JP2003160485A - Anti-inflammatory/analgesic eye drop - Google Patents
Anti-inflammatory/analgesic eye dropInfo
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、ロキソプロフェン
またはその医学的に許容される塩、またはロキソプロフ
ェンの代謝活性体またはその医学的に許容される塩を有
効成分として含有する消炎鎮痛点眼剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an anti-inflammatory analgesic eye drop containing loxoprofen or a medically acceptable salt thereof, or a metabolically active form of loxoprofen or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【0002】[0002]
【従来の技術】眼内手術などの機械的刺激によって、眼
組織内でプロスタグランジンが生成し、このプロスタグ
ランジンがアトロピン抵抗性の縮瞳、血液房水柵破綻に
伴う房水蛋白の増加、眼圧上昇等の炎症症状を引き起こ
すことが知られている[増田ら、薬理と治療、Vol.5,N
o.11 Nov., 1987]。したがって、非ステロイド性消炎
鎮痛点眼剤などの点眼剤により、眼組織内でのプロスタ
グランジンの生成を阻害すれば、眼炎症症状の予防、ま
たは軽減することが可能である。2. Description of the Related Art Prostaglandins are produced in ocular tissues by mechanical stimuli such as intraocular surgery, and these prostaglandins increase mitochondria resistant to atropine and increase aqueous humor proteins associated with rupture of the aqueous humor fence. , It is known to cause inflammatory symptoms such as increased intraocular pressure [Masuda et al., Pharmacology and Treatment, Vol.
o.11 Nov., 1987]. Therefore, if the production of prostaglandins in ocular tissues is inhibited by an eye drop such as a non-steroidal anti-inflammatory analgesic eye drop, it is possible to prevent or reduce ocular inflammatory symptoms.
【0003】ロキソプロフェン(一般名:INN)[化
学名:2−[p−(2−オキソシクロペンチルメチル)
フェニル]プロピオン酸]のナトリウム塩、すなわちロ
キソプロフェン・ナトリウムはフェニルプロピオン酸系
の非ステロイド性消炎鎮痛剤として優れた薬効を有し、
ロキソニンの商品名で経口剤として広く臨床的に使用さ
れている化合物である。このロキソプロフェン・ナトリ
ウムはプロドラッグであり、主に肝臓または腎臓で代謝
され、2−オキソシクロペンチル基のオキソ基がトラン
ス−2−ヒドロキシシクロペンチル基となった2−[p
−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)
フェニル]プロピオン酸(以下、単に「トランス−OH
体」と記す場合もある)に変換され、このものが優れた
抗炎症作用を発現する[松田ら、炎症(Japanese Journ
al of Inflammation),Vol.2,No.3 Summer., 263-266
(1983)]。Loxoprofen (generic name: INN) [Chemical name: 2- [p- (2-oxocyclopentylmethyl)]
The sodium salt of [phenyl] propionic acid], that is, loxoprofen sodium has an excellent efficacy as a phenylpropionic acid nonsteroidal anti-inflammatory analgesic,
It is a compound widely used clinically as an oral agent under the trade name of loxonin. This loxoprofen sodium is a prodrug, which was metabolized mainly in the liver or kidney, and the oxo group of the 2-oxocyclopentyl group became a trans-2-hydroxycyclopentyl group 2- [p
-(Trans-2-hydroxycyclopentylmethyl)
Phenyl] propionic acid (hereinafter simply referred to as "trans-OH
(Sometimes referred to as the body), which exhibits an excellent anti-inflammatory effect [Matsuda et al., Inflammation (Japanese Journ
al of Inflammation), Vol.2, No.3 Summer., 263-266
(1983)].
【0004】このトランス−OH体のプロスタグランジ
ン生成酵素シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性は、
プロドラッグであるロキソプロフェン・ナトリウムに比
較して、約80倍強いこと知られている。したがって、
ロキソプロフェン・ナトリウムが眼部で優れた消炎鎮痛
作用を発揮するには、肝臓または腎臓で代謝され、活性
体であるトランス−OH体に変換される必要があると考
えられてきた。The inhibitory activity of this trans-OH form against the prostaglandin-forming enzyme cyclooxygenase is
It is known to be about 80 times stronger than the prodrug loxoprofen sodium. Therefore,
It has been considered that in order for loxoprofen sodium to exert an excellent anti-inflammatory and analgesic effect on the eye, it must be metabolized in the liver or kidney and converted into the active trans-OH form.
【0005】特開平10−120560には、ロキソプ
ロフェン外用製剤を皮膚に適用した場合に、皮膚に存在
するケトン還元酵素によって、ロキソプロフェンまたは
その塩がトランス−OH体に変換されることが示されて
いる。すなわち、ロキソプロフェンをクロタミトンとと
もに外用製剤とし、経皮投与すると、皮膚に充分な量の
ロキソプロフェンが蓄えられ、これがトランス−OH体
に変換され、有効量のトランス−OH体が確保されるこ
とから、皮膚にもケトン還元酵素が存在することが示さ
れた。JP-A-10-120560 discloses that when a loxoprofen external preparation is applied to the skin, the ketone reductase present in the skin transforms loxoprofen or a salt thereof into a trans-OH form. . That is, loxoprofen as an external preparation together with crotamiton, when administered transdermally, a sufficient amount of loxoprofen is stored in the skin, which is converted into a trans-OH form, and an effective amount of trans-OH form is secured, so that the skin It was shown that there is also a ketone reductase.
【0006】ところで、これまでにジクロフェナック、
インドメタシン、プラノプロフェン、ブロモプロフェン
のような消炎鎮痛剤を有効成分とする点眼剤、特に点眼
剤の基剤については、多くの特許出願がなされている。
例えば、特公平2−6329にはジクロフェナックナト
リウムの可溶化方法が開示され、特公平2−16728
にはプラノプロフェンの眼刺激低減化法などが開示され
ている。ロキソプロフェンについても、特開昭60−3
8323に点眼剤が開示されているが、そこにはフェニ
ル酢酸誘導体およびその医学的に許容し得る塩を有効成
分として含有する眼科用消炎剤が示され、そのフェニル
酢酸誘導体の一つとしてロキソプロフェンおよびナトリ
ウム塩が挙げられているに過ぎず、ロキソプロフェンが
眼において代謝活性体に変換され効果を示すものである
か否かは一切記載されていない。また、そこに開示され
ている処方ではロキソプロフェン・ナトリウムの眼への
移行性が悪く、効果を発揮するには高濃度の点眼剤を点
眼するか、もしくは頻回に点眼しなければならない欠点
があった。By the way, so far, diclofenac,
Many patent applications have been made for eye drops containing an anti-inflammatory analgesic such as indomethacin, pranoprofen and bromoprofen as an active ingredient, especially for the base of eye drops.
