JP2004522711A - Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure - Google Patents

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アボット エフ. クラーク,
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Abstract

血管静止剤および別のIOP低下化合物は、緑内障および高眼内圧を処置するために眼科用組成物に組み込まれる。 Angiostatic agents and other IOP lowering compounds are incorporated into the ophthalmic composition for treating glaucoma and ocular pressure. 緑内障および高眼内圧を処置するための方法もまた、開示される。 The method for treating glaucoma and ocular pressure are also disclosed. 本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。 The present invention relates to compositions useful in the treatment of glaucoma and ocular hypertension. この組成物は、少なくとも1つの血管静止剤およびIOPを低下する少なくとも1つの他の化合物(「第2の薬剤」)の組み合わせを含有する。 The composition contains a combination of at least one other compound that reduces the at least one angiostatic agent and IOP ( "second agent"). この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、IOPを低下および制御するために用いられる。 The compositions may be administered by topical application to the affected eye of a patient, it is used to lower and control IOP.

Description

【0001】 [0001]
本発明は、一般に、眼科学の分野に関する。 The present invention relates generally to the field of ophthalmology. 特に、本発明は、眼内圧(IOP)を低下する血管静止剤および第2のIOP低下化合物の組み合わせを用いる、緑内障の処置に関する。 In particular, the present invention uses a combination of angiostatic agent and the second IOP lowering compound lowers intraocular pressure with (IOP), for the treatment of glaucoma.
【0002】 [0002]
(発明の背景) (Background of the Invention)
現在、緑内障の根底にある原因は、理解されていないが、緑内障は、正常な視野の減少を伴う、視神経の損傷によって特徴付けられる。 Currently, the underlying cause of glaucoma is not understood, glaucoma, accompanied by a decrease in normal vision, characterized by damage to the optic nerve. 起こり得る緑内障性の視野の損失の1つの初期の兆候は、IOPの上昇である。 Signs of one of the early loss of possible glaucomatous visual field is elevated IOP.
【0003】 [0003]
IOPを低下することが公知である血管静止剤が、存在する(例えば、米国特許第4,876,250号および同第5,371,078号を参照のこと)。 Angiostatic agents to lower IOP are known to exist (see, e.g., U.S. Pat. No. 4,876,250 and EP 5,371,078). これらの化合物は、高眼圧の制御において非常に効果的であるが、しかしこれらは通常、作用の遅い開始を示す;すなわち、IOP低下効果が見られるまでに数週間がかかり得る。 These compounds are very effective in the control of ocular hypertension, but they usually exhibit a slow onset of action; i.e., may take several weeks to IOP lowering effect is observed.
【0004】 [0004]
縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンのような、他の公知のIOP制御剤は、IOP低下において即時に効果的である。 Miotics, sympathomimetics agents, beta-blockers, such as carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandin, other known IOP control agent is immediately effective in IOP reduction.
【0005】 [0005]
本発明の組成物は、IOPの効果的で、長期持続する制御を提供する血管静止剤および患者の上昇したIOPの即時の制御を提供するための第2のIOP低下化合物を含有する。 The compositions of the present invention is effective in IOP, contains a second IOP lowering compounds for providing angiostatic agent and increased patient with immediate control of the IOP to provide a control for long-lasting. この組み合わせは、患者のIOPが、より小さなIOPのスパイキング(spiking)を伴って低下および制御され得る点において、より効果的である。 This combination, the patient's IOP is in that can be reduced and controlled with more spiking small IOP the (spiking), it is more effective. さらに、血管静止剤は、本発明中に記載される任意の第2のIOP低下化合物とは異なる機構を介してIOPを低下させるため、この組み合わせの有効性は、少なくとも相加的である。 Furthermore, angiostatic agent, for lowering IOP via different mechanism than any second IOP reducing compounds described in the present invention, the effectiveness of this combination is at least additive.
【0006】 [0006]
(発明の要旨) Summary of the Invention
本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。 The present invention relates to compositions useful in the treatment of glaucoma and ocular hypertension. この組成物は、少なくとも1つの血管静止剤およびIOPを低下する少なくとも1つの他の化合物(「第2の薬剤」)の組み合わせを含有する。 The composition contains a combination of at least one other compound that reduces the at least one angiostatic agent and IOP ( "second agent"). この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、IOPを低下および制御するために用いられる。 The compositions may be administered by topical application to the affected eye of a patient, it is used to lower and control IOP.
【0007】 [0007]
(発明の詳細な説明) (Detailed Description of the Invention)
生存可能な組織を維持する目的のための血管の発達は、新脈管形成または新生血管形成として知られている。 Development of blood vessels for the purpose of maintaining the viable tissue is known as angiogenesis or neovascularization. 新生血管形成を阻害する薬剤は、血管静止剤、血管退化剤、または血管栄養剤のような多様な用語によって公知である。 Agents which inhibit neovascularization are known by a variety of terms such as angiostatic agents, vascular regression, or vascular nutrients. さらに、多くの血管静止剤が、有意なIOP低下活性を有することが示された(Clarkら、IOVS35(前出)):1057,1994)。 In addition, many angiostatic agent, was shown to have a significant IOP lowering activity (Clark et al., IOVS35 (supra)): 1057,1994). 本明細書の目的において、用語「血管静止剤」とは、新生血管形成を阻害しかつ緑内障または高眼圧を伴う眼内圧を低下および/または制御する、化合物を意味する。 For the purposes of this specification, the term "angiostatic agent", decreases and / or control intraocular pressure with inhibit and glaucoma or ocular hypertension neovascularization, means a compound.
