JP2004519435A - Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory drugs - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof, being useful for treating inflammatory or immune diseases. Wherein A is a 4-7 membered heterocyclic or carbocyclic saturated ring; L and K are O or S; M is N or CH; Y is N or CH And Z is hydrogen, alkyl or substituted alkyl; and R ₁ -R ₄ are as defined herein.

Description

を有する炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有用な化合物、またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。
［式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
Ｙは、ＣＨまたはＮである。
ＭがＣＨである場合および／またはＡがそれに縮合した第２の環を有する場合には、Ｚはアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのみから選ばれるという条件で、Ｚは水素、アルキルまたは置換アルキルである。
Ｔは、窒素、ＣＨまたはＲ_３基で置換された炭素原子である。
Ｒ_１は、Ｑ−アリールまたはＱ−ヘテロアリールである。ここで、
（ａ）Ｔが窒素でない場合には、Ｑは結合、−Ｏ−、−ＮＲ_１０−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_１０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１０−、−ＮＲ_１０ＣＯ_２−、Ｃ_１〜４アルキレン、Ｃ_１〜４置換アルキレン、Ｃ_１〜４アルケニレン、Ｃ_１〜４置換アルケニレンおよび場合により置換された二価のＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アミノアルキル、Ｃ_０〜４アルキルスルホニル、Ｃ_０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜４アシルもしくはＣ_１〜４アルコキシカルボニルから選ばれ；または、Ｚがアリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルである場合には、Ｒ_１はＲ_３基と一緒になって縮合した炭素環もしくはヘテロ環を形成し得て；あるいは、
（ｂ）Ｔが窒素である場合には、Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ〇_２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ_１〜４アルキレン、Ｃ_１〜４置換アルキレン、Ｃ_１〜４アルケニレン、Ｃ_１〜４置換アルケニレンまたは場合により置換された二価のＣ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_１〜４アミノアルキル、Ｃ_０〜４アルキルスルホニル、Ｃ_０〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ_１〜４アシルもしくはＣ_０〜４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる。但し、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｒが１であり、ｓが２であってその結果、Ａがピペラジンである場合には、Ｒ_１はアミン−保護基ではない。
Ｒ_３は、（ｉ）置換基Ｒ_３（ここで、各置換基Ｒ_３はそれぞれ環Ａのいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子と結合し、各々他のＲ_３とは独立してハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲ_８、ＮＲ_８Ｒ_９、ＣＯ_２Ｒ_８、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_９、ＮＲ_８Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_８、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_８Ｒ_９、ＳＲ_８、 Ｓ（Ｏ）_ｑＲ_８ａ、ＮＲ_８ＳＯ_２Ｒ_９、ＳＯ_２ＮＲ_８Ｒ_９、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれ；そして、Ｒ_３が環ＡのＣ−５原子と示される原子と結合する場合には、Ｒ_３はアリールまたはヘテロアリールではないという条件で、Ｔ以外の環Ａの原子と結合する場合には、Ｒ_３は場合により、ケト（＝Ｏ）である）；および
（ｉｉ）第１番目の基Ｒ_３および第２番目の基Ｒ_３（ここで、該第１番目の基Ｒ_３および第２番目の基Ｒ_３は環Ａの２つの隣接した原子と結合して一緒になって場合により置換された環Ａと縮合した炭素環またはヘテロ環を形成する）
の少なくとも１つから選ばれる。
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ＣＯ_２アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよびアルキルチオからなる群から選ばれる。
Ｒ_８およびＲ_９は、
（ｉ）互いに独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロから選ばれるか；あるいは、
（ｉｉ）一緒になってヘテロ環を形成する。
Ｒ_８ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。
Ｒ_１０は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｎは、０、１または２である。
ｑは、１、２または３である。
ｒは、１または２である。そして、
ｓは、０、１または２である］
【００１２】
（発明の詳細な記載）
以下は、本明細書および特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここに示す基または用語として示す最初の定義は、特に断わらない限り、個別にまたは別の基の一部として本明細書および特許請求の範囲における基または用語に適用する。
【００１３】
用語「アルキル」は、炭素数が１〜１２、好ましくは炭素数が１〜８の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が１〜４のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後に数字を下付きで表示する場合には、該下付きはある基が含み得る炭素の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６個である直鎖および分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。
【００１４】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該置換基はハロ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ_２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アリール）（アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２−、ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、ケト（＝Ｏ）、＝Ｎ−ＯＨ、＝ＮＯ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルからなる群から選ばれ、これはフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシおよびフェニルチオを含む。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはシクロアルキル置換基を含む場合には、該環系は以下に定義する通りであり、従って０、１、２または３個の置換基（これも、以下に定義するとおりである）を有し得る。
【００１５】
用語「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜１２個であって且つ少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個であって且つ１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。
【００１６】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１２個であって且つ少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個であって且つ１個の三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。
【００１７】
用語「アルキレン」とは、炭素数が１〜１２個である（１〜８個が好ましい）二価の直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、｛−ＣＨ_２−｝_ｎ（ここで、ｎは１〜１２であり、１〜８が好ましい）を意味する。低級アルキレン基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキレン基が最も好ましい。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、上で定義する通りそれぞれ、アルケニル基およびアルキニル基の二価の基を意味する。
【００１８】
用語「アルコキシ」とは、１つ以上の酸素原子によって置換された炭素原子を有する上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルコキシ」は基：−Ｏ−Ｃ_１〜１２アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルなどを含む。
【００１９】
用語「アルキルチオ」とは、１つ以上の硫黄（−Ｓ−）原子によって置換された炭素を有する上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルキルチオ」とは、基：−Ｓ−Ｃ_１〜１２アルキル、−Ｃ_１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ_１〜６アルキルなどを含む。
【００２０】
用語「アルキルアミノ」とは、１つ以上の窒素原子で結合した（例えば、−ＮＲ−基）で上で定義するアルキル基を意味する。例えば、用語「アルキルアミノ」とは基：−ＮＨ−Ｃ_１〜１２アルキル、−ＮＨＣ_１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルなどを含む。用語「アルキルアミノ」とは、直鎖および分枝の基を意味し、従ってこのものは例えば、基：−ＮＨ（Ｃ_１〜１２アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２を含む。下付きをアルコキシ、アルキルチオまたはアルキルアミノに引用して使用する場合には、該下付きは基がヘテロ原子に加えて含み得る炭素原子の数を意味する。従って、例えば一価のＣ_１〜２アルキルアミノ基は基：−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_３および−Ｎ−（ＣＨ_３）_２を含む。
【００２１】
置換アルコキシ基、置換アルキルチオ基または置換アルキルアミノ基に引用する場合には、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアルキルアミノ基のアルキル部分は、置換アルキルについての上記の置換基から選ばれる１〜３個の置換基を有し得る。該アルキルアミノ基の窒素原子は、場合によりアルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよびシクロアルキルから選ばれる基で置換され得る。
【００２２】
該アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基は一価または二価であり得る。「一価」とは１個の結合価（すなわち、別の基と結合する能力）を有する基を意味し、そして「二価」は２個の結合価を有する基を意味する。
【００２３】
用語「アルキル」を第２の基と組みあわせて接尾辞として使用する場合（例えば、「アリールアルキル」、「アミノアルキル」または「シクロアルキルアルキル」）には、アルキル基は第２の基との連結基として使用することを意味する。従って、例えば用語「アリールアルキル」とはベンジル、フェニルエチルなどを含み、アミノアルキルは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ_２基を含む。その場合に、記載する第２の基（例えば、アリールアルキルにおけるアリール）は本明細書で定義する通りであり、従ってこれらの定義において上記の通りに置換され得る。
【００２４】
用語「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを含む。
【００２５】
用語「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルキル（例えば、トリフルオロメチルを含む）を意味する。
【００２６】
用語「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」とは、−ＯＣＦ_３を含む。
【００２７】
用語「アシル」とは、有機基（例えば、上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルを含む）と結合したカルボニル基：
【化１１】

を意味する。カルボニル基と結合した有機基は、一価（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）または二価（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）アルキレンなど）であり得る。
【００２８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、有機基（これは、例えば上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルを含む）と結合したカルボキシ基またはエステル基：
【化１２】

を意味する。カルボキシ基と結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ_２−アルキル）または二価（例えば、−ＣＯ_２−アルキレンなど）であり得る。
【００２９】
用語「カルバミル」とは、−ＮＲ^’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^’’または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^’Ｒ^’’を意味し、ここでＲ^’およびＲ^’’は上で定義する水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルであり得る。
【００３０】
用語「スルホニル」とは、有機基（例えば、上で定義するアルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニル基を含む）と結合したスルホキシド基（すなわち、−Ｓ（Ｏ）_１〜２−）を意味する。スルホキシド基が結合した該有機基は、一価（例えば、−ＳＯ_２−アルキル）または二価（例えば、−ＳＯ_２−アルキレンなど）であり得る。
【００３１】
用語「スルホンアミド」は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^’Ｒ^’’基を意味し、ここでＲ^’およびＲ^’’は上で定義する水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり得る。Ｒ^’およびＲ^’’は、一価または二価であり得る（例えば、−ＳＯ_２−ＮＨ−アルキレンなど）。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９、好ましくは炭素数が３〜７である、場合により置換された完全に飽和および部分的に不飽和の炭化水素環を意味する。用語「シクロアルキル」とは、０、１、２または３個の置換基を有するそれらの環を意味する。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ_２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、ＳＯ_２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、ケト、＝ＮＨ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロおよび５員または６員のケタール（例えば、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。用語「シクロアルキル」はまた、炭素数が３〜４個の架橋を有するそれらの環を含む。
【００３３】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味するが、フェニルが好ましい。用語「アリール」とは、０、１、２または３個の置換基を有するそれらの環を含む。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ_２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００３４】
用語「アリール」を別の基の後にハイフンを用いて使用する場合には（例えば、−Ｏ−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、−Ｎ−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリール、アルコキシ−カルボニル−アリールまたはスルホンアミド−アリール）、該ハイフンされた基はアリールに対する連結基として働くことを意味する。そのような場合には、該アリールは無置換であるか、または上で定義する１〜３個の基で置換され得る。
【００３５】
用語「ヘテロシクロ」とは、置換および無置換の非芳香族性の、３〜７員の単環基、または７〜１１員の二環基および１０〜１５員の三環基であって、且つ該環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する基を意味する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロシクロ基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であり且つ更に該環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、１個もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１個〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は炭素原子だけを含むことができ、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により四級化され得る。該ヘテロシクロ基はいずれかの利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロ環は、０、１、２または３個の置換基を含み得て、ここで該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ_２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルおよび５員または６員のケタール（すなわち、１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００３６】
典型的な単環基は、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の、５〜６員の単環基、９または１０員の二環基および１１〜１４員の三環基であって、且つ少なくとも１つの該環において少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する基を意味する。ヘテロ原子を含有する該へテロアリール基の各環は、各環におけるヘテロ原子の総数が４以下であって且つ各環が少なくとも１つの炭素を有するという条件で、１個もしくは２個の酸素原子もしくは硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。該二環基および三環基を完成させる該縮合環は炭素だけを含むことができ、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければいけないが、他の縮合環は芳香族性または非芳香族性であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素原子または炭素原子上で結合し得る。該ヘテロアリール環系の芳香族性部分は、０、１、２または３個の置換基を含み得る。ここで、該置換基はハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＮＨＳＯ_２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２、−ＮＨＳＯ_２（アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（アリール）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２（アルキル）、−ＳＯ_２（アリール）、−ＳＯ_２Ｎ（アリール）（アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ_２−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯ_２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。該ヘテロアリール環の非芳香族性部分は、１つ以上の上記の置換、並びにケト（＝Ｏ）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキルなどを含み得る。
【００３８】
典型的な単環ヘテロアリール基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
【００３９】
典型的な二環ヘテロアリール基は、例えばインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾキサオキソリル（ｂｅｎｚｏｘａｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロマニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
【００４０】
典型的な三環ヘテロアリール基は、例えばカルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００４１】
用語「炭素環」とは、場合により置換された芳香族性または非芳香族性の、３〜７員の単環基および７〜１１員の二環基であって、該環の全ての原子が炭素である基を意味する。
【００４２】
用語「不飽和」が環または基を意味するのに本明細書で使用する場合に、該環または基は完全に不飽和であるかまたは部分的に不飽和であり得る。
【００４３】
本明細書において、それらの基および置換基は安定な分子および化合物を得るために当該分野の当業者によって選択することができる。従って、例えば式（Ｉ）の化合物において、置換基Ｒ_３は「Ａ」環のいずれか利用可能な炭素原子（Ｒ_１基が結合する原子Ｔを含む）と結合することができる。引用を容易にするために、この原子は「Ｒ_１置換の原子」と呼ぶことができる。Ｒ_１が環Ａと直接に結合したヘテロ原子を含む場合には、Ｔと結合するいずれかのＲ_３基は環Ａと直接に結合したヘテロ原子を含まないことが有利であり、その逆も同じである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ_１および／またはＲ_３はピペラジン環の４個の位置の原子と結合しており、すなわちＭがＮであり、Ａが６員環であり、環Ａ上の４番目の原子［ここで、Ｍが１番目の原子である］は窒素原子である）の場合には、これらの基は、「アミン−保護基」を含まないことが好ましい。環Ａが式：
【化１３】

であることが特に好ましく、Ｒ_１がアミン保護基でないことが好ましい。本明細書で使用する用語「アミン−保護基」は、当該分野の当業者がピペラジニル環の４位のアミンを保護するのに適当であると容易に認識し、且つグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびワッツ（Ｗｕｔｓ）によるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９１）に記載されている通り、当該分野の当業者にとってよく知られる典型的な脱保護条件下で除くことができる基を意味する。例えば、「アミン保護基」とは、ＥＰ １ ００４ ５８３ Ａ２（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されている保護基を含み、すなわちＢｏｃ、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびエチルオキシカルボニルを含む。本明細書において使用する用語「アミン−保護基」は、−Ｃ_２〜４アルキル；−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｈ、アリール、ヘテロアリールもしくはテトラゾール、すなわち式：
【化１４】

で置換された−Ｃ_１〜４アルキルまたは−Ｃ_３〜７シクロアルキル；アルコキシ、Ｎ（アルキル）_２もしくはヘテロ環で置換された−Ｃ_２〜４アルキルを含まない。用語「最終生成物の置換基」とは、当該分野の当業者が認識するであろう水素以外の置換基が上で定義するアミン−保護基でないことを意味する。従って、「最終生成物の置換基」は、−Ｃ_２〜４アルキル；−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２Ｈ、アリール、ヘテロアリールもしくはテトラゾールで置換された−Ｃ_１〜４アルキル；またはアルコキシ、Ｎ（アルキル）_２もしくはヘテロ環で置換された−Ｃ_２〜４アルキルを含む。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成する。特に断わらない限り、本発明の化合物についての記載は、その塩についての記載を含むと理解すべきである。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と形成する酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、用語「塩」は、例えば式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合には、両性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えばカチオンが塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しないような許容し得る金属とアミンとの塩が好ましい。しかしながら、他の塩もまた例えば、製造法の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であり得て、従ってこのものは本発明の範囲内であると企図する。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば塩が沈降する媒体または水性媒体中で例えば当量の酸または塩基と式（Ｉ）の化合物とを反応させ、続いて凍結乾燥することによって製造することができる。
【００４６】
典型的な酸付加塩は、例えば酢酸塩（例えば、酢酸、トリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と形成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデキシ硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（これは、塩酸と形成する）、臭化水素酸塩（これは、臭化水素と形成する）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（これは、リンゴ酸と形成する）、メタンスルホン酸塩（これは、メタンスルホン酸と形成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩（これは、例えば硫酸と形成する）、スルホン酸塩（これは、例えば本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００４７】
典型的な塩基性塩は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；例えば、有機アミンなどの有機塩基（例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ^’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の医薬的に許容し得るアミン）との塩；並びに、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性窒素を含有する基は、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、ジアルキル硫酸塩（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖のハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などの試薬を用いて４級化することができる。好ましい塩は、例えばモノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与すると、代謝的なまたは化学的な方法による化学的な変換を受けて、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩および／またはその溶媒和物を与える化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができ、このものは体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して式（Ｉ）の化合物そのものを与えることができる。それらのプロドラッグは、多くの場合に加水分解反応が消化酵素の影響下で実際に起こるという理由で、経口投与することが好ましい。該エステルそのものが活性であるかまたは加水分解反応が血液中で起こる場合に、非経口的な投与を使用することができる。式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルとしては、例えばＣ_１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において使用される他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステルを挙げられる。それらのエステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、それらの互変異性体の形態で存在し得る。ここで、該水素原子は該分子の他の部分に置き換わり、その結果該分子の原子間の化学結合は転位することができる。それらが存在しうる限り、全ての互変異性体の形態は本発明に包含されると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシスの異性体を有し得て、また１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態で存在する。本発明は、それら異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー（光学基異性体）のラセミ混合物を含む。化合物の（または不斉炭素の）立体配座（シスもしくはトランス、またはＲもしくはＳ）について特に記載しない場合には、該異性体のいずれか１つまたは１つ以上の異性体の混合物を意図する。該製造法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物を製造する場合には、それらは通常の方法、例えばクロマトグラフィー法または分別結晶化によって分離することができる。本発明の化合物は、遊離の形態または水和物の形態で存在し得る。
【００５０】
好ましい化合物
式（Ｉ）：
【化１５】