For example, Japanese Patent Publication No. 2-6329 discloses a method for solubilizing diclofenac sodium, and Japanese Patent Publication No. 2-16728.
Discloses a method for reducing eye irritation of pranoprofen. Loxoprofen is also disclosed in JP-A-60-3
No. 8323 discloses eye drops, which discloses an ophthalmic anti-inflammatory agent containing a phenylacetic acid derivative and a medically acceptable salt thereof as an active ingredient, and loxoprofen and one of the phenylacetic acid derivatives are shown as one of the phenylacetic acid derivatives. Only the sodium salt is mentioned, and it is not described at all whether loxoprofen is converted into a metabolically active form in the eye and exhibits an effect. In addition, the formulation disclosed therein has a drawback that the transferability of loxoprofen sodium to the eye is poor, and in order to exert its effect, a high concentration of eye drops must be instilled or it must be instilled frequently. It was
【0007】[0007]
【発明が解決しようとする課題】上述したように、ロキ
ソプロフェンは優れた非ステロイド性消炎鎮痛剤である
が、強力な消炎鎮痛作用を発揮するのはその代謝活性体
であるトランス−OH体である。したがって、ロキソプ
ロフェンが主に肝臓および腎臓に存在する酵素により活
性体への変換がなされること、また点眼剤は生物学的利
用率(バイオアベイラビリティー)が低いことから考え
ると、ロキソプロフェンをそのまま点眼剤としたとして
も、その消炎鎮痛作用は弱いものと考えられていた。As described above, loxoprofen is an excellent non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agent, but it is its metabolically active form, trans-OH, that exerts a strong anti-inflammatory and analgesic effect. . Therefore, considering that loxoprofen is converted into its active form mainly by the enzymes existing in the liver and kidney, and that the eye drops have a low bioavailability, loxoprofen can be directly used. Even so, the anti-inflammatory and analgesic effect was considered to be weak.
【0008】そこで本発明者らは、ロキソプロフェンま
たはその医学的に許容される塩について、眼部における
活性本体であるトランス−OH体への変換、およびその
生物学的利用率に関し鋭意研究した。その結果、(1)
ロキソプロフェンを含有する点眼剤にあっては、そのp
Hを弱酸性から中性に調整することにより、ロキソプロ
フェンの眼への移行性が良くなること、そして、(2)
移行されたロキソプロフェンは、眼内においてもケトン
還元酵素により活性体であるトランス−OH体に変換さ
れることを見いだした。[0008] Therefore, the present inventors have diligently studied the conversion of loxoprofen or a medically acceptable salt thereof into the trans-OH form, which is the active substance in the eye, and its bioavailability. As a result, (1)
For eye drops containing loxoprofen, p
Adjusting H from weakly acidic to neutral improves the transfer of loxoprofen to the eye, and (2)
It was found that the transferred loxoprofen is converted into the active form trans-OH by the ketone reductase even in the eye.
【0009】かかる知見をもとに、本発明者らは、ロキ
ソプロフェン含有の点眼剤のpHを弱酸性から中性に
し、さらに、眼内においてケトン還元酵素により変換さ
れて代謝活性体であるトランス−OH体としてその治療
効果を発揮し得る量のロキソプロフェンを含有させるこ
とにより、極めて良好な消炎鎮痛点眼剤になることを確
認し、また、ロキソプロフェンの代謝活性体であるトラ
ンス−OH体自体を含有する点眼剤にあっても、その効
果が有効に発揮される点眼剤が得られることを見いだ
し、本発明を完成させた。Based on such knowledge, the present inventors have changed the pH of the loxoprofen-containing eye drop from weakly acidic to neutral, and further, in the eye, it is converted by a ketone reductase, which is a metabolically active form trans-. It was confirmed that by adding an amount of loxoprofen that can exert its therapeutic effect as an OH form, it becomes an extremely good anti-inflammatory and analgesic eye drop, and it also contains the trans-OH form itself which is a metabolic active form of loxoprofen. It was found that an eye drop that effectively exhibits its effect can be obtained even with an eye drop, and the present invention was completed.
【0010】[0010]
【課題を解決するための手段】したがって本発明の第一
の態様である請求項1に記載の発明は、ロキソプロフェ
ンまたはその医学的に許容される塩を含有する点眼剤で
あって、眼に存在するケトン還元酵素によって活性体に
変換されて治療的効果を示す量のロキソプロフェンまた
はその医学的に許容される塩を含有し、そのpHが5.
0〜7.4に調整されていることを特徴とする消炎鎮痛
用の点眼剤である。Therefore, the invention according to claim 1, which is the first aspect of the present invention, is an eye drop containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is present in the eye. It contains loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount which is converted into an active form by the ketone reductase and has a therapeutic effect, and its pH is 5.
It is an eye drop for anti-inflammatory and analgesia characterized by being adjusted to 0-7.4.
【0011】ロキソプロフェンの眼内への移行率は、点
眼剤のpHを高くすると悪くなり、その効果が減弱する
ことが判明した。したがって、点眼剤としてpHが5.
0〜7.4と弱酸性〜中性の領域にあるのが好ましく、
さらに好ましくは、pHが5.5〜7、最も好ましくは
pHが5.5〜6.5である点眼剤である。It has been found that the transfer rate of loxoprofen into the eye becomes worse when the pH of the eye drop is increased, and its effect is diminished. Therefore, the pH of the eye drop is 5.
It is preferably in the range of 0 to 7.4 and weakly acidic to neutral,
More preferred is an eye drop having a pH of 5.5 to 7, and most preferably a pH of 5.5 to 6.5.
【0012】また、請求項2に記載の本発明は、請求項
1に記載の発明において、ケトン還元酵素によって活性
体に変換されて治療的効果を示すロキソプロフェンまた
はその医学的に許容される塩の配合量が、製剤総重量の
0.001重量%〜2重量%である消炎鎮痛用の点眼剤
である。Further, the present invention according to claim 2 is the same as the invention according to claim 1, wherein loxoprofen or a medically acceptable salt thereof, which is converted into an active form by a ketone reductase and shows a therapeutic effect, It is an eye drop for anti-inflammatory and analgesic content of 0.001 to 2% by weight based on the total weight of the preparation.