【0008】 [0008]
いずれの理論にも束縛されることを意図することなく、血管静止剤は、眼の小柱網における無構造の細胞外物質の蓄積を阻害することによって、またはこの細胞外物質の溶解を刺激することによって眼内圧を制御するように作用すると考えられている。 Without intending to be bound by any theory, angiostatic agent, by inhibiting the accumulation of extracellular material-free structure in the trabecular meshwork of the eye, or to stimulate the dissolution of the extracellular material It is thought to act to control intraocular pressure by. この無構造の細胞外物質の存在は、健康な小柱網の完全性を変化し、かつ原発開放隅角緑内障(POAG)に関連する症状である。 The presence of extracellular substances of this unstructured varies the integrity of the healthy trabecular meshwork and is a symptom associated with primary open angle glaucoma (POAG). なぜこの無構造の細胞外物質が、POAGに罹患している人の小柱網において増加するのかは、十分には理解されていない。 Why extracellular material in the free structure, whether to increase the trabecular meshwork of persons suffering from POAG, not fully understood. しかし、一般的に、この無構造の細胞外物質がグルコサミノグリカン(GAG)および基底膜物質からなることが見出されている(Ophthalmology、Vol.90、No.7(1983年7月);Mayo Clin. Proc、Vol.61、pp.59−67(1986年1月);およびPediat.Neurosci.Vol.12、pp.240−251(1985−86)を参照のこと)。 However, in general, extracellular substances of this free structure is found to consist of glycosaminoglycan (GAG) and basement membrane material (Ophthalmology, Vol.90, No.7 (7 July 1983) ;. Mayo Clin Proc, Vol.61, pp.59-67 (1 January 1986); and Pediat.Neurosci.Vol.12, see pp.240-251 (1985-86)). これらの物質が小柱網において増加する場合、眼の前眼房に通常存在する、房水は、その正常な速度にて、その正常な経路(小柱網)を通じて、この前眼房から出得ない。 If these substances are increased in trabecular meshwork, normally present in the anterior chamber of the eye, aqueous humor, at its normal speed, through its normal route (the trabecular meshwork), out of this anterior chamber obtained not. 従って、正常量の房水が、眼の毛様態突起によって産生され、そして前眼房内に導入されるが、しかし、小柱網を介するその排出は、異常に遅い。 Thus, aqueous humor of the normal amount, produced by the hair aspect protrusion of the eye, and although is introduced into the anterior chamber, but its emissions through the trabecular meshwork, unusually slow. これは、視神経に圧力を伝達し得る、眼内圧の増加(高眼圧)を生じる。 This optic can transmit pressure to occur an increase in intraocular pressure (ocular hypertension). このように発生した高眼圧は、視神経の損傷に起因する失明を導き得る。 The high intraocular pressure generated in this way can lead to blindness due to damage to the optic nerve.
【0009】 [0009]
血管静止剤は、小柱網においてIngberらによって示されたものと類似の様式で機能すると考えられていて、ここでヒヨコ胚の新生血管形成モデルを用いて、血管静止ステロイドが基底膜骨格の溶解を引き起こすことが示された(Endocrinology、119、pp.1768−1775(1986))。 Angiostatic agent is believed to function in a manner similar to that shown by Ingber et al. In trabecular meshwork, wherein with neovascularization model chick embryo, dissolved angiostatic steroids of the basement membrane scaffold to cause has been shown (Endocrinology, 119, pp.1768-1775 (1986)). 血管静止剤が、基底膜物質およびグリコサミノグリカンの形成を阻害することによって、小柱網における無構造の細胞外物質の、蓄積を防止するか、またはその溶解を促進すると考えられている。 Angiostatic agent, by inhibiting the formation of basement membrane materials and glycosaminoglycans, extracellular substances unstructured in the trabecular meshwork, are believed to prevent or accumulation, or promote the dissolution. 従って、これらの物質の発生を防止するかまたはこれらの溶解を促進することによって、小柱網の正常な完全性が維持され、そして房水は、正常な速度で小柱網を通じて流れ得る。 Therefore, by promoting either or dissolution of these prevent the occurrence of these substances, it is maintained normal integrity of the trabecular meshwork, and aqueous humor may flow through the trabecular meshwork at normal rates. 結果として、その眼の眼内圧が制御される。 As a result, the intraocular pressure of the eye is controlled.
【0010】 [0010]
好ましい血管静止剤は、以下の構造によって表現される: Preferred angiostatic agent is represented by the following structure:
【0011】 [0011]
【化3】 [Formula 3]
ここでR は、H、−CH または−C であり; Wherein R 1 is, H, be -CH 3 or -C 2 H 5;
は、F、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、HまたはClであり;R は、H、OR 26 、OC(=O)R 27 、ハロゲン、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、=O、−OH、−O−アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アリール、−OC(=O)N(R) または−OC(=O)OR であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、1つまたは2つの(C −C )アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−(CH −フェニルであり、ここでfが0〜2であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル(C −C )、ア R 2 is, F, C 9 -C 11 double bond, be a C 9 -C 11 epoxy, H or Cl; R 3 is, H, OR 26, OC ( = O) R 27, halogen, C 9 - C 11 double bond, C 9 -C 11 epoxy, = O, -OH, -O- alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) aryl, -OC (= O) N ( R) 2 or -OC (= O) oR 7, wherein the aryl, furyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl, each of the moiety, either optionally substituted by one or two (C 1 -C 4) alkyl group, or the aryl, - (CH 2) f - phenyl, where f is 0-2, and the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C 1 -C 3), A ルコキシ(C −C )、チオアルコキシ−(C −C )、Cl C−、F C−、−NH および−NHCOCH より選択される1つから3つの基により必要に応じて置換され、そしてRは、水素、アルキル(C −C )、またはフェニルであり、かつそれぞれのRが同じかもしくは異なり得、そしてR は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル(C −C 12 )であり; Alkoxy (C 1 -C 3), thioalkoxy - (C 1 -C 3), Cl 3 C-, F 3 C -, - from one selected from NH 2 and -NHCOCH 3 needs by three groups optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C 1 -C 4), or phenyl, and or different each R is the same yield, and R 7 is as defined herein There such aryl or alkyl (C 1 -C 12),;
は、H、CH 、ClまたはFであり; R 4 is H, CH 3, Cl or F;
は、H、OH、F、Cl、Br、CH 、フェニル、ビニルまたはアリルであり; R 5 is, H, OH, F, Cl , Br, CH 3, phenyl, vinyl or allyl;
は、HまたはCH であり; R 6 is H or CH 3;
は、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、H、OH、CH 、F、=CH 、CH C(=O)OR 28 、OR 26 、O(C=O)R 27またはO(C=O)CH (C=O)OR 26であり; R 9 is, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, H, OH, CH 3, F, = CH 2, CH 2 C (= O) OR 28, OR 26, O (C = O) be R 27 or O (C = O) CH 2 (C = O) oR 26;
10は、−CCH、−CH=CH 、ハロゲン、CN、N 、OR 26 、OC(=O)R 27 、H、OH、CH であるか、またはR 10は、C−16位とC−17位との間に二次結合を形成し; R 10 is, -CCH, -CH = CH 2, halogen, CN, N 3, OR 26 , OC (= O) R 27, H, OH, or a CH 3 or R 10, is, C-16 position secondary bond formed between the C-17 position;
12は、Hであるか、またはR もしくはR 14と二重結合を形成し; R 12 is either H, or R 1 or R 14 and form a double bond;
13は、ハロゲン、OR 26 、OC(=O)R 27 、NH 、NHR 26 、NHC(=O)R 27 ,N(R 26 、NC(=O)R 27 、N 、H、−OH、=O、−O−P(=O)(OH) 、または−O−(C=O)−(CH COOHであって、ここでtは2〜6の整数であり; R 13 is halogen, OR 26, OC (= O ) R 27, NH 2, NHR 26, NHC (= O) R 27, N (R 26) 2, NC (= O) R 27, N 3, H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or -O- (C = O) - ( CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
14は、Hであるか、またはR 12と二重結合を形成し; R 14 is either H, or R 12 and form a double bond;
15は、H、=Oまたは−OHであり; R 15 is an H, = O or -OH;
