JP2004521871A5 - - Google Patents

Description

[式中、
Ａｒは、１価のＣ_６−Ｃ_１５芳香族性の基であり；
Ｒ^１は、水素か、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもあるフェニルか、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもある１価の５員環もしくは６員環の複素環であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ(Ｒ^３)Ｒ^４であり、ただし、Ｒ^１が水素のとき、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_８−アルキル、アシル、または−ＣＯＮ(Ｒ^３)Ｒ^４であり；
Ｒ^３とＲ^４は、それぞれ独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と共に５員環もしくは６員環の複素環を表し；そして
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、それぞれ独立に、Ｎ、またはＣＲ^５{式中、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである}であり、少なくともこれらのうちの１つがＣＲ^５である]の遊離形もしくは塩形である化合物。
【請求項２】 式中、Ａｒは、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもあるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 式中、Ａｒは、示されているチアゾール環のメタ位もしくはパラ位で、ハロゲン、シアノ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルによって、任意に置換されていることもあるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】 式中、Ｒ^１は、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されていることもあるフェニルか、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもある１価の６員環のＮ−複素環である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】 式中、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル{式中、フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシによって任意に置換されていることもある}、または複素環カルボニル{式中、複素環が５員環もしくは６員環であって、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環複素原子を有する}である、請求項１から４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項６】 式中、Ａｒは、ハロゲンまたはシアノによって任意に置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ^１は、水素か、シアノもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されていることもあるフェニルか、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもある１価の６員環のＮ−複素環であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル{式中、フェニル基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されていることもある}、または複素環カルボニル{式中、複素環は、５員環もしくは６員環であって、そして窒素、酸素、および硫黄から選択される、１もしくは２個の環複素原子を有する}であり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５{式中、Ｒ^５は、水素、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである}を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４はそれぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】 式中、Ａｒは、示されたチアゾール環のメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンもしくはシアノによって任意に置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ^１は、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキル、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもある１価の６員環のＮ−複素環であり；
Ｒ^２は、水素であり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５{式中、Ｒ^５は、水素、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである}を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４はそれぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】 式中、Ａｒは、示されたチアゾール環のメタ位もしくはパラ位で、ハロゲンまたはシアノによって置換されているフェニルであり；
Ｒ^１は、水素であり；
Ｒ^２は、フェニルカルボニル{式中、フェニルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシによって任意に置換されていることもある}、または複素環カルボニル{式中、複素環は５員環もしくは６員環であって、そして酸素および硫黄から選択される、１個の環複素原子を有する}であり；そして
Ｚ^１とＺ^３はそれぞれＮを表し、かつＺ^２とＺ^４はそれぞれＣＨを表すか、またはＺ^１はＣＲ^５{式中、Ｒ^５は、水素、またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである}を表し、Ｚ^２はＮを表し、かつＺ^３とＺ^４はそれぞれＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】 式 XI：
【化２】

[式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、下記の表：
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

に示されている通りである]の遊離形もしくは塩形である化合物。
【請求項１０】 抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン薬と組み合わせた、請求項１から９の何れかに記載の化合物であって、本化合物と該薬剤が、同一もしくは異なる医薬組成物中に存在する化合物。
【請求項１１】 請求項１から９の何れかに記載の化合物を活性成分とする、アデノシンＡ２ｂ受容体活性化阻害剤。
【請求項１２】 請求項１から９の何れかに記載の化合物を活性成分とする、アデノシンＡ３受容体活性化阻害剤。
【請求項１３】 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から１０の何れかに記載の化合物を含む、炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬組成物。
【請求項１４】 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から１０の何れかに記載の化合物を含む、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置用医薬組成物。
【請求項１５】 請求項１記載の式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物を製造する方法であって、
(ｉ)(Ａ)式中、Ｒ^１が、任意に置換されていることもあるフェニル、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 II：
【化３】

[式中、Ａｒ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、請求項１で定義した通りであり、そしてＸは、ハロゲンである]の塩形である化合物を、式 III：
【化４】

