【０００１】
技術分野
本発明は、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）を含有する新規な医薬製剤に関するものである。より具体的には、本発明は、有効成分として優秀な消炎鎮痛効果を持つロキソプロフェンまたはその医薬的に許容される塩を含有する筋肉注射用製剤に関する。
【０００２】
背景技術
ロキソプロフェン（化学名：２−［４−（２−オキソシクロペンチル）フェニル］プロピオン酸）は、下記一般式で表わされるプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）である。
【化２】
【０００３】
上記薬物は、ナトリウム塩の形態、すなわち、ロキソプロフェンナトリウム（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ Ｎａ）として用いられている。
【０００４】
ロキソプロフェンナトリウムは、慢性関節リウマチ、変形性関節症、急性腰痛症、癒着性関節包炎、肩−腕−手症候群の治療に有効である。上記薬物はまた手術後、外傷後及び抜歯後の痛みの緩和にも有効であるとして知られており、現在経口用錠剤に広く使われている。
【０００５】
上記薬物は、他のプロピオン酸系非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）に比べて胃腸障害が比較的少ないが、長期服用時には胃腸障害や消化性潰瘍等の副作用を引き起こす。従って、最近では徐放性経皮用貼付剤等のような経皮投与製剤を開発するための研究が進められている［ＰＣＴ／ＪＰ１９９７／０２９３６、韓国特許出願第９８−４１３５１号（１９９８．１０．１）、米国特許第４，７４０，３７４号（１９８８．４．２６）、ＰＣＴ／ＷＯ９５／１６４４０（１９９５．６．２２）、韓国特許出願第９６−３８４３０号（１９９６．９．５）等］。このような経皮投与製剤は、経口投与が困難、長期間の経口投与が必要な患者の投与にともなう副作用、または不便を軽減させることができるという利点がある。しかし、上記製剤はまた既存の経皮用貼付剤等と同様に、高分子等よりなる経皮吸収製剤として用いられるので、長時間の皮膚（経皮）付着にともなう発疹またはかゆみ等の皮膚アレルギー症状を誘発する場合があり、患者の活動にも不便を与える等他の副作用を伴い得る。また、皮膚を通じた薬物の吸収速度を調節することができるというが、痛みの部位と個々人の体質に応じて薬物の経皮投与速度や吸収量が異なり、期待するレベルの治療効果を得るには長時間が必要なので、痛みが激しい応急患者には使用できないという欠点がある。
【０００６】
ロキソプロフェンナトリウムは、広く知られているプロピオン系非ステロイド性消炎鎮痛剤であるケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）またはイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）とは異なる反応機構を有し、炎症と痛みの原因物質であるプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）の生合成を抑制することによって優れた消炎鎮痛効果を表わす。すなわち、この薬物はプロドラッグ（ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）として、経口投与時体内でケトン還元酵素によって代謝されてトランス−ＯＨ代謝物、すなわち、２−［パラ−（トランス−２−ヒドロキシシクロペンチル）フェニル］プロピオン酸となり、この代謝物がプロスタグランジン合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅＮａｓｅ）に対する阻害活性を通じて優れた消炎鎮痛効果を表わすものである［Ｍａｔｓｕｄａ ｅｔ． Ａｌ．， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． ２， Ｎｏ． ３， Ｓｕｍｍｅｒ， ｐｐ２６３−２６６（１９８３）］。この時、ケトン還元酵素は主に肝臓や腎臓に存在して［Ｔａｎａｋａ ｅｔ． Ａｌ．， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ２， Ｓｐｒｉｎｇ， ｐｐ１５１−１５５（１９８３）］、経口投与時にロキソプロフェンナトリウムをトランス−ＯＨ代謝物に代謝させ、強い消炎鎮痛作用を表わすことによってその薬効を発揮し、皮膚にもこの酵素が存在し同じ薬効を表わすものとして知られている［米国特許第４，７４０，３７４号（１９８８．４．２６）］。このような理由で、ロキソプロフェンまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする錠剤などのような経口投与用製剤は商品化されて広く販売されており［ロキソニンまたはロキソフェン］、最近では外用製剤、すなわち、経皮投与用貼付剤またはパッチ製剤等に対する研究が進められているが、この薬物の筋肉注射剤はまだ報告されていない。
【０００７】
以上記述したように、すでに開発されているキソプロフェン経口投与製剤の場合、飲食物摂取が難しい重症患者や胃腸障害のある患者等には使用するのが難しく、現在多くの研究が進行中の経皮吸収を通じたパッチ剤等の場合、まだ開発が完了されていないことはもちろん、外用製剤に開発されるとしても薬物の皮膚透過のための吸収促進剤などのような多くの助剤を使用しなければならないので、これにともなう皮膚発疹等の他の副作用が生じ得、長時間当該身体部位に付着させなければならないことによって行動上制約がある等多くの不便を招き得る。特に、炎症や痛みの症状は大部分関節部位で起きるのでパッチ型の経皮吸収外用製剤は、付着後、活動時関節の運動によって皮膚から外用製剤が剥がれてしまう等、所望の薬効を持続的に表わすのに多くの難しさが伴うことが予想される。
【０００８】
従って、経口投与が難しい患者に適用できるのみならず、経皮投与時随伴する諸問題点を解決することができる新しいロキソプロフェン製剤の開発が切実に求められている。
【０００９】
発明の開示
本発明者らは、新規ロキソプロフェン製剤を開発するために鋭意研究を行ってきており、その結果、ロキソプロフェンナトリウムが皮膚はもちろん筋肉内でもケトン酸化酵素によってトランス−ＯＨ代謝物に転換され、優れた消炎鎮痛効果を表わすことが出来るという事実を見出した。このような事実に基づいて、本発明者らはロキソプロフェンの筋肉注射剤が経口投与困難な患者にも適用可能なだけでなく、経口投与と比較して、少量の薬物でも同等以上の消炎鎮痛効果を得ることができ、経皮投与時に伴う副作用を解消すると同時に速効性を得ることができることを見出し本発明の完成に至った。