そしてR 23は、R 10と一緒になって、環状のホスフェートを形成し; And R 23, taken together with R 10, to form a cyclic phosphate;
ここでR およびR 15は上で規定された意味を有するか; Wherein either R 9 and R 15 have the meanings defined above;
あるいはここでR 23は、−OH、O−C(=O)−R 11 、−OP(O)−(OH) 、または−O−C(=O)−(CH COOHであって、ここでtは、2〜6の整数であり;かつR 11は−Y−(CH −X−(CH −SO H、−Y'−(CH −X'−(CH −NR 1617または−Z(CH Qであって、 Or wherein R 23 is, -OH, O-C (= O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met (CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and R 11 is -Y- (CH 2) n -X- ( CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - X '- (CH 2) q -NR 16 R 17 or -Z (CH 2) a r Q,
ここでYは、結合または−O−であり;Y'は、結合、−O−、または−S−であり;XおよびX' のそれぞれは、結合、−CON(R 18 )−、−N(R 18 )CO−、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O )−であり;R 18は、水素またはアルキル(C −C )であり;R 16およびR 17のそれぞれは、1つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される1〜4つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはR 16およびR 17は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはN(低級)アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、1〜4つの炭素原子を有し;nは、4〜9の Wherein Y is a bond or -O-; Y 'is a bond, -O-, or -S- and and; X and X' are each a bond, -CON (R 18) -, - N (R 18) CO -, - O -, - S -, - S (O) - or -S (O 2), - a and; R 18 is hydrogen or alkyl (C 1 -C 4); each of R 16 and R 17, whether it is from one to four lower alkyl groups having a carbon atom which is optionally substituted by one hydroxyl or R 16 and R 17, each of which are attached together with the nitrogen atom, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, form a piperazino or N (lower) monocyclic heteroaryl ring selected from alkyl piperazino, wherein alkyl, 1 to 4 carbon have atoms; n is 4 to 9 数であり;mは、1〜5の整数であり;pは、2〜9の整数であり;qは、1〜5の整数であり; Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
Zは、結合または−O−であり;rは、2〜9の整数であり;かつQは、以下: Z is a bond or -O-; r is an 2-9 integer; and Q is:
(1)R 19が、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−SO N(R 20 )−、またはN(R 20 )SO −であり;かつR 20が、水素または低級アルキル−(C −C )であって;但し、R 20および(CH における炭素原子の総数が、10を超えない、−R 19 −CH COOH;あるいは(2)−CO−COOH;あるいは(3)R 21が、Hであり、かつR 22が、H、CH 、−CH COOH、−CH CH COOH、−CH OH、−CH SH、−CH CH SCH 、または−CH Ph−OHであって、ここでPh−OHが、p−ヒドロキシフェニルであるか; (1) R 19 is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or N (R 20) SO 2 - a is; and R 20 is hydrogen or lower alkyl - a (C 1 -C 4); provided that the total number of carbon atoms in R 20 and (CH 2) r does not exceed 10, -R 19 -CH 2 COOH; or (2) -CO-COOH; or (3) R 21 are H, and R 22 is, H, CH 3, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 SH, -CH 2 CH 2 SCH 3 or a -CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
またはR 21が、CH であり、かつR 22が、Hであるか; Or R 21 is a CH 3, and R 22 is either a H;
またはR 21およびR 22が、一緒になって、−CH CH CH −であるか; Or R 21 and R 22, taken together, -CH 2 CH 2 CH 2 - and either;
−N(R 21 )CH(R 22 )COOHが、一緒になって、−NHCH CONHCH COOHである、CON(R 21 )CH(R 22 )COOHおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の1つであり; -N (R 21) CH (R 22) COOH taken together is -NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON ( R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts one of is in;
24は、C、C −C 二重結合、Oであり; R 24 is, C, C 1 -C 2 double bond, is O;
25は、C(R 15 )CH −R 23 、OH、OR 26 、OC(=O)R 27 、R 26 、COOH、C(=O)OR 26 、CHOHCH OH、CHOHCH OR 26 、CHOHCH OC(=O)R 27 、CH CH OH、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、CH CN、CH 、CH NH 、CH NHR 26 、CH N(R 26 、CH OH、CH OR 26 、CH O(C=O)R 27 、CH O(P=O)(OH) 、CH O(P=O)(OR 26 、CH SH、CH S−R 26 、CH SC(=O)R 27 、CH NC(=O)R 27 、C(=O)CHR 28 OH,C(=O)CHR 28 OR 26 、C R 25 is, C (R 15) CH 2 -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, CHOHCH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH 2 NHR 26, CH 2 N ( R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( P = O) (OR 26) 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, C (= O) CHR 28 OR 26, C =O)CHR 28 OC(=O)R 27であるか、またはR 10およびR 25は、一緒になって、=C(R 28すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得; = O) or a CHR 28 OC (= O) R 27, or R 10 and R 25, taken together, = C (R 28) 2 That methylene group substituted with an alkyl group optionally There is obtained;
ここでR 26が、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール)であり; Wherein R 26 is located at C 1 -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
27が、R 26 +OR 26であり;R 28が、H、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル)である。 R 27 is located in R 26 + OR 26; R 28 is, H, C l -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl) a.
【0012】 [0012]
本発明における有用な他のIOP低下化合物である第2の薬剤としては、縮瞳薬(例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター);交感神経作用剤(例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリンおよびp−アミノクロニジン);β−ブロッカー(例えば、βキソロール(betaxolol)、レボブノロール(levobunolol)、カルテロール(cartelol)、およびチモロール);プロスタグランジンおよびそのアナログおよびその誘導体(例えば、F系列(例えば、PGF )、E系列(例えば、PGE )、D系列(例えば、PGD )および米国特許第4,599,353号;同第5,093,329号;および同第5,321,128号および欧州特許第0 21 The second agent is a useful other IOP lowering compounds in the present invention, miotics (e.g., pilocarpine, carbachol and acetylcholinesterase inhibitors); sympathomimetic agent (e.g., epinephrine, dipivalylepinephrine and p- aminoclonidine); beta-blockers (e.g., beta Kisororu (Betaxolol), levobunolol (levobunolol), chart rolls (Cartelol), and timolol); prostaglandins and their analogs and derivatives thereof (e.g., F-series (eg, PGF 2 ), E series (e.g., PGE 2), D series (e.g., PGD 2) and U.S. Patent No. 4,599,353; the No. 5,093,329; and the second 5,321,128 No. and European No. 0 21 860B1号および同第0 299 914 B1号において開示された化合物)ならびにカルボニックアンヒドラーゼインヒビター(例えば、アセタゾラミド、メタゾラアミド、およびエソクスゾラミド(ethoxzolamide)、ならびに米国特許第5,153,192号;同第5,240,923号;同第5,378,703号;および同第4,797,413号において開示された化合物)を含む、全ての現在公知のIOP低下化合物が挙げられる。 Compounds disclosed in and EP 0 299 914 No. B1 860B1) and carbonic anhydrase inhibitors (e.g., acetazolamide, Metazoraamido, and Esokusuzoramido (Ethoxzolamide), and U.S. Pat. No. 5,153,192; the fifth, No. 240,923; the second 5,378,703 Patent; including compounds disclosed in and the No. 4,797,413), all of the presently known IOP lowering compounds. 好ましいIOP低下化合物は、以下:チモロール、βキソロール、レボβキソロール(levobetaxolol)、レボブノロール、カルテロール、ピロカルピン、カルバコール、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、メチルジピバリルエピネフリン、トルソプト(Trusopt)、ラタノプロスト(latanoprost)、アプラクロニジン(apraclonidine)、およびクロニジンである。 Preferred IOP reducing compound has the following: timolol, beta Kisororu, levo beta Kisororu (levobetaxolol), levobunolol, chart rolls, pilocarpine, carbachol, epinephrine, dipivalylepinephrine, methyl dipivalylepinephrine, Trusopt (Trusopt), latanoprost (Latanoprost ), apraclonidine (apraclonidine), and clonidine.