【0013】請求項3に記載の発明は、ロキソプロフェ
ンまたはその医学的に許容される塩が眼部に投与され、
眼に存在するケトン還元酵素によって変換され消炎鎮痛
活性を示す活性体が、2−[p−(トランス−2−ヒド
ロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸
体、すなわちトランス−OH体である消炎鎮痛点眼剤で
ある。According to the invention of claim 3, loxoprofen or a medically acceptable salt thereof is administered to the eye.
An anti-inflammatory analgesic eye drop in which the active substance which is converted by the ketone reductase present in the eye and exhibits anti-inflammatory analgesic activity is a 2- [p- (trans-2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid body, that is, a trans-OH body. Is.
【0014】なお、この場合のロキソプロフェンまたは
その医学的に許容される塩の配合量にあっては、ケトン
還元酵素によって活性体であるトランス−OH体に変換
されたうえで、その治療的効果を示す量を確保するロキ
ソプロフェンまたはその医学的に許容される塩の配合量
であればよい。含有量が製剤重量を基準にして0.00
1重量%に満たない場合には、充分な治療効果を得るこ
とができず、また2重量%を越える場合には、経済的に
も不利であるばかりでなく、眼毒性も懸念され、好まし
いものではない。好適には、0.005重量%〜2重量
%であり、最も好適には0.01重量%〜1重量%含有
させることで、代謝活性体であるトランス−OH体の有
効濃度を確保することができる。In this case, the compounding amount of loxoprofen or a medically acceptable salt thereof is converted to the active trans-OH form by a ketone reductase, and its therapeutic effect is The compounding amount of loxoprofen or a medically acceptable salt thereof that ensures the indicated amount may be used. Content is 0.00 based on formulation weight
If it is less than 1% by weight, a sufficient therapeutic effect cannot be obtained, and if it exceeds 2% by weight, it is not only economically disadvantageous but also ocular toxicity is concerned, which is preferable. is not. The content is preferably 0.005% by weight to 2% by weight, and most preferably 0.01% by weight to 1% by weight to ensure an effective concentration of the trans-OH body which is a metabolic activator. You can
【0015】さらに本発明の別の態様である請求項4に
記載の発明は、ロキソプロフェンの代謝活性体である2
−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメ
チルフェニル]プロピオン酸またはその医学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する消炎鎮痛用の点眼剤で
ある。The invention according to claim 4 which is another aspect of the present invention is a metabolically active form of loxoprofen 2
It is an eye drop for anti-inflammatory and analgesia which contains-[p- (trans-2-hydroxycyclopentylmethylphenyl] propionic acid or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
【0016】すなわち、本発明が提供する点眼剤にあっ
ては、有効成分としてロキソプロフェンの代謝活性体そ
のもの、またはその医学的に許容される塩を点眼剤とし
て含有させ、適用することにより、有効な治療効果を挙
げ得るものであることも確認された。That is, the eye drop provided by the present invention is effective by incorporating the loxoprofen metabolite itself or its medically acceptable salt as an active ingredient as an eye drop and applying it. It was also confirmed that it could have a therapeutic effect.
【0017】より具体的な請求項5に記載の発明は、請
求項4に記載の発明において、含有される2−[p−
(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フ
ェニル]プロピオン酸またはその医学的に許容される塩
の配合量が、製剤総重量の0.001重量%〜2重量%
である消炎鎮痛用の点眼剤である。A more specific invention of claim 5 is the 2- [p- contained in the invention of claim 4.
The amount of (trans-2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid or a medically acceptable salt thereof is 0.001% to 2% by weight based on the total weight of the preparation.
It is an eye drop for anti-inflammatory and analgesia.
【0018】この場合の含有量も、製剤重量を基準にし
て0.001重量%に満たない場合には、充分な治療効
果を得ることができず、また2重量%を越える場合に
は、経済的にも不利であるばかりでなく、眼毒性も懸念
され、好ましいものではない。好適には、0.005重
量%〜2重量%であり、最も好適には0.01重量%〜
1重量%含有させればよい。In this case, if the content is less than 0.001% by weight based on the weight of the preparation, a sufficient therapeutic effect cannot be obtained, and if it exceeds 2% by weight, it is economical. It is not preferable because it is not only disadvantageous, but also eye toxicity is a concern. It is preferably 0.005% to 2% by weight, and most preferably 0.01% by weight to
The content may be 1% by weight.
【0019】[0019]
【発明の実施の形態】本発明において、ロキソプロフェ
ンにおける「医学的に許容される塩」、または代謝活性
体であるトランス−OH体における「医学的に許容され
る塩」とは、ロキソプロフェンまたはトランス−OH体
のカルボン酸基と陽イオンとの塩を意味する。そのよう
な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;エチ
レンジアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩の
ような有機塩等のアミン塩;グリシン塩、リジン塩、ア
ルギニン塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。好適には水溶性の塩であり、最も好適
にはナトリウム塩である。さらに、「医学的に許容され
る塩」には、水和物および溶媒和物も含まれる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the present invention, the "medically acceptable salt" of loxoprofen or the "medically acceptable salt" of trans-OH which is a metabolite is loxoprofen or trans-. It means a salt of a carboxylic acid group of an OH form and a cation. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; ethylenediamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, monoethanol. Examples thereof include amine salts such as amine salts and organic salts such as diethanolamine salts; amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts and glutamate salts. Water-soluble salts are preferred, and sodium salts are most preferred. Furthermore, "medically acceptable salts" also include hydrates and solvates.