の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩は、好ましい化合物である。
［式中、
Ａは、飽和の４〜７員単環のシクロアルキルまたはヘテロ環である。
Ｙは、ＣＨである。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
ＬおよびＫは、Ｏである。
ＭがＮである場合には、Ｚがアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルでないことを除いて、Ｚはアルキルまたは置換アルキルである。
ＴがＣＨであって、Ｒ_１が−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、−Ｏ−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、−Ｓ−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、−ＮＲ_１０−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリール、オキシ−カルボニル−アリールまたはスルホンアミド−アリールであるか；あるいは、
Ｔが窒素であって、Ｒ_１が−Ｃ_０〜２アルキレン−アリール、アシル−アリールまたはアルコキシカルボニル−アリールである。
Ｒ_３は、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニルまたはスルホンアミドである。
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは各々、水素である。
Ｒ_１０は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
ｎは、０または１である。
ｒは、１または２である。そして、
ｓは、０、１または２である］
【００５１】
ｎが０であり、結果としてＲ_３が存在しない化合物がより好ましい。
【００５２】
Ａがピペラジンであり、Ｒ_１が環Ａの４−位の窒素原子と結合している（すなわち、ＭがＮであり、ＴがＮであり、ｒが１であって、そしてｓが２である）式Ｉの化合物（Ｉ）において、Ｒ_１は−Ｃ_２アルキレン−アリールであることが好ましく；Ｒ_１はアミン保護基ではなく、従ってベンジルまたはＢｏｃではない。
【００５３】
上記式（Ｉ）
［式中、
Ａは、飽和の５員の単環である（すなわち、ｒおよびｓは共に１である）。
Ｍは、ＮまたはＣＨである。
ＬおよびＫは共に、Ｏである。
Ｙは、ＣＨである。
Ｚは、水素、低級アルキルまたはヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された低級アルキルである。
ＴはＣＨであって、Ｒ_１は−Ｃ_０〜２アルキルフェニル、−Ｏ−Ｃ_０〜２アルキレンフェニル、−Ｓ−Ｃ_０〜２アルキルフェニル、−ＮＲ_１０−Ｃ_０〜２アルキルフェニル、アシル−フェニル、オキシカルボニル−フェニルまたはスルホンアミド−フェニルであるか；あるいは、
ＴはＮであって、Ｒ_１は−Ｃ_０〜２アルキレン−フェニル、アシル−フェニルまたはアルコキシカルボニル−フェニルである。ここで、該Ｒ_１フェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，アミノおよびアルキルアミノから選ばれる置換基を１または２個有する。
Ｒ_４ａおよびＲ_４ｂは各々、クロロである。
Ｒ_１０は、水素または低級アルキルである。そして、
ｎは０であって、その結果Ｒ_３は存在しない］
を有する化合物が、より好ましい。
【００５４】
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化１６】

［式中、Ｒ_１は、式：
【化１７】

から選ばれる］
を有する化合物、および
（ｉｉ）式（Ｉｂ）：
【化１８】

［式中、Ｒ_１は式：
【化１９】

から選ばれる］
を有する化合物が最も好ましい。ここで、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の各々において、Ｒ_１１はブロモ、クロロ、シアノおよびメトキシから選ばれ、そしてＲ_１０は水素およびアルキルから選ばれる。
【００５５】
製造法
本発明の化合物は、以下に記載の反応式Ａ〜Ｊに記載の典型的な方法によって製造することができる。これらの反応のための典型的な試薬および方法は以下に示す。出発物質は通常入手するかまたは当該分野の当業者によって容易に製造することができ、および／または公知の方法を用いて当該分野の当業者によって反応式Ａ〜Ｊの方法に改変を行なうことができる。該反応式において、基：Ｒ_１、Ｒ_３、ＫおよびＺは特許請求の範囲において示す通り定義する。引用を容易にするために基「Ｒ_２」を用いて、特許請求の範囲に引用する左手側のフェニル環を記載する。Ｒ^’、Ｒ^’’、Ｚ、Ｐ^’およびＰ^’’で示す基、並びに溶媒、温度、圧力および他の反応条件を当該分野の当業者によって適宜容易に選択することができる。
【００５６】
【化２０】

反応式Ａにおいて、式Ｉのアミンを例えばＯｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． （１９６１）， ４１， ９３−５に記載の通り無水マレイン酸と反応させて、マレイミド３を得る。アミン４をクロロメチルトリメチルシランと反応させてトリメチルシリルメチルアミン５を得る。この方法を通常、塩基（例えば、ＴＥＡ、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下、アセトニトリルまたはアルコール中で行なうことができる。次いで、アミン５をＭｅＯＨの存在下でホルムアルデヒドと縮合させて、メトキシメチルアミン６を得る。後者は、酸触媒下でマレイミド３と縮合させて式（Ｉｃ）のテトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンを得ることができる。この反応は、ＤＣＭ中、触媒量のＴＦＡを用いて行なうことが有利である。
【００５７】
【化２１】

反応式Ｂにおいて、Ｒ_１がベンジル基である式（Ｉｃ）の化合物を脱ベンジル化してＮ−非置換分子７を得ることができる。Ｒ_２基の性質に応じて、この工程を酢酸またはアルコール中でＰｄ／Ｃを用いた触媒水素化によるか、またはＤＣＭ中で１−クロロエチルクロロホルメートと反応させることによって行なうことができる。化合物７はまた、Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． Ｖｏｌ． ６０ （１９８７）， ｐｐ． ４０７９−８９に記載する通り、マレイミド３を還流トルエン中でオキサゾリジノン８と反応させることによって９を得て、このものを酸性条件下で脱保護することによって得ることもできる。次いで、化合物９を様々な求電子体（例えば、アルキルハライド、アルキルメシレート、アルキルトシレート、アシルクロリドまたはスルホニルクロリド）によって置換して式（Ｉｃ）の目的の化合物を得ることができる。この化合物を、還元剤（例えば、ＤＣＭ中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはアセトニトリル中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適当に官能化したアルデヒドまたはケトンを用いて７の還元的アミノ化によって得ることもできる。
【００５８】
【化２２】

式（Ｉｄ）の置換されたテトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンを、反応式Ｃに示す通り得ることができる。従って、マレイミド３を例えばアセトニトリルなどの溶媒中でアミノ酸１０およびアルデヒド１１と反応させることにより、１４を得る。この変換反応は、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏ． ５３ （１９８８）， ｐｐ． １３８４−９１およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ． ４４ （１９８８）， １５２３−３４に記載されている。次いで、１４の窒素原子を典型的な条件下で置換して目的の式（Ｉｄ）の化合物を得ることができる。同じタイプの置換パターンもまた、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． （１９８９）， ３０， ｐｐ． ２８４１−４４またはＢｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． （１９８７）， ６０， ｐｐ． ４０７９−９０に記載されている通り、ＤＭＦ中、１００℃でマレイミド３をアミノ酸１２およびケトン１３と反応させることによって得ることもできる。
【００５９】
【化２３】

カルボニル基によって置換された式（Ｉｅ）のテトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオンは、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９８８）， ５３， １８８２−７またはＣａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． （１９７０）， ４８， ２２１５−２６に記載する通り、マレイミド３をトルエンまたはキシレン中でアジリジン１５と反応させることによって（反応式Ｄ）得ることができる。
【００６０】
【化２４】

式（Ｉｆ）を有する化合物を、反応式Ｅに記載する通り製造することができる。モノ保護したピペラジンカルボン酸エステル１６（これは、例えばＨｕらによるＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． （１９９９）， ９， ｐｐ． １１２１−６を参照）を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはＴＥＡ）の存在下、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはＤＭＦ）中でイソシアネートまたはイソチオシアネートのいずれかと反応させて、ヒダントイン１７を得る。該保護基を除去して１８を得て、このものを次いで更に、求電子体との反応（例えば、アルキル化、アシル化、スルホニルクロリドとの反応など）によるか、または還元的アミノ化によって置換して、目的の式（Ｉｆ）の化合物を得ることができる。
【００６１】
【化２５】

式１９の保護したヒドロキシプロリンを、ＴＨＦ中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、Ｒ^’Ｘを用いてアルキル化したり（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ［１９８８］， ３１ （４）， ｐｐ． ８７５−８８５に記載する通り）、または光延反応条件下でＲ^’ＯＨと反応させて（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ［１９８８］， ３１ （６）， ｐｐ． １１４８−１１６０に記載する通り）、２０を得ることができる。２０を酸性条件下で脱保護して２１を得て、このものを次いで溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下で、イソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化して、式（Ｉｇ）の化合物を得る。
【００６２】
【化２６】

式２２の保護したヒドロキシプロリンを、メシルクロリドを用いてエステル化して、次いでＴＨＦ中、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下で式Ｒ^’ＳＨのチオールと反応させて（これは、例えばＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９８８）， ３１ （４）， ｐｐ． ８７５−８８５に記載する通り）、チオエーテル２４を得ることができる。チオエーテル２４を酸性条件下で脱保護して、２５を得る。２５を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下でイソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化することにより、式（Ｉｈ）の化合物を得る。
【００６３】
【化２７】

式２６のヒドロキシプロリンメチルエステルは溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下でイソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化して、２７を得ることができる。化合物２７を、ＤＣＭ中、酸化剤（例えば、二クロム酸ピリジニウムまたはデス−マーティンパーヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ））の存在下で酸化して、２９を得る。あるいは、式２８のオキソプロリンメチルエステル（これは、例えばＢｏｓｅ， Ｄ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ３１； ４７ ［１９９０］ ｐｐ． ６９０３−６９０６に記載する通り）を、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下、イソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化してオキソヒダントイン２９を得ることができる。２９を脱水反応条件下、還元剤（例えば、ＤＣＭ中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはアセトニトリル中でシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で式３０のアミンを用いて還元的アミノ化を行なうことにより、式（Ｉｉ）の化合物を得る。
【００６４】
【化２８】

式３１の保護したオキソプロリンメチルエステル（これは、例えばＢａｒｒａｌｏｕｇｈ， Ｐ．らによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９５）， ５１ （１４）， ｐｐ． ４１９５−４２１２を参照）を、グリニャール試薬Ｒ^’ＭｇＸ （これは、例えばＴａｍａｋｉ Ｍ．らによるＪ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （２００１）， ６６， ｐｐ． ３５９３−３５９６を参照）と反応させて、３２を得ることができる。化合物３２を塩基の存在下でＲ^’’Ｘを用いてアルキル化して３３を得て、このものを脱保護して３４を得ることができる。３４を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下でイソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化することにより、式（Ｉｊ）の化合物を得る。
【００６５】
【化２９】

式２０の保護した置換プロリンを（反応式Ｊ）を、ＴＨＦ中、塩基（例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下でＲ^’Ｘを用いてアルキル化して（これは、例えばＫｈａｌｉｌ， Ｅｈａｂ Ｍ．らによるＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．； ［１９９９］， ４２ （４）， ｐｐ６２８−６３７に記載する通り）、３５を得ることができる。酸性条件下で脱保護した後に、３６を溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）の存在下、イソシアネートＲ_２ＮＣＯまたはイソチオシアネートＲ_２ＮＣＳを用いて環化して（これは、例えばＥｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， （１９９６）， ３１， ｐｐ． ７１７−７１３に記載する通り）、式（Ｉｋ）の化合物を得る。
【００６６】
あるいは、単環化合物（例えば、１６（反応式Ｋ））を、環化前に、例えば低温で（−７８℃）、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、強塩基（例えば、ＬＤＡ、ビス（トリメチルシリル）アミドのカリウム、リチウムまたはナトリウム（ＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ））を用いて水素以外のＺ基で置換してエノレートを得ることができ、このものを求電子体ＺＸと反応させて、所望するＺ基を有する化合物を得ることができる。
【００６７】
他のヒダントインのアルキル化による式（Ｉｋ）または（Ｉｋ^’）（式中、Ｚは水素以外である）の化合物を得ることは、反応式ＪおよびＫに記載する通り、例えばＴＨＦ中、塩基（例えば、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）の存在下でアルキルハライドを用いて行なうことができる。このことは、例えばＳｅｅｂａｃｈらによるＪ． Ａｍ Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｖｏｌ． １０５ （１６） （１９８３） ｐｐ． ５３９０−５３９８を参照。
【００６８】
反応式中で上記したり、以下に示す（例えば、実施例中）文書の各々は、本明細書の一部を構成する。
【００６９】
実施例
以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するものであるが、このものは特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。引用を容易にするために、以下の略号を本明細書で使用する。
【００７０】
略号
Ｍｅ ＝ メチル
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
Ｅｔ ＝ エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
Ｂｎ ＝ ベンジル
ｔ−Ｂｕ ＝ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ ＝ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ＝ カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ ＝ １，１^’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ ＝ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ ＝ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ（またはＥＤＣ． ＨＣＩ）、ＥＤＣｌ（またはＥＤＣｌ． ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ ＝ ３−エチル−３^’（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（または、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ＝ ９−フルオレニルメチルカルバメート
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＹＰ ＝ トランス−Ｌ−４−ヒドロキシ−プロリン
ＫＨＭＤＳ ＝ ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム
ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ ＝ リチウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ＝ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＰＤＣ ＝ 二クロム酸ピリジウム
Ｐｅｔ． ＝ 石油エーテル
Ｐｈ ＝ フェニル
Ｐｈ_３Ｐ ＝ トリフェニルホスフィン
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
Ｌ ＝ リットル
ｍＬ ＝ ミリリットル
μＬ ＝ マイクロリットル
ｇ ＝ グラム
ｍｇ ＝ ミリグラム
ＲＴ ＝ 室温
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍｐ ＝ 融点
【００７１】
製造例１
トランス−１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２Ｓ，４Ｒ）
【化３０】

ＨＹＰ（１ｇ）（０．００７６ｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．０５ｇ）（１当量）の水（１０ｍＬ）溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１．４２ｇ）（１当量）を数回に分けて加えた。該反応液を終夜撹拌し、該不溶性物質をろ過によって除去した。該水相を希塩酸を用いて酸性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固体の上記標題の化合物（１．８ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ＭＨｚ） ： ８．７ （１Ｈ， ＮＨ）， ７．６５ （２Ｈ， ｄ）， ７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２ （１Ｈ， ＯＨ）， ４．２５−４．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４２ （１Ｈ， ｄ）， ２．０５−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−２．０５ （１Ｈ， ｍ）。
【００７２】
製造例２
（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化３１】

１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６．８ｇ）（０．０２１ｍｏｌ）（製造例１）を、１Ｎ ＨＣｌ（３５ｍＬ）と混合し、１１時間還流した。有機油状物を該反応混合物から分離し、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥して減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＳｉＯ_２カラム（溶出液：ＤＣＭ／アセトン−９０／１０）を用いて精製して、白色固体の標題化合物（３．２ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ４．７５ （１Ｈ， ｍ）， ４．６０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１ Ｈ， ｄ）， ２．７５ （１Ｈ， ｍ， ＯＨ）， ２．４０ （１ Ｈ， ｄｄ）， １．８０−１．９５ （１ Ｈ， ｍ）。
【００７３】
製造例３
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化３２】

０℃まで冷却したシス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５３ｇ）（０．０３６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５２ｇ）（１．１当量）を加え、次いで３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．７５ｇ）（１．１当量）を加えた。該反応液をＲＴで終夜撹拌し、不溶性物質をろ過によって除去した。該溶液を真空下で濃縮して、残渣をＤＣＭ中に溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＳｉＯ_２カラム（溶出液：ＤＣＭ／アセトン−９５／５）を用いて精製して、白色固体の標題化合物（０．２５ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３５ （３Ｈ， ｓ）， ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０ （１Ｈ， ｄ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３５−２．２ （２Ｈ， ｍ）， １．９５ （１Ｈ， ｂｓ， ＯＨ）。
【００７４】
製造例４
シス−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（４Ｓ，２Ｓ）
【化３３】

トランス−１−（Ｂｏｃ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５ｇ）（２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（０．５２ｇ）（１．５当量）およびＰｈ_３Ｐ（０．７８ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＥＡＤ（０．４７ｍＬ）の最少量のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物を終夜かけてＲＴまで昇温させた。該溶媒を真空で除去し、得られた残渣をエーテルに懸濁した。該固体をろ過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９／１）後に、無色油状物のシス−１−（Ｂｏｃ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３７ （２Ｈ， ｄ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄ）， ４．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６−３．８５ （５Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．４−１．５ （９Ｈ）。シス−１−（Ｂｏｃ）−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５４ｇ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴまで更に１時間昇温させた。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を水に溶解し、該水相をＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、無色油状物の標題化合物を得て、このものを放置すると固化（０．３９ｇ）した。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．３５ （２Ｈ， ｄ）， ６．７０ （２Ｈ， ｄ）， ４．８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ） ２．２５−２．５５ （２Ｈ， ｍ）。
【００７５】
製造例５
トランス−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｒ）
【化３４】

式（Ｐ５）（式中、Ｒ^’は４−ブロモであり、そしてベンジルオキシとの結合およびメチルエステル基との結合（これらは、くねくねとした結合としてＰ５に示す）はトランスのＬ−プロリン立体配置（２Ｓ，４Ｒ）を定義する）を以下の通り製造した。水素化ナトリウム（６０％油中）（０．１２ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を４５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（０．７５ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を３時間還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させてトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリン（０．２５ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４７ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （２Ｈ， ｄ）， ４．５０−４．３０ （３Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．８−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５−２．３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−１．９５ （１Ｈ， ｍ）， １．５１．３５ （９Ｈ）。
【００７６】
ＳＯＣ１_２（０．２７）を、−５℃でＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中に注意深く滴下した。この混合物に、トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−Ｌ−プロリン（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）を加えた。該混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、該残渣をＤＣＭ中に溶解させた。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて、上記の標題化合物（６０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （２Ｈ， ｄ）， ４．４４ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５−４．０５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０ （１Ｈ， ｔ）， ３．７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．０５−１．９ （１Ｈ， ｍ）。
【００７７】
製造例６〜８
上記の式（Ｐ５）（式中、Ｒ^’は表１に示す基を有し、そしてベンジルオキシ基およびメチルエステル基と連結するくねくねした結合は表１に示す異性体を定義する）を有する化合物は、製造例５と同一かまたは類似する方法を用いて製造した。
【表１】

【００７８】
製造例９
トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｒ）
【化３５】

トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシプロリンメチルエステル（１７．６ｇ）（０．０７２ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．５ｍＬ）（０．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（７ｍＬ）（０．０９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該温度を２０℃まで昇温させ、該混合物を終夜撹拌した。不溶性物質をろ過によって除去し、該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて油状物の上記標題化合物を得て、このものを放置すると固化した（２４ｇ）。ＮＭＲ （ＣＤＣＩ_３， ２００ＭＨｚ）： ５．２２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２−４．５ （１Ｈ， ｍ）， ３．５−３．９ （５Ｈ， ｍ）， ３．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５−２．７３ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， １．３５−１．５ （９Ｈ）。
【００７９】
製造例１０
シス−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（２Ｓ，４Ｓ）
【化３６】