【0013】 [0013]
この組成物は、0.0001重量パーセント(wt%)と10.0wt%との間の量の血管静止剤および0.00001wt%と10.0wt%との間の量の第2の薬剤を含有する。 The composition contains a second agent in an amount of between amount of angiostatic agent and 0.00001% and 10.0 wt% of between 10.0 wt% and 0.0001% by weight (wt%) to. 好ましくは、この血管静止剤の濃度は、0.001wt%と5.0wt%との間であり、特に好ましくは、0.01wt%と2.5wt%との間の濃度である。 Preferably, the concentration of the angiostatic agent is between 0.001 wt% and 5.0 wt%, particularly preferably at a concentration of between 0.01 wt% and 2.5 wt%. この第2の薬剤の濃度は、好ましくは0.001wt%と5.0wt%との間であり、0.01wt%〜2.5wt%が特に好ましい。 The concentration of the second agent, preferably between 0.001 wt% and 5.0wt%, 0.01wt% ~2.5wt% is particularly preferred.
【0014】 [0014]
本発明の組成物は、持続的な放出および/または安楽を提供する成分をさらに含み得る。 The compositions of the present invention may further comprise a component that provides a sustained release and / or comfort. このような成分としては、高分子量のアニオン性擬粘性(mucomimetic)ポリマー、ゲル化ポリサッカライドおよび微細に分割された薬物キャリア基剤が挙げられる。 Examples of such components, high molecular weight anionic 擬粘 resistance (mucomimetic) polymers, gelling polysaccharides and finely divided drug carrier base agents. これらの成分は、米国特許第4,911,920号;同第5,403,841号;同第5,212,162号;および同第4,861,760号において、より詳細に議論されている。 These components are described in U.S. Patent Nos. 4,911,920; same No. 5,403,841; the No. 5,212,162; and in the same No. 4,861,760, are discussed in more detail there. これらの特許の全内容は、本明細書中に参考として援用される。 The entire contents of these patents are herein incorporated by reference.
【0015】 [0015]
本明細書において用いられる場合、用語「微細に分割された薬物キャリア基剤」(または「DCS」)は、薬物分子を選択的に吸収または結合し得る、微細に分割された、固体、コロイド状粒子、または可溶性ポリマーおよび/もしくは高分子電解質を意味する。 As used herein, the term "finely divided drug carrier base" (or "DCS") can selectively absorb or bind drug molecules, a finely divided, solid, colloidal It means particles or soluble polymers and / or polyelectrolytes. DCSの例としては、:微細に分割されたシリカ(例えば、フュームドシリカ、珪酸塩、およびベントナイト);性質においてアニオン性、カチオン性、または非イオン性であり得る、イオン交換樹脂;ならびに、可溶性ポリマー(例えば、アルギン酸、ペクチン、可溶性カラゲーナン、Carbopol(登録商標)、およびポリスチレンスルホン酸)が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of DCS are: finely divided silica (e.g., fumed silica, silicates, and bentonites); anionic in nature, which may be cationic or non-ionic, ion-exchange resins; and soluble polymers (e.g., alginate, pectin, soluble carrageenans, Carbopol (registered trademark), and polystyrene sulfonic acid) include, but are not limited to. 一般的には、このDCS成分は、約0.05〜約10.0wt%の範囲のレベルにて用いられる。 In general, the DCS component is used at about 0.05 to about 10.0 wt% of the range of levels. 粒子状DCSに関しては、その平均粒径は、1〜20ミクロンの範囲である。 For the particulate DCS, the average particle size is in the range of 1-20 microns. DCSの量およびその特徴(例えば、架橋量、粒径)は、選択された薬物に対する所望の時間−放出プロファイルを作製するために変化され得る。 DCS amount and its features (e.g., amount of cross-linking, particle size) is a desired time for the selected drug - can be varied to produce a release profile.
【0016】 [0016]
上記の主成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、多様な処方成分(例えば、抗菌防腐薬および張度調節剤)をさらに含み得る。 In addition to the above main component, anti-glaucoma compositions of the present invention may further comprise a variety of ingredients (e.g., antimicrobial preservatives and tonicity agents). 適切な抗菌防腐剤の例としては:塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム、ソルビン酸、Onamer M(登録商標)および当業者に同様に周知の他の薬剤が、挙げられる。 Examples of suitable antimicrobial preservatives include: benzalkonium chloride, thimerosal, chlorobutanol, methyl paraben, propyl paraben, phenylethyl alcohol, disodium edetate, sorbic acid, Onamer M (R) and also known to those skilled in the art other agents may be mentioned. このような防腐剤は、それが用いられた場合、典型的には約0.001wt%と約1.0wt%との間の量にて用いられ得る。 Such preservatives, if it is used, may typically be employed in an amount between about 0.001 wt% and about 1.0 wt%. 張度または処方物の重量オスモル濃度を調節するために用いられ得る適切な薬剤の例としては、:塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。 Suitable examples of agents that may be used to adjust the osmolality of tonicity or formulation: sodium chloride, potassium chloride, mannitol, dextrose, glycerol, and propylene glycol. これらの薬剤は、用いられる場合、典型的には約0.1wt%と約10.0wt%との間の量にて用いられる。 These agents, when used, is typically used in an amount between about 0.1 wt% to about 10.0 wt%.