【0020】また、本発明の点眼剤が投与された結果、
含有するロキソプロフェンまたはその医学的に許容され
る塩が、眼に存在するケトン還元酵素によって代謝活性
体であるトランス−OH体となり、かかるトランス−O
H体の濃度が投与部位の眼部において治療有効濃度とな
っているかどうかは、例えば、家兎等の実験動物にその
点眼剤を投与し、投与してから一定時間後(例えば、4
5分後)に、投与眼の房水中のトランス−OH体濃度
(μg/mL)を測定することにより確認することがで
きる。具体的には、後述する「試験例」に記載の方法に
準じて実験を行うことにより、容易に確認することがで
きる。なお、併せて、血清中のトランス−OH体の濃度
(μg/mL)を測定し、血清中との比較で房水中の活
性体の量を確認することもできる。Further, as a result of administration of the eye drop of the present invention,
The contained loxoprofen or a medically acceptable salt thereof becomes a metabolically active trans-OH form by the ketone reductase present in the eye, and such trans-O
Whether the concentration of H-body is a therapeutically effective concentration in the ocular region of the administration site is determined by, for example, administering the eye drop to an experimental animal such as a rabbit, and after a certain time (eg, 4
5 minutes later), it can be confirmed by measuring the trans-OH body concentration (μg / mL) in the aqueous humor of the administration eye. Specifically, it can be easily confirmed by conducting an experiment according to the method described in "Test Example" described later. In addition, it is also possible to measure the concentration (μg / mL) of trans-OH form in serum and confirm the amount of active form in the aqueous humor by comparison with the concentration in serum.
【0021】本発明が提供する消炎鎮痛用点眼剤には、
ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩、あ
るいは、トランス−OH体またはその医学的に許容され
る塩以外に、点眼剤において通常用いられる添加剤を加
えることができる。そのような添加剤としては、例え
ば、保存剤、溶解剤、緩衝剤、基剤、増粘剤、安定化
剤、清涼化剤、またはpH調整剤等を挙げることができ
る。The eye drops for anti-inflammatory and analgesia provided by the present invention include:
In addition to loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or trans-OH form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an additive usually used in eye drops can be added. Examples of such additives include preservatives, solubilizers, buffers, bases, thickeners, stabilizers, cooling agents, and pH adjusters.
【0022】保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルへキシジンのよ
うなカチオン性保存剤、パラベン類、クロロブタノー
ル、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸などが挙げ
られる。As a preservative, benzalkonium chloride,
Examples thereof include cationic preservatives such as benzethonium chloride and chlorhexidine gluconate, parabens, chlorobutanol, phenylethyl alcohol and sorbic acid.
【0023】溶解剤には、非イオン界面活性剤として、
ポリソルベート80などのポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類、HCO−60等のポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40等の
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴー
ルなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類
等が挙げられ、両性界面活性剤としては、塩酸アルキル
ジアミノグリシン等が挙げられる。As the solubilizer, as a nonionic surfactant,
Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil such as HCO-60, polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyl 40 stearate, and polyoxyethylene higher alcohol ethers such as lauromacrogol Examples of the amphoteric surfactant include alkyldiaminoglycine hydrochloride and the like.
【0024】緩衝剤には、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、
リン酸緩衝剤などが用いられる。基剤成分として、グリ
セリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロ
パノール、ブチレングリコール、水、ソルビトール、マ
ンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミ
ノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、増粘剤とし
てポリオキシエチレングリコール類やヒアルロン酸塩、
カルボキシビニルポリマー類、アクリル酸類、コンドロ
イチン硫酸類、ポリビニルアルコール類、ヒドロキシセ
ルロース類などの水性高分子化合物、セタノール、ステ
アリルアルコールなどの高級アルコール類、中鎖脂肪酸
エステル類やミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エ
ステル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、スクワラ
ン、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリンなど
を挙げることができる。The buffering agent includes acetate buffering agent, borate buffering agent,
A phosphate buffer or the like is used. As a base component, glycerin, propylene glycol, ethanol, isopropanol, butylene glycol, water, sorbitol, mannitol, xylitol, glucose, epsilon aminocaproic acid, glycine, glutamate, polyoxyethylene glycol or hyaluronate as a thickener,
Aqueous polymer compounds such as carboxyvinyl polymers, acrylic acids, chondroitin sulfates, polyvinyl alcohols, hydroxycelluloses, higher alcohols such as cetanol and stearyl alcohol, fatty acid esters such as medium chain fatty acid esters and isopropyl myristate. , Higher fatty acids such as stearic acid, squalane, liquid paraffin, white petrolatum, and purified lanolin.
【0025】安定化剤として、エデト酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナト
リウムなどが挙げられる。清涼化剤として、メントー
ル、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油、ハッカ油等
が挙げられる。pH調整剤として無機塩基や有機塩基、
無機酸や有機酸が用いられ、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、ジエチルアミン、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸などを
挙げることができる。Examples of the stabilizer include sodium edetate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate and the like. Examples of the cooling agent include menthol, borneol, camphor, eucalyptus oil, peppermint oil and the like. Inorganic bases and organic bases as pH adjusters,
An inorganic acid or an organic acid is used, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, diethylamine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrochloric acid, citric acid and the like.
【0026】本発明が提供する消炎鎮痛点眼剤の調製
は、液剤の調製に一般的に用いられている方法に従い行
うことができ、概ね以下のように行われる。すなわち、
ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩、ま
たはトランス−OH体またはその医学的に許容される
塩、および塩基性物質を適量の精製水に溶解させ、次い
で必要に応じて保存剤、界面活性剤、安定化剤、緩衝
剤、等張化剤、pH調整剤などを加え溶解させて製造す
ることができる。The anti-inflammatory and analgesic eye drops provided by the present invention can be prepared by a method generally used for preparing a liquid preparation, and is generally carried out as follows. That is,
Loxoprofen or a medically acceptable salt thereof, or a trans-OH body or a medically acceptable salt thereof, and a basic substance are dissolved in an appropriate amount of purified water, and then a preservative or a surfactant is added if necessary. , A stabilizer, a buffering agent, an isotonicity adjusting agent, a pH adjusting agent and the like can be added and dissolved.
【0027】以上のようにして製造された本発明の消炎
鎮痛点眼剤は、特に、ロキソプロフェンまたはその医学
的に許容される塩を、製剤総重量を基準として0.00
1重量%〜2重量%含有するものであり、またそのpH
が5.0〜7.4に調整されていることから、点眼され
た場合に眼部にロキソプロフェンが良好に移行すると共
に、眼に存在するケトン還元酵素によって、有効治療効
果を発揮する活性体に変換され、すぐれた治療的効果を
示すものである。The anti-inflammatory and analgesic eye drops of the present invention produced as described above contain, in particular, loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount of 0.000 based on the total weight of the preparation.