Ｎａ（０．２５ｇ）（０．０１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンジルメルカプタン（２．２ｇ）（０．０１１ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１時間撹拌した。トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．２ｇ）（０．００３７ｍｏｌ）（製造例９）を加え、該混合物を１８時間還流した。ＲＴまで冷却後に、水（４０ｍＬ）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出物を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、該溶媒を真空下で蒸発させてシス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリン（１．０８ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： １０．６５ （１Ｈ， ＣＯＯＨ）， ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ）， ４．１５−４．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．３５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４−２．６ （１Ｈ， ｍ）， １．８５−２．２ （１Ｈ， ｍ）， １．３−１．５ （９Ｈ）。シス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリン（１．０８ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．２ｍＬ）を滴下し、該混合物をＲＴで７２時間撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をＤＣＭに溶解させた。該有機相を希ＮａＨＣＯ_３水溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥した。該溶媒を真空下で蒸発させて、シス−４−（４−ブロモベンジルチオ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．６ｇ）を得た。
【００８０】
製造例１１
４−クロロ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン
【化３７】

式（Ｐ１１）（式中、ｎは２であり、Ｒ^’’はクロロである）の化合物は、クロロメチルトリメチルシラン（３．７ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（１０ｇ、６４．２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）の混合物から製造した。該反応混合物を１３時間還流し、冷却後に、該沈降物をろ過して除き、該ろ液を真空下で濃縮した。該得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ：９７／２／１を使用）を行なって、無色油状物の上記化合物（５．１７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３）： ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８． ３ Ｈｚ）， ２．７−２．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ０．９５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ０．０２ （９Ｈ， ｓ）。
【００８１】
製造例１２〜１３
式（Ｐ１１）（式中、ｎは１であり、Ｒ^’’は表２に示す基を有する）を有する化合物は、製造例１１と同一かまたは類似する方法を用い、適当に置換したベンジルアミンを出発として製造した。
【表２】

【００８２】
製造例１４
４−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン
【化３８】

式（Ｐ１４）（式中、ｎは２であり、Ｒ^’’はクロロである）の化合物は、氷冷した水性ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ、２．３ｇ、２８．３４ｍｍｏｌ）に滴下した４−クロロ−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン（５．１７ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）（製造例１１）から製造した。１０分後に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、無水Ｋ_２ＣＯ_３（１ｇ）を加え、該混合物を０℃で３０分間撹拌した。相分離し、該水相をｔ−Ｂｕメチルエーテルを用いて抽出した。該有機相を合わせてＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、濃縮して淡黄色油状物の標題化合物（６．３５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３） ： ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８． ４ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｓ）， ３．２１ （３Ｈ， ｓ）， ２．８−２．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２２ （２Ｈ， ｓ）， ０．０３ （９Ｈ， ｓ）。
【００８３】
製造例１５〜１６
式（Ｐ１４）（式中、ｎは１であり、Ｒ^’’は表３に示す基を有する）を有する化合物は、製造例１４と同一かまたは類似する方法を用い、そして適当に置換されたＮ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンジルアミンを出発として製造した。
【表３】

【００８４】
製造例１７
２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
【化３９】

５−ベンジル−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン（１．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を、酸化白金を用いて常圧で４時間水素添加反応を行なった。該触媒をろ過して除き、該ろ液を水酸化アンモニウム水溶液に注いだ。該水溶液を塩化メチレンを用いて２回抽出した。該有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状物（０．８６ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／９／１を使用）を行なって、白色固体の上記化合物（０．５３ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １７０℃。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ３．２−３．５ （４Ｈ， ｍ）， ２．８−２．９ （２Ｈ， ｍ）。
【００８５】
製造例１８
２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】

３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（２．８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．６１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、これはＢｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １９９９， ９， １１２１−６に記載の通り製造）および炭酸カリウム（１．６８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物に５℃で滴下した。５℃で３０分後に、該反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。該白色沈降物を廃棄し、該ろ液を真空下で濃縮して油状物（５．５ｇ）を得て、このものをシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）を行って、白色固体の上記化合物（２．７７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １４４℃。
【００８６】
製造例１９
２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化４１】

メタンスルホン酸（２．１ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を、氷冷した２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、製造例１８）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に加えた。ＲＴで１時間後に、ＴＥＡ（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して白色固体の上記化合物（１．７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １３４℃（このものは、ジエチルエーテルから結晶化した）。
【００８７】
製造例２０
（７ａＳ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３，６−トリオン
【化４２】

（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（１１．３ｇ）（０．０３８ｍｏｌ）（製造例２）のＤＣＭ（１８５ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ３Ａ（１８ｇ）、次いでＰＤＣ（３３．５ｇ）（０．０９３ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次いで該不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させた後に、残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９５／５）を行なって、白色固体の標題化合物（７．３）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．１２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【００８８】
製造例２１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルエステル
【化４３】

トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．０ｇ）（４ｍｍｏ）および４−ブロモメチルベンゾニトリル（０．８ｇ）（４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、粉末ＫＯＨ（０．２３ｇ）（４．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該混合物をＲＴで４時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を２回水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮して油状の残渣（１．４ｇ）を得て、このものをＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）を行って、標題化合物（０．４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．６ （２Ｈ， ｄ）， ７．４ （２Ｈ， ｄ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ４．４ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３．５５ （５Ｈ， ｓ＋ｍ）， ２．５−２．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．５−１．４ （９Ｈ）。次いで、該化合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、このものをＴＦＡ（０．８ｍＬ）を用いて０℃で処理した。該化合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでＮａＨＳＯ_３の希釈水溶液を用いて洗浄し、次いで水洗し、真空下で濃縮して油状物の標題化合物（０．２６ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．５５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３ （２Ｈ， ｄ）， ４．４５ （２Ｈ， ｓ）， ４．０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ２．９−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．１ （２Ｈ， ｍ）。
【００８９】
製造例２２
（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ−［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
【化４４】

Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（０．５ｇ）（２．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６５ｇ）（２当量）の水（２０ｍＬ）溶液に、よく粉砕した３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．４４ｇ）（１当量）を加えた。該反応混合物をＲＴで４８時間撹拌し、ｔ−Ｂｕメチルエーテルを用いて抽出し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性とした。該得られた固体をろ過し、水洗し、次いで乾燥して１−（３，５−ジクロロフェニルカルバモイル）−Ｌ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（０．４４ｇ）を得た。（Ｍｐ ＝ ２３４℃， ＮＭＲ： ＣＨＣｌ_３， ２００ＭＨｚ， ８．６ （１Ｈ， ＮＨ）， ７．６ （２Ｈ， ｄ）， ７．２ （４Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｍ）， ５．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．８ （２Ｈ， ｄｄ）， ３．１−３．４５ （２Ｈ， ｍ））。該カルボン酸（０．４４ｇ）を乾燥トルエンに懸濁し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．１ｍＬ）を加えた。該得られた反応混合物を、透明な溶液が得られるまで加熱還流した。不溶性物質をろ過によって除き、該溶液を冷却して、環化化合物を沈降させた。該固体をろ過によって集めて、標題化合物（０．３７ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ ２４３℃， ＮＭＲ （ＣＨＣｌ_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ５．１ （１Ｈ， ｄ）， ４．５ （１Ｈ， ｄ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．０ （１Ｈ， ｄｄ）。
【００９０】
製造例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリンメチルエステル
【化４５】

水素化ナトリウム（６０％油中）（０．１２ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−２−メチル−プロリンメチルエステル（０．５５ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を４５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（０．７５ｇ）（１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を３時間還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物を水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該水相を酸性とし、ＤＣＭを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させて（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリン（０．２５ｇ）を得た。
【００９１】
ＳＯＣｌ_２（０．２７ｍＬ）を、−５℃でＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）に注意深く滴下した。この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−メチルプロリン（０．２５ｇ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。該溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解した。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させて標題化合物（８５ｍｇ）を得た。
【００９２】
実施例１
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４６】

（７ａＳ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（０．５ｇ）（１．６７ｍｍｏｌ）（製造例２）、Ｐｈ_３Ｐ（０．４４ｇ）（１当量）および４−ブロモフェノール（０．２９ｇ）（１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．３３７ｇ）の最少量のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物をＲＴまで終夜昇温させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ_３溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させてＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ）後に、白色固体の標題化合物（５０ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１６℃。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ＭＨｚ） ： ７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．４ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ）， ５．１ （１Ｈ， ｍ）， ４．６ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．７−２．５ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｄ）。
【００９３】
実施例２
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモフェノキシ）−テトラドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４７】

式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１１は４−ブロモであり、ｍは０であり、ＷはＯであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｓ立体異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。シス−４−（４−ブロモフェノキシ）−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．２ｇ）（０．６６ｍｍｏｌ）（製造例４）およびＫ_２ＣＯ_３（０．０９ｇ）（１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１２ｇ）（１当量）を加えた。該反応混合物を２０℃まで昇温させ、終夜撹拌した。水を添加した後に、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させてＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ）後に、上記の標題化合物（６０ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１６℃。ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ＭＨｚ）： ７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５−７．４ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ６．８５ （２Ｈ， ｄ）， ５．１ （１ Ｈ， ｍ）， ４．６ （１ Ｈ， ｄｄ）， ３．９５ （１ Ｈ， ｄｄ）， ３．３５ （１ Ｈ， ｄｄ）， ２．７−２．５ （１ Ｈ， ｍ）， ２．２５ （１Ｈ， ｂｄ）。
【００９４】
実施例３〜９
式（ＩＩ）（式中、ｍ、Ｒ_１１およびＷは表４に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表４に示す異性体を定義する）を有する化合物は、実施例２と同一かまたは類似する方法を用い、適当なメチルエステルを出発として製造した。
【表４】

【００９５】
実施例１０
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（６−イソキノリニルメトキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化４８】

実施例２と同一の方法を用いて、（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（６−イソキノリニルメトキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオンを、適当なメチルエステルを出発として得た。Ｍｐ ＝ １４４℃。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ） ８．９ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．９５−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ）， ４．４５−４．３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６−２．２５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９６】
実施例１１
５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン
【化４９】

式（Ｉｍ）（式中、Ｒ_１１はクロロであり、ｍは２である）の化合物を製造するために、ＴＦＡ（３２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を氷令した４−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンエタンアミン（１．５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）（製造例１４）およびＮ−（３，５−ジクロロフェニル）スクシンイミド（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、このものはＦｕｊｉｎａｍｉらによるＡｇｒ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ［１９７２］， ｐ． ３１８（これは、本明細書の一部を構成する）にしたがって製造）の塩化メチレン（１０ｍＬ）混合物に加えた。該反応混合物をＲＴまで３時間かけて昇温させた。該溶液を水酸化アンモニウムを用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）後に、白色固体の上記化合物（１．５６ｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １１５℃。Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３）： ７．４０ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ７．１５−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ３．４−３．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３−３．４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９７】
実施例１２〜１４
上記式（Ｉｍ）（式中、ｍは１であり、Ｒ_１１は表５に示す基を有する）を有する化合物を、実施例１１と同一かまたは類似する方法を用い、適当に置換されたＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］ベンゼンアミンを出発として製造した。
【表５】

【００９８】
実施例１５
７−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化５０】

１−ブロモ−４−（２−ブロオメチル）ベンゼン（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、このものはＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ ［１９９６］， ２６， ｐｐ． １４６７−１４７２に記載の通り製造した）、２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、製造例１９）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメチルイソプロピルケトン（２ｍＬ）混合物を１００℃で４８時間加熱した。該沈降物を廃棄し、該ろ液を真空下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）を行なった。該得られた油状物をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌを用いて処理して、白色固体の７−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンの塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３）（遊離塩基）： ７．２５−７．４ （５Ｈ， ｍ）， ７．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ）， ４−４．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ_１ ＝ ４．１ Ｈｚ， Ｊ_２ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ３．０９ （１Ｈ， ｄｔ）， ２．８７ （１Ｈ， ｂｒｄ）， ２．５−２．８ （４Ｈ， ｍ）， １．９５−２．１５ （２Ｈ， ｍ）。
【００９９】
実施例１６
７−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン
【化５１】

実施例１５と同一の方法を用いて、７−［２−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３）： ７．８５−８．０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ）， ７．３−７．５ （３Ｈ， ｍ）， ４−４．４ （３Ｈ， ｍ）， ３．４−３．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９−３．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３−２．５ （１ Ｈ， ｍ）， １．２５−１．４ （３Ｈ， ｍ）。塩酸塩： Ｍｐ ＝ ２３０〜２３５℃。
【０１００】
実施例１７
（７ａＳ，６Ｓ）−４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルアミノ］メチル｝ベンゾニトリル
【化５２】

式（Ｉｎ）（式中、Ｒ_１１は４−シアノであり、ｍは１であり、ＷはＮＨであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｓ立体異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。（７ａＳ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３，６−トリオン（０．５ｇ）（０．００１７ｍｏｌ）（製造例２０）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ、４−シアノベンジルアミン（０．２７ｇ）（０．００２ｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．５４ｇ）（０．００２５５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで該不溶性物質を除去した。溶媒を蒸発させた後に、該残渣をＳｉＯ_２クロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）によって精製して標題化合物およびその立体異性体を得た。７ａＳ，６Ｓ立体異性体（７０ｍｇ）。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２−７．１ （４Ｈ， ｍ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０５ （１Ｈ， ｄ）， ３．６５ （２Ｈ， ｄｄ）， ３．４ （１ Ｈ， ｍ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．３５−２．２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０ （１Ｈ， ｂｄ）。
【０１０１】
実施例１８〜２２
上記の式（Ｉｎ）（式中、ｍ、Ｒ_１１およびＷは表６に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表６に示す異性体を定義する）を有する化合物を、実施例１７と同一かまたは類似する方法を用い、適当なアミンを出発として製造した。
【表６】

【０１０２】
実施例２３
（７ａＳ，６Ｓ）−Ｎ−（４−シアノベンジル）−Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］アセトアミド
【化５３】

（７ａＳ，６Ｓ）−４−｛［２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルアミノ］メチル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ）（０．０３１３ｍｍｏｌ）（実施例１７）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＲＴでＴＦＡ（１０μＬ）（２．２当量）を加え、次いで塩化アセチル（６μＬ）（２当量）を加え、該混合物を１時間撹拌した。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で蒸発して油状物残渣の上記標題の化合物（６ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣＩ_３， ２００ＭＨｚ）： ７．６９ （２Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ）， ４．５７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５−４．２ （２Ｈ， ｍ）， ３．９ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．４５ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．５−２．３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１ （３Ｈ， ｓ）。
【０１０３】
実施例２４
（６Ｒ，７ａＳ）−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール［７ａ−イル］酢酸メチルエステル
【化５４】

式（Ｉｏ）（式中、Ｚはメトキシカルボニルメチルであり、くねくねした結合として示す結合は７ａＳ，６Ｒ異性体を定義する）の化合物は、以下の通り製造した。ＬＤＡ（１Ｍ）のＴＨＦ（１．６５ｍＬ）（１．５当量）溶液を、−６５℃まで冷却した（７ａＲ，６Ｒ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモベンジルオキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（５００ｍｇ）（１．１ｍｍｏｌ）（実施例６）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、次いでブロモ酢酸メチル（３４０ｍｇ）（２当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を用いて処理した。−６５℃で１時間後に、該反応混合物を−２０℃まで昇温させ、２時間撹拌し、次いでこのものを水／ＥｔＯＡｃ（１：１、２０ｍＬ）混合物に注いだ。該有機相を水洗し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物の残渣をＳｉＯ_２カラム（２５ｇ）（溶出液：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン ３／７）を用いて精製して、発泡体の上記標題化合物（２８．８ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４３ （２Ｈ， ｄ）， ７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．０ （４Ｈ， ｍ）， ４．４−４．２ （３Ｈ， ｄｄ＋ｍ）， ４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２−３．０ （２Ｈ， ｄｄ＋ｄ）， ２．７５ （１Ｈ， ｄ）， ２．５２ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．０５ （１Ｈ， ｄｄ）。
【０１０４】
実施例２５〜２６
上記の式（Ｉｏ）（式中、Ｚは表７に示す基を有し、くねくねした結合として示す結合は表７に示す異性体を定義する）を有する化合物は、実施例２４と同一かまたは類似する方法を用い、適当なアルキル化試薬を出発として製造した。
【表７】

【０１０５】
実施例２７
５−［２−（４−ブロモフェニル）−２−オキソエチル］−２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化５５】

２−（３，５−ジクロロフェニル）−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（製造例１７）のＤＣＭ（２ｍＬ）懸濁液に、ＴＥＡ（１５０μＬ）を加え、続いて２，４’−ジブロモアセトフェノン（９５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を加えた。ＲＴで２４時間後に、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／アセトン ９５／５）を行なった。得られた油状物をエーテル中で結晶化して白色固体の上記化合物（３８ｍｇ）を得た。Ｍｐ ＝ １５０℃。
【０１０６】
実施例２８
２−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ナフタレン−２−イルメチル−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化５６】

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２５．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）を、製造例１７（１７．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ナフタアルデヒド（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液に加えた。ＲＴで２４時間後に、生成物をＳＣＸカートリッジを用いて精製して、上記の実施例２９（２０．５ｍｇ）を得た。ＬＣ質量分析： 保持時間 ２．５８分、ＭＷ： ４６６ （Ｍ＋４１， Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ）。
【０１０７】
実施例２９
（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン
【化５７】

（７ａＳ，６Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−１，３−ジオン（０．６ｇ）（０．００２ｍｏｌ）（製造例３）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）（０．００２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で４−ブロモベンゾイルクロリド（０．４４ｇ）（０．０９ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。温度を２０℃まで昇温させ、該混合物を終夜撹拌した。該有機相を水、ＮａＨＣＯ_３溶液、水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させ、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー精製（溶出液：ＤＣＭ／Ｐｅｔ．エーテル−５０／５０）後に、白色固体の上記標題化合物（０．２４ｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ＭＨｚ） ： ７．６８ （２Ｈ， ｄ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ）， ５．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．３６ （１Ｈ， ｄ）， ３．３８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．６５−２．５９ （２Ｈ， ｍ）。
【０１０８】
実施例３０
１０ａ−（４−ブロモベンジル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
【化５８】