【0017】 [0017]
当業者によって認識され得るように、この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、および腐食性の固体の眼への挿入物を含む、局所的な眼内での送達に適した多様な投薬形態に処方され得る。 As can be appreciated by those skilled in the art, the composition, solutions, suspensions, emulsions, containing an insert of the gel, and the corrosive solids eye variety suitable for delivery of a localized ocular It may be formulated to Do dosage form. この組成物は、好ましくは、水性の懸濁液または溶液である。 The composition is preferably a suspension or solution in an aqueous.
【0018】 [0018]
本発明の組成物はまた、以下のような非水性処方物:本質的に非水性の液体、本質的に非水性の半固体組成物および固体組成物または固体デバイス、も含み得る。 The compositions of the present invention is also, the following non-aqueous formulation: essentially non-aqueous liquids, essentially non semisolid aqueous compositions and solid compositions or solid state devices, it may also include.
【0019】 [0019]
この最初のクラス(本質的に非水性の液体)は、以下:植物油および鉱油(例えば、流動パラフィン、トウモロコシ油、ヒマシ油、ゴマ油、および落花生油);トリグリセリド(例えば、食品および化粧品に一般的に用いられるカプリン酸トリグリセリド/カプリル酸トリグリセリド);液体ラノリンおよびラノリン誘導体;ならびにペルフルオロ炭化水素の1つまたはそれ以上に溶解または懸濁された血管静止剤および第2の薬物(「薬物の組み合わせ」)を含む。 The first class (essentially non-aqueous liquids) are the following: vegetable and mineral oils (e.g., liquid paraffin, corn oil, castor oil, sesame oil, and peanut oil); triglycerides (e.g., typically in the food and cosmetic capric triglyceride / caprylic triglyceride used); liquid lanolin and lanolin derivatives; and perfluoro one or more dissolved or suspended angiostatic agent and second drug of hydrocarbons ( "combination drug") including.
【0020】 [0020]
第2のクラス(半固体組成物)は、以下:多様な型のペトロラタム(例えば、白色、黄色、赤色など);ラノリンおよびラノリン誘導体;炭化水素基を有するゲル化鉱油(例えば、Plastibase(登録商標));ペトロラタムおよびエチレンカルボン酸の混合物;界面活性剤およびポリグリコールと組み合わせたペトロラタム(例えば、ステアリン酸ポリオキシル40およびポリエチレングリコール)の1つまたはそれ以上に溶解または懸濁された薬物の組み合わせを含む。 Second class (semi-solid composition), the following: various types of petrolatum (e.g., white, yellow, red, etc.); lanolin and lanolin derivatives; gelling mineral oil having a hydrocarbon group (e.g., Plastibase (R )); a mixture of petrolatum and ethylene-carboxylic acid; petrolatum in combination with surfactants and polyglycol (e.g., including a combination of one or more dissolved or suspended drug polyoxyl 40 stearate and polyethylene glycol) .
【0021】 [0021]
第3のクラス(固体組成物または固体デバイス)としては、眼の結膜嚢内に挿入されそしてその後で除去される、非腐食性のデバイス(例えば、Alza型の、拡散または浸透圧に制御される高分子膜);ならびに結膜嚢より除去される必要のない生体腐食性ポリマー(例えば、本質的に無水であるがしかし水に可溶なポリマーおよび樹脂(例えば、セルロース、ポリカルボン酸など))が挙げられる。 The third class (solid compositions or solid state devices) are inserted into the conjunctival sac of the eye and is then removed, non-corrosive device (e.g., the Alza-type, high-controlled diffusion or osmotic molecular film); and need not bioerodable polymer that is removed from the conjunctival sac (eg, essentially soluble polymer is, however water is anhydrous and resins (e.g., cellulose, polycarboxylic acids, etc.)) include It is. 特に好ましくは、米国特許第4,540,408号(Lloyd)および同第4,730,013号(Bondiら)に記載されかつ詳細について示された生体腐食性挿入物であり、ここで本発明の薬物の組み合わせは、本質的にポリビニルアルコールからなる非水性マトリクス内に混入され得る。 Particularly preferred is the U.S. Patent No. 4,540,408 (Lloyd) and the No. 4,730,013 bioerodible inserts shown by and details described in (Bondi et al.), The present invention wherein combinations of drugs may be incorporated into non-aqueous in a matrix consisting essentially of polyvinyl alcohol. これら2つの特許の内容全体は、参考として本明細書中に援用される。 The entire contents of these two patents are incorporated herein by reference.
【0022】 [0022]
本発明はまた、緑内障および高眼圧を処置する方法に関する。 The present invention also relates to a method of treating glaucoma and ocular hypertension. 上記の組成物は、患者の罹患した眼に局所的に適用される。 The above composition is topically applied to the affected eye of a patient. 投与の頻度および量は、様々な臨床的要素に基づいて臨床家によって決定される。 The frequency and amount of dosage will be determined by the clinician based on various clinical factors. 本方法は、典型的には1日あたり1〜4回の、罹患した眼への1〜2滴(または等量の固体投薬形態もしくは半固体投薬形態)の局所的な適用を含む。 The method typically comprises from 1 to 4 times per day, a topical application of one to two drops of the affected eye (or equivalent amount of a solid dosage form or semi-solid dosage form).
【0023】 [0023]
以下の実施例は、本発明の組成物の例示である。 The following examples are illustrative of the compositions of the present invention. 実施例2は、好ましい組み合わせを示す。 Example 2 illustrates a preferred combination.
【0024】 [0024]
【表1】 [Table 1]
【0025】 [0025]
【表2】 [Table 2]
【0026】 [0026]
【表3】 [Table 3]
本発明は、一定の好ましい実施形態の例証として記載されているが;しかし、本発明が、他の特定の形態またはそれらの改変において、その精神または本質的性質から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。 The present invention has been described by way of example of certain preferred embodiments; however, the present invention is, that in other specific forms or modifications thereof may be made without departing from its spirit or essential characteristics it should be understood. 従って上記の実施形態は、前述の記載によってだけでなく添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を、全ての局面において明示し、かつそれを制限しないと考えられる。 Therefore the above embodiments are considered the scope of the invention being indicated by the appended claims as well as by the foregoing description, clearly in all aspects and do not limit it.

Claims (10)

  1. 薬学的有効量の血管静止剤およびIOPを低下する少なくとも1つの他の化合物を含む、IOPを低下および制御するための組成物。 Pharmaceutically effective amount of angiostatic agents and at least one other compound that reduces the IOP, composition for lowering and controlling IOP.
