JP2004522711A

JP2004522711A - Combination therapy for reducing and controlling intraocular pressure

Info

Publication number: JP2004522711A
Application number: JP2002542403A
Authority: JP
Inventors: アボットエフ．クラーク，
Original assignee: アルコンマニュファクチャリング，リミティド
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2000-11-16
Publication date: 2004-07-29
Also published as: AU2001217709B2; EP1341541A4; WO2002040030A1; EP1341541A1; WO2002040030A8; AU1770901A; CA2428799A1

Abstract

血管静止剤および別のＩＯＰ低下化合物は、緑内障および高眼内圧を処置するために眼科用組成物に組み込まれる。緑内障および高眼内圧を処置するための方法もまた、開示される。本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つの血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物（「第２の薬剤」）の組み合わせを含有する。この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、ＩＯＰを低下および制御するために用いられる。Vasostatic agents and other IOP lowering compounds are incorporated into ophthalmic compositions to treat glaucoma and elevated intraocular pressure. Methods for treating glaucoma and elevated intraocular pressure are also disclosed. The present invention relates to compositions useful in treating glaucoma and ocular hypertension. The composition contains a combination of at least one vasostatic agent and at least one other compound that reduces IOP (a "second agent"). This composition is used to reduce and control IOP by topical application to the affected eye of a patient.

Description

【０００１】
本発明は、一般に、眼科学の分野に関する。特に、本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）を低下する血管静止剤および第２のＩＯＰ低下化合物の組み合わせを用いる、緑内障の処置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
現在、緑内障の根底にある原因は、理解されていないが、緑内障は、正常な視野の減少を伴う、視神経の損傷によって特徴付けられる。起こり得る緑内障性の視野の損失の１つの初期の兆候は、ＩＯＰの上昇である。
【０００３】
ＩＯＰを低下することが公知である血管静止剤が、存在する（例えば、米国特許第４，８７６，２５０号および同第５，３７１，０７８号を参照のこと）。これらの化合物は、高眼圧の制御において非常に効果的であるが、しかしこれらは通常、作用の遅い開始を示す；すなわち、ＩＯＰ低下効果が見られるまでに数週間がかかり得る。
【０００４】
縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンのような、他の公知のＩＯＰ制御剤は、ＩＯＰ低下において即時に効果的である。
【０００５】
本発明の組成物は、ＩＯＰの効果的で、長期持続する制御を提供する血管静止剤および患者の上昇したＩＯＰの即時の制御を提供するための第２のＩＯＰ低下化合物を含有する。この組み合わせは、患者のＩＯＰが、より小さなＩＯＰのスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）を伴って低下および制御され得る点において、より効果的である。さらに、血管静止剤は、本発明中に記載される任意の第２のＩＯＰ低下化合物とは異なる機構を介してＩＯＰを低下させるため、この組み合わせの有効性は、少なくとも相加的である。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つの血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物（「第２の薬剤」）の組み合わせを含有する。この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、ＩＯＰを低下および制御するために用いられる。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
生存可能な組織を維持する目的のための血管の発達は、新脈管形成または新生血管形成として知られている。新生血管形成を阻害する薬剤は、血管静止剤、血管退化剤、または血管栄養剤のような多様な用語によって公知である。さらに、多くの血管静止剤が、有意なＩＯＰ低下活性を有することが示された（Ｃｌａｒｋら、ＩＯＶＳ３５（前出））：１０５７，１９９４）。本明細書の目的において、用語「血管静止剤」とは、新生血管形成を阻害しかつ緑内障または高眼圧を伴う眼内圧を低下および／または制御する、化合物を意味する。
【０００８】
いずれの理論にも束縛されることを意図することなく、血管静止剤は、眼の小柱網における無構造の細胞外物質の蓄積を阻害することによって、またはこの細胞外物質の溶解を刺激することによって眼内圧を制御するように作用すると考えられている。この無構造の細胞外物質の存在は、健康な小柱網の完全性を変化し、かつ原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に関連する症状である。なぜこの無構造の細胞外物質が、ＰＯＡＧに罹患している人の小柱網において増加するのかは、十分には理解されていない。しかし、一般的に、この無構造の細胞外物質がグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）および基底膜物質からなることが見出されている（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９０、Ｎｏ．７（１９８３年７月）；ＭａｙｏＣｌｉｎ．Ｐｒｏｃ、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ．５９−６７（１９８６年１月）；およびＰｅｄｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．２４０−２５１（１９８５−８６）を参照のこと）。これらの物質が小柱網において増加する場合、眼の前眼房に通常存在する、房水は、その正常な速度にて、その正常な経路（小柱網）を通じて、この前眼房から出得ない。従って、正常量の房水が、眼の毛様態突起によって産生され、そして前眼房内に導入されるが、しかし、小柱網を介するその排出は、異常に遅い。これは、視神経に圧力を伝達し得る、眼内圧の増加（高眼圧）を生じる。このように発生した高眼圧は、視神経の損傷に起因する失明を導き得る。
【０００９】
血管静止剤は、小柱網においてＩｎｇｂｅｒらによって示されたものと類似の様式で機能すると考えられていて、ここでヒヨコ胚の新生血管形成モデルを用いて、血管静止ステロイドが基底膜骨格の溶解を引き起こすことが示された（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１９、ｐｐ．１７６８−１７７５（１９８６））。血管静止剤が、基底膜物質およびグリコサミノグリカンの形成を阻害することによって、小柱網における無構造の細胞外物質の、蓄積を防止するか、またはその溶解を促進すると考えられている。従って、これらの物質の発生を防止するかまたはこれらの溶解を促進することによって、小柱網の正常な完全性が維持され、そして房水は、正常な速度で小柱網を通じて流れ得る。結果として、その眼の眼内圧が制御される。
【００１０】
好ましい血管静止剤は、以下の構造によって表現される：
【００１１】
【化３】