（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ）（０．１ｍｍｏｌ）（製造例２２）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に−４０℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．５ｍＬ）のＴＨＦ溶液を加えた。該反応混合物を−４０℃で１５分間撹拌し、４−ブロモベンジルブロミド（７０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。該反応混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、ＲＴまで昇温させ、終夜撹拌し、次いでブラインおよびｔ−Ｂｕメチルエーテルとの間で分配した。該有機相をＭｇＳＯ_４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、上記の化合物（３４．５ｍｇ）を得た。ＮＭＲ （ＣＤＣ１_３， ２００ＭＨｚ）： ７．４５ （２Ｈ， ｄ）， ７．２５−７．３５ （５Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．０ （４Ｈ， ｄ＋ｄ）， ５．１５ （１Ｈ， ｄ）， ４．５５ （１Ｈ， ｄ）， ３．２５ （２Ｈ， ｓ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄ）。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to hydantoin compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using those compounds in treating inflammatory or immune diseases.
[0002]
(Background technology)
Cells adhere to other cells and substrates through specific and controlled processes that are important for various biological functions. For example, proper functioning of the immune system depends on adhesive interactions and cell migration. A key event in the immune response involves the migration of leukocytes to the site of disease. During the inflammatory response, leukocytes are recruited to the site of injury and are extravasated by a group of cell interactions including cell-cell and cell-matrix adhesion.
[0003]
One family of molecules that perform important adhesive functions is the integrins. Integrins are expressed on the cell surface and function in cell-cell and cell-substrate adhesion. Integrins are alpha-beta heterodimers; each integrin has an alpha (α) subunit non-covalently associated with a beta (β) subunit. When activated, integrins bind extracellular ligands and induce adhesion. (Expression of integrins only on the cell surface is inappropriate for adhesion and they must be activated to become adherent. should not). The activation state of the integrin is transient, so that there is a fast flux between the adherent and non-adherent states that is important for cell motility, eg, cells adhere quickly to various cell surfaces and matrices And the ability to move between cells and tissues.
[0004]
β ₂ Alternatively, there are four known integrins with a CD18 subunit, which are the CD11 / CD18 integrin subfamily, ie, lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1) (CD11a / CD18 or α _L β ₂ ); Macrophage antigen 1 (Mac-1) (CD11b / CD18 or α _M β ₂ ); P150, 95 (CD11c / CD18 or α _X β ₂ ); And α _D β ₂ including. The CD11 / CD18 family of integrins is also called leukointegrins because they are expressed on the surface of various lymphocyte cells and mediate numerous inflammation-related cell interactions. See "The Dynamic Regulation of Integrins Adhesiveness, Current Biology, Vol. 4 (1994) pp. 506-532," by Diamond et al.
[0005]
Ligands with LFA-1 and Mac-1 include the cell adhesion molecule (ICAM) ICAM-1. LFA-1, the primary CD11 / CD18 integrin, also binds to ICAM-2 and ICAM-3. ICAMs are present on endothelial cells, leukocytes and other cell types, and their interaction with CD11 / CD18 integrins is important for immune system function. Interactions between CD18 integrins, especially LFA-1, and ICAMs are associated with antigen presentation, T-cell proliferation, and adhesion between endothelial cells and activated leukocytes, which cause leukocytes to migrate from the circulatory system to tissues. Is required to mediate). A disease called "leukocyte adhesion deficiency" has been identified in patients with severe CD18 integrin deficiency. These patients cannot mount a normal inflammatory or immune response. They suffer from disorders such as, for example, recurrent infections, impaired wound healing, hyperplasia, progressive periodontal disease and umbilical cord separation. For example, "Leukocyte LFA-1, OKMI, p150, 95 Definition Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kinds. Eds., By Anderson et al. Proc. , Vol. 44 (1985), p. 2671-2677.
[0006]
Sufficient levels of CD18 integrin that interacts with ICAMs are required to have a normal immune response, but significant cellular and tissue damage leads to chronic inflammatory conditions, which may make leukocytes unsuitable for disease sites. Large inflows are present). Sustained recruitment of leukocytes from blood vessels to inflammatory tissues (eg, chronic inflammatory conditions) can make tissue damage immortal and can lead to excessive fibrotic repair and autoimmune disease. Thus, suppressing the interaction between LFA-1 and / or Mac-1 and their ICAMs may be advantageous for treating inflammatory or immune diseases. For example, blocking of either ICAM or LFA1 monoclonal antibodies prevents migration of leukocytes to tissues and subsequent development of inflammatory conditions in animal models of rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and lung inflammation (eg, asthma) I found out. Knockout mice that are deficient in ICAMs have reduced morbidity for induced arthritis, ischemic injury, impaired pulmonary inflammatory response, and increased tolerance for transplants (eg, heart grafts). See, eg, Anderson, supra. Antibodies that block ICAM-LFA-1 interaction have been reported to suppress cardiovascular graft rejection and islet cell xenograft rejection in animal models. See, eg, Gorski, "The Role of Cell Adhesion Molecules in Immunopathology," Immunology Today, Vol. 15 (1994) pp. See 251-255.
[0007]
Compounds that suppress the interaction of CD18 integrin, ICAMs or LFA-1: ICAM may potentially show widespread utility in treating inflammatory or immune diseases. LFA-1 blockade has been reported to suppress leukocyte influx in almost all systems, including, for example, skin, peritoneum, synovium, lung, kidney and heart, and ICAM-1 blockade. Would be expected to have a similar effect. Also, current therapies for many inflammatory or immune disorders have drawbacks. For example, the latest treatment for asthma is β ₂ Agonists, inhaled corticosteroids and LTD ₄ Including antagonists. However, β ₂ -Agonists have limited efficacy and inhaled corticosteroids have safety concerns. For treating psoriasis, current therapies include, for example, PUVA, methotrexate, cyclosporin A and topical treatment. The first three of these therapies have toxicity problems with long-term (6-9 months) use, while topical treatments have limited efficacy. In addition, these treatments are typically used only in response to erythema and not as a prophylactic approach. There is a need for pharmaceuticals with increased efficacy and reduced side effects.
[0008]
Therefore, there is interest in developing antibodies to leukointegrin or ICAM, and antagonists of leukointegrin and / or ICAMs. Thiadiazole-based compounds have been reported to inhibit LFA-1 and Mac-1 binding to ICAM-1, which are claimed to be useful as anti-inflammatory agents. International Publication No. WO 99 / 20,618, "Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents" (filed by Pharmacia & Upjohn Co.) (see, e.g., Ph.A. John A. John A. John Pharma / Upjohn Co.) , 617). Thiadiazole compounds linked to phenyl and pyrazole rings are claimed to be active LFA-1 / ICAM inhibitors. "Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-MCAM-1 Mixed Cell Adhesion," by Sanfilippo et al. Med. Chem. Vol. 38 (1995) pp. See 1057-1059. Small molecules containing 1- (3,5-dichlorophenyl) imidazolidine are claimed to be antagonists of the binding between ICAMs and CD18 integrin. See, for example, International Publication No. WO 98/39303, "Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease" (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical Co., Ltd., Oreg. 07048, WO 01/07044, WO 01/06984 and WO 01/07440.) A group of compounds containing various benzylamines and 2-bromobenzoyl-tryptophan are known to bind to the LFA-1 / ICAM-1 receptor. It is claimed to be an antagonist for binding, see for example International Publication No. WO 99/49, 856, "Anta. onists for Treatment of CD11 / CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders, filed by Genetec, Inc., International Publication No. WO 00 / 21,920, "Diaminoprivonic Insurance Co., Ltd." -La Roche Inc.), which discloses a group of compounds that are claimed to block ICAM activity and have some utility in treating reperfusion injury after acute myocardial infarction. See also
[0009]
As can be appreciated, those skilled in the field of pharmaceutical research continue to strive to develop novel compounds and compositions (eg, inhibitors of leukointegrin and / or ICAMs) for treating inflammatory or immune diseases. ing. Particularly in the field of immune responses, many individuals respond differently to different drugs. Thus, there is an interest in providing consumers with different structures or mechanisms of action, as well as pharmaceutical compounds and compositions that exhibit increased efficacy and reduced side effects, to give consumers choice of choice. . The present invention relates to hydantoin compounds that are useful as leukointegrin and / or ICAMs antagonists. Hydantoin compounds are described in European Patent Application No. 0 272 594 A2 (use as a herbicide by Hoechst Aktiengesellschaft); herbicides according to US Pat. No. 5,605,877 (Schafer et al.). And European Patent Application No. EP 1 004 583 A2 and International Publication No. WO 98 / 58,947, both of which are intermediates in the manufacture of growth hormone secretagogues by Pfizer Inc. Used as a body). Hydantoin compounds are described in International Publication No. WO 01/30781 A2 (published May 3, 2001) by Tanabe Seiyaku Co. Ltd., “Inhibitors of α”. _L β ₂ <RTIgt; Medified </ RTI> Cell Adhesion.
[0010]
Each of these patents, patent applications, and publications cited above and below forms a part of the present specification.
[0011]
(Summary of the Invention)
The present invention provides a compound of formula (I):
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for treating an inflammatory disease or an immune disease having the following.
[Where,
L and K are independently O or S.
M is N or CH.
Y is CH or N.
When M is CH and / or when A has a second ring fused thereto, Z is hydrogen, alkyl or substituted alkyl, provided that Z is selected only from arylalkyl and heteroarylalkyl. .
T is nitrogen, CH or R ₃ Is a carbon atom substituted with a group.
R ₁ Is Q-aryl or Q-heteroaryl. here,
(A) when T is not nitrogen, Q is a bond, -O-, -NR ₁₀ -, -S-, -C (= O)-, -CO ₂ -, -OC (= O)-, -NR ₁₀ C (= O)-, -C (= O) NR ₁₀ -, -NR ₁₀ CO ₂ -, C _1-4 Alkylene, C _1-4 Substituted alkylene, C _1-4 Alkenylene, C _1-4 Substituted alkenylene and optionally substituted divalent C _1-4 Alkoxy, C _1-4 Alkylthio, C _1-4 Alkylamino, C _1-4 Aminoalkyl, C _0-4 Alkylsulfonyl, C _0-4 Alkylsulfonamide, C _1-4 Acyl or C _1-4 Selected from alkoxycarbonyl; or, when Z is arylalkyl or heteroarylalkyl, R ₁ Is R ₃ Can form a fused carbocyclic or heterocyclic ring with the group; or
(B) when T is nitrogen, Q is a bond, -C (= O)-, -C} ₂ -, -OC (= O)-, -C _1-4 Alkylene, C _1-4 Substituted alkylene, C _1-4 Alkenylene, C _1-4 Substituted alkenylene or optionally substituted divalent C _1-4 Alkoxy, C _1-4 Alkylthio, C _1-4 Aminoalkyl, C _0-4 Alkylsulfonyl, C _0-4 Alkylsulfonamide, C _1-4 Acyl or C _0-4 It is selected from the group consisting of alkoxycarbonyl. Where M is N, T is N, r is 1 and s is 2 so that if A is piperazine, ₁ Is not an amine-protecting group.
R ₃ Is (i) a substituent R ₃ (Where each substituent R ₃ Are each bonded to any available carbon or nitrogen atom of ring A, and each other R ₃ Independently of halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, OR ₈ , NR ₈ R ₉ , CO ₂ R ₈ , (C = O) R ₈ , C (= O) NR ₈ R ₉ , NR ₈ C (= O) R ₉ , NR ₈ C (= O) OR ₉ , OC (= O) R ₈ , OC (= O) NR ₈ R ₉ , SR ₈ , S (O) _q R _8a , NR ₈ SO ₂ R ₉ , SO ₂ NR ₈ R ₉ , Aryl, heteroaryl, heterocyclo and cycloalkyl; and R ₃ Is bonded to the atom designated as C-5 atom of ring A, R ₃ Is bonded to an atom of ring A other than T, provided that R is not aryl or heteroaryl; ₃ Is optionally keto (= O)); and
(Ii) the first group R ₃ And the second group R ₃ (Wherein the first group R ₃ And the second group R ₃ Is bonded to two adjacent atoms of ring A together to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the optionally substituted ring A)
Selected from at least one of
R _4a And R _4b Are independently of one another hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, phenyloxy, benzyloxy, CO ₂ H, C (= O) H, amino, alkylamino, substituted alkylamino, CO ₂ It is selected from the group consisting of alkyl, (C = O) alkyl and alkylthio.
R ₈ And R ₉ Is
(I) independently of one another selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclo;
(Ii) together form a heterocycle;
R _8a Is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclo.
R ₁₀ Is hydrogen, alkyl or substituted alkyl.
n is 0, 1 or 2.
q is 1, 2 or 3.
r is 1 or 2. And
s is 0, 1 or 2]
[0012]
(Detailed description of the invention)
The following is a definition of terms used in the present specification and claims. The initial definition given herein as a group or term applies to the group or term in the specification and claims, either individually or as part of another group, unless otherwise indicated.
[0013]
The term "alkyl" means a straight or branched hydrocarbon group having 1 to 12, preferably 1 to 8 carbon atoms. A lower alkyl group, that is, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is most preferred. When numbers are indicated in subscripts after the symbol "C", the subscripts more specifically define the number of carbons that a group may contain. For example, "C _1-6 "Alkyl" means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl and the like. Means
[0014]
The term "substituted alkyl" means an alkyl group as defined above having one, two or three substituents. Here, the substituent is halo, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -NHSO ₂ , -N (alkyl) SO ₂ , -NHSO ₂ (Alkyl), -NHSO ₂ (Aryl), -N (alkyl) SO ₂ (Alkyl), -N (alkyl) SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Aryl) (alkyl), -SO ₂ N (alkyl) ₂ -, NH (alkyl), -NH (cycloalkyl), -N (alkyl) ₂ , -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ -Alkyl,-(C = O) alkyl,-(C = O) NH ₂ -, -C (= O) NH ₂ , -C (= O) NH (alkyl),-(C = O) NH (cycloalkyl),-(C = O) N (alkyl) ₂ , -NH-CH ₂ -CO ₂ H, -NH-CH ₂ -CO ₂ Selected from the group consisting of -alkyl, keto (= O), = N-OH, = NO-alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo and cycloalkyl, including phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy and phenylthio . When the substituted alkyl contains an aryl, heterocyclo, heteroaryl or cycloalkyl substituent, the ring system is as defined below, and thus may contain 0, 1, 2 or 3 substituents (also below) (As defined).
[0015]
The term "alkenyl" means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms and having at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and having one double bond are most preferred.
[0016]
The term "alkynyl" means a straight or branched hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms and having at least one triple bond. Alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and having one triple bond are most preferred.
[0017]
The term "alkylene" refers to a divalent straight-chain or branched hydrocarbon group having 1 to 12 (preferably 1 to 8) carbon atoms, for example, ｛-CH ₂ −｝ _n (Where n is 1 to 12, preferably 1 to 8). A lower alkylene group, that is, an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms is most preferred. The terms "alkenylene" and "alkynylene" refer to divalent groups of an alkenyl group and an alkynyl group, respectively, as defined above.
[0018]
The term "alkoxy" refers to an alkyl group, as defined above, having a carbon atom replaced by one or more oxygen atoms. For example, the term “alkoxy” refers to the group: —O—C _1-12 Alkyl, -C _1-6 Alkylene-OC _1-6 Including alkyl and the like.
[0019]
The term "alkylthio" refers to an alkyl group, as defined above, having a carbon replaced by one or more sulfur (-S-) atoms. For example, the term "alkylthio" refers to the group: -S-C _1-12 Alkyl, -C _1-6 Alkylene-SC _1-6 Including alkyl and the like.
[0020]
The term “alkylamino” refers to an alkyl group, as defined above, attached at one or more nitrogen atoms (eg, an —NR— group). For example, the term “alkylamino” refers to the group: —NH—C _1-12 Alkyl, -NHC _1-6 Alkylene-NH-C _1-6 Including alkyl and the like. The term "alkylamino" refers to straight-chain and branched groups, and thus includes, for example, the group: -NH (C _1-12 Alkyl) and -N (C _1-6 Alkyl) ₂ including. When the subscript is used with reference to alkoxy, alkylthio or alkylamino, the subscript refers to the number of carbon atoms that the group may contain in addition to the heteroatom. Thus, for example, the monovalent C _1-2 The alkylamino group is a group: -NH-CH ₃ , -NH-CH ₂ -CH ₃ And -N- (CH ₃ ) ₂ including.
[0021]
When referring to a substituted alkoxy group, a substituted alkylthio group or a substituted alkylamino group, the alkyl group of the alkoxy group, the alkylthio group and the alkylamino group may be substituted with one to three substituents selected from the above substituents for the substituted alkyl. Group. The nitrogen atom of the alkylamino group may be an alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cyano, -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ It can be substituted with a group selected from alkyl,-(C = O) alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo and cycloalkyl.
[0022]
The alkoxy, alkylthio or alkylamino group can be monovalent or divalent. “Monovalent” refers to a group having one valency (ie, the ability to bind another group), and “divalent” refers to a group having two valencies.
[0023]
When the term "alkyl" is used as a suffix in combination with a second group (e.g., "arylalkyl", "aminoalkyl" or "cycloalkylalkyl"), the alkyl group is It means that it is used as a linking group. Thus, for example, the term "arylalkyl" includes benzyl, phenylethyl, and the like, and aminoalkyl is -CH ₂ -CH ₂ -NH ₂ Group. In that case, the second group described (eg, aryl in arylalkyl) is as defined herein, and thus may be substituted as described above in these definitions.
[0024]
The term "halogen" includes chloro, bromo, fluoro and iodo.
[0025]
The term “haloalkyl” refers to an alkyl having one or more halo substituents, including, for example, trifluoromethyl.
[0026]
The term “haloalkoxy” refers to an alkoxy group having one or more halo substituents. For example, “haloalkoxy” refers to —OCF ₃ including.
[0027]
The term "acyl" refers to a carbonyl group attached to an organic group, including, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkenyl or substituted alkynyl as defined above:
Embedded image

Means The organic group attached to the carbonyl group can be monovalent (eg, —C (＝ O) -alkyl) or divalent (eg, —C (＝ O) alkylene, etc.).
[0028]
The term "alkoxycarbonyl" refers to a carboxy or ester group attached to an organic group, including, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkenyl or substituted alkynyl as defined above:
Embedded image