1 wt% to 2 wt% and its pH
Since it is adjusted to 5.0 to 7.4, loxoprofen migrates well to the eye part when instilled, and the ketone reductase present in the eye makes it an active substance that exerts an effective therapeutic effect. It is transformed and shows excellent therapeutic effects.
【0028】[0028]
【実施例】以下に、本発明の内容を実験例および実施例
によりさらに詳細に説明するが、本発明の点眼剤は、各
実施例に記載された処方に限定されるものではない。EXAMPLES The contents of the present invention will be described below in more detail with reference to experimental examples and examples, but the eye drops of the present invention are not limited to the formulations described in the examples.
【0029】実施例1:0.03%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH5.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88
mLに加え溶解させた。これに、リン酸二水素ナトリウ
ム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え
溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gお
よびポリソルベート80の0.01gを精製水10mL
に溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加え
てpH5.5とし、精製水で全量を100mLとした。Example 1: Eye drops containing 0.03% loxoprofen (pH 5.5) 0.03 g of loxoprofen sodium was added to purified water 88
It was added to and dissolved in mL. To this, 0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.8 g of sodium chloride were added and dissolved, and 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 were further added to 10 mL of purified water.
The solution dissolved in was added, 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 5.5, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0030】実施例2:0.03%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH6.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88
mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム
溶液0.2mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物
0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え溶解させ、さ
らに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソル
ベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液
を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH6.5
とし、精製水で全量を100mLとした。Example 2: Eye drop containing 0.03% loxoprofen (pH 6.5) 0.03 g of loxoprofen sodium was added to purified water 88
It was added to and dissolved in mL. To this, 0.2 mL of 1N sodium hydroxide solution, 0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.8 g of sodium chloride were added and dissolved, and 0.005 g of benzalkonium chloride and 0. A solution obtained by dissolving 01 g in 10 mL of purified water was added, and 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 6.5.
Then, the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
【0031】実施例3:0.03%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88
mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム
溶液0.3mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物
0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え溶解させ、さ
らに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソル
ベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液
を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7.0
とし、精製水で全量を100mLとした。Example 3: Eye drop containing 0.03% loxoprofen (pH 7.0) 0.03 g of loxoprofen sodium was added to purified water 88
It was added to and dissolved in mL. To this, 0.3 mL of 1N sodium hydroxide solution, 0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.8 g of sodium chloride were added and dissolved, and further 0.005 g of benzalkonium chloride and 0. A solution obtained by dissolving 01 g in 10 mL of purified water was added, and 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 7.0.
Then, the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
【0032】実施例4:0.1%ロキソプロフェン含有
点眼剤(pH6.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水88m
Lに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶
液0.2mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.
2g、塩化ナトリウム0.7gを加え溶解させ、さらに
塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水10mLに溶
解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてp
H6.0とし、精製水で全量を100mLとした。Example 4: Ophthalmic solution containing 0.1% loxoprofen (pH 6.0) Loxoprofen sodium 0.1 g was added to purified water 88 m.
L was added and dissolved. To this, 0.2 mL of 1N sodium hydroxide solution, sodium dihydrogen phosphate dihydrate.
2 g and 0.7 g of sodium chloride were added and dissolved, and a solution of 0.01 g of benzalkonium chloride dissolved in 10 mL of purified water was added, and 1N sodium hydroxide solution was added to add p.
The total volume was 100 mL with purified water.
【0033】実施例5:0.1%ロキソプロフェン含有
点眼剤(pH6.5)
メチルパラベン0.026g、プロピルパラベン0.0
14gを精製水95mLに加温して溶かし、冷却後ロキ
ソプロフェン・ナトリウム0.1gを加え溶解させた。
これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.5mL、リン酸
二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム
0.7gを加え溶解させ、1N水酸化ナトリウム溶液を
加えてpH6.5とし、精製水で全量を100mLとし
た。Example 5: Eye drops containing 0.1% loxoprofen (pH 6.5) 0.026 g of methylparaben, 0.0 of propylparaben
14 g was dissolved in 95 mL of purified water by heating, and after cooling, 0.1 g of loxoprofen sodium was added and dissolved.
To this, 0.5 mL of 1N sodium hydroxide solution, 0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.7 g of sodium chloride were added and dissolved, and 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 6.5, and purification was performed. The total volume was made up to 100 mL with water.
【0034】実施例6:0.1%ロキソプロフェン含有
点眼剤(pH5.6)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水80m
Lに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリ
ウム0.35gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザル
コニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.
01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で
全量を100mLとした。Example 6 Eye Drops Containing 0.1% Loxoprofen (pH 5.6) 0.1 g of loxoprofen sodium was added to 80 m of purified water.
L was added and dissolved. To this, 1 g of boric acid and 0.35 g of sodium chloride were added and dissolved, and further 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.
A solution obtained by dissolving 01 g in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0035】実施例7:0.1%ロキソプロフェン含有
点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水80m
Lに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ
酸1g、塩化ナトリウム0.35gを加えて溶解させ、
さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソ
ルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した
液を加え、精製水で全量を100mLとした。Example 7: Ophthalmic solution containing 0.1% loxoprofen (pH 7.0) 0.1 g of loxoprofen sodium was added to 80 m of purified water.
L was added and dissolved. To this, 0.05 g of borax, 1 g of boric acid, 0.35 g of sodium chloride were added and dissolved,
Further, a solution prepared by dissolving 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0036】実施例8:0.3%ロキソプロフェン含有
点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.3gを精製水80m
Lに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ
酸1g、塩化ナトリウム0.32gを加えて溶解させ、
さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソ
ルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した
液を加え、精製水で全量を100mLとした。Example 8: Eye drop containing 0.3% loxoprofen (pH 7.0) 0.3 g of loxoprofen sodium was added to 80 m of purified water.
L was added and dissolved. To this, 0.05 g of borax, 1 g of boric acid, 0.32 g of sodium chloride were added and dissolved,
Further, a solution prepared by dissolving 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0037】実施例9:0.3%トランス−OH体含有
点眼剤(pH7.0)
トランス−OH体0.3g、ホウ砂0.05gを精製水
80mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化
ナトリウム0.3gを加えて溶解させ、さらに塩化ベン
ザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の
0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製
水で全量を100mLとした。Example 9: Eye Drops Containing 0.3% Trans-OH Form (pH 7.0) 0.3 g of trans-OH form and 0.05 g of borax were added to 80 mL of purified water and dissolved. To this, 1 g of boric acid and 0.3 g of sodium chloride were added and dissolved, and a solution of 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 dissolved in 10 mL of purified water was added, and the total amount was 100 mL with purified water. And
【0038】実施例10:0.1%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH5.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水88m
Lに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリ
ウム0.4gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコ
ニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.0
1gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N塩酸で
pH5.0とし、精製水で全量を100mLとした。Example 10: Ophthalmic solution containing 0.1% loxoprofen (pH 5.0) 0.1 g of loxoprofen sodium was added to 88 m of purified water.