【００１０】
本発明は、有効成分として下記一般式のロキソプロフェンまたはその医薬的に許容される塩を含有する筋肉注射用医薬組成物に関するものである。
【化３】
【００１１】
好ましい具体例では、ロキソプロフェンの医薬的に許容される塩はロキソプロフェンのナトリウム塩である。
【００１２】
以下、本発明をより詳細に説明する。以上説明したように、ロキソプロフェンまたはその医薬的に許容される塩は、経口投与時、胃腸管では不活性体として吸収され、肝臓または腎臓でケトン還元酵素によってトランス−ＯＨ代謝物に転換され、経皮投与時皮膚でもケトン還元酵素によりトランス−ＯＨ代謝物に転換されてはじめて優れた消炎鎮痛効果を表わす。しかし、本発明者らは皮膚だけでなく筋肉内でも上記薬物がケトン酸化酵素によってトランス−ＯＨ代謝物に転換されることによって、優秀な消炎鎮痛効果を表わし得、特に、上記薬物を筋肉注射により投与することによって、経口投与時より少量、例えば、錠剤服用量の１／２〜２／３の量でも同等以上の効果を上げることが出来ることを確認した。また、痛みの患者の治療時、最優先的に要求される効果が消炎鎮痛効果であることから、このような筋肉注射剤の開発を通じて上記目的にあった速効性をも得ることができる。
【００１３】
本発明は既存の錠剤等のような経口用製剤が持つ、経口投与が困難な患者に対する使用制限及び長期間服用時、胃腸障害等のような副作用の問題を解決し得る。また経皮用貼付剤等のような外用製剤が持つ使用上の不便さ及び皮膚アレルギー誘発等の副作用の問題を解決し得る。特に、本製剤は迅速な薬効を期待する患者のために好適に使うことができる。
【００１４】
本発明の製剤は、適切に処方することができる。製品保存安全性を確保するために、注射剤として使用可能な酸性水溶液またはリン酸塩等の緩衝液を使用してｐＨを調節することによって、物理的また化学的に非常に安定な注射剤に製造できる。
【００１５】
より具体的には、本発明の組成物は、ロキソプロフェンまたはその医薬的に許容される塩を安定化剤または溶解補助剤と共に注射用溶液に溶解させた後、得られた溶液を滅菌処理、例えば、高温減圧滅菌法または無菌濾過法で滅菌処理して製造できる。上記注射用溶液としては、注射用蒸留水または注射用緩衝液、例えば、ｐＨ３．５〜７．５のリン酸塩緩衝液またはリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）−クエン酸緩衝液を使用することができる。リン酸塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態や無水物または水和物の形態であり、クエン酸もまた無水物または水和物の形態であり得る。本発明で使われる安定化剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｓｕｌｆｉｔｅ）、重亜硫酸ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）またはエチレンジアミン四酢酸を含んでおり、溶解補助剤は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）のような塩基、または塩酸（ＨＣｌ）または酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）のような酸を含むものである。
【００１６】
本発明に係る組成物は、ｐＨ３．５〜７．５の範囲の溶液の組成物であるか、滅菌処理後、凍結乾燥させて製造される粉末組成物のものが望ましく、有効成分の濃度は２〜２０％の範囲のものが望ましい。
【００１７】
発明を実施するための最良の形態
本発明を下記実施例によって、より具体的に説明する。しかし、当業者らはここに記述された具体的な物質及び結果が単に例示的ものであって、特許請求範囲にさらに具体的に記載された発明を制限する意図でないことを容易に認識し得るであろう。
【００１８】
注射剤の製造
実施例１：
ロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）を注射用蒸留水に溶解させた後、溶液を高温減圧滅菌法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表１）。
【００１９】
表１ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００２０】
実施例２：
ロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させた後、ｐＨが６になるように希塩酸を添加した。得られた溶液を高温減圧滅菌法または無菌濾過法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表２）。
【００２１】
表２ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００２２】
実施例３：
ロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させた後、ｐＨが５になるように稀塩酸を添加した。得られた溶液を高温減圧滅菌法または無菌濾過法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表３）。
【００２３】
表３ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００２４】
実施例４：
ロキソプロフェンナトリウムとメタ重亜硫酸ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させた後、ｐＨが４になるように稀塩酸を添加した。得られた溶液を高温減圧滅菌法または無菌濾過法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表４）。
【００２５】
表４ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００２６】
実施例５：
リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液を製造した。製造されたリン酸塩緩衝液にロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を高温減圧滅菌法または無菌濾過法により滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表５）。