[式中、Ｒ^１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、およびアシルオキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもあるフェニルであるか、またはＲ^１は、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ、またはＣ _１ −Ｃ _８ −アルコキシ−Ｃ _１ −Ｃ _８ −アルコキシから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されていることもある１価の５員環もしくは６員環の複素環であり；そして
Ｒ^２は、Ｈ、またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルである]の化合物と反応させ；
(Ｂ)式中、Ｒ^１が、任意に置換されていることもあるフェニル、または５員環もしくは６員環の複素環である、式Ｉの化合物を製造するために、式 IV：
【化５】

[式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＸは、方法(Ａ)で定義した通りである]の化合物を、式Ｖ：
【化６】

[式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、方法(Ａ)で定義した通りである]の化合物と反応させ；または
(Ｃ)式中、Ｒ^２は、アシル、または−ＣＯＮ(Ｒ^３)Ｒ^４である、式Ｉの化合物を製造するために、式 VI：
【化７】

[式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、請求項１で定義した通りである]の化合物を、それぞれカルボン酸のアシル化誘導体と、または式：Ｃｌ−ＣＯＮ(Ｒ^３)Ｒ^４{式中、Ｒ^３とＲ^４は、請求項１で定義した通りである}と、反応させ；そして
(ii)得られた式Ｉの遊離形もしくは塩形である化合物を回収する；
ことを含む方法。 [Claims]
    1. Formula I:
[Chemical 1]

[Where
Ar is monovalent C₆-C₁₅An aromatic group;
R¹Is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Haloalkyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkoxy-C₁-C₈-Optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl or acyloxySometimesPhenyl orC ₁ -C ₈ -Alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₈ -Alkoxy or C ₁ -C ₈ -Alkoxy-C ₁ -C ₈ A monovalent which may be optionally substituted by one or more substituents selected from alkoxy5 or 6 membersRingIs a heterocycle;
R²Is hydrogen, C₁-C₈-Alkyl, acyl, or -CON (R³) R⁴However, R¹R is hydrogen²Is C₁-C₈-Alkyl, acyl, or -CON (R³) R⁴Is;
R³And R⁴Each independently represents hydrogen or C₁-C₈-Represents a 5- or 6-membered heterocycle, which is alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached; and
Z¹, Z², Z³, And Z⁴Are independently N or CR⁵{Where R is⁵Is hydrogen, C₁-C₈-Alkyl or C₁-C₈-Alkoxy}, at least one of which is CR⁵Is a free form or a salt form of
    2. In the formula, Ar is halogen, cyano, C₁-C₈-Alkyl or C₁-C₈-Optionally substituted by one or more substituents selected from haloalkylSometimes2. A compound according to claim 1 which is phenyl.
    3. In the formula, Ar is a meta-position or a para-position of the indicated thiazole ring, halogen, cyano, or C₁-C₈Optionally substituted by alkylSometimes2. A compound according to claim 1 which is phenyl.
    4. In the formula, R¹Is hydrogen, cyano or C₁-C₄Optionally substituted by alkoxySometimesPhenyl orC ₁ -C ₈ -Alkyl, C ₁ -C ₈ -Alkoxy or C ₁ -C ₈ -Alkoxy-C ₁ -C ₈ -Optionally substituted by one or more substituents selected from alkoxyThe compound according to claim 1, 2, or 3, which is a monovalent 6-membered N-heterocycle.
    5. In the formula, R²Is hydrogen, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₃-C₆-Cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl {wherein the phenyl group is C₁-C₈Optionally substituted by alkoxySometimesOr a heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring and has one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur}. 5. The compound according to any one of 4 to 4.
    6. In the formula, Ar is optionally substituted by halogen or cyano.SometimesPhenyl;
R¹Is hydrogen, cyano or C₁-C₄Optionally substituted by alkoxySometimesPhenyl orC ₁ -C ₈ -Alkyl, C ₁ -C ₈ -Alkoxy or C ₁ -C ₈ -Alkoxy-C ₁ -C ₈ -Optionally substituted by one or more substituents selected from alkoxyA monovalent 6-membered N-heterocycle;
R²Is hydrogen, C₁-C₄-Alkylcarbonyl, C₃-C₆-Cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl {wherein the phenyl group is C₁-C₄Optionally substituted by alkoxySometimes}, Or heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring and has 1 or 2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur} And
Z¹And Z³Each represents N and Z²And Z⁴Each represents CH or Z¹Is CR⁵{Where R is⁵Is hydrogen or C₁-C₄-Alkyl} and Z²Represents N and Z³And Z⁴The compound according to claim 1, wherein each represents CH.
    7. Ar is optionally substituted with halogen or cyano at the meta or para position of the indicated thiazole ring.SometimesPhenyl;
R¹IsC ₁ -C ₈ -Alkyl, C ₁ -C ₈ -Alkoxy or C ₁ -C ₈ -Alkoxy-C ₁ -C ₈ -Optionally substituted by one or more substituents selected from alkoxyA monovalent 6-membered N-heterocycle;
R²Is hydrogen; and
Z¹And Z³Each represents N and Z²And Z⁴Each represents CH or Z¹Is CR⁵{Where R is⁵Is hydrogen or C₁-C₄-Alkyl} and Z²Represents N and Z³And Z⁴The compound according to claim 1, wherein each represents CH.
    8. Ar is phenyl substituted at the meta-position or para-position of the indicated thiazole ring by halogen or cyano;
R¹Is hydrogen;
R²Is phenylcarbonyl {wherein phenyl is C₁-C₄Optionally substituted by alkoxySometimesOr a heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring and has one ring heteroatom selected from oxygen and sulfur}; and
Z¹And Z³Each represents N and Z²And Z⁴Each represents CH or Z¹Is CR⁵{Where R is⁵Is hydrogen or C₁-C₄-Alkyl} and Z²Represents N and Z³And Z⁴The compound according to claim 1, wherein each represents CH.
    9. Formula XI:
[Chemical 2]