L was added and dissolved. To this, 1 g of boric acid and 0.4 g of sodium chloride were added and dissolved, and further 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.0 of polysorbate 80 were added.
A solution obtained by dissolving 1 g in 10 mL of purified water was added, the pH was adjusted to 5.0 with 1N hydrochloric acid, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0039】実施例11:1.0%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム1gを精製水80mLに
加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1
g、塩化ナトリウム0.3gを加えて溶解させ、さらに
塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベー
ト80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加
え、精製水で全量を100mLとした。Example 11: Eye drops containing 1.0% loxoprofen (pH 7.0) 1 g of loxoprofen sodium was added to 80 mL of purified water and dissolved. To this, borax 0.05g, boric acid 1
g and 0.3 g of sodium chloride were added and dissolved, and a solution in which 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 were dissolved in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0040】実施例12:2.0%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム2gを精製水80mLに
加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1
g、塩化ナトリウム0.2gを加えて溶解させ、さらに
塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベー
ト80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加
え、精製水で全量を100mLとした。Example 12: Eye drops containing 2.0% loxoprofen (pH 7.0) 2 g of loxoprofen sodium was added to 80 mL of purified water and dissolved. To this, borax 0.05g, boric acid 1
g and 0.2 g of sodium chloride were added and dissolved, and a solution in which 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 were dissolved in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0041】実施例13:2.0%トランス−OH体含
有点眼剤(pH7.0)
トランス−OH体2g、ホウ砂0.05gを精製水80
mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナト
リウム0.2gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザル
コニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.
01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で
全量を100mLとした。Example 13: Eye Drops Containing 2.0% Trans-OH Form (pH 7.0) 2 g of trans-OH form and 0.05 g of borax were added to 80 parts of purified water.
It was added to and dissolved in mL. To this, 1 g of boric acid and 0.2 g of sodium chloride were added and dissolved, and further 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.
A solution obtained by dissolving 01 g in 10 mL of purified water was added, and the total amount was adjusted to 100 mL with purified water.
【0042】参考例1:0.03%ロキソプロフェン含
有点眼剤(pH7.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88
mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム
溶液0.3mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物
0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加えて溶解させ、
さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソ
ルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した
液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7.
5とし、精製水で全量を100mLとした。Reference Example 1: Ophthalmic solution containing 0.03% loxoprofen (pH 7.5) 0.03 g of loxoprofen sodium was added to purified water 88
It was added to and dissolved in mL. To this, 0.3 mL of 1N sodium hydroxide solution, 0.2 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate and 0.8 g of sodium chloride were added and dissolved,
Further, a solution prepared by dissolving 0.005 g of benzalkonium chloride and 0.01 g of polysorbate 80 in 10 mL of purified water was added, and a 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 7.
5, and the total volume was adjusted to 100 mL with purified water.
【0043】参考例2:特開昭60−38323号記載
の処方に基づく点眼剤(0.1%ロキソプロフェン含有
点眼剤−pH7.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム1gを精製水80mLに
加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液
0.5mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2
g、塩化ナトリウム0.7gを加えて溶解させ、さらに
塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水10mLに溶
解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてp
H7.5とし、精製水で全量を100mLとした。Reference Example 2: Eye drops based on the formulation described in JP-A-60-38323 (eye drops containing 0.1% loxoprofen-pH 7.5) 1 g of loxoprofen sodium was added to 80 mL of purified water and dissolved. To this, 0.5 mL of 1N sodium hydroxide solution, 0.2 sodium dihydrogen phosphate dihydrate
g, 0.7 g of sodium chloride were added and dissolved, and a solution of 0.01 g of benzalkonium chloride dissolved in 10 mL of purified water was added, and 1N sodium hydroxide solution was added to add p.
H7.5, and the total volume was 100 mL with purified water.
【0044】試験例1:家兎を用いた眼移行試験
上記実施例1〜実施例9、および参考例1,2で得られ
た点眼剤について、家兎眼を用いた眼移行試験を行い、
房水中および血清中の未変化体のロキソプロフェン・ナ
トリウムおよび代謝活性体であるトランス−OH体の濃
度を測定し、点眼後の眼移行性および血中移行性を検討
した。Test Example 1: Eye transfer test using rabbits The eye drops obtained in Examples 1 to 9 and Reference Examples 1 and 2 were subjected to an eye transfer test using rabbit eyes.
The concentrations of unchanged loxoprofen sodium and trans-OH, which is a metabolic activator, in the aqueous humor and serum were measured, and the ocular and blood translocation after instillation were examined.
【0045】方法
各点眼剤50μLを、白色家兎(2.0〜2.7kg)
の眼に点眼し、45分後に、ベノキシール点眼液(参天
製薬製)による局所麻酔下、注射針により房水を全量採
取した。また、同時に耳介静脈より血液を採取し、遠心
分離して血清を得た。房水中および血清中の薬物濃度を
HPLC法により測定した。Method 50 μL of each eye drop was added to a white rabbit (2.0 to 2.7 kg)
After 45 minutes, all the aqueous humor was collected by an injection needle under local anesthesia with Benoxir eye drop (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) 45 minutes later. At the same time, blood was collected from the ear vein and centrifuged to obtain serum. The drug concentration in the aqueous humor and serum was measured by the HPLC method.
【0046】HPLC測定方法を以下に示す。房水70
μLに、精製水70μLおよび1N塩酸200μLを加
えた。これにジエチルエーテル2mLを加え、強く振り
混ぜた後、遠心分離して上層のエーテル層を採取した。
この操作を3回繰返し、エーテル層を合わせ、エーテル
を留去した。残渣に移動相70μLを加えて溶かし、試
料溶液とした。血清の処理は、上記の房水の処理に用い
たジエチルエーテルの代わりにジエチルエーテル・ヘキ
サン混液(1:1)を用いて行った。The HPLC measurement method is shown below. 70
To μL, 70 μL of purified water and 200 μL of 1N hydrochloric acid were added. Diethyl ether (2 mL) was added thereto, and the mixture was vigorously shaken and then centrifuged to collect an upper ether layer.