【００２７】
表５ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００２８】
実施例６：
リン酸二水素ナトリウム・１２水和物とクエン酸を注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ５．４のリン酸二水素ナトリウム−クエン酸緩衝液を製造した。製造された緩衝液にロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を高温減圧滅菌法または無菌濾過法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表６）。
【００２９】
表６ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００３０】
実施例７：
リン酸二水素カリウムと無水リン酸一水素ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を製造した。製造された緩衝液にロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を高温減圧滅菌法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表７）。
【００３１】
表７ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００３２】
実施例８：
リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ７．０のリン酸塩緩衝液を製造した。製造された緩衝液にロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を高温減圧滅菌法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表８）。
【００３３】
表８ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００３４】
実施例９：
リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液を製造した。製造された緩衝液にロキソプロフェンナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウムを溶解させた。得られた溶液を高温減圧滅菌法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表９）。
【００３５】
表９ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００３６】
実施例１０：
ロキソプロフェンナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びマンニトールを注射用蒸留水に溶解させた。溶液を高温減圧滅菌法で滅菌した後、１ｍｌアンプルに充填して筋肉注射剤を製造した（表１０）。
【００３７】
表１０ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００３８】
粉末注射剤の製造
実施例１１：
ロキソプロフェンナトリウムとマンニトールを注射用蒸留水に溶解させた。溶液を無菌ろ過してバイアルに入れ、凍結乾燥して乾燥粉末製品を製造した。使用前に、このバイアルに別包装の注射用蒸留水１ｍｌを加え、完全に溶解させた後、筋肉注射剤に製造した（表１１）。
【００３９】
表１１ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００４０】
実施例１２：
リン酸二水素カリウムと水酸化ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ ６．５のリン酸塩緩衝液を製造した。製造された溶液にマンニトール、ロキソプロフェンナトリウム及びピロ亜硫酸ナトリウムを完全に溶解させた。得られた溶液を無菌ろ過してバイアルに入れ、凍結乾燥して乾燥粉末製品を製造した。使用前に、このバイアルに別包装の注射用蒸留水１ｍｌを加えて、完全に溶解させた後、筋肉注射剤に製造した（表１２）。
【００４１】
表１２ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００４２】
実施例１３：
ロキソプロフェンと炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水に溶解させた溶液が１ｍｌになるように調節し、ピロ亜硫酸ナトリウムを添加して完全に溶解させた。得られた溶液を無菌ろ過してバイアルに入れ、凍結乾燥して乾燥粉末製品を製造した。使用前に、このバイアルに別包装の注射用蒸留水１ｍｌを加え、完全に溶解させた後、筋肉注射剤に製造した（表１３）。
【００４３】
表１３ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００４４】
実施例１４：
ロキソプロフェンと水酸化ナトリウムを蒸留水に溶解させた溶液が１ｍｌになるように調節し、ピロ亜硫酸ナトリウムを添加して混合物を攪拌させ完全に溶解させた。得られた溶液を無菌ろ過してバイアルに入れ、凍結乾燥して乾燥粉末製品を製造した。使用前に、このバイアルに別包装の注射用蒸留水１ｍｌを加え、完全に溶解させた後、筋肉注射剤に製造した（表１４）。
【００４５】
表１４ ロキソプロフェン筋肉注射剤１ｍｌ当たりの組成
【００４６】
実験例１：ラットを用いたロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の薬物血中濃度比較実験
実施例１によって製造したロキソプロフェン筋肉注射剤に対し、現在市販中のロキソプロフェン錠剤（ロキソニン錠）をコントロールとして、ロキソプロフェンの血中濃度を特定病源体のない雄６週齢ＳＤ系ラットを利用して測定した。
【００４７】
投与量はコントロールの場合ラットに対し、１０ｍｇ／ｋｇの投与量で１回経口投与し、実験群の場合ラットに対し、５ｍｇ／ｋｇの投与量で１回筋肉注射投与した。ラットの血液を薬物投与後２分、５分、１０分、２０分、３０分、６０分、１２０分及び１８０分間の単位で採取して前処理した後、血中薬物濃度を分析した。その結果をロキソプロフェンの血中濃度（μｇ／ｍｌ）対時間（分）で表示した。
【００４８】
表１５ ロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の血中薬物濃度の比較実験結果