ここでＲ_１は、Ｈ、−ＣＨ_３または−Ｃ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_２は、Ｆ、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ_３は、Ｈ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ハロゲン、Ｃ_９−Ｃ_１１二重結合、Ｃ_９−Ｃ_１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ_２）_ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_３）、アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）、チオアルコキシ−（Ｃ_１−Ｃ_３）、Ｃｌ_３Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−、−ＮＨ_２および−ＮＨＣＯＣＨ_３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ_７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_１２）であり；
Ｒ_４は、Ｈ、ＣＨ_３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ_６は、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ_９は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、Ｆ、＝ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_２８、ＯＲ_２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ_２６であり；
Ｒ_１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３であるか、またはＲ_１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ_１２は、Ｈであるか、またはＲ_１もしくはＲ_１４と二重結合を形成し；
Ｒ_１３は、ハロゲン、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＮＨ_２、ＮＨＲ_２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７，Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｎ_３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ_１４は、Ｈであるか、またはＲ_１２と二重結合を形成し；
Ｒ_１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ_２３は、Ｒ_１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ_９およびＲ_１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ_２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）_２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ_１１は−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｘ’−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ_１６Ｒ_１７または−Ｚ（ＣＨ_２）_ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ_１８）−、−Ｎ（Ｒ_１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ_２）−であり；Ｒ_１８は、水素またはアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）であり；Ｒ_１６およびＲ_１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ_１６およびＲ_１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：
（１）Ｒ_１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_２０）−、またはＮ（Ｒ_２０）ＳＯ_２−であり；かつＲ_２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）であって；但し、Ｒ_２０および（ＣＨ_２）_ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ_１９−ＣＨ_２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ_２１が、Ｈであり、かつＲ_２２が、Ｈ、ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、または−ＣＨ_２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ_２１が、ＣＨ_３であり、かつＲ_２２が、Ｈであるか；
またはＲ_２１およびＲ_２２が、一緒になって、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であるか；
−Ｎ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ_２１）ＣＨ（Ｒ_２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり；
Ｒ_２４は、Ｃ、Ｃ_１−Ｃ_２二重結合、Ｏであり；
Ｒ_２５は、Ｃ（Ｒ_１５）ＣＨ_２−Ｒ_２３、ＯＨ、ＯＲ_２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｒ_２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２Ｎ_３、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨＲ_２６、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_２６）_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＲ_２６、ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ_２６）_２、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２Ｓ−Ｒ_２６、ＣＨ_２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、ＣＨ_２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＲ_２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ_２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_２７であるか、またはＲ_１０およびＲ_２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ_２８）_２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ_２６が、Ｃ_１−Ｃ_６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ_２７が、Ｒ_２６＋ＯＲ_２６であり；Ｒ_２８が、Ｈ、Ｃ_ｌ−Ｃ_６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である。
【００１２】
