JP2004526662A - Protease inhibitor - Google Patents

Abstract

The present invention relates to the treatment of diseases associated with cathepsin S, in particular the treatment or prevention of autoimmune diseases; the treatment or prevention of conditions resulting from the formation of atheromatous disorders and complications resulting therefrom; and the therapeutic, group II MHC-restriction. Cathepsin S 4-amino-azepan-3-one protease in inhibiting immune response, inhibiting asthmatic response, inhibiting allergic response, inhibiting immune response to transplanted organs or tissues, or inhibiting elastase activity in atheroma Methods of using inhibitors and novel compounds for use with them are provided.

Description

［式中：
Ｒ^１は：
【化８１】

から成る群から選択される基であり；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^９ＳＯ_２−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^９（Ｒ^１１）ＮＳＯ_２−、
【化８２】

から成る群から選択される基であり；
【０００８】
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＨｅｔＣ_０−６アルキル、ＡｒＣ_０−６アルキル、Ａｒ−ＡｒＣ_０−６アルキル、Ａｒ−ＨｅｔＣ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−ＡｒＣ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−ＨｅｔＣ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^３およびＲ’は結合して、ピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成してもよく；
Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^５ＳＯ_２−、Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ^５Ｒ^１３ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
Ｒ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^７はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^１０ＳＯ_２−、Ｒ^１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０Ｒ^１４ＮＣ（Ｏ）−およびＲ^１０Ｒ^１４ＮＣ（Ｓ）−から成る群から選択される基であり；
【０００９】
Ｒ^８はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ＨｅｔＣ_０−６アルキルおよびＡｒＣ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^９はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^１１はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_{０ −６}アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^１２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^１３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^１４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；
ＸはＣＨ_２、ＳおよびＯから成る群から選択される基であり；
ＺはＣ（Ｏ）およびＣＨ_２から成る群から選択される基である］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^１は、好ましくは
【化８３】

である。該化合物において：
Ｒ^３はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキルおよびＡｒ−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルおよびＣ_１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に、シクロヘキシルメチルおよび２，２−ジメチルプロピル、より好ましくはＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、最も好ましくはシクロヘキシルメチルから成る群から選択される基である。
Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^５Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^５ＳＯ_２−、Ｒ^５ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^５Ｒ^１３ＮＣ（Ｏ）−およびＲ^５Ｒ^１３ＮＣ（Ｓ）−、好ましくはＲ^５Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される基である。
【００１１】
Ｒ^５はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基である。好ましくは、Ｒ^５Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基である。より好ましくは、Ｒ^５は：
フラニル、特にフラン−２−イルおよびフラン−３−イル、より特別にはアリール置換フラニル、さらにより特別には５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−イルおよび５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−イル；
ベンゾフラニル、特にベンゾフラン−２−イル、より特別にはＣ_１−６アルコキシ置換ベンゾフラニル、特別には５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−イルおよび５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）ベンゾフラン−２−イル；
チオフェニル、特にチオフェン−３−イルおよびチオフェン−２−イル、より特別にはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル−チオフェニル；特別には５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル、より特別にはＣ_１−６アルキル−チオフェニル、特別には５−メチル−チオフェン−２−イルおよび３−メチル−チオフェン−２−イル；より特別にはＣ_１−６アルコキシ−チオフェニル、特別には３−エトキシ−チオフェン−２−イル；
フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、特にＣ_１−６アルキル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、より特別には３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル；
チアゾリル、特にチアゾール−５−イル、より特別にはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル−チアゾリル、特別には４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル；
フェニル、特にハロゲン置換フェニル、特別にはブロモフェニル、より特別には４−ブロモフェニル；
シクロブチル；
シクロペンチル；
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル；
セレノフェニル、特にセレノフェン−２−イル；および
チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、特にチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル；
から成る群から選択される基である。
Ｒ’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＨから成る群から選択される基である。
Ｒ’’はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＨから成る群から選択される基である。
【００１２】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、Ｒ^９Ｃ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｃ（Ｓ）−、Ｒ^９ＳＯ_２−、Ｒ^９ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１１ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^９Ｒ^１１ＮＣ（Ｓ）−、Ｒ^９（Ｒ^１１）ＮＳＯ_２−、
【化８４】

から成る群から選択される基である。
好ましくは、Ｒ^２はＲ^９ＳＯ_２およびＣ_１−６アルキルから成る群から選択される基である。Ｒ^２がＣ_１−６アルキルである場合、Ｃ_１−６アルキルは、好ましくはプロピルである。Ｒ^２は、最も好ましくはＲ^９ＳＯ_２である。
Ｒ^９はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、好ましくはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、より好ましくはピリジニルおよび１−オキシ−ピリジニルから成る群から選択される基である。Ｒ^２がＲ^９ＳＯ_２である場合、Ｒ^９は、さらにより好ましくはピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イルから選択される基である。最も好ましくは、Ｒ^９はピリジン−２−イルである。
Ｒ^１が
【化８５】

であり；
Ｒ^２がＲ^９ＳＯ_２であり；
Ｒ^３がＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^４がＲ^５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ^５がＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^９がＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；および
Ｒ’’’がＣ_１−６アルキルである式Ｉで示される化合物がより好ましい。
【００１３】
Ｒ^１が
【化８６】

であり；
Ｒ^２がＲ^９ＳＯ_２であり；
Ｒ^３がシクロヘキシルメチルであり；
Ｒ^４がＲ^５Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ^５がフラニル、特にフラン−２−イル、およびチオフェニル、特にチオフェン−３−イルから成る群から選択される基であり；
Ｒ^９がピリジン−２−イルおよび１−オキシ−ピリジン−２−イル、好ましくはピリジン−２−イルから成る群から選択される基であり；
Ｒ’がＨであり；
Ｒ’’がＨであり；および
Ｒ’’’がＨおよびＣ_１−６アルキルから成る群から選択される基である式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。Ｒ’’’がＣ_１−６アルキルである場合、Ｒ’’’は：
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル、より特別にはメチルから成る群から選択される基であり；
好ましくは、５−、６−または７−Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に５−、６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される基であり、より特別には５−、６−または７−メチルから成る群から選択される基であり；
より好ましくは、６−または７−Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択される基であり、特に６−または７−メチル、−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチルおよび−ヘキシルから成る群から選択される基であり、さらに特別には６−または７−メチルから成る群から選択される基であり；
【００１４】
さらにより好ましくは、式Ｉａ：
【化８７】

［式中、Ｒ’’’はＣ_１−６アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから成る群から選択される基である］
で示されるようなシス−７−Ｃ_１−６アルキルであり；
最も好ましくは、Ｒ’’’がメチルである式Ｉａで示されるシス−７−メチルである式Ｉで示される化合物がさらにより好ましい。
【００１５】
以下の群から選択される化合物は、本発明での使用に得に好ましい：
【化８８】

ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化８９】

５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９０】

５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１６】
【化９１】

５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９２】

５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９３】

５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【００１７】
【化９４】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９５】

ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９６】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１８】
【化９７】

３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９８】

５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化９９】

４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００１９】
【化１００】

５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０１】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０２】

チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２０】
【化１０３】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０４】

５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０５】

３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２１】
【化１０６】

３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１０７】

４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化１０８】

シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２２】
【化１０９】

シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１０】

（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１１】

（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２３】
【化１１２】

フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１３】

５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１４】

４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２４】
【化１１５】

５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１６】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１７】

フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２５】
【化１１８】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１１９】

チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２０】

５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２６】
【化１２１】

３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２２】

３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２３】

セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００２７】
【化１２４】

フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化１２５】

チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【化１２６】

ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド；
【００２８】
【化１２７】

２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１２８】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；
【化１２９】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド；および
【化１３０】

チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミド。
【００２９】
以下の群から選択される式Ｉで示される化合物は本発明における使用により特に好ましい：
【化１３１】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化１３２】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド。
【００３０】
式（Ｉ）：
【化１３３】

で示されるフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドである化合物は本発明における使用に最も好ましい。
【００３１】
本発明は以下の新規化合物を提供する：
【化１３４】

５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３５】

４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３６】

５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３２】
【化１３７】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３８】

チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１３９】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３３】
【化１４０】

５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４１】

３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４２】

３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３４】
【化１４３】

４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミド；
【化１４４】

シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４５】

シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３５】
【化１４６】

（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４７】

（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１４８】

フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３６】
【化１４９】

５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５０】

４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５１】

５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３７】
【化１５２】

フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５３】

フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５４】

チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３８】
【化１５５】

チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５６】

５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５７】

３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【００３９】
【化１５８】

３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
【化１５９】

セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド；および
【化１６０】

２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド。
【００４０】
本発明で使用される特に代表的な化合物は実施例１〜４４に完全に示す。
対応する５および６員環化合物と比較して、本発明で用いられる７員環化合物は、ケトンの炭素中心αで構造的により安定である。
また、本発明は発明化合物のジュウテリオ化アナログを使用する。該ジュウテリオ化化合物の代表的な例は実施礼７および４１に示す。本発明のジュウテリオ化化合物の代表的な合成経路は以下のスキーム３および実施例７ならびに４１に示す。本発明で用いられるジュウテリオ化化合物は、プロトン化異性体と比較して優れたキラル安定性を示す。
【００４１】
定義
本発明に用いられる化合物は全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグはインビボで式Ｉに基づく活性親薬剤を放出するいずれかの共有結合化合物である。不斉中心または異性体中心の他の形態が本発明で用いられる化合物に存在する場合、該異性体または異性体（複数）の全ての形態は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、本明細書に含まれる。不斉中心を含む本方法に用いられる化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物として用いることができるか、またはラセミ混合物はよく知られた技術を用いて分離することができ、個々のエナンチオマーは単独で使用できる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体が本発明の範囲に含まれる。化合物が互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体でありうる場合、各々の互変異性体は、平衡または１つの形態が優勢で存在しようと本発明に含まれるものと考える。
式Ｉまたはいずれかのその付属の式における出現でいずれかの置換基の意味は、特記しない限り、その意味、またはいずれかの他の置換基の意味といずれかの他の出現で無関係である。
【００４２】
一般に、ペプチドおよび化学分野に用いられる略語および記号は、本明細書において、本発明の化合物を記載するために使用する。一般的に、アミノ酸略語は、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １５８， ９ （１９８４）に記載のようにＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学学名連合委員会に従う。
「プロテアーゼ」は、求核置換により、アミド結合でペプチドおよび蛋白のアミド結合の開裂を触媒し、結果として加水分解する酵素である。該プロテアーゼは：システインプロテアーゼ、セリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼおよび金属プロテアーゼを含む。本発明の化合物は基質よりも酵素により強力に結合でき、一般的に酵素が求核剤による攻撃を触媒した後に開裂を起こさせない。したがって、これらはプロテアーゼが天然の基質を認識し、加水分解することを競合的に防止し、したがって阻害剤として作用する。
本明細書で用いられる「アミノ酸」なる用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。
「水素」または「Ｈ」は、「ジュウテリオ」または「Ｄ」または「^２Ｈ」；および「トリジュウテリオ」または「Ｔ」または「^３Ｈ」を含む、可能性のある同位体の全てを含む。
【００４３】
本明細書で用いられる「Ｃ_１−６アルキル」は、置換および非置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびそれらの単純な脂肪族異性体を含む。Ｃ_１−６アルキルは、所望によりＯＲ^１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、ＳＲ^１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、ＮＲ^１２ _２、Ｒ^１２ＮＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^１２、ＣＯ_２ＮＲ^１２ _２、Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｈｅｔ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＡｒから成る群から選択される置換基により置換されていてもよく；ここにＲ^５はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキルおよびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基であり；およびＲ^１２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、およびＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルから成る群から選択される基である。
本明細書で用いられる「Ｃ_３−６シクロアルキル」は、置換および非置換シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンを含む。
本明細書で用いられる「Ｃ_２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子の炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合により置き換わったアルキル基を意味する。Ｃ_２−６アルケニルはエチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテンおよびペンテンならびにヘキセンのいくつかの異性体を含む。
「Ｃ_２−６アルキニル」は１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に置き換わった２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ_２−６アルキニルは、アセチレン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンおよびペンチンならびにヘキシンの単純な異性体を含む。
【００４４】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
「Ａｒ」または「アリール」は、所望によりＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；Ｐｈ−Ｃ_０−６アルコキシ；Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルコキシ；ＯＨ、（ＣＨ_２）_１−６ＮＲ^１５Ｒ^１６；Ｏ（ＣＨ_２）_１−６ＮＲ^１５Ｒ^１６；Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１７、Ｎ（Ｒ^１７）_２、ＳＲ^１７、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１７、ＣＯＮ（Ｒ^１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの１つまたはそれ以上により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味し；ここにＲ^１５およびＲ^１６はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｐｈ−Ｃ_０−６アルキル、ナフチル−Ｃ_０−６アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキル；およびＲ^１７はフェニル、ナフチルまたはＣ_１−６アルキルである。
本明細書に用いられる「Ｈｅｔ」または「ヘテロサイクリック」は、安定な５〜７員の単環式、安定な７〜１０員の二環式または安定な１１〜１８員の三環式の複素環を意味し、これらは飽和または不飽和のいずれかであり、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択されるヘテロ原子の１〜３個を含み、ここに窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により四級化されていてもよく、上記の複素環はベンゼン環と縮合したいずれの二環式基を含む。複素環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合し、安定な構造となり、所望によりＣ_０−６Ａｒ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^１７、Ｎ（Ｒ^１７）_２、ＳＲ^１７、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１７、ＣＯＮ（Ｒ^１７）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される１つまたは２つの基により置換されていてもよく、ここに、Ｒ^１７はフェニル、ナフチル、またはＣ_１−６アルキルである。該複素環の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、１−オキソ−ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、１，８ナフチリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルならびにチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルトリアジニルおよびテトラジニルを含み、これらは従来の化学合成により入手でき、安定である。本明細書で用いられるヘテロ原子なる用語は酸素、窒素および硫黄を意味する。
【００４５】
本明細書および出願にわたって、Ｃ_０なる用語は以下の置換基群が存在しないことを示し；例えば、ＡｒＣ_０−６アルキル基において、Ｃが０の場合、置換基はＡｒ、例えばフェニルである。逆に、ＡｒＣ_０−６アルキル基が特定の芳香族、例えばフェニルであると同定された場合、これはＣが０であることが理解される。
ある種のラジカル基は本明細書において省略される。ｔ−Ｂｕはターシャリーブチル基を意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、Ｐｈはフェニル基を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を意味する。
ある種のリガンドは本明細書において省略される。ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を意味し、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドを意味し、Ｐ−ＥＤＣはＥＤＣの重合体を意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、およびＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【００４６】
調製法
一般式Ｉで示される化合物はスキーム１〜５き説明するものと類似の方法により調製できる。ベンジル−Ｎ−アリルカルバミン酸エステル（１）を水素化ナトリウムおよび５−ブロモ−１−ペンテンのような塩基でアルキル化することによりジエン２を得る（スキーム１）。２をグラブスにより作成されたビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライドオレフィン転位触媒で処理することによりテトラヒドロアゼピン３を得る。３をｍ−ＣＰＢＡのような当該分野で共通の酸化剤でエポキシ化することにより、エポキシド４を得る。求核エポキシド環の開環をアジドナトリウムのような試薬で行い、アジドアルコール５を得、これはＴＨＦおよび水中のメタノールまたはトリフェニルホスフィン中の１，３−プロパンジチオールおよびトリエチルアミンのような当該分野で共通の条件下でアミノアルコール６に還元される。化合物６のアミンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで保護し、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体７（スキーム２）を得る。ベンジルオキシカルボニル保護基の除去を、７を１０％のＰｄ／Ｃのような触媒の存在下水素ガスで処理することにより行いアミン８を得る。アミン８を２−ピリジンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライドで、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で処理することによりスルホンアミド誘導体９を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を、塩酸のような酸で行うことにより中間体１０を得る。１０とＮ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンのような酸とのカップリングをＨＢＴＵまたはＥＤＣの重合体のような当該分野で共通のカップリング剤の存在下で行うことによりアルコール中間体１１を得るｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去を、酸条件下で行うことによりアミン１２を得る。１２とベンゾフラン−２−カルボン酸とのカップリングを、ＨＢＴＵまたはＥＤＣ重合体のようなカップリング剤存在下で行うことによりアルコール１３を得る。アルコール１３をＤＭＳＯおよびトリエチルアミン中のピリジン三酸化硫黄錯体またはデス−マーチンペルヨウダイドのような当該分野で共通の酸化剤で酸化することによりケトン１４を得る。
【００４７】
スキーム１
【化１６１】

試薬および条件：（ａ）ＮａＨ、５−ブロモ−１−ペンテン、ＮａＨ；（ｂ）ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ＣＨ_２Ｃｌ_２、還流；（ｃ）ｍ−ＣＰＢＡ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｄ）ＮａＮ_３、ＮＨ_４Ｃｌ、ＣＨ_３ＯＨ、Ｈ_２Ｏ；（ｅ）ＴＥＡ、１，３−プロパンジチオール、ＣＨ_３ＯＨ。
【００４８】
スキーム２
【化１６２】

試薬および条件：（ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート、ＴＨＦ；（ｂ）Ｈ_２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ；（ｃ）２−ピリジルスルホニルクロライド、ＴＥＡ、ＤＭＦ；（ｄ）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ；（ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニン、Ｐ−ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｆ）ＨＣｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｇ）ベンゾフラン−２−カルボン酸、Ｐ−ＥＤＣ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；（ｈ）デス−マーチンペルヨウダイド、塩化メチレン。
【００４９】
実施例７のジュウテリオ化化合物は、有利にはスキーム３の方法により調製できる。当業者は実施例７およびスキーム３から、本発明のいずれのジュウテリオ化化合物を調製する方法を理解できるだろう。
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２’，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド１６および１７の各々のジアステレオマーはスキーム３に説明するように調製できる。
【００５０】
スキーム３
【化１６３】

試薬および条件：ａ．）ＣＤ_３ＯＤ；Ｄ_２Ｏ（１０：１）、ＴＥＡ；ｂ．）ＨＰＬＣ分離
【００５１】
ジアステレオマーケトン１５をＣＤ_３ＯＤ：Ｄ_２Ｏ中のトリエチルアミンと還流して処理することにより、ジアステレオマーの混合物のようなジュウテリオ化アナログを得、これをＨＰＬＣにより分離しジュウテリオ化化合物１６および１７を得る。
【００５２】
スキーム４
【化１６４】

スキーム４において、カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニノール（Ｃｂｚ−Ｄ−アラニノール）を最初にヨウ化物に変換し、ついでアリル銅（Ｉ）グリニャール試薬または同様のアリル有機金属試薬と反応させる。ついで、アミンをヨウ化アリルでアルキル化する。ついで、グラブス触媒を用いて、閉環転位することによりアザピン環を形成する。アルケンのエポキシ化についで、ジアステレオマーを分離し、ついでアジドナトリウムで副成分のエポキシドを開環させることによりアジドアルコールを得る。アジドの還元についで、Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニンのような保護アミノ酸でアミンをアシル化し、ついでＣｂｚの脱保護により中間体二級アミンを得、ついでこれをピリジンスルホニルスルホニルクロライドのような塩化スルホニルでスルホニル化する。Ｂｏｃ基の脱保護についで、２−フランカルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭのようなアシル化剤でアシル化し、二級アルコールをケトンに酸化し所望の生成物を得る。
【００５３】
スキーム５
【化１６５】