【００４９】
表１５に示したように、実験群（筋肉注射剤）の薬物をコントロール（錠剤）の薬物に比べて、５０％の量のみを投与したので血中濃度が若干低く表われるが、薬物の血中濃度変化の形態は、コントロール（錠剤）と実験群（筋肉注射剤）が類似な曲線を表わしていることを確認することができた（図１参照）。
【００５０】
実験例２：筋肉注射剤の安全性試験
実施例１によって製造したロキソプロフェンの筋肉注射剤に対し、それぞれ常温、５０℃及び６０℃の保管条件下で１週、３週及び４週の間隔で試料を採取して薬物含有量及びｐＨの変化を測定し、その結果を表１６に表わした。
【００５１】
表１６ａ ロキソプロフェン筋肉注射剤の薬物含有量変化
【００５２】
表１６ｂ ロキソプロフェン筋肉注射剤のｐＨ変化
【００５３】
表１６に示したように、本発明に係るロキソプロフェン筋肉注射剤の場合、薬物含有量とｐＨとがいずれも変化無く、安定して一定に維持されることが確認された。
【００５４】
実験例３：ラットを用いたロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の足浮腫比較試験
１）実験動物：特定病源体のない雄６週齢ＳＤ系ラット
【００５５】
２）被験物質及び投与量：浮腫誘発物質、１％カラゲナンラムダ（ｃａｒｒａｇｅｅＮａｎ ｌａｍｄａ）タイプＩＶ（Ｓｉｇｍａ Ｃｏ．）を試験動物モデルのラットの足裏皮下に注入して足浮腫を誘発した。ロキソプロフェンナトリウムを筋肉注射用として実施例５等の方法によって、リン酸塩緩衝液を用いて５ｍｇ／２ｍｌ溶液と１０ｍｇ／１０ｍｌ溶液を製造し、筋肉投与は５ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ用量で、経口投与は１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ用量でそれぞれ投与した。
【００５６】
３）試験方法及び計算式：ラット左側後足の足首関節部位に基準点を表示した後、浮腫測定機（Ｈｕｇｏ Ｓａｃｋｓ ＆ Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ）を使用して薬物投与前の足の容積を測定した。試験薬物を経口または筋肉注射によって投与し、２０分後に浮腫誘発物質の１％カラゲナン溶液を左側後足に各個体当たり０．１ｍｌ容量で皮下注射した。浮腫誘発物質投与２時間３０分後に足の容積を測定して浮腫率と浮腫抑制率を下記式によって計算した：
【００５７】
【数１】
【００５８】
【数２】
【００５９】
４）評価基準：各薬物の浮腫抑制率に対して無処置コントロールとの有意性を分散分析法（ＡＮＯＶＡ）で検定し、有効性の数値が０．０５以下（ｐ＜０．０５）である場合を浮腫が抑制されたと判定した。
【００６０】
５）浮腫率及び浮腫抑制率試験結果：足浮腫試験結果を表１７に表わした。
【００６１】
表１７ ロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の足浮腫比較試験結果
＊：ｐ＜０．０５コントロール
（但し、浮腫率は平均値±標準偏差にて表示した）
【００６２】
表１７に示したように、ロキソプロフェンナトリウムを５ｍｇ／ｋｇ用量で筋肉投与した場合、浮腫抑制率は７３．０％であり、１０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した場合、浮腫抑制率は７６．２％で、筋肉注射の場合、経口投与時に比べて体重当たり５０％用量の薬物のみを投与しても同等の浮腫抑制率が表われていることを確認することができた。
【００６３】
実験例４：マウスを用いたロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の鎮痛効果比較試験
１）実験動物：特定病源体のない雄５週齢ＩＣＲ系マウス
【００６４】
２）試験物質及び薬物投与量：ロキソプロフェンナトリウムを筋肉注射用に実施例５等の方法によってリン酸塩緩衝液を用いて５ｍｇ／２ｍｌ溶液と１０ｍｇ／１０ｍｌ溶液を製造し、筋肉投与は５ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ用量で、経口投与は１０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ用量でそれぞれ投与した。試験物質投与２０分後に痛み誘発物質である０．７％酢酸水溶液（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ Ｄ．Ｗ）を１０ｍｌ／ｋｇ用量で腹腔投与して痛みを誘発させ、５分後から１０分間隔でライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）回数を測定した。
【００６５】
３）鎮痛効果試験結果：鎮痛効果試験結果を表１８に表わした。
表１８ ロキソプロフェン錠剤及び注射剤の鎮痛効果比較試験結果
＊：ｐ＜０．０５コントロール
（但し、ライジング回数は平均値±標準偏差にて表示した）
【００６６】
表１８に表したように、ロキソプロフェンナトリウムを５ｍｇ／ｋｇ用量で筋肉投与した場合、痛み抑制率は５３．７％であり、１０ｍｇ／ｋｇ用量で経口投与した場合、痛み抑制率は６４．０％で、筋肉注射の場合、経口投与時に比べて体重当たり５０％用量の薬物のみを投与してもほぼ同等の痛み抑制率を表わしていることが判る。
【００６７】
産業上利用可能性
本発明に係る筋肉注射制は、経口投与が困難な患者にも適用可能なだけでなく、経口投与時、より少量の薬物でも同等以上の消炎鎮痛効果を得ることができ、経皮投与時に随伴する副作用を解消すると同時に速効性を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ロキソプロフェン錠剤及び筋肉注射剤の薬物血中濃度比較分布曲線である。[0001]
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation containing loxoprofen. More specifically, the present invention relates to a formulation for intramuscular injection containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an excellent anti-inflammatory and analgesic effect as an active ingredient.
