【技術分野】
【０００１】
この発明は、ムコ多糖類製剤、特に、経口投与ができないムコ多糖類を経口的に投与可能にした製剤およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムコ多糖類、例えば、ヘパリンや低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、それ自体に抗凝固作用はないが、血中のアンチトロンビンＩＩＩと結合して抗トロンビン作用、抗Ｘａ作用を飛躍的に増大させ、抗凝固作用を発揮する。これらヘパリン等は、静脈血栓、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症、手術中・術後の血栓塞栓症等の血栓塞栓症の予防および治療、汎発性血管内血液凝固症候群の治療、血液透析、人工心肺、その他の体外循環装置使用時の血液凝固の防止、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止、輸血および血液検査の際の血液凝固の防止等に広く臨床利用されている。
【０００３】
また、ヘパリン等は注射剤として、点滴静脈内注射、間欠静脈内注射、皮下注射もしくは筋肉内注射されているが、これらの投与法は患者に苦痛や侵襲を与える。したがって、例えば整形外科領域等における股関節および膝関節置換手術後には、深部静脈血栓症の予防のためにヘパリンの皮下投与を数日間行い、引き続いてワルファリン（登録商標）が経口投与される。しかし、ワルファリン（登録商標）は、作用の発現および消失に長期間を要するだけでなく、他の薬剤との相互作用、不安定な血中動態等のため使用しづらい。
【０００４】
ワルファリン（登録商標）の代わりにヘパリンの継続皮下投与も考えられるが、注射部位の痛みや出血等のため患者にとって有益ではない。ヘパリン等の上記以外の投与法として、経皮投与によるヘパリン軟膏剤があるが、ワルファリン（登録商標）の代用にはなりにくい。また、経口および経肺投与等が検討されているが、ヘパリン等はその分子量の大きさ（Ｍ．Ｗ．２０００〜２００００）と強い陰性荷電（硫化度が高い）のため、単独では特に経口投与による胃腸管からの吸収が困難であることが知られている。
【０００５】
ヘパリン等は、静脈血栓塞栓症、不安定狭心症や急性心筋梗塞等の虚血性心疾患にも有効と報告されているが、前述のような注射剤のみの使用では臨床利用は限られている。経口抗凝固剤として、広く利用されているワルファリン（登録商標）も、例えば、経口投与後の作用発現は非常に緩徐であるとか、投与開始後に有効な血中濃度に達するのに数日を要することや、逆に使用を中止したいときも血中からの消失にも数日を要するとか、患者−患者間の血中濃度差が大きいことや、同一患者においても投与時期による血中濃度差が大きいこと等の不都合があり、使用にあたっては厳重なモニタリングが必要である。
【０００６】
また、ワルファリン（登録商標）は血中では大部分が血漿タンパクと結合しているので、薬物−薬物相互作用の多い薬剤として知られており、例えばアスピリンやフェニルブタゾンなどの血漿タンパク結合が強力な薬剤と併用すると、血漿タンパクと結合していないワルファリン（登録商標）の遊離型が増加し、出血を招くことがある。このようなことから、ワルファリン（登録商標）に替わる、優れた経口抗凝固薬の開発が期待されている。
【０００７】
ヘパリン等は、静脈内あるいは皮下投与により速やかに抗凝固活性が上昇し、また血中半減期が短く、ワルファリン（登録商標）に比べコントロールが容易なので、経口化することにより、ワルファリン（登録商標）に替わる経口抗凝固剤として有用と考えられ、これまでもヘパリン等の経口化が検討されている。
【０００８】
例えば、アイルランド国エラン社によるベオダス（ＢＥＯＤＡＳ、高生物分解性経口製剤）を輸送担体とした経口ＬＭＷＨ製剤、米国ファーマスューティカル・ディスカバリー社によるテクノスフェアー（Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ、デリバリービークル）を輸送担体とした経口へパリン製剤、米国エミスフェアー・テクノロジー社によるソディウム・エヌ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カルプリレート（アメリカン・ジャーナル・オブ・サージェリー 176巻，2号，176〜178頁，1998； サーキュレーション 98巻，16号，1610〜1615頁，1998）や、ソディウム・エヌ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカネート（アナルス・オブ・サージェリー 231巻，6号，789〜794頁，2000）を輸送担体とした、経口へパリン製剤の開発が行われている。
【０００９】
これらはいずれも胃腸管からは吸収されにくいヘパリン等を輸送担体と同時投与することにより、胃腸管からの吸収を可能にしようとする試みである。しかし、これらの輸送担体を用いた経口へパリン製剤等は、嘔気等の副作用、吸収の個体差等問題点が多く、いまだ実用化に至っていない。
【００１０】
ヘパリン等のその他の投与法による製剤化の試みとしては、米国インハール・テラポイテック・システム社によるネブライザーを使用した非侵襲的肺投与法や、独国ラティオファルマ社によるポリディスパースドリポソームコート（スプレイベン）を用いたスプレイゲルネブライザーでの経皮投与法がある。しかし前者はまだ非臨床試験段階であり、また後者は表層静脈炎等の極めて限られた適用であり、かつ未だ上市はされていない。
【００１１】
本発明の目的は、ヘパリンやＬＭＷＨのようなムコ多糖類について、良好、安定かつ安全な経口化技術を開発することである。
【００１２】
本発明者等の検討では、ムコ多糖類を上記輸送担体を含む種々のムコ多糖類の吸収促進剤と共に経口投与しても、治療に十分な血中濃度とするためには極めて大量のムコ多糖類と吸収促進剤を要し、実用的でないことがわかった。
【００１３】
これに対して、ムコ多糖類とその吸収促進剤を腸溶製剤としたところ、ムコ多糖類とその吸収促進剤の量を大幅に節減できることが判明した。この場合、ムコ多糖類の種類やムコ多糖類吸収促進剤の種類の組み合わせによって若干異なるが、ムコ多糖類は、ムコ多糖類吸収促進剤の存在下で小腸（十二指腸、空腸および回腸）から吸収させることができ、空腸ないし回腸で吸収されることが判明した。したがって、ムコ多糖類を効率的に吸収させるためには、十二指腸、空腸ないし回腸にムコ多糖類を胃その他の消化器官の影響を受けることなく安全に到達せしめ、かつ、長期間同部位に滞留させることが有利である。また、ムコ多糖類は水溶液の状態またはその凍結乾燥粉末品として用いるのが有利である。
【００１４】
（発明の開示）
すなわち、本発明は、以下のムコ多糖類製剤を提供する。
（１）ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤を含有し、含有したムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤を小腸中部ないし下部で放出し、吸収させる腸溶製剤としたことを特徴とするムコ多糖類製剤。
（２）小腸中部ないし下部の粘膜に付着しうる粘膜付着性物質を含有してなり、小腸中部ないし下部に長時間滞留させることを特徴とする（１）に記載のムコ多糖類製剤。
（３）粘膜付着性物質がカルボキシル基、スルホン基またはこれらの塩を含有する酸性ポリマーである（１）または（２）に記載のムコ多糖類製剤。
（４）薬物収容室を有する水不溶性ポリマーからなる基底層、該薬物収容室を密閉する腸溶性物質からなる表層、および該基底層と表層で構成される薬物収容室にムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤を収容してなる（１）〜（３）に記載のムコ多糖類製剤。
（５）ムコ多糖類が、平均分子量が３０００〜２００００のムコ多糖類である（１）〜（４）に記載のムコ多糖類製剤。
（６）ムコ多糖類が、平均分子量が５０００〜９０００のムコ多糖類である（１）〜（５）に記載のムコ多糖類製剤。
（７）ムコ多糖類がヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケタラン硫酸およびグルクロノ―２―アミノ―２―デオキシグリコグリカンサルフェートからなる群から選択されるものである（１）〜（６）に記載のムコ多糖類製剤。
（８）ムコ多糖類がヘパリンまたは低分子量ヘパリンである（１）〜（６）に記載のムコ多糖類製剤。
（９）ムコ多糖類が水に溶解している状態で含有されている（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１０）ムコ多糖類が凍結乾燥された粉末状態で含有されている（１）〜（９）に記載のムコ多糖類製剤。
【００１５】
（１１）ムコ多糖類吸収促進剤が、炭素数６〜１４の脂肪酸またはその塩、エステル、アミド誘導体；ステロイドカルボン酸またはその塩、エステル、アミド誘導体；脂肪族多塩基性酸またはその塩、エステル、アミド誘導体；あるいはこれらの混合物からなる群から選択されるものである（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１２）ムコ多糖類吸収促進剤が、デオキシコール酸、カプリン酸、エデト酸二ナトリウム、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライドおよびラウロイルマクロゴール−３２グリセライドからなる群から選択されるものである（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１３）ムコ多糖類吸収促進剤が、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライドおよびラウロイルマクロゴール−３２グリセライドの混合物である（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１４）ムコ多糖類吸収促進剤が、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライドおよびクエン酸の混合物である（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１５）ムコ多糖類吸収促進剤が、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライドである（１）〜（８）に記載のムコ多糖類製剤。
（１６）粘膜付着性物質が、アクリル酸系重合体またはその塩である（２）〜（１２）に記載のムコ多糖類製剤。
（１７）ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤の混合物を粉末化して腸溶製剤とすることを特徴とする（１）〜（１６）に記載のムコ多糖類製剤。
（１８）粉末化されたムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤の混合物を打錠するか、あるいは一旦顆粒化した後打錠して腸溶性コーティングした製剤である（１）〜（１６）に記載のムコ多糖類製剤。
（１９）ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤の粉末混合物を顆粒化し、カプセルに封入し腸溶性コーティングした製剤である（１）〜（１６）に記載のムコ多糖類製剤。
（２０）ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤の粉末混合物を顆粒化し，腸溶カプセルに封入した製剤である（１）〜（１６）に記載のムコ多糖類製剤。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明で用いられるムコ多糖類は、通常の経口投与では胃などの消化器官で少なくとも部分的に不活性化され、あるいは消化管から吸収されないムコ多糖類を意味する。これらのムコ多糖類は、通常、約２０００〜２００００、望ましくは、約３０００〜１２０００、更に望ましくは、約３０００〜９０００の分子量を有するものが用いられる。このようなムコ多糖類としては、たとえは、ヘパリンに代表されるグリコサミノグリカン類であり、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、グルクロノ−２−アミノ−２−デオキシグリコグリカンサルフェートなどが用いられる。
【００１７】
これらは、動物臓器から抽出生成されたものでも良く、合成または天然由来のオリゴヘテロポリサッカライド類に硫酸化、脱硫酸化、アセチル化、脱アセチル化、エピメリ化、アミノ化などの化学処理ないし酵素処理を行って製造されたものでも良い。また、これらを酵素処理または化学処理を行って低分子化させた、たとえばパルナパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レバピリンナトリウム等の低分子量ヘパリン類も含まれる。
【００１８】
本発明に用いられるムコ多糖類吸収促進剤としては、たとえば、炭素数６〜１４の脂肪酸、たとえばカプロン酸またはその塩、カプリル酸またはその塩、カプリン酸またはその塩、ラウリン酸またはその塩、ラウリル硫酸またはその塩、硬化ヒマシ油、エステル、アミド、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリン酸ナトリウム、Ｎ−［１０−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］デカン酸ナトリウムなどの誘導体が用いられる。また、たとえばデオキシコール酸、デスオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロコール酸などのステロイドカルボン酸またはその塩、エステル、アミド誘導体、たとえばクエン酸またはその塩、エデト酸二ナトリウムなどの脂肪族多塩基性酸またはその塩、エステル、アミド誘導体なども、ムコ多糖類吸収促進剤として用いられる。
【００１９】
これらのムコ多糖類吸収促進剤は、単独でも混合物としても用いられ、たとえばカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（ヨーロッパ薬局方補遺2000）あるいはラブラゾール（ガッテフォッセ社、登録商標）、ラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：ヨーロッパ薬局方補遺）あるいはゲルシア４４/１４（ガッテフォッセ社、登録商標）、ステアロイルマクロゴールグリセライド（stearoyl macrogolglyceries：ヨーロッパ薬局方補遺）あるいはゲルシア５０/１３（ガッテフォッセ社、登録商標）も含まれる。また、これらカプリロカプロイルマクロゴールグリセライドやラブラゾールをクエン酸、硫酸、カプリン酸、ラウロイルマクロゴール−３２グリセライド、ラウリル硫酸ナトリウム、d−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60などの有機酸と組み合わせて用いることもできる。
【００２０】
このようなムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤は、口腔、食道や胃で不活性化されないように、これらの消化管では溶解せず、十二指腸や小腸で溶解する腸溶性物質により保護される。用いられる腸溶性物質としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（第１３改正日本薬局方）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学社製）、カルボキシメチルエチルセルロース（フロイント産業社製）、セルロースアセテートフタレート（第１３改正日本薬局方）、メタアクリル酸アクリル酸エチルコポリマー（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）Ｌ１００―５５）、メタアクリル酸メタアクリル酸メチルコポリマー（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）Ｌ１００、Ｓ１００）、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）Ｌ）、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）ＬＤ）、メタアクリル酸コポリマー−Ｓ（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）Ｓ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ロームファルマ社製、商品名オイドラギット（登録商標）Ｅ）などがある。
【００２１】
これらの腸溶性物質は、腸溶性物質の種類、組み合わせ、使用量、膜の厚み等を変えることにより、十二指腸〜小腸下部の任意の位置で溶解させることができる。また、例えばエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸セルロース、キチン、キトサンなどの水不溶性製剤用ポリマーを用いて薬物の放出を制御することにより、あるいは上記腸溶性物質と組み合わせて用いることにより、所望の部位で薬物を放出させることもできる。
【００２２】
このような腸溶製剤は、吸収効率の良い部位に長時間滞留させるのが特に好ましい。このためには、例えば、粘膜付着性物質（特開平5-132416号公報、特開平11-130696号公報、ファーマシューティカル・リサーチ12巻397〜405頁）を用いることができる。粘膜付着性物質としては、水により粘性を発現し、消化管粘膜に対して付着性を示すと共に、製剤的に許容される物質であればよい。水により膨潤し、著しく増粘する物質が特に好ましい。このような粘膜付着性物質としては、天然ないし合成の高分子粘性物質が用いられ、天然粘性物質としては、直鎖の非水溶性多糖類であるカードラン（カードランＮ、食品添加物）、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガントガム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロースおよびその誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が用いられる。
【００２３】
また、合成増粘ポリマーとしては、たとえばカルボキシル基、スルホン基またはこれらの塩を有する酸性ポリマーが好適に用いられ、アクリル酸系重合体またはその塩が特に望ましい。たとえば、カーボマー（ザ・ビーエフ・グッドリッチ社製、商品名カーボポール（登録商標）９４０、９３４、９４１、１３４２、９７４など）、ハイビスワコー（登録商標）１０３、１０４、１０５（和光純薬）、ＮＯＶＥＯＮ ＡＡＩ（ザ・ビーエフ・グッドリッチ社）、カルシウムポリカーボフィル（ＵＳＰ ＸＸＩＩＩ）がある。これらの粘膜付着性物質は、十二指腸ないし小腸に薬物が達した時点で、水により粘性を生じて、小腸粘膜に付着ないし小腸に長時間滞留するように作用するようにするのがよい。このためには、たとえば、粘膜付着性物質をムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤と共存させるか、およびまたはこれらを被覆し、さらに上記腸溶性物質で被覆すればよく、また、腸溶性物質中に粘膜付着性物質を混入しても良い。
【００２４】
また、粘膜付着性物質を含有してなるムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤には、必要に応じて慣用の医薬製剤に用いられる添加剤を含んでいても良く、たとえば結晶セルロース、コーンスターチ、澱粉、蔗糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、デキストリンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、界面活性剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、水酸化マグネシウム等の制酸剤、粘膜保護剤、吸着剤を用いてもよい。また、脂肪酸のグリセリンまたはポリグリセリンエステルなどを共存させて、消化管内の滞留時間を延長させ、あるいはムコ多糖類を徐放させて、吸収効率を向上させることもできる。
【００２５】
本発明の腸溶製剤に用いられるムコ多糖類は、たとえば０．２〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度でよい。また、ムコ多糖類吸収促進剤も、たとえば０．２〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは０．５〜１ｍｇ／ｋｇ程度が用いられる。ムコ多糖類は水の共存下，カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド等の吸収促進剤により腸管粘膜を通して血液中に速やかに移行することが判った。このため、製剤化に際しては、ムコ多糖類を単独もしくは補助剤と共に一旦水に溶解するのが望ましい。得られる水溶液はそのまま製剤化しても良いし、吸着粉末化剤に吸着させて粉末化後製剤化しても良い。これらのムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤は、必要に応じて粘膜付着性物質、腸溶性物質や各種添加剤と共に、常法により顆粒剤、細粒剤、錠剤等に成型し、要すれば更に粘膜付着性物質や腸溶性物質でコーティングする。顆粒剤や細粒剤の場合には通常のカプセルに封入して腸溶コーティングするか、また、腸溶カプセルに封入しても良い。
【００２６】
また、上記顆粒剤や細粒剤は、ＷＯ00/32172号公報に記載されるような三層マイクロもしくはミリカプセルとしてもよい。この三層マイクロもしくはミリカプセルは、薬物を収容する薬物収容室を有する基底層、薬物と所望により吸収促進剤を保持する薬物保持層、および薬物収容室を密閉して所望の吸収部位に長時間滞留させる表層からなる。基底層は、薬物や消化酵素の透過を阻止するために水不溶性ポリマーで構成し、かつ、薬物等を収容する空間を有する。基底層を構成する水不溶性ポリマーとしては、例えばエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酢酸セルロース、キチン、キトサンなどが単独または混合して用いられる。これらの水不溶性ポリマーで薬物収容室を構成するには、たとえば規則的ないし不規則的な形状の凹部を有する型を用いて非水溶性ポリマーフィルムを成型するとか、突起を一面に配した金型上に非水溶性フィルムを載せて加温する等により行われる。
【００２７】
薬物保持層は、ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤を含有し、かつ、所望により任意の添加剤や粘膜付着性物質等を用いる。添加剤、粘膜付着性物質としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、マクロゴール、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリイソプレン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸、アルファー化澱粉、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース、シクロデキストリンなどのポリマーやゴムが、単独ないし混合して用いられる。これらの薬物保持層を構成するものは、微細な粉末状・顆粒状ないし溶液状で、前記水不溶性の薬物収容室に充填される。
【００２８】
表層は、薬物収容室を密閉し、かつ、薬物を十二指腸〜小腸の所定の部位に長期間滞留させて、薬物を十分に吸収させる。このためには、いわゆる腸溶性物質の製剤材料が用いられ、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、メタアクリル酸コポリマー−Ｌ（オイドラギット（登録商標）Ｌ）、メタアクリル酸コポリマー−ＬＤ（オイドラギット（登録商標）ＬＤ）、メタアクリル酸コポリマー−Ｓ（オイドラギット（登録商標）Ｓ）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）Ｅ）などが用いられる。これらは、例えば、ＨＰ−５５（信越化学製）２２５ｍｇ、クエン酸トリエチル２５μＬに塩化メチレン：メタノール＝４：１混液５ｍＬを加えて溶解し、テフロン（登録商標）板上にカーストして作成した、厚さ約３０〜５０ミクロンのフィルムとして、薬物収容室の開口部に接着する。また、例えば、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００もしくはオイドラギット（登録商標）Ｌ１００の２２５ｍｇにクエン酸トリエチル１５０μＬを加え、塩化メチレン：メタノール＝１：１混液５ｍＬを加えて溶解して、フィルム状としても良い。
【００２９】
このような三層マイクロカプセルは、そのまままたはカプセルないし腸溶性カプセルに封入して経口投与することにより、薬効成分たるムコ多糖類を小腸の吸収部位に長時間滞留させ、効率よく吸収させることができる。
【００３０】
以下に、本発明のムコ多糖類製剤の好ましい例を示す。
以下の溶液（１）または（２）を調製し、製剤化に使用した。
溶液（１）：ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤と、水を含有する溶液。
溶液（２）：ムコ多糖類およびムコ多糖類吸収促進剤と、水を含まない溶液。
１：カプセル製剤：
１）溶液の直接充填：
溶液（１）または（２）を、カプセルに充填しカプセルに腸溶コーティングを施すか、あるいは腸溶基材で製造したカプセルに充填する。
２）溶液から得られた粉末の充填：
溶液（１）または（２）を吸着粉末化剤（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウムなど）に吸着させ粉末化し、得られた粉末を、カプセルに充填しカプセルに腸溶コーティングを施すか、あるいは腸溶基材で製造したカプセルに充填する。
３）溶液から得られた顆粒の充填：
溶液（１）または（２）を吸着粉末化剤に吸着させ粉末化し、得られた粉末をさらに顆粒とする。次いで、
（ａ）得られた顆粒を、カプセルに充填し、カプセルに腸溶コーティングを施すか、あるいは腸溶基材で製造したカプセルに充填するか、または、
（ｂ）得られた顆粒にさらに腸溶コーティングを施し、カプセルに充填する。
【００３１】
２：錠剤：
１）上記の１−２）で得られた粉末を、必要とあれば他の添加剤と共に直接打錠して、得られた錠剤に腸溶コーティングを施す。
２）上記の１−３）で得られた顆粒を、必要とあれば他の添加剤と共に打錠して、得られた錠剤に腸溶コーティングを施す。
３．顆粒剤：
上記の１−３）で得られた顆粒に腸溶コーティングを施す。
【実施例】
【００３２】
実施例：
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。ただし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３３】
試験例Ａ：
下記溶液製剤（１）〜（１０）を調製した。
【００３４】
溶液製剤（１）：
リン酸二水素カリウム６．８ｇおよび水酸化ナトリウム０．９５ｇを精製水で１Ｌに調製し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）とした。パルナパリンナトリウム３０ｍｇおよびデオキシコール酸ナトリウム５ｍｇを、このリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し１ｍＬに調製した。
【００３５】
溶液製剤（２）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびデオキシコール酸ナトリウム３０ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００３６】
溶液製剤（３）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびカプリン酸ナトリウム１００ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００３７】
溶液製剤（４）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびエデト酸二ナトリウム１００ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００３８】
溶液製剤（５）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびタウロコール酸ナトリウム１００ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００３９】
溶液製剤（６）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびクエン酸１００ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００４０】
溶液製剤（７）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００４１】
溶液製剤（８）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇ、カプリン酸ナトリウム５０ｍｇおよびエデト酸二ナトリウム５０ｍｇをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００４２】
溶液製剤（９）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides；ＥＰ：1184）２ｍＬをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
【００４３】
溶液製剤（１０）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）９０μＬ、３００μＬあるいは９００μＬをリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）で溶解し３ｍＬに調製した。
このような（１）〜（１０）の調製液につき、下記の試験を行った。
【００４４】
試験例１：
体重２５０〜３５０ｇのＳＤ系雄性ラットに、（１）の調製製剤の１ｍＬ／ｋｇを十二指腸内へ投与した。対照としては、パルナパリンナトリウム３０ｍｇ／ｍＬを含有する対照製剤１ｍＬを同方法により投与した。投与後３０、６０および１２０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。
結果を第１表に示した。
【００４５】
第１表：パルナパリンナトリウム(30mg/kg)＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００４６】
【表１】
【００４７】
表中の結果から明らかなように、デオキシコール酸ナトリウム含有の溶液製剤（１）の投与群では、投与後３０分でわずかな血漿中抗Ｘａ活性の上昇が認められたが、対照のパルナパリンナトリウム投与群では活性の上昇は認められなかった。
【００４８】
試験例２：
体重２５０〜３５０ｇのＳＤ系雄性ラットに、溶液製剤（２）〜（９）の１ｍＬ／ｋｇを十二指腸内へ投与した。投与後１５、３０および６０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。
その結果を第２表に示した。
【００４９】
第２表：パルナパリンナトリウム(30mg/kg)＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００５０】
【表２】
【００５１】
表中の結果から明らかなように、デオキシコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよびカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）であるパルナパリン吸収促進剤を含む製剤を投与した群では、０．５Ｕ／ｍＬ以上の高い血漿中抗Ｘａ活性を示した。また、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウムおよびカプリン酸ナトリウムとエデト酸二ナトリウムの混合を含む製剤を投与した群では、０．２Ｕ／ｍＬ以上の活性を示した。さらに、タウロコール酸ナトリウム製剤投与群では０．２Ｕ／ｍＬ以下の弱い活性を示した。
【００５２】
試験例３：
体重２５０〜３５０ｇのＳＤ系雄性ラットに、溶液製剤（２）、（３）、（４）、（９）の各１ｍＬ／ｋｇを十二指腸、空腸あるいは回腸内へ投与した。投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。
その結果を第３表に示した。
【００５３】
第３表：パルナパリンナトリウム(30mg/kg)＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００５４】
【表３】
【００５５】
表中に示した結果から明らかなように、パルナパリンナトリウムの吸収促進剤であるデオキシコール酸ナトリウム含有製剤投与群では、空腸で最も高い血漿中抗Ｘａ活性を示した。カプリン酸ナトリウム製剤投与群では回腸で最も活性を維持した。エデト酸二ナトリウム製剤投与群は十二指腸、空腸および回腸いずれの部位においても投与後６０分で最高活性値を示した。カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）製剤投与群は、小腸中部および下部で高い活性を維持した。
【００５６】
試験例４：
体重２５０〜３５０ｇのＳＤ系雄性ラットに、溶液製剤（１０）の１ｍＬ／ｋｇを空腸あるいは回腸内へ投与した。投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第４表に示した。
【００５７】
第４表：パルナパリンナトリウム(30mg/kg)＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００５８】
【表４】
【００５９】
表中に示した結果から明らかなように、パルナパリンナトリウムの吸収促進剤であるカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）含有製剤投与群では、投与量依存的に血漿中抗Ｘａ活性が上昇した。
【００６０】
試験例Ｂ：
下記の被験溶液（１１）〜（２０）を調製した。
【００６１】
被験溶液（１１）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸０．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウリル硫酸ナトリウム６０ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６２】
被験溶液（１２）；
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸１．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにポリオキシエチレン(80)ソルビタンモノオレエート０．０５ｍＬを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６３】
被験溶液（１３）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸２．０ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ５０ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６４】
被験溶液（１４）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸２．０ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）１００ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６５】
被験溶液（１５）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した（溶液Ａ）。カプリン酸２０ｍｇはカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬに加えよく撹拌した（溶液Ｂ）。次に溶液Ａを溶液Ｂに加え、よく撹拌した。さらにラウリル硫酸ナトリウム５０ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６６】
被験溶液（１６）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸１．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．４７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（d-α tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate）２００ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６７】
被験溶液（１７）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸１．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．４７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウリル硫酸ナトリウム３０ｍｇおよびｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート（d-α tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate）２００ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６８】
被験溶液（１８）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸１．５ｍｇに精製水０．６７ｍＬを加え溶解した。次に、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．３３ｍＬを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００６９】
被験溶液（１９）：
パルナパリンナトリウム６０ｍｇおよびクエン酸２．０ｍｇに精製水０．６７ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．３３ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）１００ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
【００７０】
被験溶液（２０）：
パルナパリンナトリウム９０ｍｇおよびクエン酸２．０ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）１００ｍｇを加えよく撹拌して、４５〜６０分後に透明な溶液を得た。
以上で得た被験溶液（１１）〜（２０）を用いて下記の試験を行った。
【００７１】
試験例５：
体重２８０〜４８０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに、パルナパリン投与量が１０ｍｇ／ｋｇになるように（１１）〜（１６）の調製製剤１６７μＬ／ｋｇを回腸内へ投与した。投与前、投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第５表に示した。
【００７２】
第５表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００７３】
【表５】
【００７４】
表中の結果からも明らかなように、被験溶液（１１）〜（１６）を投与したいずれの群においても、０．５Ｕ／ｍＬ以上の高い血漿中抗Ｘａ活性を示した。
【００７５】
試験例６：
体重３３０〜６４０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに、パルナパリン投与量が５ｍｇ／ｋｇになるように（１３）、（１４）および（１７）の調製製剤の８３μＬ／ｋｇを、回腸内へ投与した。投与前、投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第６表に示した。
【００７６】
第６表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００７７】
【表６】
【００７８】
表中に示した結果から明らかなように、（１３）、（１４）および（１７）の被験溶液を投与したいずれの群においても、０．５Ｕ／ｍＬ以上の高い血漿中抗Ｘａ活性を示した。
【００７９】
試験例７：
体重３３０〜６４０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに、パルナパリン投与量が２ｍｇ／ｋｇになるように（１４）、（１８）および（１９）の調製製剤の３３μＬ／ｋｇ、および（２０）の調製製剤の２２μＬ／ｋｇを、回腸内へ投与した。投与前、投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第７表に示した。
【００８０】
第７表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００８１】
【表７】
【００８２】
表中の結果からも明らかなように、（１４）、（１８）、（１９）および（２０）の被験溶液を投与したいずれの群においても、０．５Ｕ／ｍＬ以上の高い血漿中抗Ｘａ活性を示した。
【００８３】
試験例８：
体重３３０〜６４０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに、パルナパリン投与量が１ｍｇ／ｋｇになるように（１３）、（１４）および（１７）の調製製剤の１７μＬ／ｋｇを回腸内へ投与した。投与前、投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第８表に示した。
【００８４】
第８表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００８５】
【表８】
【００８６】
表中に示した結果からも明らかなように、（１３）、（１４）および（１７）の被験溶液を投与したいずれの群においても、０．３Ｕ／ｍＬ以下の弱い血漿中抗Ｘａ活性を示した。
【００８７】
試験例Ｃ：
以下の溶液製剤（２１）〜（２５）を調製した。
【００８８】
溶液製剤（２１）：
パルナパリンナトリウム１ｇに精製水を加え５０ｍＬとし、よく撹拌して、−１０℃で２０時間、−４５℃で１０時間、０℃で４０時間および４０℃で２０時間の条件で凍結乾燥した。得られたパルナパリンナトリウムの粉末を＃６０のふるいにかけ、凍結乾燥粉末を得た。
一方、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogol glycerides）０．８ｍＬにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries）１２５ｍｇを添加し、５０℃に加温して良く撹拌して透明な溶液を得た。
この溶液に、上記で得た凍結乾燥粉末１５ｍｇを加え、よく攪拌して、溶液製剤（２１）を得た。
【００８９】
溶液製剤（２２）：
パルナパリンナトリウム１ｇに精製水を加え１００ｍＬとし、よく撹拌して、上記の条件で凍結乾燥し、得られたパルナパリンナトリウムの粉末を＃６０のふるいにかけ、凍結乾燥粉末を得た。
次いで、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogol glycerides）０．８ｍＬにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries）１２５ｍｇを添加し、５０℃に加温して良く撹拌して、透明な溶液を得た。
この溶液に、上記で得た凍結乾燥粉末１５ｍｇを加え、よく攪拌し、溶液製剤（２２）を得た。
【００９０】
溶液製剤（２３）：
パルナパリンナトリウム０．１ｇに精製水を加え１００ｍＬとし、よく撹拌して、上記の条件で凍結乾燥し、得られたパルナパリンナトリウムの粉末を＃６０のふるいにかけ、凍結乾燥粉末を得た。
次いで、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogol glycerides）０．８ｍＬにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries）１２５ｍｇを添加し、５０℃に加温して良く撹拌して、透明な溶液を得た。
この溶液に、上記で得た凍結乾燥粉末１５ｍｇを加え、よく攪拌して、溶液製剤（２３）を得た。
【００９１】
溶液製剤（２４）：
パルナパリンナトリウム０．５ｇおよびマンニトール０．５ｇに精製水を加え１０ｍＬとし、よく撹拌して、上記の条件で凍結乾燥し、得られた粉末を＃６０のふるいにかけ、凍結乾燥粉末を得た。
次いで、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogol glycerides）０．８ｍＬにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries）１２５ｍｇを添加し、５０℃に加温して良く撹拌して、透明な溶液を得た。
この溶液に、上記で得た凍結乾燥粉末３０ｍｇを加え、よく攪拌して、溶液製剤（２４）を得た。
【００９２】
溶液製剤（２５）：
パルナパリンナトリウム０．５ｇおよびショ糖０．５ｇに精製水を加え１０ｍＬとし、よく撹拌して、上記の条件で凍結乾燥し、得られた粉末を＃６０のふるいにかけ、凍結乾燥粉末を得た。
次いで、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogol glycerides）０．８ｍＬにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries）１２５ｍｇを添加し、５０℃に加温して良く撹拌して、透明な溶液を得た。
この溶液に、上記で得た凍結乾燥粉末３０ｍｇを加え、よく攪拌して、溶液製剤（２５）を得た。
【００９３】
試験例９：
体重４３０〜４７０ｇのＷｉｓｔａｒ系ラットに、パルナパリンナトリウム投与量が２ｍｇ／ｋｇになるように、（２１）〜（２５）の調製製剤の１０７μＬ／ｋｇを回腸内へ投与した。投与前、投与後１５、３０、６０、１２０および２４０分にラット頸静脈より採血を行い，血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第９表に示した。
【００９４】
第９表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をラット腸管に投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００９５】
【表９】
【００９６】
試験例Ｄ：
体重９．５〜１１．５ｋｇのビーグル犬（Ｓ，Ｇ，Ｙ）に、後記の実施例２にて作製した腸溶性カプセルを１頭あたり３カプセル経口投与した。投与前、投与後１、２、３、４、５、６および８時間目に頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定して、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果を第１０表に示した。
【００９７】
第１０表：パルナパリンナトリウム＋吸収促進剤をイヌに経口投与した後の血漿中抗Ｘａ活性
【００９８】
【表１０】
【００９９】
第１０表の結果から明らかなように、イヌＳは０．６Ｕ／ｍＬ以上、イヌＧは０．３Ｕ／ｍＬ以上、イヌＹは１．０Ｕ／ｍＬ以上の抗Ｘａ活性を示した。
【０１００】
試験例Ｅ：
パルナパリンナトリウム７５ｍｇおよびクエン酸２．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次に、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）１００ｍｇを加え４５℃に加温しながらよく撹拌して、透明な溶液を得た。上記溶液を、後記した実施例３で得られたフィルム内に充填し、市販の接着剤を用いて密封しパッチ（サイズ：７．０×１．２ｃｍあるいは７．５×１．２ｃｍ）を作製した。
体重８．５〜１４．０ｋｇのビーグル犬を、ペントバルビタール麻酔下に開腹し、各動物にパルナパリンナトリウム投与量が２ｍｇ／ｋｇあるいは５ｍｇ／ｋｇになるように上記で作製したパッチを回腸粘膜に貼り付けた。投与前、投与後経時的に頸静脈より採血を行い、血漿中の抗Ｘａ活性を測定したこところ、いずれの個体も１．０／ｍＬ以上の活性を示した。
【０１０１】
試験例Ｆ：
パルナパリンナトリウム４５０ｍｇおよびクエン酸１５ｍｇに精製水２ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）４ｍＬを加えよく撹拌した。さらに，ラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）６００ｍｇを加え４５℃に加温しながらよく撹拌して，透明な溶液を得た。この溶液２ｍＬをすり鉢上でメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Neusilin（登録商標）US2あるいはUFL2：Fuji Chemical Industry Co., Ltd.）１ｇに吸着させよく混合し、粉末状にした。次に微結晶セルロース１５０ｍｇおよびsodium starch glycollate ３００ｍｇを添加しよく混合し、＃６０メッシュでふるいにかけ、粉末を得た。
上記で得た粉末を、パルナパリンの投与量が２ｍｇ／ｋｇになるように、体重３７０〜５１０ｇのＷｉｓｔａｒ ｒａｔの十二指腸内に投与し、血漿中抗Ｘａ活性を測定し、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果、血漿中抗Ｘａ活性の上昇が認められた。
さらに、上記で得た粉末を１００ｋｇの圧力をかけ圧縮し、錠剤を調製した。得られた錠剤を、パルナパリンの投与量が２ｍｇ／ｋｇとなるように、体重３１０〜３９０ｇのＷｉｓｔａｒ ｒａｔの回腸に投与し、血漿中抗Ｘａ活性を測定し、パルナパリンナトリウムの吸収の指標とした。その結果、血漿中抗Ｘａ活性の上昇が認められた。
【０１０２】
実施例１：
ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド（阪本薬品製、商品名ＰＳ−３１０）１０ｇを８５℃に加熱溶融し、パルナパリンナトリウム１０ｇ、カプリル酸１０ｇ、アクリル酸系重合体（ザ・ビーエフ・グッドリッチ社製、商品名カーボポール（登録商標）９３４Ｐ）２ｇを添加し、８０℃に保って１５分攪拌し分散した。溶融混合物を、１５００ｒｐｍで回転している直径１５ｃｍのアルミニウム製ディスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより球状の細粒剤を得、腸溶コーティングを行った後、カプセルに充填した。
【０１０３】
実施例２：
パルナパリンナトリウム５０ｍｇおよびクエン酸２．５ｍｇを蒸留水０．５６ｍＬにて溶解後、ラブラゾール（登録商標）１．１ｍＬを加えて透明な液とした。オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を塩化メチレン：メタノール（４：１）混液にて溶解した液を用いて市販のゼラチンカプセルの内壁を約４０ミクロンの厚さでコーティングすることにより調製した腸溶性カプセルの３カプセル内に上で得た溶液を注入した。その後、注入口を濃厚な腸溶性ポリマー液にて封をすることにより腸溶性カプセルを得た。
【０１０４】
実施例３：
エチルセルロース５５０ｍｇ、クエン酸トリエチルアミン５０μＬに塩化メチレンとメタノール〔４：１〕の混液の５ｍＬを加えて溶解した。１０×１０ｃｍのテフロン板に流し込み、溶媒を蒸発させてエチルセルロース・フィルムを作成した。高さ８０μｍ、最大直径２００μｍの円形突起を一面に配した金属製型を１７５℃に加熱した後、その上にエチルセルロース・フィルムを乗せ、１０分間プレスした。フィルムを室温に冷却して、マイクロ容器の形状を有するエチルセルロース・フィルムを作成した。実施例２で作成したパルナパリン：ラブラゾール液の約０．５μＬを、エチルセルロース製マイクロ容器内に注入した。３００ｍｇの腸溶性ポリマーＨＰ−５５を、クエン酸トリエチル５０μＬに塩化メチレンとメタノール〔４：１〕の混液１０ｍＬを加えて溶解した。１５×１５ｃｍのテフロン板に流し込み、溶媒を蒸発させてＨＰ−５５フィルムを作成した。接着用の糊として、Ｈｉｖｉｓｗａｋｏ１０３（和光純薬社、商品名（登録商標））０．８ｇに蒸留水２ｍＬ、ポリエチレングリコール４００の２５０μＬを加えて乳鉢内にて乳棒で攪拌して作成した。ＨＰ−５５フィルムにこの接着剤を塗り、薬物を入れたマイクロ容器に貼り付けた。顕微鏡下、マイクロ容器の周りを約５００ミクロン四方もしくは直径約５００ミクロンの円状に切断し、三層構造を有する不均一マイクロカプセルを得た。
【０１０５】
実施例４：
エチルセルロースにて調製した厚さ約３５ミクロンのフィルム上に口径３ｍｍのセルロース膜を加圧下、熱圧着させた。実施例２で調製したパルナパリン：ラブラゾール液の２マイクロリットルをセルロース膜にしみこませた。ＨＰ―５５、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００、もしくはＬ１００で作成した厚さ約３０ミクロンの腸溶性フィルム上に、粘着性ポリマーであるＨｉｖｉｓｗａｋｏ（登録商標）１０３で約３０ミクロンの薄膜を形成した。さらにその上から腸溶性フィルムを貼りつけ、３層構造の腸溶性フィルムを作成した。この３層構造の腸溶性フィルムを用いてパルナパリンを染み込ませたセルロース膜をエチルセルロース膜とで挟み込むようにして圧着した。圧着後、外径約３．５ｍｍのリング状に切り出す。このようにして作成したフィルムを腸溶性ポリマー製カプセル内に充填した。
【０１０６】
実施例５：
酢酸セルロースおよびゼラチンフィルムの加熱ラミネートフィルムより製造したゼラチンフィルムを積層した酢酸セルロースフィルムで、口径３ｍｍ、深さ０．５ｍｍの袋状を得た。実施例２に記載の方法により調製したパルナパリン：ラブラゾール液の２マイクロリットルを袋に注入した後、熱圧着にてシールした。３．６ｍｍ径のフィルム剤を切り出し、実施例３記載と同様の腸溶性カプセル内に充填した。
【０１０７】
実施例６：
パルナパリンナトリウム７５ｍｇおよびクエン酸２．５ｍｇに精製水０．３３ｍＬを加え溶解した。次に、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）０．６７ｍＬを加えよく撹拌した。さらにラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）１００ｍｇを加え、４５℃に加温しながらよく撹拌して、透明な溶液を得た。
次いで、ラクトースと微結晶セルロースが１：３の割合になるように，すり鉢を用いてよく混合した。この混合物４５０ｍｇに上記で得た透明な溶液０．５５ｍＬを加え、すり鉢内でよく混ぜ合わせ、湿り気のある塊（wet mass）を得た。その塊をふるいにかけ、顆粒状の物質を得た。この顆粒状物質を、オイドラギット（登録商標）S100、L100あるいはHP55の腸溶基剤とするカプセル内に充填して密閉し、腸溶カプセル剤を得た。または、上記の顆粒状物質をゼラチンハードカプセル内に充填し、密閉後にオイドラギット（登録商標）S100、L100あるいはHP55を用いて腸溶コーティングし、腸溶カプセル剤を得た。
【０１０８】
実施例７：
スクロースとクエン酸が１：１の割合になるように，すり鉢を用いてよく混合した。さらにこの混合物５００ｍｇに実施例６で得た透明溶液０．５５ｍＬを加えすり鉢内でよく混ぜ合わせ湿り気のある塊（wet mass）を得た。その塊をふるいにかけ、顆粒状の物質を得た。この顆粒状物質を、オイドラギット（登録商標）S100、L100あるいはHP 55の腸溶基剤とするカプセル内に充填して密閉し、腸溶カプセル剤を得た。または、上記の顆粒状物質をゼラチンハードカプセル内に充填し、密閉後にオイドラギット（登録商標）S100、L100あるいはHP55を用いて腸溶コーティングし、腸溶カプセル剤を得た。
【０１０９】
実施例８：
パルナパリンナトリウム４５０ｍｇおよびクエン酸１５ｍｇに精製水２ｍＬを加え溶解した。次にカプリロカプロイルマクロゴールグリセライド（caprylocaproyl macrogolglycerides）４ｍＬを加えよく撹拌した。さらに，ラウロイルマクロゴール−３２グリセライド（lauroyl macrogol-32 glyceries：EP）６００ｍｇを加え４５℃に加温しながらよく撹拌して、透明な溶液を得た。
この溶液２ｍＬをすり鉢上でメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Neusilin（登録商標）US2あるいはUFL2：Fuji Chemical Industry Co., Ltd.）１ｇに吸着させよく混合し、粉末状にした。この粉末に、微結晶セルロース１５０ｍｇおよびsodium starch glycollate３００ｍｇを添加し、よく混合し、＃６０メッシュのふるいにかけ、粉末を得た。得られた粉末を１００ｋｇの圧力をかけ圧縮し錠剤を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
以上記載のように、本発明によれば、経口投与できないムコ多糖類をムコ多糖類吸収促進剤とともに使用し、かつ、腸溶製剤とすることにより、経口投与可能とすることができた。【Technical field】
[0001]
The present invention relates to a mucopolysaccharide preparation, in particular, a preparation capable of orally administering a mucopolysaccharide which cannot be orally administered, and a method for producing the same.
[Background Art]
[0002]
Mucopolysaccharides, for example, heparin and low molecular weight heparin (LMWH) have no anticoagulant effect themselves, but bind to antithrombin III in blood to dramatically increase antithrombin and anti-Xa effects, Exhibits anticoagulant action. These heparins are used to prevent and treat thromboembolism such as venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral embolism, limb thromboembolism, thromboembolism during and after surgery, and Widely used in the treatment of blood coagulation syndrome, prevention of blood coagulation when using hemodialysis, cardiopulmonary bypass and other extracorporeal circulation devices, prevention of blood coagulation when inserting a vascular catheter, prevention of blood coagulation during transfusion and blood tests, etc. It's being used.
[0003]
Heparin and the like have been used as injections by intravenous drip intravenous injection, intermittent intravenous injection, subcutaneous injection or intramuscular injection, but these administration methods cause pain and invasion to patients. Therefore, for example, after hip and knee replacement surgery in the orthopedic field or the like, subcutaneous administration of heparin is performed for several days to prevent deep vein thrombosis, followed by oral administration of warfarin (registered trademark). However, Warfarin (registered trademark) not only requires a long period of time for onset and disappearance of the action, but also is difficult to use because of interaction with other drugs, unstable blood kinetics, and the like.
[0004]
Continuous subcutaneous administration of heparin instead of Warfarin® is also conceivable, but is not beneficial to patients due to pain at the injection site, bleeding, and the like. As an administration method other than the above such as heparin, there is a heparin ointment by transdermal administration, but it is difficult to substitute for warfarin (registered trademark). Oral and pulmonary administration have been studied, but heparin and the like are particularly orally administered alone because of their molecular weight (MW 2000 to 20,000) and strong negative charge (high sulfidation degree). It is known that the absorption from the gastrointestinal tract by the gas is difficult.
[0005]
Heparin has been reported to be effective for ischemic heart disease such as venous thromboembolism, unstable angina and acute myocardial infarction, but its clinical use is limited by the use of injection alone as described above. I have. Warfarin (registered trademark), which is widely used as an oral anticoagulant, also has a very slow onset of action after oral administration or requires several days to reach an effective blood concentration after administration is started. Conversely, when it is necessary to discontinue use, it takes several days to disappear from the blood.Patient-patient blood concentration differences are large. There are inconveniences such as large size, and strict monitoring is required before use.
[0006]
In addition, Warfarin (registered trademark) is known as a drug having a large amount of drug-drug interaction since most of the blood binds to plasma protein, and for example, plasma protein binding such as aspirin and phenylbutazone is strong. When used in combination with other drugs, the free form of Warfarin® not bound to plasma proteins may increase, leading to bleeding. For these reasons, development of an excellent oral anticoagulant to replace Warfarin (registered trademark) is expected.
[0007]
Heparin or the like is rapidly increased in anticoagulant activity by intravenous or subcutaneous administration, has a short half-life in blood, and is easier to control than warfarin (registered trademark). It is considered to be useful as an oral anticoagulant to replace heparin, and oralization of heparin and the like has been studied so far.
[0008]
For example, an oral LMWH formulation by Elan of Ireland using BEODAS (a highly biodegradable oral formulation) as a transport carrier, an oral LMWH formulation by Pharmaceutical Discovery, USA, using a technosphere (delivery vehicle) as a transport carrier. Heparin preparation, Sodium N- [8- (2-hydroxybenzoyl) amino] carprilate (American Journal of Surgery, Vol. 176, No. 2, pp. 176-178, 1998, produced by Emisphere Technology, USA); 98, No. 16, pp. 1610-1615, 1998), and sodium N- [10- (2-hydroxybenzoyl) amino] decaneate (Anals of Surgery, Vol. 231, No. 6, pp. 789-794). 2000) Development of oral heparin formulation using transport carrier It has been made.
[0009]
These are all attempts to enable absorption from the gastrointestinal tract by co-administering heparin or the like, which is hardly absorbed from the gastrointestinal tract, with a transport carrier. However, oral heparin preparations and the like using these transport carriers have many problems such as side effects such as nausea and individual differences in absorption, and have not yet been put to practical use.
[0010]
Other attempts to formulate heparin and other administration methods include non-invasive pulmonary administration using a nebulizer by Inhar Terrapoite Systems, Inc. of the United States, and polydispersed liposome coat (Sprayben) by Latio Pharma, Germany. There is a transdermal administration method using a spray gel nebulizer. However, the former is still in a non-clinical trial stage, and the latter has very limited applications such as superficial phlebitis and has not yet been put on the market.
[0011]
An object of the present invention is to develop a good, stable and safe oral technology for mucopolysaccharides such as heparin and LMWH.
[0012]
The present inventors have studied that even if mucopolysaccharide is orally administered together with various mucopolysaccharide absorption enhancers including the above-mentioned transport carrier, an extremely large amount of mucopolysaccharide is required to obtain a blood concentration sufficient for treatment. It requires sugars and an absorption enhancer and proves to be impractical.
[0013]
In contrast, when mucopolysaccharide and its absorption enhancer were used as enteric preparations, it was found that the amount of mucopolysaccharide and its absorption enhancer could be significantly reduced. In this case, the mucopolysaccharide is absorbed from the small intestine (duodenum, jejunum and ileum) in the presence of the mucopolysaccharide absorption promoter, although it slightly varies depending on the type of mucopolysaccharide and the type of mucopolysaccharide absorption promoter. Was found to be absorbed in the jejunum or ileum. Therefore, in order to efficiently absorb mucopolysaccharides, mucopolysaccharides must be safely delivered to the duodenum, jejunum or ileum without being affected by the stomach and other digestive organs, and retained in the same site for a long time. It is advantageous. The mucopolysaccharide is advantageously used in the form of an aqueous solution or as a freeze-dried powder thereof.
[0014]
(Disclosure of the Invention)
That is, the present invention provides the following mucopolysaccharide preparations.
(1) An enteric preparation which contains mucopolysaccharide and a mucopolysaccharide absorption enhancer, and releases and absorbs the contained mucopolysaccharide and mucopolysaccharide absorption enhancer in the middle or lower part of the small intestine. Mucopolysaccharide preparation.
(2) The mucopolysaccharide preparation according to (1), which comprises a mucoadhesive substance capable of adhering to the mucous membrane in the middle or lower part of the small intestine and is retained in the middle or lower part of the small intestine for a long time.
(3) The mucopolysaccharide preparation according to (1) or (2), wherein the mucoadhesive substance is an acidic polymer containing a carboxyl group, a sulfone group or a salt thereof.
(4) a base layer made of a water-insoluble polymer having a drug storage chamber, a surface layer made of an enteric substance sealing the drug storage chamber, and a mucopolysaccharide and a mucopolysaccharide in the drug storage chamber composed of the base layer and the surface layer. The mucopolysaccharide preparation according to any one of (1) to (3), which contains a saccharide absorption enhancer.
(5) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (4), wherein the mucopolysaccharide is a mucopolysaccharide having an average molecular weight of 3,000 to 20,000.
(6) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (5), wherein the mucopolysaccharide is a mucopolysaccharide having an average molecular weight of 5,000 to 9000.
(7) The mucopolysaccharide is selected from the group consisting of heparin, low molecular weight heparin, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate, ketalan sulfate and glucurono-2-amino-2-deoxyglycoglycan sulfate. The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (6).
(8) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (6), wherein the mucopolysaccharide is heparin or low molecular weight heparin.
(9) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (8), wherein the mucopolysaccharide is contained in a state of being dissolved in water.
(10) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (9), wherein the mucopolysaccharide is contained in a lyophilized powder state.
[0015]
(11) The mucopolysaccharide absorption enhancer is a fatty acid having 6 to 14 carbon atoms or a salt, ester or amide derivative thereof; a steroid carboxylic acid or a salt, ester or amide derivative thereof; an aliphatic polybasic acid or a salt or ester thereof , An amide derivative; or a mixture thereof, the mucopolysaccharide preparation according to any one of (1) to (8).
(12) The mucopolysaccharide absorption enhancer is selected from the group consisting of deoxycholic acid, capric acid, disodium edetate, caprylocaproyl macrogol glyceride and lauroyl macrogol-32 glyceride (1). The mucopolysaccharide preparation according to any one of (8) to (8).
(13) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (8), wherein the mucopolysaccharide absorption enhancer is a mixture of caprylocaproyl macrogol glyceride and lauroyl macrogol-32 glyceride.
(14) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (8), wherein the mucopolysaccharide absorption enhancer is a mixture of caprylocaproyl macrogol glyceride and citric acid.
(15) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (8), wherein the mucopolysaccharide absorption enhancer is caprylocaproyl macrogol glyceride.
(16) The mucopolysaccharide preparation according to (2) to (12), wherein the mucoadhesive substance is an acrylic acid polymer or a salt thereof.
(17) The mucopolysaccharide preparation according to (1) to (16), wherein the mixture of the mucopolysaccharide and the mucopolysaccharide absorption promoter is powdered to obtain an enteric preparation.
(18) Formulations of (1) to (16), wherein the mixture of powdered mucopolysaccharide and mucopolysaccharide absorption enhancer is enteric coated by tableting, or once granulated and then tableted. The mucopolysaccharide preparation according to the above.
(19) The mucopolysaccharide preparation according to any one of (1) to (16), which is a preparation obtained by granulating a powder mixture of a mucopolysaccharide and a mucopolysaccharide absorption enhancer, encapsulating the mixture in a capsule, and enteric coating.
(20) The mucopolysaccharide preparation according to any one of (1) to (16), which is a preparation obtained by granulating a powder mixture of mucopolysaccharide and a mucopolysaccharide absorption enhancer and encapsulating the mixture in an enteric capsule.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0016]
The mucopolysaccharide used in the present invention means a mucopolysaccharide which is at least partially inactivated in the digestive tract such as the stomach or not absorbed from the digestive tract by ordinary oral administration. These mucopolysaccharides generally have a molecular weight of about 2,000 to 20,000, preferably about 3,000 to 12,000, and more preferably about 3,000 to 9000. Such mucopolysaccharides are, for example, glycosaminoglycans represented by heparin, such as hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, heparan sulfate, heparin, keratan sulfate, glucurono-2-amino-2-amino-2-glycan. Deoxyglycoglycan sulfate and the like are used.
[0017]
These may be those produced and extracted from animal organs.Synthetic or natural oligoheteropolysaccharides may be subjected to chemical or enzymatic treatment such as sulfation, desulfation, acetylation, deacetylation, epimerization, amination, etc. It may be manufactured by going. In addition, low molecular weight heparins such as parnaparin sodium, dalteparin sodium, enoxaparin sodium, tinzaparin sodium, levapirin sodium and the like, which are obtained by subjecting them to enzyme treatment or chemical treatment to reduce the molecular weight, are also included.
[0018]
Examples of the mucopolysaccharide absorption promoter used in the present invention include fatty acids having 6 to 14 carbon atoms, for example, caproic acid or a salt thereof, caprylic acid or a salt thereof, capric acid or a salt thereof, lauric acid or a salt thereof, lauryl. Derivatives such as sulfuric acid or its salts, hydrogenated castor oil, esters, amides, sodium N- [8- (2-hydroxybenzoyl) amino] caprate, sodium N- [10- (2-hydroxybenzoyl) amino] decanoate Used. Also, for example, steroid carboxylic acids such as deoxycholic acid, desoxycholic acid, chenodeoxycholic acid, ursodeoxycholic acid and taurocholic acid or salts, esters and amide derivatives thereof such as citric acid or salts thereof and fats such as disodium edetate Group polybasic acids or their salts, esters, amide derivatives and the like are also used as mucopolysaccharide absorption enhancers.
[0019]
These mucopolysaccharide absorption enhancers may be used alone or as a mixture, for example, caprylocaproyl macrogol glyceride (European Pharmacopoeia Addendum 2000) or labrazole (Gattefosse, registered trademark), lauroyl macrogol-32 glyceride ( lauroyl macrogol-32 glyceries: Supplement to the European Pharmacopoeia) or Gercia 44/14 (Gattefosse, registered trademark), stearoyl macrogolglyceries: Supplement to the European Pharmacopoeia, or Gercia 50/13 (Gattefosse, registered trademark) included. In addition, these caprylocaproyl macrogol glycerides and labrazole were converted to citric acid, sulfuric acid, capric acid, lauroyl macrogol-32 glyceride, sodium lauryl sulfate, d-α tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, polyoxyethylene (80) sorbitan monoglycolide. It can be used in combination with an organic acid such as oleate or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60.
[0020]
Such mucopolysaccharides and mucopolysaccharide absorption enhancers are protected by enteric substances that do not dissolve in these gastrointestinal tracts but dissolve in the duodenum and small intestine so that they are not inactivated in the oral cavity, esophagus and stomach. . Examples of the enteric substance to be used include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (13th revised edition of the Japanese Pharmacopoeia), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylethylcellulose (manufactured by Freund Corporation), and cellulose acetate phthalate ( 13th revision Japanese Pharmacopoeia), Ethyl methacrylate acrylate copolymer (trade name Eudragit (registered trademark) L100-55, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.), methyl methacrylate methacrylate copolymer (trade name Eudragit, manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd.) (Registered trademark) L100, S100), methacrylic acid copolymer-L (manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd., trade name Eudragit (registered trademark) L), methacrylic acid copolymer-LD (manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd., Product name Eudragit (registered trademark) LD), methacrylic acid copolymer-S (manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd., trade name Eudragit (registered trademark) S), aminoalkyl methacrylate copolymer E (manufactured by Rohm Pharma Co., Ltd., product name Eudragit (registered trademark) E) )and so on.
[0021]
These enteric substances can be dissolved at any position from the duodenum to the lower part of the small intestine by changing the type, combination, used amount, film thickness and the like of the enteric substance. Further, for example, by controlling the release of the drug using a water-insoluble pharmaceutical polymer such as ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer, cellulose acetate, chitin, chitosan, or used in combination with the enteric substance. Thus, the drug can be released at a desired site.
[0022]
It is particularly preferable that such an enteric preparation be retained at a site having good absorption efficiency for a long time. For this purpose, for example, a mucoadhesive substance (Japanese Patent Application Laid-Open No. HEI 5-132416, Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-130696, Pharmaceutical Research Vol. 12, pages 397 to 405) can be used. As the mucoadhesive substance, any substance may be used as long as it expresses viscosity by water, exhibits adhesiveness to the digestive tract mucosa, and is pharmaceutically acceptable. Substances which swell with water and which significantly thicken are particularly preferred. As such a mucoadhesive substance, a natural or synthetic polymer viscous substance is used. As the natural viscous substance, curdlan (curdlan N, a food additive) which is a linear water-insoluble polysaccharide, Mucin, agar, gelatin, pectin, carrageenan, sodium alginate, locust bean gum, xanthan gum, tragacanth gum, chitosan, pullulan, waxy starch, sucralfate, cellulose and derivatives thereof such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and the like are used.
[0023]
As the synthetic thickening polymer, for example, an acidic polymer having a carboxyl group, a sulfone group or a salt thereof is suitably used, and an acrylic acid polymer or a salt thereof is particularly desirable. For example, carbomer (trade name: Carbopol (registered trademark) 940, 934, 941, 1342, 974, etc., manufactured by BF Goodrich), Hibiswako (registered trademark) 103, 104, 105 (Wako Pure Chemical Industries), NOVEON AAI (The BF Goodrich) and Calcium Polycarbophil (USP XXIII). It is preferable that these mucoadhesive substances act so that they become viscous with water when the drug reaches the duodenum or small intestine, and adhere to the small intestinal mucosa or remain in the small intestine for a long time. For this purpose, for example, the mucoadhesive substance may be allowed to coexist with the mucopolysaccharide and the mucopolysaccharide absorption enhancer, and / or may be coated with the mucopolysaccharide and further coated with the enteric substance. A mucoadhesive substance may be mixed therein.
[0024]
The mucopolysaccharide and mucopolysaccharide absorption enhancer containing a mucoadhesive substance may contain additives used in conventional pharmaceutical preparations, if necessary, such as crystalline cellulose, corn starch, Binders such as starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose and dextrin; disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxypropylcellulose; surfactants; magnesium aluminate metasilicate; Antacids such as anhydrous silicic acid, anhydrous calcium hydrogen phosphate, and magnesium hydroxide, mucosal protective agents, and adsorbents may be used. In addition, the absorption efficiency can be improved by coexisting glycerin or polyglycerin ester of fatty acid to extend the residence time in the digestive tract or to gradually release mucopolysaccharide.
[0025]
The mucopolysaccharide used in the enteric formulation of the present invention may be, for example, about 0.2 to 100 mg / kg, preferably about 0.5 to 10 mg / kg. The mucopolysaccharide absorption enhancer is also used, for example, at about 0.2 to 100 mg / kg, preferably about 0.5 to 1 mg / kg. Mucopolysaccharides were found to be rapidly translocated into blood through the intestinal mucosa by absorption enhancers such as caprylocaproyl macrogol glyceride in the presence of water. For this reason, at the time of formulation, it is desirable that mucopolysaccharide is once dissolved in water alone or together with an auxiliary. The resulting aqueous solution may be formulated as it is, or may be adsorbed by an adsorbing powdering agent to be powdered and then formulated. These mucopolysaccharides and mucopolysaccharide absorption enhancers can be formed into granules, fine granules, tablets, etc. by ordinary methods, together with mucoadhesive substances, enteric substances and various additives as necessary, and are required. Further, it is coated with a mucoadhesive substance or an enteric substance. In the case of granules or fine granules, they may be encapsulated in a normal capsule and enteric coated, or may be encapsulated in an enteric capsule.
[0026]
The granules and fine granules may be three-layer micro or millicapsules as described in WO 00/32172. The three-layer micro or millicapsule has a base layer having a drug storage chamber for storing a drug, a drug storage layer for holding a drug and optionally an absorption enhancer, and a drug storage chamber which is sealed to a desired absorption site for a long time. It consists of a surface layer to be retained. The base layer is made of a water-insoluble polymer to prevent permeation of drugs and digestive enzymes, and has a space for containing drugs and the like. As the water-insoluble polymer constituting the base layer, for example, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer, cellulose acetate, chitin, chitosan and the like are used alone or in combination. In order to form the drug storage chamber with these water-insoluble polymers, for example, a water-insoluble polymer film is molded using a mold having concave parts having a regular or irregular shape, or a mold having projections arranged on one surface. It is carried out by placing a water-insoluble film thereon and heating the film.
[0027]
The drug holding layer contains a mucopolysaccharide and a mucopolysaccharide absorption promoter, and optionally uses an optional additive, a mucoadhesive substance, or the like. Additives and mucoadhesives include, for example, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid / octyl acrylate copolymer, 2-ethylhexyl acrylate / vinyl pyrrolidone copolymer, silk fibroin acrylate copolymer resin, macro Gol, methyl acrylate / acrylic acid-2-ethylhexyl copolymer resin, gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyisoprene, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, alginic acid, pregelatinized starch, carboxy Polymers and rubbers such as methyl ethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, crystalline cellulose, and cyclodextrin are used singly or as a mixture. What constitutes these drug holding layers is in the form of fine powder, granules or solution, and is filled in the water-insoluble drug storage chamber.
[0028]
The surface layer seals the drug storage chamber and allows the drug to stay at a predetermined site in the duodenum to the small intestine for a long period of time to absorb the drug sufficiently. For this purpose, a so-called enteric substance formulation material is used, for example, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP-55), methacrylic acid copolymer-L (Eudragit (registered trademark) L), methacrylic acid copolymer-LD ( Eudragit (registered trademark) LD), methacrylic acid copolymer-S (Eudragit (registered trademark) S), aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit (registered trademark) E), and the like are used. These were prepared, for example, by dissolving 225 mg of HP-55 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 25 μL of triethyl citrate by adding 5 mL of a methylene chloride: methanol = 4: 1 mixture, and casting on a Teflon (registered trademark) plate. A film having a thickness of about 30 to 50 microns is adhered to the opening of the drug container. Alternatively, for example, 150 μL of triethyl citrate may be added to 225 mg of Eudragit (registered trademark) S100 or Eudragit (registered trademark) L100, and 5 mL of a methylene chloride: methanol = 1: 1 mixture may be added and dissolved to form a film.
[0029]
Such a three-layered microcapsule can be orally administered as it is or encapsulated in a capsule or an enteric capsule to allow the mucopolysaccharide, which is a medicinal ingredient, to stay at the absorption site of the small intestine for a long time and to be efficiently absorbed. .
[0030]
Hereinafter, preferred examples of the mucopolysaccharide preparation of the present invention will be described.
The following solutions (1) or (2) were prepared and used for formulation.
Solution (1): a solution containing mucopolysaccharide and mucopolysaccharide absorption promoter, and water.
Solution (2): a solution containing no mucopolysaccharide and mucopolysaccharide absorption promoter, and no water.
1: Capsule formulation:
1) Direct filling of solution:
The solution (1) or (2) is filled into a capsule and an enteric coating is applied to the capsule, or a capsule made of an enteric base is filled.
2) Filling of the powder obtained from the solution:
The solution (1) or (2) is adsorbed and powdered with an adsorbing powder agent (eg, magnesium aluminate metasilicate, light anhydrous silicic acid, anhydrous calcium hydrogen phosphate, etc.), and the obtained powder is filled in a capsule. The capsules may be provided with an enteric coating or filled into capsules made of an enteric matrix.
3) Filling of granules obtained from the solution:
The solution (1) or (2) is adsorbed and powdered by the adsorbent powdering agent, and the obtained powder is further made into granules. Then
(A) filling the obtained granules into a capsule and applying an enteric coating to the capsule, or filling a capsule produced from an enteric base, or
(B) The obtained granules are further coated with an enteric coating and filled into capsules.
[0031]
2: Tablet:
1) The powder obtained in the above 1-2) is directly tableted together with other additives, if necessary, and an enteric coating is applied to the obtained tablets.
2) The granules obtained in the above 1-3) are tableted together with other additives if necessary, and the resulting tablets are coated with an enteric coating.
3. Granules:
An enteric coating is applied to the granules obtained in the above 1-3).
【Example】
[0032]
Example:
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[0033]
Test Example A:
The following solution preparations (1) to (10) were prepared.
[0034]
Solution preparation (1):
6.8 g of potassium dihydrogen phosphate and 0.95 g of sodium hydroxide were adjusted to 1 L with purified water to prepare a phosphate buffer (pH 6.8). 30 mg of sodium parnaparin and 5 mg of sodium deoxycholate were dissolved in this phosphate buffer (pH 6.8) to make 1 mL.
[0035]
Solution preparation (2):
90 mg of parnaparin sodium and 30 mg of sodium deoxycholate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0036]
Solution preparation (3):
90 mg of parnaparin sodium and 100 mg of sodium caprate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0037]
Solution preparation (4):
90 mg of parnaparin sodium and 100 mg of disodium edetate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0038]
Solution preparation (5):
90 mg of sodium parnaparin and 100 mg of sodium taurocholate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0039]
Solution preparation (6):
90 mg of parnaparin sodium and 100 mg of citric acid were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0040]
Solution preparation (7):
90 mg of sodium parnaparin and 100 mg of sodium lauryl sulfate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0041]
Solution preparation (8):
90 mg of parnaparin sodium, 50 mg of sodium caprate and 50 mg of disodium edetate were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0042]
Solution preparation (9):
90 mg of sodium parnaparin and 2 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides (EP: 1184) were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
[0043]
Solution preparation (10):
90 mg of parnaparin sodium and 90 μL, 300 μL or 900 μL of caprylocaproyl macrogolglycerides were dissolved in a phosphate buffer (pH 6.8) to prepare 3 mL.
The following tests were performed on the prepared solutions (1) to (10).
[0044]
Test example 1:
To male SD rats weighing 250 to 350 g, 1 mL / kg of the preparation of (1) was administered into the duodenum. As a control, 1 mL of a control preparation containing 30 mg / mL of parnaparin sodium was administered by the same method. Blood was collected from the rat jugular vein at 30, 60 and 120 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption.
The results are shown in Table 1.
[0045]
Table 1: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium (30 mg / kg) + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0046]
[Table 1]
As is clear from the results in the table, in the administration group of the solution preparation (1) containing sodium deoxycholate, a slight increase in plasma anti-Xa activity was observed 30 minutes after administration, but the control parnaparin No increase in activity was observed in the sodium administration group.
[0048]
Test example 2:
To male SD rats weighing 250 to 350 g, 1 mL / kg of the solution preparations (2) to (9) was administered into the duodenum. Blood was collected from the rat jugular vein at 15, 30 and 60 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption.
The results are shown in Table 2.
[0049]
Table 2: Anti-Xa activity in plasma after administration of parnaparin sodium (30 mg / kg) + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0050]
[Table 2]
As is clear from the results in the table, in the group administered with a preparation containing a parnaparin absorption enhancer which is sodium deoxycholate, sodium caprate, disodium edetate and caprylocaproyl macrogolglycerides, High anti-Xa activity in plasma of 0.5 U / mL or more was shown. In addition, the group administered with a preparation containing a mixture of citric acid, sodium lauryl sulfate, and sodium caprate and disodium edetate exhibited an activity of 0.2 U / mL or more. Further, the group administered with the sodium taurocholate preparation exhibited a weak activity of 0.2 U / mL or less.
[0052]
Test Example 3:
To male SD rats weighing 250 to 350 g, 1 mL / kg of each of the solution preparations (2), (3), (4), and (9) was administered into the duodenum, jejunum, or ileum. Blood was collected from the rat jugular vein at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after the administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption.
The results are shown in Table 3.
[0053]
Table 3: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium (30 mg / kg) + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0054]
[Table 3]
As is clear from the results shown in the table, the group administered with the preparation containing sodium deoxycholate, which is an absorption enhancer of parnaparin sodium, exhibited the highest anti-Xa plasma activity in the jejunum. In the group to which the sodium caprate preparation was administered, the activity was maintained most in the ileum. The disodium edetate preparation administration group showed the highest activity value 60 minutes after administration in any of the duodenum, jejunum and ileum. The caprylocaproyl macrogolglycerides preparation administration group maintained high activity in the middle and lower small intestine.
[0056]
Test Example 4:
To male SD rats weighing 250 to 350 g, 1 mL / kg of solution preparation (10) was administered into the jejunum or ileum. Blood was collected from the rat jugular vein at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after the administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 4.
[0057]
Table 4: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium (30 mg / kg) + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0058]
[Table 4]
As is clear from the results shown in the table, in the group administered with a preparation containing caprylocaproyl macrogolglycerides, which is a parnaparin sodium absorption enhancer, plasma anti-Xa activity increased in a dose-dependent manner. did.
[0060]
Test Example B:
The following test solutions (11) to (20) were prepared.
[0061]
Test solution (11):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 0.5 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 60 mg of sodium lauryl sulfate was added and stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0062]
Test solution (12);
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 1.5 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 0.05 mL of polyoxyethylene (80) sorbitan monooleate was added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0063]
Test solution (13):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 2.0 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 50 mg of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was added and stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0064]
Test solution (14):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 2.0 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 100 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0065]
Test solution (15):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium (solution A). 20 mg of capric acid was added to 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides and stirred well (solution B). Next, the solution A was added to the solution B and stirred well. Further, 50 mg of sodium lauryl sulfate was added and stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0066]
Test solution (16):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 1.5 mg of citric acid. Next, 0.47 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 200 mg of d-α tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate was added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0067]
Test solution (17):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 1.5 mg of citric acid. Next, 0.47 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Furthermore, 30 mg of sodium lauryl sulfate and 200 mg of d-α tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate were added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0068]
Test solution (18):
0.67 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 1.5 mg of citric acid. Next, 0.33 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added and stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0069]
Test solution (19):
0.67 mL of purified water was added to and dissolved in 60 mg of parnaparin sodium and 2.0 mg of citric acid. Next, 0.33 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 100 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
[0070]
Test solution (20):
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 90 mg of parnaparin sodium and 2.0 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 100 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well to obtain a clear solution after 45 to 60 minutes.
The following tests were performed using the test solutions (11) to (20) obtained above.
[0071]
Test Example 5:
To Wistar male rats weighing 280 to 480 g, 167 μL / kg of the preparations (11) to (16) were administered into the ileum so that the parnaparin dose was 10 mg / kg. Blood was collected from the rat jugular vein before administration, and at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 5.
[0072]
Table 5: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0073]
[Table 5]
As is clear from the results in the table, all the groups to which the test solutions (11) to (16) were administered exhibited high anti-Xa activity in plasma of 0.5 U / mL or more.
[0075]
Test Example 6:
To male Wistar rats weighing 330 to 640 g, 83 μL / kg of the preparations (13), (14) and (17) were administered into the ileum so that the parnaparin dose was 5 mg / kg. Blood was collected from the rat jugular vein before administration, and at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 6.
[0076]
Table 6: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0077]
[Table 6]
As is clear from the results shown in the table, all the groups to which the test solutions (13), (14) and (17) were administered exhibited high plasma anti-Xa activity of 0.5 U / mL or more. Was.
[0079]
Test Example 7:
In a Wistar male rat weighing 330 to 640 g, 33 μL / kg of the preparations of (14), (18) and (19) and 22 μL of the preparation of (20) so that the parnaparin dose becomes 2 mg / kg. / Kg was administered into the ileum. Blood was collected from the rat jugular vein before administration, and at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 7.
[0080]
Table 7: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0081]
[Table 7]
As is clear from the results in the table, in any of the groups to which the test solutions (14), (18), (19) and (20) were administered, a high anti-Xa in plasma of 0.5 U / mL or more was observed. Showed activity.
[0083]
Test Example 8:
Male Wistar rats weighing 330 to 640 g were administered into the ileum 17 μL / kg of the preparations (13), (14) and (17) such that the dose of parnaparin was 1 mg / kg. Blood was collected from the rat jugular vein before administration, and at 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after administration, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 8.
[0084]
Table 8: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0085]
[Table 8]
As is clear from the results shown in the table, in each of the groups to which the test solutions (13), (14) and (17) were administered, the weak plasma anti-Xa activity of 0.3 U / mL or less was observed. Indicated.
[0087]
Test Example C:
The following solution preparations (21) to (25) were prepared.
[0088]
Solution preparation (21):
Purified water was added to 1 g of parnaparin sodium to make 50 mL, stirred well, and lyophilized under the conditions of −10 ° C. for 20 hours, −45 ° C. for 10 hours, 0 ° C. for 40 hours, and 40 ° C. for 20 hours. The obtained powder of parnaparin sodium was passed through a # 60 sieve to obtain a lyophilized powder.
On the other hand, 125 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries was added to 0.8 mL of caprylocaproyl macrogol glycerides, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred well to obtain a clear solution. Got.
15 mg of the freeze-dried powder obtained above was added to this solution, and the mixture was stirred well to obtain a solution preparation (21).
[0089]
Solution formulation (22):
Purified water was added to 1 g of parnaparin sodium to make 100 mL, stirred well, freeze-dried under the above conditions, and the obtained powder of parnaparin sodium was passed through a # 60 sieve to obtain a freeze-dried powder.
Then, 125 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries was added to 0.8 mL of caprylocaproyl macrogol glycerides, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred well to obtain a transparent mixture. A solution was obtained.
15 mg of the lyophilized powder obtained above was added to this solution, and the mixture was stirred well to obtain a solution preparation (22).
[0090]
Solution preparation (23):
Purified water was added to 0.1 g of sodium parnaparin to make 100 mL, stirred well, freeze-dried under the above conditions, and the obtained powder of sodium parnaparin was passed through a # 60 sieve to obtain a freeze-dried powder.
Then, 125 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries was added to 0.8 mL of caprylocaproyl macrogol glycerides, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred well to obtain a transparent mixture. A solution was obtained.
To this solution was added 15 mg of the freeze-dried powder obtained above, and the mixture was stirred well to obtain a solution preparation (23).
[0091]
Solution formulation (24):
Purified water was added to 0.5 g of parnaparin sodium and 0.5 g of mannitol to make 10 mL, stirred well, freeze-dried under the above conditions, and the obtained powder was passed through a # 60 sieve to obtain a freeze-dried powder.
Then, 125 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries was added to 0.8 mL of caprylocaproyl macrogol glycerides, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred well to obtain a transparent mixture. A solution was obtained.
To this solution, 30 mg of the lyophilized powder obtained above was added, and the mixture was stirred well to obtain a solution preparation (24).
[0092]
Solution formulation (25):
Purified water was added to 0.5 g of parnaparin sodium and 0.5 g of sucrose to make 10 mL, stirred well, freeze-dried under the above-mentioned conditions, and the obtained powder was sieved through # 60 sieve to obtain a freeze-dried powder. .
Then, 125 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries was added to 0.8 mL of caprylocaproyl macrogol glycerides, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred well to obtain a transparent mixture. A solution was obtained.
To this solution was added 30 mg of the lyophilized powder obtained above, and the mixture was stirred well to obtain a solution preparation (25).
[0093]
Test Example 9:
To a Wistar rat weighing 430 to 470 g, 107 μL / kg of the preparations (21) to (25) was administered into the ileum so that the dose of parnaparin sodium was 2 mg / kg. Before administration, 15, 30, 60, 120 and 240 minutes after administration, blood was collected from the rat jugular vein, and the anti-Xa activity in the plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 9.
[0094]
Table 9: Plasma anti-Xa activity after administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to rat intestinal tract
[0095]
[Table 9]
Test Example D:
To a beagle dog (S, G, Y) weighing 9.5 to 11.5 kg, 3 capsules per animal were orally administered with the enteric capsule prepared in Example 2 described later. Blood was collected from the jugular vein before administration, and at 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 8 hours after administration, and the anti-Xa activity in plasma was measured and used as an index of parnaparin sodium absorption. The results are shown in Table 10.
[0097]
Table 10: Plasma anti-Xa activity after oral administration of parnaparin sodium + absorption enhancer to dogs
[0098]
[Table 10]
As is clear from the results in Table 10, dog S exhibited an anti-Xa activity of 0.6 U / mL or more, dog G exhibited an activity of 0.3 U / mL or more, and dog Y exhibited an anti-Xa activity of 1.0 U / mL or more.
[0100]
Test Example E:
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 75 mg of parnaparin sodium and 2.5 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Further, 100 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well while heating to 45 ° C to obtain a transparent solution. The above solution was filled in the film obtained in Example 3 described later, and sealed using a commercially available adhesive to prepare a patch (size: 7.0 × 1.2 cm or 7.5 × 1.2 cm). did.
A beagle dog weighing 8.5 to 14.0 kg was laparotomized under pentobarbital anesthesia, and the patch prepared above was applied to the ileal mucosa to each animal so that the dose of parnaparin sodium was 2 mg / kg or 5 mg / kg. Pasted. Blood was collected from the jugular vein before and after administration over time, and the anti-Xa activity in the plasma was measured. As a result, all individuals showed an activity of 1.0 / mL or more.
[0101]
Test Example F:
To 450 mg of parnaparin sodium and 15 mg of citric acid, 2 mL of purified water was added and dissolved. Next, 4 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added and stirred well. Further, 600 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well while heating to 45 ° C to obtain a clear solution. 2 mL of this solution is placed in a mortar on a magnesium metasilicate aluminate (Neusilin (registered trademark) US Two Or UFL Two : Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) was adsorbed on 1 g and mixed well to form a powder. Next, 150 mg of microcrystalline cellulose and 300 mg of sodium starch glycollate were added, mixed well, and sieved with # 60 mesh to obtain a powder.
The powder obtained above was administered into the duodenum of a Wistar rat weighing 370 to 510 g so that the dose of parnaparin was 2 mg / kg, the anti-Xa activity in plasma was measured, and the index of absorption of parnaparin sodium And As a result, an increase in plasma anti-Xa activity was observed.
Further, the powder obtained above was compressed by applying a pressure of 100 kg to prepare a tablet. The obtained tablets were administered to the ileum of Wistar rat having a body weight of 310 to 390 g so that the dose of parnaparin was 2 mg / kg. . As a result, an increase in plasma anti-Xa activity was observed.
[0102]
Example 1
10 g of penta (tetra) glyceride stearate (trade name: PS-310, manufactured by Sakamoto Yakuhin) was heated and melted at 85 ° C., and 10 g of sodium parnaparin, 10 g of caprylic acid, and an acrylic acid polymer (manufactured by BF Goodrich Co.) And 2 g of Carbopol (registered trademark) 934P), and the mixture was dispersed by stirring at 80 ° C. for 15 minutes. The molten mixture was dropped at a rate of 10 g / min onto an aluminum disk having a diameter of 15 cm rotating at 1500 rpm to obtain a spherical fine granule, which was subjected to enteric coating and then filled into capsules.
[0103]
Example 2:
After dissolving 50 mg of parnaparin sodium and 2.5 mg of citric acid in 0.56 mL of distilled water, 1.1 mL of Labrazole (registered trademark) was added to obtain a transparent liquid. An enteric capsule 3 prepared by coating the inner wall of a commercially available gelatin capsule with a solution of Eudragit® S100 in a methylene chloride: methanol (4: 1) mixture to a thickness of about 40 microns. The solution obtained above was injected into the capsule. Thereafter, the inlet was sealed with a thick enteric polymer liquid to obtain an enteric capsule.
[0104]
Example 3
To 550 mg of ethylcellulose and 50 μL of triethylamine citrate, 5 mL of a mixed solution of methylene chloride and methanol [4: 1] was added and dissolved. The solution was poured into a 10 × 10 cm Teflon plate, and the solvent was evaporated to prepare an ethylcellulose film. After heating a metal mold having a height of 80 μm and a circular projection having a maximum diameter of 200 μm on one surface to 175 ° C., an ethylcellulose film was placed thereon and pressed for 10 minutes. The film was cooled to room temperature to produce an ethylcellulose film in the shape of a microcontainer. About 0.5 μL of the parnaparin: labrazole solution prepared in Example 2 was injected into an ethylcellulose microcontainer. 300 mg of the enteric polymer HP-55 was dissolved in 50 μL of triethyl citrate by adding 10 mL of a mixture of methylene chloride and methanol [4: 1]. The solution was poured into a 15 × 15 cm Teflon plate, and the solvent was evaporated to form an HP-55 film. As adhesive for adhesion, 2 mL of distilled water and 250 μL of polyethylene glycol 400 were added to 0.8 g of Hiviswako103 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name (registered trademark)), and the mixture was stirred with a pestle in a mortar. This adhesive was applied to an HP-55 film and attached to a microcontainer containing a drug. Under a microscope, the periphery of the microcontainer was cut into a circle of about 500 microns square or a diameter of about 500 microns to obtain a heterogeneous microcapsule having a three-layer structure.
[0105]
Example 4:
A cellulose membrane having a diameter of 3 mm was thermocompressed under pressure onto a film having a thickness of about 35 μm prepared with ethyl cellulose. Two microliters of the parnaparin: labrazole solution prepared in Example 2 was soaked into the cellulose membrane. On an enteric film having a thickness of about 30 microns made of HP-55, Eudragit (registered trademark) S100 or L100, a thin film of about 30 microns was formed with Hiviswako (registered trademark) 103, which is an adhesive polymer. Further, an enteric film was stuck thereon to form an enteric film having a three-layer structure. Using this enteric film having a three-layer structure, a cellulose film impregnated with parnaparin was pressure-bonded so as to be sandwiched between ethyl cellulose films. After crimping, cut out into a ring shape with an outer diameter of about 3.5 mm. The film thus prepared was filled in an enteric polymer capsule.
[0106]
Example 5:
A bag having a diameter of 3 mm and a depth of 0.5 mm was obtained with a cellulose acetate film obtained by laminating a gelatin film produced from a heated laminate film of cellulose acetate and a gelatin film. Two microliters of a parnaparin: labrazole solution prepared by the method described in Example 2 was injected into a bag, and sealed by thermocompression bonding. A film preparation having a diameter of 3.6 mm was cut out and filled in the same enteric capsule as described in Example 3.
[0107]
Example 6:
0.33 mL of purified water was added to and dissolved in 75 mg of parnaparin sodium and 2.5 mg of citric acid. Next, 0.67 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added, and the mixture was stirred well. Furthermore, 100 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well while heating to 45 ° C to obtain a clear solution.
Next, lactose and microcrystalline cellulose were mixed well using a mortar so that the ratio was 1: 3. To 450 mg of this mixture was added 0.55 mL of the clear solution obtained above and mixed well in a mortar to obtain a wet mass. The mass was sieved to obtain a granular material. The granular substance was filled in a capsule containing Eudragit (registered trademark) S100, L100 or HP55 as an enteric base and sealed, to thereby obtain an enteric capsule. Alternatively, the above granular substance was filled in a gelatin hard capsule, and after sealing, enteric coating was performed using Eudragit (registered trademark) S100, L100 or HP55 to obtain an enteric capsule.
[0108]
Example 7:
The mixture was mixed well using a mortar so that the ratio of sucrose and citric acid was 1: 1. Further, 0.55 mL of the transparent solution obtained in Example 6 was added to 500 mg of this mixture, and the mixture was mixed well in a mortar to obtain a wet mass. The mass was sieved to obtain a granular material. The granular substance was filled in a capsule containing Eudragit (registered trademark) S100, L100 or HP55 as an enteric base and sealed, to obtain an enteric capsule. Alternatively, the above granular substance was filled in a gelatin hard capsule, and after sealing, enteric coating was performed using Eudragit (registered trademark) S100, L100 or HP55 to obtain an enteric capsule.
[0109]
Example 8:
To 450 mg of parnaparin sodium and 15 mg of citric acid, 2 mL of purified water was added and dissolved. Next, 4 mL of caprylocaproyl macrogolglycerides was added and stirred well. Further, 600 mg of lauroyl macrogol-32 glyceries (EP) was added, and the mixture was stirred well while heating to 45 ° C to obtain a clear solution.
2 mL of this solution is placed in a mortar on a magnesium metasilicate aluminate (Neusilin (registered trademark) US Two Or UFL Two : Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) was adsorbed on 1 g and mixed well to form a powder. To this powder, 150 mg of microcrystalline cellulose and 300 mg of sodium starch glycollate were added, mixed well, and sieved through # 60 mesh to obtain a powder. The obtained powder was compressed under a pressure of 100 kg to obtain tablets.
[Industrial applicability]
[0110]
As described above, according to the present invention, mucopolysaccharides that cannot be orally administered can be made orally administrable by using them together with mucopolysaccharide absorption enhancers and forming enteric preparations.