スキーム４に記載のような中間体（Ｓ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イル）−２−メチル−プロピオンアミドを、プロピオンアルデヒドのようなアルデヒドまたはケトンで還元アミノ化し、ついでホウ化水素ナトリウムのような還元剤で還元する。Ｂｏｃ基の脱保護についで、２−フランカルボン酸、ＨＢＴＵ、ＮＭＭ、のようなアシル化剤でアシル化し、二級アルコールをケトンに酸化して所望する生成物を得た。
【００５４】
本明細書で用いる出発物質は、市販されているアミノ酸であるか、または当業者によく知られ、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ， Ｖｏｌ． Ｉ−ＶＩ （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）のような標準的な参考本に見られる従来の方法により調製される。
本明細書のアミド結合を形成するカップリング法は、一般的に当該分野でよく知られたものである。ペプチド合成法は、一般的に、Ｂｏｄａｎｓｋｙら、ＴＨＥ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｂｅｒｌｉｎ， １９８４、Ｅ． ＧｒｏｓｓおよびＪ． Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 ＴＨＥ ＰＥＰＴＩＤＥＳ， Ｖｏｌ． １， １−２８４ （１９７９）；およびＪ．Ｍ． ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ． Ｙｏｕｎｇ， ＳＯＬＩＤ ＰＨＡＳＥ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， ２ｄ Ｅｄ．， Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， Ｉｌｌ．， １９８４に示されており、これらは該方法を一般的に説明するものであり、出典明示して本明細書に組み入れる。
本発明の化合物を調製する合成法は、しばしば、活性な官能基をマスクするか、または望ましくない副反応を最小限にするために使用される。該保護基は、一般的に、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８１）に記載されている。「アミノ保護基」なる用語は、一般的には、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基および当該分野でよく知られたこれらの誘導体を意味する。保護および脱保護ならびにアミノ保護基を他の基により置換する方法はよく知られている。
【００５５】
式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物および過剰の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸から調製される。ある種の化合物は許容できる内部塩または両性イオンを形成する。カチオン塩は、親化合物と過剰のアルカリ性試薬、例えば適当なカチオンを含むヒドロキシド、カルボナートまたはアルコキシド；または適当な有機アミンとを処理することにより調製される。Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^＋＋、Ｍｇ^＋＋およびＮＨ_４ ^＋のようなカチオンは、医薬上許容される塩に存在するカチオンの具体例である。ハライド、スルフェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセテートおよびトリフルオロアセテート）、ベンゾエートおよびスルホナート（例えばメシレート）は、医薬上許容される塩に存在するアニオンの例である。
【００５６】
本発明の方法は１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含んで成る医薬組成物を投与することにより行うことができる。したがって、式Ｉで示される化合物は医薬の製造において使用できる。本明細書に記載したように調製した式Ｉで示される化合物の医薬組成物は、非経口投与用の溶液または凍結乾燥粉末として処方できる。粉末は使用前に適当な希釈剤または医薬上許容される担体を添加することにより復元できる。液体処方は、緩衝性、等張性水溶液であってもよい。適当な希釈の例は、通常の等張性生理食塩水、水またはナトリウム緩衝液または５％の酢酸アンモニウム溶液中の５％デキストローゼである。該処方は、特に、非経口投与に適しているが、また、経口投与にも使用でき、吸入用の投与量を計測した吸入器または噴霧器を含む。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレン、グリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を加えることが望ましい。
【００５７】
別法として、これらの化合物はカプセル化、錠剤化できるか、または経口投与用の懸濁液またはシロップに調製できる。医薬上許容される固体または液体担体は、組成物を強化または安定化させるか、または組成物の調製を促進するために加えることができる。固体担体はスターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、テラアルバ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを含む。液体担体はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。また、担体はモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような徐放性物質を、単独またはワックスと共に含む。固体担体の量は変化するが、好ましくは、投与あたり約２０ｍｇ〜約１ｇの間であろう。医薬調製物は錠剤の形態に必要な場合、製粉、混合、顆粒化および圧搾；ハードゼラチンカプセル形態に関しては製粉、混合および充填を含む、従来の製薬学の方法に従って生成される。液体担体が使用される場合、調製物はシロップ、エリキシル、乳濁液または水性または非水性懸濁液の形態であろう。該液体処方は直接経口投与できるか、ソフトゼラチンカプセルに充填できる。
直腸投与に関して、本発明の化合物は賦形剤、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールと組み合わせることができ、坐剤に形成できる。
【００５８】
本発明の有用性
式Ｉで示される化合物はカテプシンＳの阻害剤として有用である。本発明はカテプシンＳの病理学的レベルにより引き起こされる疾患の治療法であって、該治療を必要とする動物、特に哺乳類、最も特別にはヒトに１つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む有効量のカテプシンＳ阻害剤を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は特に、カテプシンＳが関係する以下の疾患の治療法を提供する：
リウマチ様関節炎、多発性硬化症、児童発症型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、板状紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、グレイブス疾患、重症筋無力症、ハシモト甲状腺炎、強皮症、皮膚筋炎、アジソン病、悪性貧血、原発性粘液水腫、甲状腺亢進、自己免疫性萎縮性胃炎、スティフマン症候群、グッドパスチャー症候群、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群および混合結合組織病のような自己免疫病状の治療および／または予防；
アテローム性障害の発生および／または合併症により引き起こされる病状の治療および／または予防；
治療的に：
群ＩＩ ＭＨＣ制限免疫応答阻害；
喘息応答の阻害；
アレルギー性応答の阻害；
移植臓器または組織に対する免疫応答の阻害；および
アテロームにおけるエラスターゼ活性の阻害；
を必要とする疾患。
【００５９】
本発明は１つまたはそれ以上の式Ｉで示される化合物の、単独または他の治療的薬剤と組み合わせての使用を検討する。
緊急の治療に関しては、式Ｉで示される化合物の非経口投与が好ましい。水または通常の生理食塩水中の５％のデキストローゼ中、または適当な賦形剤との同様の組成の化合物の静脈内注射は最も効果的であるが、筋肉内注射もまた有用である。典型的には、非経口投与量はカテプシンＳを阻害するのに十分な濃度で血漿中の薬剤の濃度を維持する方法で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ；好ましくは０．１および２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日の総投与量が約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日となるレベルで、１日に１〜４回投与される。治療的に有効な発明化合物の適確な量、および該化合物の投与に最もよい経路は、薬剤の血中濃度と治療的効果を有するために必要である濃度とを比較することにより、当業者により容易に決定できる。
また、式Ｉで示される化合物は、薬剤の濃度が骨吸収を阻害するか、または本明細書に記載の他のいずれかの治療的兆候を達成するのに有意な方法で、患者に経口投与できる。典型的には、化合物を含む医薬組成物は、患者の症状に対応した方法で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与される。好ましくは、経口投与量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
式Ｉで示される化合物を本方法に従って投与する場合、受け入れられない毒性効果はないことが期待される。
【００６０】
生物学的アッセイ
いくつかの生物学的アッセイの１つにおいて本発明の化合物を試験して、所定の薬理学的効果を発揮するに必要な化合物の濃度を決定できる。
【００６１】
カテプシンＳ蛋白質分解触媒活性の測定
カテプシンＫに関するすべてのアッセイを、ヒト組換え酵素を用いて行った。速度定数の決定のための標準的アッセイ条件には蛍光発生ペプチド基質、典型的には、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭシステインおよび５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１００ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中で速度定数を測定した。アッセイにおいて２０μＭの最終基質濃度で用いる、ＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度としてストック基質溶液を調製した。すべてのアッセイは１０％ＤＭＳＯを含有した。独立した実験により、このレベルのＤＭＳＯは酵素活性または速度定数に影響しないことがわかった。すべてのアッセイを外界温度において行った。生成物の蛍光（３６０ｎｍで励起；４６０ｎｍで発光）をＰｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ蛍光プレ−トリ−ダ−でモニタ−観察した。ＡＭＣ生成物の生成後２０ないし３０分にわたり生成物の生成プログレス曲線を得た。
【００６２】
阻害研究
プログレス曲線法を用いて、可能性のある阻害剤を評価した。種々の濃度の試験化合物の存在下でアッセイを行った。酵素を阻害剤および基質の緩衝化溶液に添加することにより反応を開始し、阻害剤の存在下におけるプログレス曲線の形態に応じて、２つの方法のうちの１つによりデ−タ分析を行った。反応進行曲線が直線である化合物については、等式１（Ｂｒａｎｄｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２８、１４０）：
ν＝Ｖ_ｍＡ／［Ｋ_ａ（１＋Ｉ／Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）＋Ａ］ （１）
［式中、νは反応速度、Ｖ_ｍは最大反応速度、Ａは基質濃度、Ｋ_ａはミカエリス定数、Ｉは阻害剤濃度である］により見かけの阻害定数（Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}）を計算した。
【００６３】
プログレス曲線が経時的阻害の特徴である下方曲率を示す化合物については、等式２：
［ＡＭＣ］＝ν_ｓｓｔ＋（ｖ_０−ν_ｓｓ）［１−ｅｘｐ（−ｋ_ｏｂｓｔ）］／ｋ_ｏｂｓ
（２）
［式中、［ＡＭＣ］は時間ｔ経過後に形成された生成物濃度、ν_０は初速度、ν_ｓｓは最終定常状態の速度である］に従って、個々のセットからのデ−タを分析してｋ_ｏｂｓを得た。ついで、ｋ_ｏｂｓに関する値を阻害剤濃度の線形関数として分析して、見かけ上の２次反応速度定数（ｋ_ｏｂｓ／阻害剤濃度またはｋ_ｏｂｓ／［Ｉ］）を得て、経時的阻害を説明した。この速度論的処理についての完全な説明は、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８８、６１、２０１に十分に記載されている。
【００６４】
一般
核磁気共鳴スペクトルは、各々ＢｒｕｋｅｒＡＭ２５０またはＢｒｕｋｅｒＡＣ４００分光計を使用して２５０または４００ＭＨｚのいずれかで記録した。ＣＤＣｌ_３は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ_６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ_３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからの１００万（ｄ）ダウンフィールドあたりに分けて記録する。ＮＭＲデータに関する略語は：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見た目の、ｂｒ＝ブロードである。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数を示す。持続波赤外線（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｍｐａｃｔ４００Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルはトランスミッション・モードで記録し、帯位は波数の逆数（ｃｍ^−１）で記録する。質量スペクトルはＶＧ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ機器のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を使用して行った。元素分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４０Ｃ元素分析計を用いて得た。融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で測定し、回収しなかった。全ての温度は摂氏で記録する。
アナルテック・シリカゲルＣＦおよびイー・メルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層板を薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび比重クロマトグラフィーの両方はイー・メルク・キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。
ある種の物質はウィスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ニュージャージー州サウス・プレーンフィールドのＣｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．およびケンタッキー州ルイビルのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈから購入した。
【００６５】
実施例
以下の合成実施例において、温度は摂氏（℃）である。特記しない限り、全ての出発物質は市販のものから得た。さらなる労作なしに、当業者は先の記載を用いて、本発明を完全に利用できるだろう。これらの実施例は本発明を説明するものであって、その範囲を限定するものではない。発明者らが保有する請求の範囲は先に記載した。
【００６６】
実施例１
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６６】

【００６７】
ａ）アリル−ペント−４−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＦ中のＮａＨの懸濁液（９０％中のＮａＨ１．８３ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）にベンジルアリル−カルバミン酸ベンジルエステル（７．３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約１０分間撹拌し、ついで５−ブロモ−１−ペンテン（６．７８ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４０℃に約４時間加熱し、ついで反応物をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル：ヘキサン）により１０．３グラムの標題化合物を油として得た：ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００６８】
ｂ）２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の実施例１ａの化合物（５０ｇ）の溶液にビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（５．０ｇ）を加えた。反応物をＴＬＣ分析により測定しながら完了するまで加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（５０％のジクロロメタン：ヘキサン）により３５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００６９】
ｃ）８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１ｂの化合物（３５ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７８ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで濾過して固体を除去した。濾液を水および飽和ＮａＨＣＯ_３（数回）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して３５ｇの標題化合物を得、これは次の工程に使用するのに十分な純度であった：ＭＳ（ＥＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ^＋）、２７０（Ｍ＋Ｎａ^＋）。
【００７０】
ｄ）４−アジド−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール：水（８：１溶液）中の実施例１ｃ（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）からのエポキシドの溶液にＮＨ_４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）およびアジドナトリウム（１．５８ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を出発物質のエポキシドの完全な消費がＴＬＣにより観察されるまで４０℃に加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、残った溶液を酢酸エチルおよびｐＨ４の緩衝液間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル：ヘキサン）により１．３ｇの標題化合物：ＭＳ（ＥＩ）２９１（Ｍ＋Ｈ^＋）、加えて、０．１４ｇのトランス−４−ヒドロキシ−３−アジド−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを得た。
【００７１】
ｅ）４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール中の実施例１ｄのアジドアルコール（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジチオール（１．１ｍＬ、１１．３７ｍＬ）を加えた。反応物を出発物質の完全な消費がＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌し、ついで反応物を減圧下で濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（２０％のメタノール：ジクロロメタン）により０．７２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）２６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００７２】
ｆ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＴＨＦの４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｅ、１．０４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．８６４ｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して標題化合物を黄色油として得た（０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．０３（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７３】
ｇ）３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（１６ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１ｆ、０．９６３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％の炭素担体パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物（０．５２９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．９２（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７４】
ｈ）３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｇ、０．５２９、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２３２ｍｇ）およびピリジン−２−スルホニルクロライド（４１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して標題化合物を固体（０．５８３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．９５（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７５】
ｉ）４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール 酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｈ、０．５８３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３．９ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮して白色固体を得た。固体をＮａＯＨで処理し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して黄色固体を得た（０．３４７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）２７２．９３（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７６】
ｊ）｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−アミノ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−３−オール（実施例１ｉ、１９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２中のＮ−Ｂｏｃ−シクロヘキシルアラニン（２８．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＰＳ−トリサミン（Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）で処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７７】
ｋ）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５０ｍＬ）中の｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｊ、３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（０．１６５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し白色固体を得た。白色固体をトルエンと共沸させ、ついでメタノール中のＭＰ−カルボナート（０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．０３（Ｍ＋Ｈ^＋）
【００７８】
ｌ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド（実施例１ｋ、２７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ_２Ｃｌ_２中のベンゾフラン−２−カルボン酸（１７．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＰ−ＥＤＣ（１４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をＰＳ−トリサミンで処理した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮して標題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
【００７９】
ｍ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍＬ）中のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（実施例１ｌ、３７ｍｇ、．０７０ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチン試薬（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（水中１０％、０．５０ｍＬ）および飽和ビカルボン酸ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を反応物に同時に加えた。ついで、混合物をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取Ｒ，Ｒ−ウェルク−Ｏカラムで、ＨＰＬＣにより精製し、固体として標題化合物の２つのジアステレオマーを得た（第１溶出物：４．５ｍｇ、第２溶出物：４．５ｍｇ）。ＭＳ （ＥＳＩ） ５６６．８７（Ｍ＋Ｈ^＋）； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ、ＣＤＣｌ_３）： δ８．６７ （ｍ），７．９５ （ｍ），７．６３ （ｍ），７．５０ （ｍ），７．０２ （ｍ），６．８３ （ｍ），５．２５ （ｍ），４．７６ （ｍ），４．１４ （ｔ），３．８８ （ｄ），２．７４ （ｍ），２．１６ （ｍ），１．８８ （ｍ），１．６６−０．９４ （ｍ）
【００８０】
実施例２
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６７】

工程１（ｌ）のベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｌ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して、固体として２つのジアステレオマーを得た：
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６７（ｍ）， ７．９３（ｍ）， ７．５８（ｍ）， ７．２４（ｍ）， ６．８３（ｍ）， ５．１８（ｍ）， ４．７６（ｍ）， ４．２７（ｔ）， ３．８５（ｄ）， ２．７８（ｍ）， ２．１６（ｍ）， １．８５（ｍ）， １．５２−１．０２（ｍ）。
【００８１】
実施例３
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シク ロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６８】

工程１（ｌ）の２−ベンゾフランカルボン酸の代わりに５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を用いること以外は実施例１（ｌ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して、固体として２つのジアステレオマーを得た： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｍ）， ７．９３（ｍ）， ７．６５（ｄ）， ７．４７（ｍ）， ７．３８（ｔ）， ７．２０（ｍ）， ６．９２（ｍ）， ６．７２（ｄ）， ５．１８（ｍ）， ４．７７（ｍ）， ４．０９（ｔ）， ３．８４（ｄ）， ２．７３（ｍ）， ２．３３−１．０２（ｍ）。
【００８２】
実施例４
５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１６９】

工程１（ｌ）のベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに５−（４−クロロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製し、固体として２つのジアステレオマーを得た。： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６（ｍ）， ８．１２（ｔ）， ７．７３−７．２１（ｍ）， ６．７６（ｔ）， ５．０９（ｍ）， ４．８２（ｍ）， ４．１０（ｄ）， ３．８８（ｄｄ）， ３．５４（ｓ）， ２．７９（ｍ）， ２．１９−１．０２（ｍ）。
【００８３】
実施例５
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７０】

工程１（ｌ）の２−ベンゾフランカルボン酸の代わりに５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して固体として２つのジアステレオマーを得た：^１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２６（ｍ）， ８．１１（ｔ）， ８．０２−７．２３（ｍ）， ６．８６（ｔ）， ５．１１（ｍ）， ４．８２（ｍ）， ４．１４（ｔ）， ３．９０−３．８５（ｄ）， ３．１６（ｓ）， ３．８８（ｍ）， ２．２５−１．０２（ｍ）。
【００８４】
実施例６
５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７１】

構成１（ｌ）に５，６−ジメトキシ−ベンゾフラン−２−カルボン酸を、工程１（ｈ）のピリジン−２−スルホニルクロライドの代わりに２−ピリジン−Ｎ−オキシドスルホニルクロライドを用いること以外は、実施例１（ｈ）〜１（ｍ）の方法に従って、標題化合物を精製して固体として２つのジアステレオマーを得た： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００Ｈｚ， ＣＤＣｌ_３）：δ ８．２５−７．３７（ｍ）， ７．０７（ｄ）， ５．０２（ｍ）， ４．８８（ｍ）， ４．１２（ｄ）， ３．９６（ｓ）， ３．９４（ｓ）， ３．８４（ｄ）， ３．７３（ｓ）， ２．８６（ｔ）， ２．２０（ｍ）， １．９４−１．０２（ｍ）。
【００８５】
実施例７
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２′，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの調製
【化１７２】

ａ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１ｅ（７２０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液にＥＤＣ（５２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３６８ｍｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−ロイシン（６３０ｍｇ）を加えた。反応物を出発物質の完全な消失がＴＬＣ分析により観察されるまで室温に維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和Ｋ_２ＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（３％のメタノール：ジクロロメタン）により１．０ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）４７８（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００８６】
ｂ）［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
酢酸エチル：メタノール（２：１溶液）中の実施例７ａの化合物（１．０ｇ）および１０％のＰｄ／Ｃ（触媒）の溶液に水素のバルーンを付けた。反応物を出発物質の完全な消失がＴＬＣ分析により観察されるまで撹拌した。反応物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して０．８２ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３４４（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００８７】
ｃ）｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロライドの生成：２−メルカプトピリジン（３３ｍｌ、９ＮのＨＣｌ中２．２３ｇ）のを０℃に冷却した。塩素ガスを溶液に９０分間通気し、温度を０℃に注意深く維持した。氷冷酢酸エチルを加え、ついで氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくりと、水層のｐＨが約９になるまで加えた。ついで、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。酢酸エチルを蒸発させて、３．５ｇの粗２−ピリジンスルホニルクロライドを淡黄色液体として得た。
ジクロロメタン中の実施例７ｂの［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１２ｇ、３４．９３ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．９２ｍｍｏｌ）を加え、ついで２−ピリジンスルホニルクロライド（７．４５ｇ、４１．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物をＴＬＣ分析により測定しながら完了するまで撹拌した。ついで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（７５％の酢酸エチル：ヘキサン〜１００％の酢酸エチル）により１５ｇの標題化合物を得た：ＭＳ４８４（Ｍ^＋）。
【００８８】
ｄ）（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド
メタノール中の実施例７ｃの｛（Ｓ）−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−３−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．３ｇ）の溶液にジオキサン中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物をＴＬＣ分析で測定しながら完了するまで室温で撹拌し、ついで濃縮して１４ｇの標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００８９】
ｅ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ジクロロメタン中の実施例７ｄの（Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸［３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−アミド（０．１５ｇ）の溶液にＴＥＡ（０．１１ｍＬ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ）、ＥＤＣ（６９ｍｇ）およびベンゾフラン−２−カルボン酸（５８ｍｇ）を加えた。反応物を完了するまで撹拌した。処理し、カラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：酢酸エチル）により標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＩ）５２９（Ｍ＋Ｈ^＋）。
【００９０】
ｆ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
ＤＭＳＯ中の実施例７ｅのアルコール（０．１１ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（９９ｍｇ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、ついで酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。残渣のカラムクロマトグラフィー（１０％のＣＨ_３ＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により７５ｍｇの標題化合物をジアステレオマーの混合物をして得た ^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）：δ １．０ （ ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．１ （ ｍ， ５Ｈ）， ２．２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｄｄ， １Ｈ）． ４．０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２−７．３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０ （ ｍ， ２Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ^＋， ４０％）。
【００９１】
ｇ）ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［（２，２′，４−トリジュウテリオ）−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミド
Ｄ_２Ｏ：ＣＤ_３ＯＤ（０．４：４ｍＬ）中の実施例７ｆ（０．０３ｇ）のベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３−メチル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝アミドの溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を加えた。反応物を二時間加熱還流し、ついで濃縮し、減圧下で乾燥した。残渣を同様の混合物中に再懸濁し、一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５％のメタノール：ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を得た（０．０２ｇ）： ^１ＨＮＭＲ：δ １．０ （ｍ， ６Ｈ）， １．５−２．２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４−８．０ （ｍ， ８Ｈ）， ８．７ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ（ＥＩ）： ５２９ （Ｍ^＋， ４５％）。
ジアステレオマー混合物をＨＰＬＣにより分離し、第１に溶出した： ＭＳ（ＥＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）および遅く溶出したジアステレオマー： ＭＳ（ＥＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ^＋，１００％）を得た。
【００９２】
実施例８
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１７３】

