴＦＡ塩、白色固体、[α]D−１１.７°（ｃ０.２５，ＥｔＯＨ）。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J= 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J= 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 435.44 (M+1)+。
分析値（C26H34N4O2+1.20 TFA+0.10 H2Oとしての）：
計算値: C, 59.51; H, 6.22; N, 9.77。
実測値: C, 59.64; H, 6.22; N, 9.53。
【０２３８】
エナンチオマー：（＋）−Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）尿素：１８６.４ｍｇ（３４％）、ＴＦＡ塩、白色固体、[α]D＋１２.２°（ｃ０.２７，ＥｔＯＨ）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (dd, J= 6.6, 1.6 Hz, 6 H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J= 6.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J= 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 15.0, 6.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.51 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.8, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 435.46 (M+1)+。
分析値（C26H34N4O2+1.10 TFA+0.20 H2Oとしての）：
計算値: C, 60.10; H, 6.35; N, 9.94。
実測値: C, 60.02; H, 6.28; N, 10.07。
【０２３９】
実施例５６
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）−尿素
５６Ａ：［４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル］−メチルエステルカルバミン酸
４：１エタノール：水（４０ｍｌ＋１０ｍｌ）中のメチル４−フルオロ−３−ニトロフェニルカーバメート（３ｇ、１４ミリモル）の攪拌混合物に、室温でシクロヘキシルメチルアミン（３.６ｍｌ、２８ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜６０℃で加熱し、室温に冷却した。水（２０ｍｌ）を混合物に添加し、深橙色の固体を溶液から析出させ、所望の生成物として収集した（６ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+：３０８.３２(Ｍ＋１)+
【０２４０】
５６Ｂ：［３−アミノ−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル］−メチルエステルカルバミン酸
［４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−ニトロフェニル］−メチルエステルカルバミン酸を６時間３０〜４０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃで触媒しながら酢酸エチル中で水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去し、暗紫色固体として所望の生成物を得た（２.０２ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+：２７８.３０（Ｍ＋１）
【０２４１】
５６Ｃ：［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メチルエステルカルバミン酸
乾燥ＤＭＦ（２４ｍｌ）中の［３−アミノ−４−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル］−メチルエステルカルバミン酸（２.０２ｇ、７.３ミリモル）、４−エトキシ−α−メチルベンゼン酢酸（１.４ｇ、７.３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２.２ｍｌ、１２.４ミリモル）の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ）３.１ｇ、８.１ミリモル）を室温で１回で添加した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2と水との間に分配し、抽出した（３×３０ｍｌ）。合わせた有機層を塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物を酢酸（１８０ｍｌ）に溶解し、一夜８０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残存物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、２ＮＮａＯＨ、塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。混合物を濾過し、濃縮して黄色泡状物として標題化合物を得た（２.４４ｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝４３６.４２(Ｍ＋１)+。
【０２４２】
５６Ｄ：１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
Ｅｔ2Ｏ−ＭｅＯＨ（１００ｍｌ、化合物を溶解するのに十分な量のみのＭｅＯＨ）中の［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−メチルエステルカルバミン酸（２.４４ｇ、５.６ミリモル）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌの１Ｍ溶液を沈殿が形成されなくなるまで（６ｍｌ）滴加した。溶媒を真空下に除去した。ＨＣｌ塩をＥｔ2Ｏ（１２０ｍｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ4（９８６ｍｇ、２５.２ミリモル）を１回で添加した。溶液をゆっくり室温に加温し、一夜攪拌し、その後、−７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）および水（１２ｍｌ）でクエンチングし、室温まで加温し、Ｎａ2ＳＯ4（２５ｇ）を添加し、３時間室温で攪拌した。セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮することにより、茶色泡状物として標題化合物を得た（２.１ｇ、９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）(Ｍ＋Ｈ)+＝３９２.４６(Ｍ＋１)+
【０２４３】
５６Ｅ：Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ'−（１−メチルエチル）−尿素
１,２−ジクロロエタン（２７０ｍｌ）中の１−（シクロヘキシルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（２.１ｇ、５.４ミリモル）の溶液に、室温でイソプロピルイソシアネート（１.１ｍｌ、１０.８ミリモル）を添加し、反応混合物を一夜６０℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、茶色の残存物をＭＰＬＣ（酢酸エチル、シリカゲル上）により精製し、ベージュ色の泡状物として標題化合物を得た（１.５ｇ、５８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.95-1.18 (m, 11H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.41-1.68 (m, 6H), 1.82 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.01 (apq, J=7.0. Hz, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.68 (q, J=7.2 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.35 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 477.48 (M+1)+。
分析値（C29H40N4O2+ 0.5 HC1 + 0.8 CH3OHとしての）：
計算値: C, 68.76; H, 8.46; N, 10.26。
実測値: C, 68.75; H, 8.61; N, 10.98。
【０２４４】
実施例５７
２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−［（５−ニトロ−２−チエニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド５７Ａ：Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
室温のメタノール（７０ｍｌ）中の６−クロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸（４.７２ｇ、２３.３０ミリモル）の溶液にアリルアミン（５.２５ｍｌ、７０.０ミリモル）を添加し、混合物を一夜攪拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を水（１００ｍｌ）に溶解した。１ＭＨＣｌ水溶液を添加することにより溶液をｐＨ３とする。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過した。溶液を真空下に濃縮し、得られた５−ニトロ−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸を更に精製することなく用いた。
【０２４５】
この残存物をジエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液にＨＡＴＵ（９.３０ｇ、２４.４７ミリモル）を添加した。混合物を４８時間室温で攪拌した。次に反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。層を分離させ、水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［２％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド４.８３ｇ（６−クロロ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸から７４.５％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.26 (m, 6H), 3.28 (br s, 1H), 3.47 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.40 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 279。
【０２４６】
５７Ｂ：５−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
室温のＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮ,Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（４.８３ｇ、１７.２５ミリモル）の溶液に、２塩化スズ２水和物（８.５６ｇ、３７.９５ミリモル）を添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温とし、真空下に濃縮した。残存物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。懸濁液を濾過して層を分離させた。水層を更にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［５％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、５−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド２.１０ｇ（Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−ニトロ−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミドから４９.０％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.20 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.23 (br s, 1H), 3.45 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 5.17 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 2.49。
【０２４７】
５７Ｃ：５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（１.６１ｇ、６.５０ミリモル）の溶液に、４−エトキシ−ベンゼンアセチルクロリド（１.３５ｇ、６.８０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍｌ）でクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［２％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド１.６９ｇ（５−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミドから６３.３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.18 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.41 (t, J= 7.8 Hz, 3H), 3.42 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.02 (m, 8H), 5.13 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 8.00 (m, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 411。
【０２４８】
５７Ｄ：６−アミノ−５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキサミド
室温のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド（１.０４ｇ、２.５３ミリモル）の脱気溶液に、パラジウムテトラキス（１１７ｍｇ、０.１０ミリモル）、ついで酢酸（５８０μＬ、１０.１４ミリモル）およびフェニルシラン（６２５μＬ、５.０７ミリモル）を添加した。混合物を６時間攪拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。水層を更にジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［３％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、６−アミノ−５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキサミド７０５ｍｇ（５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−６−（２−プロペニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミドから７５.２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.18 (br s, 6H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.42 (br s, 4H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.91 (d, J= 8.6 Hz,2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (m, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 372。
【０２４９】
５７Ｅ：２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−［（５−ニトロ−２−チエニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
室温のジクロロエタン（０.５ｍｌ）および酢酸（０.５ｍｌ）中の６−アミノ−５−［［（４−エトキシフェニル）アセチル］アミノ］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキサミド（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）の溶液に、５−ニトロー２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１９ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。混合物を４.５時間攪拌した。ＢＨ3・ピリジン（８.２μＬ、０.０８ミリモル）を添加し、反応混合物を８４℃とした。一夜攪拌した後、混合物を室温に冷却し、５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１９ｍｇ、０.１２ミリモル）を添加した。混合物を５時間攪拌した。ＢＨ3・ピリジン（８.２μＬ、０.０８ミリモル）を添加し、反応混合物を８４℃とした。一夜攪拌した後、１ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を添加することにより反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。水層を更にジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−［（５−ニトロ−２−チエニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（純度：２１５ｎｍで＞８４％、２５４ｎｍで＞８１％、２８０ｎｍで＞６８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ1.23 (m, 6H), 1.40 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.36 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.98 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 494。
【０２５０】
実施例５８
３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン
５８Ａ：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３,５−ジニトロ−２−ピリジンアミン
水浴中で室温に維持したジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３,５−ジニトロ−ピリジン（１.００、４.９１ミリモル）の溶液に、シクロプロピルメチルアミン（８５２μＬ、９.８３ミリモル）を滴加した。添加後、即座に橙色の着色が観察され、沈殿が検出された。混合物を１時間攪拌した。１ＭＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。工程により標題化合物、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３,５−ジニトロ−２−ピリジンアミン１.１１７ｇ（２−クロロ−３,５−ジニトロ−ピリジンより９６％）が得られ、純度はＨＰＬＣ分析によれば＞９６％であった。残存物を更に精製することなく用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.36 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.61 (dd, J= 5.3, 7.2 Hz, 2H), 8.85 (m, 1H), 9.23 (m, 2H)。MS (ESI) (M+H)+: 239。
【０２５１】
５８Ｂ：Ｎ2−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２,３−ピリジンジアミン
室温のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）−３,５−ジニトロ−２−ピリジンアミン（１.１７ｇ、４.９２ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（３９４ｍｇ、０.２５ミリモル、１０％等級）を添加した。混合物を３５ｐｓｉの水素圧力下のＰａｒｒ装置内に入れた。混合物を一夜振とうした。反応混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［２.５％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、Ｎ2−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２,３−ピリジンジアミン７９２ｍｇ（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３,５−ジニトロ−２−ピリジンアミンから７７.３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.31 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.34 (br s, 2H), 3.42 (dd, J= 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.15 (br s, 1H), 7.62 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 2.5 Hz, 2H)。MS (ESI) (M+H)+: 209。
【０２５２】
５８Ｃ：３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
室温のジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ2−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２,３−ピリジンジアミン（７９２ｍｇ、３.８０ミリモル）の溶液に、４−エトキシ−ベンゼンアセチルクロリド（７９５ｇ、４.００ミリモル）を添加した。混合物を１０時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残存物をジクロロエタン（２５ｍｌ）および酢酸（２５ｍｌ）に溶解した。混合物を８５℃で４８時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、１ＭＮａＯＨ水溶液を添加することによりｐＨ１０とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［２.５％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン１.０２ｇ（Ｎ2−（シクロプロピルメチル）−５−ニトロ−２,３−ピリジンジアミンから７６.０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.44 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.40 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 4.01 (q, J= 6.8Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.86(d, J=8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8Hz, 2H), 8.80 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 353。
【０２５３】
５８Ｄ：３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン
室温のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（１.３５ｇ、３.８４ミリモル）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０８ｍｇ、１０％等級）を添加した。混合物を３５ｐｓｉの水素圧力下のＰａｒｒ装置内に入れた。混合物を７２時間振とうした。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を１ＭＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、層を分離させた。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。工程により標題化合物、３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン１.１８ｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンから９５％収率）が得られ、純度はＨＰＬＣ分析によれば＞９５％であった。残存物を更に精製することなく用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.98 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 323。
【０２５４】
５８Ｅ：［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル
０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（１.１８ｇ、３.３６ミリモル）の溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（８６９μＬ、４.９９ミリモル）、次いでクロロギ酸メチル（３２６μＬ、４.２２ミリモル）を添加した。混合物を室温とし、一夜攪拌した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で反応をクエンチングし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。
【０２５５】
水層を更にジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［３〜７％ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル１.０２ｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミンから７３.３％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.38 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.84 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H), 8.26 (br s, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 381。
【０２５６】
５８Ｆ：３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン
室温のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステル（５５０ｍｇ、１.４６ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中１Ｍの塩酸溶液（３ｍｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、真空下に濃縮した。残存物をＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＢジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ（１３７ｍｇ、３.６１ミリモル）を溶液に添加した。混合物を一夜攪拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３.２０ｍｌ）および水（３.２０ｍｌ）でクエンチングした。Ｎａ2ＳＯ4を混合物に添加し、これをゆっくり室温まで戻した。混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中［３.５％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製し、標題化合物、３−（シクロプロピルメチル−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン４４５ｍｇ（［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸メチルエステルから９０.６％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) : δ0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。MS(ESI) (M+H)+: 337。
【０２５７】
実施例５９
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ,３−ジメチルブタンアミド
室温のジクロロエタン（１７ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（１４３.６ｍｇ、０.４３ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（３００μＬ，２.１５ミリモル）、次いでイソバレリルクロリド（１５６μｌ、１.２８ミリモル）を添加した。溶液を一夜攪拌した。反応をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０.１％ＴＦＡ水溶液中１０〜７０％［ＡｃＣＮの０.１％ＴＦＡ溶液］により精製し、標題化合物、Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ,３−ジメチルブタンアミドのＴＦＡ塩９５.５ｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミンから４１.５％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD): δ0.45 (m, 4H), 0.82 (m, 6H), 1.17 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 421。
【０２５８】
実施例６０
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ1−（１−メチルエチル）−尿素
室温のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（１６３.４ｍｇ、０.４９ミリモル）の溶液に、イソプロピルイソシアネート（４８μＬ，０.４９ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析によれば出発物質が存在していた。従って、更にイソプロピルイソシアネート（１４４μＬ、１.４７ミリモル）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間攪拌した。次に反応混合物を水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。水層を更にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０.１％ＴＦＡ水溶液中１０〜７０％［ＡｃＣＮの０.１％ＴＦＡ溶液］により精製し、標題化合物、Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ1−（１−メチルエチル）−尿素のＴＦＡ塩９２ｍｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミンから３５.０％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD) : δ0.46 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8. 6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 422。
【０２５９】
実施例６１
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
室温のアセトニトリル（５ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（２３７.０ｍｇ、０.７０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（１９６μＬ，１.４１ミリモル）、次いでベンゼンスルホニルクロリド（１５６μＬ、０.９２ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（１０ｍｌ）に溶解した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０.１％ＡｃＯＨ水溶液中２０〜８０％［ＡｃＣＮの０.１％ＡｃＯＨ溶液］により精製し、標題化合物、Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドのＡｃＯＨ塩６３ｍｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミンから１７.０％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD) : δ0.37 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 477。
【０２６０】
実施例６２
Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−チオフェンスルホンアミド
室温のアセトニトリル（５ｍｌ）中の３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミン（２５０.０ｍｇ、０.７４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２０７μＬ，１.４９ミリモル）、次いで２−チオフェンスルホニルクロリド（１７６μＬ、０.９６ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）およびＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（１０ｍｌ）に溶解した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。残存物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０.１％ＡｃＯＨ水溶液中２０〜８０％［ＡｃＣＮの０.１％ＡｃＯＨ溶液］により精製し、標題化合物、Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−メチル−チオフェンスルホンアミドのＡｃＯＨ塩７２ｍｇ（３−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−６−アミンから１８.０％収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD) : δ0.37 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+: 483。
【０２６１】
【表３】
【表４】
【表５】
実施例１１０
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（６７.２ｍｇ、０.２ミリモル、実施例５１ＡＡに記載の操作法に従い製造）、ＤＩＰＥＡ（５１.７ｍｇ、０.４ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液に、ピペリジンカルボニルクロリド（４４.３ｍｇ、０.３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を２４時間還流下に加熱した。、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残存物をシリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、得られた無色のシロップ状物７５.１ｍｇ（８４％）を白色固体のＴＦＡ塩に変換した。
1H-NMR (CD3OD) : δ0.51 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.41 (m, 7H), 1.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H),7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 447.36。
分析値（C27H34N4O2+0.90 TFA+0.60 H2Oとしての）：
計算値: C, 61.77; H, 6.50; N, 10.00。
実測値: C, 61.90; H, 6.65; N, 9.79。
【０２６５】
実施例１１１
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサミド
ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中の１−（シクロプロピルメチル）−２−［１−（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（６７.２ｍｇ、０.２ミリモル、実施例５１ＡＡに記載の操作法に従い製造）、ＤＩＰＥＡ（５１.７ｍｇ、０.４ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液に、ピロリジンカルボニルクロリド（４０.１ｍｇ、０.３ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を２４時間還流下に加熱した。Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ水溶液洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残存物をシリカゲル上のＥｔＯＡｃを用いたＭＰＬＣにより精製し、得られた無色のシロップ状物７９.４ｍｇ（９２％）を白色固体のＴＦＡ塩に変換した。
1H NMR (CD3OD) : δ0.50 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz,3H), 1.75 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.43 (dd, J= 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+= 433.34。
分析値（C26H32N4O2+0.90 TFA+0.20 H2Oとしての）：
計算値: C, 61.97; H, 6.23; N, 10.40。
実測値: C, 62.01; H, 6.20; N, 10.04。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to a new compound that becomes an agonist at the CB2 receptor and a salt thereof. The compounds are useful in therapy, particularly in the treatment of pain. The invention also relates to a method for the preparation of the new compounds, to pharmaceutical compositions containing them, and to the use of the compounds in therapy, in particular in the treatment of pain.
[Background Art]
[0002]
Two cannabinoid receptors are known, one is predominantly expressed in the central nervous system (CB1) and the other is located in the periphery and is mainly restricted to cells and tissues derived from the immune system (CB2) (Abood and Martin Int. Rev. of Naurobio. 39, 197-211, (1996)).
[0003]
Agonists and mixed agonists at the CB1 receptor are highly effective in an antinociceptive model in animals, but it is not known to what extent they can separate the desired analgesic effects from unwanted CNS side effects. These unwanted CNS side effects are known to be mediated by the CB1 receptor.
[0004]
Numerous reports point to a role for CB2 in pathophysiology. In particular, Munro et al. [Nature, 365, 61-64 (1993)] have found that CB2 receptor expression is induced under conditions of immune cell activation. [PNAS 96, 14228-14223 (1999)] recently provided evidence that CB2 agonists exhibit anti-inflammatory and peripheral analgesic activity. Furthermore, Mazzari et al. [Soc. Neurosci. Abstr. 23, 652 (1995)] report that CB2 activation suppresses mechanical hyperalgesia associated with nerve injury. These results indicate that the CB2 receptor is an interesting target for the discovery of new analgesics that are expected to eliminate the CB1-mediated side effects associated with conventional cannabinoid agonists such as tetrahydrocannabinol (THC). Is shown. Furthermore, because the CB2 receptor is localized to the periphery, selective CB2 agonists are likely to have centrally acting cannabi mimetic (CB1) or psychoactive side effects of opiate drugs and commonly known abuse. It is expected to reduce pain without danger.
[0005]
Analgesics discovered and present in the prior art have a number of disadvantages, including poor pharmacokinetics and loss of analgesic activity upon systemic administration.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0006]
The compounds of the present invention have the following formula I:
Embedded image
R1The part is unsubstituted-(CTwo-C8-)-(C) unsubstituted or substituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of halogen, cyano, acetoxymethyl and nitro1-C8) Alkyl;
Ar is an optionally substituted aryl moiety;
RTwoIs-(C) unsubstituted or substituted (on 1-6 carbons) with one or more fluorine substituents1-C6) Alkyl or (CThree-C6) Is cycloalkyl;
[0007]
RThreeIs:
Embedded image
[0008]
RFourAre -H,-(C1-C6) Alkyl,-(CTwo-C6) Alkenyl and-(CTwo-C6) A moiety independently selected from the group consisting of alkynyl;
NRFour TwoIs NRFour TwoInclude compounds that form a heterocyclic ring system, such as pyrrole, piperidine, piperazine or pyrrolidinone;
RFiveThe parts are -H,-(C1-C6) Alkyl,-(CTwo-C6) Is independently selected from the group consisting of alkenyl and -heterocyclyl;
NRFive TwoIs NRFive TwoInclude compounds that form a heterocyclic ring system, such as pyrrole, piperidine, piperazine or pyrrolidinone;
R6The parts are -H,-(C1-C6) Alkyl,-(CTwo-C6) Alkenyl and-(C1-C6) Alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl (C1-CThree) Alkyl, aryl, aryl (C1-CThree) Alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C1-CThree) Alkyl, bicyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl (C1-CThree) Alkyl, independently selected from the group consisting of:
RFiveAnd R6Together form a 5- to 7-membered heterocycle, for example pyrrole, piperidine, piperazine, pyrrolidinone, homopiperazine or hexamethyleneimine;
X is -C (RFive)Two-, -NRFive-, C (= O)-, -CHTwo-CHTwo-, -CH = CH-, -O-, -C (R) (R ')-and -S (O)n-Selected from the group consisting of (where n = 0, 1 or 2), provided that R and R '= (C1-C6) Alkyl, OR ″ or H, and R ″ = H or (C1-C6) Alkyl; and
Y is C or N] and pharmaceutically acceptable salts thereof, and diastereomers and enantiomers and mixtures thereof.
[0009]
The term alkyl as used herein includes straight chain, molecular chain and cyclic substituents, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropylmethyl and cyclopentyl. And the portion on the alkyl chain is amino (C1-C6) The alkyl can be anywhere on the chain such that it includes 1-aminopropyl and 2-aminopropyl.