[0002]
BACKGROUND ART Loxoprofen (chemical name: 2- [4- (2-oxocyclopentyl) phenyl] propionic acid) is a propionic acid-based non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) represented by the following general formula.
Embedded image
The drug is used in the form of a sodium salt, ie, loxoprofen sodium.
[0004]
Loxoprofen sodium is effective in the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, acute back pain, adhesive capsulitis, shoulder-arm-hand syndrome. The drug is also known to be effective in relieving pain after surgery, trauma and tooth extraction, and is currently widely used in oral tablets.
[0005]
The above drug has relatively less gastrointestinal disorders than other propionic non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs), but causes side effects such as gastrointestinal disorders and peptic ulcers when taken for a long time. Therefore, research for developing transdermal preparations such as sustained-release transdermal patches has recently been conducted [PCT / JP1997 / 02936, Korean Patent Application No. 98-41351 (1998.10). .1), US Patent No. 4,740,374 (1988. 4.26), PCT / WO95 / 16440 (1995.6.22), Korean Patent Application No. 96-38430 (1996.9.5), etc. ]. Such transdermal preparations have the advantage that oral administration is difficult, and side effects or inconvenience associated with administration of patients requiring long-term oral administration can be reduced. However, the above-mentioned preparations are used as transdermal preparations composed of polymers and the like, similar to existing transdermal patches, so that skin allergies such as rash or itch due to prolonged skin (percutaneous) adhesion It may cause symptoms and may have other side effects, such as inconvenience to the patient's activity. In addition, it is possible to control the absorption rate of the drug through the skin, but the percutaneous administration rate and absorption amount of the drug differ depending on the site of the pain and the individual's constitution, so to obtain the expected level of therapeutic effect The disadvantage is that it cannot be used for emergency patients with severe pain because it requires a long time.
[0006]
Loxoprofen sodium has a different reaction mechanism from ketoprofen or ibuprofen, which are widely known propion non-steroidal anti-inflammatory analgesics, and prostaglandin, which is a causative substance of inflammation and pain. ) Shows excellent anti-inflammatory and analgesic effects by inhibiting the biosynthesis of That is, this drug is metabolized by a ketone reductase in the body during oral administration as a pro-drug to produce a trans-OH metabolite, ie, 2- [para- (trans-2-hydroxycyclopentyl) phenyl] propion. This metabolite exhibits an excellent anti-inflammatory and analgesic effect through its inhibitory activity on cyclooxygenase, a prostaglandin synthase [Matsuda et. Al. , Japanese Journal of Inflammation, Vol. 2, No. 3, Summer, pp 263-266 (1983)]. At this time, the ketone reductase mainly exists in the liver and kidney [Tanaka et. Al. , Japanese Journal of Information. Vol. 3, No. 2, Spring, pp 151-155 (1983)], which metabolizes loxoprofen sodium into a trans-OH metabolite during oral administration, exhibits a strong anti-inflammatory and analgesic effect, exerts its medicinal effects, and this enzyme is present in the skin. It is known to exhibit medicinal properties [US Pat. No. 4,740,374 (1988. 4.26)]. For this reason, oral administration preparations such as tablets containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient have been commercialized and widely sold [loxonin or loxofen], and recently, external preparations. That is, studies on patches or patch preparations for transdermal administration are in progress, but no intramuscular injection of this drug has been reported yet.
[0007]
As described above, the oral formulation of xoprofen, which has already been developed, is difficult to use in severe patients with difficult food intake or patients with gastrointestinal disorders, etc. In the case of patches through absorption, the development has not yet been completed, and even if it is developed as an external preparation, many auxiliary agents such as absorption enhancers for penetration of the drug through the skin must be used. Therefore, other side effects, such as skin rash, may occur, and many inconveniences may be caused, such as restrictions on behavior due to the need to adhere to the body part for a long time. In particular, since most of the symptoms of inflammation and pain occur in the joints, the patch-type transdermal preparation for external use has the desired effect lasting. It is anticipated that there will be many difficulties involved in expressing
[0008]
Therefore, development of a new loxoprofen preparation that can be applied not only to patients who are difficult to administer orally but also can solve various problems associated with transdermal administration is urgently required.