【００９３】
ａ．（（Ｒ）−２−ヨウド−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
トリフェニルホスフィン（２４ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２３１ｍｌ）中のイミダゾール（１２．５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで０℃に冷却した。ヨウ素（２３．３ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を懸濁液に加えた。反応混合物が黄色に変わり、ついでかすかに褐色に変化した。５分後、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（９．５９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ついで、Ｈ_２Ｏ（７ｍｌ）を加え、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（６００ｍｌ）間で分配した。水層を再びＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機層を１：９の飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液：Ｈ_２Ｏ（１４０ｍｌ）の溶液、ついでブライン（４００ｍｌ）で洗浄した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついで１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．５リットル）で洗浄するシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ついで固体をヘキサンで洗浄し、得られた白色個体をさらなる精製なしに次の工程に使用した（１１ｇ、７５％）。
【００９４】
ｂ．（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
臭化銅（Ｉ）−硫酸ジメチル（１．９３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を希ＴＨＦ（２４ｍｌ）中に溶解し、ついで−７８℃に冷却した。塩化アリルマグネシウム（９．４ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下し、ついで溶液を３０分間撹拌した。希ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（（Ｒ）−２−ヨウド−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで反応物を−４０℃に加温し、２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４ｍｌ）で−４０℃でクエンチし、室温に加温し、灰色反応混合物が空色に変わった。ＴＨＦを減圧下で除去した。ついで、Ｅｔ_２Ｏを加え、反応混合物を濾過し、沈殿した固体を取り出した。固体をさらにＥｔ_２Ｏで洗浄した。合した有機物を１０％のＮＨ_４ＯＨ（３×）、ついでブラインで抽出した。合した有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついで２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄するシリカゲルのプラグを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、ついで得られた無色の油をさらに精製することなしに次の反応に使用した（０．８ｇ、７３％）。
【００９５】
ｃ．アリル−（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
（（Ｒ）−１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（７９０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、２７１ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。臭化アリル（１．２３ｇ、０．８８ｍｌ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、ついで２ＮのＨＣｌを滴下し、ｐＨを１に調節した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機物を２ＮのＨＣｌ水溶液、ついでＮａＨＣＯ_３水溶液、ついでブラインで洗浄した。合した有機物ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ついでシリカゲルのクロマトグラフィー（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、無色油として標題化合物（８８３ｍｇ、９５％）を得た。
【００９６】
ｄ．２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アリル−（１−メチル−ペント−４−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．８７２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン流を反応混合物に１０分間通気した。ついで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ、グラブス触媒、１９ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。さらにビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジルイジンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド（ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間還流した。反応物をアルゴン雰囲気下で室温に一晩冷却し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０．７２ｇ、９２％）を得た： ^１Ｈ ＮＭＲ： ７．３５−７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．６５ （１Ｈ， ｍ）， ５．１３ （２Ｈ， ＡＢ）， ４．４５−４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （１Ｈ， ｄ）， ２．２５−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ２４６．２。
【００９７】
ｅ．（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
ｍ−クロロ−過安息香酸（１．１０ｇ、純度５７〜８６％）をＣＨ_２Ｃｌ_２中の２−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間半撹拌し、ついで室温に加温した。さらにｍ−クロロ−過安息香酸（０．６６０ｇ、純度５７〜８６％）を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで８０ｍｌの９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を濾過した。減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付し、（１Ｓ，４Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．４５０ｇ、７５％）および標題化合物（０．１５ｇ、収率２５％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ： δ ７．４２−７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ４．５０−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （１Ｈ， ｄ）， ３．１２−２．９５ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ２６２．０。
【００９８】
ｆ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
アジドナトリウム（０．１３９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（０．１５ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−８−オキサ３−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（０．１８６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）溶液に加え、ついで６時間還流した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈した。ついで、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（０．１９２ｇ、８９％）を得た： ７．３９−７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （１Ｈ， ｄ）， １．８５−１．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ （３Ｈ， ｄ）； 液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ３０５．２。
【００９９】
ｇ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
トリフェニルホスフィン（０．２５ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（０．０４ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アジド−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．１９３ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ついで一晩４５℃に加熱した。ついで、反応混合物をトルエン（１００ｍｌ×２）で希釈し、減圧下でロータリーエバポレーションにより２度共沸させた。得られた油をＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏ中のＨＣｌ中に溶解し、得られた塩を濾過した後回収し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（０．２７ｇ、９０％）。
【０１００】
ｈ．（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＢｏｃ−シクロヘキシルアラニン（１．２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（１．３５ｇ、１．５０ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．７２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、（シリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、標題化合物（１．７０ｇ、７２％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ＋＝５３２．４
【０１０１】
ｉ．［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−２−メチル−６−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．７０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解した。ついで、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩水素ガスを満たしたバルーン下で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製すること成しに次の反応に使用した（１．２ｇ）：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝３９８．４。
【０１０２】
ｊ．｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ピリジンスルホニルクロライド（０．５３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中の［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付し、標題化合物（１．３ｇ、８０％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５３９．２。
【０１０３】
ｋ．（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド
ジオキサン（４．０Ｍ、１５．０ｍｌ）中のＨＣｌをＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（１．２ｇ）。
【０１０４】
ｌ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イル］−プロピオンアミド（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、０．２０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．０４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、標題化合物（０．１５ｇ、９５％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝５３３．２。
【０１０５】
ｍ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
デス−マーチンペルヨウダイド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶液を１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、ついで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ついでブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標題化合物（０．１２ｇ、８０％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．６２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３（ｓ， １ Ｈ）， ６．９４（ｄ， １ Ｈ）， ６．７７（ｄ， １ Ｈ）， ６．５１（ｍ， １ Ｈ）， ５．１８（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｄ， １ Ｈ）， ４．６３（ｍ， １ Ｈ）， ４．２５（ｍ， １ Ｈ）， ３．８６（ｄ， １ Ｈ）， ２．１０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８７−０．９３（ｍ， １８ Ｈ）；エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５３１．２。
【０１０６】
実施例９
ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７４】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７４（ｄ， １ Ｈ）， ７．９６（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５５（ｍ， １ Ｈ）， ７．４２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２８（ｍ， ２ Ｈ）， ６．７７（ｄ， １ Ｈ）， ６．５１（ｍ， １ Ｈ）， ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｄ， １ Ｈ）， ４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８５（ｄ， １ Ｈ）， ２．１８（ｍ， ２ Ｈ）， １．８５−０．９８（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５８１．３。
【０１０７】
実施例１０
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７５】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７４（ｄ， １ Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６６（ｄ， １ Ｈ）， ７．４６（ｍ， ３ Ｈ）， ７．２８（ｄ， １ Ｈ）， ６．９０（ｄ， １ Ｈ）， ５．１４（ｍ， １ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８２（ｄ， １ Ｈ）， ２．１６（ｍ， ２ Ｈ）， １．９０−０．９６（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５４７．２。
【０１０８】
実施例１１
３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７６】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−フロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７５（ｄ， １ Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５（ｍ， １ Ｈ）， ７．４０（ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３（ｍ， １ Ｈ）， ６．７５（ｄ， １ Ｈ）， ６．５０（ｍ， １ Ｈ）， ５．０９（ｍ， １ Ｈ）， ４．７９（ｄ， １ Ｈ）， ４．６８（ｍ， １ Ｈ）， ４．４７（ｍ， １ Ｈ）， ３．８７（ｄ， １ Ｈ）， ２．５５（ｓ，３ Ｈ）， ２．１７（ｍ， １ Ｈ）， １．９３−０．９３（ｍ， １９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５９６．４。
【０１０９】
実施例１２
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７７】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｍａｒｑｕｉｓ， Ｒｏｂｅｒｔ Ｗ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４４ ２００１に記載のような）」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： ^１Ｈ ＮＭＲ： ８．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５−７．０５（ｍ， ７ Ｈ）， ５．１６（ｍ， １ Ｈ）， ４．８１−３．５２（ｍ， １５ Ｈ）， ３．１４（ｂｒ， ２ Ｈ）， ２．７１（ｔ， １ Ｈ）， ２．２１−０．９５（ｍ， １６ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ７１２．４。
【０１１０】
実施例１３
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル） −アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７８】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」に代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６６（ｄ， １ Ｈ）， ８．５５（ｄ， １ Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４４（ｍ， １ Ｈ）， ７．３１（ｔ， １ Ｈ）， ７．０６（ｄ， １ Ｈ）， ５．１７（ｍ， １ Ｈ）， ４．７９（ｍ， １ Ｈ）， ４．６５（ｄ， ２ Ｈ）， ４．００（ｄ， １ Ｈ）， ３．８３（ｄ， １ Ｈ）， ２．７５（ｔ， １ Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８４−０．９０（ｍ， １５ Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ６２５．４。
【０１１１】
実施例１４
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１７９】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６８（ｄ， １ Ｈ）， ８．５４（ｄ， １ Ｈ）， ７．９３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１（ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８（ｍ， １ Ｈ）， ７．３１（ｔ， １ Ｈ）， ７．０３（ｄ， １ Ｈ）， ５．１６（ｍ， １ Ｈ）， ４．７８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６５（ｄ， ２ Ｈ）， ４．１０（ｄ， １ Ｈ）， ３．８２（ｄ， １ Ｈ）， ２．７６（ｔ， １ Ｈ）， ２．４０（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８９（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ６１０．２。
【０１１２】
実施例１５
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８０】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を用いること以外は実施例８（ｉ−ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７５（ｍ， １Ｈ）， ６．５３（ｓ， １Ｈ）， ５．３１−５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．８１−４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．０９（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８０（ｄ， １Ｈ）， ２．７７−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−０．９０（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５１７．４。
【０１１３】
実施例１６
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］− エチル｝−アミドの調製
【化１８１】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．８２（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５１（ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．１０（ｍ， ２Ｈ）， ６．５５−６．５３（ｄ， １Ｈ）， ５．１４−５．１１（ｍ， １Ｈ）， ４．７８−４．６７（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０７（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８１−２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１６（ｍ， ２Ｈ）， １．８６−０．９０（ｍ， １５Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５３３．２。
【０１１４】
実施例１７
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８２】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７２−８．７１（ｄ， １Ｈ）， ８．１５−８．００（ｍ， ３Ｈ）， ７．５６−７．３０（ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．１２（ｂｒ， １Ｈ）， ６．７０（ｂｒ， １Ｈ）， ５．２０（ｍ， １Ｈ）， ４．９０−４．７０（ｍ， ２Ｈ）， ４．１５（ｍ， １Ｈ）， ３．９０（ｄ， １Ｈ）， ２．９０−２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−０．９７（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５３３．４。
【０１１５】
実施例１８
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１８３】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．２８（ｍ， ３Ｈ）， ６．７４−６．４９（ｍ， ２Ｈ）， ５．１８−５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７７−４．６３（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８−４．２６（ｄ， １Ｈ）， ３．８７−３．８０（ｄ， １Ｈ）， ２．７８−２．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−０．８８（ｍ， １７Ｈ）；； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５４７．２。
【０１１６】
実施例１９
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８４】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．１７（ｍ， ２Ｈ）， ６．９１−６．８４（ｄ， １Ｈ）， ６．３４−６．３２（ｄ， １Ｈ）， ５．１６−５．１１（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．７０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３１−４．１０（ｄ， １Ｈ）， ３．８５−３．８１（ｄ， １Ｈ）， ２．７６−２．６９（ｍ， １Ｈ）， ２．５５（ｓ， ３Ｈ）， ２．２６−０．８９（ｍ， １７Ｈ） ； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５４７．２。
【０１１７】
実施例２０
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８５】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６９−８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９６−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．２８（ｍ， ４Ｈ）， ６．９２−６．８３（ｄ， １Ｈ）， ５．１５−５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７４−４．５６（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０−４．０８（ｍ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７７（ｄ， １Ｈ）， ２．７２−２．６６（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−０．８９（ｍ， ２０Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５７７．２。
【０１１８】
実施例２１
４−ブロモ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−ベンズアミドの調製
【化１８６】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−ブロモ−安息香酸」を用いること以外は実施例８（ｉ）〜（ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７１（ｄ， １ Ｈ）， ８．００（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９（ｄ， ２ Ｈ）， ７．５２（ｍ， ３ Ｈ）， ７．２６（ｄ， １ Ｈ）， ６．９１（ｄ， １ Ｈ）， ５．２２（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１４（ｄ， １ Ｈ）， ３．８５（ｄ， １ Ｈ）， ２．７１（ｔ， １ Ｈ）， ２．３１（ｍ， ２ Ｈ）， １．８６−０．９１（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ６０５．２。
【０１１９】
実施例２２
シクロブタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８７】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「シクロブタンカルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７−７．９０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７１−７．４８（ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．１２（ｄ， １Ｈ）， ６．８１−６．７９（ｄ， １Ｈ）， ５．０８（ｍ， １Ｈ）， ４．７２−４．４８（ｍ， ２Ｈ）， ４．０５−４．０１（ｄ， １Ｈ）， ３．８６−３．７９（ｄ， １Ｈ）， ３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ）， ２．８０−２．７０（ｍ， １Ｈ）， ２．３２−０．８０（ｍ， ２３Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５０５．４。
【０１２０】
実施例２３
シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８８】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「シクロペンタンカルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６９（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５１（ｍ， １Ｈ）， ７．０９−７．０８（ｄ， １Ｈ）， ５．８９−５．８７（ｄ， １Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７１−４．７０（ｄ， １Ｈ）， ４．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．０３（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８２−２．５８（ｍ， ２Ｈ）， ２．１５（ｍ， ２Ｈ）， １．９０−０．８９（ｍ， ２３Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５１９．４。
【０１２１】
実施例２４
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１８９】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ６．９６（ｍ， ２Ｈ）， ５．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．７５（ｍ， １Ｈ）， ４．４１（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−３．９１（ｍ， ４Ｈ）， ２．６８（ｍ， １Ｈ）， ２．３５−０．９２ （ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５２１．４。
【０１２２】
実施例２５
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９０】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７１（ｄ， １Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３（ｍ， １Ｈ）， ７．１２（ｍ， ２Ｈ）， ５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ４．４６（ｍ， ２Ｈ）， ４．１１−３．９５（ｍ， ４Ｈ）， ２．７４（ｍ， １Ｈ）， ２．３５−０．９２ （ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５２１．４。
【０１２３】
実施例２６
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９１】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．７０−８．６８（ｄ， １Ｈ）， ７．９９−７．９２（ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１８（ｄ， １Ｈ）， ６．５９−６．５７（ｍ， ２Ｈ）， ５．１４−５．０９（ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．６３（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７−４．０４（ｄ， １Ｈ）， ３．８９−３．８４（ｄ， １Ｈ）， ２．８３−２．７６（ｍ， １Ｈ）， ２．２３−０．９１（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５１７．４。
【０１２４】
実施例２７
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９２】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．５５（ｄ， １ Ｈ）， ８．０５（ｄ， １ Ｈ）， ８．０３（ｄ， １ Ｈ）， ７．７３−７．０９（ｍ， ９ Ｈ）， ５．０６（ｍ， １ Ｈ）， ４．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１１（ｄ， １ Ｈ）， ３．８４（ｄ， １ Ｈ）， ２．９０（ｔ， １ Ｈ）， ２．２２（ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−０．８８（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ６２６．４。
【０１２５】
実施例２８
４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９３】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．５３（ｄ， １ Ｈ）， ８．０８（ｄ， １ Ｈ）， ８．０３（ｄ， １ Ｈ）， ７．７７−７．０５（ｍ， ９ Ｈ）， ５．０３（ｍ， １ Ｈ）， ４．７５（ｍ， ２ Ｈ）， ４．１３（ｄ， １ Ｈ）， ３．８０（ｄ， １ Ｈ）， ２．８８（ｔ， １ Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１０−０．８８（ｍ， １５ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ６４１．４。
【０１２６】
実施例２９
５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９４】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３（ｂｒ， １ Ｈ）， ８．０６（ｄ， ２ Ｈ）， ７．４８−７．００（ｍ， ８ Ｈ）， ５．０３（ｍ， １ Ｈ）， ４．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ４．５９（ｍ， ２ Ｈ）， ４．２７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．０９−３．３３（ｍ， ９ Ｈ）， ３．２９（ｍ， ２ Ｈ）， ２．８０（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２７−０．８８（ｍ， １４ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ７１２．４。
【０１２７】
実施例３０
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９５】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．１４（ｄ， １Ｈ）， ７．０１−６．９９（ｄ， １Ｈ）， ６．７８−６．７６（ｄ， １Ｈ）， ６．５２−６．５１（ｄ， １Ｈ）， ５．０４−４．９１（ｍ， ２Ｈ）， ４．７２−４．６６（ｄ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８８（ｄ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２５−０．９４（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５３３．４。
【０１２８】
実施例３１
フラン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９６】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「フラン−３−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２５−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１４−８．１１（ｍ， １Ｈ）， ７．９７（ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．３９（ｍ， ３Ｈ）， ７．０４−７．０３（ｄ， １Ｈ）， ６．６７（ｓ， １Ｈ）， ６．５０−６．４８（ｄ， １Ｈ）， ５．０６−４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４−４．６８（ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９（ｄ， １Ｈ）， ３．９３−３．８８（ｄ， １Ｈ）， ２．８６−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２３−０．９３（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５３３．４。
【０１２９】
実施例３２
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９７】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１２−８．０９（ｍ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．１９（ｍ， ５Ｈ）， ６．５９−６．５７（ｄ， １Ｈ）， ５．０５−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３−４．７４（ｍ， ２Ｈ）， ４．１０−４．０６（ｄ， １Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｄ， １Ｈ）， ２．９１−２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．２６−０．９２（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５４９．４。
【０１３０】
実施例３３
チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９８】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２３（ｄ， １Ｈ）， ８．１３−８．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．３８（ｍ， ４Ｈ）， ７．１１−７．０７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７７（ｄ， １Ｈ）， ５．０４−４．６９（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２−４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．９２−３．８７（ｄ， １Ｈ）， ２．８５−２．７９（ｍ， １Ｈ）， ２．２１−０．９０（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５４９．４。
【０１３１】
実施例３４
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化１９９】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０８（ｄ， １Ｈ）， ７．４９−７．２４（ｍ， ４Ｈ）， ６．７５−６．７４（ｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．６０（ｄ， １Ｈ）， ５．０３−４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９−４．０５（ｄ， １Ｈ）， ３．９０−３．８５（ｄ， １Ｈ）， ２．８８−２．８３（ｍ， １Ｈ）， ２．６７（ｓ， ３Ｈ）， ２．３５−０．８８（ｍ， １７Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５６３．２。
【０１３２】
実施例３５
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２００】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２３−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９（ｄ， １Ｈ）， ７．４９−７．１７（ｍ， ４Ｈ）， ６．９３−６．９１（ｓ， １Ｈ）， ６．２７（ｍ， １Ｈ）， ５．０６−４．７０（ｍ， ３Ｈ）， ４．１４−４．１１（ｄ， １Ｈ）， ３．９１−３．８６（ｄ， １Ｈ）， ２．８７−２．８１（ｍ， １Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２８−０．９３ （ｍ， １７Ｈ） ； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５６３．２。
【０１３３】
実施例３６
３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［３−オキソ−１−（１−オキシ−ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０１】