[Wherein R^a, R^b, R¹, R², Z¹, Z², Z³, And Z⁴The following table:
[Table 1]

[Table 2]

[Table 3]

[Table 4]

A compound in a free form or a salt form].
    10. A compound according to any one of claims 1 to 9 in combination with an anti-inflammatory agent, bronchodilator or antihistamine, wherein the compound and the agent are the same or different. A compound present in it.
    11. Claims An adenosine A2b receptor activation inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient.
    [Claim 12] An adenosine A3 receptor activation inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient.
    13. An active ingredient according to any one of claims 1 to 10, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.CrabContaining the described compounds,For the treatment of inflammatory or allergic conditionsPharmaceutical composition.
    14. An active ingredient according to any one of claims 1 to 10, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.CrabInflammatory or obstructive airway diseases comprising the compounds describedPharmaceutical composition for treatment of.
    15. Claims Claim 1A process for preparing a compound of formula I in free or salt form, comprising
(i) In formula (A), R¹Is optionally substitutedSometimesTo prepare a compound of formula I which is phenyl or a 5- or 6-membered heterocycle, formula II:
[Chemical Formula 3]

[Wherein Ar, Z¹, Z², Z³, And Z⁴Is as defined in claim 1 and X is a halogen].
[Formula 4]

[Wherein R¹Is halogen, cyano, hydroxy, C₁-C₈-Alkyl, C₁-C₈-Haloalkyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₁-C₈-Alkoxy-C₁-C₈-Optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl and acyloxySometimesPhenyl or R¹IsC ₁ -C ₈ -Alkyl, hydroxy, C ₁ -C ₈ -Alkoxy or C ₁ -C ₈ -Alkoxy-C ₁ -C ₈ -Optionally substituted by one or more substituents selected from alkoxyA monovalent 5- or 6-membered heterocyclic ring; and
R²Is H or C₁-C₈Reaction with a compound of -alkyl];
(B) where R¹Is optionally substitutedSometimesTo prepare a compound of formula I which is phenyl or a 5- or 6-membered heterocycle, formula IV:
[Chemical formula 5]

[Wherein Ar, R¹, R², And X are as defined in method (A)].
[Chemical 6]

[Where Z¹, Z², Z³, And Z⁴Is as defined in method (A)]; or
(C) where R²Is acyl or -CON (R³) R⁴To produce a compound of formula I, formula VI:
[Chemical 7]

[Wherein Ar, R¹, Z¹, Z², Z³, And Z⁴Are as defined in claim 1], each with an acylated derivative of a carboxylic acid, or a compound of the formula Cl-CON (R³) R⁴{Where R is³And R⁴Is as defined in claim 1} and reacts; and
(ii) recovering the resulting compound in free form or salt form of formula I;
A method involving that.