[0009]
DISCLOSURE OF THE INVENTIONThe present inventors have been working diligently to develop a novel loxoprofen formulation, and as a result, loxoprofen sodium is converted to trans-OH metabolite by ketone oxidase not only in skin but also in muscle, We have found out that it can show excellent anti-inflammatory and analgesic effects. Based on these facts, the present inventors have found that loxoprofen intramuscular injection is not only applicable to patients who have difficulty in oral administration, but also has a similar or better anti-inflammatory analgesic effect even with a small amount of drug compared to oral administration. The present inventors have found that it is possible to eliminate the side effects associated with percutaneous administration, and at the same time, to obtain a rapid effect, thereby completing the present invention.
[0010]
The present invention relates to a pharmaceutical composition for intramuscular injection containing loxoprofen of the following general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
Embedded image
In a preferred embodiment, the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is the sodium salt of loxoprofen.
[0012]
Hereinafter, the present invention will be described in more detail. As explained above, loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, upon oral administration, is absorbed as an inactive form in the gastrointestinal tract and is converted to a trans-OH metabolite by a ketone reductase in the liver or kidney, It shows an excellent anti-inflammatory and analgesic effect only when it is converted into a trans-OH metabolite by a ketone reductase even when the skin is administered to the skin. However, the present inventors can show excellent anti-inflammatory and analgesic effects by converting the drug into a trans-OH metabolite by a ketone oxidase not only in the skin but also in the muscle. It was confirmed that the administration can achieve the same or more effect even with a smaller amount than that of the oral administration, for example, an amount of 1/2 to 2/3 of the tablet dose. In addition, an anti-inflammatory and analgesic effect is the most required effect in treating a patient with pain, and thus, by developing such an intramuscular injection, it is possible to obtain a rapid effect that meets the above-mentioned purpose.
[0013]
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can solve the problems associated with the existing oral preparations such as tablets and the like, such as restriction of use for patients who are difficult to administer orally and side effects such as gastrointestinal disorders when taken for a long time. In addition, it can solve the problems of inconvenience in use and side effects such as skin allergy induction that external preparations such as transdermal patches and the like have. In particular, this formulation can be suitably used for patients who expect rapid drug efficacy.
[0014]
The formulations of the present invention can be formulated appropriately. In order to ensure product storage safety, by adjusting the pH using an acidic aqueous solution or a buffer such as phosphate that can be used as an injection, a physically and chemically extremely stable injection can be obtained. Can be manufactured.
[0015]
More specifically, the composition of the present invention is prepared by dissolving loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a solution for injection together with a stabilizer or a solubilizing agent, and then sterilizing the obtained solution, for example, It can be manufactured by sterilizing by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method. Examples of the injection solution include distilled water for injection or a buffer solution for injection, for example, a phosphate buffer solution having a pH of 3.5 to 7.5 or a sodium dihydrogen phosphate (NaH 2 PO 4 ) -citrate buffer solution. Can be used. Phosphate can be in the form of a sodium or potassium salt or in the form of an anhydride or hydrate, and citric acid can also be in the form of an anhydride or hydrate. The stabilizer used in the present invention includes sodium pyrosulfite, sodium bisulfite (NaHSO 3 ), sodium metabisulfite (Na 2 S 2 O 3 ), or ethylenediaminetetraacetic acid. Is a base such as sodium hydroxide (NaOH), sodium bicarbonate (NaHCO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) or potassium hydroxide (KOH), or a base such as hydrochloric acid (HCl) or acetic acid (CH 3 COOH). It contains various acids.
[0016]
The composition according to the present invention is preferably a solution composition having a pH in the range of 3.5 to 7.5 or a powder composition produced by freeze-drying after sterilization. The concentration of the active ingredient is preferably A range of 2 to 20% is desirable.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, one of ordinary skill in the art can readily recognize that the specific materials and results described herein are illustrative only and are not intended to limit the invention as more specifically described in the claims. Will.
[0018]
Production Example 1 for Injection
Loxoprofen sodium and sodium bisulfite were dissolved in distilled water for injection, the solution was sterilized by high-temperature vacuum sterilization, and then filled into 1 ml ampules to prepare an intramuscular injection (Table 1).
[0019]
Table 1 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0020]
Example 2:
After dissolving sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite in distilled water for injection, dilute hydrochloric acid was added so that the pH became 6. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 2).
[0021]
Table 2 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0022]
Example 3
After dissolving sodium loxoprofen and sodium pyrosulfite in distilled water for injection, dilute hydrochloric acid was added so that the pH became 5. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 3).