本発明における有用な他のＩＯＰ低下化合物である第２の薬剤としては、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター）；交感神経作用剤（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリンおよびｐ−アミノクロニジン）；β−ブロッカー（例えば、βキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、カルテロール（ｃａｒｔｅｌｏｌ）、およびチモロール）；プロスタグランジンおよびそのアナログおよびその誘導体（例えば、Ｆ系列（例えば、ＰＧＦ_２）、Ｅ系列（例えば、ＰＧＥ_２）、Ｄ系列（例えば、ＰＧＤ_２）および米国特許第４，５９９，３５３号；同第５，０９３，３２９号；および同第５，３２１，１２８号および欧州特許第０２１５８６０Ｂ１号および同第０２９９９１４Ｂ１号において開示された化合物）ならびにカルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、アセタゾラミド、メタゾラアミド、およびエソクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、ならびに米国特許第５，１５３，１９２号；同第５，２４０，９２３号；同第５，３７８，７０３号；および同第４，７９７，４１３号において開示された化合物）を含む、全ての現在公知のＩＯＰ低下化合物が挙げられる。好ましいＩＯＰ低下化合物は、以下：チモロール、βキソロール、レボβキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール、カルテロール、ピロカルピン、カルバコール、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、メチルジピバリルエピネフリン、トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、およびクロニジンである。
【００１３】
この組成物は、０．０００１重量パーセント（ｗｔ％）と１０．０ｗｔ％との間の量の血管静止剤および０．００００１ｗｔ％と１０．０ｗｔ％との間の量の第２の薬剤を含有する。好ましくは、この血管静止剤の濃度は、０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、特に好ましくは、０．０１ｗｔ％と２．５ｗｔ％との間の濃度である。この第２の薬剤の濃度は、好ましくは０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、０．０１ｗｔ％〜２．５ｗｔ％が特に好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は、持続的な放出および／または安楽を提供する成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量のアニオン性擬粘性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化ポリサッカライドおよび微細に分割された薬物キャリア基剤が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号において、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、用語「微細に分割された薬物キャリア基剤」（または「ＤＣＳ」）は、薬物分子を選択的に吸収または結合し得る、微細に分割された、固体、コロイド状粒子、または可溶性ポリマーおよび／もしくは高分子電解質を意味する。ＤＣＳの例としては、：微細に分割されたシリカ（例えば、フュームドシリカ、珪酸塩、およびベントナイト）；性質においてアニオン性、カチオン性、または非イオン性であり得る、イオン交換樹脂；ならびに、可溶性ポリマー（例えば、アルギン酸、ペクチン、可溶性カラゲーナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、およびポリスチレンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的には、このＤＣＳ成分は、約０．０５〜約１０．０ｗｔ％の範囲のレベルにて用いられる。粒子状ＤＣＳに関しては、その平均粒径は、１〜２０ミクロンの範囲である。ＤＣＳの量およびその特徴（例えば、架橋量、粒径）は、選択された薬物に対する所望の時間−放出プロファイルを作製するために変化され得る。
【００１６】
上記の主成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、多様な処方成分（例えば、抗菌防腐薬および張度調節剤）をさらに含み得る。適切な抗菌防腐剤の例としては：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム、ソルビン酸、ＯｎａｍｅｒＭ（登録商標）および当業者に同様に周知の他の薬剤が、挙げられる。このような防腐剤は、それが用いられた場合、典型的には約０．００１ｗｔ％と約１．０ｗｔ％との間の量にて用いられ得る。張度または処方物の重量オスモル濃度を調節するために用いられ得る適切な薬剤の例としては、：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。これらの薬剤は、用いられる場合、典型的には約０．１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間の量にて用いられる。
【００１７】
当業者によって認識され得るように、この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、および腐食性の固体の眼への挿入物を含む、局所的な眼内での送達に適した多様な投薬形態に処方され得る。この組成物は、好ましくは、水性の懸濁液または溶液である。
【００１８】
本発明の組成物はまた、以下のような非水性処方物：本質的に非水性の液体、本質的に非水性の半固体組成物および固体組成物または固体デバイス、も含み得る。
【００１９】
この最初のクラス（本質的に非水性の液体）は、以下：植物油および鉱油（例えば、流動パラフィン、トウモロコシ油、ヒマシ油、ゴマ油、および落花生油）；トリグリセリド（例えば、食品および化粧品に一般的に用いられるカプリン酸トリグリセリド／カプリル酸トリグリセリド）；液体ラノリンおよびラノリン誘導体；ならびにペルフルオロ炭化水素の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された血管静止剤および第２の薬物（「薬物の組み合わせ」）を含む。
【００２０】
第２のクラス（半固体組成物）は、以下：多様な型のペトロラタム（例えば、白色、黄色、赤色など）；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化水素基を有するゲル化鉱油（例えば、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（登録商標））；ペトロラタムおよびエチレンカルボン酸の混合物；界面活性剤およびポリグリコールと組み合わせたペトロラタム（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリエチレングリコール）の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された薬物の組み合わせを含む。
【００２１】
第３のクラス（固体組成物または固体デバイス）としては、眼の結膜嚢内に挿入されそしてその後で除去される、非腐食性のデバイス（例えば、Ａｌｚａ型の、拡散または浸透圧に制御される高分子膜）；ならびに結膜嚢より除去される必要のない生体腐食性ポリマー（例えば、本質的に無水であるがしかし水に可溶なポリマーおよび樹脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸など））が挙げられる。特に好ましくは、米国特許第４，５４０，４０８号（Ｌｌｏｙｄ）および同第４，７３０，０１３号（Ｂｏｎｄｉら）に記載されかつ詳細について示された生体腐食性挿入物であり、ここで本発明の薬物の組み合わせは、本質的にポリビニルアルコールからなる非水性マトリクス内に混入され得る。これら２つの特許の内容全体は、参考として本明細書中に援用される。
【００２２】
本発明はまた、緑内障および高眼圧を処置する方法に関する。上記の組成物は、患者の罹患した眼に局所的に適用される。投与の頻度および量は、様々な臨床的要素に基づいて臨床家によって決定される。本方法は、典型的には１日あたり１〜４回の、罹患した眼への１〜２滴（または等量の固体投薬形態もしくは半固体投薬形態）の局所的な適用を含む。
【００２３】
以下の実施例は、本発明の組成物の例示である。実施例２は、好ましい組み合わせを示す。
【００２４】
【表１】