Means The organic group bonded to the carboxy group is monovalent (for example, -CO ₂ -Alkyl) or divalent (eg, -CO ₂ -Alkylene, etc.).
[0029]
The term "carbamyl" refers to -NR ^' -C (= O) R ^'' Or -C (= O) NR ^' R ^'' Where R ^' And R ^'' Can be hydrogen, alkyl, substituted alkyl or cycloalkyl as defined above.
[0030]
The term “sulfonyl” refers to a sulfoxide group attached to an organic group (eg, including an alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkenyl or substituted alkynyl group as defined above) (ie, —S (O) _1-2 Means-). The organic group to which the sulfoxide group is bonded is monovalent (for example, -SO ₂ -Alkyl) or divalent (eg, -SO ₂ -Alkylene, etc.).
[0031]
The term "sulfonamide" refers to -S (O) ₂ NR ^' R ^'' A group, where R ^' And R ^'' Can be hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl, substituted alkenyl or substituted alkynyl as defined above. R ^' And R ^'' Can be monovalent or divalent (eg, -SO ₂ -NH-alkylene, etc.).
[0032]
The term "cycloalkyl" means an optionally substituted fully saturated and partially unsaturated hydrocarbon ring having 3 to 9 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms. The term "cycloalkyl" means those rings with 0, 1, 2, or 3 substituents. Wherein the substituent is halo, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -NHSO ₂ , -N (alkyl) SO ₂ , -NHSO ₂ (Alkyl), -NHSO ₂ (Aryl), -N (alkyl) SO ₂ (Alkyl), -N (alkyl) SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), SO ₂ N (aryl) (alkyl), -SO ₂ N (alkyl) ₂ , -NH (alkyl), -NH (cycloalkyl), -N (alkyl) ₂ , -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ -Alkyl,-(C = O) alkyl,-(C = O) NH ₂ ,-(C = O) NH (alkyl), (C = O) NH (cycloalkyl),-(C = O) N (alkyl) ₂ , -NH-CH ₂ -CO ₂ H, -NH-CH ₂ -CO ₂ -From the group consisting of -alkyl, keto, = NH-OH, = NO-alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo and 5- or 6-membered ketals (e.g. 1,3-dioxolan or 1,3-dioxane). To be elected. The term "cycloalkyl" also includes those rings having a bridge having 3 to 4 carbon atoms.
[0033]
The term "aryl" means phenyl, biphenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, with phenyl being preferred. The term "aryl" includes those rings that have 0, 1, 2, or 3 substituents. Wherein the substituent is halo, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -NHSO ₂ , -N (alkyl) SO ₂ , -NHSO ₂ (Alkyl), -NHSO ₂ (Aryl), -N (alkyl) SO ₂ (Alkyl), -N (alkyl) SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), -SO ₂ N (aryl) (alkyl), -SO ₂ N (alkyl) ₂ , -NH (alkyl), -NH (cycloalkyl), -N (alkyl) ₂ , -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ -Alkyl,-(C = O) alkyl,-(C = O) NH (alkyl),-(C = O) NH (cycloalkyl),-(C = O) N (alkyl) ₂ , -NH-CH ₂ -CO ₂ H, -NH-CH ₂ -CO ₂ -Selected from the group consisting of alkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy, phenylthio, cycloalkyl, heterocyclo and heteroaryl.
[0034]
When the term "aryl" is used with a hyphen after another group (e.g., -O-C _0-2 Alkylene-aryl, -SC _0-2 Alkylene-aryl, -NC _0-2 Alkylene-aryl, acyl-aryl, alkoxy-carbonyl-aryl or sulfonamido-aryl), wherein the hyphenated group means acting as a linking group to the aryl. In such a case, the aryl may be unsubstituted or substituted with one to three groups as defined above.
[0035]
The term "heterocyclo" is a substituted and unsubstituted, non-aromatic, 3-7 membered monocyclic group, or 7-11 membered bicyclic group and 10-15 membered tricyclic group, and A group having at least one heteroatom (O, S or N) in at least one of the rings is meant. Each ring of the heterocyclo group containing a heteroatom may have one or two oxygen atoms or two or more, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or less and that the ring contains at least one carbon atom. It may contain a sulfur atom and / or 1 to 4 nitrogen atoms. The fused rings completing the bicyclic and tricyclic groups may contain only carbon atoms and may be saturated, partially saturated or unsaturated. The nitrogen and sulfur atoms can be optionally oxidized, and the nitrogen atom can be optionally quaternized. The heterocyclo group may be attached on any available nitrogen or carbon atom. The heterocycle can contain 0, 1, 2, or 3 substituents, wherein the substituents are halo, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -NHSO ₂ , -N (alkyl) SO ₂ , -NHSO ₂ (Alkyl), -NHSO ₂ (Aryl), -N (alkyl) SO ₂ (Alkyl), -N (alkyl) SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), -SO ₂ N (aryl) (alkyl), -SO ₂ N (alkyl) ₂ , -NH (alkyl), -NH (cycloalkyl), -N (alkyl) ₂ , -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ -Alkyl,-(C = O) alkyl,-(C = O) NH ₂ ,-(C = O) NH (alkyl),-(C = O) NH (cycloalkyl),-(C = O) N (alkyl) ₂ , -NH-CH ₂ -CO ₂ H, -NH-CH ₂ -CO ₂ -From alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclo, cycloalkyl, keto, = N-OH, = NO-alkyl and 5- or 6-membered ketals (i.e. 1,3-dioxolan or 1,3-dioxane). Selected from the group consisting of
[0036]
Typical monocyclic groups are, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, oxetanyl, imidazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl Nyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, 1,3-dioxolan and tetrahydro-1,1 -Dioxothienyl and the like. Typical bicyclic heterocyclo groups include quinuclidinyl.
[0037]
The term "heteroaryl" refers to substituted and unsubstituted aromatic, 5 to 6 membered monocyclic, 9 or 10 membered bicyclic and 11 to 14 membered tricyclic groups, and at least A group having at least one heteroatom (O, S or N) in one of the rings is meant. Each ring of the heteroaryl group containing heteroatoms may have one or two oxygen atoms or two or more, provided that the total number of heteroatoms in each ring is 4 or less and each ring has at least one carbon. It may contain a sulfur atom and / or 1-4 nitrogen atoms. The fused rings that complete the bicyclic and tricyclic groups can contain only carbon and can be saturated, partially saturated, or unsaturated. The nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom may be optionally quaternized. Heteroaryl groups that are bicyclic or tricyclic must contain at least one completely aromatic ring, but other fused rings can be aromatic or non-aromatic. The heteroaryl group can be attached at any available nitrogen or carbon atom on any ring. The aromatic portion of the heteroaryl ring system may contain 0, 1, 2, or 3 substituents. Wherein the substituent is halo, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, amino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -NHSO ₂ , -N (alkyl) SO ₂ , -NHSO ₂ (Alkyl), -NHSO ₂ (Aryl), -N (alkyl) SO ₂ (Alkyl), -N (alkyl) SO ₂ (Aryl), -SO ₂ (Alkyl), -SO ₂ (Aryl), -SO ₂ N (aryl) (alkyl), -SO ₂ N (alkyl) ₂ , -NH (alkyl), -NH (cycloalkyl), -N (alkyl) ₂ , -CO ₂ H, -C (= O) H, -CO ₂ -Alkyl,-(C = O) alkyl,-(C = O) NH ₂ -,-(C = O) NH (alkyl),-(C = O) NH (cycloalkyl),-(C = O) N (alkyl) ₂ , -NH-CH ₂ -CO ₂ H, -NH-CH ₂ -CO ₂ -Selected from the group consisting of alkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, phenyloxy, phenylthio, cycloalkyl, heterocyclo and heteroaryl. The non-aromatic portion of the heteroaryl ring can include one or more of the above substitutions, as well as keto (= O), = N-OH, = NO-alkyl, and the like.
[0038]
Typical monocyclic heteroaryl groups include, for example, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, furanyl, thienyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, and the like.
[0039]
Typical bicyclic heteroaryl groups are, for example, indolyl, benzothiazolyl, benzodioxolyl, benzoxoxolyl, benzothienyl, quinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuranyl, chromanyl , Coumarinyl, benzopyranyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, flopyridinyl, dihydroisoindolyl, tetrahydroquinolinyl and the like.
[0040]
Typical tricyclic heteroaryl groups include, for example, carbazolyl, benzoindolyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, xanthenyl, and the like.
[0041]
The term "carbocycle" is an optionally substituted aromatic or non-aromatic 3-7 membered monocyclic group and 7-11 membered bicyclic group, wherein all atoms of the ring are Means a group wherein is a carbon.
[0042]
When the term "unsaturated" is used herein to mean a ring or group, the ring or group may be completely unsaturated or partially unsaturated.
[0043]
As used herein, those groups and substituents can be selected by those skilled in the art to obtain stable molecules and compounds. Thus, for example, in a compound of formula (I) ₃ Represents any available carbon atom (R ₁ (Including the atom T to which the group is attached). For ease of quoting, this atom is designated "R ₁ It can be called a "substitution atom". R ₁ Contains a heteroatom directly attached to ring A, any R attached to T ₃ Advantageously, the group does not contain a heteroatom directly attached to ring A, and vice versa.
[0044]
Compounds of formula (I) wherein R ₁ And / or R ₃ Is bonded to atoms at four positions of the piperazine ring, ie, M is N, A is a six-membered ring, and the fourth atom on ring A [where M is the first atom Is a nitrogen atom), it is preferred that these groups do not contain an "amine-protecting group". Ring A has the formula:
Embedded image

Is particularly preferable, and R ₁ Is preferably not an amine protecting group. The term "amine-protecting group" as used herein is readily recognized by those of ordinary skill in the art as suitable for protecting the amine at the 4-position of the piperazinyl ring, and is defined by Greene and Watts. Wuts) Protecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York 1991) means groups that can be removed under typical deprotection conditions well known to those skilled in the art. . For example, an “amine protecting group” includes protecting groups disclosed in EP 1 004 583 A2, which forms part of the present specification, ie, Boc, CBZ, FMOC, benzyl and ethyloxy. Contains carbonyl. The term "amine-protecting group" as used herein refers to -C _2-4 Alkyl; -CO ₂ H, -SO ₂ H, aryl, heteroaryl or tetrazole, ie of the formula:
Embedded image

-C substituted with _1-4 Alkyl or -C _3-7 Cycloalkyl; alkoxy, N (alkyl) ₂ Or -C substituted with a heterocyclic ring _2-4 Does not contain alkyl. The term "final product substituent" means that a non-hydrogen substituent, as would be recognized by one of skill in the art, is not an amine-protecting group as defined above. Thus, the "substituent of the final product" is -C _2-4 Alkyl; -CO ₂ H, -SO ₂ -C substituted with H, aryl, heteroaryl or tetrazole _1-4 Alkyl; or alkoxy, N (alkyl) ₂ Or -C substituted with a heterocyclic ring _2-4 Including alkyl.
[0045]
Compounds of formula (I) form salts which are also within the scope of this invention. Unless stated otherwise, references to the compounds of the invention should be understood to include reference to salts thereof. The term "salt" refers to acidic and / or basic salts formed with inorganic and / or organic acids and bases. In addition, the term "salt" refers to a zwitterion when, for example, a compound of formula (I) contains both a basic moiety (eg, an amine or pyridine or imidazole ring) and an acidic moiety (eg, a carboxylic acid). (Internal salt). Pharmaceutically acceptable (ie, non-toxic, physiologically-acceptable) salts are preferred, for example, a salt of an acceptable metal with an amine such that the cation does not significantly contribute to the toxicity or biological activity of the salt. Salts are preferred. However, other salts may also be useful, for example, in isolation or purification steps that can be used during the manufacturing process, and are therefore contemplated as being within the scope of the present invention. Salts of the compounds of formula (I) can be prepared, for example, by reacting the compound of formula (I) with an equivalent amount of an acid or base in a medium in which the salts precipitate or in an aqueous medium, followed by lyophilization. it can.
[0046]
Typical acid addition salts include, for example, acetate (eg, acetic acid, salts formed with trihaloacetic acid (eg, trifluoroacetic acid)), adipates, alginate, ascorbate, aspartate, benzoate, Benzene sulfonate, bisulfate, borate, butyrate, citrate, camphorate, camphor sulfonate, cyclopentane propionate, digluconate, dodexulfate, ethane sulfonate, fumaric acid Salt, glucoheptanate, glycerophosphate, hemisulphate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride (which forms with hydrochloric acid), hydrobromide (which forms with hydrogen bromide ), Hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, malate (which forms with malic acid), methanesulfonate (which is methanesulfur Acid), 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate , Propionate, salicylate, succinate, sulfate (e.g., with sulfuric acid), sulfonate (e.g., the salts described herein), tartrate, thiocyanate, toluene Sulfonates (eg, tosylate), undecanoates, and the like.
[0047]
Typical basic salts are, for example, ammonium salts, alkali metal salts (eg, sodium, lithium and potassium salts); alkaline earth metal salts (eg, calcium and magnesium salts); barium, zinc, and aluminum Salts; for example, organic bases such as organic amines (eg, trialkylamines such as triethylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine, N, N ^' Salts with dibenzylethylene-diamine, dehydroabiethylamine, N-ethylpiperidine, benzylamine, dicyclohexylamine or similar pharmaceutically acceptable amines; and amino acids (eg arginine, lysine, etc.) And salt. Groups containing basic nitrogen include, for example, lower alkyl halides (eg, methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodine), dialkyl sulfates (eg, dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dibutyl sulfate and diamyl sulfate), It can be quaternized with reagents such as long chain halides (eg, decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodines), aralkyl halides (eg, benzyl and phenethyl bromides). Preferred salts include, for example, monohydrochloride, bisulfate, methanesulfonate, phosphate or nitrate.
[0048]
Prodrugs and solvates of the compounds of the invention are also contemplated. The term "prodrug" refers to a compound of formula (I), and / or a salt and / or solvate thereof, which, upon administration to a subject, undergoes a chemical transformation by metabolic or chemical methods. Means the compound given. For example, compounds containing a carboxy group can form physiologically hydrolysable esters, which function as prodrugs by being hydrolyzed in the body to give the compound of formula (I) itself. be able to. These prodrugs are preferably administered orally because in many cases the hydrolysis reaction actually takes place under the influence of digestive enzymes. Parenteral administration can be used where the ester itself is active or the hydrolysis reaction occurs in the blood. Physiologically hydrolysable esters of the compounds of formula (I) include, for example, C _1-6 Alkylbenzyl, 4-methoxybenzyl, indanyl, phthalyl, methoxymethyl, C _1-6 Alkanoyloxy-C _1-6 Alkyl (eg, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl or propionyloxymethyl), C _1-6 Alkoxycarbonyloxy-C _1-6 Alkyl (eg, methoxycarbonyloxymethyl or ethoxycarbonyloxymethyl), glycyloxymethyl, phenylglycyloxymethyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) -methyl, and, for example, , Penicillins and other well-known physiologically hydrolysable esters used in the field of cephalosporins. Those esters can be produced by a usual method known in the art.
[0049]
The compounds of formula (I) and salts thereof may exist in their tautomeric form. Here, the hydrogen atoms replace other parts of the molecule, so that the chemical bonds between the atoms of the molecule can be transposed. It is to be understood that all tautomeric forms are included in the present invention as long as they can exist. In addition, compounds of the present invention may have trans and cis isomers and may contain one or more chiral centers. Thus, it exists in enantiomeric and diastereomeric forms. The present invention includes all of these isomers, as well as mixtures of cis and trans isomers, diastereomeric mixtures, and racemic mixtures of enantiomers (optical isomers). Unless otherwise specified the conformation (cis or trans, or R or S) of a compound (or of an asymmetric carbon), any one or a mixture of one or more of the isomers is intended. . The process can use racemates, enantiomers or diastereomers as starting materials. When preparing enantiomeric or diastereomeric products, they can be separated by customary methods, for example by chromatography or fractional crystallization. The compounds of the present invention may exist in free or hydrated form.
[0050]
Preferred compounds
Formula (I):
Embedded image

And / or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferred compounds.
[Where,
A is a saturated 4-7 membered monocyclic cycloalkyl or heterocycle.
Y is CH.
M is N or CH.
L and K are O.
When M is N, Z is alkyl or substituted alkyl, except that Z is not arylalkyl or heteroarylalkyl.
T is CH and R ₁ Is -C _0-2 Alkylene-aryl, -OC _0-2 Alkylene-aryl, -SC _0-2 Alkylene-aryl, -NR ₁₀ -C _0-2 Alkylene-aryl, acyl-aryl, oxy-carbonyl-aryl or sulfonamido-aryl; or
T is nitrogen and R ₁ Is -C _0-2 Alkylene-aryl, acyl-aryl or alkoxycarbonyl-aryl.
R ₃ Is alkyl, substituted alkyl, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, amino, alkylamino, acyl, alkoxycarbonyl, carbamyl, sulfonyl or sulfonamide.
R _4a And R _4b Are each hydrogen.
R ₁₀ Is hydrogen, alkyl or substituted alkyl.
n is 0 or 1.
r is 1 or 2. And
s is 0, 1 or 2]
[0051]
n is 0, resulting in R ₃ Are more preferred.
[0052]
A is piperazine; ₁ Is attached to the nitrogen atom at the 4-position of ring A (i.e., M is N, T is N, r is 1 and s is 2). ), R ₁ Is -C ₂ Preferably alkylene-aryl; ₁ Is not an amine protecting group and is therefore not benzyl or Boc.
[0053]
Formula (I)
[Where,
A is a saturated 5-membered monocycle (ie, r and s are both 1).
M is N or CH.
L and K are both O.
Y is CH.
Z is hydrogen, lower alkyl or lower alkyl substituted with hydroxy, lower alkoxy or halogen.
T is CH and R ₁ Is -C _0-2 Alkylphenyl, -OC _0-2 Alkylenephenyl, -SC _0-2 Alkylphenyl, -NR ₁₀ -C _0-2 Alkyl phenyl, acyl-phenyl, oxycarbonyl-phenyl or sulfonamido-phenyl; or
T is N and R ₁ Is -C _0-2 Alkylene-phenyl, acyl-phenyl or alkoxycarbonyl-phenyl. Where R ₁ A phenyl group is a halogen, C _1-4 Alkyl, nitro, cyano, hydroxy, C _1-4 Alkoxy, -CO ₂ It has one or two substituents selected from H, -C (= O) H, amino and alkylamino.
R _4a And R _4b Are each chloro.
R ₁₀ Is hydrogen or lower alkyl. And
n is 0, so that R ₃ Does not exist]
Are more preferred.
[0054]
(I) Formula (Ia):
Embedded image