[0023]
Table 3 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0024]
Example 4:
After dissolving loxoprofen sodium and sodium metabisulfite in distilled water for injection, dilute hydrochloric acid was added so that the pH became 4. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 4).
[0025]
Table 4 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0026]
Example 5:
Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide were dissolved in distilled water for injection to prepare a phosphate buffer at pH 6.5. Loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were dissolved in the prepared phosphate buffer. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 5).
[0027]
Table 5 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0028]
Example 6:
Sodium dihydrogen phosphate dodecahydrate and citric acid were dissolved in distilled water for injection to prepare a pH 5.4 sodium dihydrogen phosphate-citrate buffer. Loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were dissolved in the prepared buffer. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method or an aseptic filtration method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 6).
[0029]
Table 6 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0030]
Example 7:
Potassium dihydrogen phosphate and anhydrous sodium monohydrogen phosphate were dissolved in distilled water for injection to prepare a phosphate buffer having a pH of 6.8. Loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were dissolved in the prepared buffer. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 7).
[0031]
Table 7 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0032]
Example 8:
Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide were dissolved in distilled water for injection to prepare a phosphate buffer having a pH of 7.0. Loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were dissolved in the prepared buffer. The obtained solution was sterilized by high-temperature vacuum sterilization, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 8).
[0033]
Table 8 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0034]
Example 9:
Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide were dissolved in distilled water for injection to prepare a phosphate buffer of pH 7.4. Loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were dissolved in the prepared buffer. The obtained solution was sterilized by a high-temperature vacuum sterilization method, and then filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 9).
[0035]
Table 9 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0036]
Example 10:
Loxoprofen sodium, sodium pyrosulfite and mannitol were dissolved in distilled water for injection. After the solution was sterilized by high-temperature vacuum sterilization, it was filled into 1 ml ampules to produce an intramuscular injection (Table 10).
[0037]
Table 10 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0038]
Preparation of Powder Injection Example 11:
Loxoprofen sodium and mannitol were dissolved in distilled water for injection. The solution was aseptically filtered into vials and lyophilized to produce a dry powder product. Before use, 1 ml of distilled water for injection in a separate package was added to the vial to completely dissolve the vial, and the vial was prepared as an intramuscular injection (Table 11).
[0039]
Table 11 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0040]
Example 12:
Potassium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide were dissolved in distilled water for injection to prepare a phosphate buffer at pH 6.5. Mannitol, loxoprofen sodium and sodium pyrosulfite were completely dissolved in the prepared solution. The resulting solution was aseptically filtered into vials and lyophilized to produce a dry powder product. Before use, 1 ml of separately-packed distilled water for injection was added to this vial to completely dissolve it, and then produced into an intramuscular injection (Table 12).
[0041]
Table 12 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0042]
Example 13:
The solution of loxoprofen and sodium bicarbonate dissolved in distilled water for injection was adjusted to 1 ml, and sodium pyrosulfite was added to completely dissolve it. The resulting solution was aseptically filtered into vials and lyophilized to produce a dry powder product. Before use, another vial of distilled water for injection (1 ml) was added to the vial to completely dissolve the vial, and the vial was prepared as an intramuscular injection (Table 13).
[0043]
Table 13 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0044]
Example 14:
The solution of loxoprofen and sodium hydroxide dissolved in distilled water was adjusted to 1 ml, sodium pyrosulfite was added, and the mixture was stirred to completely dissolve. The resulting solution was aseptically filtered into vials and lyophilized to produce a dry powder product. Before use, 1 ml of separately-packed distilled water for injection was added to this vial to completely dissolve it, and then produced into an intramuscular injection (Table 14).
[0045]
Table 14 Composition per ml of loxoprofen intramuscular injection
[0046]
Experimental Example 1: Comparison of loxoprofen tablet and loxoprofen intramuscular injection drug concentration in blood using rat The loxoprofen intramuscular injection prepared in Example 1 was compared with loxoprofen tablet (loxonin tablet) currently on the market. Blood levels were measured using male 6-week-old SD rats without specific pathogens.
[0047]
The dose was orally administered once at a dose of 10 mg / kg to rats in the case of a control, and once intramuscularly at a dose of 5 mg / kg to the rats in the experimental group. Rat blood was collected at 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120, and 180 minutes after drug administration and pre-treated, and the blood drug concentration was analyzed. The results were expressed as loxoprofen blood concentration (μg / ml) versus time (minutes).
[0048]
Table 15 Comparative experimental results of blood drug concentrations of loxoprofen tablet and intramuscular injection
[0049]
As shown in Table 15, the concentration of the drug in the experimental group (intramuscular injection) was slightly lower than that of the control (tablet) because only 50% of the drug was administered. As for the form of the change in the medium concentration, it could be confirmed that the control (tablet) and the experimental group (intramuscular injection) showed similar curves (see FIG. 1).