「（２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」の代わりに「（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「３−エトキシ−チオフェン−２−カルボン酸」を、および「２−ピリジンスルホニルクロライド」の代わりに「オキシ−ピリジン−２−スルホニルクロライド」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．２４−８．２２（ｄ， １Ｈ）， ８．１１−８．０９（ｄ， １Ｈ）， ７．６０−７．３１（ｍ， ５Ｈ）， ６．８８−６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ５．０６−４．６５（ｍ， ３Ｈ）， ４．３７−４．２７（ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．８８−３．８３（ｄ， １Ｈ）， ２．８４−２．７７（ｍ， １Ｈ）， ２．２８−０．９２（ｍ， ２１Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５９３．２。
【０１３４】
実施例３７
セレノフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０２】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「セレノフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ｉ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．６４（ｄ， １ Ｈ）， ８．１４（ｄ， １ Ｈ）， ７．８４（ｍ， ２ Ｈ）， ７．６４（ｄ， １ Ｈ）， ７．４２（ｍ， １ Ｈ）， ７．２２（ｍ， １ Ｈ）， ６．８８（ｄ， １ Ｈ）， ６．６０（ｄ， １ Ｈ）， ５．０１（ｍ， １ Ｈ）， ４．７１（ｄ， １ Ｈ）， ４．５０（ｍ， １ Ｈ）， ４．３４（ｍ， １ Ｈ）， ３．７７（ｄ， １ Ｈ）， ２．０５（ｍ， ２ Ｈ）， １．７８−０．８２（ｍ， １８ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５９３．２。
【０１３５】
実施例３８
フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【化２０３】

【０１３６】
ａ．［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ａ−Ｉ、１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中に溶解し、ついでプロピオンアルデヒド（０．４１ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ホウ化水素ナトリウム（１．６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで濾液をクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、標題化合物を白色固体として得た（８４％、１．４ｇ）：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４４０．４。
【０１３７】
ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−プロピオンアミド
ジオキサン（４．０Ｍ、１５ｍｌ）中のＨＣｌをＭｅＯＨ（５ｍｌ）の［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、さらに精製することなしに次の反応に使用した（１．４ｇ）。
【０１３８】
ｃ．フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のフラン−２−カルボン酸（０．０５９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イル）−プロピオンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１４ｇ、０．１６ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンズトリアゾール（０．０７１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブライン、で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下でロータリーエバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に付し、標題化合物（０．１２ｇ、７６％）を得た：エレクトロスプレー質量分析：Ｍ＋Ｈ^＋＝４３４．２。
【０１３９】
ｄ．フラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド
三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）中のフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（３Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−７−メチル−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミド（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、有機層をブラインで抽出した。合した有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３％のメタノール／メチレンクロライド）により精製し、標題化合物（０．１５ｍｇ、７９％）を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．４４（ｓ， １ Ｈ）， ７．１１（ｄ， １ Ｈ）， ７．０４（ｄ， １ Ｈ）， ６．９２（ｄ， １ Ｈ）， ６．４９（ｄ， １ Ｈ）， ５．２９（ｍ， １ Ｈ）， ４．６９（ｍ， １ Ｈ）， ３．４０（ｄ， １ Ｈ）， ３．０８（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５１（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８１（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ４３２．２。
【０１４０】
実施例３９
チオフェン−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモ イル）−エチル］−アミドの調製
【化２０４】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例３８（ａ〜ｃ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．６２（ｄ， １ Ｈ）， ７．４０（ｄ， １ Ｈ）， ７．０４（ｄ， １ Ｈ）， ６．８０（ｄ， １ Ｈ）， ６．４５（ｄ， １ Ｈ）， ５．２７（ｍ， １ Ｈ）， ４．６６（ｍ， １ Ｈ）， ３．４４（ｄ， １ Ｈ）， ３．０９（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５４（ｍ， ２ Ｈ）， １．８７−０．８７（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ４４８．４。
【０１４１】
実施例４０
ベンゾフラン−２−カルボン酸［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−プロピル−アゼパン−４−イルカルバモイル）−エチル］−アミドの調製
【化２０５】

「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「ベンゾフラン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例３８（ａ〜ｃ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ７．９８（ｄ， １ Ｈ）， ７．４５（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７（ｓ， ２ Ｈ）， ６．９０（ｄ， １ Ｈ）， ６．５０（ｄ， １ Ｈ）， ５．２８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７（ｍ， １ Ｈ）， ３．４０（ｄ， １ Ｈ）， ３．０６（ｍ， ２ Ｈ）， ２．５６（ｍ， ２ Ｈ）， １．８８−０．８０（ｍ， ２９ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ４８２．４。
【０１４２】
実施例４１
２，２，４−トリジュウテリオ−フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン −２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドの調製
【化２０６】

ａ．フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−エチル｝−アミドをｄ４−メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）およびＤ_２Ｏ（１０：１）中に溶解し、ついでトリエチルアミンを加え、反応混合物を３日間撹拌した。減圧下で濃縮することによりトルエンと共沸させ標題化合物を得た。
【０１４３】
実施例４２
チオフェン−３−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
【化２０７】

「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チオフェン−３−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７２（ｍ， １ Ｈ）， ７．９６（ｍ， ２ Ｈ）， ７．４８（ｍ， ２ Ｈ）， ７．００（ｍ， ３ Ｈ）， ６．６０（ｍ， ２ Ｈ）， ５．１８（ｍ， １ Ｈ）， ４．６７（ｍ， ２ Ｈ ）， ４．４２（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｍ， １Ｈ）， ２．８７（ｍ， ２ Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２ Ｈ）， １．９５（ｍ， １ Ｈ）， １．７０（ｍ， ２ Ｈ）， １．０１（ｍ， １２ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５２１．４。
【０１４４】
実施例４３
フラン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの調製
【化２０８】

「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．９５（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４（ｍ， １ Ｈ）， ７．４１（ｍ， １Ｈ）， ７．３２（ｍ， １Ｈ）， ７．２６（ｓ， １ Ｈ）， ７．０１（ｄ， １ Ｈ）， ６．５６（ｄ， １ Ｈ）， ５．０８（ｍ， １ Ｈ）， ４．７３（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４３（ｍ， １ Ｈ）， ３．８８（ｄ， １ Ｈ）， ２．１８（ｍ， ２ Ｈ）， １．７０（ｍ， ３ Ｈ）， １．０４（ｓ， ９ Ｈ）， ０．９８（ｄ， ３ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５０５．４。
【０１４５】
実施例４４
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼパン−４−イルカルバモイル］−ブチル｝−アミドの精製
【化２０９】

「Ｂｏｃ−Ｌ−シクロヘキシルアラニン」の代わりに「Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｅｒｔ−ブチルアラニン」を、および「フラン−２−カルボン酸」の代わりに「チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸」を用いること以外は実施例８（ａ〜ｍ）の方法に従って標題化合物を得た： １Ｈ ＮＭＲ： ８．７３（ｄ， １ Ｈ）， ７．９２（ｍ， ３ Ｈ）， ７．５２（ｍ， ２ Ｈ）， ７．２７（ｍ， １Ｈ）， ７．０９（ｂｒ， １ Ｈ）， ６．８０（ｂｒ， １ Ｈ）， ５．１０（ｍ， １ Ｈ）， ４．７７（ｍ， ２ Ｈ）， ４．４０（ｍ， １ Ｈ）， ３．８７（ｄ， １ Ｈ）， １．９０（ｍ， ５ Ｈ）， １．０５（ｓ， ９ Ｈ）， ０．９５（ｄ， ３ Ｈ）； エレクトロスプレー質量分析： Ｍ＋Ｈ^＋ ＝ ５７７．２。
【０１４６】
上記明細書および実施例は本発明の化合物の製造法および使用法を完全に開示している。しかしながら、本発明は上記の特定の具体例に限定されないが、請求の範囲の全てのそれらの修飾を含む。上記の雑誌、特許および他の公開物は完全に出典明示して本明細書に組み入れる。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to the treatment of 4-amino-azepan-3-one protease inhibitors, in particular inhibitors of cathepsin S, for the treatment of diseases associated with cathepsin S, in particular for the treatment or prevention of autoimmune diseases; Treatment or prevention of conditions resulting from the formation of complications; and therapeutically inhibiting a Group II MHC-restricted immune response, inhibiting an asthmatic response, inhibiting an allergic response, inhibiting an immune response to a transplanted organ or tissue, or Inhibition of elastase activity in atheroma; and novel compounds for use therewith.
[0002]
Background of the Invention
Cathepsins are a family of enzymes that are part of the papain superfamily of cysteine proteases. Cathepsins K, B, H, L, N and S have been described in the literature.
Cathepsins function during the normal physiological process of proteolysis in mammals, including humans, for example, in the degradation of connective tissue. However, high levels of these enzymes in the body can give rise to pathological symptoms that trigger the disease. Thus, cathepsin has been implicated as a causative agent in a variety of medical conditions, which include, but are not limited to, pneumocystis carinii, trypsano-ma cruzi, Infections with trypsanoma brucei brucei and Crithidia fusiculata; and schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscular atrophy, etc. Including. See International Publication No. WO 94/04172 published March 3, 1994 and the references cited therein. See also European Patent Application EP0603873A1 and the references cited therein. Two bacterial cysteine proteases from P. gingivalis, termed gingipains, have been implicated in the pathogenesis of gingivitis. Potempa, J .; Et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458. Cathepsin K is thought to cause a disease of excessive bone or cartilage loss. See International Publication No. WO 97/16433 published May 9, 1997 and the references cited therein.
[0003]
The pathological levels of cathepsin S are associated with various pathologies. For example, mice treated with the inhibitor show a weakened antibody response indicating that inhibition of cathepsin S provides a therapeutic approach to the process of asthma and autoimmune disease. See Riese, Richard J. J. et al. Clin. Invest. 1998 101 (11), 2351-2363. Thus, selective inhibition of cathepsin S is therapeutic or prophylactic: inhibition of group II MHC restricted immune response; rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, childhood onset diabetes, systemic lupus erythematosus, lupus erythematosus Pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, Graves' disease, myasthenia gravis, Hashimoto's thyroiditis, scleroderma, dermatomyositis, Addison's disease, pernicious anemia, primary myxedema, hyperthyroidism, autoimmune atrophic gastritis, Stiffman syndrome, Goodpasture's syndrome, sympathetic ophthalmitis, lens-induced uvea, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic leukopenia, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis Autoimmune conditions such as, for example, idiopathic cirrhosis, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome and mixed connective tissue disease (I. Roitt, J. Brostoff, D. Male, Immunology, Fifth Edition, 1998, p. 368; RJ Riese et al., Immunity, 1996, 4, 357-366; GP Shi et al., Immunity 1999, 10, 197-206, T. Nakai et al. 207-217; and International Publication No. WO 97/40066); inhibition of elastase activity in atheroma; and atheromatous disorders and complications resulting therefrom (GKK Sukhova et al., J. Clin. Invest. 1998, 102, 576) can be provided for the effective treatment of diseases requiring treatment or / prevention.
[0004]
Several groups of cysteine protease inhibitors are known. Palmer (1995) Med. Chem. , 38, 3193 disclose certain vinyl sulfones that irreversibly inhibit cysteine proteases, such as cathepsins B, L, S, O2 and curzain. Other groups of compounds, such as aldehydes, nitriles, α-ketocarbonyl compounds, halomethylketones, diazomethylketones, (acyloxy) methylketones, ketomethylsulfonium salts and epoxysuccinyl compounds have also been reported to inhibit cysteine proteases. I have. See Palmer, id, and references cited therein.
U.S. Pat. No. 4,518,528 discloses peptidyl fluoromethyl ketone as an irreversible inhibitor of cysteine protease. International patent application WO94 / 04172 and European patent applications EP0525420A1, EP0603873A1 and EP0611756A2 describe alkoxymethyl and mercaptomethyl ketones which inhibit the cysteine proteases cathepsins B, H and L. International patent application PCT / US94 / 08868 and European patent application EP 0 623 592 A1 describe alkoxymethyl and mercaptomethyl ketones that inhibit the cysteine protease IL-1β convertase. Also, alkoxymethyl and mercaptomethylketone have been described as serine protease kininogenases (International Patent Application PCT / GB91 / 01479).
[0005]
Azapeptides constructed to transfer azaamino acids to the active site of serine proteases and to provide good leaving groups have been described by Elmorer, Biochem. J. , 1968, 107, 103, Garker et al., Biochem. J. , 1974, 139, 555, Gray et al., Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al. Biol. Chem. , 1984, 259, 4279, Powers et al. Biol. Chem. , 1984, 259, 4288, and are known to inhibit serine proteases. In addition, J.I. Med. Chem. , 1992, 35, 4279 disclose certain azapeptide esters as cysteine protease inhibitors.
Antipines and leupeptin are described in McConnell et al. Med. Chem. , 33, 86 as irreversible inhibitors of cysteine protease; also see Umezawa et al., 45 Meth. Enzymol. 678. It is disclosed as a serine protease inhibitor in E64, and its synthetic analogs are also well-known cysteine protease inhibitors (Barrett, Biochem. J., 201, 189, and Grinde, Biochem. Biophys. Acta, 701, 701). 328).
1,3-Diamide-propanone is described as an analgesic in U.S. Pat. Nos. 4,749,792 and 4,639,010.
Various cysteine and serine protease inhibitors, particularly cathepsin K, are disclosed in International Publication No. WO 97/16433, published May 9, 1997.
We now disclose that certain 4-amino-azepan-3-one compounds inhibit cathepsin S and are useful in the treatment of diseases associated with cathepsin S.
[0006]
Summary of the Invention
Embodiments of the present invention include methods of treatment using a 4-amino-azepan-3-one carbonyl protease inhibitor of cathepsin S of Formula I, and treatment of diseases that can be therapeutically modified by altering the activity of cathepsin S. Provide useful treatment methods.
In particular embodiments, the present invention relates to the treatment or prevention of autoimmune diseases; the treatment or prevention of conditions resulting from the formation of atheromatous disorders and complications resulting therefrom; and therapeutically, the inhibition of Group II MHC restricted immune responses, asthma It is particularly useful for inhibiting a sexual response, inhibiting an allergic response, inhibiting an immune response to a transplanted organ or tissue, or inhibiting elastase activity in atheroma.
Another aspect of the present invention provides novel compounds for use in the method.
[0007]
Detailed description of the invention
The present invention is a method of inhibiting cathepsin S, which comprises inhibiting an animal, particularly a mammal, most particularly a human, in need thereof with an effective amount of formula (I):
Embedded image

[In the formula:
R¹Is:
Embedded image

A group selected from the group consisting of:
R²Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, Het-C_0-6Alkyl, R⁹C (O)-, R⁹C (S)-, R⁹SO₂-, R⁹OC (O)-, R⁹R¹¹NC (O)-, R⁹R¹¹NC (S)-, R⁹(R¹¹) NSO₂−,
Embedded image

A group selected from the group consisting of:
[0008]
R³Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, HetC_0-6Alkyl, ArC_0-6Alkyl, Ar-ArC_0-6Alkyl, Ar-HetC_0-6Alkyl, Het-ArC_0-6Alkyl and Het-HetC_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R³And R 'may combine to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R⁴Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, Het-C_0-6Alkyl, R⁵C (O)-, R⁵C (S)-, R⁵SO₂-, R⁵OC (O)-, R⁵R^ThirteenNC (O)-and R⁵R^ThirteenNC (S)-is a group selected from the group consisting of:
R⁵Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R⁶Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R⁷Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, Het-C_0-6Alkyl, R¹⁰C (O)-, R¹⁰C (S)-, R¹⁰SO₂-, R¹⁰OC (O)-, R¹⁰R¹⁴NC (O)-and R¹⁰R¹⁴NC (S)-is a group selected from the group consisting of:
[0009]
R⁸Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, HetC_0-6Alkyl and ArC_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R⁹Is C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R¹⁰Is C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R¹¹Is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_{0 -6}A group selected from the group consisting of alkyl;
R¹²Is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R^ThirteenIs H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R¹⁴Is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R 'is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R ″ is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl or Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
R "" is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl;
X is CH₂, S and O are groups selected from the group consisting of:
Z is C (O) and CH₂A group selected from the group consisting of:
And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate and solvate thereof.
[0010]
In the compound of the formula (I), R¹Is preferably
Embedded image

It is. In the compound:
R³Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, Het-C_0-6Alkyl and Ar-C_0-6Alkyl, preferably C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl and C_1-6A group selected from the group consisting of alkyl, especially cyclohexylmethyl and 2,2-dimethylpropyl, more preferably_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, most preferably a group selected from the group consisting of cyclohexylmethyl.
R⁴Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, Het-C_0-6Alkyl, R⁵C (O)-, R⁵C (S)-, R⁵SO₂-, R⁵OC (O)-, R⁵R^ThirteenNC (O)-and R⁵R^ThirteenNC (S)-, preferably R⁵It is a group selected from the group consisting of C (O)-.
[0011]
R⁵Is C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl or Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl. Preferably, R⁵C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl. More preferably, R⁵Is:
Furanyl, especially furan-2-yl and furan-3-yl, more particularly aryl-substituted furanyl, even more particularly 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-yl and 5- (3-tri Fluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl;
Benzofuranyl, especially benzofuran-2-yl, more particularly C_1-6Alkoxy-substituted benzofuranyl, especially 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl and 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-yl;
Thiophenyl, especially thiophen-3-yl and thiophen-2-yl, more particularly Het-C_0-6Alkyl-thiophenyl; especially 5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl, more particularly C-_1-6Alkyl-thiophenyl, especially 5-methyl-thiophen-2-yl and 3-methyl-thiophen-2-yl; more particularly C-_1-6Alkoxy-thiophenyl, especially 3-ethoxy-thiophen-2-yl;
Furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, especially C_1-6Alkyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl, more particularly 3-methyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiazolyl, especially thiazol-5-yl, more particularly Het-C_0-6Alkyl-thiazolyl, especially 4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-yl;
Phenyl, especially halogen-substituted phenyl, especially bromophenyl, more particularly 4-bromophenyl;
Cyclobutyl;
Cyclopentyl;
Tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuran-2-yl;
Selenophenyl, especially selenophen-2-yl; and
Thieno [3,2-b] thiophenyl, especially thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
Is a group selected from the group consisting of
R 'is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, and Het-C_0-6Alkyl, preferably a group selected from the group consisting of H.
R ″ is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, and Het-C_0-6Alkyl, preferably a group selected from the group consisting of H.
[0012]
In compounds of formula I, R²Is H, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, Het-C_0-6Alkyl, R⁹C (O)-, R⁹C (S)-, R⁹SO₂-, R⁹OC (O)-, R⁹R¹¹NC (O)-, R⁹R¹¹NC (S)-, R⁹(R¹¹) NSO₂−,
Embedded image

Is a group selected from the group consisting of
Preferably, R²Is R⁹SO₂And C_1-6A group selected from the group consisting of alkyl. R²Is C_1-6If it is alkyl,_1-6Alkyl is preferably propyl. R²Is most preferably R⁹SO₂It is.
R⁹Is C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, and Het-C_0-6Alkyl, preferably Het-C_0-6Alkyl, more preferably a group selected from the group consisting of pyridinyl and 1-oxy-pyridinyl. R²Is R⁹SO₂If R⁹Is even more preferably a group selected from pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl. Most preferably, R⁹Is pyridin-2-yl.
R¹But
Embedded image

And;
R²Is R⁹SO₂And;
R³Is C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl;
R⁴Is R⁵C (O);
R⁵Is Het-C_0-6Alkyl;
R⁹Is Het-C_0-6Alkyl;
R 'is H;
R ″ is H; and
R "" is C_1-6Compounds of formula I which are alkyl are more preferred.
[0013]
R¹But
Embedded image

And;
R²Is R⁹SO₂And;
R³Is cyclohexylmethyl;
R⁴Is R⁵C (O);
R⁵Is a group selected from the group consisting of furanyl, especially furan-2-yl, and thiophenyl, especially thiophen-3-yl;
R⁹Is a group selected from the group consisting of pyridin-2-yl and 1-oxy-pyridin-2-yl, preferably pyridin-2-yl;
R 'is H;
R ″ is H; and
R "" is H and C_1-6Even more preferred are compounds of formula I, which are groups selected from the group consisting of alkyl. R "" is C_1-6When it is alkyl, R "" is:
Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl, more particularly a group selected from the group consisting of methyl;
Preferably, 5-, 6- or 7-C_1-6A group selected from the group consisting of alkyl, especially 5-, 6- or 7-methyl, -ethyl, -propyl, -butyl, -pentyl and -hexyl, more particularly Is a group selected from the group consisting of 5-, 6- or 7-methyl;
More preferably, 6- or 7-C_1-6A group selected from the group consisting of alkyl, especially a group selected from the group consisting of 6- or 7-methyl, -ethyl, -propyl, -butyl, -pentyl and -hexyl; -Or a group selected from the group consisting of 7-methyl;
[0014]
Even more preferably, formula Ia:
Embedded image