[Wherein, R ₁ Is the formula:
Embedded image

Selected from]
A compound having the formula:
(Ii) Formula (Ib):
Embedded image

[Wherein, R ₁ Is the formula:
Embedded image

Selected from]
Are most preferred. Here, in each of the compounds of formulas (Ia) and (Ib), R ₁₁ Is selected from bromo, chloro, cyano and methoxy; ₁₀ Is selected from hydrogen and alkyl.
[0055]
Manufacturing method
The compounds of the present invention can be prepared by the typical methods described in Schemes A-J described below. Typical reagents and methods for these reactions are set forth below. Starting materials are commonly available or can be readily prepared by one skilled in the art, and / or can be modified by methods known in the art to those of Schemes AJ using known methods. it can. In the reaction scheme, the group: R ₁ , R ₃ , K and Z are defined as indicated in the claims. For ease of quoting, the group "R ₂ ] To describe the left hand side phenyl ring referred to in the claims. R ^' , R ^'' , Z, P ^' And P ^'' And the solvent, temperature, pressure and other reaction conditions can be appropriately and easily selected by those skilled in the art.
[0056]
Embedded image

In reaction scheme A, the amine of formula I can be prepared, for example, by using Org. Synth. (1961), 41, 93-5 to give maleimide 3 by reaction with maleic anhydride. Amine 4 is reacted with chloromethyltrimethylsilane to give trimethylsilylmethylamine 5. This method can be carried out in acetonitrile or alcohol, usually in the presence of a base (eg, TEA, potassium carbonate or sodium carbonate). The amine 5 is then condensed with formaldehyde in the presence of MeOH to give methoxymethylamine 6. The latter can be condensed with maleimide 3 under acid catalysis to give tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione of formula (Ic). This reaction is advantageously carried out using a catalytic amount of TFA in DCM.
[0057]
Embedded image

In reaction formula B, R ₁ Is a benzyl group, the N-unsubstituted molecule 7 can be obtained by debenzylation of the compound of formula (Ic). R ₂ Depending on the nature of the groups, this step can be carried out by catalytic hydrogenation with Pd / C in acetic acid or alcohol or by reaction with 1-chloroethyl chloroformate in DCM. Compound 7 is also described in Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 60 (1987), p. As described in 4079-89, maleimide 3 can also be obtained by reacting maleimide 3 with oxazolidinone 8 in refluxing toluene to give 9 which is deprotected under acidic conditions. Compound 9 can then be displaced by various electrophiles (eg, alkyl halides, alkyl mesylates, alkyl tosylates, acyl chlorides or sulfonyl chlorides) to give the desired compounds of formula (Ic). This compound is reductively aminated with an appropriately functionalized aldehyde or ketone in the presence of a reducing agent (eg, sodium triacetoxyborohydride in DCM or sodium cyanoborohydride in acetonitrile). You can also get.
[0058]
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The substituted tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione of formula (Id) can be obtained as shown in Scheme C. Thus, maleimide 3 is reacted with amino acid 10 and aldehyde 11 in a solvent such as acetonitrile to give 14. This conversion reaction is described in Org. Chem. Vo. 53 (1988), p. 1384-91 and Tetrahedron Vol. 44 (1988), 1523-34. The 14 nitrogen atoms can then be replaced under typical conditions to provide the desired compound of formula (Id). The same type of substitution pattern is also described in Tetrahedron Lett. (1989), 30, pp. 2841-44 or Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60 pp. 4079-90, can also be obtained by reacting maleimide 3 with amino acid 12 and ketone 13 in DMF at 100 ° C.
[0059]
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Tetrahydro-pyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione of formula (Ie) substituted by a carbonyl group is described in J. Am. Org. Chem. (1988), 53, 1882-7 or Can. J. Chem. (1970), 48, 2215-26, by reacting maleimide 3 with aziridine 15 in toluene or xylene (Scheme D).
[0060]
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Compounds having formula (If) can be prepared as described in Scheme E. The mono-protected piperazine carboxylate 16 (see, for example, Huorg et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, pp. 1121-6) is reacted with a base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate or Reaction with either isocyanate or isothiocyanate in a solvent (eg, methylene chloride or DMF) in the presence of TEA) to give hydantoin 17. The protecting group is removed to give 18, which is then further displaced by reaction with an electrophile (eg, alkylation, acylation, reaction with a sulfonyl chloride, etc.) or by reductive amination. Thus, the desired compound of formula (If) can be obtained.
[0061]
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The protected hydroxyproline of Formula 19 is reacted with R in THF in the presence of a base (eg, NaH). ^' X (see, for example, J. Med. Chem., [1988], 31 (4), pp. 875-885) or R under Mitsunobu reaction conditions. ^' Reaction with OH (as described, for example, in J. Med. Chem., [1988], 31 (6), pp. 1148-1160) can provide 20. Deprotection of 20 under acidic conditions affords 21, which is then taken up in a solvent (eg, DCM or DMF) with a base (eg, K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization with NCS gives the compound of formula (Ig).
[0062]
Embedded image

The protected hydroxyproline of Formula 22 is esterified with mesyl chloride and then treated with a compound of formula R in THF in the presence of a base (eg, NaH). ^' The SH can be reacted with a thiol (as described, for example, in J. Med. Chem. (1988), 31 (4), pp. 875-885) to give the thioether 24. Deprotection of thioether 24 under acidic conditions gives 25. 25 in a solvent (eg, DCM or DMF) in a base (K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization with NCS gives the compound of formula (Ih).
[0063]
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The hydroxyproline methyl ester of Formula 26 can be dissolved in a solvent (eg, DCM or DMF) in a base (eg, K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization using NCS can give 27. Compound 27 is oxidized in DCM in the presence of an oxidizing agent (eg, pyridinium dichromate or Dess-Martin periodinane) to give 29. Alternatively, the oxoproline methyl ester of Formula 28 (as described, for example, in Bose, D., et al., Tetrahedron Lett. 31; 47 [1990] pp. 6903-6906) in a solvent (eg, DCM or DMF). , A base (eg, K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization using NCS can give oxohydantoin 29. 29 is subjected to reductive amination with an amine of formula 30 in the presence of a reducing agent (eg, sodium triacetoxyborohydride in DCM or sodium cyanoborohydride in acetonitrile) under dehydration reaction conditions. To give a compound of formula (Ii).
[0064]
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Protected oxoproline methyl ester of formula 31 (see, for example, Tetrahedron (1995), 51 (14), pp. 4195-4212 by Barroughough, P., et al.) With Grignard reagent R ^' MgX (see, eg, Tamaki M. et al., J. Org. Chem. (2001), 66, pp. 3593-3596) can provide 32. Compound 32 is reacted with R in the presence of a base. ^'' Alkylation with X gives 33, which can be deprotected to give 34. 34 in a solvent (eg, DCM or DMF) with a base (eg, K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization with NCS gives the compound of formula (Ij).
[0065]
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The protected substituted proline of Formula 20 (Scheme J) is converted to R in THF in the presence of a base such as LDA or LiHMDS. ^' Alkylation with X (as described, for example, in Khalil, Ehab M. et al., J. Med. Chem .; [1999], 42 (4), pp. 628-637), can provide 35. . After deprotection under acidic conditions, 36 is dissolved in a solvent (eg, DCM or DMF) with a base (eg, K ₂ CO ₃ ) In the presence of isocyanate R ₂ NCO or isothiocyanate R ₂ Cyclization with NCS, which is described, for example, in Eur. J. Med. Chem., (1996), 31, pp. 717-713, gives compounds of formula (Ik).
[0066]
Alternatively, a monocyclic compound (e.g., 16 (reaction formula K)) can be converted to a strong base (e.g., LDA, bis (trimethylsilyl)) in a solvent (e.g., THF) at a low temperature (e.g., -78 [deg.] C.) before cyclization. An enolate can be obtained by substitution with a Z group other than hydrogen using the amide potassium, lithium or sodium (KHMDS, LiHMDS, NaHMDS), which is reacted with an electrophile ZX to give the desired Z group Can be obtained.
[0067]
Formula (Ik) or (Ik) by alkylation of another hydantoin ^' ) (Where Z is other than hydrogen), as described in Schemes J and K, for example, using an alkyl halide in the presence of a base (eg, LDA or LiHMDS) in THF. Can do it. This is described, for example, by Seebach et al. Am Chem. Soc. , Vol. 105 (16) (1983) pp. See 5390-5398.
[0068]
Each of the documents mentioned above in the reaction schemes and shown below (eg, in the Examples) forms a part of the present specification.
[0069]
Example
The following examples illustrate embodiments of the compounds and starting materials of the present invention, but are not intended to limit the scope of the claims. The following abbreviations are used herein for ease of reference.
[0070]
Abbreviation
Me = methyl
MeOH = methanol
Et = ethyl
EtOH = ethanol
Bn = benzyl
t-Bu = tert-butyl
Boc = tert-butoxycarbonyl
CBZ = carbobenzyloxy
CDI = 1,1 ^' -Carbonyldiimidazole
DCM = dichloromethane
DEAD = diethyl azodicarboxylate
DIAD = diisopropyl azodicarboxylate
DMF = dimethylformamide
DMSO = dimethyl sulfoxide
EDC (or EDC.HCI), EDCl (or EDCl.HCl) or EDAC = 3-ethyl-3 ^' (Dimethylamino) propyl carbodiimide hydrochloride (or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride)
EtOAc = ethyl acetate
FMOC = 9-fluorenylmethyl carbamate
HOBT = 1-hydroxybenzotriazole hydrate
HYP = trans-L-4-hydroxy-proline
KHMDS = bis (trimethylsilyl) amide potassium
LDA = lithium diisopropylamide
LiHMDS = lithium hexamethyldisilazane
NaBH (OAc) ₃ = Sodium triacetoxyborohydride
PDC = Pyridium dichromate
Pet. = Petroleum ether
Ph = phenyl
Ph ₃ P = triphenylphosphine
TEA = triethylamine
TFA = trifluoroacetic acid
THF = tetrahydrofuran
L = liter
mL = milliliter
μL = microliter
g = grams
mg = milligram
RT = room temperature
HPLC = High Performance Liquid Chromatography
Mp = melting point
[0071]
Production Example 1
Trans-1- (3,5-dichlorophenylcarbamoyl) -4-hydroxy-L-proline (2S, 4R)
Embedded image

To a solution of HYP (1 g) (0.0076 mol) and KOH (1.05 g) (1 equivalent) in water (10 mL), 3,5-dichlorophenyl isocyanate (1.42 g) (1 equivalent) was added in several portions. Was. The reaction was stirred overnight and the insoluble material was removed by filtration. The aqueous phase was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with water and extracted with MgSO ₄ And dried under reduced pressure to give the title compound as a white solid (1.8 g). NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): 8.7 (1H, NH), 7.65 (2H, d), 7.15 (1H, m), 5.2 (1H, OH), 4.25-4.45 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.42 (1H, d), 2.05-2.25 (1H, m), 1.85-2.05 (1H, m).
[0072]
Production Example 2
(7aS, 6R) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6-hydroxytetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
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1- (3,5-Dichlorophenylcarbamoyl) -4-hydroxy-L-proline (6.8 g) (0.021 mol) (Production Example 1) was mixed with 1N HCl (35 mL) and refluxed for 11 hours. An organic oil was separated from the reaction mixture and dissolved in EtOAc. The organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ And dried under reduced pressure. The resulting residue is converted to SiO ₂ Purification using a column (eluent: DCM / acetone-90 / 10) gave the title compound (3.2 g) as a white solid. NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): 7.4 (2H, d), 7.35 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.60 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3 .35 (1 H, d), 2.75 (1 H, m, OH), 2.40 (1 H, dd), 1.80-1.95 (1 H, m).
[0073]
Production Example 3
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6-hydroxytetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
Embedded image

To a solution of cis-4-hydroxy-L-proline methyl ester (0.53 g) (0.036 mol) in DMF (10 mL) cooled to 0 ° C. was added K ₂ CO ₃ (0.52 g) (1.1 eq) was added followed by 3,5-dichlorophenyl isocyanate (0.75 g) (1.1 eq). The reaction was stirred at RT overnight and insoluble material was removed by filtration. The solution was concentrated under vacuum and the residue was dissolved in DCM. The organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ Dried with and evaporated under reduced pressure. The resulting residue is converted to SiO ₂ Purification using a column (eluent: DCM / acetone-95 / 5) gave the title compound (0.25 g) as a white solid. NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.35 (3H, s), 4.45 (1H, m), 4.30 (1H, dd), 4.0 (1H, d), 3.1 (1H, dd), 2 .35-2.2 (2H, m), 1.95 (1H, bs, OH).
[0074]
Production Example 4
Cis-4- (4-bromophenoxy) -L-proline methyl ester (4S, 2S)
Embedded image

Trans-1- (Boc) -4-hydroxy-L-proline methyl ester (0.5 g) (2 mmol), 4-bromophenol (0.52 g) (1.5 eq) and Ph ₃ To a solution of P (0.78 g) (1.5 equiv.) In dry THF (10 mL) at 0 ° C. was added a minimal THF solution of DEAD (0.47 mL). The reaction mixture was allowed to warm to RT overnight. The solvent was removed in vacuo and the resulting residue was suspended in ether. The solid is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure to give SiO 2 ₂ After chromatographic purification (eluent: cyclohexane / EtOAc 9/1), cis-1- (Boc) -4- (4-bromophenoxy) -L-proline methyl ester (0.54 g) as a colorless oil was obtained. . NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.37 (2H, d), 6.70 (2H, d), 4.85 (1H, m), 4.37-4.6 (1H, m), 3.6-3. 85 (5H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 1.4-1.5 (9H). To a solution of cis-1- (Boc) -4- (4-bromophenoxy) -L-proline methyl ester (0.54 g) in DCM (8 mL) at 0 ° C. was added TFA (2.5 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and warmed to RT for another hour. The solvent was evaporated under vacuum. The residue obtained is dissolved in water and the aqueous phase is washed with NaHCO ₃ It was made basic with aqueous solution and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with water and extracted with MgSO ₄ The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil which solidified on standing (0.39 g). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.35 (2H, d), 6.70 (2H, d), 4.8 (1H, m), 3.92 (1H, dd), 3.72 (3H, s), 3 .35 (1H, d), 3.1 (1H, dd) 2.25-2.55 (2H, m).
[0075]
Production Example 5
Trans-4- (4-bromobenzyloxy) -L-proline methyl ester (2S, 4R)
Embedded image

Formula (P5) (where R ^' Is 4-bromo, and the bond to benzyloxy and the methyl ester group (these are shown as squiggly bonds in P5) define the trans L-proline configuration (2S, 4R). Was produced as follows. To a suspension of sodium hydride (in 60% oil) (0.12 g) (1.5 eq) in dry THF (5 mL) was added trans-N-Boc-4-hydroxy-L-proline methyl ester (0.5 g). ) In dry THF (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 45 minutes and a solution of 4-bromobenzyl bromide (0.75 g) (1.5 eq) in dry THF (5 mL) was added. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous phase was made acidic and extracted with DCM. The combined organic extracts were washed with water and extracted with MgSO ₄ And dried under reduced pressure to give trans-N-Boc-4- (4-bromobenzyloxy) -L-proline (0.25 g). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.47 (2H, d), 7.2 (2H, d), 4.50-4.30 (3H, m), 4.25-4.1 (1H, m), 3. 75 (3H, s), 3.8-3.5 (2H, m), 2.5-2.3 (1H, m), 2.15-1.95 (1H, m), 1.51. 35 (9H).
[0076]
SOC1 ₂ (0.27) was carefully added dropwise at −5 ° C. into MeOH (2.7 mL). To this mixture was added trans-N-Boc-4- (4-bromobenzyloxy) -L-proline (0.25 g) in MeOH (2.7 mL). The mixture was warmed to 20 ° C. and stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in DCM. The organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ Dry with and evaporate under vacuum to give the title compound above (60 mg). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.45 (2H, d), 7.2 (2H, d), 4.44 (2H, s), 4.15-4.05 (1H, m), 4.0 (1H, d) t), 3.7 (3H, s), 3.2-3.05 (2H, m), 2.27 (1H, dd), 2.05-1.9 (1H, m).
[0077]
Production Examples 6 to 8
The above formula (P5) (where R ^' Has the groups shown in Table 1 and the serpentine bond linking the benzyloxy and methyl ester groups defines the isomers shown in Table 1). It was manufactured using
[Table 1]

[0078]
Production Example 9
Trans-N-Boc-4-methanesulfonyloxy-L-proline methyl ester (2S, 4R)
Embedded image