  2. 請求項1に記載の組成物であって、前記血管静止剤が、以下であり: A composition according to claim 1, wherein the angiostatic agent is there below:
    ここでR は、H、−CH または−C であり; Wherein R 1 is, H, be -CH 3 or -C 2 H 5;
    は、F、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、HまたはClであり;R は、H、OR 26 、OC(=O)R 27 、ハロゲン、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、=O、−OH、−O−アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アリール、−OC(=O)N(R) または−OC(=O)OR であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、1つまたは2つの(C −C )アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−(CH −フェニルであり、ここでfが0〜2であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル(C −C )、ア R 2 is, F, C 9 -C 11 double bond, be a C 9 -C 11 epoxy, H or Cl; R 3 is, H, OR 26, OC ( = O) R 27, halogen, C 9 - C 11 double bond, C 9 -C 11 epoxy, = O, -OH, -O- alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) aryl, -OC (= O) N ( R) 2 or -OC (= O) oR 7, wherein the aryl, furyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl, each of the moiety, either optionally substituted by one or two (C 1 -C 4) alkyl group, or the aryl, - (CH 2) f - phenyl, where f is 0-2, and the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C 1 -C 3), A ルコキシ(C −C )、チオアルコキシ−(C −C )、Cl C−、F C−、−NH および−NHCOCH より選択される1つから3つの基により必要に応じて置換され、そしてRは、水素、アルキル(C −C )、またはフェニルであり、かつそれぞれのRが同じかもしくは異なり得、そしてR は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル(C −C 12 )であり; Alkoxy (C 1 -C 3), thioalkoxy - (C 1 -C 3), Cl 3 C-, F 3 C -, - from one selected from NH 2 and -NHCOCH 3 needs by three groups optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C 1 -C 4), or phenyl, and or different each R is the same yield, and R 7 is as defined herein There such aryl or alkyl (C 1 -C 12),;
    は、H、CH 、ClまたはFであり; R 4 is H, CH 3, Cl or F;
    は、H、OH、F、Cl、Br、CH 、フェニル、ビニルまたはアリルであり; R 5 is, H, OH, F, Cl , Br, CH 3, phenyl, vinyl or allyl;
    は、HまたはCH であり; R 6 is H or CH 3;
    は、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、H、OH、CH 、F、=CH 、CH C(=O)OR 28 、OR 26 、O(C=O)R 27またはO(C=O)CH (C=O)OR 26であり; R 9 is, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, H, OH, CH 3, F, = CH 2, CH 2 C (= O) OR 28, OR 26, O (C = O) be R 27 or O (C = O) CH 2 (C = O) oR 26;
    10は、−CCH、−CH=CH 、ハロゲン、CN、N 、OR 26 、OC(=O)R 27 、H、OH、CH であるか、またはR 10は、C−16位とC−17位との間に二次結合を形成し; R 10 is, -CCH, -CH = CH 2, halogen, CN, N 3, OR 26 , OC (= O) R 27, H, OH, or a CH 3 or R 10, is, C-16 position secondary bond formed between the C-17 position;
    12は、Hであるか、またはR もしくはR 14と二重結合を形成し; R 12 is either H, or R 1 or R 14 and form a double bond;
    13は、ハロゲン、OR 26 、OC(=O)R 27 、NH 、NHR 26 、NHC(=O)R 27 ,N(R 26 、NC(=O)R 27 、N 、H、−OH、=O、−O−P(=O)(OH) 、または−O−(C=O)−(CH COOHであって、ここでtは2〜6の整数であり; R 13 is halogen, OR 26, OC (= O ) R 27, NH 2, NHR 26, NHC (= O) R 27, N (R 26) 2, NC (= O) R 27, N 3, H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or -O- (C = O) - ( CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
    14は、Hであるか、またはR 12と二重結合を形成し; R 14 is either H, or R 12 and form a double bond;
    15は、H、=Oまたは−OHであり; R 15 is an H, = O or -OH;
    そしてR 23は、R 10と一緒になって、環状のホスフェートを形成し; And R 23, taken together with R 10, to form a cyclic phosphate;
    ここでR およびR 15は上で規定された意味を有するか; Wherein either R 9 and R 15 have the meanings defined above;
    あるいはここでR 23は、−OH、O−C(=O)−R 11 、−OP(O)−(OH) 、または−O−C(=O)−(CH COOHであって、ここでtは、2〜6の整数であり;かつR 11は−Y−(CH −X−(CH −SO H、−Y'−(CH −X'−(CH −NR 1617または−Z(CH Qであって、 Or wherein R 23 is, -OH, O-C (= O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met (CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and R 11 is -Y- (CH 2) n -X- ( CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - X '- (CH 2) q -NR 16 R 17 or -Z (CH 2) a r Q,
    ここでYは、結合または−O−であり;Y'は、結合、−O−、または−S−であり;XおよびX' のそれぞれは、結合、−CON(R 18 )−、−N(R 18 )CO−、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O )−であり;R 18は、水素またはアルキル(C −C )であり;R 16およびR 17のそれぞれは、1つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される1〜4つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはR 16およびR 17は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはN(低級)アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、1〜4つの炭素原子を有し;nは、4〜9の Wherein Y is a bond or -O-; Y 'is a bond, -O-, or -S- and and; X and X' are each a bond, -CON (R 18) -, - N (R 18) CO -, - O -, - S -, - S (O) - or -S (O 2), - a and; R 18 is hydrogen or alkyl (C 1 -C 4); each of R 16 and R 17, whether it is from one to four lower alkyl groups having a carbon atom which is optionally substituted by one hydroxyl or R 16 and R 17, each of which are attached together with the nitrogen atom, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, form a piperazino or N (lower) monocyclic heteroaryl ring selected from alkyl piperazino, wherein alkyl, 1 to 4 carbon have atoms; n is 4 to 9 数であり;mは、1〜5の整数であり;pは、2〜9の整数であり;qは、1〜5の整数であり; Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
    Zは、結合または−O−であり;rは、2〜9の整数であり;かつQは、以下: Z is a bond or -O-; r is an 2-9 integer; and Q is:
    (1)R 19が、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−SO N(R 20 )−、またはN(R 20 )SO −であり;かつR 20が、水素または低級アルキル−(C −C )であって;但し、R 20および(CH における炭素原子の総数が、10を超えない、−R 19 −CH COOH;あるいは(2)−CO−COOH;あるいは(3)R 21が、Hであり、かつR 22が、H、CH 、−CH COOH、−CH CH COOH、−CH OH、−CH SH、−CH CH SCH 、または−CH Ph−OHであって、ここでPh−OHが、p−ヒドロキシフェニルであるか; (1) R 19 is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or N (R 20) SO 2 - a is; and R 20 is hydrogen or lower alkyl - a (C 1 -C 4); provided that the total number of carbon atoms in R 20 and (CH 2) r does not exceed 10, -R 19 -CH 2 COOH; or (2) -CO-COOH; or (3) R 21 are H, and R 22 is, H, CH 3, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 SH, -CH 2 CH 2 SCH 3 or a -CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
    またはR 21が、CH であり、かつR 22が、Hであるか; Or R 21 is a CH 3, and R 22 is either a H;
    またはR 21およびR 22が、一緒になって、−CH CH CH −であるか; Or R 21 and R 22, taken together, -CH 2 CH 2 CH 2 - and either;
    −N(R 21 )CH(R 22 )COOHが、一緒になって、−NHCH CONHCH COOHである、CON(R 21 )CH(R 22 )COOHおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の1つであり、 -N (R 21) CH (R 22) COOH taken together is -NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON ( R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts It is one in,
    24は、C、C −C 二重結合、Oであり; R 24 is, C, C 1 -C 2 double bond, is O;
    25は、C(R 15 )CH −R 23 、OH、OR 26 、OC(=O)R 27 、R 26 、COOH、C(=O)OR 26 、CHOHCH OH、CHOHCH OR 26 、CHOHCH OC(=O)R 27 、CH CH OH、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、CH CN、CH 、CH NH 、CH NHR 26 、CH N(R 26 、CH OH、CH OR 26 、CH O(C=O)R 27 、CH O(P=O)(OH) 、CH O(P=O)(OR 26 、CH SH、CH S−R 26 、CH SC(=O)R 27 、CH NC(=O)R 27 、C(=O)CHR 28 OH,C(=O)CHR 28 OR 26 、C R 25 is, C (R 15) CH 2 -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, CHOHCH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH 2 NHR 26, CH 2 N ( R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( P = O) (OR 26) 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, C (= O) CHR 28 OR 26, C =O)CHR 28 OC(=O)R 27であるか、またはR 10およびR 25は、一緒になって、=C(R 28すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得; = O) or a CHR 28 OC (= O) R 27, or R 10 and R 25, taken together, = C (R 28) 2 That methylene group substituted with an alkyl group optionally There is obtained;
    ここでR 26が、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール)であり; Wherein R 26 is located at C 1 -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
    27が、R 26 +OR 26であり;R 28が、H、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル)である、組成物。 R 27 is located in R 26 + OR 26; R 28 is an H, C l -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl), composition.
  3. IOPを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。 The other compounds which lower IOP are miotics, sympathomimetics agents, beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and is selected from the group consisting of prostaglandin A composition according to claim 1.
  4. IOPを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。 The other compounds which lower IOP are miotics, sympathomimetics agents, beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and is selected from the group consisting of prostaglandin A composition according to claim 2.
  5. 薬学的有効量の4,9(11)プレグナジエン−17,21−ジオール−21−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択される薬学的有効量のβ−ブロッカーの両方を含む、IOPを低下および制御するための組成物。 Pharmaceutically effective amount of 4,9 (11) pregnadiene -17,21- diol-21-acetate and timolol, beta Kisororu, and both pharmaceutically effective amount of β- blockers selected from the group consisting of levo beta Kisororu comprising, a composition for lowering and controlling IOP.
  6. IOPを低下および制御するための方法であって、罹患した眼へ、薬学的有効量の血管静止剤およびIOPを低下する少なくとも1つの他の薬学的有効量の化合物の両方を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。 A method for reducing and controlling IOP administration, that the affected eye, a composition comprising both of at least one other pharmaceutically effective amount of a compound to reduce the angiostatic agent and IOP pharmaceutically effective amount of comprising the step of the method.
  7. 請求項6に記載の方法であって、前記血管静止剤が、以下であり: The method according to claim 6, wherein the angiostatic agent is there below:
    ここでR は、H、−CH または−C であり; Wherein R 1 is, H, be -CH 3 or -C 2 H 5;
    は、F、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、HまたはClであり;R は、H、OR 26 、OC(=O)R 27 、ハロゲン、C −C 11二重結合、C −C 11エポキシ、=O、−OH、−O−アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アルキル(C −C 12 )、−OC(=O)アリール、−OC(=O)N(R) または−OC(=O)OR であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、1つまたは2つの(C −C )アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−(CH −フェニルであり、ここでfが0〜2であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル(C −C )、ア R 2 is, F, C 9 -C 11 double bond, be a C 9 -C 11 epoxy, H or Cl; R 3 is, H, OR 26, OC ( = O) R 27, halogen, C 9 - C 11 double bond, C 9 -C 11 epoxy, = O, -OH, -O- alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) alkyl (C 1 -C 12), - OC (= O) aryl, -OC (= O) N ( R) 2 or -OC (= O) oR 7, wherein the aryl, furyl, thienyl, pyrrolyl or pyridyl, each of the moiety, either optionally substituted by one or two (C 1 -C 4) alkyl group, or the aryl, - (CH 2) f - phenyl, where f is 0-2, and the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C 1 -C 3), A ルコキシ(C −C )、チオアルコキシ−(C −C )、Cl C−、F C−、−NH および−NHCOCH より選択される1つから3つの基により必要に応じて置換され、そしてRは、水素、アルキル(C −C )、またはフェニルであり、かつそれぞれのRが同じかもしくは異なり得、そしてR は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル(C −C 12 )であり; Alkoxy (C 1 -C 3), thioalkoxy - (C 1 -C 3), Cl 3 C-, F 3 C -, - from one selected from NH 2 and -NHCOCH 3 needs by three groups optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C 1 -C 4), or phenyl, and or different each R is the same yield, and R 7 is as defined herein There such aryl or alkyl (C 1 -C 12),;
    は、H、CH 、ClまたはFであり; R 4 is H, CH 3, Cl or F;
    は、H、OH、F、Cl、Br、CH 、フェニル、ビニルまたはアリルであり; R 5 is, H, OH, F, Cl , Br, CH 3, phenyl, vinyl or allyl;
    は、HまたはCH であり; R 6 is H or CH 3;
    は、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、H、OH、CH 、F、=CH 、CH C(=O)OR 28 、OR 26 、O(C=O)R 27またはO(C=O)CH (C=O)OR 26であり; R 9 is, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, H, OH, CH 3, F, = CH 2, CH 2 C (= O) OR 28, OR 26, O (C = O) be R 27 or O (C = O) CH 2 (C = O) oR 26;
    10は、−CCH、−CH=CH 、ハロゲン、CN、N 、OR 26 、OC(=O)R 27 、H、OH、CH であるか、またはR 10は、C−16位とC−17位との間に二次結合を形成し; R 10 is, -CCH, -CH = CH 2, halogen, CN, N 3, OR 26 , OC (= O) R 27, H, OH, or a CH 3 or R 10, is, C-16 position secondary bond formed between the C-17 position;
    12は、Hであるか、またはR もしくはR 14と二重結合を形成し; R 12 is either H, or R 1 or R 14 and form a double bond;
    13は、ハロゲン、OR 26 、OC(=O)R 27 、NH 、NHR 26 、NHC(=O)R 27 ,N(R 26 、NC(=O)R 27 、N 、H、−OH、=O、−O−P(=O)(OH) 、または−O−(C=O)−(CH COOHであって、ここでtは2〜6の整数であり; R 13 is halogen, OR 26, OC (= O ) R 27, NH 2, NHR 26, NHC (= O) R 27, N (R 26) 2, NC (= O) R 27, N 3, H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or -O- (C = O) - ( CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
    14は、Hであるか、またはR 12と二重結合を形成し; R 14 is either H, or R 12 and form a double bond;
    15は、H、=Oまたは−OHであり; R 15 is an H, = O or -OH;
    そしてR 23は、R 10と一緒になって、環状のホスフェートを形成し; And R 23, taken together with R 10, to form a cyclic phosphate;
    ここでR およびR 15は上で規定された意味を有するか; Wherein either R 9 and R 15 have the meanings defined above;
    あるいはここでR 23は、−OH、O−C(=O)−R 11 、−OP(O)−(OH) 、または−O−C(=O)−(CH COOHであって、ここでtは、2〜6の整数であり;かつR 11は−Y−(CH −X−(CH −SO H、−Y'−(CH −X'−(CH −NR 1617または−Z(CH Qであって、 Or wherein R 23 is, -OH, O-C (= O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met (CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and R 11 is -Y- (CH 2) n -X- ( CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - X '- (CH 2) q -NR 16 R 17 or -Z (CH 2) a r Q,
    ここでYは、結合または−O−であり;Y'は、結合、−O−、または−S−であり;XおよびX' のそれぞれは、結合、−CON(R 18 )−、−N(R 18 )CO−、−O−、−S−、−S(O)−、または−S(O )−であり;R 18は、水素またはアルキル(C −C )であり;R 16およびR 17のそれぞれは、1つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される1〜4つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはR 16およびR 17は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはN(低級)アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、1〜4つの炭素原子を有し;nは、4〜9の Wherein Y is a bond or -O-; Y 'is a bond, -O-, or -S- and and; X and X' are each a bond, -CON (R 18) -, - N (R 18) CO -, - O -, - S -, - S (O) - or -S (O 2), - a and; R 18 is hydrogen or alkyl (C 1 -C 4); each of R 16 and R 17, whether it is from one to four lower alkyl groups having a carbon atom which is optionally substituted by one hydroxyl or R 16 and R 17, each of which are attached together with the nitrogen atom, pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, form a piperazino or N (lower) monocyclic heteroaryl ring selected from alkyl piperazino, wherein alkyl, 1 to 4 carbon have atoms; n is 4 to 9 数であり;mは、1〜5の整数であり;pは、2〜9の整数であり;qは、1〜5の整数であり; Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
    Zは、結合または−O−であり;rは、2〜9の整数であり;かつQは、以下: Z is a bond or -O-; r is an 2-9 integer; and Q is:
    (1)R 19が、−S−、−S(O)−、−S(O) −、−SO N(R 20 )−、またはN(R 20 )SO −であり;かつR 20が、水素または低級アルキル−(C −C )であって;但し、R 20および(CH における炭素原子の総数が、10を超えない、−R 19 −CH COOH;あるいは(2)−CO−COOH;あるいは(3)R 21が、Hであり、かつR 22が、H、CH 、−CH COOH、−CH CH COOH、−CH OH、−CH SH、−CH CH SCH 、または−CH Ph−OHであって、ここでPh−OHが、p−ヒドロキシフェニルであるか; (1) R 19 is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or N (R 20) SO 2 - a is; and R 20 is hydrogen or lower alkyl - a (C 1 -C 4); provided that the total number of carbon atoms in R 20 and (CH 2) r does not exceed 10, -R 19 -CH 2 COOH; or (2) -CO-COOH; or (3) R 21 are H, and R 22 is, H, CH 3, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 SH, -CH 2 CH 2 SCH 3 or a -CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
    またはR 21が、CH であり、かつR 22が、Hであるか; Or R 21 is a CH 3, and R 22 is either a H;
    またはR 21およびR 22が、一緒になって、−CH CH CH −であるか; Or R 21 and R 22, taken together, -CH 2 CH 2 CH 2 - and either;
    −N(R 21 )CH(R 22 )COOHが、一緒になって、−NHCH CONHCH COOHである、CON(R 21 )CH(R 22 )COOHおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の1つであり、 -N (R 21) CH (R 22) COOH taken together is -NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON ( R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts It is one in,
    24は、C、C −C 二重結合、Oであり; R 24 is, C, C 1 -C 2 double bond, is O;
    25は、C(R 15 )CH −R 23 、OH、OR 26 、OC(=O)R 27 、R 26 、COOH、C(=O)OR 26 、CHOHCH OH、CHOHCH OR 26 、CHOHCH OC(=O)R 27 、CH CH OH、CH CH OR 26 、CH CH OC(=O)R 27 、CH CN、CH 、CH NH 、CH NHR 26 、CH N(R 26 、CH OH、CH OR 26 、CH O(C=O)R 27 、CH O(P=O)(OH) 、CH O(P=O)(OR 26 、CH SH、CH S−R 26 、CH SC(=O)R 27 、CH NC(=O)R 27 、C(=O)CHR 28 OH,C(=O)CHR 28 OR 26 、C R 25 is, C (R 15) CH 2 -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, CHOHCH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH 2 NHR 26, CH 2 N ( R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( P = O) (OR 26) 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, C (= O) CHR 28 OR 26, C =O)CHR 28 OC(=O)R 27であるか、またはR 10およびR 25は、一緒になって、=C(R 28すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得; = O) or a CHR 28 OC (= O) R 27, or R 10 and R 25, taken together, = C (R 28) 2 That methylene group substituted with an alkyl group optionally There is obtained;
    ここでR 26が、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール)であり; Wherein R 26 is located at C 1 -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
    27が、R 26 +OR 26であり;R 28が、H、C −C (アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル)である、方法。 R 27 is located in R 26 + OR 26; R 28 is an H, C l -C 6 (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl) method.
  8. IOPを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項6に記載の方法。 The other compounds, miotics, sympathomimetics agents, beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and is selected from the group consisting of prostaglandin A method according to claim 6 to lower the IOP.
  9. IOPを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。 The other compounds, miotics, sympathomimetics agents, beta-blockers, are selected from the group consisting of carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins, The method according to claim 7 to reduce the IOP.
  10. IOPを低下および制御するための方法であって、罹患した眼へ、薬学的有効量の4,9(11)プレグナジエン−17,21−ジオール−21−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択される薬学的有効量のβ−ブロッカーの両方を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。 A method for lowering and controlling IOP, the affected eye, a pharmaceutically effective amount of 4,9 (11) pregnadiene -17,21- diol-21-acetate and timolol, beta Kisororu, and levo beta Kisororu comprising administering a composition comprising including both pharmaceutically effective amount of β- blockers selected from the group from the method.
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