The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are useful as pharmaceuticals. In particular, they exhibit inhibition of activation of the adenosine A2b receptor. That is, they act as A2b receptor antagonists. Furthermore, in general, activation of A2b receptor, for adenosine A1 receptors and adenosine A2a receptor, selectively inhibit. The nature of these inhibitions can be demonstrated by the following test methods.

Generally, in free form or pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I also exhibit inhibition of adenosine A3 receptor activation. This can be shown in the adenosine A3 receptor assay described in WO 99/64418. For example, the compounds of Examples 7,27,30,31,34,35 and 38, in this assay, each with 24nM, 16nM, 22nM, 11.5nM, 11nM, 10nM, and the _{K I} values of 4 nM.

Inhibition of adenosine A2b receptor activation, and for these inhibitory general adenosine A3 receptor activation, (referred to hereinafter present invention) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form of a compound of formula I Is useful for the treatment of conditions mediated by activation of adenosine A2b receptor or adenosine A3 receptor, particularly inflammatory or allergic conditions. Treatment according to the present invention may be symptomatic or prophylactic.

Example 38 : (3- [5- (2-Methyl-imidazol-1-yl) -2- (pyrazin-2-ylamino) -thiazol-4-yl] -benzonitrile) methanesulfonate
(3- [5- (2-Methyl-imidazol-1-yl) -2- (pyrazin-2-ylamino) -thiazol-4-yl] -benzonitrile (1 g, 2.78 mmol) was added to boiling pentanol ( 25 mL), hot filtered to obtain a clear solution, methanesulfonic acid (0.2 mL, 3.06 mmol) is added, the mixture is cooled to room temperature and a solid is precipitated. The solid is filtered off, washed with diethyl ether and then triturated with diethyl ether (25 ml) The resulting solid is filtered, dried under vacuum and suspended in boiling acetone (20 ml). Water (2 ml) and then acetone (5 ml) are added and the resulting solution is cooled to 4 ° C. The resulting solid is filtered, washed with acetone and P ₂ O ₅ at 80 ° C. under vacuum. To give the title compound.
m.p. 282 ° C;

Claims (14)

Formula I:

[Where
Ar is a monovalent C ₆ -C ₁₅ aromatic group;
R ¹ is hydrogen, halogen, cyano, hydroxy, C ₁ -C ₈ -alkyl, C ₁ -C ₈ -haloalkyl, C ₁ -C ₈ -alkoxy, C ₁ -C ₈ -alkoxy-C ₁ -C ₈ -Phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from alkyl, or acyloxy, or a monovalent heterocyclic ring of 5 or 6 members;
R ² is hydrogen, C ₁ -C ₈ -alkyl, acyl, or —CON (R ³ ) R ⁴ , and R ² is C ₁ -C ₈ -alkyl, acyl, or —CON (R ³ ) R ^{If 4} , R ¹ is hydrogen;
R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen or C ₁ -C ₈ -alkyl or represent a 5- or 6-membered heterocyclic ring with the nitrogen atom to which they are attached; and Z ¹ , Z ² , Z ³ , and Z ⁴ are each independently N, or CR ⁵ , wherein R ⁵ is hydrogen, C ₁ -C ₈ -alkyl, or C ₁ -C ₈ -alkoxy} And at least one of these is CR ⁵ ]. Wherein Ar is phenyl optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, cyano, C ₁ -C ₈ -alkyl, or C ₁ -C ₈ -haloalkyl. The compound of claim 1. 2. The method of claim 1, wherein Ar is phenyl optionally substituted with a halogen, cyano, or C ₁ -C ₈ -alkyl at the meta or para position of the indicated thiazole ring. Compound. Wherein R ¹ is hydrogen, phenyl optionally substituted by cyano or C ₁ -C ₄ -alkoxy, or a monovalent 6-membered N-heterocycle. Or the compound according to 3. Wherein R ² is hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkylcarbonyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl {wherein the phenyl group is optionally substituted by C ₁ -C ₈ -alkoxy. Or a heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring and has one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur} Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4. Wherein Ar is phenyl optionally substituted with halogen or cyano;
R ¹ is hydrogen, phenyl optionally substituted by cyano or C ₁ -C ₄ -alkoxy, or a monovalent 6-membered N-heterocycle;
R ² is hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkylcarbonyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkylcarbonyl, phenylcarbonyl {wherein the phenyl group is optionally substituted by C ₁ -C ₄ -alkoxy} Or a heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring and has 1 or 2 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur}; And Z ¹ and Z ³ each represent N, and Z ² and Z ⁴ each represent CH, or Z ¹ represents CR ⁵ wherein R ⁵ is hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl. The compound according to claim 1, wherein Z ² represents N, and Z ³ and Z ⁴ each represent CH. Wherein Ar is phenyl optionally substituted with halogen or cyano at the meta or para position of the indicated thiazole ring;
R ¹ is a monovalent 6-membered N-heterocycle;
R ² is hydrogen; and Z ¹ and Z ³ each represent N, and Z ² and Z ⁴ each represent CH, or Z ¹ represents CR ⁵ wherein R ⁵ is hydrogen, or The compound according to claim 1, which represents C ₁ -C ₄ -alkyl}, Z ² represents N, and Z ³ and Z ⁴ each represent CH. Wherein Ar is phenyl substituted at the meta or para position of the indicated thiazole ring by halogen or cyano;
R ¹ is hydrogen;
R ² is phenylcarbonyl {wherein phenyl is optionally substituted by C ₁ -C ₄ -alkoxy}, or heterocyclic carbonyl {wherein the heterocycle is a 5- or 6-membered ring; And having one ring heteroatom selected from oxygen and sulfur; and Z ¹ and Z ³ each represent N and Z ² and Z ⁴ each represent CH or Z ¹ 2 represents CR ⁵ , wherein R ⁵ is hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl, Z ² represents N, and Z ³ and Z ⁴ each represent CH. The described compound. Formula XI:

[Wherein, R ^a , R ^b , R ¹ , R ² , Z ¹ , Z ² , Z ³ , and Z ⁴ represent the following table:

A compound in a free form or a salt form]. 10. A compound according to any one of claims 1 to 9 in combination with an anti-inflammatory agent, bronchodilator or antihistamine, wherein the compound and the agent are present in the same or different pharmaceutical composition . A medicament for treating a condition mediated by the activity of the adenosine A2b receptor, comprising a compound according to any one of claims 1 to 10 as an active ingredient, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Composition. A medicament for treating a condition mediated by the activity of the adenosine A3 receptor, comprising a compound according to any one of claims 1 to 10 as an active ingredient, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Composition. A pharmaceutical composition for treating inflammatory or obstructive airway diseases, comprising a compound according to any one of claims 1 to 10 as an active ingredient, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. A process for preparing a compound of formula I in free or salt form, comprising
(i) To prepare compounds of formula I wherein R ¹ is optionally substituted phenyl, or a 5- or 6-membered heterocycle, Formula II:

A compound in the form of a salt of formula III, wherein Ar, Z ¹ , Z ² , Z ³ , and Z ⁴ are as defined in claim 1 and X is a halogen, is represented by formula III:

Wherein R ¹ is halogen, cyano, hydroxy, C ₁ -C ₈ -alkyl, C ₁ -C ₈ -haloalkyl, C ₁ -C ₈ -alkoxy, C ₁ -C ₈ -alkoxy-C ₁ -C _8- phenyl, and phenyl optionally substituted by one or more substituents selected from acyloxy, or R ¹ is a monovalent 5- or 6-membered heterocycle And R ² is H or C ₁ -C ₈ -alkyl];
(B) To prepare compounds of formula I, wherein R ¹ is optionally substituted phenyl, or a 5- or 6-membered heterocycle, Formula IV:

Wherein Ar, R ¹ , R ² , and X are as defined in method (A), a compound of formula V:

Reacting with a compound of: wherein Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ are as defined in method (A); or
(C) To prepare compounds of formula I, wherein R ² is acyl, or —CON (R ³ ) R ⁴

Wherein Ar, R ¹ , Z ¹ , Z ² , Z ³ , and Z ⁴ are as defined in claim 1, respectively, with an acylated derivative of a carboxylic acid or the formula: Cl -CON ^{(R 3) R 4} {wherein, ^{R 3} and ^{R 4,} are as defined in claim 1} and reacted; and
(ii) recovering the resulting compound in free form or salt form of formula I;
A method involving that.