[Wherein R ″ ″ is C_1-6Alkyl, especially a group selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl]
Cis-7-C as shown by_1-6Alkyl;
Most preferably, a compound of formula I wherein R "" is cis-7-methyl of formula Ia wherein methyl is even more preferred.
[0015]
Compounds selected from the following groups are particularly preferred for use in the present invention:
Embedded image

Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;
Embedded image

5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;
[0016]
Embedded image

5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide; and
[0017]
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;
Embedded image

Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;
[0018]
Embedded image

3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine- 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;
[0019]
Embedded image

5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0020]
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0021]
Embedded image

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

4-bromo-N-{(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -benzamide;
Embedded image

Cyclobutanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0022]
Embedded image

Cyclopentanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;
Embedded image

(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;
[0023]
Embedded image

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;
Embedded image

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0024]
Embedded image

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0025]
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
[0026]
Embedded image

3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
Embedded image

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
Embedded image

Selenophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
[0027]
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
Embedded image

Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;
[0028]
Embedded image

2,2,4-trideuterio-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide; and
Embedded image

Thieno [3,2-b] thiophen-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide.
[0029]
Compounds of formula I selected from the following groups are particularly preferred for use in the present invention:
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide; and
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide.
[0030]
Formula (I):
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i] Compounds that are [lcarbamoyl] -ethyl} -amide are most preferred for use in the present invention.
[0031]
The present invention provides the following new compounds:
Embedded image

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;
Embedded image

5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
[0032]
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0033]
Embedded image

5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0034]
Embedded image

4-bromo-N-{(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -benzamide;
Embedded image

Cyclobutanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Cyclopentanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0035]
Embedded image

(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;
Embedded image

(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;
Embedded image

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0036]
Embedded image

5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;
Embedded image

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0037]
Embedded image

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
[0038]
Embedded image

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
Embedded image

5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
Embedded image

3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
[0039]
Embedded image

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;
Embedded image

Selenophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide; and
Embedded image

2,2,4-trideuterio-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide.
[0040]
Particularly representative compounds for use in the present invention are fully illustrated in Examples 1-44.
Compared to the corresponding 5- and 6-membered ring compounds, the 7-membered ring compounds used in the present invention are structurally more stable at the carbon center α of the ketone.
The present invention also uses deuterated analogs of the compounds of the invention. Representative examples of such deuterated compounds are shown in Examples 7 and 41. Representative synthetic routes for deuterated compounds of the present invention are shown in Scheme 3 below and Examples 7 and 41. The deuterated compounds used in the present invention exhibit superior chiral stability as compared to the protonated isomer.
[0041]
Definition
The compounds used in the present invention include all hydrates, solvates, conjugates and prodrugs. Prodrugs are any covalently bonded compounds that release the active parent drug based on Formula I in vivo. When other forms of asymmetric or isomer centers are present in the compounds used in the present invention, all forms of the isomer or isomers, including enantiomers and diastereomers, are referred to herein. included. Compounds used in the present methods that contain asymmetric centers can be used as racemic mixtures, enantiomeric enriched mixtures, or racemic mixtures can be separated using well-known techniques, with the individual enantiomers being isolated alone. Can be used. Where the compound has an unsaturated carbon-carbon double bond, the cis (Z) and trans (E) isomers are included within the scope of the invention. Where a compound may be a tautomer, for example a keto-enol tautomer, it is contemplated that each tautomer is included in the present invention, whether equilibrium or one form predominates.
The meaning of any substituent at any occurrence in Formula I or any of its attendant formulas is independent of its meaning, or of any other substituent, at any other occurrence, unless otherwise specified. .
[0042]
In general, the abbreviations and symbols used in the peptide and chemical arts are used herein to describe the compounds of the invention. Generally, amino acid abbreviations are described in Eur. J. Biochem. , 158, 9 (1984) according to the IUPAC-IUB Federation of Biochemical Names Committee.
"Proteases" are enzymes that catalyze the cleavage of amide bonds of peptides and proteins at amide bonds by nucleophilic substitution, resulting in hydrolysis. The proteases include: cysteine protease, serine protease, aspartic protease and metalloprotease. The compounds of the present invention can bind more strongly to enzymes than substrates and generally do not undergo cleavage after the enzymes catalyze attack by nucleophiles. Thus, they competitively prevent proteases from recognizing and hydrolyzing natural substrates and thus act as inhibitors.
The term `` amino acid '' as used herein refers to alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, Means the D- or L-isomer of tyrosine and valine.
“Hydrogen” or “H” means “deuterio” or “D” or “H”²H "; and" trideuterio "or" T "or"³H ", including all possible isotopes.
[0043]
As used herein, "C_1-6"Alkyl" includes substituted and unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl and their simple aliphatic isomers . C_1-6The alkyl is optionally OR¹², C (O) R¹², SR¹², S (O) R¹², NR¹² ₂, R¹²NC (O) OR⁵, CO₂R¹², CO₂NR¹² ₂, N (C = NH) NH₂, Het, C_3-6Optionally substituted by a substituent selected from the group consisting of cycloalkyl and Ar;⁵Is H, C_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl-C_0-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl and Het-C_0-6R is a group selected from the group consisting of alkyl;¹²Is H, C_1-6Alkyl, Ar-C_0-6Alkyl, and Het-C_0-6A group selected from the group consisting of alkyl.
As used herein, "C_3-6"Cycloalkyl" includes substituted and unsubstituted cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane.
As used herein, "C_2-6"Alkenyl" means an alkyl group in which a carbon-carbon single bond of 2 to 6 carbon atoms is replaced by a carbon-carbon double bond. C_2-6Alkenyl includes ethylene, 1-propene, 2-propene, 1-butene, 2-butene, isobutene and pentene and some isomers of hexene.
"C_2-6"Alkynyl" means an alkyl group of 2 to 6 carbons in which one carbon-carbon single bond is replaced by a carbon-carbon triple bond. C_2-6Alkynyl includes acetylene, 1-propyne, 2-propyne, 1-butyne, 2-butyne, 3-butyne and pentyne and the simple isomer of hexyne.
[0044]
"Halogen" includes F, Cl, Br and I.
“Ar” or “aryl” optionally includes Het-C_0-6Alkyl; C_1-6Alkoxy; Ph-C_0-6Alkoxy; Het-C_0-6Alkoxy; OH, (CH₂)_1-6NR^FifteenR¹⁶O (CH₂)_1-6NR^FifteenR¹⁶C_1-6Alkyl, OR¹⁷, N (R¹⁷)₂, SR¹⁷, CF₃, NO₂, CN, CO₂R¹⁷, CON (R¹⁷), Phenyl or naphthyl optionally substituted by one or more of F, Cl, Br or I;^FifteenAnd R¹⁶Is H, C_1-6Alkyl, Ph-C_0-6Alkyl, naphthyl-C_0-6Alkyl or Het-C_0-6Alkyl; and R¹⁷Is phenyl, naphthyl or C_1-6Alkyl.
“Het” or “heterocyclic” as used herein refers to a stable 5-7 membered monocyclic, stable 7-10 membered bicyclic or stable 11-18 membered tricyclic. Heterocycle means heterocycles, which are either saturated or unsaturated, containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms are And the nitrogen atom may be quaternized if desired, and the heterocycle includes any bicyclic group fused to a benzene ring. Heterocycles may be attached at any heteroatom or carbon atom to form a stable structure, optionally with a C_0-6Ar, C_1-6Alkyl, OR¹⁷, N (R¹⁷)₂, SR¹⁷, CF₃, NO₂, CN, CO₂R¹⁷, CON (R¹⁷), F, Cl, Br and I may be substituted by one or two groups wherein R¹⁷Is phenyl, naphthyl, or C_1-6Alkyl. Examples of the heterocyclic ring include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, Imidazolyl, pyridinyl, 1-oxo-pyridinyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, isoquinolinyl, benzimidazolylbenzoyl, benzoimidazolyl benzoyl, benzoimidazolyl benzoyl Benzo [b] thiophenyl, thieno [3,2-b] thiophenyl, benzo [1,3] dioxolyl, 1, Including naphthyridinyl, pyranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone and oxadiazolyl and thiazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyltriazinyl and tetrazinyl; These are available by conventional chemical synthesis and are stable. The term heteroatom as used herein means oxygen, nitrogen and sulfur.
[0045]
Throughout this description and the application, C₀The term indicates that the following substituents are absent; for example, ArC_0-6When C is 0 in the alkyl group, the substituent is Ar, for example, phenyl. Conversely, ArC_0-6If the alkyl group is identified as being a particular aromatic, for example phenyl, it is understood that C is 0.
Certain radical groups are omitted herein. t-Bu means a tertiary butyl group, Boc means a t-butyloxycarbonyl group, Fmoc means a fluorenylmethoxycarbonyl group, Ph means a phenyl group, Cbz means a benzyloxycarbonyl group. Means
Certain ligands are omitted herein. m-CPBA means 3-chloroperbenzoic acid, EDC means N-ethyl-N '(dimethylaminopropyl) -carbodiimide, P-EDC means a polymer of EDC, DMF means dimethylformamide. Means DMSO means dimethylsulfoxide, NMM means N-methylmorpholine, TEA means triethylamine, TFA means trifluoroacetic acid, and THF means tetrahydrofuran.
[0046]
Preparation method
Compounds of general formula I can be prepared by methods analogous to those described in Schemes 1-5. Alkylation of benzyl-N-allylcarbamate (1) with sodium hydride and a base such as 5-bromo-1-pentene gives diene 2 (Scheme 1). 2 is treated with bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride olefin rearrangement catalyst prepared by Grubbs to give tetrahydroazepine 3. Epoxidation of 3 with an oxidizing agent common in the art, such as m-CPBA, gives epoxide 4. Ring opening of the nucleophilic epoxide ring is performed with a reagent such as sodium azide to give the azido alcohol 5, which is known in the art such as 1,3-propanedithiol and triethylamine in THF and methanol or triphenylphosphine in water. It is reduced to amino alcohol 6 under common conditions. The amine of compound 6 is protected with di-tert-butyl dicarbonate to give N-Boc derivative 7 (Scheme 2). Removal of the benzyloxycarbonyl protecting group is achieved by treating 7 with hydrogen gas in the presence of a catalyst such as 10% Pd / C to give the amine 8. Treatment of amine 8 with a sulfonyl chloride such as 2-pyridinesulfonyl chloride in the presence of a base such as N-methylmorpholine or triethylamine gives the sulfonamide derivative 9. Removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group with an acid such as hydrochloric acid gives intermediate 10. Coupling of 10 with an acid, such as N-Boc-phenylalanine, in the presence of a coupling agent common in the art, such as a polymer of HBTU or EDC, gives alcohol intermediate 11 tert-butoxycarbonyl Removal of the protecting group is performed under acidic conditions to give amine 12. Coupling of 12 with benzofuran-2-carboxylic acid in the presence of a coupling agent such as HBTU or EDC polymer gives alcohol 13. Oxidation of alcohol 13 with a oxidizing agent common in the art, such as pyridine sulfur trioxide complex or Dess-Martin periodide in DMSO and triethylamine, gives ketone 14.
[0047]
Scheme 1
Embedded image

Reagents and conditions: (a) NaH, 5-bromo-1-pentene, NaH; (b) bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride, CH₂Cl₂, Reflux; (c) m-CPBA, CH₂Cl₂(D) NaN₃, NH₄Cl, CH₃OH, H₂O; (e) TEA, 1,3-propanedithiol, CH₃OH.
[0048]
Scheme 2
Embedded image

Reagents and conditions: (a) di-tert-butyl dicarbonate, THF; (b) H₂(C) 2-pyridylsulfonyl chloride, TEA, DMF; (d) HCl, EtOAc; (e) N-Boc-cyclohexylalanine, P-EDC, CH₂Cl₂(F) HCl, CH₂Cl₂(G) benzofuran-2-carboxylic acid, P-EDC, CH₂Cl₂(H) Dess-Martin periodide, methylene chloride.
[0049]
The deuterated compound of Example 7 is advantageouslyScheme 3Can be prepared. One skilled in the art will understand from Example 7 and Scheme 3 how to prepare any of the deuterated compounds of the present invention.
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ′, 4-trideuterio) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Rucarbamoyl] -butyl diamide 16 and 17Scheme 3Can be prepared.
[0050]
Scheme 3
Embedded image

Reagents and conditions: a. ) CD₃OD; D₂O (10: 1), TEA; b. ) HPLC separation
[0051]
Diastereomeric ketone 15 on CD₃OD: D₂Treatment with refluxing triethylamine in O gives a deuterated analog, such as a mixture of diastereomers, which is separated by HPLC to give deuterated compounds 16 and 17.
[0052]
Scheme 4
Embedded image

Scheme 4Wherein carbobenzyloxy-D-alaninol (Cbz-D-alaninol) is first converted to iodide and then reacted with an allyl copper (I) Grignard reagent or similar allyl organometallic reagent. The amine is then alkylated with allyl iodide. Next, an azapine ring is formed by ring-closing rearrangement using a Grubbs catalyst. Following alkene epoxidation, the diastereomers are separated, and the azide alcohol is obtained by opening the minor epoxide with sodium azide. Following reduction of the azide, acylation of the amine with a protected amino acid such as Boc-cyclohexylalanine, followed by deprotection of Cbz afforded the intermediate secondary amine, which was then sulfonylated with a sulfonyl chloride, such as pyridinesulfonylsulfonyl chloride. I do. Deprotection of the Boc group is followed by acylation with an acylating agent such as 2-furancarboxylic acid, HBTU, NMM, and oxidation of the secondary alcohol to a ketone to give the desired product.
[0053]
Scheme 5
Embedded image

Intermediate (S) -3-cyclohexyl-N-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-azepan-4-yl) -2-methyl-propionamide as described in Scheme 4 Reductive amination with an aldehyde or ketone, such as propionaldehyde, and then with a reducing agent such as sodium borohydride. Deprotection of the Boc group followed by acylation with an acylating agent such as 2-furancarboxylic acid, HBTU, NMM, and oxidation of the secondary alcohol to a ketone gave the desired product.
[0054]
The starting materials used herein are either commercially available amino acids or are well known to those skilled in the art and are described in COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. It is prepared by conventional methods found in standard reference books, such as I-VI (Wiley-Interscience).
The coupling methods for forming amide bonds herein are generally well known in the art. Peptide synthesis methods are generally described in Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; Gross and J.M. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); M. Stewart and J.M. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed. , Pierce Chemical Co .; Rockford, Ill. , 1984, which describe the method in general and are incorporated herein by reference.
Synthetic methods of preparing compounds of the present invention are often used to mask active functional groups or to minimize unwanted side reactions. The protecting groups are generally described in Green, T.W. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). The term "amino protecting group" generally refers to Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz groups and derivatives thereof well known in the art. Methods of protection and deprotection and replacement of an amino protecting group with another group are well known.
[0055]
The acid addition salt of a compound of formula I may be prepared in a suitable solvent in a parent solvent and an excess of an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid. Prepared from succinic or methanesulfonic acid. Certain compounds form acceptable internal salts or zwitterions. Cationic salts are prepared by treating the parent compound with an excess of an alkaline reagent, such as a hydroxide, carbonate or alkoxide containing the appropriate cation; or an appropriate organic amine. Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺And NH₄ ⁺Are specific examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Halides, sulfates, phosphates, alkanoates (eg, acetate and trifluoroacetate), benzoates and sulfonates (eg, mesylate) are examples of anions present in pharmaceutically acceptable salts.
[0056]
The method of the present invention can be carried out by administering a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Accordingly, the compounds of formula I can be used in the manufacture of a medicament. Pharmaceutical compositions of a compound of Formula I prepared as described herein can be formulated as solutions for parenteral administration or as a lyophilized powder. The powder can be reconstituted before use by adding a suitable diluent or a pharmaceutically acceptable carrier. The liquid formulation may be a buffered, isotonic aqueous solution. Examples of suitable dilutions are 5% dextrose in normal isotonic saline, water or sodium buffer or 5% ammonium acetate solution. The formulation is particularly suitable for parenteral administration, but can also be used for oral administration, including metered dose inhalers or nebulizers for inhalation. It may be desirable to add excipients such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene, glycols, mannitol, sodium chloride or sodium citrate.
[0057]
Alternatively, these compounds may be encapsulated, tableted, or prepared in a suspension or syrup for oral administration. Pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers can be added to enhance or stabilize the composition or to facilitate the preparation of the composition. Solid carriers include starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, terra alba, magnesium or stearic acid, talc, pectin, acacia, agar or gelatin. Liquid carriers include syrup, peanut oil, olive oil, saline and water. The carrier also contains a sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax. The amount of solid carrier varies but, preferably, will be between about 20 mg to about 1 g per dose. Pharmaceutical preparations are prepared according to conventional methods of pharmacy, including milling, mixing, granulating and compressing as needed in tablet form; milling, mixing and filling for hard gelatin capsule forms. If a liquid carrier is used, the preparation will be in the form of a syrup, elixir, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension. The liquid formulations can be administered orally directly or filled into soft gelatin capsules.
For rectal administration, the compounds of the invention can be combined with excipients such as cocoa butter, glycerin, gelatin or polyethylene glycol and formed into suppositories.
[0058]
Utility of the present invention
The compounds of formula I are useful as inhibitors of cathepsin S. The present invention is a method of treating a disease caused by a pathological level of cathepsin S, comprising one or more compounds of the invention in an animal, particularly a mammal, most particularly a human, in need of such treatment. There is provided a method comprising administering an effective amount of a cathepsin S inhibitor.
The present invention particularly provides methods of treating the following diseases involving cathepsin S:
Rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, child-onset diabetes, systemic lupus erythematosus, lupus erythematosus, pemphigus vulgaris, pemphigus vulgaris, Graves' disease, myasthenia gravis, hashimoto thyroiditis, scleroderma , Dermatomyositis, Addison's disease, pernicious anemia, primary myxedema, hyperthyroidism, autoimmune atrophic gastritis, stiff man syndrome, Goodpasture's syndrome, sympathetic ophthalmitis, lens-induced uvea, autoimmune hemolytic anemia, Treatment of autoimmune conditions such as idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic leukopenia, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome and mixed connective tissue disease And / or prevention;
Treatment and / or prevention of medical conditions caused by the occurrence and / or complications of atherosclerotic disorders;
Therapeutically:
Group II MHC restricted immune response inhibition;
Inhibition of the asthmatic response;
Inhibition of an allergic response;
Inhibiting an immune response to the transplanted organ or tissue; and
Inhibition of elastase activity in atheroma;
Diseases that require.
[0059]
The present invention contemplates the use of one or more compounds of Formula I, alone or in combination with other therapeutic agents.
For emergency treatment, parenteral administration of the compounds of formula I is preferred. Intravenous injection of a compound of similar composition in 5% dextrose in water or normal saline or with appropriate excipients is most effective, but intramuscular injection is also useful. Typically, the parenteral dosage is from about 0.01 to about 100 mg / kg; preferably 0.1 and 20 mg, in a manner that maintains the concentration of the drug in plasma at a concentration sufficient to inhibit cathepsin S. / Kg. The compounds are administered one to four times daily at a level that gives a total daily dose of about 0.4 to about 400 mg / kg / day. The precise amount of a therapeutically effective inventive compound, and the best route for administering the compound, is to compare the blood level of the drug with the concentration required to have a therapeutic effect by comparing those skilled in the art. Can be determined more easily.
The compounds of formula I may also be administered orally to patients in a manner where the concentration of the drug inhibits bone resorption or achieves any of the other therapeutic indications described herein. it can. Typically, the pharmaceutical compositions containing the compounds will be administered orally in a dosage from about 0.1 to about 50 mg / kg in a manner compatible with the condition of the patient. Preferably, the oral dose will be from about 0.5 to about 20 mg / kg.
When a compound of formula I is administered according to the present method, it is expected that there will be no unacceptable toxic effects.
[0060]
Biological assays
The compounds of the invention can be tested in one of several biological assays to determine the concentration of the compound required to exert a desired pharmacological effect.
[0061]
Measurement of Cathepsin S protein degradation catalytic activity
All assays for cathepsin K were performed using human recombinant enzymes. Standard assay conditions for determination of rate constants use a fluorogenic peptide substrate, typically Cbz-Phe-Arg-AMC, in 100 mM sodium acetate (pH 5.5) containing 20 mM cysteine and 5 mM EDTA. The rate constant was measured. Stock substrate solutions were prepared at a concentration of 10 or 20 mM in DMSO to be used at a final substrate concentration of 20 μM in the assay. All assays contained 10% DMSO. Independent experiments showed that this level of DMSO did not affect enzyme activity or rate constants. All assays were performed at ambient temperature. The fluorescence of the product (excited at 360 nm; emitted at 460 nm) was monitored with a Perceptive Biosystems Cytofluor II Fluorescent Pre-Trader. Product formation progress curves were obtained over 20 to 30 minutes after formation of the AMC product.
[0062]
Inhibition studies
Potential inhibitors were evaluated using the progress curve method. Assays were performed in the presence of various concentrations of test compound. The reaction was initiated by adding the enzyme to a buffered solution of the inhibitor and substrate, and data analysis was performed by one of two methods, depending on the form of the progress curve in the presence of the inhibitor. . For compounds whose reaction progress curves are linear, Equation 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140):
ν = V_mA / [K_a(1 + I / K_{i, app}) + A] (1)
Where ν is the reaction rate, V_mIs the maximum reaction rate, A is the substrate concentration, K_aIs the Michaelis constant, and I is the inhibitor concentration]._{i, app}) Was calculated.
[0063]
For compounds where the progress curve shows a downward curvature that is characteristic of the inhibition over time, Equation 2:
[AMC] = ν_sst + (v₀−ν_ss) [1-exp (-k_obst)] / k_obs
(2)
[Where, [AMC] is the concentration of the product formed after the passage of time t, ν₀Is the initial velocity, ν_ssIs the final steady state velocity] according to which the data from the individual sets is analyzed_obsGot. Then, k_obsThe value for the second order rate constant (k_obs/ Inhibitor concentration or k_obs/ [I]) to explain the inhibition over time. A complete description of this kinetic process can be found in Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. , 1988, 61, 201.
[0064]
General
Nuclear magnetic resonance spectra were recorded at either 250 or 400 MHz using a Bruker AM250 or Bruker AC400 spectrometer, respectively. CDCl₃Is deuterated chloroform, and DMSO-d₆Is hexadeuteriodimethylsulfoxide, CD₃OD is tetradeuteriomethanol. Chemical shifts are recorded separately per million (d) downfield from the internal standard tetramethylsilane. Abbreviations for NMR data are: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = doublet doublet, dt = doublet triplet, app = apparent, br = broad. J indicates the NMR coupling constant measured in Hertz. Continuous-wave infrared (IR) spectra were recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer, and Fourier transform infrared (FTIR) spectra were recorded on a Nicolet Immpact 400D infrared spectrometer. IR and FTIR spectra were recorded in transmission mode, with the band being the inverse of the wavenumber (cm^-1). Mass spectra were performed on either a VG70FE, PE Syx API III, or VG ZAB HF instrument using fast atom bombardment (FAB) or electrospray (ES) ionization techniques. Elemental analysis was obtained using a Perkin-Elmer 240C elemental analyzer. Melting points were measured on a Thomas-Hoover melting point apparatus and were not collected. All temperatures are recorded in degrees Celsius.
Analtech silica gel CF and E-Merck silica gel 60F-254 thin plates were used for thin layer chromatography. Both flash and specific gravity chromatography were performed on E-Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh) silica gel.
Certain materials are available from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, NJ. And from Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
[0065]
Example
In the following synthesis examples, the temperatures are in degrees Celsius (° C.). Unless otherwise noted, all starting materials were obtained from commercial sources. Without further elaboration, one skilled in the art, using the preceding description, will be able to fully utilize the present invention. These examples illustrate the invention and do not limit its scope. The claims held by the inventors have been set forth above.
[0066]
Example 1
Preparation of Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