【００２５】
【表２】

【００２６】
【表３】

本発明は、一定の好ましい実施形態の例証として記載されているが；しかし、本発明が、他の特定の形態またはそれらの改変において、その精神または本質的性質から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。従って上記の実施形態は、前述の記載によってだけでなく添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を、全ての局面において明示し、かつそれを制限しないと考えられる。[0001]
The present invention relates generally to the field of ophthalmology. In particular, the present invention relates to the treatment of glaucoma using a combination of a vasostatic agent that reduces intraocular pressure (IOP) and a second IOP lowering compound.
[0002]
(Background of the Invention)
At present, the underlying cause of glaucoma is not understood, but glaucoma is characterized by optic nerve damage, accompanied by a loss of normal visual field. One early sign of possible glaucomatous visual field loss is an increase in IOP.
[0003]
There are vasostatic agents known to lower IOP (see, for example, US Pat. Nos. 4,876,250 and 5,371,078). These compounds are very effective in controlling ocular hypertension, but they usually show a slow onset of action; that is, it can take several weeks before an IOP-lowering effect is seen.
[0004]
Other known IOP modulators, such as miotics, sympathomimetics, β-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins, are immediately effective in lowering IOP.
[0005]
The compositions of the present invention contain a vasostatic agent that provides effective, long-lasting control of the IOP and a second IOP-lowering compound to provide immediate control of the patient's elevated IOP. This combination is more effective in that the patient's IOP can be reduced and controlled with smaller IOP spiking. In addition, the efficacy of this combination is at least additive because vasostatic agents lower IOP via a different mechanism than any of the second IOP lowering compounds described in the present invention.
[0006]
(Summary of the Invention)
The present invention relates to compositions useful in treating glaucoma and ocular hypertension. The composition contains a combination of at least one vasostatic agent and at least one other compound that reduces IOP (a "second agent"). This composition is used to reduce and control IOP by topical application to the affected eye of a patient.
[0007]
(Detailed description of the invention)
The development of blood vessels for the purpose of maintaining viable tissue is known as angiogenesis or neovascularization. Agents that inhibit neovascularization are known by a variety of terms, such as vasostatic, vasoactive, or vasotrophic agents. In addition, many vasostatic agents have been shown to have significant IOP lowering activity (Clark et al., IOVS35 (supra)): 1057, 1994). For the purposes herein, the term "vasostatic agent" means a compound that inhibits neovascularization and reduces and / or controls intraocular pressure with glaucoma or ocular hypertension.
[0008]
Without intending to be bound by any theory, vasostatic agents stimulate the dissolution of unstructured extracellular matter in the trabecular meshwork of the eye or by lysis of this extracellular matter It is believed that this acts to control intraocular pressure. The presence of this unstructured extracellular material alters the integrity of the healthy trabecular meshwork and is a condition associated with primary open angle glaucoma (POAG). It is not well understood why this unstructured extracellular material is increased in the trabecular meshwork of people with POAG. However, it has generally been found that this unstructured extracellular material consists of glucosaminoglycan (GAG) and basement membrane material (Ophthalmology, Vol. 90, No. 7 (July 1983). Mayo Clin. Proc, Vol.61, pp.59-67 (January 1986); and Pediat.Neurosci.Vol.12, pp.240-251 (1985-86)). When these substances increase in the trabecular meshwork, the aqueous humor, which is normally present in the anterior chamber of the eye, exits the anterior chamber at its normal rate through its normal pathway (trabecular meshwork). I can't get it. Thus, normal amounts of aqueous humor are produced by the ciliated processes of the eye and introduced into the anterior chamber, but its drainage through the trabecular meshwork is abnormally slow. This results in increased intraocular pressure (high intraocular pressure), which can transmit pressure to the optic nerve. The resulting high intraocular pressure can lead to blindness due to optic nerve damage.
[0009]
Vasostatic agents are thought to function in a trabecular meshwork in a manner similar to that shown by Ingber et al., Where vasostatic steroids dissolve the basement membrane skeleton using a model of neovascularization in chick embryos. (Endocrinology, 119, pp. 1768-1775 (1986)). It is believed that vasostatic agents prevent the accumulation or promote the dissolution of unstructured extracellular material in the trabecular meshwork by inhibiting the formation of basement membrane material and glycosaminoglycans. Thus, by preventing the generation of these substances or promoting their dissolution, the normal integrity of the trabecular meshwork is maintained, and aqueous humor can flow through the trabecular meshwork at normal rates. As a result, the intraocular pressure of the eye is controlled.
[0010]
Preferred vasostatic agents are represented by the following structure:
[0011]
Embedded image