[0050]
Experimental Example 2: Safety test of intramuscular injection The loxoprofen intramuscular injection prepared in Example 1 was sampled at 1, 3, and 4 weeks at room temperature, 50 ° C and 60 ° C, respectively, under storage conditions. And the changes in drug content and pH were measured, and the results are shown in Table 16.
[0051]
Table 16a Change in drug content of loxoprofen intramuscular injection
[0052]
Table 16b pH change of loxoprofen intramuscular injection
[0053]
As shown in Table 16, in the case of the loxoprofen intramuscular injection according to the present invention, it was confirmed that both the drug content and the pH remained stable without any change.
[0054]
Experimental Example 3: Comparative study of paw edema of loxoprofen tablet and intramuscular injection in rats 1) Experimental animal: 6-week-old male SD rat without specific pathogen
2) Test substance and dose: An edema-inducing substance, 1% carrageenan lambda type IV (Sigma Co.) was injected subcutaneously into the sole of a rat of a test animal model to induce paw edema. Using loxoprofen sodium for intramuscular injection, a 5 mg / 2 ml solution and a 10 mg / 10 ml solution were prepared using a phosphate buffer by the method of Example 5 and the like, and intramuscular administration was performed at a dose of 5 mg / 2 ml / kg, and oral administration was performed. Each was administered at a dose of 10 mg / ml / kg.
[0056]
3) Test method and calculation formula: A reference point was displayed at the ankle joint of the left hind paw of the rat, and the volume of the paw before drug administration was measured using an edema measuring instrument (Hugo Sacks & Coulbourn). The test drug was administered by oral or intramuscular injection, and 20 minutes later, a 1% carrageenan solution of an edema-inducing substance was subcutaneously injected into the left hind paw in a volume of 0.1 ml per individual. Two and a half hours after the administration of the edema-inducing substance, the paw volume was measured, and the edema rate and the edema inhibition rate were calculated by the following formulas:
[0057]
(Equation 1)
[0058]
(Equation 2)
[0059]
4) Evaluation criteria: The significance of the edema suppression rate of each drug with the untreated control was tested by analysis of variance (ANOVA), and the numerical value of the efficacy was 0.05 or less (p <0.05). Cases were judged to have suppressed edema.
[0060]
5) Edema rate and edema inhibition rate test results: Table 17 shows the results of foot edema test.
[0061]
Table 17 Results of paw edema comparison test between loxoprofen tablet and intramuscular injection
*: P <0.05 control (however, the edema rate is indicated by the average value ± standard deviation)
[0062]
As shown in Table 17, when loxoprofen sodium was administered intramuscularly at a dose of 5 mg / kg, the edema inhibition rate was 73.0%, and when administered orally at a dose of 10 mg / kg, the edema inhibition rate was 76.2%. Thus, in the case of intramuscular injection, it was confirmed that the same edema suppression rate was exhibited even when only the drug was administered at a dose of 50% per body weight as compared with the oral administration.
[0063]
Experimental Example 4: Comparative test of analgesic effect of loxoprofen tablet and intramuscular injection in mice 1) Experimental animal: Male 5-week-old ICR mouse without specific pathogen
2) Test substance and drug dosage: 5 mg / 2 ml solution and 10 mg / 10 ml solution were prepared using loxoprofen sodium for intramuscular injection according to the method of Example 5 using a phosphate buffer, and intramuscular administration was 5 mg / 2 ml. / Kg dose and oral administration was administered at a dose of 10 mg / 10 ml / kg. Twenty minutes after administration of the test substance, pain was induced by intraperitoneal administration of a 0.7% aqueous solution of acetic acid (acetic acid in DW) at a dose of 10 ml / kg, and writhing was performed at 10 minute intervals from 5 minutes after administration. The number of writings was measured.
[0065]
3) Analgesic effect test results: The analgesic effect test results are shown in Table 18.
Table 18 Results of comparative test of analgesic effect of loxoprofen tablet and injection
*: P <0.05 control (however, the number of writhing is indicated by the average value ± standard deviation)
[0066]
As shown in Table 18, when loxoprofen sodium was administered intramuscularly at a dose of 5 mg / kg, the pain suppression rate was 53.7%, and when administered orally at a dose of 10 mg / kg, the pain suppression rate was 64.0%. It can be seen that, in the case of intramuscular injection, administration of only a drug at a dose of 50% per body weight as compared with oral administration shows almost the same pain suppression rate.
[0067]
The intramuscular injection system according to the present invention is not only applicable to patients who have difficulty in oral administration, but also can achieve the same or better anti-inflammatory analgesic effect even with a smaller amount of drug during oral administration, A quick effect can be obtained at the same time as eliminating side effects accompanying transdermal administration.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a comparative distribution curve of drug concentrations in blood of loxoprofen tablets and intramuscular injections.