Methanesulfonyl chloride (7 mL) was added to a solution of trans-N-Boc-4-hydroxyproline methyl ester (17.6 g) (0.072 mol) and TEA (12.5 mL) (0.09 mol) in DCM (100 mL) at 0 ° C. ) (0.09 mol) was added slowly. The temperature was raised to 20 ° C. and the mixture was stirred overnight. The insoluble material is removed by filtration, the organic phase is washed with water and MgSO ₄ And dried under vacuum to give the title compound as an oil which solidified on standing (24 g). NMR (CDCI ₃ , 200 MHz): 5.22 (1H, m), 4.32-4.5 (1H, m), 3.5-3.9 (5H, m), 3.05 (3H, s), 2. 5-2.73 (1H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 1.35-1.5 (9H).
[0079]
Production Example 10
Cis-4- (4-bromobenzylthio) -L-proline methyl ester (2S, 4S)
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To a solution of Na (0.25 g) (0.011 mol) in MeOH (3 mL) was added 4-bromobenzylmercaptan (2.2 g) (0.011 mol). The reaction mixture was stirred for 1 hour. Trans-N-Boc-4-methanesulfonyloxy-L-proline methyl ester (1.2 g) (0.0037 mol) (Production Example 9) was added, and the mixture was refluxed for 18 hours. After cooling to RT, water (40 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc. The aqueous phase was acidified with 1N HCl and extracted with DCM. The organic extract was washed with water and dried over MgSO ₄ And dried under vacuum to afford cis-N-Boc-4- (4-bromobenzylthio) -L-proline (1.08 g). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 10.65 (1H, COOH), 7.4 (2H, d), 7.15 (2H, d), 4.15-4.35 (1H, m), 3.65 (2H, s), 2.95-3.35 (2H, m), 2.4-2.6 (1H, m), 1.85-2.2 (1H, m), 1.3-1.5 ( 9H). To a solution of cis-N-Boc-4- (4-bromobenzylthio) -L-proline (1.08 g) in MeOH (10 mL) was added SOCl. ₂ (0.2 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at RT for 72 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in DCM. The organic phase is diluted with NaHCO ₃ Washing with aqueous solution and water, MgSO ₄ And dried. The solvent was evaporated under vacuum to give cis-4- (4-bromobenzylthio) -L-proline methyl ester (0.6 g).
[0080]
Production Example 11
4-chloro-N-[(trimethylsilyl) methyl] benzeneethanamine
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Formula (P11) (where n is 2, R ^'' Is chloro), chloromethyltrimethylsilane (3.7 mL, 42.8 mmol), 2- (4-chlorophenyl) ethylamine (10 g, 64.25 mmol) and K ₂ CO ₃ Prepared from a mixture of (4 g, 28.9 mmol) acetonitrile (80 mL). The reaction mixture was refluxed for 13 hours, and after cooling, the precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / Et ₃ N: 97/2/1) to give the compound (5.17 g) as a colorless oil. ¹ H NMR (CDC1 ₃ ): 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.7-2.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 0.95 (1H, br s), 0.02 (9H, s).
[0081]
Production Examples 12 and 13
Formula (P11) (where n is 1, R ^'' Have the groups shown in Table 2) were prepared using the same or analogous methods as in Preparation 11 starting from an appropriately substituted benzylamine.
[Table 2]

[0082]
Production Example 14
4-chloro-N- (methoxymethyl) -N-[(trimethylsilyl) methyl] benzeneethanamine
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Formula (P14) (where n is 2, R ^'' Is chloro) was added dropwise to 4-chloro-N-[(trimethylsilyl) methyl] benzeneethanamine (5. 17 g, 21.38 mmol) (Preparation Example 11). After 10 minutes, MeOH (3 mL, 74 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Then, anhydrous K ₂ CO ₃ (1 g) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with t-Bu methyl ether. The organic phases are combined and MgSO ₄ And concentrated to give the title compound as a pale yellow oil (6.35 g). ¹ H NMR (CDC1 ₃ ): 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.03 (2H, s), 3.21 (3H, s) ), 2.8-2.9 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.22 (2H, s), 0.03 (9H, s).
[0083]
Production Examples 15 and 16
Formula (P14) (where n is 1, R ^'' Have the groups shown in Table 3) using the same or analogous methods as in Preparation 14 and starting with an appropriately substituted N-[(trimethylsilyl) methyl] benzylamine.
[Table 3]

[0084]
Production Example 17
2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3 (2H, 3aH) -dione
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A solution of 5-benzyl-2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3 (2H, 3aH) -dione (1.13 g, 3 mmol) in acetic acid (20 mL) was prepared. A hydrogenation reaction was carried out using platinum oxide at normal pressure for 4 hours. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was poured into an aqueous ammonium hydroxide solution. The aqueous solution was extracted twice using methylene chloride. The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an oil (0.86 g) which was purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH: 90/9/1) to give the above compound (0.53 g) as a white solid. Mp = 170 <0> C. ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ): 7.73 (1H, m), 7.47 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 2.8-2.9 (2H, m).
[0085]
Production Example 18
2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxohexahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-7-carboxylic acid tert-butyl ester
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3,5-Dichlorophenyl isocyanate (2.85 g, 15.2 mmol) was added to piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-ethyl ester (2.61 g, 10.1 mmol, which is described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1121-6) and potassium carbonate (1.68 g, 12.1 mmol) in DCM (30 mL) at 5 <0> C. After 30 minutes at 5 ° C., the reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 48 hours. The white precipitate is discarded and the filtrate is concentrated in vacuo to give an oil (5.5 g) which is purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ Was used to obtain the above compound (2.77 g) as a white solid. Mp = 144 <0> C.
[0086]
Production Example 19
2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione
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Methanesulfonic acid (2.1 mL, 32.7 mmol) was added to ice-cooled tert-butyl 2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydroimidazo [1,5a] pyrazine-7-carboxylate. The ester (2.62 g, 6.54 mmol, Preparation Example 18) was added to a methylene chloride (50 mL) solution. After 1 hour at RT, TEA (5 mL, 36 mmol) was added. The reaction mixture was washed twice with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the above compound as a white solid (1.7 g). Mp = 134 ° C (which crystallized from diethyl ether).
[0087]
Production Example 20
(7aS) -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3,6-trione
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(7aS, 6R) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6-hydroxy-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione (11.3 g) (0.038 mol) (Production Example 2) ) In DCM (185 mL) was added with Molecular Sieve 3A (18 g) followed by PDC (33.5 g) (0.093 mol). The reaction mixture was stirred at RT for 72 hours, then the insoluble material was removed. After evaporation of the solvent, the residue ₂ Chromatographic purification (eluent: DCM / EtOAc 95/5) gave the title compound (7.3) as a white solid. NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.45-7.35 (3H, m), 4.65 (1H, dd), 4.25 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 2.97 (1H, dd) dd), 2.65 (1H, dd).
[0088]
Production Example 21
(2S, 4S) -4-[(4-cyanophenyl) methoxy] -1,2-pyrrolidinedicarboxylic acid 1-tert-butyl 2-methyl ester
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To a solution of trans-N-Boc-4-hydroxy-L-proline methyl ester (1.0 g) (4 mmol) and 4-bromomethylbenzonitrile (0.8 g) (4 mmol) in dry DMSO (20 mL) was added powder KOH ( 0.23 g) (4.5 mmol) were added in several portions. The mixture was stirred at RT for 4 hours, then poured into water (100mL) and extracted with EtOAc (150mL). The organic phase is washed twice with water, dried over sodium sulphate and concentrated under vacuum to give an oily residue (1.4 g) which is dried over SiO 2. ₂ Chromatographic purification (eluent: DCM / MeOH 95/5) gave the title compound (0.4 g). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.6 (2H, d), 7.4 (2H, d), 4.55 (2H, s), 4.4 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3 .73.55 (5H, s + m), 2.5-2.25 (2H, m), 1.5-1.4 (9H). The compound was then dissolved in DCM (10 mL) and treated with TFA (0.8 mL) at 0 ° C. The compound is stirred overnight at RT, then NaHSO ₃ And then washed with water and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil (0.26 g). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.55 (2H, d), 7.3 (2H, d), 4.45 (2H, s), 4.0 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3 .25-3.1 (1H, m), 2.9-2.7 (2H, m), 2.25-2.1 (2H, m).
[0089]
Production Example 22
(S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -10,10a-dihydro-5H-imidazo- [1,5-b] isoquinoline-1,3-dione
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L-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate hydrochloride (0.5 g) (2.3 mmol) and K ₂ CO ₃ To a solution of (0.65 g) (2 equiv) in water (20 mL) was added well pulverized 3,5-dichlorophenyl isocyanate (0.44 g) (1 equiv). The reaction mixture was stirred at RT for 48 hours, extracted with t-Bu methyl ether and acidified with 1N HCl. The obtained solid was filtered, washed with water, and then dried to obtain 1- (3,5-dichlorophenylcarbamoyl) -L-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (0.44 g). (Mp = 234 ° C., NMR: CHCl ₃ , 200 MHz, 8.6 (1H, NH), 7.6 (2H, d), 7.2 (4H, m), 6.95 (1H, m), 5.25 (1H, m), 4. 8 (2H, dd), 3.1-3.45 (2H, m)). The carboxylic acid (0.44 g) was suspended in dry toluene and concentrated H ₂ SO ₄ (0.1 mL) was added. The resulting reaction mixture was heated to reflux until a clear solution was obtained. The insoluble material was removed by filtration, the solution was cooled and the cyclized compound precipitated. The solid was collected by filtration to give the title compound (0.37g). Mp = 243 ° C., NMR (CHCl ₃ , 200 MHz): 7.45 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.25 (4H, m), 5.1 (1H, d), 4.5 (1H, d), 4 .25 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 3.0 (1H, dd).
[0090]
Production Example 23
(2S, 4R) -4- (4-bromobenzyloxy) -2-methylproline methyl ester
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To a suspension of sodium hydride (in 60% oil) (0.12 g) (1.5 eq) in dry THF (5 mL) was added (2S, 4R) -N-Boc-4-hydroxy-2-methyl-proline A solution of methyl ester (0.55 g) in dry THF (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 45 minutes and a solution of 4-bromobenzyl bromide (0.75 g) (1.5 eq) in dry THF (5 mL) was added. The reaction mixture was refluxed for 3 hours. After cooling to RT, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous phase was made acidic and extracted with DCM. The combined organic extracts were washed with water and dried over MgSO ₄ And dried under reduced pressure to give (2S, 4R) -N-Boc-4- (4-bromobenzyloxy) -2-methylproline (0.25 g).
[0091]
SOCl ₂ (0.27 mL) was carefully added dropwise to MeOH (2.7 mL) at −5 ° C. To this mixture was added a solution of (2S, 4R) -N-Boc-4- (4-bromobenzyloxy) -2-methylproline (0.25 g) in MeOH (2.7 mL). The reaction mixture was warmed to 20 ° C. and stirred overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in DCM. The organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ Dry with and evaporate under vacuum to give the title compound (85 mg).
[0092]
Example 1
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromophenoxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
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(7aS, 6R) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6-hydroxy-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione (0.5 g) (1.67 mmol) (Production Example 2) ), Ph ₃ To a solution of P (0.44 g) (1 equiv) and 4-bromophenol (0.29 g) (1 equiv) in dry THF (5 mL) at 0 ° C. was added a minimal THF solution of DIAD (0.337 g). Was. The reaction mixture was warmed to RT overnight. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in DCM and NaHCO ₃ Solution, washed with water, MgSO ₄ And the solvent is evaporated off under reduced pressure to give SiO 2 ₂ After chromatographic purification (eluent: DCM), the title compound (50 mg) was obtained as a white solid. Mp = 116 ° C. NMR (DMSO, 200 MHz): 7.75 (1H, m), 7.5-7.4 (4H, d + d), 6.85 (2H, d), 5.1 (1H, m), 4.6 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 2.7-2.5 (1H, m), 2.25 (1H, bd).
[0093]
Example 2
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromophenoxy) -tetradropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
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Formula (II) wherein R ₁₁ Is 4-bromo, m is 0, W is O, and the bond shown as a serpentine bond defines the 7aS, 6S stereoisomer). Cis-4- (4-bromophenoxy) -L-proline methyl ester (0.2 g) (0.66 mmol) (Production Example 4) and K ₂ CO ₃ To a solution of (0.09 g) (1 equivalent) in DMF (10 mL) at 0 ° C. was added 3,5-dichlorophenyl isocyanate (0.12 g) (1 equivalent). The reaction mixture was warmed to 20 ° C. and stirred overnight. After adding water, the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic extracts were washed with water and extracted with MgSO ₄ And dried under reduced pressure to give SiO 2 ₂ After chromatographic purification (eluent: DCM) the above title compound (60 mg) was obtained. Mp = 116 <0> C. NMR (DMSO, 200 MHz): 7.75 (1H, m), 7.5-7.4 (4H, d + d), 6.85 (2H, d), 5.1 (1H, m), 4. 6 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 2.7-2.5 (1H, m), 2.25 (1H, bd) .
[0094]
Examples 3 to 9
Formula (II) wherein m, R ₁₁ And W have the groups shown in Table 4 and the bond shown as a serpentine bond defines the isomers shown in Table 4), using the same or analogous methods as in Example 2 to give the appropriate methyl Prepared starting from the ester.
[Table 4]

[0095]
Example 10
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (6-isoquinolinylmethoxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
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Using the same method as in Example 2, (7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (6-isoquinolinylmethoxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole- 1,3-dione was obtained starting from the appropriate methyl ester. Mp = 144 <0> C. NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz) 8.9 (1H, dd), 7.95-8.05 (2H, m), 7.65-7.5 (2H, m), 7.37 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 7.08 (2H, m), 4.65 (1H, d), 4.53 (1H, d), 4.45-4.3 (2H, m), 4.25 ( 1H, m), 3.1 (1H, dd), 2.6-2.25 (2H, m).
[0096]
Example 11
5- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3 (2H, 3aH) -dione
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Formula (Im) wherein R ₁₁ Is chloro and m is 2) to give 4-chloro-N- (methoxymethyl) -N-[(trimethylsilyl) methyl] with ice-cold TFA (32 μL, 0.41 mmol). Benzenethanamine (1.5 g, 5.25 mmol) (Preparation Example 14) and N- (3,5-dichlorophenyl) succinimide (1 g, 4.13 mmol, which are described in Agr. Biol. Chem. By Fujiminami et al. [1972]. , P. 318 (prepared according to part of this specification) to a mixture of methylene chloride (10 mL). The reaction mixture was warmed to RT over 3 hours. The solution was washed with ammonium hydroxide. The organic phase is extracted with MgSO ₄ , Concentrated under vacuum and purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ ) To give the above compound (1.56 g) as a white solid. Mp = 115 [deg.] C. H NMR (CDC1 ₃ ): 7.40 (1H, brs), 7.15-7.35 (4H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 2.55-2.8 (4H, m), 2.35-2.5 (2H, m).
[0097]
Examples 12 to 14
Formula (Im) (where m is 1; ₁₁ Has the group shown in Table 5) using the same or similar method as in Example 11 to give an appropriately substituted N- (methoxymethyl) -N-[(trimethylsilyl) methyl] benzenamine. Manufactured as a starting.
[Table 5]

[0098]
Example 15
7- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione
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1-bromo-4- (2-bromomethyl) benzene (101 mg, 0.38 mmol, which was prepared as described in Synth. Commun [1996], 26, pp. 1467-1472), 2- (3,5 -Dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione (100 mg, 0.33 mmol, Preparation 19), potassium carbonate (48 mg, 0.35 mmol) and sodium iodide (10 mg, 0.1 mg). (06 mmol) of methyl isopropyl ketone (2 mL) was heated at 100 ° C. for 48 hours. The precipitate is discarded and the filtrate is concentrated in vacuo and purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ Was used). The obtained oily substance is treated with Et. ₂ Treatment with O / HCl to give 7- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1, a white solid. The hydrochloride salt of 3-dione (60 mg) was obtained. ¹ H NMR (CDC1 ₃ ) (Free base): 7.25-7.4 (5H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4-4.15 (2H, m), 3.32 ( 1 H, dd, J ₁ = 4.1 Hz, J ₂ = 11.1 Hz), 3.09 (1H, dt), 2.87 (1H, brd), 2.5-2.8 (4H, m), 1.95-2.15 (2H, m) .
[0099]
Example 16
7- [2- (4-bromophenyl) -1-methyl-2-oxoethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione
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Using the same method as in Example 15, 7- [2- (4-bromophenyl) -1-methyl-2-oxoethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a To give pyrazine-1,3-dione. ¹ H NMR (CDC1 ₃ ): 7.85-8.0 (2H, m), 7.62 (2H, d), 7.3-7.5 (3H, m), 4-4.4 (3H, m), 4-3.55 (1H, m), 2.9-3.3 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m) , 1.25-1.4 (3H, m). Hydrochloride: Mp = 230-235 [deg.] C.
[0100]
Example 17
(7aS, 6S) -4-{[2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-6-ylamino] methyl} benzonitrile
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Formula (In) (wherein, R ₁₁ Is 4-cyano, m is 1, W is NH, and the bond shown as a serpentine bond defines the 7aS, 6S stereoisomer). DCM of (7aS) -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3,6-trione (0.5 g) (0.0017 mol) (Preparation Example 20) Molecular sieve 4A, 4-cyanobenzylamine (0.27 g) (0.002 mol) was added to the 50 mL) solution, and then NaBH (OAc) ₃ (0.54 g) (0.00255 mol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight, then the insoluble material was removed. After evaporating the solvent, the residue is treated with SiO 2 ₂ Purification by chromatography (eluent: DCM / MeOH 98/2) gave the title compound and its stereoisomer. 7aS, 6S stereoisomer (70 mg). NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): 7.45 (2H, d), 7.3 (1H, m), 7.2-7.1 (4H, m), 4.25 (1H, dd), 4.05 (1H, d) d), 3.65 (2H, dd), 3.4 (1H, m), 3.02 (1H, dd), 2.35-2.2 (1H, m), 2.0 (1H, m) bd).
[0101]
Examples 18 to 22
The above formula (In) (where m, R ₁₁ And W have the groups shown in Table 6 and the bond shown as a serpentine bond defines the isomer shown in Table 6) using the same or similar method as in Example 17 to give the appropriate amine Was prepared as a starting material.
[Table 6]