Wherein R ₁ is H, —CH ₃ or —C ₂ H ₅ ;
R ₂ _{is, F,} C 9 _{-C 11} double _bond, be a C 9 _{-C 11} epoxy, H or _Cl; R 3 _{is, H, OR 26, OC (} = O) R 27, halogen, _{C 9} - C ₁₁ double _bond, C 9 _{-C 11} epoxy, = O, -OH, -O- alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) aryl, —OC (＝ O) N (R) ₂ or —OC (＝ O) OR ₇ , wherein the aryl is furyl, thienyl, pyrrolyl, or pyridyl, and each of the moieties is either optionally substituted by one or two _(C 1 -C ₄₎ alkyl group, or the aryl, - _(CH _{2) f} - phenyl, where f is 0-2, And the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C ₁ -C ₃ ), Required by one to three groups selected from alkoxy (C ₁ -C ₃ ), thioalkoxy- (C ₁ -C ₃ ), Cl ₃ C—, F ₃ C—, —NH ₂ and —NHCOCH _3. Optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C ₁ -C ₄ ), or phenyl, and each R can be the same or different, and R ₇ is as defined herein. Aryl or alkyl (C ₁ -C ₁₂ );
R ₄ is H, CH ₃ , Cl or F;
R ₅ is H, OH, F, Cl, Br, CH ₃ , phenyl, vinyl or allyl;
R ₆ is H or CH ₃ ;
R ₉ is CH ₂ CH ₂ OR ₂₆ , CH ₂ CH ₂ OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , F, ＣＨCH ₂ , CH ₂ C (＝ O) OR ₂₈ , OR ₂₆ , O (C = O) R ₂₇ or O (C = O) CH ₂ (C = O) OR ₂₆ ;
R ₁₀ is —CCH, —CH ＝ CH ₂ , halogen, CN, N ₃ , OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , or R ₁₀ is at the C-16 position Forming a secondary bond between C and the C-17 position;
R ₁₂ is H or forms a double bond with R ₁ or R ₁₄ ;
R ₁₃ is halogen, OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , NH ₂ , NHR ₂₆ , NHC (＝ O) R ₂₇ , N (R ₂₆ ) ₂ , NC (＝ O) R ₂₇ , N ₃ , H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or _{-O- (C = O) - (} CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
R ₁₄ is H or forms a double bond with R ₁₂ ;
R ₁₅ is H, ＯO or —OH;
And R ₂₃ together with R ₁₀ forms a cyclic phosphate;
Wherein R ₉ and R ₁₅ have the meanings defined above;
Or _wherein R 23 _{is, -OH, O-C (=} O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met _(CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and _{R 11} is _{_{_{_{-Y- (CH 2) n -X- (}}}} CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - _{_{_{X '- (CH 2) q}}} -NR 16 R 17 or -Z _(CH ₂₎ a _r Q,
Wherein Y is a bond or —O—; Y ′ is a bond, —O—, or —S—; each of X and X ′ is a bond, —CON (R ₁₈ ) —, —N (R ₁₈ ) CO—, —O—, —S—, —S (O) —, or —S (O ₂ ) —; R ₁₈ is hydrogen or alkyl (C ₁ -C ₄ ); Each of R ₁₆ and R ₁₇ is a lower alkyl group of 1-4 carbon atoms optionally substituted by one hydroxyl, or R ₁₆ and R ₁₇ are each bonded to each Together with the nitrogen atom form a monocyclic heterocycle selected from pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino or N (lower) alkylpiperazino, wherein alkyl is 1 to 4 carbon atoms Has an atom; n is from 4 to 9 Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
Z is a bond or -O-; r is an integer from 2-9; and Q is
_{(1) R 19} is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or _{N (R} 20) SO ₂ - a is; and R ₂₀ is hydrogen or lower alkyl- (C ₁ -C ₄ ); provided that the total number of carbon atoms in R ₂₀ and (CH ₂ ) _r does not exceed 10, -R ₁₉ -CH ₂ COOH; (2) -CO-COOH; or _{(3) R 21} are H, and _{R 22} _{_{_{_{is, H, CH 3, -CH 2}}}} COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 _SH, -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ or a _-CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
Or R ₂₁ is CH ₃ and R ₂₂ is H;
Or R ₂₁ and R ₂₂ together are —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —;
_{_{-N (R 21) CH (R}} 22) COOH taken together _is _{_{-NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON (}} R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts One of:
R ₂₄ is C, a C ₁ -C ₂ double bond, O;
R ₂₅ _{_{_{_{is, C (R 15) CH 2}}}} -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, _{_{_{_{CHOHCH 2 OC (= O) R}}}} 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH _{_{_{_{2 NHR 26, CH 2 N (}}}} R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( _{_{_{_{P = O) (OR 26)}}}} 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, _{_{C (= O) CHR 28 OR}} 26, C = _O) or a _{CHR 28 OC (= O) R} 27, or _{R 10} and _{R 25,} taken together, = _{C (R} _{28) 2} That methylene group substituted with an alkyl group optionally Possible;
Wherein R ₂₆ is C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
R ₂₇ is R ₂₆ + OR ₂₆ ; R ₂₈ is H, C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl).
[0012]
Second agents that are other IOP lowering compounds useful in the present invention include miotics (eg, pilocarpine, carbachol and acetylcholinesterase inhibitors); sympathomimetics (eg, epinephrine, dipivalyl epinephrine and p- Β-blockers (eg, betaxolol, levobunolol, cartelol, and timolol); prostaglandins and analogs and derivatives thereof (eg, the F series (eg, PGF _2)). ), E series (eg, PGE ₂ ), D series (eg, PGD ₂ ) and U.S. Patent Nos. 4,599,353; 5,093,329; and 5,321,128 and Europe. Patent No. 0 21 Nos. 860B1 and 0 299 914 B1) and carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, methazolamide, and ethoxzolamide), and US Pat. Nos. 5,153,192; 5, And compounds disclosed in U.S. Pat. Nos. 5,378,703; and 4,797,413). Preferred IOP lowering compounds are: timolol, β-xolol, levobetaxolol, levobunolol, carterol, pilocarpine, carbachol, epinephrine, dipivalyl epinephrine, methyl dipivalyl epinephrine, tolsopt, latanoprost (latanoprost) ), Apraclonidine, and clonidine.
[0013]