This operation was repeated 3 times, the ether layers were combined, and the ether was distilled off. 70 μL of mobile phase was added to the residue and dissolved to obtain a sample solution. Serum was treated using a diethyl ether / hexane mixture (1: 1) instead of the diethyl ether used in the treatment of the aqueous humor described above.
【0047】HPLCの測定条件:
カラム:SHODEX C18−5C(6×150m
m、昭和電工社製)、
移動相:1%リン酸/アセトニトリル=2/1、
検出波長:222nm、
流速:1mL/min、
カラム温度:40℃、
保持時間:ロキソプロフェン=20.8分;トランス−
OH体=15.8分;シス−OH体=17.7分。HPLC measurement conditions: Column: SHODEX C18-5C (6 × 150 m)
mobile phase: 1% phosphoric acid / acetonitrile = 2/1, detection wavelength: 222 nm, flow rate: 1 mL / min, column temperature: 40 ° C., retention time: loxoprofen = 20.8 minutes; trans −
OH form = 15.8 minutes; cis-OH form = 17.7 minutes.
【0048】結果 次表1にその結果を示した。Result The results are shown in Table 1 below.
【0049】[0049]
【表1】表1:眼内および血清中移行試験の結果 [Table 1] Table 1: Results of intraocular and serum transfer test
【0050】上記に示した結果からも判明するように、
実施例1ないし実施例9および参考例1,2で得た点眼
剤を投与した結果、驚くべきことに、ロキソプロフェン
・ナトリウムは、肝臓または腎臓を経由しなくても、眼
でその代謝活性体であるトランス−OH体に変換される
ことが明らかになった。また、ロキソプロフェン・ナト
リウムは弱酸性から中性のpHで、pH依存性の眼内移
行を示すことが明らかとなり、参考例に比較して本発明
の実施例は格段の眼内移行性を示した。As can be seen from the results shown above,
As a result of the administration of the eye drops obtained in Examples 1 to 9 and Reference Examples 1 and 2, surprisingly, loxoprofen sodium is a metabolically active substance thereof in the eye even if it does not pass through the liver or kidney. It became clear that it was converted to a certain trans-OH form. In addition, it became clear that loxoprofen sodium shows a pH-dependent intraocular migration at a weakly acidic to neutral pH, and the examples of the present invention showed marked intraocular migration compared to the reference example. .
【0051】また、実施例8と実施例9で得た点眼剤を
投与した場合の眼内移行の結果から、代謝活性体である
トランス−OH体含有点眼剤(実施例9)の眼内移行量
は、ロキソプロフェン・ナトリウム点眼剤(実施例8)
の1/2であったが、トランス−OH体の房水中濃度は
略同等であった。すなわち、トランス−OH体点眼剤
は、ロキソプロフェン・ナトリウム点眼剤と同等の効果
が期待できた。From the results of intraocular transfer when the eye drops obtained in Examples 8 and 9 were administered, transfer of the eye drops containing trans-OH form which is a metabolite (Example 9) into the eye was confirmed. The amount of loxoprofen sodium eye drops (Example 8)
However, the concentration of trans-OH in the aqueous humor was almost the same. That is, the trans-OH eye drop could be expected to have the same effect as the loxoprofen sodium eye drop.
【0052】試験例2:前房穿刺による眼炎症抑制試験
実施例1〜実施例3、および参考例1で得られた点眼剤
について、前房穿刺による眼炎症抑制試験を行った。対
照として、何も点眼しない対照群を設定した。Test Example 2: Ocular inflammation suppression test by anterior chamber puncture The eye drops obtained in Examples 1 to 3 and Reference Example 1 were subjected to an eye inflammation suppression test by anterior chamber puncture. As a control, a control group in which nothing was applied was set up.
【0053】方法:各点眼剤50μLを、白色家兎
(2.0〜2.7kg)の眼に点眼し、45分後に、注
射針により房水を全量採取し、一次房水とした。一次房
水採取後90分に、注射針により房水を採取し、二次房
水とした。なお、房水採取時には、ベノキシール点眼液
(参天製薬製)の点眼により、局所麻酔した。対照群と
して、点眼せずに同様の操作を行った群を設定した。な
お、房水中蛋白濃度は、Lowry法により測定した。Method: 50 μL of each eye drop was applied to the eyes of a white rabbit (2.0 to 2.7 kg), and 45 minutes later, the entire amount of aqueous humor was collected with an injection needle to obtain primary aqueous humor. 90 minutes after the primary aqueous humor was collected, the aqueous humor was collected with an injection needle to obtain a secondary aqueous humor. In addition, at the time of collecting the aqueous humor, local anesthesia was performed by instillation of benoxyl eye drop (manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd.). As a control group, a group in which the same operation was performed without instillation was set. The protein concentration in the aqueous humor was measured by the Lowry method.
【0054】結果
各点眼剤による二次房水中蛋白濃度を求め、対照群の増
加量に対する抑制率を求め、その結果を表2に示した。Results The concentration of protein in the secondary aqueous humor with each eye drop was determined, and the inhibition rate against the increase in the control group was determined. The results are shown in Table 2.
【0055】[0055]
【表2】表2:前房穿刺による眼炎症抑制試験結果 [Table 2] Table 2: Results of eye inflammation suppression test by anterior chamber puncture
【0056】上記の表2に示した結果から明らかなよう
に、ロキソプロフェン・ナトリウムを含有する製剤(実
施例1〜3)は、参考例1の製剤に比較してpH依存的
に房水蛋白の増加を抑制し、有意な炎症抑制効果を認
め、急性炎症に対して効果があることが理解される。ま
た、炎症抑制作用は、弱酸性から中性領域でpH依存的
に認められ、本発明の特異性が確認された。As is clear from the results shown in Table 2 above, the preparations containing loxoprofen sodium (Examples 1 to 3) showed that pH of aqueous humor protein was higher than that of the preparation of Reference Example 1 in a pH-dependent manner. It is understood that the increase is suppressed, a significant anti-inflammatory effect is observed, and it is effective against acute inflammation. In addition, the anti-inflammatory action was observed in a weakly acidic to neutral region in a pH-dependent manner, confirming the specificity of the present invention.
【0057】以上、ロキソプロフェンまたはその医学的
に許容される塩を含有する消炎鎮痛点眼剤は、眼部にお
いても、代謝活性体であるトランス−OH体に変換され
ることを見だした。さらに、この消炎鎮痛点眼剤は、弱
酸性から中性領域のpHで、pH依存性の良好なロキソ
プロフェンの眼内移行を認め、pH依存性の有意な炎症
抑制効果を見だした。その結果、従来例(特開昭60−
38323)に比較して、生物学的利用率の高い消炎鎮
痛点眼剤を得ることができた。また、トランス−OH体
またはその医学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛点
眼剤も良好な眼内移行を示し、炎症抑制効果のあるトラ
ンス−OH体含有点眼剤を得ることができた。As described above, it was found that the anti-inflammatory and analgesic eye drops containing loxoprofen or a medically acceptable salt thereof are converted into the metabolically active form trans-OH in the eye. Furthermore, this anti-inflammatory analgesic eye drop was found to have a good pH-dependent transfer of loxoprofen into the eye at a pH in the weakly acidic to neutral region, and a significant pH-dependent anti-inflammatory effect was found. As a result, a conventional example (JP-A-60-
As compared with 38323), an anti-inflammatory analgesic eye drop having a high bioavailability could be obtained. Further, an anti-inflammatory analgesic eye drop containing a trans-OH form or a medically acceptable salt thereof also showed good intraocular transfer, and a trans-OH form containing eye drop having an inflammation suppressing effect could be obtained.
【0058】[0058]
【発明の効果】以上記載のように、本発明は、ロキソプ
ロフェンまたはその医学的に許容される塩について、眼
部に存在するケトン還元酵素および良好な生物学的利用
率を利用することにより、適用部位の眼において、ロキ
ソプロフェンが代謝活性体であるトランス−OH体に変
換され、有効治療量のトランス−OH体を確保すること
ができるという特異的点眼剤である。この特異的効果
は、点眼剤としてそのpHを弱酸性から中性領域にする
ことにより、従来品より低濃度でありながら、適用部位
に有意に有効量のトランス−OH体を確保することがで
きるものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the present invention can be applied to loxoprofen or a medically acceptable salt thereof by utilizing the ketone reductase present in the eye and good bioavailability. It is a specific eye drop in which loxoprofen is converted into a metabolically active form of trans-OH form in the eye of the site, and an effective therapeutic amount of trans-OH form can be secured. This specific effect is that by adjusting the pH of the ophthalmic solution from a weakly acidic to a neutral range, a significantly effective amount of trans-OH form can be secured at the application site, though the concentration is lower than that of conventional products. It is a thing.
【0059】その結果、製剤的に安価で、眼毒性を低減
することができるとともに、局所的に優れた消炎鎮痛点
眼剤を得ることができた。また、代謝活性体であるトラ
ンス−OH体を点眼剤とすることによっても、局所的に
優れた消炎鎮痛作用を有する点眼剤が提供される。As a result, it was possible to obtain an antiphlogistic / analgesic eye drop which is inexpensive in terms of formulation and which can reduce ocular toxicity and which is locally excellent. Further, by using a trans-OH form which is a metabolic activator as an eye drop, an eye drop having a locally excellent anti-inflammatory and analgesic action is provided.
【0060】したがって、本発明が提供する消炎鎮痛点
眼剤は、生物学的利用率が高く、眼瞼炎、結膜炎、角膜
炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症、
術中・術後合併症などの予防および治療に有効で、か
つ、低眼毒性を実現した消炎鎮痛点眼剤であり、医療の
価値は多大なものである。Therefore, the anti-inflammatory and analgesic eye drops provided by the present invention have a high bioavailability, and blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, episcleritis, anterior segment uveitis, and post-surgery. inflammation,
It is an anti-inflammatory and analgesic eye drop that is effective in the prevention and treatment of intraoperative and postoperative complications, and has realized low ocular toxicity, and its medical value is enormous.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 4C206 AA01 AA02 DA23 MA01 MA04 MA78 NA05 NA10 NA13 NA15 ZA20 ZA33 ZB11 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page F term (reference) 4C206 AA01 AA02 DA23 MA01 MA04 MA78 NA05 NA10 NA13 NA15 ZA20 ZA33 ZB11
Claims (5)
容される塩を含有する点眼剤であって、眼に存在するケ
トン還元酵素によって代謝活性体に変換されて治療的効
果を示す量のロキソプロフェンまたはその医学的に許容
される塩を含有し、そのpHが5.0〜7.4に調整さ
れていることを特徴とする消炎鎮痛点眼剤。1. An eye drop containing loxoprofen or a medically acceptable salt thereof, which is converted into a metabolically active form by a ketone reductase present in the eye to show a therapeutic effect, or loxoprofen or a medicine thereof. Anti-inflammatory analgesic ophthalmic solution, which contains a physiologically acceptable salt and has a pH adjusted to 5.0 to 7.4.
れて治療的効果を示すロキソプロフェンまたはその医学
的に許容される塩の配合量が、製剤総重量の0.001
重量%〜2重量%である請求項1に記載の消炎鎮痛点眼
剤。2. The compounding amount of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is converted into an active form by a ketone reductase and shows a therapeutic effect is 0.001 of the total weight of the preparation.
The anti-inflammatory analgesic eye drop according to claim 1, which is from 2% by weight to 2% by weight.
−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピ
オン酸である請求項1または2に記載の消炎鎮痛点眼
剤。3. The metabolically active substance is 2- [p- (trans-2
-Hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid, The anti-inflammatory analgesic eye drop according to claim 1 or 2.
−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメ
チル)フェニル]プロピオン酸またはその医学的に許容
される塩を有効成分として含有する消炎鎮痛点眼剤。4. A metabolically active form of loxoprofen 2
-An anti-inflammatory analgesic eye drop containing [[p- (trans-2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
シクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸または
その医学的に許容される塩の配合量が、製剤総重量の
0.001重量%〜2重量%である請求項4に記載の消
炎鎮痛点眼剤。5. The compounding amount of 2- [p- (trans-2-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 0.001% by weight to 2% by weight based on the total weight of the preparation. The anti-inflammatory and analgesic eye drop according to claim 4.
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