[0102]
Example 23
(7aS, 6S) -N- (4-cyanobenzyl) -N- [2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-6-yl] Acetamide
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(7aS, 6S) -4-{[2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-6-ylamino] methyl) benzonitrile (13 mg) ( 0.0313 mmol) (Example 17) in DCM (0.5 mL) at RT with TFA (10 μL) (2.2 eq), then acetyl chloride (6 μL) (2 eq) and the mixture is added. Stir for 1 hour. The organic phase is washed with water and MgSO ₄ And evaporated in vacuo to give the above title compound (6 mg) as an oil residue. NMR (CDCI ₃ , 200 MHz): 7.69 (2H, d), 7.45 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.29 (2H, d), 4.57 (2H, s), 4 .35-4.2 (2H, m), 3.9 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 2.5-2.3 (2H, m), 2.1 (3H, s) ).
[0103]
Example 24
Methyl (6R, 7aS)-[6- (4-bromobenzyloxy) -2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole [7a-yl] acetate ester
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Compounds of formula (Io) wherein Z is methoxycarbonylmethyl and the bond shown as a serpentine bond defines the 7aS, 6R isomer were prepared as follows. A solution of LDA (1M) in THF (1.65 mL) (1.5 eq.) Was cooled to -65 ° C. and (7aR, 6R) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromobenzyloxy). ) -Tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione (500 mg) (1.1 mmol) (Example 6) in dry THF (5 mL) was added under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 1 hour and then treated with a solution of methyl bromoacetate (340 mg) (2 equiv) in THF (3 mL). After 1 hour at −65 ° C., the reaction mixture was warmed to −20 ° C. and stirred for 2 hours, then poured into a water / EtOAc (1: 1, 20 mL) mixture. The organic phase is washed with water and dried over MgSO ₄ Dried with and evaporated under reduced pressure. The residue of the obtained oil is converted to SiO ₂ Purification using a column (25 g) (eluent: EtOAc / cyclohexane 3/7) gave the title compound (28.8 mg) as a foam. NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): 7.43 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.15-7.0 (4H, m), 4.4-4.2 (3H, dd + m), 4. 15 (1H, m), 3.7 (3H, s), 3.2-3.0 (2H, dd + d), 2.75 (1H, d), 2.52 (1H, dd), 2.05 (1H, dd).
[0104]
Examples 25 to 26
Compounds having the above formula (Io), wherein Z has the group shown in Table 7 and the bond shown as a serpentine bond defines the isomer shown in Table 7, are the same as in Example 24 or Prepared using an analogous method, starting with the appropriate alkylating reagent.
[Table 7]

[0105]
Example 27
5- [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione
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DCM (2 mL) of 2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3 (2H, 3aH) -dione hydrochloride (100 mg, 0.31 mmol) (Production Example 17) To the suspension was added TEA (150 μL), followed by a solution of 2,4′-dibromoacetophenone (95 mg, 0.34 mmol) in DCM (2 mL). After 24 hours at RT, the solvent was removed and the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: DCM / acetone 95/5). The obtained oil was crystallized in ether to obtain the above compound (38 mg) as a white solid. Mp = 150 <0> C.
[0106]
Example 28
2- (3,5-dichlorophenyl) -5-naphthalen-2-ylmethyl-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione
Embedded image

NaBH (OAc) ₃ (25.4 mg, 0.12 mmol) in DCM (1 mL) was added to a solution of Preparation Example 17 (17.1 mg, 0.06 mmol) and 2-naphthalaldehyde (14 mg, 0.09 mmol) in DCM (0.4 mL). Was. After 24 hours at RT, the product was purified using an SCX cartridge to give Example 29 above (20.5 mg). LC mass spectrometry: retention time 2.58 min, MW: 466 (M + 41, M + CH ₃ CN).
[0107]
Example 29
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromobenzoyloxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione
Embedded image

(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6-hydroxy-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione (0.6 g) (0.002 mol) (Production Example 3) ) And TEA (0.2 mL) (0.002 mol) in DCM (10 mL) at 0 ° C. were slowly added with a solution of 4-bromobenzoyl chloride (0.44 g) (0.09 mol) in DCM (5 mL). . The temperature was raised to 20 ° C. and the mixture was stirred overnight. The organic phase is washed with water, NaHCO ₃ Solution, washed with water, MgSO ₄ And dried under vacuum to give SiO 2 ₂ After chromatographic purification (eluent: DCM / Pet. Ether-50 / 50), the title compound (0.24 g) was obtained as a white solid. NMR (CDCl ₃ , 200 MHz): 7.68 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.38 (1H, m), 7.25 (2H, d), 5.55 (1H, m), 4 .46 (1H, dd), 4.36 (1H, d), 3.38 (1H, dd), 2.65-2.59 (2H, m).
[0108]
Example 30
10a- (4-bromobenzyl) -2- (3,5-dichlorophenyl) -10,10a-dihydro-5H-imidazo [1,5-b] isoquinoline-1,3-dione
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(S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -10,10a-dihydro-5H-imidazo [1,5-b] isoquinoline-1,3-dione (100 mg) (0.1 mmol) (Production Example 22) To a solution of dry THF (2.5 mL) at −40 ° C. was added a solution of 1M LiHMDS (0.5 mL) in THF. The reaction mixture was stirred at −40 ° C. for 15 minutes, and a solution of 4-bromobenzyl bromide (70 mg) in dry THF (1 mL) was added. The reaction mixture was stirred at −50 ° C. for 30 minutes, warmed to RT, stirred overnight, and then partitioned between brine and t-Bu methyl ether. The organic phase is extracted with MgSO ₄ And concentrated in vacuo, and the residue was purified by HPLC to give the above compound (34.5 mg). NMR (CDC1 ₃ , 200 MHz): 7.45 (2H, d), 7.25-7.35 (5H, m), 6.95-7.0 (4H, d + d), 5.15 (1H, d), 4.15. 55 (1H, d), 3.25 (2H, s), 3.20 (1H, d), 2.95 (1H, d).

Claims (19)

Formula (I):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Where,
L and K are independently O or S.
M is N or CH.
Y is CH or N.
When M is CH and / or when A has a second ring fused thereto, Z is hydrogen, alkyl or substituted alkyl, provided that Z is selected only from arylalkyl and heteroarylalkyl. .
T is a carbon atom substituted with a nitrogen, CH or R ₃ group.
R ₁ is Q-aryl or Q-heteroaryl. here,
When (a) T is not nitrogen, Q is _{bond, -O -, - NR 10 -} , - S -, - C (= O) -, - CO 2 -, - OC (= O) -, - NR ₁₀ C (＝ O) —, —C (＝ O) NR ₁₀ —, —NR ₁₀ CO ₂ —, C _1-4 alkylene, C _1-4 substituted alkylene, C _1-4 alkenylene, C _1-4 substituted Alkenylene and optionally substituted divalent C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylthio, C _1-4 alkylamino, C _1-4 aminoalkyl, C _0-4 alkylsulfonyl, C _0-4 alkylsulfonamide , C _1-4 acyl or C _1-4 alkoxycarbonyl; or when Z is arylalkyl or heteroarylalkyl, R ₁ is a carbocyclic or heterocyclic fused to the R ₃ group ring Formed to give; or,
(B) when T is nitrogen, Q is a bond, —C (＝ O) —, —C〇 ₂ —, —OC (＝ O) —, —C _1-4 alkylene, C _1-4 substituted Alkylene, C _1-4 alkenylene, C _1-4 substituted alkenylene or optionally substituted divalent C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylthio, C _1-4 aminoalkyl, C _0-4 alkylsulfonyl, C _It is selected from the group consisting of _0-4 alkyl sulfonamides, C _1-4 acyl or C _0-4 alkoxycarbonyl. However, when M is N, T is N, r is 1, s is 2, and thus A is piperazine, then R ₁ is not an amine-protecting group.
R ₃ is selected from the group consisting of (i) a substituent R ₃ (where each substituent R ₃ is bonded to any available carbon atom or nitrogen atom of ring A, and independently of each other R ₃₎ halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, _{cyano, OR 8, NR 8 R 9} , CO 2 R 8, (C = O) R 8, C (= O) NR 8 R 9, NR 8 C ( _{= O) R 9, NR 8} C (= O) OR 9, OC (= O) R 8, OC (= O) NR 8 R 9, SR 8, S (O) q R 8a, NR 8 SO 2 R ₉ , SO ₂ NR ₈ R ₉ , selected from aryl, heteroaryl, heterocyclo and cycloalkyl; and when R ₃ is bonded to an atom designated as C-5 atom of ring A, R ₃ is aryl or Other than T, provided that it is not a heteroaryl When combined with the atoms of the ring A, optionally _{R 3} is keto (= O)); and (ii) the first of the radicals _{R 3} and the second group _{R 3} (where the The first group R ₃ and the second group R ₃ combine with two adjacent atoms of ring A to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the optionally substituted ring A )
Selected from
R _4a and R _4b independently of one another are hydrogen, halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, phenyloxy, benzyloxy, CO ₂ H, C (＝ O) It is selected from the group consisting of H, amino, alkylamino, substituted alkylamino, CO ₂ alkyl, (C ＝ O) alkyl and alkylthio.
R ₈ and R ₉ are
(I) independently of one another selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclo;
(Ii) together form a heterocycle;
R _8a is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclo.
R ₁₀ is hydrogen, alkyl or substituted alkyl.
n is 0, 1 or 2.
q is 1, 2 or 3.
r is 1 or 2. And
s is 0, 1 or 2] A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[In the compound,
At least one of L and K is O.
Y is CH.
Z is hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl, wherein the substituent is hydroxy, alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino or alkylamino.
T is nitrogen, CH or CR _3a , wherein R _3a is hydroxy, amino, alkylamino, halogen, cyano or substituted C _1-4 alkyl wherein the substituent is hydroxy, amino, alkylamino, Halogen or cyano).
R ₁ is Q-aryl or Q-heteroaryl. here,
When (a) T is not nitrogen, Q is _{bond, -O -, - NR 10 -} , - S -, - C (= O) -, - CO 2 -, - OC (= O), C 1 _{to 4 alkylene, C 1 to 4} substituted _{alkylene, C 1 to 4 alkenylene, C 1 to 4} substituted alkenylene or optionally substituted divalent _{C 1 to 4 alkoxy, C 1 to 4 alkylthio, C 1 to 4} alkyl amino Or C _1-4 aminoalkyl, C _0-4 alkylsulfonyl, C _0-4 alkylsulfonamide, C _1-4 acyl and C _0-4 alkoxycarbonyl; or
If (b) T is nitrogen, Q is a _{bond, C (= O) -,} - CO 2 -, - OC (= O), - C 1~4 _{alkylene, C 1 to 4} substituted alkylene, Selected from C _1-4 alkenylene and C _1-4 substituted alkenylene.
R ₃ is bonded to an available carbon atom of ring A other than T, which is halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, nitro, cyano, OR ₈ , NR ₈ R ₉ , CO ₂ R ₈ , ( _{C = O) R 8, C} (= O) NR 8 R 9, NR 8 C (= O) R 9, NR 8 C (= O) OR 9, OC (= O) R 8, OC (= O) It is selected from NR ₈ R ₉ , SR ₈ , S (O) _q R _8a , NR ₈ SO ₂ R ₉ , SO ₂ NR ₈ R ₉ , aryl, heteroaryl, heterocyclo, cycloalkyl and keto (＝ O). However, when R ₃ is bonded to an atom designated as C-5 atom of ring A, R ₃ is not aryl or heteroaryl.
R _4a and R _4b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, cyano, haloalkyl and haloalkoxy.
R ₈ and R ₉ are each independently selected from hydrogen or alkyl, and R _8a is alkyl.
R ₁₀ is hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl. Here, the substituent is CO ₂ H or CO ₂ alkyl.
n is 0 or 1.
r is 1. And
s is 1 or 2] formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[In the compound,
R ₁ is —O—C _0-2 alkylene-phenyl, —S—C _0-2 alkylene-phenyl, —NR ₁₀ —C _0-2 alkylene-phenyl, —C _1-3 acyl-phenyl, —C _{0 to 2} alkoxycarbonylphenyl or _-NR 10 -SO ₂ - a phenyl,
The phenyl group for R ₁ is halogen, C _1-4 alkyl, nitro, cyano, hydroxy, C _1-4 alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, CO ₂ H, C (＝ O) H, amino, C _1-4 alkyl. Having 0 to 2 substituents selected from amino, CO ₂ C _1-4 alkyl, (C ＝ O) C _1-4 alkyl, C _1-4 alkylthio, phenyl, phenyloxy, benzyl or benzyloxy] formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Wherein
Z is hydrogen, alkyl, or substituted alkyl, wherein the substituent is hydroxy, alkoxy, halogen, cyano, nitro, amino or alkylamino.
R ₁₁ is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, nitro or cyano.
R ₃ and R ₁₂ are independently selected from alkyl, substituted alkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, acyl, alkoxycarbonyl, carbamyl, sulfonyl and sulfonamide.
n is 0 or 1.
s is 1 or 2. And
t is 0, 1 or 2] The compound according to claim 1, wherein R _4a and R _4b are both hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compound according to claim 1, wherein M is CH, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[In the compound,
M is N.
T is N.
r is 1.
s is 2 so that Ring A is piperazine.
_{Q-R 1} with the proviso that not benzyl or carbobenzyloxy, _{R 1} is Q- aryl or Q- heteroaryl. Here, Q is _{bond, -C (= O) -,} CO 2 -, - OC (= O) -, - C 1~4 _{alkylene, C 1 to 4} substituted _{alkylene, C 1 to 4} alkenylene, and _{C. 1 to 4-} substituted alkenylene] Formula (Ia):

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[Where,
L and K are O or S.
M is N or CH.
Z is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, wherein said substituent is hydroxy, halogen, cyano, amino or alkylamino; or
When R ₁ together with the R ₃ group forms a benzo ring fused to ring A, Z is arylalkyl or heteroarylalkyl.
T is a nitrogen or CR _5.
R ₁ is (a) —W— (CH ₂ ) _m —Ar; or (b) together with the R ₃ group forms a benzo ring fused to ring A, in which case Z Is arylalkyl or heteroarylalkyl.
Ar is aryl or heteroaryl substituted with 0 or 1 R ₁₁ groups and 0 to 2 R ₁₂ groups.
W is (a) a bond, —O—, —NR ₁₀ —, —S—, —C (＝ O) —, —CO ₂ — and —CH (R ₁₃ ) when T is CR ₅ -C (= O)-; and
(B) when T is nitrogen, bond, -C (= O) -, - CO 2 - and _{-CH (R 13) -C (=} O) - is selected from. However, M is N, T is N, s is the result a 2, when the ring A is piperazine, W- _{(CH 2)} m -Ar is not benzyl or carbobenzyloxy.
R ₃ is selected from the group consisting of: (i) a substituent R _3, wherein each substituent R ₃ is each bonded to any available carbon or nitrogen atom of ring A, each of which is independent of the other R ₃ And halogen, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, nitro, cyano, keto (＝ O), OR ₈ , NR ₈ R ₉ , CO ₂ R ₈ , (C ＝ O) R ₈ , C (＝ O) NR ₈ R ₉ , NR ₈ C (＝ O) R ₉ , NR ₈ C (＝ O) OR ₉ , OC (＝ O) R ₈ , OC (＝ O) NR ₈ R ₉ , SR ₈ , S (O) _q R _8a NR ₈ SO ₂ R ₉ , SO ₂ NR ₈ R ₉ , selected from aryl, heteroaryl, heterocyclo and cycloalkyl); and (ii) a first group R ₃ and a second group R ₃ (here Wherein the first group R ₃ and the second group R ₃ are Or two adjacent atoms are joined together to form a carbocyclic or heterocyclic ring fused to the optionally substituted ring A, or one R ₃ is joined together with R ₁ to form a fused ring Can form a modified benzo ring)
Selected from
R ₅ is hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, hydroxy, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, amino or alkylamino or optionally substituted C _1-4 alkyl wherein the substituent is hydroxy, amino, alkyl Amino, halogen or cyano).
R _4a and R _4b are independently of each other selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, nitro, cyano, haloalkyl and haloalkoxy.
R ₈ and R ₉ are (i) independently selected from hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclo; or (ii) together form a heterocycle.
R _8a is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocyclo.
R ₁₁ is hydrogen, halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, haloalkyl, haloalkoxy, nitro or cyano.
R ₁₂ is alkyl, substituted alkyl, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, substituted alkoxy, amino, alkylamino, acyl, alkoxycarbonyl, carbamyl, sulfonyl or sulfonamide.
R ₁₀ and R ₁₃ are independently hydrogen, alkyl or substituted alkyl.
m is 0, 1, 2, 3, or 4.
n is 0, 1 or 2.
q is 1, 2 or 3. And
s is 1 or 2] formula:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. The compound of claim 10, wherein Ar is optionally substituted phenyl or isoquinolinyl, and _R4a and _R4b are both hydrogen. Formula (Ia):

10. The compound according to claim 9, having the formula:
[Where,
R ₁ has the formula:

And R ₁₁ is selected from hydrogen, bromo, chloro, cyano and methoxy] Formula (Ib):

10. The compound according to claim 9, having the formula:
[Where,
R ₁ has the formula:

Selected from
R ₁₁ is selected from hydrogen, bromo, chloro, cyano and methoxy. And
R ₁₀ is selected from hydrogen and alkyl] (I) the following compounds:
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromophenoxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione;
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromophenoxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione;
5- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3 (2H, 3aH) -dione;
7- [2- (4-bromophenyl) ethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione;
7- [2- (4-bromophenyl) -1-methyl-2-oxoethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydroimidazo [1,5-a] pyrazine-1,3-dione;
(7aS, 6S) -4-{[2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-6-ylamino] methyl} benzonitrile;
(7aS, 6S) -N- (4-cyanobenzyl) -N- [2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-hexahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-6-yl] Acetamide;
Methyl (6R, 7aS)-[6- (4-bromobenzyloxy) -2- (3,5-dichlorophenyl) -1,3-dioxo-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazol-7a-yl] acetate ester;
5- [2- (4-bromophenyl) -2-oxoethyl] -2- (3,5-dichlorophenyl) -tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione;
2- (3,5-dichlorophenyl) -5-naphthalen-2-ylmethyl-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-1,3-dione;
(7aS, 6S) -2- (3,5-dichlorophenyl) -6- (4-bromobenzoyloxy) -tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione;
10a- (4-bromobenzyl) -2- (3,5-dichlorophenyl) -10,10a-dihydro-5H-imidazo [1,5-b] isoquinoline-1,3-dione;
The (6S, 7aS) -6- (4-bromobenzyloxy) -2- (3,5-dichlorophenyl))-tetrahydropyrrolo [1,2-c] imidazole-1,3-dione. A compound of; or
(Ii) pharmaceutically acceptable salts thereof. Treating an inflammatory or immune disease comprising (a) at least one of the compounds of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Pharmaceutical compositions for Treating an inflammatory or immune disease comprising (a) at least one of the compounds of claim 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Pharmaceutical compositions for (I) at least one of the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (ii) one or more of a second composition effective to treat an inflammatory or immune disease; And (iii) a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 16. A method for treating an inflammatory or immune disease, comprising administering to a mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of the composition of claim 15. A method of inhibiting a leukointegrin / ICAM-related disease, comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of claim 1.