[0010]
The term halogen, as used herein, includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0011]
The term aryl moiety encompasses aromatic carbocycles, 5-membered heteroaromatic ring systems, 6-membered heteroaromatic ring systems and bicyclic heteroaromatic ring systems.
[0012]
Aromatic carbocycles include phenyl and naphthyl.
[0013]
A 5-membered heteroaromatic ring system is a monocyclic aromatic ring system in which one, two or three of the ring atoms have five ring atoms independently selected from N, O and S.
[0014]
Preferably the 5-membered heteroaromatic ring system is thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2 1,3-oxadiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl and 1,3,4 -Selected from the group consisting of oxadiazolyl.
[0015]
A 6-membered heteroaromatic ring system is a monocyclic aromatic ring system having 6 ring atoms in which 1, 2 or 3 of the ring atoms are N.
[0016]
Preferably the 6-membered heteroaromatic ring system is selected from the group consisting of pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and pyridazinyl.
[0017]
Bicyclic heteroaromatic ring systems are two 5- or 6-membered heteroaromatic rings connected by ring condensation, or phenyl and one 5- or 6-membered heteroaromatic ring, or A ring system having a phenyl and a heterocycle, or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring and a heterocycle; wherein the bicyclic heteroaromatic ring system has one, two or three ring atoms of N, It contains from 8 to 12 ring atoms independently selected from O and S.
[0018]
Bicyclic heteroaromatic ring systems are preferably indole, indoline, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoine, tetrahydroisoquinoline, 1,4-benzodioxane, coumarin, dihydrocoumarin, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,2 Selected from the group consisting of benzisoxazole, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazole, benzimidazole, benzotriazole, pyrrolidine and quinolizidine.
[0019]
A heterocyclyl or heterocyclic moiety is a saturated or partially saturated ring system in which 1, 2 or 3 of the ring atoms have 3 to 7 ring atoms independently selected from N, O and S.
[0020]
The heterocyclyl moiety is preferably aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, dioxolan, sulfolane, 2,3-dihydrofuranyl, 2,5-dihydrofuranyl, tetrahydrofuranyl , Thiophanyl, piperidine, piperazine, morpholine, 2,3-dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dihydropyridinyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, dioxanyl, homopiperidinyl, homopiperazinyl, 1, It is selected from the group consisting of 3-dioxepane, 4,7-dihydro-1,3-dioxepin and hexamethylene oxide.
[0021]
The aromatic, heteroaromatic, heterocyclyl and bicyclic heteroaromatic moieties are unsubstituted or preferably halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, -NRFour Two-, -C (= O) ORFour, -C (= O) RFour, -C (= O) NRFour Two, -NRFourC (= O) RFour,-(C1-C6) Alkyl,-(CTwo-C6) Alkenyl, -ORFour, -SRFour, -SOTwoRFour, Oxo (= O), imino (= NRFour), Thio (= S) and oximino (= N-OR)Four) Is substituted on the ring carbon by a moiety independently selected from the group consisting of:
[0022]
The ring nitrogen atom of the 5-membered heteroaromatic, heterocyclyl or bicyclic heteroaromatic ring system is unsubstituted or chemically capable of substitution without quaternization of the ring nitrogen Is preferably-(C1-C6) Alkyl and -C (= O) RFourSubstituted with a moiety independently selected from the group consisting of:
[0023]
Substituent-(C1-C6) Alkyl,-(CTwo-C6) Alkenyl and-(C1-C6) The alkanoyl is unsubstituted or halogen, hydroxy, -ORFour, -NRFour TwoSubstituted on one or more carbons by a moiety independently selected from the group consisting of:
[0024]
Where the compounds of the present invention have one or more chiral centers, the compounds of the present invention may exist and be isolated as enantiomers or diastereomers, or as a racemic mixture. The present invention includes any possible enantiomer, diastereomer, racemate, or mixture thereof, of a compound of Formula I that acts as a CB2 agonist. The optically active forms may be synthesized by standard methods of organic chemistry well known in the art, for example, chiral chromatographic separation of racemates, synthesis from optically active starting materials, or asymmetric synthesis.
[0025]
Certain compounds of the present invention may exist as geometric isomers, such as E and Z isomers of the alkene. The present invention includes any geometric isomer of a compound of Formula I that acts as a CB2 agonist. The present invention is also intended to include tautomers of the compounds of formula I.
[0026]
Certain compounds of the present invention may exist in solvated forms, for example hydrated forms, as well as unsolvated forms. The present invention is meant to comprehend all such solvated forms of the compounds of Formula I that act as CB2 agonists.
[0027]
In a preferred embodiment of Formula I,1Is RFour TwoN (C1-C6) Alkyl, where both RFourIs (C1-C6) When it is alkyl,ThreeRepresents (as described above) the parts (a), (c), (d), (e), (f), (g), (h) and (k) and optionally (b) and (i) (where R6Is-(C1-C6) Alkyl (especially methyl, for example RThreeIs acetyl or acetamide) and (j) (RFiveAre both H, for example RThreeIs the primary amine).
[0028]
A preferred compound of the present invention is R1Is-(C1-C8) Alkyl,-(CTwo-C8) Alkenyl, aryl (C1-C6) Alkyl-, RFour TwoN (C1-C6) Alkyl-, RFourO (C1-C6) Alkyl-,-heterocycloalkyl (C1-C6) Alkyl- (4- to 8-membered) and heteroaryl (C1-C6) Selected from the group consisting of alkyl;
Where the aryl and heteroaryl R1Moiety is unsubstituted or-(C1-C6) Substituted with alkyl, acetoxymethyl or halogen;
RTwoIs -CHThree, -CHTwoCHThree, -CH (CHThree)Two, (CThree-CFive) Cycloalkyl and CFThreeSelected from the group consisting of:
[0029]
RThreeIs:
Embedded image
[0030]
Ar is an aryl moiety; unsubstituted or (C1-C6) Alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy and -ORFourSubstituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of:
X is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -C (= O)-, -S-, -O-, -C (R) (R ')-and -N (R)-, where R and R' = ( C1-C6) Alkyl, OR ″ or H, R ″ = H or (C1-C6) Is alkyl;
When Ar is phenyl or a 6 membered heteroaromatic ring system, X is -OR on ring Ar.TwoIn a 1,4 positional relationship with respect to the group;
When Ar is a 5-membered heteroaromatic ring system, X is -OR on ring Ar.TwoIn a 1,3 positional relationship with respect to the group;
RFourAre -H and-(C1-C6) Is independently selected from the group consisting of alkyl;
RFiveAre -H,-(C1-C6) Alkyl and-(CTwo-C6) Is independently selected from the group consisting of alkenyl;
R6Are -H,-(C1-C6) Alkyl and-(CTwo-C6) Is independently selected from the group consisting of alkenyl and heteroaryl;
Wherein the heteroaryl is unsubstituted or-(C1-C6) A compound of formula I substituted by alkyl.
[0031]
More preferred compounds of the present invention are represented by R1Is cyclopropylmethyl, ethyl, propyl, allyl, isopentyl, benzyl, methoxyethyl, dimethylaminoethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 1-pyrrolylethyl, 1-morpholinoethyl, cyclohexylmethyl, 2-pyrrolidylmethyl, N-methyl-2-pyrrolidylmethyl, 2-piperidylmethyl, N-methyl-2-piperidylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-tetrahydrofuranylmethyl, (2-nitrothiophen-5-yl) methyl, (1- Methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl, (5- (acetoxymethyl) -2-furanyl) methyl, (2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) methyl and 5- (2-methylthiazolyl ) Is selected from the group consisting of:
RTwoIs -CHThree, -CHTwoCHThree, -CH (CHThree)TwoAnd CFThreeSelected from the group consisting of:
RFourIs-(C1-C6) Is alkyl;
RFiveIs -H, -CHThree, -CHTwoCHThree, -CH = CHTwoAnd -CHTwo-CH = CHTwoIndependently selected from the group consisting of:
R6Is -CHThree, -CHTwoCHThree, -CH = CHTwo, -CHTwo-CH = CHTwo, -CHTwo-CHTwo-CH = CHTwo, -CHTwoCH (CHThree)TwoAnd independently selected from the group consisting of 5-methyl-3-isoxazole;
Ar is phenyl or a 6-membered heteroaromatic ring system, either of which is unsubstituted or (C1-C6) Alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy and -ORFourSubstituted with one or more moieties independently selected from the group consisting of:
X is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -S-, -O-, -C (= O)-, -C (R) (R ')-and -N (R)-, where R and R' = ( C1-C6) Alkyl, OR ″ or H, R ″ = H or (C1-C6) Alkyl; and
X is -OR on the ring ArTwoThe compounds of formula I are in a 1,4 positional relationship with respect to the group.
[0032]
The most preferred compounds of the invention are represented by RTwoIs -CHTwoCHThreeAnd;
Ar is unsubstituted phenyl or pyridyl;
X is -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -S-, -O-, -C (R) (R ')-and -N (R)-, where R and R' = (C1-C6) Alkyl, OR ″ or H, R ″ = H or (C1-C6) Alkyl; and
X is -OR on the ring ArTwoIn a 1,4 position with respect to the group; and
RFourIs a compound of formula I wherein is methyl.
[0033]
In certain preferred compounds, X is -CH (CHThree)-, -C (CHThree)Two-, -CH (OH)-, -NH- and -N (CHThree)-; Most preferably -CH (CHThree)-.
[0034]
We now show that the compounds of the invention show selective activity at the CB2 receptor site and indicate pain, especially chronic pain such as chronic inflammatory pain, neuropathic pain, back pain, cancer pain and Useful in relieving visceral pain. The compounds of the present invention may also be useful in treating acute pain. Furthermore, the compounds of the present invention are also useful in other disease states in which degeneration or dysfunction of the CB2 receptor is present or involved.
[0035]
The scope of the present invention also includes salts of the compounds of Formula I. In general, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention can be prepared by standard procedures well known in the art, for example, by converting a sufficiently basic compound, such as an alkylamine, to a suitable acid, such as hydrochloric acid or acetic acid. It may be obtained by reacting to form a physiologically acceptable anion. Also, compounds of the present invention having a suitable acidic proton, such as a carboxylic acid or phenol, can be converted to an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or alkoxide (eg, ethoxide or methoxide).
Alternatively, treatment with an equivalent amount of an appropriate basic organic amine (eg, choline or meglumine) in an aqueous solvent, followed by conventional purification procedures, gives the corresponding alkali metal (eg, sodium, potassium or lithium) or alkali. Earth metal (eg, calcium) salts can also be prepared.
[0036]
Furthermore, the use of the compounds of the present invention in therapy is encompassed by the present invention.
[0037]
The new compounds of the present invention are useful in therapy, especially in the treatment of various pain conditions, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, acute pain, back pain, cancer pain and visceral pain .
[0038]
When used for treatment in a warm-blooded animal such as a human, the CB2 agonist will generally be administered in the form of a conventional pharmaceutical composition, and the composition will generally be in a form suitable for oral or sublingual administration, e.g. Tablets or capsules, or for parenteral injection (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular or infusion), for example, sterile solutions, suspensions or emulsions, for topical administration, for example, ointments or creams, or for rectal administration Suppositories, for example. In general, the compositions described above may be prepared in a conventional manner using conventional carriers. The compositions of the present invention are conveniently provided in unit dosage form.
[0039]
Therapeutically effective amounts in practicing the present invention may be determined using known criteria, including the age, weight and response of the individual patient, and will be within the purview of those skilled in the art for the disease to be treated or prevented. May be interpreted.
[0040]
The use of any compound of formula I above for the manufacture of a medicament for the treatment of pain is encompassed by the present invention.
[0041]
Further provided is for the manufacture of a medicament for the treatment of various pain conditions, including but not limited to acute pain, chronic pain, neuropathic pain, acute pain, back pain, cancer pain and visceral pain. The use of any compound of formula I of the formula
[0042]
Another feature of the present invention is a method for the treatment of a subject suffering from any of the above-mentioned conditions, wherein an effective amount of the compound of formula I is administered to a patient in need of such treatment. Still further provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier.
[0043]
In particular, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, for treatment, in particular for the treatment of pain.
[0044]
Furthermore, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier in any of the above-mentioned conditions. The term treatment, within the scope of the present invention, means administering an effective amount of a compound of the present invention to alleviate an existing disease state, dominant or chronic or recurrent symptom of the present invention. This definition also includes prophylactic treatment for the prevention of recurrent symptoms and continuous treatment of chronic disorders.
[0045]
(Pharmaceutical composition)
The new compounds of the present invention are administered orally, sublingually, intramuscularly, subcutaneously, topically, intranasally, intraperitoneally, intrapleurally, intravenously, epidural, intradurally, intraventricularly and intraarticularly. Good.
[0046]
Preferred routes of administration are oral, intravenous or intramuscular.
[0047]
The dose will depend on the route of administration, the severity of the disease, the age and weight of the patient, and other factors that the attending physician would normally consider in determining the individual use and dosage level as most appropriate for the particular patient. Change.
[0048]
For preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, inert, pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
[0049]
The solid carrier can be one or more substances that also function as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders or disintegrants; it is also an encapsulating agent. You can also.
[0050]
In powders, the carrier is a finely divided solid in a mixture with the finely divided active component.
In tablets, the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.
[0051]
For preparing suppositories, a low melting wax, such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter, is first melted and the active component is dispersed therein by, for example, stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool, and to solidify.
[0052]
Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose, sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax, cocoa butter and the like.
[0053]
Salts are, for example, but not limited to, pharmaceutically acceptable salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts included within the scope of the present invention are acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, carbonate, citrate, fumarate, glucone Acid salts, glutamate, hydrobromide, hydrochloride, lactate, maleate, mandelate, mesylate, phosphate / diphosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, And salts of choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, aluminum, calcium, magnesium, potassium, sodium, and zinc.
[0054]
Examples of pharmaceutically unacceptable salts within the scope of the present invention include hydroiodide, perchlorate, tetrafluoroborate, lithium salts.
[0055]
Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride, sulfate and bitartrate.
[0056]
Hydrochlorides and sulfates are particularly preferred.
[0057]
The term composition embraces the preparation of the active compound using the encapsulating agent as a carrier which provides (with or without other carriers) the active ingredient in a capsule that is surrounded by the carrier with which it is combined. Similarly, cachets are included.
[0058]
Tablets, powders, cachets and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration.
[0059]
Liquid preparations include solutions, suspensions and emulsions. Sterile water or water-propylene glycol solutions of the active compounds are mentioned as liquid preparations suitable for parenteral administration. Liquid compositions can also be formulated as solutions in aqueous polyethylene glycol solution.
[0060]
Aqueous solutions suitable for oral administration can be prepared by dissolving the active component in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizing, and thickening agents as desired. Aqueous suspensions suitable for oral use include finely divided active ingredients with viscous materials, such as natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other suspending agents well known in the pharmaceutical art. Can be produced by dispersing in water.
[0061]
Preferably, the pharmaceutical composition is in a unit dosage form. In such form, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active component. The unit dosage form can be a packaged preparation, the package containing discrete quantities of preparation, such as packeted tablets, capsules, and powders in vials or ampoules. Furthermore, the unit dosage form can be a capsule, cachet, or tablet itself, or it can be the appropriate number of any of the above in packaged form.
[0062]
〔Production method〕
Method A1
Formula I below:
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[0063]
Formula II below:
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[0064]
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[0065]
Method A2
Method A2 for the preparation of the compound of formula II comprises the following steps. That is:
Formula IV below:
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[0066]
Method A3
Method A3 for the preparation of the compound of formula IV involves the following steps. That is:
Formula V:
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[0067]
Method A4
Method A4 for the preparation of the compound of formula III comprises the following steps. That is:
Formula VI below:
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[0068]
Method A5
Method A5 for the preparation of the compound of formula VIII comprises the following steps. That is:
The following formula VII (prepared according to step A1):
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[0069]
Method A6
Alternatively, method A6 for the preparation of the compound of formula VIII comprises the following steps. That is:
The following formula X (prepared by step A1):
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[0070]
Method A7
Method A7 for the preparation of the compound of formula IX involves the following steps. That is:
Formula VIII below:
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[0071]
Method A8
Method A8 for the preparation of the compound of formula XI comprises the following steps. That is:
The following formula IX (prepared by step A1 or A7):
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[0072]
Method A9
Method A9 for the preparation of the compound of formula XII involves the following steps. That is:
The following formula VII (prepared according to step A1):
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[0073]
Method A10
Method A10 for the preparation of the compound of formula XIII comprises the following steps. That is:
Formula XII below:
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[0074]
Method A11
Method A11 for the preparation of compounds of formula XIV involves the following steps. That is:
Formula XII below:
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[0075]
Method A12
Method A12 for the preparation of the compound of formula XVI involves the following steps. That is:
The following formula XV (prepared according to step A1):
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[0076]
Method A13
Method A13 for the preparation of the compound of formula XVII involves the following steps. That is:
The following formula XVI:
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[0077]
Method A14
Method A14 for the preparation of the compound of formula XVIII involves the following steps. That is:
Formula XVII below:
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[0078]
Method A15
Method A15 for the preparation of the compound of formula XX involves the following steps. That is:
Formula XIX below:
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[0079]
Method A16
Method A16 for the preparation of the compound of Formula XX involves the following steps. That is:
The following formula XXI:
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[0080]
Method A17
Method A17 for the preparation of compounds of formula I involves the following steps. That is:
The following formula XX:
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[0081]
Method A18
Yet another feature of the invention is a palladium catalyst such as Pd / C, optionally under pressure (eg, 1 to 10 atm, preferably 1 to 5 atm, more preferably 2 to 4 atm) in the presence of hydrogen Treating the solution of the compound in a solvent, preferably a non-polar solvent such as ethyl acetate, with the amino-substituted nitro moiety ortho to the amino substituent on the phenyl or pyridyl ring of the compound. A method for selective reduction in the presence of a nitro moiety para to the group. In certain embodiments, both nitro substituents are para to the nitrogen of the pyridine ring. For a typical protocol, reference is made to Example 5B described below.
[0082]
Yet another feature of the present invention is a compound of formulas VIII, X and XIII:
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[0083]
The compounds of the present invention may be synthesized according to the procedures shown in Schemes 1 to 15 below.
[0084]
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〔Example〕
The present invention is illustrated in more detail by the following examples, which describe how to make, purify, analyze and biologically test the compounds of the present invention, but the invention is not limited thereto.
[0100]
Example 1 Biological Evaluation
hCB1 and hCB2 receptor binding
Human CB1 (obtained from Receptor Biology) or CB2 (obtained from BioSignal) membranes are thawed at 37 ° C., passed through a 25 gauge blunt-ended needle three times, and cannabinoid binding buffer (5 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl 2).TwoAnd 0.5 mg / ml without BSA fatty acid, pH 7.4) and aliquots into 96-well plates containing the appropriate amount of protein. IC of compounds at hCB1 and hCB250Values are between 20000 and 25000 dpm per well in a final volume of 300 μL.ThreeIt is evaluated from a 10-point dose response curve obtained using H-CP55,940 (0.17-0.21 nM). Total binding and non-specific binding are measured in the absence or presence of 0.20 μM HU210, respectively. Plates are vortexed, incubated for 60 minutes at room temperature, and washed with wash buffer (50 mM Tris, 5 mM MgCl 2).Two, 0.5 mg BSA, pH 7.0) and filtered through Unifilters GF / B (pre-soaked in 0.1% polyethyleneimine) equipped with a Tomec or Packard harvester. Dry the filter at 55 ° C. for 1 hour. After adding 65 μl / well of MS-20 scintillation fluid, the radioactivity (cpm) is counted in TopCount (Packard).
[0101]
hCB1 and hCB2 GTPγS binding
Human CB1 (obtained from Receptor Biology) or CB2 (obtained from BioSignal) membranes were thawed at 37 ° C., passed through a 25 gauge blunt-ended needle three times, and GTPγS binding buffer (5 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 0.1 mM NaCl) was added. 1 mM EDTA, 5 mM MgClTwo, PH 7.4, 0.1% BSA). The EC50 and Emax of the compounds are estimated from 10 point dose response curves obtained in 300 μl containing the appropriate amount of protein and GTPg35S / well (0.11 to 0.14 nM) of 100,000 to 130,000 dpm. Baseline and maximal stimulation binding is measured in the absence or presence of 1 μM (CB2) or 10 μM (CB1) of Win55,212-2, respectively. The membrane is pre-incubated for 5 minutes with 56.25 μM (CB2) or 112.5 μM (CB1) GDP before dispensing into plates (15 μM (CB2) or 30 μM (CB1) final GDP). Plates are vortexed, incubated for 60 minutes at room temperature, and washed with wash buffer (50 mM Tris, 5 mM MgCl 2).Two, 50 mM NaCl, pH 7.0) with Unifilters GF / B (pre-soaked in water) equipped with a Tomec or Packard harvester. Dry the filter at 55 ° C. for 1 hour. After adding 65 μl / well of MS-20 scintillation fluid, the radioactivity (cpm) is counted in TopCount (Packard). Antagonist regression tests are performed except that (a) the dose response curve of the agonist is determined in the presence of a fixed concentration of the antagonist, or (b) the dose response curve of the antagonist is determined in the presence of the fixed concentration of the agonist. In a similar manner. The biological data for the selected compounds are shown in Table 1 below.
[0102]
[Table 1]
Example 2:
2- (4-methoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
2A: N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide:
CHTwoClTwoA stirred solution of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid (25.0 g, 135 mmol) and thionyl chloride (40.0 ml, 548 mmol) in (40 ml) was refluxed until the starting material was consumed. The solvent was co-evaporated with toluene (2 × 20 ml) under vacuum. The acyl chloride thus obtained is converted to CH 2TwoClTwo(60 ml), cooled to 0 ° C., and then added with vigorous stirring diisopropylethylamine (DIPEA) (28.2 ml, 162 mmol) and diethylamine (14.0 ml, 135 mmol). After 2 hours at room temperature, the solvent was evaporated under vacuum and the resulting oil was removed with Et.TwoO (200 ml), 5% NaOH (3 × 100 ml), 5% KHSOFour(100 ml) and brine (100 ml). Organic layer MgSOFourDry over, filter and evaporate under vacuum. The crude oil was dissolved in EtOAc (10 ml) and after overnight at −20 ° C., the light orange solid was filtered and washed with cold EtOAc (5 ml) and hexane (10 ml) to give the title compound (19.6 g) Got. The filtrate was evaporated and likewise crystallized from EtOAc (2 ml) to give a further 6.7 g (80.5%) of the title compound as a light orange solid.
1H NMR (CDClThree): δ 8.11 (dd, J = 7.6Hz, J = 1.8Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 10.8Hz, J = 8.4Hz, 1H), 3.56 (br s , 2H), 3.28 (br s, 2H), 1.22 (br s, 6H).
[0104]
2B: N, N-diethyl-4-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-nitrobenzamide
N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (1.00 g, 4.16 mmol), 2- (4-morpholinyl) ethanamine (0.600 ml, 4.58) in 80% aqueous EtOH (05 ml). (Mmol) was heated under reflux for 4 hours. Then the reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc (40 ml). Organic layer is saturated NaHCOThree(2 × 10 ml) and the combined aqueous layers were further extracted with EtOAc (2 × 20 ml). MgSO 4 combined organic layerFourDry over, filter and concentrate under vacuum to give the title compound. The crude product was purified by silica gel column chromatography (100% EtOAc to 5% triethylamine / EtOAc) to give the title compound (1.12 g, 77%) as a light yellow solid.
1H-NMR (CDClThree): δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.55-3.20 (br m, 6H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 351.
[0105]
2C: 3-amino-N, N-diethyl-4-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} benzamide
A mixture of N, N-diethyl-4-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} -3-nitrobenzamide (1.10 g, 3.14 mmol) and 19% Pd / C in MeOH (50 ml) was prepared. Hydrogenated at 40 psi for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered with diatomaceous earth. The title compound (0.958 g, 95%) obtained by removing the solvent was used without further purification. MS (ESI) (M + H+) = 321.
[0106]
2D: 2- (4-methoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- [2- (4-morpholinyl) ethyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
(4-Methoxyphenyl) acetyl chloride (0.063 g, 0.343 mmol) was added to 3-amino-N, N-diethyl-4-{[2- (4-morpholinyl) ethyl] amino} in acetic acid (2 ml). Benzamide (0.100 g, 0.312 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at 95 ° C. Then the reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc (15 ml). The organic layer was washed with 1N NaOH (2 × 8 ml) and the combined aqueous layers were further extracted with ethyl acetate (2 × 15 ml). MgSO 4 combined organic layerFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The crude product was purified by reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) to give the title compound as a trifluoroacetic acid (TFA) salt (0.132 g, 53%).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 7. (6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H) 3.76 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (br s , 4H), 3.20 (br s, 6H), 1.07 (br s, 6H) MS (ESI) (M + H)+= 451.
Analytical value (C26H34NFourOThree+3.0 TFA +0.6 HTwoO):
Calculated: C, 47.84; H, 4.79; N, 6.97.
Found: C, 47.83; H, 4.83; N, 6.96.
[0107]
Example 3
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (2-methoxyethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
3A: N, N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl) amino] -3-nitrobenzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.200 g, 0.833 mmol), 2-methoxyethanamine (0.065 ml) in 80% aqueous EtOH (5 ml). , 0.757 mmol) was heated to 90 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by silica gel column chromatography (33% EtOAc / hexane to 50% EtOAc / hexane) to give the title compound (0.191 g, 85%) as a light yellow solid.
1H NMR (CDClThree): δ 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (s overlapping br s, 7H), 1.22 (t, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 296.
[0108]
3B: 3-amino-N, N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl) amino]
Following general procedure 2C, N, N-diethyl-4-[(2-methoxyethyl) amino] -3-nitrobenzamide (0.150 g, 0.508 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (15 ml). Was hydrogenated at 40 psi overnight. The title compound (0.159 g) obtained by usual work-up was used without further purification.
1H-NMR (CDClThree): δ 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (s overlapping br s, 7H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 266.
[0109]
3C: (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride
To a stirred solution of (4-ethoxyphenyl) acetic acid (10.0 g, 55.5 mmol) in benzene (100 ml) was added thionyl chloride (50 ml, 68.5 mmol) and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. Stirred. The solvent was evaporated under vacuum and the crude was purified by distillation (bp 86 ° C., 0.4 Torr) to give the title compound (10.39 g, 94%) as a yellow oil. MS of methyl ester: MS (ESI) (M + H)+= 194
[0110]
3D: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (2-methoxyethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.107 g, 0.539 mmol) was added to 3-amino-N, N-diethyl-4-[(2- Methoxyethyl) amino] benzamide (0.130 g, 0.490 mmol). After 20 minutes, 1 drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. for 12 hours. After usual workup, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.120 g, 36%) as an oil.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (br s , 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 411.
Analytical value (Ctwenty fourH31NThreeOThree+ 2.2 TFA + 0.6 HTwoO):
Calculated: C, 50.82; H, 5.17; N, 6.26.
Found: C, 50.85; H, 5.30; N, 6.06.
[0111]
Example 4:
1- [2- (acetylamino) ethyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
4A: 4-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.200 g, 0.833 mmol), 2- (2-aminoethyl) acetamide in 80% aqueous EtOH (5 ml). (0.077 g, 0.757 mmol) was heated to 90 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by silica gel column chromatography (100% EtOAc to 5% MeOH / EtOAc) to give the title compound (0.152 g, 63%) as a light yellow solid.
1H NMR (CDClThree): δ 8.27 (d overlapping br s, J = 2.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, 7 = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.44 (br s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 323.
[0112]
4B: 4-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} -3-amino-N, N-diethylbenzamide
Following general procedure 2C, 4-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide (0.150 g, 0.465 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc. (15 ml) was hydrogenated at 40 psi overnight. The title compound (0.164 g, 100%) obtained by usual work-up was used without further purification.
1H-NMR (CDClThree): δ6.83 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (br t, 1H), 3.53 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (br s, 4H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 293.
[0113]
4C: 1- [2- (acetylamino) ethyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to General Procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.097 g, 0.490 mmol) was added to 4-{[2- (acetylamino) ethyl] amino} -3 in toluene (2.5 ml). -Amino-N, N-diethylbenzamide (0.130 g, 0.445 mmol). After 20 minutes, 1 drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. for 12 hours. After usual workup, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.042 g, 14%) as a brown solid.
NMR (DMSO-d6): δ8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (m, 4H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.38 ( t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (br s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (br s, 6H ). MS (ESI) (M + H)+= 437.
Analytical value (Ctwenty fiveH32NFourOThree+ 2.1 TFA + 0.8 HTwoO):
Calculated: C, 50.80; H, 5.21; N, 8.11.
Found: C, 50.87; H, 5.87; N, 8.09.
[0114]
Example 5:
Methyl 3- [5-[(diethylamino) carbonyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propanoate
5A: Ethyl 3- {4-[(diethylamino) carbonyl] -2-nitroanilino} propanoate
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.200 g, 0.833 mmol), ethyl 3-aminopropanoate (0%) in 80% aqueous EtOH (5 ml). .116 g, 0.757 mmol) was heated to 90 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by silica gel column chromatography (50% EtOAc / hexane to 100% EtOAc) to give the title compound (0.162 g, 63%).
1H NMR (CDClThree): δ8.34 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (br s, 4H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H ), 1.30 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 338.
[0115]
5B: Ethyl 3- {2-amino-4-[(diethylamino) carbonyl] anilino} propanoate
According to general procedure 2C, a mixture of ethyl 3- {4-[(diethylamino) carbonyl] -2-nitroanilino} propanoate (0.150 g, 0.455 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (15 ml) at 40 psi. And hydrogenated overnight. The title compound (0.158 g) obtained by usual work-up was used without further purification.
1H-NMR (CDClThree): δ6.86 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (t and overlapping br s, J = 5.6 Hz, 6H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 ( t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 308.
[0116]
5C: Methyl 3- [5-[(diethylamino) carbonyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-1-yl] propanoate
Following general procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.092 g, 0.465 mmol) was added to ethyl 3- {2-amino-4-[(diethylamino) carbonyl] in toluene (2.5 ml). Added to anilino dipropanoate (0.130 g, 0.423 mmol). After 20 minutes, 1 drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. for 12 hours. After usual work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC (with transesterification with MeOH) to give the title compound as a TFA salt (0.084 g, 30%) as an oil.
1H NMR (DMSO-d6): δ7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (br s, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 438.
Analytical value (Ctwenty fiveH31NThreeOFour+ 1.8 TFA + 0.8 HTwoO):
Calculated: C, 52.27; H, 5.28; N, 6.39.
Found: C, 52.31; H, 5.22; N, 6.37.
[0117]
Example 6:
1- (2-aminoethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
6A: t-butyl 2- {4-[(diethylamino) carbonyl] -2-nitroanilino} ethylcarbamate
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.200 g, 0.833 mmol), t-butyl 2-aminoethylcarbamate (80% in 80% aqueous EtOH). (0.121 g, 0.757 mmol) was heated to 85 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by recrystallization from EtOAc to give the title compound (0.165 g, 57%) as a light yellow solid.
1H-NMR (CDClThree): δ8.31 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.55-3.40 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 381.
[0118]
6B: t-butyl 2- {2-amino-4-[(diethylamino) carbonyl] anilino} ethyl carbamate
Following general procedure 2C, t-butyl 2- {4-[(diethylamino) carbonyl] -2-nitroanilino} ethylcarbamate (0.155 g, 0.407 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (15 ml). The mixture was hydrogenated at 40 psi overnight. The title compound (0.164 g) obtained by usual work-up was used without further purification.
1H-NMR (CDClThree): δ6.85 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 3.48-3.38 (br s, 6H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+351.
[0119]
6C: 1- (2-aminoethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
Following general procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.082 g, 0.424 mmol) was added to t-butyl 2- {2-amino-4-[(diethylamino) in toluene (2.5 ml). Carbonyl] anilinodiethyl carbamate (0.135 g, 0.385 mmol). After 20 minutes, 1 drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. for 12 hours. After usual work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.123 g, 44%) as a white solid.
1H NMR (CDThreeOD): δ7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (br s , 2H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (br s, 2H), 1.37 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 3H ). MS (ESI) (M + H)+= 395.
Analytical value (Ctwenty threeH30NFourOTwo+ 2.8 TFA + 0.8 HTwoO):
Calculated: C, 47.17; H, 4.76; N, 7.69.
Found: C, 47.16; H, 4.80; N, 7.52.
[0120]
Example 7:
1- {2- [acetyl (methyl) amino] ethyl} -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
CHTwoClTwoProduct 6C, 1- (2-aminoethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide (0.085 g, 0.177 mmol) in (3 ml) ), Triethylamine (0.070 ml, 0.50 mmol) was added with acetyl chloride (0.015 g, 0.200 mmol) and the resulting mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. The mixture is saturated NaHCOThreeWash with aqueous solution and brine, and wash the organic layer with MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum.
[0121]
The above crude product was dissolved in dimethylformamide (DMF) (2 ml), NaH (60% dispersion in oil, 0.005 g, 0.217 mmol) was added and the mixture was stirred for 20 minutes at room temperature. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc. Organic layer is saturated NaHCOThreeWashed with aqueous solution, brine, MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.017 g, 26%) as a white solid.
1H-NMR (CDThreeOD): δ7.97 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.96 ( d, J = 8.4Hz, 2H), 4.66 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.28 (br, 4H), 3.06 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.36 (t, J = 8.6Hz, 3H), 1.25 (br, 3H), 1.10 (br, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 451.
[0122]
Example 8:
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
8A: N, N-diethyl-4- (methylamino) -3-nitrobenzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.125 g, 0.521 mmol), HCl methylamine (0.035 g, 0.35 g) in 80% aqueous EtOH (3 ml). .521 mmol) was heated to 85 ° C. for 4 hours. The title compound obtained by usual work-up (0.130 g, 100%) was used without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 252
[0123]
8B: 3-amino-N, N-diethyl-4- (methylamino) benzamide
According to general procedure 2C, a mixture of N, N-diethyl-4- (methylamino) -2-nitrobenzamide (0.130 g, 0.517 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (10 ml) at 40 psi. Hydrogenated. The title compound (0.124 g) obtained by usual work-up was used without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 222
[0124]
8C: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to General Procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.119 g, 0.596 mmol) was prepared by adding 3-amino-N, N-diethyl-4- (methylamino) benzamide (2 ml) in acetic acid (2 ml). 0.120 g, 0.542 mmol) and the mixture was stirred at 90 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.087 g, 26%) as a red oil.
1H NMR (DMSO-d6): δ7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 3.14 (br s, 2H) , 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (br s, 3H), 1.04 (br s, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 366.
Analytical value (Ctwenty twoH27NThreeOTwo+ 2.1 TFA + 0.2 HTwoO):
Calculated: C, 51.71; H, 4.89; N, 6.91.
Found: C, 51.73; H, 4.82; N, 6.93.
[0125]
Example 9:
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (2-phenylethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
9A: N, N-diethyl-3-nitro-4-[(2-phenylethyl) amino] benzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.125 g, 0.521 mmol), 2-phenylethanamine (0.065 g) in 80% aqueous EtOH (3 ml). , 0.521 mmol) was heated to 85 ° C. for 4 hours. The title compound obtained by usual work-up (0.170 g, 96%) was used without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 342
[0126]
9B: 3-amino-N, N-diethyl-4-[(2-phenylethyl) amino] benzamide
N, N-Diethyl-3-nitro-4-[(2-phenylethyl) amino] benzamide (0.170 g, 0.498 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (10 ml) according to general procedure 2C. Was hydrogenated at 40 psi. The title compound (0.156 g) obtained by usual work-up was used without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 312
[0127]
9C: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (2-phenylethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 2E, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.105 g, 0.530 mmol) was added to 3-amino-N, N-diethyl-4-[(2-phenylethyl) in acetic acid (2 ml). ) Amino] benzamide (0.150 g, 0.482 mmol) and the mixture was stirred overnight at 90 ° C. After work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.100 g, 36%) as a purple solid.
1H NMR (DMSO-d6): δ7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.08 (br s, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 456.
Analytical value (C29H33NThreeOTwo+1.0 TFA +0.2 HTwoO):
Calculated: C, 64.96; H, 6.05; N, 7.33.
Found: C, 65.05; H, 6.09; N, 7.29.
[0128]
Example 10:
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
10A: N, N-diethyl-3-nitro-4-{[2- (1-piperidinyl) ethyl] amino} benzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (1.0 g, 4.2 mmol), 2- (1-piperidinyl) ethanamine (80%) in 80% aqueous EtOH (30 ml). 0.564 ml, 3.96 mmol) was heated to 85 ° C. for 10 hours. After usual work-up, the crude product was dissolved in 1N HCl (40 ml) and CHTwoClTwo(2 × 10 ml). The aqueous layer was basified with 5N NaOH (10 ml) and CHTwoClTwo(3 × 10 ml). The combined organic layers areTwoSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum and use the title compound (0.800 g, 57%) obtained as a light yellow solid without further purification.
1H NMR (CDClThree): δ8.64 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41 ( br s, 4H), 3.35 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.53 (br s, 4H), 1.61 (br s, 4H), 1.44 (br s, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
[0129]
10B: 3-amino-N, N-diethyl-4-{[2- (1-piperidinyl) ethyl] amino} benzamide
Following general procedure 2C, N, N-diethyl-3-nitro-4-{[2- (1-piperidinyl) ethyl] amino} benzamide (0.800 g, 2.30 mmol) and 10% Pd / EtOAc in EtOAc. A mixture of C (30 ml) was hydrogenated at 30 psi for 24 hours. The title compound (0.724 g) obtained by usual work-up was used without further purification.
[0130]
10C: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- [2- (1-piperidinyl) ethyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to General Procedure 2D, 1M (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride in toluene (0.095 g, 0.095 mmol) was prepared by adding 3-amino-N, N-diethyl-4-methyl-4-toluene in toluene (1.0 ml). {[2- (1-Piperidinyl) ethyl] amino} benzamide (0.027 g, 0.856 mmol). After 20 minutes, one drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.026 g, 39%).
1H NMR (CDThreeOD): δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.56 (br s, 4H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28 ( br s, 4H), 3.00 (br s, 2H), 1.88 (br s, 4H), 1.53 (br s, 2H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 463.
Analytical value (C28H38NFourOTwo+ 2.6 TFA + 0.5 HTwoO):
Calculated: C, 51.92; H, 5.46; N, 7.29.
Found: C, 51.94; H, 5.43; N, 7.25.
[0131]
Example 11:
1- [2- (dimethylamino) -1-methylethyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
11A: 4-{[2- (dimethylamino) -1-methylethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide
N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.500 g, 2.08 mmol), N1, N1A mixture of -dimethyl-1,2-propanediamine (0.636 g, 6.24 mmol), DIPEA (2.2 ml, 12.5 mmol) and DMF (12 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 2N NaOH (30 ml) and CHTwoClTwo(3 × 40 ml). The combined organic layers were washed with brine (10ml) and dried over MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The crude reaction mixture is subjected to silica gel column chromatography (100% CHTwoClTwo５5% MeOH / CHTwoClTwo) To give the title compound (0.621 g, 93%) as a light yellow solid.
1H NMR (CDClThree): δ8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.79 (heptet, J = 7.2 Hz, 1H), 3.45 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.55 (dd, J = 12.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 12.4 Hz, J = 5.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.69 (br s, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 323.
[0132]
11B: 3-amino-4-{[2- (dimethylamino) -1-methylethyl] amino} -N, N-diethylbenzamide
Following general procedure 2C, 4-{[2- (dimethylamino) -1-methylethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide (0.516 g, 1.60 mmol) and 10 in EtOAc. A mixture of% Pd / C (20 ml) was hydrogenated at 35 psi overnight. The title compound (0.408 g, 87%) obtained by usual work-up was used without further purification.
1H-NMR (CDClThree): δ6.82 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz, lH), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.52-336 (m , 6H), 2.52 (dd, J = 12.0 Hz, J = 9.6 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 7H), 1.17 (m, 8H). MS (ESI) (M + H)+= 293.
[0133]
11C: 1- [2- (dimethylamino) -1-methylethyl] -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 2D, 1M (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride in toluene (0.095 g, 0.095 mmol) was added to 3-amino-4-{[2- (dimethyl) in toluene (1.0 ml). Amino) -1-methylethyl] amino} -N, N-diethylbenzamide (0.025 g, 0.0856 mmol). After 20 minutes, one drop of concentrated HCl was added and the mixture was heated to 85 ° C. overnight. After work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.024 g, 38%).
1H NMR (CDThreeOD): δ7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.20 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 14.0 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.14 (br s, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 437.
Analytical value (C26H36NFourOTwo+ 2.5 TFA + 0.7 HTwoO):
Calculated: C, 50.71; H, 5.48; N, 7.63.
Found: C, 50.76; H, 5.46; N, 7.61.
[0134]
Example 12:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
12A: 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide
According to general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.823 g, 3.42 mmol) and cyclopropylmethanamine (0.39 ml, 80% aqueous ethanol (17 ml)) (4.50 mmol) was stirred at 85 ° C. for 16 hours. The crude product (1.00 g), which was an orange solid, was used in the next step.
1H-NMR (CDThreeOD): δ8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47 (br s , 3H), 3.31 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.23 (overlapping t and m, J = 7.0 Hz, 7H), 0.68-0.60 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 292.
[0135]
12B: 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N-diethylbenzamide
According to General Procedure 2C, 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide (1.00 g) was hydrogenated for 24 hours to afford the title compound as a greenish brown solid ( 0.889 g). The crude product was used for the next step.
1H NMR (CDThreeOD): δ 6.72-6.78 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43 (br s, 4H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.18 (overlapping br t and m, J = 6.4 Hz, 7H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 262.
[0136]
12C: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 2D, (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (0.1109 g, 0.547 mmol) was converted to 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N in acetic acid (2 ml). -Diethylbenzamide (0.130 g, 0.497 mmol) was added and the mixture was stirred overnight at 90 ° C. After work-up, the crude product was purified by reverse phase HPLC to give the title compound as a TFA salt (0.042 g, 14%) as an oil.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.80 (br s, 2H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (br m, 7H), 0.10-0.03 (m, 4H). MS (ESI) (M + H)+= 406.
Analytical value (Ctwenty fiveH31NThreeOTwo+ 1.9 TFA):
Calculated: C, 55.60; H, 5.33; N, 6.75.
Found: C, 55.51; H, 5.25; N, 6.74.
[0137]
Example 13:
1- (cyclopropylmethyl) -2-[(6-ethoxy-3-pyridinyl) methyl] -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
15A: (6-ethoxy-3-pyridinyl) acetic acid
To a stirred solution of (6-chloro-3-pyridinyl) acetic acid (0.094 g, 0.545 mmol) in EtOH (1.6 mL), 3.1 m EtONa in EtOH (0.7 mL, 2.17 mmol). Was added and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. and after 24 h at room temperature, excess NaH (60% dispersion in oil) was added with 1 ml of EtOH and heating at 100 ° C. was continued for 96 h. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in diethyl ether (5ml). The organic layer was washed with dilute HCl (2 × 2 ml) and brine (2 ml),FourDry over, filter and concentrate under vacuum and use the title compound (0.081 g, 82%) obtained as a light brown solid without further purification.
1H NMR (CDClThree): δ10.06 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.2Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.38 (t, J = 8.0, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 182.
[0138]
13B: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(6-ethoxy-3-pyridinyl) methyl] -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
To a stirred solution of (6-ethoxy-3-pyridinyl) acetic acid (0081 g, 0.448 mmol)) in DMF (2 ml) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N '. , N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (0.178 g, 0.486 mmol) and DIPEA (0.156 ml, 0.895 mmol) were added and the reaction mixture was stirred for 10 minutes at room temperature. . 3-Amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N-diethylbenzamide (0.111 g, 0.448 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with EtOAc (15 ml) and saturated NaHCOThree(8 ml) and then with brine (8 ml),FourDry over and concentrate under vacuum and use the resulting crude amide without further purification.
[0139]
The above crude intermediate was dissolved in acetic acid (5 ml) and the mixture was heated to 90 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc (15ml). The organic layer was washed with 1N NaOH (2 × 8 ml) and then with brine (8 ml),FourDry over and concentrate under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (2% MeOH / EtOAc) to give the title compound (0.111 g, 65%) as a light brown solid.
1H NMR (CDClThree): δ8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.32 (qd, J = 7.2 Hz, J = 2.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 1.38 (td, J = 6.8 Hz, J = 2.0 Hz, 3H), 1.22 (brs, 6H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.33-0.28 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 407.
Analytical value (Ctwenty fourHtwenty fiveNFourOTwo+ 0.2 HTwoO):
Calculated: C, 70.63; H, 7.01; N, 13.73.
Found: C, 70.83; H, 7.50; N, 13.67.
[0140]
Example 14:
1- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- [2- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
14A: 4-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide
N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.534 g, 2.22 mmol) and N1, N1-Dimethyl-1,2-ethanediamine (0.22 ml, 2.02 mmol) was stirred for 14 hours at 85 ° C. Dissolve the crude product in 1N HCl and add Et.TwoPurified by plating with O (2 × 15 ml). The aqueous layer was adjusted to pH 11 with 5N NaOH, then CHTwoClTwo(4 × 15 ml). CH combinedTwoClTwoLayer MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum to give the title compound (0.560 g, 82%) as an orange oil.
1H-NMR (CDThreeOD): δ8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53-3.40 ( Overlapping t, J = 6.4 Hz, and br s, 6H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 309.
[0141]
14B: 3-amino-4-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -N, N-diethylbenzamide
According to General Procedure 2C, 4-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -N, N-diethyl-3-nitrobenzamide (0.560 g, 1.82 mmol) was hydrogenated for 3 hours to give a greenish To give the title compound (0.531 g) as a brown solid. The crude product was used for the next step.
1H NMR (CDThreeOD): δ6.77, 6.76 (overlapping s and dd, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (br s, 4H), 3.29 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.19 (br t, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 279.
[0142]
14C: 1- [2- (dimethylamino) ethyl] -2- [2- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 13B, 3- (4-ethoxyphenyl) propanoic acid (0.0386 g, 0.198 mmol), HATU (0.0756 g, 0.199 mmol), DIPEA (0.047 ml, 0.27 mmol) ) And 4-{[2- (dimethylamino) ethyl] amino} -N, N-diethyl-3-aminobenzure (0.0503 g, 0.180 mmol). The crude product was purified by column chromatography (9: 1 CH).TwoClTwo: MeOH) to give the title compound (0.0284 g, 36%).
1H-NMR (CDThreeOD): δ7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.21-3.10 (m, 4H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26, 1.16 (2 overlapping br s, 6H).
13C-NMR (CDThreeOD):? . MS (ESI) (M + H)+= 437.
HCl salt is EtTwoPrepared using HCl in O. After lyophilization, a white solid was obtained.
Analytical value (C26H36NFourOTwo・ 2.8 HCl ・ 2.2 HTwoO):
Calculated: C, 54.00; H, 7.53; N, 9.69.
Found: C, 54.12; H, 7.53; N, 9.36.
[0143]
Example 15:
1- (cyclopropylmethyl) -2- [2- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N, N-diethyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 13B, 3- (4-ethoxyphenyl) propanoic acid (0.0409 g, 0.211 mmol), HATU (0.0801 g, 0.211 mmol), DIPEA (0.050 ml, 0.29 mmol) ) And 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] -N, N-diethylbenzamide (0.0500 g, 0.191 mmol) were mixed. The crude product was purified by column chromatography (19: 1 CH).TwoClTwo: MeOH) to give the title compound (0.0457 g, 57%).
1H NMR (CDThreeOD): δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.23 -3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36-1.02 (overlapping 2 × br s and m, 7H), 0.55-0.46 (m, 2H), 0.40-0.32 (m , 2H).
13C-NMR (CDThreeOD):? . MS (ESI) (M + H)+= 420.
HCl salt is EtTwoPrepared using HCl in O. A white solid was obtained after lyophilization.
Analytical value (C26H33NThreeOTwo・ 1.0 HCl ・ 0.8 HTwoO):
Calculated: C, 66.38; H, 7.63; N, 8.93.
Found: C, 66.35; H, 7.60; N, 8.81.
[0144]
Example 16:
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
16A: N, N-diethyl-4- (isopentylamino) -3-nitrobenzamide
Following general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (1.077 g, 4.48 mmol) and 3-methyl-1-butanamine (0.68 ml, 5.83 mmol) were added. Stir at 85 ° C. for 14 hours to give the title compound (1.425 g) as an orange oil. The crude product was used for the next step.
1H-NMR (CDThreeOD): δ8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.52-3.40 ( br m, 6H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H) . MS (ESI) (M + H)+= 308.
[0145]
16B: 3-amino-N, N-diethyl-4- (isopentylamino) benzamide
According to General Procedure 2C, N, N-diethyl-4- (isopentylamino) -3-nitrobenzamide (1.425 g, 4.64 mmol) was hydrogenated for 4 hours and the title compound (1. 312 g) was obtained. The crude product was used for the next step.
1H-NMR (CDThreeOD): δ6.78-6.74 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.45 (br s, 4H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83-1.72 ( m, 1H), 1.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 278.
[0146]
16C: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 13B, (4-ethoxyphenyl) acetic acid (0.110 g, 0.612 mmol), HATU (0.233 g, 0.611 mmol), DIPEA (0.15 ml, 0.86 mmol) and 3 -Amino-N, N-diethyl-4- (isopentylamino) benzamide (0.154 g, 0.556 mmol) was mixed. The crude product was purified by column chromatography (19: 1 CH).TwoClTwo: MeOH) to give the title compound (0.211 g, 90%).
1H NMR (CDThreeOD): δ7.67 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 1.62-1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.36-1.07 (overlapping 2 × br s and m, 8H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 422.
Analytical value (C26H35NThreeOTwo・ 1.7 TFA ・ 0.2 HTwoO):
Calculated: C, 57.05; H, 6.04; N, 6.79.
Found: C, 57.11; H, 6.09; N, 6.69.
[0147]
Example 17:
2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
17A: N, N-diethyl-3-nitro-4-[(4-pyridinylmethyl) amino] benzamide
Following general procedure 2B, N, N-diethyl-4-fluoro-3-nitrobenzamide (0.272 g, 1.13 mmol) and 4-pyridinylmethanamine (0.11 ml, 1.12 mmol) were added. Stirred at room temperature for 87 hours. The crude product was purified by column chromatography (100% EtOAc, then 9: 1 CHTwoClTwo/ MeOH) to give the title compound (0.181 g, 60%).
1H NMR (CDThreeOD): δ8.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.44 (br s, 4H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 329.
[0148]
17B: 3-amino-N, N-diethyl-4-[(4-pyridinylmethyl) amino] benzamide
Following general procedure 2C, hydrogenate N, N-diethyl-3-nitro-4-[(4-pyridinylmethyl) amino] benzamide (0.181 g, 0.551 mmol) for 20 hours to give a viscous brown oil. To give the title compound (0.172 g). The crude product was used for the next step.
1H NMR (CDThreeOD): δ8.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, lH), 4.51 (s, 2H), 3.42 (br s, 4H), 1.17 (br t, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 299.
[0149]
17C: 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
According to general procedure 13B, (4-ethoxyphenyl) acetic acid (0.0364 g, 0.202 mmol), HATU (0.0768 g, 0.202 mmol), DIPEA (0.048 ml, 0.28 mmol) and 3 -Amino-N, N-diethyl-4-[(4-pyridinylmethyl) amino] benzamide (0.0548 g, 0.184 mmol) was mixed. The crude product was subjected to reverse phase MPLC (10-50% CH in gradient water).ThreeCN) to give the title compound (0.0449 g, 36%) as a TFA salt. This material was lyophilized from water / dioxane to give a white solid.
1H-NMR (CDThreeOD): δ 8.60 (br s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.59 (brs, 2H), 3.31 (brs, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38-1.04 (2 × brs, 6H). MS (ESI) (M + H)+= 443.
Analytical value (C27H30NFourOTwo・ 2.1 TFA ・ 0.8 HTwoO):
Calculated: C, 53.81; H, 4.88; N, 8.04.
Found: C, 53.74; H, 4.89; N, 8.07.
[0150]
Example 18:
2- (4-ethoxybenzoyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
MnOTwo(0.641 g, 7.37 mmol) under a nitrogen atmosphere in dry dioxane (4 ml) in 2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide (0. (211 g, 0.500 mmol). The reaction mixture was heated to 50C. After 64 hours, additional MnOTwo(0.600 g, 6.90 mmol) was added and heating was continued at 50 ° C. for an additional 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and CHTwoClTwoAnd filtered over diatomaceous earth. Add solid to CHTwoClTwoAnd the filtrate was concentrated to obtain a crude product. Purification by column chromatography (1: 1 EtOAc: heptane) provided the title compound (0.139 g, 64%) as a viscous colorless oil.
1H NMR (CDThreeOD): δ8.19 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 7.6 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (br s, 2H ), 3.36 (br s, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.10 (2 × br s, 6H ), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
13C-NMR (CDThreeOD):? . MS (ESI) (M + H)+= 436.
Analytical value (C26H33NThreeOThree・ 0.5 HTwoO):
Calculated: C, 70.24; H, 7.71; N, 9.45.
Found: C, 70.40; H, 7.64; N, 8.97.
[0151]
Example 19:
2- (4-ethoxybenzoyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carbothioamide
Lawesson's reagent (0.0963 g, 0.238 mmol) was treated with 2- (4-ethoxybenzoyl) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide in dry toluene (5 ml) under a nitrogen atmosphere. (0.0451 g, 0.104 mmol) to a stirred solution. The reaction mixture was heated at reflux for 0.5 hours, then cooled to room temperature and concentrated. The residue was purified by column chromatography (3: 1 hexane: EtOAc) to give the title compound (0.0137 g, 29%) as a yellow solid on glass.
1H NMR (CDThreeOD): δ8.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 ( d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 8.4 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 3.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.80-1.71 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
13C-NMR (CDThreeOD):? MS (ESI) (M + H)+= 452.
Analytical value (C26H33NThreeOTwoS0.3 HTwoO):
Calculated: C, 68.33; H, 7.41; N, 9.19.
Found: C, 68.44; H, 7.52; N, 9.01.
[0152]
Example 20:
N-cyclohexyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
20A: 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrobenzonitrile
According to General Procedure 2B, 733 mg (4.42 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzonitrile in 80% aqueous ethanol (20 mL) was added to cyclopropylmethylamine (377 mg, 5.3 mmol) at room temperature. . The mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours and worked up. The crude product (920 mg, 96%) was used for next step without further purification.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ8.52 (s, 1H), 8.51-8.47 (br, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.22-3.20 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.73-0.59 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H). MS (ESI) [2 × (M + H)+]: 436.
[0153]
20B: 3-Amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] benzonitrile
According to General Procedure 2C, crude 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrobenzonitrile (920 mg, 4.24 mmol) was hydrogenated (35 psi) in 40 ml of EtOAc for 2 hours to give the crude product obtained. 750 mg (95%) of the product were used in the next step without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 188
[0154]
20C: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbonitrile
Following general procedure 2C, freshly prepared (4-ethoxyphenyl) acetyl chloride (from 793 mg of acid, 4.4 mmol) and crude 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] benzonitrile (750 mg, (4.01 mmol) in acetic acid (HOAc) overnight. After work-up, the crude residue was purified by silica gel column chromatography to give the pure product (1.04 g, 78%) as an off-white solid.
1H NMR (400 MHz, CDClThree): δ8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H ), 1.04-1.00 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.29-0.25 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 332.
Analytical value (Ctwenty oneHtwenty oneNThreeO ・ 0.1 HTwoO):
Calculated: C, 75.50; H, 6.41; N, 12.61.
Found: C, 75.76; H, 6.72; N, 12.45.
[0155]
20D: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid
1: 1 EtOH: HTwoTo a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbonitrile (500 mg, 1.51 mmol) in O (16 ml) was added KOH (338 mg, 6.16 mmol). 04 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed for 36 hours. The mixture was acidified with 1N HCl to pH ６6.0, the precipitate was collected by filtration and the resulting white solid (520 mg, 99%) was used for the next step without further purification. An analytically pure compound was obtained by recrystallization (from EtOH: water).
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06-0.92 (m, 1H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 351.
Analytical value (Ctwenty oneHtwenty twoNTwoOThree・ As 0.7HCl):
Calculated: C, 67.09; H, 6.09; N, 7.45.
Found: C, 66.98; H, 6.31; N, 7.09.
[0156]
20E: N-cyclohexyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
1- (Cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (80 mg, 0.228 mmol) was dissolved in DMF (2 ml) and then HATU (104 mg, 0 .274 mmol), followed by DIPEA (48 μL, 0.274 mmol). After stirring for 10 minutes, cyclohexylmethylamine (0.456 mmol) was added and the resulting mixture was stirred overnight. The mixture was diluted with EtOAc (50 ml) and saturated NaHCOThree(2 × 10 ml), then HTwoWash with O (2 × 10 ml), MgSOFourDry over and concentrate to give the crude amide. The crude residue was purified by silica gel column chromatography, and the pure product obtained was treated with a 1M HCl solution in dimethyl ether to give the HCl salt as a white solid (93 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d , J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 5H), 3.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66-3.54 (m, 1H), 1.90-1.50 ( m, 10H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 2H), 0.32-0.27 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 446.
Analytical value (C28H35NThreeOTwo・ As 2.2HCl):
Calculated: C, 63.96; H, 7.13; N, 7.99.
Found: C, 64.11; H, 7.24; N, 7.73.
[0157]
Example 21:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1H-benzimidazole
According to general procedure 20E, 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (80 mg, 0.228 mmol)
Was dissolved in DMF (2 ml) and HATU (104 mg, 0.274 mmol) was added followed by DIPEA (48 μL, 0.274 mmol). After stirring for 10 minutes, pyrrolidine (0.456 mmol) was added and the resulting mixture was stirred overnight. The crude residue after work-up is purified by silica gel column chromatography and the pure product obtained is treated with a 1M solution of HCl in diethyl ether to give the HCl salt (82 mg, 79%) as a white solid. Was.
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1h), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.6 Hz ,, 2H), 3.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 404.
Analytical value (Ctwenty fiveH29NThreeOTwo• as 1.5 HCl):
Calculated: C, 65.53; H, 6.71; N, 9.17.
Found: C, 65.48; H, 6.77; N, 8.75.
[0158]
Example 22:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5- (1-pyrrolidinylcarbothioyl) -1H-benzimidazole
Free base 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1H-benzimidazole in pyridine (2 ml) (Example 21, 80 mg of 1- ( Cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid)TwoSFive(507 mg, 1.14 mmol) was added. The mixture was heated to 100 C for 24 hours and cooled to room temperature. After decanting, the supernatant was concentrated, the residue was diluted with EtOAc (20 ml), 1N NaOH (2 × 10 ml) and then HTwoWashed with O (2 × 10 ml). Organic layer MgSOFourDried on top and evaporated. The crude residue was purified by silica gel column chromatography to give an oil (59 mg, 59% over two steps).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 4H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 -2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.28-0.22 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 420.
[0159]
Example 23:
1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -5- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1H-benzimidazole
23A: [5- (benzyloxy) -2-pyridinyl] acetic acid
[5- (benzyloxy) -2-pyridinyl] acetonitrile (obtained in 6 steps from 6-methyl-3-pyridinol in MeOH (9 ml). WM Golebiewski and JT Wrobel, Bull. Pol. Acad. Sci., 1990. , 38, 17) To a solution of 1.45 g (6.46 mmol) was added 25% NaOH (3 ml). The reaction mixture was stirred under reflux for 48 hours. After cooling, most of the MeOH is removed under vacuum and H 2TwoO (10 ml) was added and the aqueous solution was washed with diethyl ether (2 × 10 ml) and then acidified (pHｐＨ6.0). The mixture was extracted with EtOAc (3 × 20 ml) and extracted with MgSOFourDry over and concentrate to give pale yellow crystals (1.4 g, 89%). MS (ESI) (M + H)+= 244
[0160]
23B: 2-{[5- (benzyloxy) -2-pyridinyl] methyl} -1- (cyclopropylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carbonitrile
According to General Procedure 13B, 360 mg of [5- (benzyloxy) -2-pyridinyl] acetic acid was coupled with 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] benzonitrile using HATU. The resulting intermediate was heated at 90 ° C. overnight in HoAc (20 ml). After concentration, the crude residue was purified by silica gel column chromatography to give the pure product as an oil (230 mg, 40% over two steps). MS (ESI) (M + H)+= 395
[0161]
23C: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-hydroxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carbonitrile
Of 2-{[5- (benzyloxy) -2-pyridinyl] methyl} -1- (cyclopropylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carbonitrile (200 mg, 0.51 mmol) in EtOH (10 ml) To the solution was added 10% Pd / C (20 mg). The mixture was hydrogenated (40 psi) overnight. After filtration and concentration, the crude product (120 mg, 77%) obtained as a pale yellow oil was used in the next step without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 305
[0162]
23D: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carbonitrile
MeONa was added to a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-hydroxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carbonitrile (120 mg, 0.394 mmol) in DMSO (1 ml). (25% in MeOH, 0.47 mmol) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the MeOH was removed in vacuo, EtI (0.47 mmol) was added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. H solutionTwoDilute with O (10 ml), extract with EtOAc (2 × 20 ml), add HTwoWash with O (2 × 10 ml) and finally MgSOFourDried on top. The residue obtained after evaporation was purified by silica gel column chromatography to give the pure product as an oil (84 mg, 64%).
1H NMR (400 MHz, CDClThree): δ 8.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.0 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 333.
[0163]
23E: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid
1: 1 EtOH: HTwoTo a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carbonitrile (400 mg, 1.203 mmol) in O (12 ml). KOH (269 mg, 4.81 mmol) was added. The resulting mixture was refluxed for 36 hours. The mixture was acidified with 1N HCl to pH ６6.0. The precipitate (397 mg, 94%) was used for next step without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 352
[0164]
23F: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -5- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -1H-benzimidazole
According to General Procedure 20E, 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(5-ethoxy-2-pyridinyl) methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (80 mg, 0.228 mmol) was added to DMF ( 2TU) and HATU (104 mg, 0.274 mmol) was added followed by DIPEA (48 μL, 0.274 mmol). After stirring for 10 minutes, pyrrolidine was added and the resulting mixture was stirred overnight. The crude residue obtained after work-up was purified by reverse phase HPLC to give the TFA salt (42 mg, 37%) as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.92-1.86 (m , 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 405.
Analytical value (Ctwenty fourH28NFourOTwo・ 0.8 TFA ・ 0.2 HTwoO):
Calculated: C, 55.32; H, 5.12; N, 9.49.
Found: C, 55.30; H, 4.91; N, 9.23.
[0165]
Example 24:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5- (4-morpholinylmethyl) -1H-benzimidazole
24A: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbaldehyde
To a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbonitrile (0.049 g, 0.149 mmol) in 50% aqueous formic acid (1 ml) was added the catalyst. An amount of Raney nickel (50% suspension in water) was added and the resulting mixture was heated to 90 ° C. for 6 hours. The mixture was filtered through a short pad of diatomaceous earth and washed with EtOAc. The solvent was evaporated under vacuum and the residue was dissolved in EtOAc (5ml). The organic layer was washed with 1N NaOH (2 × 2 ml) and brine (2 ml),FourDry over, filter and concentrate under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (40% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (0.041 g, 82%) as a white solid.
1H NMR (acetone-d6): δ10.16 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4Hz) , 2H), 6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (d, J = 6.4Hz, 2H) 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.27-1.14 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 2H), 0.48-0.38 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 335.
[0166]
24B: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5- (4-morpholinylmethyl) -1H-benzimidazole
1- (Cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbaldehyde (0.077 g, 0.231 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (0.25 ml) and acetic acid ( To a solution of 0.135 ml (0.236 mmol) sodium triacetoxyborohydride (0.245 g, 0.268 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water (2 ml) and 1N HCl (5 ml) were added and the mixture was stirred for 10 minutes before washing with ethyl acetate (2 × 5 ml). The aqueous layer was basified with 5N NaOH (5ml) and extracted with EtOAc (3x10ml). The combined organic layers were washed with brine (5ml) and dried over MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography (5% MeOH / EtOAc) and the resulting title compound (0.0445 g, 47%) was dissolved in 1 M HCl in diethyl ether, the solvent was evaporated and the oil was evaporated. The HCl salt of was obtained.
1H NMR (free base, CDClThree): δ7.68 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.26 (s, 2H) , 3.98 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.88 (d, 6.4H), 3.72-3.65 (m, 4H) 3.63 (s, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H), 1.38 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 406.
[0167]
Example 25:
1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] ethanone
25A: 1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] ethanol
To a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-carbaldehyde (2.32 g, 6.94 mmol) in THF (60 ml) at 0 ° C. was added THF. 3M methylmagnesium bromide in medium (13.9ml, 41.7mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 90 minutes. Water (50 ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes before extracting with EtOAc (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 mL) and dried over MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. CH to crude productTwoClTwo(5 ml) was added and the resulting suspension was filtered, and the solid was washed with CH2.TwoClTwo(2 ml), dried and dried to give the title compound (1.915 g, 75%) as a white solid.
1H NMR (CDClThree): 7.74 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.03 (q, J = 6.3Hz, 2H ), 4.27 (s, 2H), 3.98 (q, J = 6.8Hz, 2H) 3.90 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.33 (br s, 1H), 1.56 (dj J = 6.4Hz, 3H) , 1.38 (t, J = 7.0Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.26-0.23 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 351.
Analytical value (Ctwenty twoH26NTwoOTwoAs):
Calculated: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99.
Found: C, 75.22; H, 7.32; N, 7.99.
[0168]
25B: 1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] ethanone
CHTwoClTwo1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] ethanol (1.35 g, 3.86 mmol), N-methylmorpholine in (10 ml) To a mixture of -N-oxide (0.497 g, 4.24 mmol) and 4 ° molecular sieve (2.0 g) was added tetrapropylammonium perthenate (0.068 g, 0.193 mmol) to give The resulting mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. N-methylmorpholine-N-oxide (0.124 g, 1.06 mmol) and acetonitrile (1 ml) were added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was concentrated in vacuo and the crude product was purified by silica gel column chromatography (30% EtOAc / hexane to 60% EtOAc / hexane) to give the title compound (0.880 g, 65%) as a white solid.
1H-NMR (CDClThree): δ 8.34 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.91 (dd, J = 6.4 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 ( s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
13C-NMR (CDClThree): δ 198.71, 159.01, 156.43, 143.29, 140.01, 132.68, 130.44, 128.67, 123.50, 121.95, 115.83, 110.73, 64.38, 49.23, 34.63, 27.63, 15.76, 11.99, 5.20. MS (ESI) (M + H)+= 349.
Analytical value (Ctwenty twoHtwenty fourNTwoOTwo+ 0.1 HTwoO):
Calculated: C, 75.44; H, 6.96; N, 8.00.
Found: C, 75.48; H, 7.13; N, 8.01.
[0169]
Example 26:
Methyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-ylcarbamate
26A: Methyl 4-fluoro-3-nitrophenylcarbamate
CHTwoClTwoTo a stirred solution of 4-fluoro-3-nitroaniline (10.30 g, 65.97 mmol), DIPEA (15.00 mL, 86.11 mmol) in (150 ml), methyl chloroformate (6.86 g, 72.11 mmol). (59 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to come to room temperature and then stirred overnight at room temperature. Mixture CHTwoClTwo(100 ml), washed with 3N HCl (50 ml), brine (20 ml) and dried over sodium sulfate. The solvent was removed to give the crude carbamate as a light brown solid (13.03 g, 92%).
[0170]
26B: Methyl 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrophenylcarbamate
According to general procedure 2B, a solution of methyl 4-fluoro-3-nitrophenylcarbamate (6.50 g, 30.35 mmol, from the previous step) in 80% aqueous ethanol (100 ml) was added with cyclopropanemethylamine (5. 00 ml, 57.65 mmol) at room temperature. The reaction mixture was heated at 60 C overnight. After usual work-up, the precipitated crude product was collected (8.21 g). MS (ESI) (M + H)+= 266
[0171]
26C: Methyl 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] phenylcarbamate
According to General Procedure 2C, methyl 4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrophenylcarbamate (8.21 g) was catalyzed with 10% Pd / C (500 mg) for 1 hour at 15-25 psi hydrogen pressure. While hydrogenating in ethyl acetate (100 ml). The reaction mixture was filtered over diatomaceous earth and the solvent was removed to give the desired diamine (4.0 g, 56% over two steps). This material was used in the next step without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 236
[0172]
26D: Methyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-ylcarbamate
According to General Procedure 13B, methyl 3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] phenylcarbamate (4.0 g, 17.0 mmol), DIPEA (5 ml), 4-ethoxyphenylacetic acid (3.06 g, 17.0 mmol) and HATU (7.10 g, 18.7 mmol) were combined. The desired product (3.34 g, 52%) precipitated out of the reaction mixture.
1H-NMR (CDClThree): δ7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (br., 1H), 7.26 (d, J = 4 Hz), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (br., 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s , 3H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H). MS (ES (M + H)+= 380.
[0173]
Example 27:
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 5-dimethyl-3-isoxazolecarboxamide
27A: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
Concentrated H in THF (30 ml) at 0 ° CTwoSOFour(0.80 g, 8.10 mmol) in 1 M LiAlHFour Freshly prepared AlH by dropwise addition to a THF solution (16 ml, 16 mmol)FourTo a cold (0 ° C.) solution (〜3 M) of methyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-ylcarbamate (1.65 g, 4.35 mmol) Was added little by little. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then EtOAc (5 ml), HTwoO (3 ml) and EtTwoO (100 ml) followed by NaTwoSOFour・ 5HTwoQuenched by careful addition of O (10 g). The reaction mixture was stirred until a clear solution formed, and the solid was filtered off. The filtrate was washed with NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum to give the desired compound (1.21 g). The crude product was subjected to the next step without further purification.
[0174]
27B: N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 5-dimethyl-3-isoxazolecarboxamide
CHTwoClTwo1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (100 mg, 0.30 mmol) and Et in (5 ml).ThreeTo a solution of N (200 mg, 0.20 mmol) was added 5-methyl-3-isoxazolecarbonyl chloride (0.1 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and saturated NaHCOThree(1 ml). Et mixtureTwoDiluted with O (30 ml) and saturated NaHCOThreeAnd then with brine, and finally with NaTwoSOFourDried on top. After concentration, the resulting residue was purified by prep-HPLC to give the desired material as TFA salt (40 mg, 24%). TFA salt to HTwoO (10 ml) and saturated NaHCOThreeNeutralize with EtTwoExtracted with O (2 × 20 ml). The combined ethereal solution is washed with brine and NaTwoSOFourDry over and concentrate. The free base was converted to its HCl salt (20 mg).
1H-NMR (CDThreeOD): δ7.86 (br., 1H), 7.62 (br., 1H), 7.45 (br., 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.34 ( t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26-1.16 (m, 1H), 0.62-0.55 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 445. Analytical value (C26H28NFour0Three• as 1.15 HCl):
Calculated: C, 64.19; H, 5.92; N, 11.51.
Found: C, 64.59; H, 5.74; N, 10.97.
[0175]
Example 28:
Isopropyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl-methyl) carbamate
CHTwoClTwo1- (Cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (67 mg, 0.20 mmol) and Et in (3 ml).ThreeTo a solution of N (0.1 ml) at room temperature was added isopropyl chloroformate (1M in toluene, 0.24 ml, 0.24 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and saturated NaHCOThree(1 ml). Et mixtureTwoDiluted with O (30 ml) and saturated NaHCOThreeAnd washed with brine, NaTwoSOFourDry over and concentrate. The obtained residue was purified by preparative HPLC to give a TFA salt (10 mg, 9%).
1H NMR (CDThreeOD): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz , 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.343 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.19 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 0.63-0.56 ( m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 422.
Analytical value (Ctwenty fiveH31NThreeOThree・ 1.35 TFA ・ 0.05 HTwoO):
Calculated: C, 57.72; H, 5.67; N, 7.29.
Found: C, 57.68; H, 5.33; N, 7.23.
[0176]
Example 29:
(2S) -N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 1-dimethyl-2-pyrrolidinecarboxamide in DMF (3 ml). To a solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (80 mg, 0.62 mmol) was added DIPEA (0.2 ml) and (2S ) -1-Methyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid (80 mg, 0.62 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then HATU (280 mg, 0.73 mmol) was added. The reaction mixture was then stirred overnight at room temperature. Saturated NaHCOThree(1 ml) and HTwoO (20 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (2 × 20 ml). The combined extracts were washed with saturated NaHCOThree(5 ml) and brine, NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum and the resulting crude amine was purified by preparative HPLC to give the TFA salt (18 mg, 13%). MS (ESI) (M + H)+= 447.
[0177]
Example 30:
N1-T-butyl-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methylurea
t-Butyl isocyanate (0.1 ml) was added to 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (34 mg, 0 ml) in ethylene chloride (5 ml). .10 mmol), and then the reaction mixture was heated to 60 ° C. overnight. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (EtOAc) to give the desired urea (26 mg, 59%).
1H-NMR (CDClThree): Free base δ 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.31 -0.26 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 435. The HCl salt was prepared using HCl in diethyl ether.
Analytical value (C26H34NFourOTwo・ 1.20 HC1 ・ 1.10 CTwoH6O):
Calculated: C, 64.03; H, 7.96; N, 10.59.
Found: C, 64.10; H, 7.53; N, 10.30.
[0178]
Example 31:
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N1-(2-methoxyphenyl) -N-methylthiourea
1-isothiocyanato-2-methoxybenzene (100 mg, 0.61 mmol) was treated with 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-methyl-1H-benzimidazole-5 in DMF (5 ml). -Added to a solution of the amine (100 mg, 0.30 mmol). The reaction mixture was heated to 50 C overnight. The crude product isolated after removing the solvent was chromatographed on silica gel (EtOAc / CHTwoClTwo1: 1) to give the desired product (85 mg, 57%).
1H NMR (CDClThree): Free base δ 8.26 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.32-0.25 (m, 2H ). MS (ESI) (M + H)+= 501.
[0179]
Example 32:
N-allyl-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide
32A: N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) acetamide
4-Fluoro-3-nitro-aniline (45.0 g) was added in small portions to acetic anhydride (150 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The desired product precipitated and was collected and dried under vacuum (42.0 g, 70%).
[0180]
32B: N- {4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrophenyl} acetamide
According to general procedure 2B, a solution of N- (4-fluoro-3-nitrophenyl) acetamide (15.4 g, 77.7 mmol) in 80% aqueous ethanol (150 ml) was added at room temperature with cyclopropane methylamine ( 10 ml) was added. The reaction mixture was heated under reflux overnight. After cooling to room temperature, HTwoO (300 ml) was added and the desired product precipitated out as an orange solid (18 g, 92%).
[0181]
32C: N- {3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] phenyl} acetamide
According to General Procedure 2C, N- {4-[(cyclopropylmethyl) amino] -3-nitrophenyl} acetamide (7.0 g, 28 mmol) was added at 10% Pd in a Parr shaker under 25 psi hydrogen pressure. Hydrogenation in ethyl acetate (300 ml) using / C (0.8 g). After work-up, the desired product was isolated (5.5 g, 89%).
[0182]
32D: N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide
Following general procedure 13B, N- {3-amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] phenyl} acetamide (5.50 g, 25.11 mmol) in DMF (100 ml), DIPEA (6.50 ml, (37.5 mmol), 4-ethoxyphenylacetic acid (5.40, 30.0 mmol) and HATU (11.40 g, 30.0 mmol) were stirred overnight at room temperature. The desired product was isolated (4.5 g, 86%).
1H-NMR (CDThreeOD): δ 7.89 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H) , 4.03-3.94 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.48-0.41 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 364.
Analytical value (Ctwenty twoHtwenty fiveNThree0Two・ 1.5HTwoO):
Calculated: C, 67.67; H, 7.23; N, 10.76.
Found: C, 67.50; H, 7.12; N, 10.65.
[0183]
32E: N-allyl-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide
Allyl bromide (0.3 ml) was added under nitrogen at room temperature in CHTwoClTwo50% KOH (15 ml), N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide (545 mg, 1.50 mmol) And n-BuFourNBr (64 mg, 0.2 mmol) was added to a well-stirred bilayer solution. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then HTwoDiluted with O (30 ml), CHTwoClTwo(2 × 50 ml). Combine the extracts and add saturated NaHCOThree, Washed with brine, NaTwoSOFourDried on top. The solvent was removed and the resulting yellowish residue (530 mg) was flash chromatographed on silica gel (MeOH / CH).TwoClTwo, 1:10) to give the product (510 mg, 84%).
1HNMR (CDClThree): δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 2.0,8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98-5.84 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H) ), 4.01 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10-1.00 (m , 1H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.31-0.26 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 404. The HCl salt was prepared using HCl in diethyl ether.
Analytical value (Ctwenty fiveH29NThreeOTwo・ HC1 / 1.5HTwoO):
Calculated: C, 64.24; H, 7.07; N, 8.99.
Found: C, 63.96; H, 6.80; N, 8.84.
[0184]
Example 33:
N-allyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-amine
To a solution of N-allyl-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide (510 mg) in EtOH (20 ml) was added 20% KOH ( 20 ml) was added. The reaction mixture was heated under reflux overnight, then returned to room temperature. The mixture was concentrated under vacuum to about 20 ml and CHTwoClTwo(2 × 100 ml). The combined extracts were washed with brine and NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum. The residue is chromatographed on silica gel (CHTwoClTwo/ MeOH 25: 1) to give a light yellow oil (400 mg, 87%).
1H NMR (CDThreeOD): δ 8.03 (br., 1H), 7.64 (br., 1H), 7.54 (br., 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.43 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz) , 2H), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 1H), 0.66 -0.58 (m, 2H), 0.50-0.42 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 362. The HCl salt was prepared using HCl in diethyl ether.
Analytical value (Ctwenty threeH27NThreeO ・ 2HC1,1.25HTwoO):
Calculated: C, 60.46; H, 6.89; N, 9.19.
Found: C, 60.53; H, 6.64; N, 8.89.
[0185]
Example 34:
1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -2-pyrrolidinone
34A: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-amine
1: solution of N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide (727 mg, 2 mmol) in 120% KOH: EtOH (20 ml). Was stirred under reflux overnight. After cooling, the mixture was acidified with 1N HCl to pH ６6.0 and the precipitate was collected by filtration to give the desired product as a pale yellow solid 611 mg (95%). MS (ESI) (M + H)+= 322.
[0186]
34B: 1- [1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -2-pyrrolidine
CHTwoClTwo1- (Cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-amine (72 mg, 0.22 mmol) and DIPEA (150 μM) in 4-mL (40 μL, 0.35 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then 50% KOH (3 ml) and n-BuFourNBr (5 mg) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred vigorously for 4 hours.TwoDiluted with O (10 ml), CHTwoClTwo(2 × 20 ml). Extract the combined extractTwoO, then brine, and NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum, and the resulting crude lactam was purified by preparative TLC followed by preparative HPLC to give the desired product as a TFA salt (11 mg, 10%).
1H-NMR (CDThreeOD): δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, lH), 7.80 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.6Hz, 2H), 4.01 ( q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 7.6, 8.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28- 1.18 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 2H), 0.49-0.42 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 390.
Analytical value (Ctwenty fourH27NThreeOTwo・ TFA ・ 0.1HTwoO):
Calculated: C, 61.80; H, 5.63; N, 8.32.
Found: C, 61.75; H, 5.30; N, 7.99.
[0187]
Example 35:
3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide
35A: 6-[(cyclopropylmethyl) amino] -5-nitronicotinic acid
Cyclopropanemethylamine (1.70 g, 23.90 mmol) was added at room temperature to a solution of 6-chloro-5-nitronicotinic acid (1.12 g, 5.53 mmol) in MeOH (25 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and concentrated under vacuum. HTwoThe solution was acidified by dissolving in O (20 ml) and adding 3N HCl until pH = 3. Mixture with EtOAc and CHTwoClTwo(2 × 100 ml) and the combined extracts were washed with brine and NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum and the resulting light yellow solid (1.30 g) was used in the next reaction without further purification.
[0188]
35B: Methyl 6-[(cyclopropylmethyl) amino] -5-nitronicotinate
6-[(Cyclopropylmethyl) amino] -5-nitronicotinic acid (1.30 g) was dissolved in MeOH / toluene (1: 1, 60 ml) and TMSCHNTwo(2M in hexane, 6 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, concentrated under vacuum, and the resulting crude methyl ester (1.5 g) was used in the next step without further purification.
[0189]
35C: Methyl 5-amino-6-[(cyclopropylmethyl) amino] nicotinate
According to General Procedure 2C, methyl 6-[(cyclopropylmethyl) amino] -5-nitronicotinate (1.5 g) was added to 10% Pd / C (100 mg) in a Parr shaker under a hydrogen pressure of 20 psi for 2 hours. ) Was hydrogenated in ethyl acetate (50 ml). The reaction mixture was filtered over diatomaceous earth, the solvent was removed, and the resulting diamine (1.12 g) was used in the next step without further purification.
[0190]
35D: Methyl 3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylate
According to general procedure 13B, methyl 5-amino-6-[(cyclopropylmethyl) amino] nicotinate (950 mg, ４4.3 mmol), DIPEA (1.1 lm), 4-ethoxyphenyl in DMF (15 ml) Acetic acid (850 mg, 4.72 mmol) and HATU (1.80, 4.74 mmol) were combined. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (EtOAc) to give the desired product (530 mg, 34%).
1HNMR (CDClThree): δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.33 (s, 2H), 4.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.16-1.06 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H).
[0191]
35E: 3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid
Methyl 3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylate (260 mg, 0 ml) in THF / MeOH (1: 1, 6 ml). (0.71 mmol) was added 1N NaOH (3 ml, 3 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under vacuum. HTwoDissolved in O (10 ml) and acidified by adding 1N HCl solution until pH = 5. The solid was collected (230 mg) and the filtrate was extracted with EtOAc (2 × 50 ml). Extract the NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum to give more product (20 mg). The desired acid was produced in quantitative yield.
1H NMR (CDThreeOD): δ 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ), 4.33 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.03 (m , 1H), 0.43-0.32 (m, 4H).
[0192]
35F: 3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N, N-diethyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide
Stirring solution of 3- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid (150 mg, 0.43 mmol) in DMF (5 ml) To the was added DIPEA (0.12 ml, 0.69 mmol) and diethylamine (60 μl, 0.58 mmol). The reaction mixture was stirred for 5 minutes at room temperature, then HATU (200 mg, 0.53 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then poured into ice water (20 ml) with stirring. The mixture was extracted with EtOAc (100ml) and the extract was washed with HTwoO (20 ml), NaTwoSOFourDry over and concentrate under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (EtOAc / MeOH, 20: 1) and the desired amide (115 mg, 64%) was equated using HCl in diethyl ether with methanol as co-solvent. HCl salt.
1HNMR (CDThreeOD): δ 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ), 4.46 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.32 (br, 2H), 1.33 (t , J = 7.0 Hz, 3H), 1.32-1.10 (m, 7H), 0.56-0.44 (m, 4H). MS (ESI) (M + H)+= 423.
Analytical value (Ctwenty fourH30NFourOTwo・ HC1 / 0.20 CHThreeOH):
Calculated: C, 64.68; H, 7.07; N, 12.48.
Found: C, 65.07; H, 7.13; N, 12.13.
[0193]
Example 36:
N-cyclopentyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonamide
36A: 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonyl chloride
To a mixture of concentrated HCl (0.6 ml) and HOAc (0.18 ml) was added 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazol-5-amine (193 mg, 0.6 mmol). Was added. The resulting mixture is cooled to below -10 ° C and then HTwoNaNO in O (0.065 ml)Two(44.8 mg, 0.65 mmol) was added slowly and the mixture was stirred for 45 minutes at a temperature between -10 <0> C and -5 <0> C. In another flask, SOTwoWas bubbled in acetic acid (0.6 ml) for 30 minutes. CuCl (15 mg) is added and additional SO 2 is added until the yellow-green suspension turns blue-green.TwoWas bubbled. The solution containing copper was then cooled below 10 ° C. and the diazotized mixture was added dropwise with stirring. After all the diazonium salt has been added, the mixture is poured into ice-water (1: 1, 4 ml) and then extracted with dichloromethane (3 × 15 ml),TwoWash with O (2 × 10 ml), MgSOFourDrying on top and concentration gave a yellow oil (190 mg, 78%) which was used in the next reaction immediately after formation without further purification. MS (ESI) (M + H)+= 405.
[0194]
36B: N-cyclopentyl-1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonamide
To a crude solution of 1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonyl chloride (from 0.2 mmol of the aniline precursor) in dichloromethane (4 ml) was added cyclopentylamine ( 0.4 mmol) and then pyridine (0.5 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Water (10 ml) was added and the mixture was washed with CHTwoClTwo(2 × 10 ml) and extracted with MgSOFourDry over and concentrate. The residue was purified by silica gel column chromatography and the pure product obtained was treated with a 1 M solution of HCl in diethyl ether to form the HCl salt (62 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ8.29 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.39 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H) , 0.30-0.25 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 454.
Analytical value (Ctwenty fiveH31NThreeOThree(As S · 0.3HCl):
Calculated: C, 64.64; H, 6.79; N, 9.05.
Found: C, 64.45; H, 6.97; N, 8.66.
[0195]
Example 37:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -5-[(4-methyl-1-piperazinyl) sulfonyl] -1H-benzimidazole
According to general procedure 36B, CHTwoClTwo1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonyl chloride (from 0.2 mmol of aniline precursor), 1-methylpiperazine (0.4 ml) in (4 ml). Mmol) and pyridine (0.5 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The desired product was isolated as the HCl salt after column chromatography and treatment with a 1 M solution of HCl in diethyl ether (59 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ8.02 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.80 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.04- 2.96 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 1.32 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.31-0.26 ( m, 2H). MS (ESI) (M + 1)+: 469.
Analytical value (Ctwenty fiveH32NFourOThreeS ・ 2.7HC1 / 0.4HTwoO):
Calculated: C, 52.29; H, 6.23; N, 9.76.
Found: C, 52.54; H, 6.21; N, 8.67.
[0196]
Example 38:
1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -N-ethyl-1H-benzimidazole-5-sulfonamide
According to General Procedure 36B,
CHTwoClTwo1- (cyclopropylmethyl) -2- (4-ethoxybenzyl) -1H-benzimidazole-5-sulfonyl chloride (from 0.2 mmol of aniline precursor), ethylamine (2M solution in THF, 0 ml 0.4 mmol) and pyridine (0.5 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The desired product was isolated as the HCl salt after column chromatography and treatment with a 1M solution of HCl in diethyl ether (61 mg, 87%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.06-2.98 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (t , J = 8.0 Hz, 3H), 1.07-1.00 (m, 1H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+= 414.
Analytical value (Ctwenty twoH27NThreeOThreeS ・ as 1.1HC1):
Calculated: C, 58.25; H, 6.24; N, 9.26.
Found: C, 58.19; H, 6.73; N, 8.62.
[0197]
Example 39:
2- (4-ethoxyanilino) -N, N-diethyl-1-isopentyl-1H-benzimidazole-5-carboxamide
A solution of methyl 4-ethoxyphenyl dithiocarbamate (0.0274 g, 0.121 mmol) in DMF (0.2 ml) was prepared by adding 3-amino-N, N-diethyl-4- (isobutyl) in DMF (0.2 ml). (Pentylamino) benzamide (0.0334 g, 0.12 mmol) and red mercury (II) oxide (0.0261 g, 0.121 mmol). The resulting suspension was stirred vigorously for 5.5 hours, and additional red mercury (II) oxide (0.0130 g, 0.0600 mmol) was added. After stirring for a further 16 hours, the reaction mixture wasTwoClTwo: Diluted with MeOH, loaded onto a small plug of silica gel and eluted with the same solvent system. The eluate was concentrated and the residue was subjected to reverse phase HPLC (20-70% CH in water).Three(CN gradient) to give the title compound (0.0287 g, 45%) as a TFA salt. This substance is HTwoLyophilization from O / dioxane gave a white solid.
1H NMR (CDThreeOD): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.38 (2 overlapping d, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2 H) , 4.32 (br t, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 3.32 (br s, 2 H), 1.85-1.76 ( br m, 3H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.25 (br s, 3 H), 1.14 (br s, 3 H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 6 H).
13C-NMR (CDThreeOD):?
Analytical value (as): Calculated: MS (ESI) (M + H)+= 423.
[0198]
[Table 2]
For 61 and 62, Ki values were measured from two compounds prepared in one plate.
[0200]
Example 40
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1- (3-thienylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
40A: N, N-diethyl-3-fluoro-4-nitro-benzamide
3-Fluoro-4-nitrobenzoic acid (5.0 g, 27.0 mmol) was added in 2: 1 CH overnight.TwoClTwo/ SOClTwo(150 ml) in a mixture. Concentrate the solvent and remove the residue in CHTwoClTwo(50 ml). Then another CH of dimethylamine (3.35 ml, 1.2 eq) and triethylamine (7.5 ml, 2 eq)TwoClTwoThe solution (50 ml) was added dropwise to a cold, stirred solution (0 ° C.) of the acid chloride. The solution was stirred for 1 hour at room temperature. Then the solution wasFourSolution, saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using 2: 1 hexane / EtOAc to give the title compound (5.10 g, 79% yield).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ 8.12 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 3.56 (br d, 2H), 3.23 (brd, 2H), 1.27 (br s, 3H), 1.15 (br s, 3H).
[0201]
40B: 3-amino-N, N-diethyl-4-nitro-benzamide
N, N-Diethyl-3-fluoro-4-nitro-benzamide (5.1 g, 21.2 mmol) was treated with NH for 48 hours.FourReflux in a 2: 1 mixture of OH / EtOH (150 ml). The solution was cooled to room temperature and the solvent was concentrated. The solution was then extracted with EtOAc (3x). The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous MgSO.FourDried on top. The crude product was crystallized from EtOAc / hexane to give the title compound (4.35 g, 86% yield).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0202]
40C: N- [5-[(diethylamino) carbonyl] -2-nitrophenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide
To a stirred toluene solution (100 ml) of 3-amino-N, N-diethyl-4-nitro-benzamide (1.00 g, 4.21 mmol) was added 4-ethoxyphenylacetyl chloride (1.25 g, 1.5 equivalents). ) And zinc powder (415 mg, 1.5 eq) were added. The solution was stirred overnight at room temperature. Then a further 0.5 equivalents of acid chloride and zinc powder were added and the solution was stirred for a further 24 hours at room temperature. The solution was filtered through celite and washed with EtOAc. Organic layer is saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using 1: 1 hexane: ethyl acetate to give the desired product (1.52 g, 92% yield).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) d 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 (br s, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
[0203]
40D: N- [2-amino-5-[(diethylamino) carbonyl] phenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide
N- [5-[(Diethylamino) carbonyl] -2-nitrophenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide (1.00 g, 2.50 mmol) was added to a catalytic amount of 10% Pd / C in EtOAc (50 ml). Dissolved in. The solution was shaken overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere (35 psi). The solution was filtered through celite and the solvent was concentrated. The title compound was sufficiently pure (> 95%) by LC / MS analysis and could be used directly in the next step. Yield: 927 mg (99%).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ 7.54 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H ), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.39 (br s, 4H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15 (br s, 6H).
[0204]
40E: 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1- (3-thienylmethyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
N- [2-Amino-5-[(diethylamino) carbonyl] phenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide (100 mg, 0.271 mmol) was dissolved in 3 ml of a 2: 1 mixture of DCE: AcOH. Thiophene-3-carboxaldehyde (37 ml, 1.5 eq) was added and the solution was stirred for 15 minutes at room temperature. A borane / pyridine complex solution (55 ml, 2 eq) was added and the solution was stirred for 1 hour at room temperature. Several drops (5 drops) of concentrated hydrochloric acid were added and the solution was stirred at 85 ° C. for 3 hours. The solution was cooled to room temperature and the solvent was concentrated. The crude product is directly converted to 15-65% CHThreeCN / HTwoPurified by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O, then lyophilized. The title compound was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 118 mg (78%).
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d , J = 7.2Hz, 2H), 6.84 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (br s, 3H), 1.10 (br s, 3H); MS (ESI) (M + H)+= 448.32;
Analytical value (C26H29NThreeOTwoS + 1.7 TFA + 0.1 HTwoO):
Calculated: C, 54.90; H, 4.84; N, 6.53.
Found: C, 54.88; H, 4.86; N, 6.53.
[0205]
Example 41
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[(2R) -2-pyrrolidinylmethyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
Using procedure 40E, N- [2-amino-5-[(diethylamino) carbonyl] phenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide (100 mg, 0.270 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -D -Prolinal (76 mL, 1.5 eq) was used. The crude product is directly converted to 5-50% CHThreeCN / HTwoPurified by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O, then lyophilized. The title compound was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 86 mg (78%).
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.56 ( br s. 2H), 3.48 (m, 1H), 3.27 (m, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.36 ( t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M + H)+= 435.45; Analysis value (C26H34NFourOTwo+ 2.2 TFA + 1.6 HTwoO):
Calculated: C, 51.12; H, 5.56; N, 7.84.
Found: C, 51.12; H, 5.62; N, 7.82.
[0206]
Example 42
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2S) -tetrahydro-2-furanyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
N, N-diethyl-5-fluoro-3-nitrobenzamide (120 mg, 0.500 mmol), triethylamine (0.105 ml, 1.5 eq) and S-(+)-tetrahydrofurylamine (55 mg, 1. (1 equivalent) was stirred in 3 ml of EtOH at 85 ° C. for 3 hours. The solution was cooled to room temperature and the solvent was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The adduct was purified by flash chromatography on silica gel using 3: 1 hexane / EtOAc. Yield: 147 mg (92%).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.92 ( m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.08 (m, 5H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.8Hz, 3H ).
[0207]
The nitro compound (125 mg, 0.389 mmol) was then dissolved in 20 ml of EtOAc containing a catalytic amount of 10% Pd / C. The solution was shaken under a hydrogen atmosphere (40 psi) at room temperature for 6 hours. The solution was filtered through celite and the solvent was concentrated to give the desired aniline. Yield: 113 mg (99%); MS (ESI) (M + H).+= 292.31
The aniline (113 mg, 0.388 mmol) was stirred with 4-ethoxyphenylacetyl chloride (85 mg, 1.1 eq) for 30 minutes at room temperature in 2 ml of dichloroethane. Several drops (5 drops) of concentrated hydrochloric acid were added and the solution was stirred at 85 ° C. for 3 hours. The solution was cooled to room temperature and the solvent was concentrated. The crude product is directly converted to 15-65% CHThreeCN / HTwoPurification by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O followed by lyophilization gave the title compound. The product was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 148 mg (69%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8.Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.57 (br d, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M + H)+= 436.43;
Analytical value (C26H33NThreeOThree+ 2.5 TFA + 0.4 HTwoO):
Calculated: C, 52.64; H, 5.23; N, 6.06.
Found: C, 52.59; H, 5.08; N, 6.33.
[0208]
Example 43
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2R) -1-methyl-2-pyrrolidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
N- [2-amino-5-[(diethylamino) carbonyl] phenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide (85 mg, 0.230 mmol) and N- (t-butoxycarbonyl) -D-prolinal (0.06 ml, (1.5 equivalents) and cyclized as described in Example 40E. Then the solvent was concentrated. The residue was dissolved in MeOH and 37% formaldehyde in water (formalin) (few drops, excess) was added, followed by sodium cyanoborohydride (43 mg, 3 eq). The solution was then stirred for 1 hour at room temperature. The crude product is directly converted to 15-65% CHThreeCN / HTwoPurification by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O followed by lyophilization gave the title compound (46 mg, 36% yield) as the corresponding TFA salt.
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.27 (br s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (br s, 3H), 1.11 (br s, 3H); MS (ESI) (M + H)+= 449.45;
Analytical value (C27H36NFourOTwo+ 2.4 TFA + 1.1 HTwoO):
Calculated: C, 51.47; H, 5.51; N, 7.55.
Found: C, 51.46; H, 5.43; N, 7.67.
[0209]
Examples 44 and 45
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2R) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide and 2-[( 4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2S) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
Following the procedure of Example 40E, N- [2-amino-5-[(diethylamino) carbonyl] phenyl] -4-ethoxy-benzeneacetamide (70 mg, 0.189 mmol) and 2-N- (t-butoxycarbonyl) ) -1-Piperidinecarboxaldehyde (52 mg, 1.5 eq) was used. The crude product was then dissolved in MeOH (3 ml) containing a few drops of glacial acetic acid. Excess 37% HCHO / HTwoO was added followed by NaCNBH3 (24 mg, 2 eq). The solution was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was concentrated and the crude product was directlyThreeCN / HTwoPurification by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O then lyophilization gave the desired product as a mixture of the two enantiomers. The product was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 53 mg (50%). The two enantiomers were separated by chiral chromatography using a chiral AD column with isocratic elution of 30% iPrOH / hexane containing 0.1% diethylamine, and the two enantiomers, 2-[(4-ethoxy) [Phenyl] methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2R) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide (20 mg, 50%) and 2-[(4 -Ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2S) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide (20 mg, 50%).
[0210]
Enantiomer: 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2R) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ7.71 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.27 (m, SH), 3.03 (s, 3H), 2.98 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.50 (br s, 1H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (br s , 3H), 1.11 (br s, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 463.51;
Analytical value (C28H38NFourOTwo+ 2.1 TFA + 0.6 HTwoO):
Calculated: C, 54.25; H, 5.84; N, 7.86.
Found: C, 54.24; H, 5.69; N, 8.17;
HPLCk': 1.99 (column: chiral AD, gradient 30% B for 25 min, flow 1 ml / min, 25 ° C; solvent A: 0.1% DEA in hexane, solvent B: 0.1% DEA in iPrOH).
[0211]
Enantiomer: 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-1-[[(2S) -1-methyl-2-piperidinyl] methyl] -1H-benzimidazole-5-carboxamide: 1H NMR, MS and elemental analysis are as for its enantiomer; HPLCk': 4.97 (column: chiral AD, gradient 30% B for 25 minutes, flow rate 1 ml / min, 25 ° C; solvent A: 0.1% DEA in hexane, solvent B: 0.1% DEA in iPrOH).
[0212]
Example 46
2-[(4-ethoxyphenyl) hydroxymethyl] -N, N-diethyl-1- (3-methylbutyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide
2- (4-Ethoxyphenyl) -N, N-diethyl-1- (3-methylbutyl) -1H-benzimidazole-5-carboxamide (110 mg, 0.252 mmol) was dissolved in 3 ml of EtOH. NaBHFour(12 mg, 1.2 eq) were added and the solution was stirred for 1 hour at room temperature. The solvent was concentrated and the residue was dissolved in EtOAc. Organic layer is saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. Crude product directly from 10-65% CHThreeCN / HTwoPurification by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O followed by lyophilization gave the title compound. The product was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 102 mg (73%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ7.85 (br s, 2H), 7.62 (br s, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.01 (br s, 2H), 6.33 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H ), 4.06 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 1.55 (br, 2H), 1.38 (br s, 3H), 1.30 (br s, 3H), 1.17 (br s, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); MS (ESI) (M + H)+= 438.30;
Analytical value (C26H35NThreeOThree+ 1.2 as TFA):
Calculated: C, 59.38; H, 6.35; N, 7.32.
Found: C, 59.36; H, 5.97; N, 7.37.
[0213]
Example 47
N- [2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1- (3-thienylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 3-dimethyl-butanamide
47A: Methyl (4-nitrophenyl) -carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester
To a stirred solution of NaH (1.15 g, 1.5 eq, 60% in oil) in dry DMF (100 ml) at 0 ° C was added N-methyl-4-nitroaniline (3.00 g, 19.7 mmol). Of DMF (25 ml) was added. The solution was then stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Then a solution of di-t-butyl dicarbonate (4.30 g, 1.2 eq) in DMF (50 ml) was added and the solution was vigorously stirred for 3 hours at room temperature. Saturated NH in solutionFourQuenched by adding Cl solution and concentrated the solvent. The residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The crude product was purified by flash chromatography on silica using 4: 1 hexane / EtOAc to give 4.50 g of the desired product methyl (4-nitrophenyl) -carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (90% Yield).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
[0214]
47B: (3-amino-4-nitrophenyl) methyl-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester
Under nitrogen, a solution of t-BuOK (9.0 g, 4.5 eq) and CuCl (176 mg, 0.1 eq) in cold (0 ° C.) DMF (50 ml) was added methyl (4-nitrophenyl) -carbamine. A solution of the acid 1,1-dimethylethyl ester (4.49 g, 17.8 mmol) and methoxylamine hydrochloride (1.85 g, 1.25 eq) in DMF (100 ml) was added. The solution was allowed to return to room temperature over 1 hour. The reaction mixture is then brought to saturated NHFourQuenched with Cl and concentrated the solvent. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine and dried over anhydrous MgSOFourDried on top. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel using 2: 1 hexane / EtOAc to give the desired product (3-amino-4-nitrophenyl) methyl-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (1 .10 g, 24% yield).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree) δ8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.50 ( s, 9H).
[0215]
47C: [3-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -4-nitrophenyl] methyl-carbamic acid 1,1-dimethyl ester
To a stirred toluene solution (100 ml) of (3-amino-4-nitrophenyl) methyl-carbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (1.10 g, 4.12 mmol) was added 4-ethoxyphenylacetyl chloride (980 mg, .2 eq.) And zinc powder (400 mg, 1.5 eq.). The solution was stirred overnight at room temperature. A further 0.5 equivalents of acid chloride and zinc powder were added and the solution was stirred for a further 24 hours at room temperature. Then the solution was filtered through celite and washed with EtOAc. Organic layer is saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The crude product is purified by flash chromatography on silica gel using 2: 1 hexane / EtOAc to give the desired product [3-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -4-nitrophenyl] methyl- There was obtained 1,1-dimethyl carbamic acid (1.18 g, 67% yield).
1H-NMR (400MHz, CDClThree) δ8.77 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.75 ( s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
[0216]
47D: 4-ethoxy-N- [5- (methylamino) -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide
[3-[[(4-Ethoxyphenyl) acetyl] amino] -4-nitrophenyl] methyl-carbamic acid 1,1-dimethyl ester (1.10 g, 2.56 mmol) is added for 2 hours at room temperature in 15 ml of 1M HCl / AcOH. With stirring. The solvent was concentrated. The residue was dissolved in EtOAc and saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. The product was used directly for the next step. Yield: 845 mg (99%).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (br d, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz , 3H).
[0217]
47E: 4-ethoxy-N- [5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide
1: 1 DCE: CH of 4-ethoxy-N- [5- (methylamino) -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide (845 mg, 2.56 mmol) and DMAP (470 mg, 1.5 eq)ThreeIsovaleryl chloride (0.47 ml, 1.5 eq) was added to the CN solution (50 ml). The solution was stirred at room temperature for 48 hours. Then the solution wasFour, Saturated NaHCOThreeSolution, washed with brine, anhydrous MgSOFourDried on top. 7: 1 CHTwoClTwo: Purified by flash chromatography using ether to give the desired product, 4-ethoxy-N- [5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide (1 0.06 g, 99% yield).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0218]
47F: 4-ethoxy-N- [2-amino-5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] phenyl] -benzeneacetamide
4-ethoxy-N- [5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide (1.05 g, 2.53 mmol) was treated with a catalytic amount of 10% Pd / C. Was dissolved in EtOAc (50 ml). The solution was shaken under a hydrogen atmosphere (35 psi) at room temperature overnight. The solution was filtered through celite and the solvent was concentrated. The title compound was pure (> 95%) by LC / MS analysis and could be used directly in the next step. Yield: 965 mg (99%).
1H NMR (400 MHz, CDClThree) δ7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.01 ( q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0219]
47G: N- [2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1- (3-thienylmethyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 3-dimethyl-butanamide
According to the procedure of Example 40E, 4-ethoxy-N- [2-amino-5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] phenyl] -benzeneacetamide (75 mg, 0.196 mmol) and thiophene- 3-Carboxaldehyde (26 ml, 1.5 eq) was used. The crude product is directly converted to 15-65% CHThreeCN / HTwoPurified by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O, then lyophilized. The title compound was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 55 mg (50%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s , 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz , 2H), 3.23 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.94 (br s, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (br s, 6H); MS (ESI ) (M + H)+= 462.43;
Analytical value (C27H31NThreeOTwoS + 0.7 TFA + 0.5 HTwoO):
Calculated: C, 61.97; H, 5.99; N, 7.63.
Found: C, 61.88; H, 6.03; N, 7.62.
[0220]
Example 48
N- [2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1-[(2R) -2-pyrrolidinylmethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 3-dimethyl-butanamide
According to the procedure of Example 40E, 4-ethoxy-N- [2-amino-5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] phenyl] -benzeneacetamide (75 mg, 0.196 mmol) and N- (T-Butoxycarbonyl) -D-prolinal (55 mL, 1.5 equivalents) was used. The crude product is directly converted to 5-50% CHThreeCN / HTwoPurified by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O, then lyophilized. The title compound was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 81 mg (73%).
1H NMR (CDThreeOD) δ 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.44 (m , 1H), 3.23 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (br s, 6H); MS (ESI) (M + H)+= 449.50;
Analytical value (C27H36NFourOTwo+ 2.3 TFA + 1.8 HTwoO):
Calculated: C, 51.06; H, 5.68; N, 7.54.
Found: C, 51.06; H, 5.73; N, 7.26.
[0221]
Example 49
N- [1-[[5-[(acetyloxy) methyl] -2-furanyl] methyl] -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 3- Dimethyl-butanamide
According to the procedure of Example 40E, 4-ethoxy-N- [2-amino-5- [methyl (3-methyl-1-oxobutyl) amino] phenyl] -benzeneacetamide (75 mg, 0.196 mmol) and 5-ethoxyacetamide [(Acetyloxy) methyl] -2-furancarboxaldehyde (50 mg, 1.5 equivalents) was used. The crude product is directly converted to 15-65% CHThreeCN / HTwoPurified by reverse phase chromatography (C-18 column) using a gradient of O, then lyophilized. The title compound was isolated as the corresponding TFA salt. Yield: 63 mg (51%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, lH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.68 (s , 2H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (br s, 5H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.79 (s, 6H); MS (ESI) (M + H)+= 518. 49;
Analytical value (C30H35NThreeOFive+ 1.6 TFA + 0.6 HTwoO):
Calculated: C, 56.10; H, 5.36; N, 5.91.
Found: C, 56.14; H, 5.40; N, 5.95.
[0222]
Example 50
N- [2- (4-ethoxybenzyl) -1-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N ', N- (1-isopropyl) urea
50A: N- [5- [methyl [[isopropylamino] carbonyl] amino] -2-nitrophenyl] -4-ethoxybenzeneacetamide
A mixture of 4-ethoxy-N- [5- (methylamino) -2-nitrophenyl] -benzeneacetamide (2.20 g, 6.69 mmol) in 1,2-dichloroethane (100 ml) was stirred at room temperature under nitrogen at room temperature. During this time, triphosgene (1.99 g, 6.69 mmol) and TEA (0.93 ml, 6.69 mmol) were added. After 30 minutes, DMAP (817 mg, 6.69 mmol) and isopropylamine (3.42 ml, 40.0 mmol) were added and the contents were stirred at 45 ° C. for 16 hours. Saturated NaHCOThreeThe mixture was quenched with an aqueous solution (40 ml) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 × 50 ml), the combined organic layers were washed with brine (50 ml),TwoSOFourDried on top. The solid was filtered off, the filtrate was concentrated in vacuo and the residue obtained was purified by column chromatography (75% EtOAc, 25% heptane on silica gel) to give the title compound (2.44 g, 88%). Obtained.
1H NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.14 (d, J = 6.4,6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 415.
[0223]
50B: N- [2-amino-5- [methyl [[isopropylamino] carbonyl] amino] phenyl] -4-ethoxybenzeneacetamide
N- [5- [methyl [[isopropylamino] carbonyl] amino] -2-nitrophenyl] -4-ethoxybenzeneacetamide (190 mg, 0.46 mmol) and 10% Pd / C in EtOAc (5.0 ml). The mixture was hydrogenated at 30 psi for 4 hours. The contents were filtered through celite and the celite was washed with EtOAc (2 × 10.0 ml). The solvent was removed under vacuum and the resulting title compound (170 mg, 99%) was used without further purification.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.86 (spt, J = 6.7Hz) , 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz , 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 385.
[0224]
50C: N- [2- (4-ethoxybenzyl) -1-[(2S) -2-pyrrolidinylmethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N ', N- (1-isopropyl) urea
N- [2-Amino-5- [methyl [[isopropylamino] carbonyl] amino] phenyl] in a mixture of 1,2-dichloroethane / AcOH (2: 1, 7.5 ml) according to the procedure of Example 40E. A mixture of -4-ethoxybenzeneacetamide (83 mg, 0.22 mmol) and 2- (S) -N-Boc-prolinal (56 μL, 0.30 mmol) was stirred at room temperature for 2.5 hours. BHThreePyridine complex (43 μl, 0.42 mmol) was added via syringe and the contents were stirred for 16 hours. The mixture was heated at reflux for 6 hours. The residue obtained by the usual post-treatment was purified by reversed-phase high-performance liquid chromatography (HPLC, C-18 column) to obtain the title compound as a trifluoroacetic acid (TFA) salt (25 mg, 26%).
1H-NMR (400MHz, MeOH-dFour): δ1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.10-2.20 ( m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.70 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 2.0, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz), 7.77 (d, J = 8.6 Hz). MS (ESI) (M + H)+= 450.
[0225]
Example 51
1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
Method A:
51AA: 1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
To a suspension of methyl [1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] carbamate (0.781 g, 2.06 mmol) in THF At 0 ° C. LAH (0.32 g, 8.43 mmol) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at reflux for 2.5 hours, cooled to −78 ° C., MeOH (5 ml) and H 2TwoQuenched with O (5 ml). NaTwoSOFour(10 g) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After filtration and concentration, the residue was purified by MPLC on silica gel using EtOAc to give 641.7 mg (93%) of the title compound as an off-white solid.
1H-NMR (CDClThree): δ0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.13 (m, 3H). MS (ESI) (M + H)+= 336.42.
[0226]
51AB: 1,1-Dimethylethyl [1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] methylcarbamate
1- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (816.9 mg, 2.44 mmol) in THF (60 ml) and BocTwoA solution of O (930.1 mg, 4.26 mmol) was stirred at room temperature over the weekend. After evaporation of the solvent, the residue was purified by MPLC using hexane / EtOAc (1: 1) on silica gel to give 917.7 mg (87%) of the title compound as a white solid. MS (ESI) (M + H)+= 436.49
[0227]
51AC: 1,1-Dimethylethyl [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] methylcarbamate
1,1-Dimethylethyl [1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] methylcarbamate in THF (654.3 mg, 1.50 mmol) KHMDS (0.5 M, 4 ml, 2.0 mmol) was added to the solution at -78 ° C. After stirring for 40 minutes, MeI (283.9 mg, 2.0 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, MeOH (0.5 ml) and sat.Three(10 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 × 30 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 × 30 ml),TwoSOFourDried on top. After concentration, the residue was purified by MPLC using hexane / EtOAc (1: 1) on silica gel to give 541.3 mg (80%) of the desired compound as a yellow syrup. MS (ESI) (M + H)+= 450.44.
[0228]
51AD: 1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
1,1-Dimethylethyl [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] methylcarbamate (541) in 4N HCl / dioxane (20 ml) (0.3 mg, 1.20 mmol) was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in water (30ml), neutralized with 2N NaOH and extracted with EtOAc (4x30ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCOThreeAnd washed with NaTwoSOFourDried on top. After filtration and concentration, 523.0 mg (100%) of the title compound was obtained as a syrup. MS (ESI) (M + H)+= 350.35.
[0229]
Method B:
51BA: ethyl 4-ethoxyphenyl-2-propionate
To a solution of 4-hydroxyphenyl-2-propionic acid (5.82 mg, 35.1 mmol) in DMF (100 m) at 0 ° C. with KTwoCOThree(12.12 g, 87.7 mmol) was added. After stirring for 1 hour, EtI (7.0 ml, 13.68 g, 87.7 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature over the weekend, diluted with water (400 ml) and extracted with EtOAc (4 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 100 ml) and brine (100 ml),TwoSOFourDried on top. After filtration and concentration, the residue was purified by MPLC using hexane / EtOAc (4: 1) on silica gel to give 7.61 g (98%) of the desired compound as a colorless liquid.
1H NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H) ), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.1 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H).
[0230]
51BB: 4-ethoxyphenyl-2-propionic acid
THF-HTwoTo a solution of ethyl 4-ethoxyphenyl-2-propionate in 30 ml of O (7: 3) was added LiOH (0.29 g, 12.0 mmol). The mixture was heated at 40 ° C. for 24 hours and diluted with water (20 ml). The aqueous layer was extracted with ether, acidified with 2N HCl, and then extracted with ether (4 × 20 ml). The combined organic layers were washed with brine, NaTwoSOFourDried on top. After filtration and concentration, 1.14 g (98%) of the title compound was obtained as a white solid.
1H NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 3.66 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H).
[0231]
51BC: N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide
N- [3-Amino-4-[(cyclopropylmethyl) amino] phenyl] acetamide (1.28 g, 5.82 mmol) and 4-ethoxyphenyl-2-propionic acid (1.13 g) in DMF (40 ml) (5.82 mmol) at room temperature was added DIPEA (1.52 mL, 1.13 g, 8.73 mmol). After stirring for 10 minutes, HATU (2.66 g, 6.98 mmol) was added in one portion. The mixture was stirred at room temperature overnight, then concentrated to a small volume (10 ml),TwoO (100 ml) was added and this was extracted with ethyl acetate (4 × 50 mL). After filtration and evaporation, the residue was dissolved in acetic acid (40 ml) and then heated at 100 ° C. for 20 hours. After removing the solvent, the residue was dissolved in EtOAc (200 ml) and 10% NaTwoSOFourAnd washed with NaTwoSOFourDried on top. After concentration, the crude product was purified by MPLC using EtOAc to give 2.14 g (97%) of the title compound as a light yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDClThree): d 0.11 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 15.0,6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.8Hz, 2H ), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 378.38.
[0232]
51BD: N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methylacetamide
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] acetamide (2.13 g, 5.64 mmol) in THF (100 ml) NaH (0.45 g, 11.28 mmol) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, iodomethane (1.60 g, 11.28 mmol) was added at room temperature. The mixture was stirred overnight, quenched with MeOH (2 ml), diluted with ether (200 ml), washed with a saturated solution of ammonium chloride (100 ml),TwoSOFourDried on top. After filtration and evaporation, the title compound (2.43 g, 100%) was obtained as a crude product. MS (ESI) (M + H)+= 392.40.
[0233]
51BE: 1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
N- [1- (Cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methylacetamide in EtOH (2.43 g, 5.64) (Mmol) and 40% KOH (50 ml) was heated under reflux for 20 hours. After cooling, the mixture was concentrated to a small volume (50 ml),TwoDiluted with O (50 ml) and extracted with dichloromethane (4 × 50 ml). The combined organic layers areTwoSOFourDried on top. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by MPLC using EtOAc on silica gel to give 1.93 g (99%) of the title compound as an off-white solid. MS (ESI) (M + H)+= 350.37.
[0234]
Example 52
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N, 3-dimethylbutanamide
1- (Cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (349.5 mg, 1.0 mmol) in MeCN (25 ml). To a solution of was added DIPEA (258.5 mg, 2.0 mmol), DMAP (10 mg) and isovaleryl chloride (180.9 mg, 1.5 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight,TwoQuenched with O (150 ml) and extracted with EtOAc (4 × 50 ml). The combined organic layers were washed with brine, NaTwoSOFourDried on top. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by MPLC using EtOAc on silica gel to give 431.9 mg (99%) of the desired product as a colorless syrup as TFA as a white solid Converted to salt.
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ0.22 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.57 (m, 1H), 0.86 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.02 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 4.02 (m, 3H), 4.21 (dd , J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 434.42 (M + 1)+.
Analytical value (C27H35NThreeOTwo+0.80 TFA + 0.90 MeOH):
Calculated: C, 64.00; H, 7.17; N, 7.54.
Found: C, 63.98; H, 7.02; N, 7.34.
[0235]
Examples 53, 54 and 55
(Rac) -N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N '-(1-methyl Ethyl) urea, (-)-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N'- (1-methylethyl) urea and (+)-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl -N '-(1-methylethyl) urea
1- (Cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (523.0 mg, 1,2-dichloroethane (25 ml)) Isopropyl isocyanate (1.02 g, 12 mmol) at room temperature. The mixture was heated at 60 ° C. for 14 hours. After concentration, the residue was purified by MPLC using EtOAc on silica gel and 477.9 mg (92%) of the desired product (racemic), obtained as a light yellow solid, was converted to a TFA salt as a white solid. .
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.26 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 435.44 (M + 1)+.
Analytical value (C26H34NFourOTwo+1.20 TFA + 0.10 HTwoO):
Calculated: C, 59.51; H, 6.22; N, 9.77.
Found: C, 59.64; H, 6.22; N, 9.53.
[0236]
Racemic mixture (rac) -N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N '-(1 -Methylethyl) urea was separated by an AD chiral column using hexane / iPrOH (9: 1).
[0237]
Enantiomer: (-)-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N '-(1 -Methylethyl) urea: 221.2 mg (40%), TFA salt, white solid, [α]D-11.7 ° (c 0.25, EtOH).
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.26 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 435.44 (M + 1)+.
Analytical value (C26H34NFourOTwo+1.20 TFA + 0.10 HTwoO):
Calculated: C, 59.51; H, 6.22; N, 9.77.
Found: C, 59.64; H, 6.22; N, 9.53.
[0238]
Enantiomer: (+)-N- [1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N ′-(1 -Methylethyl) urea: 186.4 mg (34%), TFA salt, white solid, [α]D+12.2 [deg.] (C 0.27, EtOH).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD): δ 0.27 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.15 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 6 H), 1.39 (t , J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.97 (sep, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H ), 4.26 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.0, 6.8 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 435.46 (M + 1)+.
Analytical value (C26H34NFourOTwo+1.10 TFA + 0.20 HTwoO):
Calculated: C, 60.10; H, 6.35; N, 9.94.
Found: C, 60.02; H, 6.28; N, 10.07.
[0239]
Example 56
N- [1- (cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N '-(1-methylethyl) -urea
56A: [4-[(cyclohexylmethyl) amino] -3-nitrophenyl] -methyl ester carbamic acid
To a stirred mixture of methyl 4-fluoro-3-nitrophenylcarbamate (3 g, 14 mmol) in 4: 1 ethanol: water (40 ml + 10 ml) at room temperature was added cyclohexylmethylamine (3.6 ml, 28 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C. overnight and cooled to room temperature. Water (20 ml) was added to the mixture and a deep orange solid precipitated out of solution and was collected as the desired product (6 g, 100%). MS (ESI) (M + H)+: 308.32 (M + 1)+
[0240]
56B: [3-Amino-4-[(cyclohexylmethyl) amino] phenyl] -methyl ester carbamic acid
[4-[(Cyclohexylmethyl) amino] -3-nitrophenyl] -methyl ester carbamic acid was hydrogenated in ethyl acetate catalyzed by 10% Pd / C at 30-40 psi for 6 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was removed to give the desired product as a dark purple solid (2.02 g, 37%). MS (ESI) (M + H)+: 278.30 (M + 1)
[0241]
56C: [1- (cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -methyl ester carbamic acid
[3-Amino-4-[(cyclohexylmethyl) amino] phenyl] -methyl ester carbamic acid (2.02 g, 7.3 mmol), 4-ethoxy-α-methylbenzeneacetic acid (1 in dry DMF (24 ml)) To a stirred solution of 0.4 g (7.3 mmol) and diisopropylethylamine (2.2 ml, 12.4 mmol) was added HATU) (3.1 g, 8.1 mmol) in one portion at room temperature. CH solutionTwoClTwoAnd water and extracted (3 × 30 ml). The combined organic layers were washed with brine (30 ml),TwoSOFourDry over, filter and concentrate. The residue was dissolved in acetic acid (180 ml) and heated to 80 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate (200ml), washed with 2N NaOH, brine, NaTwoSOFourDried on top. The mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a yellow foam (2.44 g, 77%). MS (ESI) (M + H)+= 436.42 (M + 1)+.
[0242]
56D: 1- (cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine
EtTwo[1- (Cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazole-5 in O-MeOH (100 ml, only enough MeOH to dissolve the compound). Yl] -methylestercarbamic acid (2.44 g, 5.6 mmol) in Et.TwoA 1 M solution of HCl in O was added dropwise until no precipitate formed (6 ml). The solvent was removed under vacuum. HCl salt to EtTwoDissolve in O (120 ml) and THF (60 ml), cool the mixture to 0 ° C. and add LiAlHFour(986 mg, 25.2 mmol) was added in one portion. The solution was slowly warmed to room temperature and stirred overnight, then cooled to -78 C, quenched with MeOH (12 ml) and water (12 ml), warmed to room temperature,TwoSOFour(25 g) was added and stirred at room temperature for 3 hours. Filtration through celite, washing with ethyl acetate and concentration gave the title compound as a brown foam (2.1 g, 96%). MS (ESI) (M + H)+= 392.46 (M + 1)+
[0243]
56E: N- [1- (cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-N '-(1-methylethyl)- urea
1- (cyclohexylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine (1,2 g, 5,2) in 1,2-dichloroethane (270 ml). (4 mmol) at room temperature was added isopropyl isocyanate (1.1 ml, 10.8 mmol) and the reaction mixture was heated at 60 ° C. overnight. The solution was cooled to room temperature, the solvent was evaporated and the brown residue was purified by MPLC (ethyl acetate on silica gel) to give the title compound as a beige foam (1.5 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, CDThreeOD) δ 0.95-1.18 (m, 11H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.41-1.68 (m, 6H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.01 (apq, J = 7.0.Hz, 2H), 4.13-4.18 (m, 1H), 4.68 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17-7.20 ( m, 2H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 477.48 (M + 1)+.
Analytical value (C29H40NFourOTwo+ 0.5 HC1 + 0.8 CHThreeOH):
Calculated: C, 68.76; H, 8.46; N, 10.26.
Found: C, 68.75; H, 8.61; N, 10.98.
[0244]
Example 57
2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide 57A: N, N-diethyl-5-nitro-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide
To a solution of 6-chloro-5-nitro-3-pyridinecarboxylic acid (4.72 g, 23.30 mmol) in methanol (70 ml) at room temperature was added allylamine (5.25 ml, 70.0 mmol) and the mixture was added. Was stirred overnight. Then the reaction mixture was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in water (100 ml). The solution is brought to pH 3 by adding 1 M aqueous HCl. The resulting suspension was extracted with EtOAc (50ml). The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over and filter. The solution was concentrated in vacuo and the resulting 5-nitro-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxylic acid was used without further purification.
[0245]
This residue was dissolved in diethylamine (100 ml). HATU (9.30 g, 24.47 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is washed with NaHCOThreeDissolved in saturated aqueous solution (100 ml) and EtOAc (100 ml). The layers were separated and the aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [2% MeOH + 1% NHFourOH aqueous solution]) to give the title compound, N, N-diethyl-5-nitro-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (4.83 g, 6-chloro-5-nitro-3-pyridinecarboxylic acid). (74.5% yield) from the acid.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ1.26 (m, 6H), 3.28 (br s, 1H), 3.47 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 5.22 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.40 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 279.
[0246]
57B: 5-amino-N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide
To a solution of N, N-diethyl-5-nitro-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (4.83 g, 17.25 mmol) in DMF (50 ml) at room temperature was added tin dichloride dihydrate. The hydrate (8.56 g, 37.95 mmol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was brought to room temperature and concentrated under vacuum. NaHCOThreeDissolved in saturated aqueous solution (100 ml) and EtOAc (100 ml). The suspension was filtered and the layers were separated. The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (100 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [5% MeOH + 1% NHFourOH aqueous solution]) to give 2.10 g of the title compound, 5-amino-N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (N, N-diethyl-5-nitro-6 (29.0% yield from (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.23 (br s, 1H), 3.45 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.44 (br s, 2H), 5.17 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . MS (ESI) (M + H)+: 2.49.
[0247]
57C: 5-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide
To a solution of 5-amino-N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (1.61 g, 6.50 mmol) in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C was added 4-ethoxy-. Benzeneacetyl chloride (1.35 g, 6.80 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is then washed with NaHCOThreeQuench with saturated aqueous solution (100 ml) and extract with dichloromethane (50 ml). The aqueous layer was further back-extracted with dichloromethane (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [2% MeOH + 0.5% NHFourOH aqueous solution]) and the title compound, 5-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide, 1.69 g (5. -Amino-N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (63.3%).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.41 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.42 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 4.02 (m, 8H), 5.13 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 8.00 (m, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 411.
[0248]
57D: 6-amino-5-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-3-pyridinecarboxamide
5-[[(4-Ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (1.04 g, 2.53) in dichloromethane (20 ml) at room temperature To the degassed solution of (mmol), palladium tetrakis (117 mg, 0.10 mmol) was added, followed by acetic acid (580 μL, 10.14 mmol) and phenylsilane (625 μL, 5.07 mmol). The mixture was stirred for 6 hours. The reaction mixture is then washed with NaHCOThreeQuenched with saturated aqueous solution (50 ml) and extracted with EtOAc (20 ml). The aqueous layer was further back-extracted with dichloromethane (2 × 20 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [3% MeOH + 1% NHFourOH]) to give 705 mg of the title compound, 6-amino-5-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-3-pyridinecarboxamide (5-[[(4-ethoxy Phenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-6- (2-propenylamino) -3-pyridinecarboxamide (75.2%).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ 1.18 (br s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.42 (br s, 4H), 3.69 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.73 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (m, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 372.
[0249]
57E: 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridine-6-carboxamide
6-Amino-5-[[(4-ethoxyphenyl) acetyl] amino] -N, N-diethyl-3-pyridinecarboxamide (30 mg, 0.5 ml) in dichloroethane (0.5 ml) and acetic acid (0.5 ml) at room temperature. 0.08 mmol) was added 5-nitro-2-thiophenecarboxaldehyde (19 mg, 0.12 mmol). The mixture was stirred for 4.5 hours. BHThree-Pyridine (8.2 μL, 0.08 mmol) was added and the reaction mixture was brought to 84 ° C. After stirring overnight, the mixture was cooled to room temperature and 5-nitro-2-thiophenecarboxaldehyde (19 mg, 0.12 mmol) was added. The mixture was stirred for 5 hours. BHThree-Pyridine (8.2 μL, 0.08 mmol) was added and the reaction mixture was brought to 84 ° C. After stirring overnight, the reaction was quenched by adding 1 M aqueous NaOH (20 ml) and extracted with EtOAc (20 ml). The aqueous layer was further back-extracted with dichloromethane (2 × 20 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [3% MeOH + 0.5% NHFourOH]] to give the title compound, 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N, N-diethyl-3-[(5-nitro-2-thienyl) methyl] -3H-imidazo [4, 5-b] pyridine-6-carboxamide (purity:> 84% at 215 nm,> 81% at 254 nm,> 68% at 280 nm).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ1.23 (m, 6H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.36 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.29 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.1 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 494.
[0250]
Example 58
3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine
58A: N- (cyclopropylmethyl) -3,5-dinitro-2-pyridineamine
To a solution of 2-chloro-3,5-dinitro-pyridine (1.00, 4.91 mmol) in dichloromethane (10 ml) maintained at room temperature in a water bath was added cyclopropylmethylamine (852 μL, 9.83 mmol). Was added dropwise. Immediately after the addition, orange coloring was observed, and a precipitate was detected. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction was quenched with 1 M aqueous NaOH (10 ml) and extracted with EtOAc (20 ml). The organic layer is washed with brine, MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The procedure yielded 1.117 g (96% from 2-chloro-3,5-dinitro-pyridine) of the title compound, N- (cyclopropylmethyl) -3,5-dinitro-2-pyridinamine, purity determined by HPLC. It was> 96%. The residue was used without further purification.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.36 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 8.85 (m, 1H), 9.23 (m, 2H). MS (ESI) (M + H)+: 239.
[0251]
58B: NTwo-(Cyclopropylmethyl) -5-nitro-2,3-pyridinediamine
To a solution of N- (cyclopropylmethyl) -3,5-dinitro-2-pyridinamine (1.17 g, 4.92 mmol) in EtOAc (50 ml) at room temperature was added Pd / C (394 mg, 0.25 mmol, 10% grade). The mixture was placed in a Parr apparatus under 35 psi hydrogen pressure. The mixture was shaken overnight. The reaction mixture was filtered over celite and concentrated under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [2.5% MeOH + 1% NHFourOH]] to give the title compound, NTwo792 mg (77.3% from N- (cyclopropylmethyl) -3,5-dinitro-2-pyridineamine) of-(cyclopropylmethyl) -5-nitro-2,3-pyridinediamine were obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.31 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.34 (br s, 2H), 3.42 (dd, J = 5.3, 7.2 Hz, 2H), 5.15 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 2H). MS (ESI) (M + H)+: 209.
[0252]
58C: 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] pyridine
N in dichloromethane (50 mL) at room temperatureTwoTo a solution of-(cyclopropylmethyl) -5-nitro-2,3-pyridinediamine (792 mg, 3.80 mmol) was added 4-ethoxy-benzeneacetyl chloride (795 g, 4.00 mmol). The mixture was stirred for 10 hours. The mixture was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in dichloroethane (25ml) and acetic acid (25ml). The mixture was stirred at 85 ° C. for 48 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and brought to pH 10 by adding a 1 M aqueous NaOH solution. The mixture was extracted with EtOAc (50ml). The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [2.5% MeOH + 0.5% NHFourOH]), and the title compound, 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] pyridine, 1.02 g ( NTwo-(Cyclopropylmethyl) -5-nitro-2,3-pyridinediamine to give 76.0%).
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.44 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.01 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.2Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8Hz, 2H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz , 1H), 9.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 353.
[0253]
58D: 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] pyridine (1 ml) in EtOAc (20 ml) and acetic acid (1 ml) at room temperature. To a solution of .35 g (3.84 mmol) was added Pd / C (308 mg, 10% grade). The mixture was placed in a Parr apparatus under 35 psi hydrogen pressure. The mixture was shaken for 72 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was dissolved in 1 M aqueous NaOH (25 ml) and EtOAc (50 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. Depending on the process, the title compound 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine 1.18 g (3- (cyclopropylmethyl) ) -2-[(4-Ethoxyphenyl) methyl] -6-nitro-3H-imidazo [4,5-b] pyridine) was obtained, with a purity> 95% according to HPLC analysis. there were. The residue was used without further purification.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (br s, 2H), 3.98 (m, 4H) ), 4.25 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 323.
[0254]
58E: [3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -carbamic acid methyl ester
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (1.18 g, 3 in dichloromethane (20 ml) at 0 ° C) To a solution of .36 mmol) was added Hunig's base (869 μL, 4.99 mmol) followed by methyl chloroformate (326 μL, 4.22 mmol). The mixture was brought to room temperature and stirred overnight. NHFourThe reaction was quenched with a saturated aqueous solution of Cl and extracted with dichloromethane (50 ml).
[0255]
The aqueous layer was further back-extracted with dichloromethane (2 × 50 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [3-7% MeOH + 1% NHFourOH]] to give the title compound, [3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -carbamine Acid methyl ester 1.02 g (73.3% yield from 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine) Got.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.38 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 4H) , 4.29 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.13 (br s, 1H), 8.26 ( br s, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 381.
[0256]
58F: 3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine
[3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -carbamic acid methyl ester in dichloromethane (20 ml) at room temperature (550 mg, 1.46 mmol), a 1 M solution of hydrochloric acid in diethyl ether (3 ml) was added. The mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in THF (15 ml) and B diethyl ether (30 ml) and cooled to 0 ° C. LAH (137 mg, 3.61 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was then cooled to -78 C and quenched with MeOH (3.20 ml) and water (3.20 ml). NaTwoSOFourWas added to the mixture, which was slowly brought to room temperature. The mixture was filtered over celite and concentrated under vacuum. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (CHTwoClTwoMedium [3.5% MeOH + 0.5% NHFourOH]] and the title compound, 445 mg of 3- (cyclopropylmethyl-2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine. (90.6% yield from methyl [[3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -carbamate) ) Got.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree): δ0.35 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.98 (m, 4H) , 4.25 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 337.
[0257]
Example 59
N- [3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N, 3-dimethylbutanamide
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (143.1) in dichloroethane (17 ml) at room temperature. To a solution of 6 mg, 0.43 mmol) was added triethylamine (300 μL, 2.15 mmol) followed by isovaleryl chloride (156 μl, 1.28 mmol). The solution was stirred overnight. NaHCO reactionThreeQuenched with saturated aqueous solution (10 ml) and extracted with EtOAc (25 ml). The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (25 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (C-18 column, 10-70% [0.1% TCN solution of AcCN in 0.1% aqueous TFA]) to give the title compound, N- [3- (cyclopropylmethyl). 95.5 g of TFA salt of 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N, 3-dimethylbutanamide (3- (cyclopropylmethyl ) -2-[(4-Ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (41.5% yield).
1H-NMR (400 MHz, dThree-MeOD): δ0.45 (m, 4H), 0.82 (m, 6H), 1.17 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 8.33 (brs, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 421.
[0258]
Example 60
N- [3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-N1-(1-methylethyl) -urea
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (163.3) in DMF (20 ml) at room temperature. To a solution of 4 mg, 0.49 mmol) was added isopropyl isocyanate (48 μL, 0.49 mmol). The mixture was stirred at 50 ° C. for 72 hours. Starting material was present by HPLC analysis of the reaction mixture. Therefore, more isopropyl isocyanate (144 μL, 1.47 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 50 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then dissolved in water (150ml) and EtOAc (150ml). The aqueous layer was back-extracted with more EtOAc (100 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (C-18 column, 10-70% [0.1% TCN solution of AcCN in 0.1% aqueous TFA]) to give the title compound, N- [3- (cyclopropylmethyl). -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-N192 mg of TFA salt of-(1-methylethyl) -urea (3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridine- 35.0% yield from 6-amine).
1H-NMR (400 MHz, dThree-MeOD): δ0.46 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H) , 3.92 (m, 1H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 422.
[0259]
Example 61
N- [3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-benzenesulfonamide
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (237.%) in acetonitrile (5 ml) at room temperature. To a solution of 0 mg, 0.70 mmol) was added triethylamine (196 μL, 1.41 mmol) followed by benzenesulfonyl chloride (156 μL, 0.92 mmol). The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was taken up in EtOAc (10 ml) and NaTwoCOThreeDissolved in a saturated aqueous solution (10 ml). The layers were separated and the aqueous layer was back-extracted with EtOAc (10 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (C-18 column, 20-80% [0.1% AcCN solution in AcOH] in 0.1% aqueous AcOH) to give the title compound, N- [3- (cyclopropylmethyl). 63 mg of the AcOH salt of 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-benzenesulfonamide (3- (cyclopropylmethyl)- 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine was obtained (17.0% yield).
1H-NMR (400 MHz, dThree-MeOD): δ0.37 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6Hz, 2H) , 7.55 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 477.
[0260]
Example 62
N- [3- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-thiophene sulfonamide
3- (Cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine (250.%) in acetonitrile (5 ml) at room temperature. To a solution of 0 mg, 0.74 mmol) was added triethylamine (207 μL, 1.49 mmol) followed by 2-thiophenesulfonyl chloride (176 μL, 0.96 mmol). The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was taken up in EtOAc (10 ml) and NaTwoCOThreeDissolved in a saturated aqueous solution (10 ml). The layers were separated and the aqueous layer was back-extracted with EtOAc (10 ml). Combine the organic layers and add MgSOFourDry over, filter and concentrate under vacuum. The residue was purified by preparative HPLC (C-18 column, 20-80% [0.1% AcCN solution in AcOH] in 0.1% aqueous AcOH) to give the title compound, N- [3- (cyclopropylmethyl). 72 mg of the AcOH salt of 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-yl] -N-methyl-thiophene sulfonamide (3- (cyclopropylmethyl)- 2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-3H-imidazo [4,5-b] pyridin-6-amine was obtained (18.0% yield).
1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD): δ0.37 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.32 (s , 3H), 3.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H ), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+: 483.
[0261]
[Table 3]
[Table 4]
[Table 5]
Example 110
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-1-piperidinecarboxamide
1- (Cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine in MeCN (8 ml) (67.2 mg, 0.2 mmol, To a solution of DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol) and DMAP (5 mg) at room temperature was added piperidinecarbonyl chloride (44.3 mg, 0.3 mmol) to the solution prepared according to the procedure described in Example 51AA). . The reaction mixture was heated under reflux for 24 hours. , HTwoQuenched with O (50 ml) and extracted with EtOAc (4 × 20 ml). The combined organic layers were washed with an aqueous NaCl solution,TwoSOFourDried on top. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by MPLC using EtOAc on silica gel, converting 75.1 mg (84%) of the resulting colorless syrup to a white solid TFA salt.
1H-NMR (CDThreeOD): δ0.51 (m, 2H), 0.66 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.41 (m, 7H), 1.55 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.34 (m , 4H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 447.36.
Analytical value (C27H34NFourOTwo+0.90 TFA + 0.60 HTwoO):
Calculated: C, 61.77; H, 6.50; N, 10.00.
Found: C, 61.90; H, 6.65; N, 9.79.
[0265]
Example 111
N- [1- (cyclopropylmethyl) -2-[(4-ethoxyphenyl) methyl] -1H-benzimidazol-5-yl] -N-methyl-1-pyrrolidinecarboxamide
1- (cyclopropylmethyl) -2- [1- (4-ethoxyphenyl) methyl] -N-methyl-1H-benzimidazol-5-amine in MeCN (8 ml) (67.2 mg, 0.2 mmol, To a solution of Example 51AA), DIPEA (51.7 mg, 0.4 mmol), and DMAP (5 mg) was added pyrrolidinecarbonyl chloride (40.1 mg, 0.3 mmol) at room temperature. . The reaction mixture was heated under reflux for 24 hours. HTwoQuenched with O (50 ml) and extracted with EtOAc (4 × 20 ml). The combined organic layers were washed with an aqueous NaCl solution,TwoSOFourDried on top. After filtration and evaporation of the solvent, the residue was purified by MPLC using EtOAc on silica gel, converting 79.4 mg (92%) of the resulting colorless syrup to a white solid TFA salt.
1H NMR (CDThreeOD): δ0.50 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75 (m, 4H), 3.28 (s, 3H) ), 3.34 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.31 (m , 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS (ESI) (M + H)+= 433.34.
Analytical value (C26H32NFourOTwo+0.90 TFA + 0.20 HTwoO):
Calculated: C, 61.97; H, 6.23; N, 10.40.
Found: C, 62.01; H, 6.20; N, 10.04.
Claims (10)
Ｒ1部分は未置換の−(Ｃ2−Ｃ8）アルケニルおよび未置換であるかハロゲン、シアノ、アセトキシメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される部分１つまたはそれ以上で置換された−(Ｃ1−Ｃ8）アルキルを包含し；
Ａｒは場合により置換されたアリール部分であり；
Ｒ2は未置換であるかまたはフッ素置換基１またはそれ以上で１〜６個の炭素上で置換された−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、または、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；
Ｒ3は下記：
Ｒ4は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルよりなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ5部分は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−ヘテロサイクリルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ6部分は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルおよび−（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、２環式ヘテロアリールおよび２環式ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、よりなる群から独立して選択され；
Ｒ5およびＲ6は一緒になって５〜７員の複素環を形成してよく；
Ｘは−Ｃ(Ｒ5)2−、−ＮＲ5−、Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ(Ｒ)(Ｒ')−および−Ｓ(Ｏ)n−（式中ｎは０、１または２）よりなる群から選択され、ただしＲおよびＲ'は(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ”またはＨであり、そしてＲ”はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｙは炭素または窒素であり、
ここでＲ1がＲ4 2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−であり、ここで両方のＲ4が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである場合は、Ｒ3はアセチル、−ＮＨ2およびアセトアミドではない］の化合物または製薬上許容しうるその塩。Formula I below:
R 1 moiety is unsubstituted - substituted with (C 2 -C 8) alkenyl and unsubstituted or substituted with halogen, cyano, part one or more independently selected from the group consisting of acetoxymethyl and nitro - (C 1 -C 8) encompasses alkyl;
Ar is an optionally substituted aryl moiety;
R 2 is substituted on 1-6 carbons by one or fluorine substituent 1 or more unsubstituted - (C 1 -C 6) alkyl, or, with (C 3 -C 6) cycloalkyl Yes;
R 3 is:
R 4 is -H, - (C 1 -C 6 ) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 2 -C 6) a moiety independently selected from the group consisting of alkynyl;
R 5 moiety is -H, - (C 1 -C 6 ) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl and - are independently selected from the group consisting of heterocyclyl;
R 6 moiety is -H, - (C 1 -C 6) alkyl, - (C 2 -C 6) alkenyl and - (C 1 -C 6) alkanoyl, heterocyclyl, heterocyclyl (C 1 -C 3 ) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 3) alkyl, heteroaryl, heteroaryl (C 1 -C 3) alkyl, bicyclic heteroaryl and bicyclic heteroaryl (C 1 -C 3) alkyl, more Independently selected from the group consisting of:
R 5 and R 6 may form a heterocyclic ring of 5- to 7-membered together;
X is -C (R 5) 2 -, - NR 5 -, C (= O) -, - CH 2 -CH 2 -, - CH = CH -, - O -, - C (R) (R ') And -S (O) n- , wherein n is 0, 1 or 2 wherein R and R ′ are (C 1 -C 6 ) alkyl, OR ″ or H; R "is H or (C 1 -C 6) alkyl; and,
Y is carbon or nitrogen;
Wherein R 1 is R 4 2 N (C 1 -C 6) alkyl -, where if both R 4 is (C 1 -C 6) alkyl, R 3 is acetyl, -NH 2 and Not acetamido] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ここでアリールおよびヘテロアリールのＲ1部分は未置換であるか、または−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたはハロゲンで置換されており；
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2およびＣＦ3よりなる群から選択され；
Ｒ3は下記：
Ａｒはアリール部分であり；未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよび−ＯＲ4よりなる群から独立して選択される部分１つまたはそれ以上で置換されており；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｓ−および−Ｏ−よりなる群から選択され；
Ａｒがフェニルまたは６員の複素芳香族環系である場合、Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にあり；
Ａｒが５員の複素芳香族環系である場合、Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，３の位置関係にあり；
Ｒ4は−Ｈおよび−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ5は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−(Ｃ2−Ｃ6）アルケニルよりなる群から独立して選択され；そして、
Ｒ6は−Ｈ、−(Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−(Ｃ2−Ｃ6)アルケニルおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択され；
ここで該ヘテロアリールは未置換であるか、または−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルにより置換されている、請求項１記載の化合物。Wherein I, R 1 is - (C 1 -C 8) alkyl, - (C 2 -C 8) alkenyl, aryl (C 1 -C 6) alkyl, R 4 2 N (C 1 -C 6) alkyl - , R 4 O (C 1 -C 6) alkyl -, - heterocycloalkyl (C 1 -C 6) alkyl (wherein the heterocyclyl 4 containing heteroatoms one or more selected from nitrogen and oxygen An 8-membered ring) and heteroaryl (C 1 -C 6 ) alkyl;
Wherein the R 1 portion of aryl and heteroaryl is unsubstituted or substituted with-(C 1 -C 6 ) alkyl or halogen;
R 2 is -CH 3, -CH 2 CH 3, is selected from the group consisting of -CH (CH 3) 2 and CF 3;
R 3 is:
Ar is aryl moiety; or an unsubstituted, one portion 1 is independently selected from (C 1 -C 6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy, and the group consisting of -OR 4 Or more substituted;
X is -CH 2 -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - CH (OH) -, - NH -, - N (CH 3) -, - CH 2 CH 2 -, Selected from the group consisting of -C (= O)-, -S- and -O-;
When Ar is a heteroaromatic ring system phenyl or 6-membered, X is in the position relationship of the 1,4 regard -O-R 2 group on a ring Ar;
When Ar is a 5-membered heteroaromatic ring system, X is in the position relationship of the 1,3 regard -O-R 2 group on a ring Ar;
R 4 is -H and - the selected (C 1 -C 6) independently from the group consisting of alkyl;
R 5 is -H, - (C 1 -C 6 ) alkyl and - (C 2 -C 6) are independently selected from the group consisting of alkenyl; and,
R 6 is -H, - (C 1 -C 6 ) alkyl, - (C 2 -C 6) are independently selected from alkenyl, and the group consisting of heteroaryl;
Wherein the heteroaryl or aryl is unsubstituted, or - (C 1 -C 6) substituted by an alkyl, a compound according to claim 1.
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2およびＣＦ3よりなる群から選択され；
Ｒ4は−(Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2および−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2よりなる群から選択され；そして、
Ｒ6は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2および５−メチル−３−イソキサゾールよりなる群から選択され；
Ａｒはフェニルまたは６員の複素芳香族環系であり、その何れも未置換であるか、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよび−ＯＲ4よりなる群から独立して選択される部分１つまたはそれ以上で置換されており；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−および−Ｃ(＝Ｏ)−よりなる群から選択され；そして、
Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にある、請求項１記載の化合物。In the formula I, R 1 is cyclopropylmethyl, ethyl, propyl, allyl, isopentyl, benzyl, methoxyethyl, dimethylaminoethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl, 1-pyrrolylethyl, 1-morpholinoethyl, 5- ( 2-methylthiazolyl), cyclohexylmethyl, 2-pyrrolidylmethyl, N-methyl-2-pyrrolidylmethyl, 2-piperidylmethyl, N-methyl-2-piperidylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-tetrahydrofuranylmethyl, ( 2-nitrothiophen-5-yl) methyl, (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methyl, (5- (acetoxymethyl) -2-furanyl) methyl, (2,3-dihydro-1H-iso Selected from the group consisting of indole-1-yl) methyl and 5- (2-methylthiazolyl)
R 2 is -CH 3, -CH 2 CH 3, is selected from the group consisting of -CH (CH 3) 2 and CF 3;
R 4 is - (C 1 -C 6) alkyl;
R 5 is -H, -CH 3, -CH 2 CH 3, is selected from the group consisting of -CH = CH 2 and -CH 2 -CH = CH 2; and,
R 6 is -CH 3, -CH 2 CH 3, -CH = CH 2, -CH 2 -CH = CH 2, -CH 2 -CH 2 -CH = CH 2, -CH 2 CH (CH 3) 2 and Selected from the group consisting of 5-methyl-3-isoxazole;
Ar is an heteroaromatic ring system phenyl or 6-membered, that either may be unsubstituted, consisting of (C 1 -C 6) alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxy and -OR 4 Substituted with one or more moieties independently selected from the group;
X is -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - S -, - O -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - CH (OH) -, - NH-, Selected from the group consisting of —N (CH 3 ) — and —C (＝ O) —; and
X is a positional relationship of the 1,4 regard -O-R 2 group on ring Ar, a compound according to claim 1.
Ａｒは未置換のフェニルまたはピリジルであり；
Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−、−Ｃ(ＣＨ3)2−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−および−Ｏ−よりなる群から選択され；
Ｘは環Ａｒ上で−Ｏ−Ｒ2基に関して１，４の位置関係にあり；そして、
Ｒ4はメチルである、請求項１記載の化合物。In formula I, R 2 is —CH 2 CH 3 ;
Ar is unsubstituted phenyl or pyridyl;
X is -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - S -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - CH (OH) -, - NH -, - N (CH 3 ) selected from the group consisting of-and -O-;
X is in a positional relationship between 1,4 regard -O-R 2 group on a ring Ar; and,
R 4 is methyl, compound of claim 1.
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