The composition contains a vasostatic agent in an amount between 0.0001% by weight (wt%) and 10.0% by weight and a second agent in an amount between 0.00001% and 10.0% by weight. I do. Preferably, the concentration of the vasostatic agent is between 0.001 wt% and 5.0 wt%, particularly preferably between 0.01 wt% and 2.5 wt%. The concentration of this second agent is preferably between 0.001 wt% and 5.0 wt%, with 0.01 wt% to 2.5 wt% being particularly preferred.
[0014]
The compositions of the present invention may further include components that provide sustained release and / or comfort. Such components include high molecular weight anionic mucomimetic polymers, gelled polysaccharides, and finely divided drug carrier bases. These components are discussed in more detail in U.S. Patent Nos. 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; and 4,861,760. I have. The entire contents of these patents are incorporated herein by reference.
[0015]
As used herein, the term "finely divided drug carrier base" (or "DCS") refers to a finely divided, solid, colloidal, capable of selectively absorbing or binding drug molecules. Particles, or soluble polymer and / or polyelectrolyte. Examples of DCS include: finely divided silica (eg, fumed silica, silicates, and bentonite); ion exchange resins that can be anionic, cationic, or non-ionic in nature; Polymers include, but are not limited to, alginic acid, pectin, soluble carrageenan, Carbopol®, and polystyrene sulfonic acid. Generally, this DCS component is used at a level ranging from about 0.05 to about 10.0 wt%. For particulate DCS, the average particle size ranges from 1 to 20 microns. The amount of DCS and its characteristics (eg, amount of cross-linking, particle size) can be varied to create the desired time-release profile for the selected drug.
[0016]
In addition to the above main components, the anti-glaucoma composition of the present invention may further include various prescription components such as an antibacterial preservative and a tonicity adjusting agent. Examples of suitable antimicrobial preservatives are: benzalkonium chloride, thimerosal, chlorobutanol, methylparaben, propylparaben, phenylethyl alcohol, disodium edetate, sorbic acid, Onamer M® and also well known to those skilled in the art. And other drugs. Such preservatives, if used, can be used, typically in an amount between about 0.001 wt% and about 1.0 wt%. Examples of suitable agents that can be used to adjust tonicity or osmolality of the formulation include: sodium chloride, potassium chloride, mannitol, dextrose, glycerin, and propylene glycol. These agents, when used, are typically used in an amount between about 0.1 wt% and about 10.0 wt%.
[0017]
As can be appreciated by those skilled in the art, the composition is suitable for topical ocular delivery, including solutions, suspensions, emulsions, gels, and corrosive solid ocular inserts. Can be formulated into any dosage form. The composition is preferably an aqueous suspension or solution.
[0018]
The compositions of the present invention may also include non-aqueous formulations such as the following: essentially non-aqueous liquids, essentially non-aqueous semi-solid compositions and solid compositions or solid devices.
[0019]
This first class (essentially non-aqueous liquids) includes the following: vegetable and mineral oils (eg, liquid paraffin, corn oil, castor oil, sesame oil, and peanut oil); triglycerides (eg, commonly used in food and cosmetics) Liquid triglyceride / caprylic triglyceride used); liquid lanolin and lanolin derivatives; and a vasostatic agent and a second drug ("drug combination") dissolved or suspended in one or more of the perfluorohydrocarbons. Including.
[0020]
The second class (semi-solid compositions) includes the following: various types of petrolatum (eg, white, yellow, red, etc.); lanolin and lanolin derivatives; gelling mineral oils having hydrocarbon groups (eg, Plastibase® A) a mixture of petrolatum and ethylene carboxylic acid; including a drug combination dissolved or suspended in one or more of petrolatum (eg, polyoxyl 40 and polyethylene glycol stearate) in combination with a surfactant and polyglycol. .
[0021]
The third class (solid compositions or solid devices) includes non-corrosive devices (eg, Alza-type, diffusion or osmotically controlled high-intensity) that are inserted into the conjunctival sac of the eye and subsequently removed. Molecular membranes); and bioerodible polymers that do not need to be removed from the conjunctival sac (eg, polymers and resins that are essentially anhydrous but soluble in water (eg, cellulose, polycarboxylic acids, etc.)). Can be Particularly preferred are the bioerodible inserts described and detailed in US Pat. Nos. 4,540,408 (Lloyd) and 4,730,013 (Bondi et al.), Wherein the present invention is described. Can be mixed into a non-aqueous matrix consisting essentially of polyvinyl alcohol. The entire contents of these two patents are incorporated herein by reference.
[0022]
The invention also relates to a method of treating glaucoma and ocular hypertension. The above composition is applied topically to the affected eye of the patient. The frequency and amount of administration will be determined by the clinician based on various clinical factors. The method involves the topical application of 1-2 drops (or an equal volume of a solid or semi-solid dosage form) to the affected eye, typically 1-4 times per day.
[0023]
The following examples are illustrative of the compositions of the present invention. Example 2 shows a preferred combination.
[0024]
[Table 1]