[0067]
a) Allyl-pent-4-enyl-carbamic acid benzyl ester
To a suspension of NaH in DMF (1.83 g of NaH in 90%, 76.33 mmol) was added benzylallyl-carbamic acid benzyl ester (7.3 g, 38.2 mmol) dropwise. The mixture was stirred at room temperature for about 10 minutes, then 5-bromo-1-pentene (6.78 mL, 57.24 mmol) was added dropwise. The reaction was heated to 40 ° C. for about 4 hours, then the reaction was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed with water (2x), brine and dried (MgSO₄), Filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (10% ethyl acetate: hexane) provided 10.3 grams of the title compound as an oil: MS (EI) 260 (M + H)⁺).
[0068]
b) 2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the compound of Example 1a (50 g) in dichloromethane was added bis (tricyclohexylphosphine) benzylidin ruthenium (IV) dichloride (5.0 g). The reaction was heated to reflux as complete as determined by TLC analysis. The reaction was concentrated under reduced pressure. Column chromatography of the residue (50% dichloromethane: hexanes) gave 35 g of the title compound: MS (EI) 232 (M + H).⁺).
[0069]
c) 8-oxa-3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
CH₂Cl₂M-CPBA (78 g, 0.45 mol) was added to a solution of the compound of Example 1b (35 g, 1.5 mol) therein. The mixture was stirred overnight at room temperature and then filtered to remove solids. The filtrate is washed with water and saturated NaHCO₃(Several times). Dry the organic layer (MgSO₄), Filtered and concentrated to give 35 g of the title compound, which was pure enough to be used for the next step: MS (EI) 248 (M + H)⁺), 270 (M + Na⁺).
[0070]
d) 4-azido-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
A solution of the epoxide from Example 1c (2.0 g, 8.1 mmol) in methanol: water (8: 1 solution) was treated with NH₄Cl (1.29 g, 24.3 mmol) and sodium azide (1.58 g, 24.30 mmol) were added. The reaction was heated to 40 ° C. until complete consumption of the starting epoxide was observed by TLC. Most of the solvent was removed under reduced pressure and the remaining solution was partitioned between ethyl acetate and pH 4 buffer. Organic layer is saturated NaHCO₃, Water, brine and dried (MgSO4)₄), Filtered and concentrated. 1.3 g of the title compound: MS (EI) 291 (M + H) by column chromatography of the residue (20% ethyl acetate: hexane).⁺) In addition, 0.14 g of trans-4-hydroxy-3-azido-hexahydro-1H-azepine was obtained.
[0071]
e) 4-amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a solution of the azido alcohol of Example 1d (1.1 g, 3.79 mmol) in methanol was added triethylamine (1.5 mL, 11.37 mmol) and 1,3-propanedithiol (1.1 mL, 11.37 mL). Was. The reaction was stirred until complete consumption of the starting material was observed by TLC analysis, then the reaction was concentrated under reduced pressure. Column chromatography of the residue (20% methanol: dichloromethane) gave 0.72 g of the title compound: MS (EI) 265 (M + H)⁺).
[0072]
f) 4-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
To a stirred solution of 4-amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester of THF (Example 1e, 1.04 g, 3.92 mmol) was added di-tert-butyl dicarbonate (0.864 g). Was. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was diluted with diethyl ether and saturated NaHCO₃Extracted. The organic layer was dried over anhydrous Na₂SO₄, Filtered, concentrated and purified by silica gel column to give the title compound as a yellow oil (0.963 g, 2.64 mmol, 67%). MS (ESI): 365.03 (M + H⁺)
[0073]
g) 3-Hydroxy-azepan-4-yl-carbamic acid-tert-butyl ester
A solution of 4-tert-butoxycarbonylamino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester (Example 1f, 0.963 g, 2.64 mmol) in ethyl acetate (16 mL) was treated with 10% palladium on carbon ( (500 mg). After stirring the solution at room temperature for 48 hours, the mixture was filtered through celite. The filtrate was concentrated to give the title compound (0.529 g, 2.29 mmol, 87%). MS (ESI): 231.92 (M + H⁺)
[0074]
h) 3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-yl-carbamic acid-tert-butyl ester
To a solution of 3-hydroxy-azepan-4-yl-carbamic acid-tert-butyl ester (Example 1 g, 0.529, 2.29 mmol) in DCM (20 mL) was added triethylamine (232 mg) and pyridine-2-sulfonyl. Chloride (410 mg, 2.32 mmol) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was washed with saturated NaHCO₃And washed. The organic layer was dried, filtered, concentrated and purified on a silica gel column to give the title compound as a solid (0.583 g, 1.57 mmol, 68%).
MS (ESI): 372.95 (M + H⁺)
[0075]
i) 4-Amino-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol 3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl- in ethyl acetate (0.5 mL). To a stirred solution of carbamic acid-tert-butyl ester (Example 1h, 0.583 g, 1.57 mmol) was added HCl (4 M in dioxane) (3.9 mL). After stirring the reaction at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid. The solid was treated with NaOH and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, filtered, and concentrated to give a yellow solid (0.347 g, 1.28 mmol, 81%).
MS (ESI) 272.93 (M + H⁺)
[0076]
j) {(S) -2-Cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamic acid-tert-butyl ester
CH₂Cl₂To a solution of 4-amino-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-3-ol (Example 1i, 19 mg, 0.070 mmol) in CH₂Cl₂N-Boc-cyclohexylalanine (28.5 mg, 0.106 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol), and P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was treated with PS-Trisamine. After stirring for an additional 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid. MS (ESI) 525 (M + H⁺)
[0077]
k) (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide
CH₂Cl₂(Tert-butyl) {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamate in (0.50 mL). To a stirred solution of the ester (Example 1j, 34 mg, 0.07 mmol) was added HCl (4M in dioxane) (0.165 mL). After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was concentrated to give a white solid. The white solid was azeotroped with toluene and then treated with MP-carbonate in methanol (0.35 mmol). After stirring for 4 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid. MS (ESI) 425.03 (M + H⁺)
[0078]
1) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
CH₂Cl₂(S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide in Example 1k, 27 mg, 0.070 mmol CH)₂Cl₂Benzofuran-2-carboxylic acid (17.0 mg, 0.106 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (16.1 mg, 0.12 mmol) and P-EDC (140 mg, 0.14 mmol) were added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was treated with PS-trisamine. After stirring for an additional 2 hours, the mixture was filtered and concentrated to give the title compound as a solid. MS (ESI) 568.79 (M + H)⁺
[0079]
m) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
CH₂Cl₂Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} (0.5 mL). To a solution of the amide (Example 11, 37 mg, 0.070 mmol) was added Dess-Martin reagent (45 mg, 0.105 mmol). After stirring for 30 minutes, a solution of sodium thiosulfate (10% in water, 0.50 mL) and saturated aqueous sodium bicarboxylate (0.50 mL) were added simultaneously to the reaction. The mixture was then extracted with dichloromethane (twice). The organic layer was dried, filtered, and concentrated. The residue was purified by HPLC on a preparative R, R-Welk-O column to give the two diastereomers of the title compound as solids (first eluate: 4.5 mg, second eluate: 4.5 mg) ). MS (ESI) 566.87 (M + H⁺);¹1 H NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ 8.67 (m), 7.95 (m), 7.63 (m), 7.50 (m), 7.02 (m), 6.83 (m), 5.25 (m) , 4.76 (m), 4.14 (t), 3.88 (d), 2.74 (m), 2.16 (m), 1.88 (m), 1.66-0.94. (M)
[0080]
Example 2
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepane- Preparation of 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Method of Examples 1 (l) to 1 (m) except that 5- (3-trifluoromethylphenyl) -furan-2-carboxylic acid is used instead of benzofuran-2-carboxylic acid in step 1 (l) Purify the title compound according to to give the two diastereomers as solids:
¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ 8.67 (m), 7.93 (m), 7.58 (m), 7.24 (m), 6.83 (m), 5.18 (m), 4.76 (m) ), 4.27 (t), 3.85 (d), 2.78 (m), 2.16 (m), 1.85 (m), 1.52-1.02 (m).
[0081]
Example 3
5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclic Preparation of Rohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

According to the method of Examples 1 (l) to 1 (m), except that 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid is used instead of 2-benzofurancarboxylic acid in Step 1 (l). Purification of the title compound provided the two diastereomers as solids:¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ 8.62 (m), 7.93 (m), 7.65 (d), 7.47 (m), 7.38 (t), 7.20 (m), 6.92 (m) , 6.72 (d), 5.18 (m), 4.77 (m), 4.09 (t), 3.84 (d), 2.73 (m), 2.33-1.02 (M).
[0082]
Example 4
5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Preparation of [Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

5- (4-Chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid is used in place of benzofuran-2-carboxylic acid in step 1 (l), and 2- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid is used in place of pyridine-2-sulfonyl chloride in step 1 (h). The title compound was purified according to the methods of Examples 1 (h) to 1 (m) except that pyridine-N-oxidesulfonyl chloride was used, to give two diastereomers as solids. :¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ8.26 (m), 8.12 (t), 7.73-7.21 (m), 6.76 (t), 5.09 (m), 4.82 (m), 4. 10 (d), 3.88 (dd), 3.54 (s), 2.79 (m), 2.19-1.02 (m).
[0083]
Example 5
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- Preparation of 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid in place of 2-benzofurancarboxylic acid in step 1 (l) and 2 in place of pyridine-2-sulfonyl chloride in step 1 (h) Purification of the title compound according to the method of Examples 1 (h) to 1 (m) but using -pyridine-N-oxidesulfonyl chloride to give the two diastereomers as solids:¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ 8.26 (m), 8.11 (t), 8.02-7.23 (m), 6.86 (t), 5.11 (m), 4.82 (m), 4 .14 (t), 3.90-3.85 (d), 3.16 (s), 3.88 (m), 2.25-1.02 (m).
[0084]
Example 6
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of ethyl｝ -amide
Embedded image

Except that 5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid is used in structure 1 (l) and 2-pyridine-N-oxidesulfonyl chloride is used instead of pyridine-2-sulfonyl chloride in step 1 (h). Purification of the title compound according to the procedure of Examples 1 (h) -1 (m) to give the two diastereomers as solids:¹H-NMR (400 Hz, CDCl₃): Δ 8.25-7.37 (m), 7.07 (d), 5.02 (m), 4.88 (m), 4.12 (d), 3.96 (s), 3 .94 (s), 3.84 (d), 3.73 (s), 2.86 (t), 2.20 (m), 1.94-1.02 (m).
[0085]
Example 7
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-i Preparation of [Rucarbamoyl] -butyldiamide
Embedded image

a) Benzyl 4-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoylamino) -3-hydroxy-azepan-1-carboxylate
CH₂Cl₂EDC (521 mg), HOBt (368 mg) and N-Boc-leucine (630 mg) in a solution of Example 1e (720 mg, 2.72 mmol) of 4-amino-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester in Example 1e. Was added. The reaction was kept at room temperature until complete disappearance of the starting material was observed by TLC analysis. The reaction was diluted with ethyl acetate and 1N HCl, saturated K₂CO₃, Water, brine and dried (MgSO4)₄), Filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (3% methanol: dichloromethane) provided 1.0 g of the title compound: MS (EI) 478 (M + H).⁺).
[0086]
b) [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester
A solution of the compound of Example 7a (1.0 g) and 10% Pd / C (catalyst) in ethyl acetate: methanol (2: 1 solution) was ballooned with hydrogen. The reaction was stirred until complete disappearance of the starting material was observed by TLC analysis. The reaction was filtered to remove the catalyst and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 0.82 g of the title compound: MS (EI) 344 (M + H⁺).
[0087]
c) {(S) -1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester
Formation of 2-pyridinesulfonyl chloride: 2-mercaptopyridine (33 ml, 2.23 g in 9N HCl) was cooled to 0 <0> C. Chlorine gas was bubbled through the solution for 90 minutes and the temperature was carefully maintained at 0 ° C. Ice-cold ethyl acetate was added, followed by ice-cold saturated NaHCO₃Was slowly added until the pH of the aqueous layer was about 9. The organic layer was then washed with brine and dried over MgSO₄And dried. Evaporation of the ethyl acetate gave 3.5 g of crude 2-pyridinesulfonyl chloride as a pale yellow liquid.
To a solution of [(S) -1- (3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -3-methyl-butyl] -carbamic acid tertbutyl ester (12 g, 34.93 mmol) in Example 7b in dichloromethane was added triethylamine. (5.8 mL, 41.92 mmol) was added, and then 2-pyridinesulfonyl chloride (7.45 g, 41.92 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred until complete as determined by TLC analysis. The mixture was then washed with saturated NaHCO₃, Water, brine and dried (Na₂SO₄), Filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (75% ethyl acetate: hexane to 100% ethyl acetate) gave 15 g of the title compound: MS 484 (M⁺).
[0088]
d) (S) -2-Amino-4-methyl-pentanoic acid- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide
{(S) -1- [3-Hydroxy-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -3-methyl-butyl} -carbamic acid tert-butyl ester of Example 7c in methanol. To a solution of (14.3 g) was added 4M HCl in dioxane. The reaction was stirred at room temperature until complete as determined by TLC analysis, then concentrated to give 14 g of the title compound: MS (EI) 385 (M + H⁺).
[0089]
e) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
Of (S) -2-amino-4-methyl-pentanoic acid [3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -amide (0.15 g) of Example 7d in dichloromethane. To the solution was added TEA (0.11 mL), HOBt (49 mg), EDC (69 mg) and benzofuran-2-carboxylic acid (58 mg). The reaction was stirred until completion. Work up and column chromatography (5% methanol: ethyl acetate) to give the title compound: MS (EI) 529 (M + H)⁺).
[0090]
f) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} amide
To a solution of the alcohol of Example 7e (0.11 g) in DMSO was added TEA (0.17 mL) and pyridine sulfur trioxide complex (99 mg). The reaction was stirred at room temperature for about 2 hours, then partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried, filtered and concentrated. Column chromatography of the residue (10% CH₃OH: EtOAc) gave 75 mg of the title compound as a mixture of diastereomers.¹H NMR (CDCl₃): Δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.2 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H) ). 4.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7 0.6 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 527 (M + H⁺, 40%).
[0091]
g) Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1-[(2,2 ', 4-trideuterio) -3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4 -Ylcarbamoyl] -butyldiamide
D₂O: CD₃Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -3-methyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) of Example 7f (0.03 g) in OD (0.4: 4 mL) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyldiamide was added to triethylamine (0.04 mL). The reaction was heated at reflux for 2 hours, then concentrated and dried under reduced pressure. The residue was resuspended in a similar mixture and heated to reflux overnight. The reaction was concentrated and the residue was purified by column chromatography (5% methanol: dichloromethane) to give the title compound (0.02 g):¹HNMR: δ 1.0 (m, 6H), 1.5-2.2 (m, 6H), 2.7 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (m, 2H) ), 7.4-8.0 (m, 8H), 8.7 (m, 1H); MS (EI): 529 (M⁺, 45%).
The diastereomeric mixture was separated by HPLC and eluted first: MS (EI): 530 (M + H)⁺, 100%) and the late-eluting diastereomer: MS (EI): 530 (M + H⁺, 100%).
[0092]
Example 8
Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide
Embedded image

[0093]
a. ((R) -2-Iodo-1-methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester
Triphenylphosphine (24 g, 91.8 mmol) was added to CH₂Cl₂(231 ml) in a solution of imidazole (12.5 g, 184 mmol) and then cooled to 0 ° C. Iodine (23.3 g, 91.8 mmol) was added to the suspension. The reaction mixture turned yellow and then slightly brown. After 5 minutes, ((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (9.59 g, 45.9 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Then H₂O (7 ml) was added and the reaction mixture was washed with CH₂Cl₂(300 ml) and H₂Partitioned between O (600 ml). Aqueous layer again CH₂Cl₂(200 ml). The combined organic layers were then washed with 1: 9 saturated Na₂S₂O₃Aqueous solution: H₂Washed with a solution of O (140 ml) followed by brine (400 ml). MgSO 4₄, Filtered, concentrated under reduced pressure, and then filtered through a plug of silica gel, washing with 15% EtOAc / hexane (1.5 L). The solution was concentrated under reduced pressure, then the solid was washed with hexane and the resulting white solid was used for the next step without further purification (11 g, 75%).
[0094]
b. ((R) -1-methyl-pent-4-enyl) -carbamic acid benzyl ester
Copper (I) bromide-dimethyl sulfate (1.93 g, 9.4 mmol) was dissolved in dilute THF (24 ml) and then cooled to -78 ° C. A solution of allylmagnesium chloride (9.4 ml, 2M in THF, Aldrich) was added dropwise and the solution was stirred for 30 minutes. ((R) -2-Iodo-1-methyl-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (1.5 g, 4.7 mmol) in dilute THF (3 ml) was added dropwise, then the reaction was warmed to -40 ° C. And stirred for 2.5 hours. The reaction mixture is saturated NH₄Quenched at −40 ° C. with aqueous Cl (4 ml) and warmed to room temperature, the gray reaction mixture turned blue. THF was removed under reduced pressure. Then Et₂O was added, the reaction mixture was filtered and the precipitated solid was removed. Add more solid to Et₂Washed with O. Combined organics with 10% NH₄Extracted with OH (3x) followed by brine. Combined organics with MgSO₄, Filtered, concentrated under reduced pressure, and then filtered through a plug of silica gel, washing with 20% EtOAc / hexane (100 ml). The solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting colorless oil was used for the next reaction without further purification (0.8 g, 73%).
[0095]
c. Allyl-((R) -1-methyl-pent-4-ethyl) -carbamic acid benzyl ester
((R) -1-Methyl-pent-4-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (790 mg, 3.39 mmol) was dissolved in DMF (8 ml) and cooled to 0 ° C. Sodium hydride (60% dispersion, 271 mg, 6.78 mmol) was added and the reaction was stirred for 15 minutes. Allyl bromide (1.23 g, 0.88 ml, 10.17 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. H₂O (10 ml) was added and then 2N HCl was added dropwise to adjust the pH to 1. The reaction mixture is₂Extracted with O (2 × 50 ml). The combined organics were washed with 2N aqueous HCl, then NaHCO₃Washed with aqueous solution and then with brine. Organic MgSO combined₄, Filtered, concentrated under reduced pressure, and chromatographed on silica gel (5% EtOAc / hexane) to give the title compound (883 mg, 95%) as a colorless oil.
[0096]
d. 2-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester
Allyl- (1-methyl-pent-4-ethyl) -carbamic acid benzyl ester (0.872 g, 3.19 mmol) was added to CH₂Cl₂(10 ml) and a stream of argon was bubbled through the reaction mixture for 10 minutes. Then, bis (tricyclohexylphosphine) benzylidinruthenium (IV) dichloride (StremChemicals, Grubbs catalyst, 19 mg, 0.0227 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. Further bis (tricyclohexylphosphine) benzylidinruthenium (IV) dichloride (mg, 0.0108 mmol) was added and the reaction mixture was refluxed for another 1.5 hours. The reaction was cooled to room temperature under an atmosphere of argon overnight, then concentrated by rotary evaporation under reduced pressure and then chromatographed (silica gel, 5% EtOAc / hexane) to give the title compound (0.72 g, 92%). %) Got:¹1 H NMR: 7.35-7.20 (m, 5H), 5.65 (1H, m), 5.13 (2H, AB), 4.45-4.05 (m, 2H), 3.56 (1H, d), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Liquid chromatography / electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 246.2.
[0097]
e. (1S, 4R, 7R) -4-Methyl-8-oxa3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester
m-chloro-perbenzoic acid (1.10 g, purity 57-86%) was converted to CH₂Cl₂To a solution of 2-methyl-2,3,4,7-tetrahydro-azepine-1-carboxylic acid benzyl ester (0.72 g, 2.94 mmol) in O.C. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and then warmed to room temperature. Further m-chloro-perbenzoic acid (0.660 g, purity 57-86%) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, then 80 ml of 9: 1 hexane / EtOAc was added and the reaction mixture was filtered. Concentrate by rotary evaporation under reduced pressure and then chromatograph (silica gel, 20% EtOAc: hexane) to give (1S, 4R, 7S) -4-methyl-8-oxa3-aza-bicyclo [5. 1.0] Octane-3-carboxylic acid benzyl ester (0.450 g, 75%) and the title compound (0.15 g, 25% yield) were obtained: 1H NMR: δ 7.42-7.22 (m , 5H), 5.13 (2H, s), 4.50-4.15 (m, 2H), 3.27 (1H, d), 3.12-2.95 (1H, m), 2. 15-1.70 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.12 (3H, d); Liquid chromatography / electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 262.0.
[0098]
f. (2R, 5S, 6S) -5-azido-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Sodium azide (0.139 g, 2.14 mmol) was added to MeOH (1.5 ml) and H₂(1S, 4R, 7R) -4-Methyl-8-oxa3-aza-bicyclo [5.1.0] octane-3-carboxylic acid benzyl ester in O (0.15 ml) (0.186 g, 0.16 g). 71 mmol) and ammonium chloride (0.114 g, 2.14 mmol) solution and then refluxed for 6 hours. The reaction mixture was concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, then diluted with water (5ml) and with EtOAc (10ml). The organic layer was then washed with water, brine and MgSO₄, Filtered, concentrated by rotary evaporation under reduced pressure and chromatographed (silica gel, 20% EtOAc / hexane) to give the title compound (0.192 g, 89%): 7.39 -7.30 (m, 5H), 5.15 (2H, s), 4.10-3.67 (m, 2H), 3.10 (1H, d), 1.85-1.53 (m , 4H), 1.09 (3H, d); liquid chromatography / electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 305.2.
[0099]
g. (2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
Triphenylphosphine (0.25 g, 0.952 mmol) was added to THF (10 ml) and H₂To a solution of (2R, 5S, 6S) -5-azido-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester (0.193 g, 0.635 mmol) in O (0.04 ml), Then heated to 45 ° C. overnight. The reaction mixture was then diluted with toluene (100 ml × 2) and azeotroped twice by rotary evaporation under reduced pressure. The resulting oil is washed with MeOH and Et.₂Dissolved in HCl in O and the resulting salt was collected after filtration and used for the next reaction without further purification (0.27 g, 90%).
[0100]
h. (2R, 5S, 6S) -5-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanoylamino) -2-methyl-3-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester
1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (1.0 g, 5.36 mmol) was added to Boc-cyclohexylalanine (1.2 g, 4.45 mmol) in DMF (20 ml), 4-methylmorpholine (1 .35 g, 1.50 ml, 13.4 mmol), hydroxybenztriazole (0.72 g, 5.36 mmol) and (2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carbone Acid benzyl ester (1.4 g, 4.45 mmol) was added to the solution. The reaction was stirred at room temperature overnight, then diluted with EtOAc (100 ml),₂Wash with O (50 ml), brine (50 ml), dry over magnesium sulfate, filter, concentrate by rotary evaporation under reduced pressure, (silica gel, 50% EtOAc / hexane) to give the title compound (1 .70 g, 72%): electrospray mass spectrometry: M + H + = 532.4.
[0101]
i. [(S) -2-cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
(2R, 5S, 6S) -5-((S) -2-tert-butoxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanoylamino) -2-methyl-6-hydroxy-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester (1 .70 g, 3.20 mmol) were dissolved in ethanol (30 ml). Then 10% Pd / C (0.34 g, 0.32 mmol) was added and the reaction was stirred overnight under a balloon filled with hydrogen gas. The reaction mixture was filtered through celite, concentrated by rotary evaporation under reduced pressure and used for the next reaction without further purification (1.2 g): electrospray mass spectrometry: M + H⁺= 398.4.
[0102]
j. {(S) -2-cyclohexyl-1-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamine Acid tert-butyl ester
2-pyridinesulfonyl chloride (0.53 g, 3.30 mmol) was added to CH₂Cl₂[(S) -2-cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester in (20 ml). (1.2 g, 3.00 mmol) and a solution of triethylamine (1.02 g, 10.0 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml) and₂O, brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, and chromatographed (silica gel, 1: 1 hexane / EtOAc) to give the title compound (1.3 g, 80 g). %): Electrospray mass spectrometry: M + H⁺= 539.2.
[0103]
k. (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide
HCl in dioxane (4.0 M, 15.0 ml) was converted to {(S) -2-cyclohexyl-1-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy- in MeOH (5.0 ml). 1- (Pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -carbamic acid tert-butyl ester (1.30 g, 2.40 mmol) was added to a stirred solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated by rotary evaporation under reduced pressure and used for the next reaction without further purification (1.2 g).
[0104]
l. Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide
1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (0.069 g, 0.36 mmol) was added to furan-2-carboxylic acid (0.040 g, 0.36 mmol) in DMF (2.0 ml), (S ) -2-Amino-3-cyclohexyl-N-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-yl] -propionamide (0 .15 g, 0.30 mmol), diisopropylethylamine (0.15 g, 0.20 ml, 1.2 mmol), and a solution of hydroxybenztriazole (0.049 g, 0.36 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and₂O, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, and chromatographed (silica gel, 2.5% MeOH / CH₂Cl₂) To give the title compound (0.15 g, 95%): electrospray mass spectrometry: M + H⁺= 533.2.
[0105]
m. Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide
Dess-Martin Periodide (0.15 g, 0.35 mmol) was added to CH₂Cl₂Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(3S, 4S, 7R) -7-methyl-3-hydroxy-1- (pyridine-2-sulfonyl) in (2.0 ml). -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide (0.15 g, 0.28 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The solution is 10% Na₂S₂O₃Aqueous solution, then saturated NaHCO₃Washed with aqueous solution and then with brine. Column chromatography (3% MeOH / CH₂Cl₂) To give the title compound (0.12 g, 80%): 1H NMR: 8.73 (d, 1 H), 7.62 (m, 2 H), 7.53 (m, 2). H), 7.13 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 5.18 (m, 1) H), 4.77 (d, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 3.86 (d, 1 H), 2.10 (m, 2 H), 1.87-0.93 (m, 18 H); electrospray mass spectrometry: M + H.⁺ = 531.2.
[0106]
Example 9
Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of ethyl｝ -amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 8 (a-m) except for using "benzofuran-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 8.74 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.43 (m, 1H). 1H), 3.85 (d, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.85-0.98 (m, 18H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 581.3.
[0107]
Example 10
Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of ethyl｝ -amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 8 (am) except for using "thiophen-3-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 8.74 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.90-0. 96 (m, 18 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 547.2.
[0108]
Example 11
3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine- Preparation of 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

The title compound was prepared according to the method of Example 8 (am) except that "3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid" was used instead of "furan-2-carboxylic acid". 1H NMR: 8.75 (d, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.40 (m, 2 H), 7.33 (M, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.79 (d, 1 H), 4.68 (M, 1 H), 4.47 (m, 1 H), 3.87 (d, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 1.93 -0.93 (m, 19H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 596.4.
[0109]
Example 12
5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Preparation of [Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- 1-carboxylic acid benzyl ester (as described in Marquis, Robert W. et al., J. Med. Chem. 44 2001) and "5- (2-morpholine) instead of" furan-2-carboxylic acid " -4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid, but using the method of Example 8 (im) to give the title compound:¹1 H NMR: 8.54 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.55-7.05 (m, 7H), 5.16 (m, 1H), 4.81-. 3.52 (m, 15 H), 3.14 (br, 2 H), 2.71 (t, 1 H), 2.21-0.95 (m, 16 H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 712.4.
[0110]
Example 13
4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Example 8 (i) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" is replaced with "4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid". 1H NMR: 8.66 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.98 (m, 2 H), 7.65 (m). , 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.17 (m , 1H), 4.79 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.00 ( , 1H), 3.83 (d, 1H), 2.75 (t, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.84-0. 90 (m, 15 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 625.4.
[0111]
Example 14
5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -Preparation of amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Example 1 (i-m) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" is replaced with "5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid". The title compound was obtained according to the method: 1H NMR: 8.68 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.93 (m, 2 H), 7.71 (m, 2 H). , 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.16 (m, 1H). , 4.78 (m, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 4.10 (d, 1 H) 3.82 (d, 1 H), 2.76 (t, 1 H), 2.40 (m, 2 H), 1.88-0.89 (m, 15 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 610.2.
[0112]
Example 15
Preparation of furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im), except using "1-carboxylic acid benzyl ester": 1H NMR: 8.70-8.68 (d, 1H), 7.98 (m , 2H), 7.53 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5. 31-5.10 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 4.13-4.09 (d, 1H), 3.93-3.80 (d, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.26-0.90 (m, 17H); Mass spectrometry: M + H⁺ = 517.4.
[0113]
Example 16
Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Preparation of ethyl｝ -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im) except for using "1-carboxylic acid benzyl ester" and "thiophen-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid". 1H NMR: 8.70-8.69 (d, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.12-7.10. (M, 2H), 6.55-6.53 (d, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.10-4 .07 (d, 1H), 3.89-3.84 (d, 1H), 2. 1-2.74 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.86-0.90 (m, 15H) ;; electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 533.2.
[0114]
Example 17
Preparation of Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", (3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepan-1 -The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im) but using carboxylic acid benzyl ester and "thiophen-3-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H. NMR: 8.72-8.71 (d, 1H), 8.15-8.00 (m, 3H), 7.56-7.30 (m, 3H), 7.15-7.12 (br , 1H), 6.70 (br, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.28-0 .97 (m, 17H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 533.4.
[0115]
Example 18
5-Methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Title according to the method of Example 8 (im) except for using "1-carboxylic acid benzyl ester" and "5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid". The compound was obtained: 1H NMR: 8.69-8.67 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.52-7.28 (m, 3H), 6.74. −6.49 (m, 2H), 5.18-5.08 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 2H), 4.28-4.26 (d, 1H), 3 .87-3.80 (d, 1H), 2.78-2.66 (m, 1 H), 2.51 (s, 3H), 2.25-0.88 (m, 17H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 547.2.
[0116]
Example 19
Preparation of 3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Title according to the method of Example 8 (i-m) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" and "3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid" are used. The compound was obtained: 1H NMR: 8.69-8.68 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.32. -7.17 (m, 2H), 6.91-6.84 (d, 1H), 6.34-6.32 (d, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4 .79-4.70 (m, 2H), 4.31-4.10 (d, 1 H), 3.85-3.81 (d, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.26-0.89 (m, 17H). Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 547.2.
[0117]
Example 20
Preparation of 3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Title according to the method of Example 8 (i-m) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" and "3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid" are used. The compound was obtained: 1H NMR: 8.69-8.67 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.60-7.28 (m, 4H), 6.92 -6.83 (d, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.74-4.56 (m, 2H), 4.30-4.08 (m, 3H), 3 .84-3.77 (d, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.25-0.89 (m, 20H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 577.2.
[0118]
Example 21
Preparation of 4-bromo-N-{(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -benzamide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was prepared according to the methods of Examples 8 (i) to (m) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" and "4-bromo-benzoic acid" were used instead of "furan-2-carboxylic acid". Obtained: 1H NMR: 8.71 (d, 1 H), 8.00 (m, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.52 (m, 3 H), 7.26 ( d, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 4.77 (m, 2 H), 4.14 (d, 1 H), 3.85 ( d, 1 H), 2.71 (t, 1 H), 2.31 (m, 2 H), 1.86-0.91 m, 15 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 605.2.
[0119]
Example 22
Preparation of cyclobutanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im), except using "1-carboxylic acid benzyl ester" and "cyclobutanecarboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR. : 8.68 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.71-7.48 (m, 1H), 7.19-7.12 (d, 1H), 6 .81-6.79 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.72-4.48 (m, 2H), 4.05-4.01 (d, 1H), 3.86 -3.79 (d, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H ), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.32-0.80 (m, 23H); Electrospray mass spectrometry: M + H.⁺ = 505.4.
[0120]
Example 23
Preparation of cyclopentanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was obtained according to the method of Example 8 (i-m), except using "1-carboxylic acid benzyl ester" and "cyclopentanecarboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 8.70-8.69 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.09-7.08 (d , 1H), 5.89-5.87 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.71-4.70 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 4. 07-4.03 (d, 1H), 3.89-3.84 (d, 1 ), 2.82-2.58 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.90-0.89 (m, 23H); Electrospray Mass spectrometry: M + H⁺ = 519.4.
[0121]
Example 24
(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide Preparation of
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- Example 1 (i-m) except that "1-carboxylic acid benzyl ester" and "(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid" The title compound was obtained according to: 1H NMR: 8.67 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.13 ( m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.07-3.91 (m, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.35-0 .92 (m, 21H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 521.4.
[0122]
Example 25
(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide Preparation of
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The method of Example 8 (i-m) except that "(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid" is used instead of "1-carboxylic acid benzyl ester" and "furan-2-carboxylic acid". The title compound was obtained according to: 1H NMR: 8.71 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.10 ( m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.11-3.95 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.35-0 .92 (m, 21H); electrospray mass spectrometry: + H⁺ = 521.4.
[0123]
Example 26
Preparation of furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im) except for using "1-carboxylic acid benzyl ester" and "furan-3-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid". 1H NMR: 8.70-8.68 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.19-7.18 (D, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 2H), 4.07-4 .04 (d, 1H), 3.89-3.84 (d, 1H), 2.83 2.76 (m, 1H), 2.23-0.91 (m, 17H); Electrospray Mass spectrometry: M + H⁺ = 517.4.
[0124]
Example 27
5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- 1-carboxylic acid benzyl ester "and" 5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid "in place of" furan-2-carboxylic acid "and" 2-pyridinesulfonyl chloride "in place of The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im), except using "oxy-pyridine-2-sulfonyl chloride": 1H NMR: 8.55 (d, 1H), 8.05 (d , 1H), 8.03 (d, 1H), 7.73-7.09 (m, 9H), 5.06 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4 .11 (d, 1H), 3.84 (d, 1 H), 2.90 (t, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.10-0.88 (m, 15 H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 626.4.
[0125]
Example 28
4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepane- Preparation of 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- 1-carboxylic acid benzyl ester "and" 4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid "in place of" furan-2-carboxylic acid ", and" 2-pyridinesulfonyl chloride " The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im), except using "oxy-pyridine-2-sulfonyl chloride" instead of "1H NMR: 8.53 (d, 1H), 8 0.08 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.77-7.05 (m, 9 H), 5.03 (m, 1 H), 4.75 (m, 2 H), 4.13 (d 1H), 3.80 (d, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.10-0. 88 (m, 15 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 641.4.
[0126]
Example 29
5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Preparation of azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- "1-carboxylic acid benzyl ester" and "5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid" in place of "furan-2-carboxylic acid", and "2-pyridine The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im) except for using "oxy-pyridine-2-sulfonyl chloride" instead of "sulfonyl chloride": 1H NMR: 8.23 (br, 1H). , 8.06 (d, 2H), 7.48-7.00 (m, 8H), 5.03 (m, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.59 (m , 2H), .27 (m, 2H), 4.09-3.33 (m, 9H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.27-1.88 (M, 14 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 712.4.
[0127]
Example 30
Preparation of furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- “1-carboxylic acid benzyl ester”, and “furan-2-carboxylic acid” in place of “furan-2-carboxylic acid”, and “oxy-pyridine-2-sulfonyl” in place of “2-pyridinesulfonyl chloride” The title compound was obtained according to the method of Example 8 (i-m) except using "chloride": 1H NMR: 8.24-8.23 (d, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.01-6.99 (d, 1H), 6.78-6.76 (d, 1H). , 6.52-6.5 (D, 1H), 5.04-4.91 (m, 2H), 4.72-4.66 (d, 1H), 4.14-4.10 (d, 1H), 3.93-3 .88 (d, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.25-0.94 (m, 17H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 533.4.
[0128]
Example 31
Preparation of furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- “1-carboxylic acid benzyl ester”, and “furan-3-carboxylic acid” in place of “furan-2-carboxylic acid”, and “oxy-pyridine-2-sulfonyl” in place of “2-pyridinesulfonyl chloride” Except for using "chloride", the title compound was obtained according to the method of Example 8 (im): 1H NMR: 8.25-8.23 (d, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.04-7.03 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.50. −6.48 (d, 1 H), 5.06-4.88 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.13-4.09 (d, 1H), 3.93-3.88 ( d, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.23-0.93 (m, 17H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 533.4.
[0129]
Example 32
Preparation of Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- “1-carboxylic acid benzyl ester”, and “thiophen-3-carboxylic acid” in place of “furan-2-carboxylic acid”, and “oxy-pyridine-2-sulfonyl” in place of “2-pyridinesulfonyl chloride” The title compound was obtained according to the method of Example 8 (i-m), except using "chloride": 1H NMR: 8.24-8.22 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.49-7.19 (m, 5H), 6.59-6.57 (d, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H) , 4.83-4 74 (m, 2H), 4.10-4.06 (d, 1H), 3.92-3.87 (d, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.26- 0.92 (m, 17H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 549.4.
[0130]
Example 33
Preparation of Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- “1-carboxylic acid benzyl ester”, and “thiophen-2-carboxylic acid” in place of “furan-2-carboxylic acid”, and “oxy-pyridine-2-sulfonyl” in place of “2-pyridinesulfonyl chloride” Except for using "chloride", the title compound was obtained according to the method of Example 8 (im): 1H NMR: 8.24-8.23 (d, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.79-6.77 (d, 1H), 5.04-4.69 ( m, 3H), 4 12-4.08 (d, 1H), 3.92-3.87 (d, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.21-0.90 (m, 17H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 549.4.
[0131]
Example 34
5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -Preparation of amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- "1-carboxylic acid benzyl ester", and "5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid" in place of "furan-2-carboxylic acid", and "oxy-pyridine" in place of "2-pyridinesulfonyl chloride". Except for using "-2-sulfonyl chloride", the title compound was obtained according to the method of Example 8 (im): 1H NMR: 8.23-8.22 (d, 1H), 8.11-8. 08 (d, 1H), 7.49-7.24 (m, 4H), 6.75-6.74 (s, 1H), 6.62-6.60 (d, 1H), 5.03- 4.71 (m 3H), 4.09-4.05 (d, 1H), 3.90-3.85 (d, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.67 (s, 3H). , 2.35-0.88 (m, 17H); Electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 563.2.
[0132]
Example 35
3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -Preparation of amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- “1-carboxylic acid benzyl ester”, and “3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid” in place of “furan-2-carboxylic acid”, and “oxy-pyridine” in place of “2-pyridinesulfonyl chloride” Except for using "-2-sulfonyl chloride", the title compound was obtained according to the method of Example 8 (im): 1H NMR: 8.23-8.22 (d, 1H), 8.11-8. 09 (d, 1H), 7.49-7.17 (m, 4H), 6.93-6.91 (s, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.06-4.70 ( m, 3H), .14-4.11 (d, 1H), 3.91-3.86 (d, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 -0.93 (m, 17H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 563.2.
[0133]
Example 36
3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -Preparation of amide
Embedded image

Instead of "(2R, 5S, 6S) -5-amino-6-hydroxy-2-methyl-azepan-1-carboxylic acid benzyl ester", "(3S, 4S) -4-amino-3-hydroxy-azepane- "1-carboxylic acid benzyl ester" and "3-ethoxy-thiophene-2-carboxylic acid" in place of "furan-2-carboxylic acid" and "oxy-pyridine" in place of "2-pyridinesulfonyl chloride" Except for using "-2-sulfonyl chloride", the title compound was obtained according to the method of Example 8 (im): 1H NMR: 8.24-8.22 (d, 1H), 8.11-8. 09 (d, 1H), 7.60-7.31 (m, 5H), 6.88-6.87 (d, 1H), 5.06-4.65 (m, 3H), 4.37- 4.27 ( , 1H), 4.12-4.08 (d, 1H), 3.88-3.83 (d, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.28-0.92 (M, 21H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 593.2.
[0134]
Example 37
Selenophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -Preparation of amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 8 (im) except for using "selenophene-2-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 8.64 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78-0.82 (m, 18H); Electrospray Mass spec: M + H⁺ = 593.2.
[0135]
Example 38
Preparation of furan-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
Embedded image

[0136]
a. [(S) -2-cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester
[(S) -2-Cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid-tert-butyl ester (Example 1a) -I, 1.5 g, 3.78 mmol) in CH₂Cl₂(30 mL) and then propionaldehyde (0.41 mL, 5.67 mmol) was added. Then sodium borohydride (1.6 g, 7.56 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, then the filtrate is chromatographed (silica gel, 1-4% MeOH / CH).₂Cl₂) To give the title compound as a white solid (84%, 1.4 g): electrospray mass spectrometry: M + H⁺= 440.4.
[0137]
b. (S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepan-4-yl) -propionamide
HCl in dioxane (4.0 M, 15 ml) was added to [(S) -2-cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepane] in MeOH (5 ml). -4-ylcarbamoyl) -ethyl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.4 g, 3.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then concentrated by rotary evaporation under reduced pressure and used for the next reaction without further purification (1.4 g).
[0138]
c. Furan-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (0.10 g, 0.53 mmol) was prepared by adding furan-2-carboxylic acid (0.059 g, 0.53 mmol) in DMF (2.0 ml), ( S) -2-Amino-3-cyclohexyl-N-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepan-4-yl) -propionamide (0.15 g, 0.1 g). 36 mmol), 4-methylmorpholine (0.14 g, 0.16 ml, 1.44 mmol) and hydroxybenztriazole (0.071 g, 0.53 mmol) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc (30 ml) and₂Washed with O, brine, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated by rotary evaporation under reduced pressure, and chromatographed (silica gel, 2.5% MeOH / CH₂Cl₂) To give the title compound (0.12 g, 76%): electrospray mass spectrometry: M + H⁺= 434.2.
[0139]
d. Furan-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
Sulfur trioxide-pyridine complex (0.0.35 g, 2.2 mmol) was treated with furan-2-carboxylic acid [(S) -2- in DMSO (4.0 ml) and triethylamine (0.61 ml, 4.4 mmol). Cyclohexyl-1-((3S, 4S, 7R) -3-hydroxy-7-methyl-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide (0.19 g, 0.44 mmol) was added to the solution. And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and then extracted with EtOAc. Then the organic layer was extracted with brine. The combined organics were dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by column chromatography (3% methanol / methylene chloride) to give the title compound (0.15 mg, 79%): 1H NMR: 7 .44 (s, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5 .29 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 3.40 (d, 1 H), 3.08 (m, 2 H), 2.51 (m, 2 H), 1 .88-0.81 (m, 29 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 432.2.
[0140]
Example 39
Thiophene-3-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamo] Preparation of yl) -ethyl] -amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 38 (a-c) except for using "thiophen-3-carboxylic acid" instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 7.62 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.27 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.87-0. 87 (m, 29H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 448.4.
[0141]
Example 40
Preparation of benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 38 (a-c) except that "benzofuran-2-carboxylic acid" was used instead of "furan-2-carboxylic acid": 1H NMR: 7.98 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.88-0. 80 (m, 29H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 482.4.
[0142]
Example 41
2,2,4-trideuterio-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine Preparation of 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide
Embedded image

a. Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide was converted to d4-methanol (CD₃OD) and D₂Dissolved in O (10: 1) then triethylamine was added and the reaction mixture was stirred for 3 days. Concentration under reduced pressure azeotroped with toluene to give the title compound.
[0143]
Example 42
Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -Butyl} -amide
Embedded image

Example except that "N-Boc-tert-butylalanine" is used instead of "Boc-L-cyclohexylalanine" and "thiophen-3-carboxylic acid" is used instead of "furan-2-carboxylic acid" The title compound was obtained according to the method of 8 (am): 1H NMR: 8.72 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7. 00 (m, 3H), 6.60 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3. 88 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.01 (M, 12 H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 521.4.
[0144]
Example 43
Furan-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl Preparation of] -Butyl} -amide
Embedded image

The title compound was obtained according to the method of Example 8 (am), except for using "N-Boc-tert-butylalanine" instead of "Boc-L-cyclohexylalanine": 1H NMR: 8.73 ( d, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.98 (d, 3H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 505.4.
[0145]
Example 44
Thieno [3,2-b] thiophen-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide
Embedded image

"N-Boc-tert-butylalanine" in place of "Boc-L-cyclohexylalanine" and "thieno [3,2-b] thiophene-2-carboxylic acid in place of" furan-2-carboxylic acid " The title compound was obtained according to the method of Example 8 (am), except using '' H NMR: 8.73 (d, 1 H), 7.92 (m, 3 H), 7.52 ( m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (br, 1H), 6.80 (br, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.77 (m , 2H), 4.40 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.95 (d , 3H); electrospray mass spectrometry: M + H⁺ = 577.2.
[0146]
The above specification and examples fully disclose how to make and use the compounds of the present invention. However, the invention is not limited to the specific embodiments described above, but includes all those modifications of the claims. The above-mentioned magazines, patents and other publications are fully incorporated herein by reference.

Claims (54)

A method of inhibiting cathepsin S, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of formula (I):

[In the formula:
R ¹ is:

A group selected from the group consisting of:
R ² is _{H, C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl, _{Het-C 0-6} ^{alkyl, R 9 C (O) -} , R 9 _{^{C (S) -, R 9}} SO 2 -, R 9 OC (O) -, R 9 R 11 NC (O) -, R 9 R 11 NC (S) -, R 9 (R 11) NSO 2 -,

A group selected from the group consisting of:
R ³ is H, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl-C _0-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, HetC _0-6 alkyl, ArC _0-6 alkyl, Ar- ArC _0-6 alkyl, _{Ar-HetC 0-6} alkyl, a group selected from the group consisting of _{Het-ArC 0-6} alkyl and _{Het-HetC 0-6} alkyl;
R ³ and R ′ may combine to form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring;
R ⁴ is _{H, C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl, _{Het-C 0-6} ^{alkyl, R 5 C (O) -} , R 5 _{^{C (S) -, R 5}} SO 2 -, R 5 OC (O) -, R 5 R 13 NC (O) - , and ^{R 5 R 13 NC (S)} - is a radical selected from the group consisting of;
R ⁵ is _{H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} A group selected from the group consisting of alkyl;
R ⁶ is _{H, C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, a group selected from the group consisting of _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} alkyl;
R ⁷ is _{H, C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl, _{Het-C 0-6} ^{alkyl, R 10 C (O) -} , R 10 _{^{C (S) -, R 10}} SO 2 -, R 10 OC (O) -, R 10 R 14 NC (O) - and ^{R 10 R 14 NC (S)} - is a radical selected from the group consisting of;
R ⁸ is _{H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6} alkynyl, a group selected from the group consisting of _{HetC 0-6} alkyl and _{ArC 0-6} alkyl;
R ⁹ is a radical selected from the group consisting of _{C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} alkyl;
R ¹⁰ is a radical selected from the group consisting of _{C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} alkyl;
R ¹¹ is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl and Het—C _0-6 alkyl;
R ¹² is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl and Het—C _0-6 alkyl;
R ¹³ is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl and Het—C _0-6 alkyl;
R ¹⁴ is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl and Het—C _0-6 alkyl;
R ′ is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl and Het—C _0-6 alkyl;
R ″ is a group selected from the group consisting of H, C _1-6 alkyl, Ar—C _0-6 alkyl or Het—C _0-6 alkyl;
R '''is _{H, C 1-6 alkyl,} with _{C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} group selected from the group consisting of alkyl Yes;
X is a group selected from the group consisting of CH ₂ , S and O;
Z is a group selected from the group consisting of C (O) and CH ₂ ]
Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In the compound, R ¹ is

The method of claim 1, wherein ^3. The method of claim 2, wherein in the compound, R3 is _{C3-6cycloalkyl} - _C0-6alkyl . 4. The method according to claim ³ , wherein in the compound, R3 is cyclohexylmethyl. In the compounds, ^{R 4} is ^R 5 C (O) - The method of claim 2, wherein. In the compound, a group selected from the ^{group R 5} is made of _{C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl and _{Het-C 0-6} alkyl The method of claim 5. In the compound, R ⁵ is furanyl;
Furanyl;
Benzofuranyl;
Thiophenyl;
Furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiazolyl;
Phenyl;
Cyclobutyl;
Cyclopentyl;
Tetrahydrofuranyl;
Selenophenyl; and thieno [3,2-b] thiophenyl;
The method according to claim 6, which is a group selected from the group consisting of: In the compound, R ⁵ is;
Furan-2-yl and furan-3-yl;
Benzofuran-2-yl;
Thiophen-3-yl and thiophen-2-yl;
Furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
Thiazol-5-yl;
Tetrahydrofuran-2-yl;
Selenophen-2-yl; and thieno [3,2-b] thiophen-2-yl;
The method according to claim 6, which is a group selected from the group consisting of: In the compound, R ⁵ is:
Aryl-substituted furanyl;
C _1-6 alkoxy-substituted benzofuranyl;
_{Het-C 0-6} alkyl - _{thiophenyl, C 1-6} alkyl - thiophenyl and _{C 1-6} alkoxy - thiophenyl,
C _1-6 alkyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl,
_{Het-C 0-6} alkyl - thiazolyl; and halogen-substituted phenyl;
7. The method of claim 6, wherein the method is selected from the group consisting of: In the compound, R ⁵ is:
5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-yl and 5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-yl;
5,6-dimethoxy-benzofuran-2-yl and 5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) benzofuran-2-yl;
5-pyridin-2-yl-thiophen-2-yl, 5-methyl-thiophen-2-yl, 3-methyl-thiophen-2-yl; and 3-ethoxy-thiophen-2-yl;
3-methyl-furo [3,2-b] -pyridin-2-yl;
4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazol-5-yl; and 4-bromophenyl;
The method according to claim 6, which is a group selected from the group consisting of: The method of claim 1, wherein R 'is H in the compound. The method of claim 1, wherein in the compound, R "is H. The method of claim 1, wherein in the compound, R ′ ″ is selected from the group consisting of H and C _1-6 alkyl. The method of claim 1, wherein in the compound, R ″ is H and R ′ ″ is selected from the group consisting of H and C _1-6 alkyl. 14. The method of claim 13, wherein R "" is H in the compound. In the compounds, methods of claim 13 wherein R '''is _{C 1-6} alkyl. C _1-6 alkyl, 5-, compounds described in claim 16 which is selected from the group consisting of 6- and _{7-C 1-6} alkyl. 5-, 6- and _{7-C 1-6} alkyl is 5-, 6- or 7-methyl, - ethyl, - propyl, - butyl, - pentyl, and - according to claim 17 selected from the group consisting of hexyl Compound. 5-, 6- and _{7-C 1-6} alkyl is 5, compound of claim 21 selected from the group consisting of 6- and 7-methyl. The compound of claim 16, wherein the C _1-6 alkyl is selected from the group consisting of 6- and _{7-C 1-6} alkyl. 21. The compound of claim 20, wherein the 6- and 7- _C1-6alkyl are selected from the group consisting of 6- or 7-methyl, -ethyl, -propyl, -butyl, -pentyl, and -hexyl. The compound of claim 21 wherein the 6-and _{7-C 1-6} alkyl is selected from the group consisting of 6- and 7-methyl. _17. A compound according to claim 16, wherein _C1-6alkyl is 7- _C1-6alkyl . 24. The compound of claim 23, wherein the 7- _{Ci_6alkyl} is selected from the group consisting of 7-methyl, -ethyl, -propyl, -butyl, -pentyl, and -hexyl. 25. The compound according to claim 24, wherein 7- _C1-6 is 7-methyl. Formula Ia:

[Wherein R ′ ″ represents cis-C _1-6 alkyl]
The compound according to claim 16, which is represented by the formula: 27. The compound according to claim 26, wherein R "" is cis-7-methyl. The method of claim 1, wherein in the compound, R ² is R ⁹ SO ₂ . In the compounds, methods of claim 28, wherein ^{R 9} is _{Het-C 0-6} alkyl. 30. The method of claim 29, wherein Het- _C0-6alkyl is selected from the group consisting of pyridinyl and 1-oxy-pyridinyl. The method of claim 30, wherein R ⁹ is pyridin-2-yl. In the compound,
R ¹

And R ² is R ⁹ SO ₂ ;
R ³ is C _3-6 cycloalkyl-C _0-6 alkyl;
R ⁴ is R ⁵ C (O);
R ⁵ is Het-C _0-6 alkyl;
R ⁹ is Het-C _0-6 alkyl;
R 'is H;
The method of claim 1, wherein R ″ is H; and R ′ ″ is C _1-6 alkyl. In the compound,
R ³ is cyclohexylmethyl;
Is a group R ⁵ is selected from the group consisting of furan-2-yl and thiophen-3-yl;
The method of claim 1, wherein R ⁹ is pyridin-2-yl; and R ′ ″ is 7-methyl. The compound is:

Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;

5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;

5- (4-chloro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5- (3-trifluoromethyl-phenyl) -furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5,6-dimethoxy-benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide; and

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;

Benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;

3-methyl-furo [3,2-b] -pyridine-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine- 2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;

5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

4-bromo-N-{(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -benzamide;

Cyclobutanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Cyclopentanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;

(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

Selenophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

Furan-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;

Benzofuran-2-carboxylic acid [(S) -2-cyclohexyl-1-((4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1-propyl-azepan-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -amide;

2,2,4-trideuterio-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide;

Furan-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Butyl} -amide; and

Thieno [3,2-b] thiophen-2-carboxylic acid {(S) -3,3-dimethyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -butyl} -amide;
The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of:

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide; and

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- Ethyl｝ -amide;
35. The compound according to claim 34, wherein the compound is selected from the group consisting of:

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl]- The compound according to claim 35, which is ethyl｝ -amide. A method for treating and preventing an autoimmune disease, comprising administering an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 36 to a patient in need of the overexpression of cathepsin S. Features method. Diseases: rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, childhood-onset diabetes, systemic lupus erythematosus, lupus erythematosus, pemphigus vulgaris, pemphigoid, Graves' disease, myasthenia gravis, hashimoto thyroiditis, Scleroderma, dermatomyositis, Addison's disease, pernicious anemia, primary myxedema, hyperthyroidism, autoimmune atrophic gastritis, stiff man syndrome, Goodpasture's syndrome, sympathetic ophthalmitis, lens-induced uveal, autoimmune hemolysis Selected from the group consisting of idiopathic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic leukopenia, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome and mixed connective tissue disease 38. The method of claim 37, wherein the method is performed. A method for treating or preventing a condition resulting from the formation or complication of an atherosclerotic disorder, comprising administering to a patient in need of such treatment or prevention an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 36. A method comprising inhibiting the formation of said disorder or complication. A method of treating a disease requiring therapeutic inhibition of a Group II MHC-restricted immune response, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of any one of claims 1-36. Inhibiting a Group II MHC restricted immune response by: A method of treating a disease requiring therapeutic inhibition of an asthmatic response, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of any one of claims 1-36. A method comprising inhibiting a response. A method of treating a disease requiring therapeutic inhibition of an allergic response, said method comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of a compound of any one of claims 1-36. A method comprising inhibiting a response. A method of treating a disease requiring therapeutic inhibition of an immune response to a transplanted organ or tissue, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of the compound of any one of claims 1-36. Thereby inhibiting the immune response to the transplanted organ or tissue. A method of treating a disease that requires therapeutically inhibiting elastase activity in atheroma, comprising administering to a patient in need of such treatment an effective amount of the compound of any one of claims 1-36. Inhibiting the elastase activity in atheroma by means of Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting cathepsin S. Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in treating or preventing an autoimmune disease. If the disease is rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, child-onset diabetes, systemic lupus erythematosus, lupus erythematosus, pemphigus vulgaris, pemphigoid, Graves disease, myasthenia gravis, Hashimoto thyroiditis, Scleroderma, dermatomyositis, Addison's disease, pernicious anemia, primary myxedema, hyperthyroidism, autoimmune atrophic gastritis, stiff man syndrome, Goodpasture's syndrome, sympathetic ophthalmitis, lens-induced uveal, autoimmune hemolysis Selected from the group consisting of idiopathic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, idiopathic leukopenia, primary biliary cirrhosis, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, ulcerative colitis, Sjogren's syndrome and mixed connective tissue disease 47. The use according to claim 46, wherein 37. Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in the treatment or prevention of a condition resulting from the formation or complication of an atherosclerotic disorder. 37. Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease requiring therapeutic inhibition of a Group II MHC restricted immune response. Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting an asthmatic response. Use of a compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting an allergic response. 37. The compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting an immune response to a transplanted organ or tissue. 37. A compound according to any one of claims 1 to 36 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting elastase activity in atheroma.

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4- Ilcarbamoyl] -ethyl} -amide;

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;

5-Pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

3-methyl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

4-bromo-N-{(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -benzamide;

Cyclobutanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Cyclopentanecarboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

(S) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;

(R) -tetrahydro-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide ;

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-pyridin-2-yl-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl ] -Ethyl} -amide;

4-methyl-2-pyridin-2-yl-thiazole-5-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepane- 4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5- (2-morpholin-4-yl-ethoxy) -benzofuran-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl)- Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Furan-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-3-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

Thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;

5-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

3-methyl-thiophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridin-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

3-ethoxy-thiophen-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1- [3-oxo-1- (1-oxy-pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide;

Selenophene-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) -azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} An amide; and

2,2,4-trideuterio-furan-2-carboxylic acid {(S) -2-cyclohexyl-1-[(4S, 7R) -7-methyl-3-oxo-1- (pyridine-2-sulfonyl) ) -Azepan-4-ylcarbamoyl] -ethyl} -amide;
A compound selected from the group consisting of: