JP2004523741A - 純粋アレルゲン成分の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、アレルギーの診断の際の感作アレルゲン源の特定における精度改善のための、血清学的検定における単離アレルゲン成分の使用に関する。本発明によって、原因物質の回避のために適切な測定が可能になるばかりでなく、アレルギー疾患の治療の適切な選択も可能になる。
【背景技術】
【0002】
西側世界の人口の約20%は、I型アレルギー(環境に存在するある状況では有害な分子構造、すなわちアレルゲンに対するIgE抗体の形成に関わる過敏症)に罹っている。I型アレルギーの症状(アレルギー性鼻炎、結膜炎、アレルギー性喘息)は、組織反応を発生させるヒスタミンおよびロイコトリエンなどの生物学的媒介物質の放出を誘発するアレルゲン分子によって特異的IgE抗体と結合した細胞とエフェクターの架橋によって、主に生じる。
【0003】
アレルギーの診断には、感作物質源を特定するための測定が含まれる。このために一般的に実践されることは、典型的には組織反応のための皮膚および掠痕へのインビボ抗原投与、または特異的IgE抗体の測定による血清検査、いずれかのためにアレルゲン源の抽出物を使用することである。後者の方式では、血液サンプルからの血清を用いて、患者を不快なアレルゲンにさらすことなく、あらゆる数の疑わしいアレルゲンに対して定量的で客観的な試験が行われる。しかし、粗アレルゲン抽出物を用いる診断法の特定精度は、アレルゲンを生産する、近い関連のおよび遠い関連の種における分子構造の間に存在する広範なパターンの血清学的関係によって防害される。
【0004】
従って、特定のアレルゲン源への感作よって、患者がいまだかつて接触したことがない一定範囲の他のアレルゲン性物質に対する血清反応陽性が導かれることがある。こうした血清学的交差反応性は、臨床的に関連している(すなわち、アレルギー症状を誘発することができる)こともあるし、そうでないこともあり、また、こうした血清学敵交差反応性が作用して、アレルゲンの回避に関する意義のある助言の根拠となる、特に、免疫療法用のアレルゲン抽出物の選択の根拠となる不快なアレルゲンの特定を混乱させうる。
【0005】
ブタクサ(Ambrosia spp.)、ヨモギ(Artemisia vulgaris)およびヒカゲミズ(Parietaria spp.)などの顕著な例を含む、雑草の花粉は、世界中で重要なアレルゲン源となっている。いずれかの特定の雑草種の花粉中に存在するアレルゲンの一部(全てではないが)は、他の種の構造的に類似した相同体によって代理され、従って、ある程度の血清学的交差反応性を示す。それ故、個々のアレルゲンにおける免疫学的応答によって生じた抗体特異性の構成によっては、一つの雑草種に対する感作により他の種に対する血清試験陽性が導かれることがある。血清試験は、そうした明らかな多重感作の場合には、実際の感作物質の特定に関して曖昧な結果を生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
従って、全アレルゲン抽出物を用いて、感作の原因であるアレルゲンを曖昧でなく決定すること、選択的免疫療法での最適な選択を確保することは、多くの場合、困難であるか、不可能である。一次感作物質または実際の感作物質を正確に反映する、免疫療法のための適切なアレルゲン源の選択は、治療有効性、急性副作用および誘発されるさらなる感作の危険性、ならびにコスト節約および治療を受ける患者にかかる不便の面で、非常に望ましい。
【0007】
欧州特許第0707065号は、組換えヒカゲミズ蛋白質およびアレルゲン性であると特定された誘導ペプチドを記載している。欧州特許第0707065号では、これらのペプチドをヒカゲミズ花粉誘発アレルギーの治療と診断の両方に使用することについて考察している。しかし、真性ヒカゲミズ花粉感作と交差反応によって媒介されたヒカゲミズ花粉抽出物に対する血清反応陽性とを区別するために試薬としてこれらの蛋白質/ペプチドを利用することは、実証も、議論もされていない。
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の要旨)
本発明によると、異なる雑草花粉アレルギー間の厳格な分別が初めて可能となり、その結果、選択的免疫療法の正確な選択ための基準が有意に改善される。
【0009】
本発明は、粗アレルゲン抽出物を用いて可能であるレベルより高い精度で、様々な考えられるアレルゲン源の中で感作アレルゲン源を血清学的に判定するための、限られた交差反応性の単離アレルゲン成分の新規使用を提供する。本発明によって、I型アレルギーなどのアレルゲンに関わる疾患の選択的治療のためのアレルゲン抽出物の選択における精度向上が可能になる。この治療は、免疫療法または薬物療法を含む。
【0010】
従って、本発明は、交差反応性蛋白質またはエピトープを含む様々な考えられるアレルゲン源の中で実際の感作アレルゲン源を改善された精度で血清学的に特定するための、限られた交差反応性または非交差反応性の純アレルゲン成分の使用を提供する。本発明の使用は、例えば、前記実際のアレルゲン感作物質から誘導された抽出物、蛋白質またはペプチドに関わる疾患の治療の選択に価値がある。
【0011】
アレルゲン成分は、植物種、好ましくは、ヨモギ、ブタクサまたはヒカゲミズなどの雑草種の花粉から誘導される。
【0012】
好ましい種は、Parietaria judaica、特に、アレルゲン成分がPar j 1またはPar j 2(1、2)であるParietaria judaicaである。これらの成分を生じるために用いられる方法は、本発明にはさほど重要ではなく、合成のものであってもよいし、組換えのものであってもよいし、または天然のものであってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
(発明の詳細な説明)
ここで、よい例となるアレルゲン成分、すなわち、Par j 2に関連して、本発明を説明することとする。
【0014】
本発明は、組換えPar j 2(主Parietaria judaica花粉アレルゲン)を診断ツールとして用いて、ヒカゲミズに一次感作したアレルギー患者を特定することができるかどうかを調査した。本発明者らは、免疫ブロット法ならびにCAP RAST測定によって、オーストリア(n=42)、スカンジナビア(n=8)、米国(n=18)およびイタリア(n=37)からの全ヒカゲミズ抽出物、ブタクサ花粉抽出物、ヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物およびrPar j 2に反応性の患者のIgE反応性を分析した。スカンジナビア、米国およびオーストリアのほぼすべての患者が、ブタクサ、ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に対するIgE抗体を有することがわかった。スカンジナビアおよび米国からの血清はrPar j 2と反応せず、オーストリアの血清も4つしかrPar j 2と反応しなかったが、地中海の患者の80%が、rPar j 2と反応した。従って、rPar j 2をマーカーアレルゲンとして用いて、ヒカゲミズ花粉に一次感作した、地中海感作プロフィールを有するアレルギー患者を特定することができる。従って、rPar j 2は、雑草花粉アレルギー患者の特定の免疫療法に適する雑草花粉アレルゲン抽出物を選択するために有用な診断ツールでありうる。
【0015】
材料および方法
患者の血清
オーストリア(n=42)、スカンジナビア(n=8)、米国(n=18)および地中海(n=37)からの雑草花粉アレルギー患者を皮膚反応性および免疫ブロット法によって特性付けした。ブタクサ、ヨモギ、ヒカゲミズ花粉抽出物およびrPar j 2に特異的な血清IgE Absの存在は、RAST(放射線アレルギー吸収試験)分析(Parmacia,Uppsala,Sweden)によって確認した。
【0016】
アレルゲン抽出物、ウエスタンブロット法
ヨモギ(Artemisia vulgaris)およびヒカゲミズ(Parietaria judaica)からの花粉は、Allergon AB(Valinge,Sweden)から入手し、使用するまで4℃で保管した。
【0017】
花粉2グラムを室温で2時間、蒸留水50mlに抽出した。次に、蛋白質抽出物を4℃で30分間、30,000gで遠心分離した。上清を冷凍し、凍結乾燥して、SDS−PAGEおよびクマシーブルー染色法(Bradfordら、1976年)により蛋白質量および蛋白質の質を調査した。同等の量の各抽出物(220μg/cm)を12% SDS−PAGEによって分離し(Flingら、1986年)、ニトロセルロースにブロッティングした(Schleicher & Schuell,Dassel,ドイツ)(Towbinら、1979)。
【0018】
rPar j 2の生産
Par j 2蛋白質を、Duroら(2)により説明されているcDNAからのE.coli株BL21中で発現させ、pET−23a発現ベクターにおいてクローニングした。培地と一晩培養したものとを1:500でインキュベートし、対数期中間点まで30℃で初期増殖させた。次に、インキュベーション温度を45分間42℃に上昇させ、その後、回収前に4時間30℃にした。+4℃で10分間、10000gでの遠心分離によって細胞を回収し、細胞のグラム(最新の重量)あたり5mlのバッファA(Tris−HCl(pH8.0)20mM、NaCl 0.5M、イミダゾール5mM)に再び浮遊させた。この再び浮遊させた細胞を氷上で保持しながら音波処理によって破砕し、その後、遠心分離して、固形物を除去した。上清は、IMACのために、5mlのNi+を充填したHiTrap Chelatingカラム(Amersham Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)に装填した。イミダゾール20mMを含有する10容量のバッファAでカラムを洗浄し、バッファA中20mMから500mMの傾斜のイミダゾールで溶離を行った。純粋なrPar j 2蛋白質を含有する画分を集め、Sephadex G−25カラム(Amersham Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)を用いてNaCl 0.15Mにバッファを交換した。mg/mlあたり0.24の算定吸収係数を用いて、280nmにおける吸収からrPar j 2の濃度を決定した。蛋白質は、アリコートに分け、使用するまで−20℃で保管した。
【0019】
Pharmacia CAP Systemを用いるrPar j 2によるIgE−結合の分析
rPar j 2によるインビトロIgE抗体結合をPharmacia CAP System(臨床用のアレルギー診断用免疫検定システム)で試験した。実験的免疫CAP試験は、適正な線形測定範囲と通常の切捨て値より下の負の血清のための背景とが得られるように選択された濃度での活性セルロースへの精製アレルゲンの共有結合イムノビリゼーションによって準備した。血清試験は、免疫検定システムの製造業者(Pharmacia Diagnostics AB,Uppsala,Sweden)の推奨に従って行った。検定の質を証明する統計パラメータは、システムのソフトウエアを用いて計算した。
【0020】
免疫ブロット法
オーストリアから20人、イタリアから32人の雑草花粉アレルギー患者および(対照のために)アトピー性でない人1人のものを、バッファA(リン酸ナトリウム(pH7.5)50mM、ウシ血清アルブミン(BSA)0.5%(重量/容積)、Tween 20 0.5%(容積/容積)、NaN3 0.05%)で1:10に希釈した。血清をニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。結合したIgEを125J−標識抗ヒトIgE抗体(Valentaら、1992)で検出し、KODAK X−OMATフィルムおよび増感紙(Kodak,Heidelberg,ドイツ)を用いるオートラジオグラフ法によって視覚化した。
【0021】
IgE阻害実験
IgE免疫ブロット阻害実験によって、ヨモギおよびヒカゲミズ抽出物中の交差反応性アレルゲン/エピトープの存在を調査した。オーストリア集団からのヨモギアレルギー患者6人のものを1/10に希釈し、一晩、4℃で、ヨモギ抽出物100μg/ml、ヒカゲミズ抽出物100μg/ml、rPhl p 7 10μg/ml、Bet v 2 10μg/mlおよび対照のためにBSA 10μg/mlを予備吸着させた。その後、予備吸着させた血清を、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ抽出物に暴露した。結合したIgEを125J−標識抗ヒトIgE抗体(Pharmacia,Uppsala,Sweden)で検出した。
【0022】
皮膚プリック試験
告知に基づく同意を得た後、雑草花粉アレルギー患者10人および対照のためにアレルギーでない人1人の前腕で、皮膚プリック試験を行った。数滴のブタクサ花粉抽出物、ヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、ヒスタミン(1μg/ml)および塩化ナトリウム溶液(Soluprick;ALK,Horsholm,Sweden)を記載されている(Vrtalaら、1997)ように滅菌ランセット(ALK)でプリックした。写真による試験およびボールペンで囲んだ膨疹領域からスコッチテープで紙に移す試験の後、皮膚の反応を20分記録した。表5に示す膨疹平均径は、次のとおり決定した:Dm=(D1+D2)/2。D1およびD2は、それぞれ、膨疹反応の最大縦径および最大横径(単位:mm)を表す。
【0023】
表1から4.異なる雑草花粉アレルギー集団からの血清における、CAP RAST測定による、ブタクサ、ヨモギ、ヒカゲミズおよびrPar j 2に対するIgE抗体の検出。
【0024】
CAP RAST測定は、スカンジナビア、米国およびオーストリアからのほぼすべての雑草花粉アレルギー患者が、ヒカゲミズ花粉抽出物に対するIgE抗体を有することを示している。スカンジナビアおよび米国からの血清は、rPar j 2と反応せず、オーストリア人の血清も4つ(9.5%)しかrPar j 2と反応しなかった。対照的に、地中海人の血清の81%は、IgE抗rPar j 2を有した。
【0025】
【表1】
【0026】
【表2】
【0027】
【表3】
【0028】
【表4】
【0029】
【表5】
【0030】
【表6】
【図面の簡単な説明】
【0031】
【図1A】ブロッティングしたヒカゲミズ抽出物に対するオーストリア人と地中海人の血清の異なるIgE反応性プロフィール。ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギ(A、C)およびヒカゲミズ(B、D)花粉抽出物に対するオーストリア(A、B;n=21)およびイタリア(C、D;n=33)からの雑草花粉アレルギー患者の血清IgE反応性を試験した。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者20人のうち16人が、ブロッティングされたヒカゲミズ花粉抽出物とは異なる分子量の蛋白質に対してIgE反応性を示した(B)。対照的に、地中海集団は、異なる反応性プロフィールを示す。ほとんどの患者が、10kDaでのPar j 2に反応する。
【図1B】ブロッティングしたヒカゲミズ抽出物に対するオーストリア人と地中海人の血清の異なるIgE反応性プロフィール。ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギ(A、C)およびヒカゲミズ(B、D)花粉抽出物に対するオーストリア(A、B;n=21)およびイタリア(C、D;n=33)からの雑草花粉アレルギー患者の血清IgE反応性を試験した。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者20人のうち16人が、ブロッティングされたヒカゲミズ花粉抽出物とは異なる分子量の蛋白質に対してIgE反応性を示した(B)。対照的に、地中海集団は、異なる反応性プロフィールを示す。ほとんどの患者が、10kDaでのPar j 2に反応する。
【図1C】ブロッティングしたヒカゲミズ抽出物に対するオーストリア人と地中海人の血清の異なるIgE反応性プロフィール。ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギ(A、C)およびヒカゲミズ(B、D)花粉抽出物に対するオーストリア(A、B;n=21)およびイタリア(C、D;n=33)からの雑草花粉アレルギー患者の血清IgE反応性を試験した。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者20人のうち16人が、ブロッティングされたヒカゲミズ花粉抽出物とは異なる分子量の蛋白質に対してIgE反応性を示した(B)。対照的に、地中海集団は、異なる反応性プロフィールを示す。ほとんどの患者が、10kDaでのPar j 2に反応する。
【図1D】ブロッティングしたヒカゲミズ抽出物に対するオーストリア人と地中海人の血清の異なるIgE反応性プロフィール。ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギ(A、C)およびヒカゲミズ(B、D)花粉抽出物に対するオーストリア(A、B;n=21)およびイタリア(C、D;n=33)からの雑草花粉アレルギー患者の血清IgE反応性を試験した。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者20人のうち16人が、ブロッティングされたヒカゲミズ花粉抽出物とは異なる分子量の蛋白質に対してIgE反応性を示した(B)。対照的に、地中海集団は、異なる反応性プロフィールを示す。ほとんどの患者が、10kDaでのPar j 2に反応する。
【図2A】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。
【図2B】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。。
【図2C】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。
【図2D】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。
【図2E】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。
【図2F】IgE阻害実験。オーストリア人の雑草花粉アレルギー患者からの6つの血清(A、B、C、D、E、F)をヨモギ花粉抽出物、ヒカゲミズ花粉抽出物、rPhl p 7、rBet v 2またはBSAのいずれかとともに事前インキュベートし、その後、ニトロセルロースにブロッティングしたヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物に暴露した。ヨモギおよびヒカゲミズ花粉抽出物は、高分子量(25kDaから100kDa)の交差反応性アレルゲン、プロフィリンおよび二つのEF−handアレルゲンを含有する。
【図3】ヒカゲミズ花粉の祖抽出物およびアレルゲン成分rPar j 2に結合している血清IgE抗体の定量分析。図は、表1から3に詳細を記載するIgE抗体濃度に基づく。3つのグループの人(A=オーストリア人、スカンジナビア人およびアメリカ人、B=地中海人、ならびにC=これらすべて併せたもの)について、Par j 2に対する血清IgEを測定した。結果は、rPar j 2に対する感作はヒカゲミズが発生する地域出身の患者集団において優勢であること、およびヒカゲミズの自然分布領域外に住む集団では、この蛋白質に対する感作が実質的にないことを示している。
Claims (8)
- 交差反応性蛋白質またはエピトープを含む様々な考えられるアレルゲン源の中から実際の感作アレルゲン源を改善された精度で血清学的に特定するための、限られた交差反応性または非交差反応性の純アレルゲン成分の使用。
- 前記実際のアレルゲン感作物質から誘導された抽出物、蛋白質またはペプチドに関わる疾患の治療を選択するための請求項1に記載の使用。
- アレルゲン成分が、植物種の花粉から誘導される、請求項1または2に記載の使用。
- 植物種が雑草種である、請求項3に記載の使用。
- 雑草種が、ヨモギ、ブタクサまたはヒカゲミズ種である、請求項4に記載の使用。
- 雑草種が、Parietaria judaicaである、請求項5に記載の使用。
- アレルゲン成分が、Par j 1またはPar j 2である、請求項6に記載の使用。
- アレルゲン成分が、合成、組換または天然のものである、上記いずれかの請求項に記載の使用。
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