[0025]
[Table 2]

[0026]
[Table 3]

The present invention has been described by way of illustration of certain preferred embodiments; however, it is to be understood that the invention may be made in other specific forms or modifications thereof without departing from the spirit or essential properties thereof. It should be understood. Accordingly, it is believed that the above-described embodiments are intended to illustrate, and not limit, the scope of the invention, which is indicated by the appended claims, as well as by the foregoing description, in all aspects.

Claims

A composition for lowering and controlling IOP, comprising a pharmaceutically effective amount of a vasostatic agent and at least one other compound that lowers IOP.

2. The composition of claim 1, wherein said vasostatic agent is:

Wherein R ₁ is H, —CH ₃ or —C ₂ H ₅ ;
R ₂ _{is, F,} C 9 _{-C 11} double _bond, be a C 9 _{-C 11} epoxy, H or _Cl; R 3 _{is, H, OR 26, OC (} = O) R 27, halogen, _{C 9} - C ₁₁ double _bond, C 9 _{-C 11} epoxy, = O, -OH, -O- alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) aryl, —OC (＝ O) N (R) ₂ or —OC (＝ O) OR ₇ , wherein the aryl is furyl, thienyl, pyrrolyl, or pyridyl, and each of the moieties is either optionally substituted by one or two _(C 1 -C ₄₎ alkyl group, or the aryl, - _(CH _{2) f} - phenyl, where f is 0-2, And the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C ₁ -C ₃ ), Required by one to three groups selected from alkoxy (C ₁ -C ₃ ), thioalkoxy- (C ₁ -C ₃ ), Cl ₃ C—, F ₃ C—, —NH ₂ and —NHCOCH _3. Optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C ₁ -C ₄ ), or phenyl, and each R can be the same or different, and R ₇ is as defined herein. Aryl or alkyl (C ₁ -C ₁₂ );
R ₄ is H, CH ₃ , Cl or F;
R ₅ is H, OH, F, Cl, Br, CH ₃ , phenyl, vinyl or allyl;
R ₆ is H or CH ₃ ;
R ₉ is CH ₂ CH ₂ OR ₂₆ , CH ₂ CH ₂ OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , F, ＣＨCH ₂ , CH ₂ C (＝ O) OR ₂₈ , OR ₂₆ , O (C = O) R ₂₇ or O (C = O) CH ₂ (C = O) OR ₂₆ ;
R ₁₀ is —CCH, —CH ＝ CH ₂ , halogen, CN, N ₃ , OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , or R ₁₀ is at the C-16 position Forming a secondary bond between C and the C-17 position;
R ₁₂ is H or forms a double bond with R ₁ or R ₁₄ ;
R ₁₃ is halogen, OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , NH ₂ , NHR ₂₆ , NHC (＝ O) R ₂₇ , N (R ₂₆ ) ₂ , NC (＝ O) R ₂₇ , N ₃ , H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or _{-O- (C = O) - (} CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
R ₁₄ is H or forms a double bond with R ₁₂ ;
R ₁₅ is H, ＯO or —OH;
And R ₂₃ together with R ₁₀ forms a cyclic phosphate;
Wherein R ₉ and R ₁₅ have the meanings defined above;
Or _wherein R 23 _{is, -OH, O-C (=} O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met _(CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and _{R 11} is _{_{_{_{-Y- (CH 2) n -X- (}}}} CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - _{_{_{X '- (CH 2) q}}} -NR 16 R 17 or -Z _(CH ₂₎ a _r Q,
Wherein Y is a bond or —O—; Y ′ is a bond, —O—, or —S—; each of X and X ′ is a bond, —CON (R ₁₈ ) —, —N (R ₁₈ ) CO—, —O—, —S—, —S (O) —, or —S (O ₂ ) —; R ₁₈ is hydrogen or alkyl (C ₁ -C ₄ ); Each of R ₁₆ and R ₁₇ is a lower alkyl group of 1-4 carbon atoms optionally substituted by one hydroxyl, or R ₁₆ and R ₁₇ are each bonded to each Together with the nitrogen atom form a monocyclic heterocycle selected from pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino or N (lower) alkylpiperazino, wherein alkyl is 1 to 4 carbon atoms Has an atom; n is from 4 to 9 Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
Z is a bond or -O-; r is an integer from 2-9; and Q is
_{(1) R 19} is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or _{N (R} 20) SO ₂ - a is; and R ₂₀ is hydrogen or lower alkyl- (C ₁ -C ₄ ); provided that the total number of carbon atoms in R ₂₀ and (CH ₂ ) _r does not exceed 10, -R ₁₉ -CH ₂ COOH; (2) -CO-COOH; or _{(3) R 21} are H, and _{R 22} _{_{_{_{is, H, CH 3, -CH 2}}}} COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 _SH, -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ or a _-CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
Or R ₂₁ is CH ₃ and R ₂₂ is H;
Or R ₂₁ and R ₂₂ together are —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —;
_{_{-N (R 21) CH (R}} 22) COOH taken together _is _{_{-NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON (}} R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts One of the
R ₂₄ is C, a C ₁ -C ₂ double bond, O;
R ₂₅ _{_{_{_{is, C (R 15) CH 2}}}} -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, _{_{_{_{CHOHCH 2 OC (= O) R}}}} 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH _{_{_{_{2 NHR 26, CH 2 N (}}}} R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( _{_{_{_{P = O) (OR 26)}}}} 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, _{_{C (= O) CHR 28 OR}} 26, C = _O) or a _{CHR 28 OC (= O) R} 27, or _{R 10} and _{R 25,} taken together, = _{C (R} _{28) 2} That methylene group substituted with an alkyl group optionally Possible;
Wherein R ₂₆ is C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
A composition wherein R ₂₇ is R ₂₆ + OR ₂₆ ; R ₂₈ is H, C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl).

The composition of claim 1, wherein the other compound that lowers IOP is selected from the group consisting of miotics, sympathomimetics, β-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins.

3. The composition of claim 2, wherein said other compound that lowers IOP is selected from the group consisting of miotics, sympathomimetics, [beta] -blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins.

A pharmaceutically effective amount of both 4,9 (11) pregnadiene-17,21-diol-21-acetate and a pharmaceutically effective amount of a β-blocker selected from the group consisting of timolol, β-xolol, and levoβ-xolol. A composition for lowering and controlling IOP.

A method for lowering and controlling IOP, comprising administering to a diseased eye a composition comprising both a pharmaceutically effective amount of a vasostatic agent and at least one other pharmaceutically effective amount of a compound that lowers IOP. A method comprising the step of:

7. The method of claim 6, wherein the vasostatic agent is:

Wherein R ₁ is H, —CH ₃ or —C ₂ H ₅ ;
R ₂ _{is, F,} C 9 _{-C 11} double _bond, be a C 9 _{-C 11} epoxy, H or _Cl; R 3 _{is, H, OR 26, OC (} = O) R 27, halogen, _{C 9} - C ₁₁ double _bond, C 9 _{-C 11} epoxy, = O, -OH, -O- alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) alkyl _{_{(C 1 -C 12), -}} OC (= O) aryl, —OC (＝ O) N (R) ₂ or —OC (＝ O) OR ₇ , wherein the aryl is furyl, thienyl, pyrrolyl, or pyridyl, and each of the moieties is either optionally substituted by one or two _(C 1 -C ₄₎ alkyl group, or the aryl, - _(CH _{2) f} - phenyl, where f is 0-2, And the phenyl ring is chlorine, fluorine, bromine, alkyl (C ₁ -C ₃ ), Required by one to three groups selected from alkoxy (C ₁ -C ₃ ), thioalkoxy- (C ₁ -C ₃ ), Cl ₃ C—, F ₃ C—, —NH ₂ and —NHCOCH _3. Optionally substituted, and R is hydrogen, alkyl (C ₁ -C ₄ ), or phenyl, and each R can be the same or different, and R ₇ is as defined herein. Aryl or alkyl (C ₁ -C ₁₂ );
R ₄ is H, CH ₃ , Cl or F;
R ₅ is H, OH, F, Cl, Br, CH ₃ , phenyl, vinyl or allyl;
R ₆ is H or CH ₃ ;
R ₉ is CH ₂ CH ₂ OR ₂₆ , CH ₂ CH ₂ OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , F, ＣＨCH ₂ , CH ₂ C (＝ O) OR ₂₈ , OR ₂₆ , O (C = O) R ₂₇ or O (C = O) CH ₂ (C = O) OR ₂₆ ;
R ₁₀ is —CCH, —CH ＝ CH ₂ , halogen, CN, N ₃ , OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , H, OH, CH ₃ , or R ₁₀ is at the C-16 position Forming a secondary bond between C and the C-17 position;
R ₁₂ is H or forms a double bond with R ₁ or R ₁₄ ;
R ₁₃ is halogen, OR ₂₆ , OC (＝ O) R ₂₇ , NH ₂ , NHR ₂₆ , NHC (＝ O) R ₂₇ , N (R ₂₆ ) ₂ , NC (＝ O) R ₂₇ , N ₃ , H , -OH, = O, -O- P (= O) (OH) 2, or _{-O- (C = O) - (} CH 2) a t COOH, wherein t is an integer from 2 to 6 Yes;
R ₁₄ is H or forms a double bond with R ₁₂ ;
R ₁₅ is H, ＯO or —OH;
And R ₂₃ together with R ₁₀ forms a cyclic phosphate;
Wherein R ₉ and R ₁₅ have the meanings defined above;
Or _wherein R 23 _{is, -OH, O-C (=} O) -R 11, -OP (O) - (OH) 2 or -O-C, (= O) - met _(CH 2) t COOH Te, where t is an integer from 2 to 6; and _{R 11} is _{_{_{_{-Y- (CH 2) n -X- (}}}} CH 2) m -SO 3 H, -Y '- (CH 2) p - _{_{_{X '- (CH 2) q}}} -NR 16 R 17 or -Z _(CH ₂₎ a _r Q,
Wherein Y is a bond or —O—; Y ′ is a bond, —O—, or —S—; each of X and X ′ is a bond, —CON (R ₁₈ ) —, —N (R ₁₈ ) CO—, —O—, —S—, —S (O) —, or —S (O ₂ ) —; R ₁₈ is hydrogen or alkyl (C ₁ -C ₄ ); Each of R ₁₆ and R ₁₇ is a lower alkyl group of 1-4 carbon atoms optionally substituted by one hydroxyl, or R ₁₆ and R ₁₇ are each bonded to each Together with the nitrogen atom form a monocyclic heterocycle selected from pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino or N (lower) alkylpiperazino, wherein alkyl is 1 to 4 carbon atoms Has an atom; n is from 4 to 9 Is a number; m is a There integer from 1 to 5; p is an 2-9 integer; q is an integer from 1 to 5;
Z is a bond or -O-; r is an integer from 2-9; and Q is
_{(1) R 19} is, -S -, - S (O ) -, - S (O) 2 -, - SO 2 N (R 20) -, or _{N (R} 20) SO ₂ - a is; and R ₂₀ is hydrogen or lower alkyl- (C ₁ -C ₄ ); provided that the total number of carbon atoms in R ₂₀ and (CH ₂ ) _r does not exceed 10, -R ₁₉ -CH ₂ COOH; (2) -CO-COOH; or _{(3) R 21} are H, and _{R 22} _{_{_{_{is, H, CH 3, -CH 2}}}} COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 OH, -CH 2 _SH, -CH ₂ CH ₂ SCH ₃ or a _-CH 2 Ph-OH,, where Ph-OH is either a p- hydroxyphenyl;
Or R ₂₁ is CH ₃ and R ₂₂ is H;
Or R ₂₁ and R ₂₂ together are —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —;
_{_{-N (R 21) CH (R}} 22) COOH taken together _is _{_{-NHCH 2 CONHCH 2 COOH, CON (}} R 21) CH (R 22) COOH and their pharmaceutically acceptable salts One of the
R ₂₄ is C, a C ₁ -C ₂ double bond, O;
R ₂₅ _{_{_{_{is, C (R 15) CH 2}}}} -R 23, OH, OR 26, OC (= O) R 27, R 26, COOH, C (= O) OR 26, CHOHCH 2 OH, CHOHCH 2 OR 26, _{_{_{_{CHOHCH 2 OC (= O) R}}}} 27, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OR 26, CH 2 CH 2 OC (= O) R 27, CH 2 CN, CH 2 N 3, CH 2 NH 2, CH _{_{_{_{2 NHR 26, CH 2 N (}}}} R 26) 2, CH 2 OH, CH 2 OR 26, CH 2 O (C = O) R 27, CH 2 O (P = O) (OH) 2, CH 2 O ( _{_{_{_{P = O) (OR 26)}}}} 2, CH 2 SH, CH 2 S-R 26, CH 2 SC (= O) R 27, CH 2 NC (= O) R 27, C (= O) CHR 28 OH, _{_{C (= O) CHR 28 OR}} 26, C = _O) or a _{CHR 28 OC (= O) R} 27, or _{R 10} and _{R 25,} taken together, = _{C (R} _{28) 2} That methylene group substituted with an alkyl group optionally Possible;
Wherein R ₂₆ is C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl);
The method wherein R ₂₇ is R ₂₆ + OR ₂₆ ; R ₂₈ is H, C ₁ -C ₆ (alkyl, branched alkyl, cycloalkyl).

7. The method of claim 6, wherein the other compound that lowers IOP is selected from the group consisting of miotics, sympathomimetics, [beta] -blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins.

8. The method of claim 7, wherein said other compound that lowers IOP is selected from the group consisting of miotics, sympathomimetics, [beta] -blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and prostaglandins.

A method for lowering and controlling IOP, comprising administering to a diseased eye a pharmaceutically effective amount of 4,9 (11) pregnadien-17,21-diol-21-acetate and timolol, β-xolol, and levoβ-xolol. Administering a composition comprising both a pharmaceutically effective amount of a β-blocker selected from the group consisting of: