JP2004511502A - Estrogen receptor modulator - Google Patents

Abstract

The present invention relates to compounds and derivatives thereof, their synthesis, and their use as estrogen receptor modulators. The compounds of the present invention are estrogen receptor ligands, bone loss, fractures, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroids, hot flashes, high LDL cholesterol levels, cardiovascular disease, cognitive impairment, cerebrum To treat or prevent various conditions related to estrogen function, including degenerative diseases, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity, incontinence and cancer (especially breast cancer, uterine cancer and prostate cancer) Can be used as is.

Description

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−５アルケニル基、Ｃ_２−５アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ^６は水素、Ｃ_１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ_１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ_２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を製造するのに有用な方法及び中間体に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体調節効果の誘発方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体拮抗効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体拮抗効果はＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果または混合ＥＲα／ＥＲβ拮抗効果のいずれかであり得る。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体作動効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体作動効果はＥＲα作動効果、ＥＲβ作動効果または混合ＥＲα／ＥＲβ作動効果のいずれかであり得る。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン機能に関連する疾患、骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化女房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症及び失禁の治療または予防方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物における骨減損の抑制、ＬＤＬコレステロールレベルの低下及び血管拡張作用の誘発方法に関する。
【００２４】
（発明の詳細説明）
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターとして有用な化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明の化合物は下記式：
【００２５】
【化１１】

により表される。上記式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれ独立して水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_２−５アルケニル、Ｃ_２−５アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−５アルケニル基、Ｃ_２−５アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＺ_２、−ＳＯ_２ＮＺ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ^６は水素、Ｃ_１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ_１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ_２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である。
【００２６】
本発明化合物の１クラスでは、Ｘは酸素であり、Ｙは硫黄である。
【００２７】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−５アルケニル、Ｃ_１−５アルキニル、−ＯＲ^６及びハロゲンからなる群から選択される。
【００２８】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ^５はＣ_３−８シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、これらの基は場合により−ＯＲ^６及びハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ^６は好ましくは水素、Ｃ_１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉ：
【００３１】
【化１２】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^３はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ_１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ_１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ_２）、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＺ_２）及び（−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ^６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩを有する化合物と式ＩＩＩを有する化合物
【００３２】
【化１３】

を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶ：
【００３３】
【化１４】

を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式Ｖ：
【００３４】
【化１５】

を有するｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）保護基Ｒ^６を除去して、式ＶＩ：
【００３５】
【化１６】

を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩを有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｚ）_２を用いてアルキル化して、式Ｉ：
【００３６】
【化１７】

を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物Ｉのいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ：
【００３７】
【化１８】

を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩまたはＩＸから残りの保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＤ：
【００３９】
【化１９】

（式中、Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ^３はＨであり、Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり、立体異性体はｃｉｓであり、光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＤを有する化合物と式ＩＩＩＤを有する化合物
【００４０】
【化２０】

を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＤ：
【００４１】
【化２１】

を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶＤを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＤ：
【００４２】
【化２２】

を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＤをキラルクロマトグラフィーにかけてエナンチオマー形態を分割して、式ＶＩＤ：
【００４３】
【化２３】

を有する右旋性（＋）異性体を得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＤを有する右旋性（＋）異性体を１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＤ：
【００４４】
【化２４】

を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物ＶＩＩＤからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＤまたは式ＩＸＤ：
【００４５】
【化２５】

を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩＤまたはＩＸＤから残りの保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００４６】
本発明はまた、式ＩＥ：
【００４７】
【化２６】

（式中、Ｒ^１はＨ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、Ｒ^３及びＲ^３はそれぞれＨであり、Ｒ^７はＨ及びＯＨからからなる群から選択され、立体異性体はｃｉｓであり、光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＥを有する化合物と式ＩＩＩＥを有する化合物
【００４８】
【化２７】

を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＥ：
【００４９】
【化２８】

を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶｅを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＥ：
【００５０】
【化２９】

を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＥの保護基を選択的に除去して、式ＶＩＥ：
【００５１】
【化３０】

を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＥを有する置換フェノールを１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＥ：
【００５２】
【化３１】

を有する化合物を得るステップ、
ｅ）化合物ＶＩＩＥからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＥまたは式ＩＸＥ：
【００５３】
【化３２】

を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩＥまたはＩＸＥから残りの保護基を除去して、ラセミ体Ｉを得るステップ、
ｇ）化合物Ｉのエナンチオマー形態を分割して、絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）異性体Ｉを得るステップ
を含む。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物及び組成物、すなわち、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ及びＩＥを有する化合物を製造するのに有用な新規中間体に関する。
【００５５】
本発明の実施態様は、式：
【００５６】
【化３３】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^３はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ_１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ_１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ_２）、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＺ_２）及びスルホニル（−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ^６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００５８】
【化３４】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^３はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ_１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ_１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ_２）、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＺ_２）及びスルホニル（−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ^６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６０】
【化３５】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルからなる群から選択され、但し存在するＯＲ^６は全て化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６２】
【化３６】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ^６は全て化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６４】
【化３７】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^３はＨまたはＯＲ^６であり；
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^５はＣ_１−５アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＣＦ_３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ_２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ_１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ_１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ_２）、スルホンアミド（−ＳＯ_２ＮＺ_２）及びスルホニル（−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ^６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ_１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＮＶ_２、−ＳＯ_２ＮＶ_２及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｖは独立してＣ_１−５アルキル、ＣＦ_３、−ＯＲ^６、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＯＣ_１−５アルキル、−ＣＯＣ_１−５アルキル及び−ＳＯ_２Ｃ_１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６６】
【化３８】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ^６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６８】
【化３９】

［式中、
Ｒ^１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ^６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６９】
本発明の非限定例を以下に示す：
【００７０】
【化４０】

【００７１】
本発明の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法である。
【００７２】
上記態様の１クラスは、エストロゲン受容体調節効果が拮抗効果である方法である。
【００７３】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７４】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７５】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体拮抗効果である方法である。
【００７６】
上記した態様の第２クラスは、エストロゲン受容体調節効果が作動効果である方法である。
【００７７】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７８】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７９】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体作動効果である方法である。
【００８０】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における閉経後骨粗しょう症の治療または予防方法である。
【００８１】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮筋腫の治療または予防方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における再狭窄の治療または予防方法である。
【００８３】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮内膜症の治療または予防方法である。
【００８４】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における高脂血症の治療または予防方法である。
【００８５】
本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合して製造される医薬組成物に関する。更に、本発明は上記化合物及び医薬的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００８６】
更に、本発明は治療を要する哺乳動物における骨粗しょう症の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。また、本発明は骨減損、骨吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、血管平滑筋細胞増殖、失禁及び／またはエストロゲン機能に関連する疾患の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００８７】
更に、本発明は上記した化合物または医薬組成物と骨粗しょう症の予防または治療において有用な１つ以上の成分の配合剤に関する。例えば、本発明化合物は効果的には有効量の他の成分（例えば、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤）と併用して投与され得る。前記した有機ビスホスホネートの非限定例には、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、その医薬的に許容され得る塩またはエステル、及びその混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホネートにはアレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩及びその混合物が含まれる。最も好ましいものはアレンドロネートモノナトリウム３水和物である。
【００８８】
ビスホスホネートの正確な用量は投与スケジュール、選択した特定ビスホスホネートの経口力価、哺乳動物またはヒトの年令、体型、性別及び状態、治療対象の疾患の種類及び重篤度、及び他の関連する医学的及び生理学的要因により異なる。従って、正確な医薬有効量は前もって規定され得ず、医療従事者または臨床医により容易に決定され得る。適切量は動物モデル及びヒトに対する臨床試験から定法により決定され得る。通常、ビスホスホネートの適正量は骨吸収抑制効果を得るように選択される。すなわち、骨吸収抑制量のビスホスホネートが投与される。ヒトに経口投与する場合、ビスホスホネートの有効用量は通常約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００８９】
アレンドロネート、その医薬的に許容され得る塩またはその医薬的に許容され得る誘導体を含む組成物をヒトに対して経口投与する場合、１回用量はアレンドロン酸活性成分の重量基準で（すなわち、対応する酸を基準として）通常約８．７５〜約１４０ｍｇのアレンドロネートを含む。
【００９０】
医薬品中に使用する場合、本発明化合物の塩は非毒性の医薬的に許容され得る塩を指す。しかしながら、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造の際には他の塩も使用し得る。本発明化合物が塩基性基を含むとき、「医薬的に許容され得る塩」の範囲内の塩は、通常遊離塩基と好適な有機酸または無機酸を反応させることにより製造される非毒性塩を指す。代表的な塩には、非限定的に酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性部分を含むとき、その好適な医薬的に許容され得る塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、または適当な有機リガンドで形成される塩（例えば、第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００９１】
本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、或いは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得るが、全ての異性体が本発明に包含される。従って、化合物がキラルのとき他のエナンチオマーを実質的に含まない個別のエナンチオマーが本発明の範囲に包含され、更には２つのエナンチオマーを含む全ての混合物も包含される。本発明の範囲には本発明化合物の多形物、水和物及び溶媒和物も包含される。
【００９２】
本発明化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。通常、前記プロドラッグは、インビボで所要化合物に容易に変換され得る本発明化合物の官能性誘導体である。従って、本発明の治療方法において「投与」は本明細書に具体的に開示されているか否かにかかわらず患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる上記した各種状態の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の一般的方法は、例えば援用により本明細書に含まれるとするＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。本発明化合物の代謝物は本発明化合物の生物学的媒体に導入時に生ずる活性種を含む。
【００９３】
「治療有効量」は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。
【００９４】
本明細書中、「骨吸収」は破骨細胞が骨を破壊する過程を指す。
【００９５】
本明細書中、「塩基性条件」は反応媒体中に塩基が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、塩基とはプロトンを受容する物質である。また、ルイスの定義によれば、塩基とは電子対を供与して二重結合を形成し得る物質である。本発明で使用される塩基の非限定例は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）である。
【００９６】
本明細書中、「酸性条件」は反応媒体中に酸が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、酸とはプロトンを供与する物質である。また、ルイスの定義によれば、酸とは電子対を受容して共有結合を形成し得る物質である。本発明で使用される酸の非限定例は、強カルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）、強スルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸等）及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレーテ、塩化第１錫等）である。
【００９７】
本明細書中、「還元剤」は還元を実施し得る試薬を指す。還元は官能基または中間体の１つのカテゴリーから下位カテゴリーへの変換である。本発明で使用される還元剤の非限定例は、トリオルガノシランまたはスタンナン（例えば、トリエチルシラン、トリフェニルシラン、水素化トリ−ｎ−ブチル錫等）である。
【００９８】
「化学的に区別し得る」は２つ以上の非同一Ｒ^６置換基であって、非同一Ｒ^６置換基の１つを他のＲ^６置換基に影響を及ぼすことなくＨに変換する反応条件を当業者が選択できるような独自の構造を有するものを指す。
【００９９】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖非環式飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ｕｎｉｖａｌｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）、すなわち−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３等を意味する。
【０１００】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２等を意味する。
【０１０１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち
【０１０２】
【化４１】

等を意味する。
【０１０３】
「シクロアルキル」は、飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【０１０４】
「シクロアルケニル」は、二重結合を含む不飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを意味する。
【０１０５】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃａｌ）」は、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ及びＳから選択される原子で置換することにより対応の単環式飽和炭化水素から誘導されるヘテロシクロアルカンから水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を意味する。ヘテロシクリル基の非限定例には、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル置換基は炭素原子に結合していてもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクリル置換基である場合、該置換基は窒素原子に結合していてもよい。
【０１０６】
本明細書中、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族環系から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を指す。ヘテロアリール基の非限定例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は炭素原子に結合していてもまたはヘテロ原子を介して結合していてもよい。
【０１０７】
「トリオルガノシリル」は、低級アルキル基及び／またはアリール基によりトリ置換されており、１個の置換基が低級アルコキシ基であり得るシリル基を意味する。トリオルガノシリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニル−ｔ−ブチルメトキシシリル等が含まれる。
【０１０８】
本発明化合物において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の１つ以上の水素原子が別の水素以外の基で交換することにより置換されていてもよい。これらの基にはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
置換基（例えば、アリールＣ_０−８アルキル）の名前の中に「アルキル」または「アリール」、または前記用語が接頭語として付いている場合、「アルキル」及び「アリール」に関して上記した限定を含むものと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ_１−１０）は独立してアルキルまたはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、或いは接頭語としてアルキル基が付いている大きな置換基のアルキル部分を指す。
【０１１０】
「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記と同義であるアルキル部分、アリールが上記と同義であるアル部分を含む。アリールアルキルの非限定例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、トリエニルメチル、トリエニルエチル及びトリエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの非限定例には、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが含まれる。
【０１１１】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールが上記と同義であるヘテロアリール部分及びアルキル部分を含む系を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾリルメチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。
【０１１３】
「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」は、＝Ｏを意味する。「オキシイミノ」は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１１４】
「置換（されている）」は、指名置換基による１回もしくは複数回置換を含むと見做される。複数置換基部分が記載されている場合、置換化合物は独立して１個以上の記載の置換基部分により１回または複数回置換されたものであり得る。独立して置換とは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【０１１５】
本明細書中に使用されている標準的な命名法によれば、まず指定側鎖の末端部を記載し、その後結合ポイントに向かって隣接の官能基を記載する。例えば、Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は
【０１１６】
【化４２】

に等しい。
【０１１７】
本発明化合物を選択する際、当業者は各種置換基、すなわちＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ及びｐは化学構造結合の周知の原理に一致させて選択されることを認識している。
【０１１８】
代表的な本発明化合物は通常α及び／またはβエストロゲン受容体に対してサブマイクロモル親和性を示す。従って、本発明化合物はエストロゲン機能に関連する疾患を患っている哺乳動物を治療するのに有用である。骨減損、ほてり及び心血管疾患のようなエストロゲン機能に関連する疾患を治療するためには、薬理学的に有効な量の本発明化合物（医薬的に有効な塩を含む）を哺乳動物に対して投与する。
【０１１９】
本発明化合物はラセミ形態または個別のエナンチオマーとして使用し得る。便宜上、幾つかの構造を１つのエナンチオマーとしてしか示していないが、特記しない限りラセミ形態及びエナンチオマー形態の両方を含むと意味する。本発明化合物についてｃｉｓ及びｔｒａｎｓ立体化学を示す場合、該立体化学は特記しない限り関連物と見做され得ると解すべきである。
【０１２０】
【化４３】

【０１２１】
通常、所望の生物活性の殆どまたは全てが単一のエナンチオマーにあるので、構造（Ｉ）を有する化合物をエナンチオマー的に純粋な形態で投与することが好ましい。ラセミ混合物は複数の慣用方法を用いて個別のエナンチオマーに分離され得る。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いる誘導化体後クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【０１２２】
本発明化合物は、エストロゲン媒介疾患を治療するのに有用な他の成分と併用され得る。前記配合剤の各成分は治療中異なる時期に別々に投与してもよく、または分割または単一の配合剤の形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は同時または交互治療のレジメを包含するものと理解されるべきであり、「投与」も同様に解釈されるべきである。本発明化合物とエストロゲン媒介疾患の治療用に有用な他の成分の配合剤の範囲には原則としてエストロゲン機能に関連する疾患の治療に有用な医薬組成物との組合せが含まれる。
【０１２３】
本明細書中、「組成物」は特定成分を特定量含む製品及び特定成分を特定量配合することにより直接または間接的に得られる製品を包含することを意図する。
【０１２４】
本発明化合物は、錠剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、カプセル剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口剤型で投与され得る。同様に、いずれも製薬業界の当業者には公知の静注（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼）、皮下、筋肉内または経皮（例えば、パッチ）剤型でも投与され得る。
【０１２５】
本発明化合物を用いる用量レジメは、患者のタイプ、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療対象の状態の重篤度；投与ルート；患者の腎及び肝機能；使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択される。医者、獣医師または臨床医は状態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定、処方することができる。
【０１２６】
所期効果を求めて使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物を治療する患者に対する用量を対症的に調節するために活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇ含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。医薬品は通常約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇの活性成分を含有している。静注する場合に最も好ましい用量は定速注入中約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物は１日１回投与してもよく、または全１日用量を２〜４回に分けて投与してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻内ベヒクルを局所使用して鼻内形態で、または当業者に公知の経皮パッチを用いて経皮ルートで投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与する場合、薬物は投与レジメ中間断ではなく連続して投与される。
【０１２７】
本発明の方法において、本明細書に詳記した化合物は活性成分を構成し得、通常好適な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と称する）と混合して投与される。前記担体は意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、エリキシル剤、シロップ剤等）にてらして、一般的な医薬プラクティスに合わせて適正に選択される。
【０１２８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口用非毒性で医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と混合され得る。液体形態で経口投与する場合、経口薬物成分は経口用非毒性で医薬的に許容され得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。更に、所望または所要により、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤や着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース、β−ラクトース、コーン甘味剤）、天然または合成ガム（例えば、アカシアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。前記剤型中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤の非限定例には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１２９】
本発明化合物はリポソームデリバリーシステム、例えば単ラメラ小胞、大ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１３０】
本発明化合物はまた、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いてデリバリーしてもよい。本発明化合物は標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされ得る。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明化合物を薬物を徐放するのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチック酸、ポリグリコール酸、ポリアクチック酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に結合させてもよい。
【０１３１】
本発明の新規化合物は下記スキーム及び実施例の手順に従って適当な物質を用いて製造され得、以下の特定具体例により更に説明する。しかしながら、これらの実施例に例示した化合物は発明と見做される唯一の概念を形成するものとして解釈されるべきではない。下記実施例は本発明化合物の製造を詳細に示す。当業者は、本発明化合物を製造するために下記製造手順の条件及び過程の公知の変更を使用できることを簡単に理解できるであろう。特記しない限り、すべての操作は室温または周囲温度で実施した。温度は℃である。
【０１３２】
本発明化合物は下記一般的スキームＩに従って製造される。
【０１３３】
【化４４】

【０１３４】
上記スキームでは、容易に入手可能な適当に官能基化されたビスフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏ）または文献記載の方法に従って製造されるメルカプトフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｓ）をブロモケトン誘導体ＩＩＩと溶媒［例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等］中第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下−２０〜８０℃の温度で反応が完了して置換生成物ＩＶが生ずるまで反応させた。なお、ブロモケトン誘導体ＩＩＩは三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）を用いて臭素化することにより対応ケトンから簡単に製造した。Ｘ＝Ｙ＝Ｏの場合、Ｒ^３のみが−ＯＲ^６であり得る。或いは、Ｘ＝Ｙ＝Ｏで、Ｒ^３が−ＯＲ^６の場合、必要な環化中間体はケトンと臭化物官能基を内部交換することにより得られる。上記した条件は特定の置換基の存在がフェノール性酸素原子の反応性を変更させる本発明化合物を製造するために不可欠ある。
【０１３５】
中間体ＩＶを溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン等）中有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第一錫等）及び還元剤（例えば、トリエチルシランのような三置換シラン等）の存在下−４０〜１００℃の温度で反応が完了して環化生成物Ｖが生ずるまで還元環化させた。前記環化生成物Ｖにおいて新しく生じた環中のアリール置換基及びＲ^５の立体化学は専らシスである。類似のトランス立体化学を有する中間体の形成は次の一般的スキームＩＩに記載されている。
【０１３６】
生成物Ｖにおいて、Ｒ^６が保護基の場合その種類に合った方法で除去される。その方法は一般的教科書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，ニューヨークに所在のＷｉｌｅｙ（１９９９年）発行に含まれているような文献に記載されている。更に、任意の数の置換基Ｒ^１〜Ｒ^４が−ＯＲ^６であるかまたは含み得、またはＲ^５が−ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６は保護基である）を含み得ると解され、また前記した場合保護基は化学的に区別され得る、すなわち所要により選択的に除去され得ると理解される。例えば、生成物ＶにおいてＲ^６はメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり、Ｒ^２は−ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はベンジル（Ｂｎ）基である）であり、Ｒ^５はＲ^７置換フェニル環［ここで、Ｒ^７は−ＯＲ^６（Ｒ^６＝トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基）である］であり、非特定置換基はすべて水素である。上記したように、合成シーケンスの一部として、ＴＩＰＳ基またはＢＺ基のいずれかの前にＭＯＭ基を選択的に除去することが必要である。Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている方法を用いて好ましい中間体Ｖ［式中、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^２は−ＯＢｎであり、Ｒ^５はパラ−ＯＴＩＰＳ−フェニルであり、非特定置換基はすべて水素である］を製造することが可能である。生成物Ｖにおいて、Ｒ^２またはＲ^３が−ＯＲ^６の場合Ｒ^６は保護基でなければならず、除去する前に存在するＯＲ^６基は区別し得る保護基により変換されなければならないことに留意されたい。
【０１３７】
次いで、アルコール中間体ＶＩをミツノブ反応プロトコルに従って試薬ＨＯ（ＣＨ_２）_ｎＮＺ_２と反応させた。前記のミツノブ反応プロトコルでは両者を三置換ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びジアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）と適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中０〜８０℃の温度で反応が完了してカップリング生成物Ｉが生ずるまで反応させた。ミツノブ反応の変数は、援用により本明細書に含まれるとするＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）；Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．Ｒ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２９，１（１９８３）；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５（１９９２）に記載されている。
【０１３８】
最後に、ミツノブ反応後、Ｉ中任意のＲ基が−ＯＲ^６（式中、Ｒ^６は保護基である）であるかまたは含む場合、Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている適当な方法を用いて除去すると、最終生成物（式中、Ｒ^６はＨである）が得られると理解される。
【０１３９】
【化４５】

【０１４０】
Ｉのトランス異性体の一般的製造に関する上記スキームでは、スキームＩからのケトン中間体ＩＶをホウ水素化ナトリウム、スーパー水素化物等を用いてメタノールとジクロロルメタン、またはＴＨＦ等の混合物中０〜室温の温度で数分〜数時間還元して、同族のヒドロキシ中間体ＶＩＩを得た。
【０１４１】
中間体ＶＩＩの環化は溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン等）中酸触媒（例えば、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５、トリフルオロメタンスルホン酸等）の存在下周囲温度〜還流温度で実施して、主要異性体としてｔｒａｎｓ−化合物ＶＩＩＩを得た。
【０１４２】
トランスＩを製造するための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１４３】
本発明化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＳＯまたはＳＯ_２）は以下の特定スキームに概説するようにして製造される。
【０１４４】
【化４６】

【０１４５】
スキームＩＩＩでは、本発明化合物Ｉを酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはペルトリフルオロ酢酸等）を用いて溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中０℃〜還流温度の温度で過酸化させて、トリオキシド中間体Ｘを得た。更に、Ｘを二相媒体（例えば、酢酸エチル−水等）中で還元剤（例えば、重亜硫水素酸ナトリウム等）を用いて処理することにより窒素原子で選択的に脱酸素化して、Ｉを得る。
【０１４６】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１４７】
本発明化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は好ましくは水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−５アルケニル、Ｃ_１−５アルキニル、−ＯＲ^６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１４８】
本発明化合物において、Ｒ^５は好ましくはＣ_３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１４９】
本発明化合物において、Ｒ^６は好ましくは水素、Ｃ_１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１５０】
本発明化合物において、Ｒ^１及びＲ^４が水素であり、Ｒ^２及びＲ^３が独立して−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１５１】
本発明化合物において、Ｒ^１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^２及びＲ^３が独立して−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１５２】
本発明化合物において、Ｒ^１及びＲ^４が水素であり、Ｒ^２が−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１５３】
【化４７】

【０１５４】
スキームＩＶでは、スキームＩの中間体Ｖを溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、アセトン等）中１当量もしくは僅かに過剰量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等）を用いて−７８℃〜周囲温度の温度で数分〜数時間注意深く処理することによりモノ酸化して、対応のスルホキシド中間体ＸＩを得た。化合物Ｉを得るための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１５５】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１５６】
本発明化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は好ましくは水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−５アルケニル、Ｃ_１−５アルキニル、−ＯＲ^６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１５７】
本発明化合物において、Ｒ^５は好ましくはＣ_３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１５８】
本発明化合物において、Ｒ^６は好ましくは水素、Ｃ_１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１５９】
本発明化合物において、Ｒ^１及びＲ^４が水素であり、Ｒ^２及びＲ^３が独立して−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１６０】
本発明化合物において、Ｒ^１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ^４が水素であり、Ｒ^２及びＲ^３が独立して−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１６１】
本発明化合物において、Ｒ^１及びＲ^４が水素であり、Ｒ^２が−ＯＨであり、Ｒ^５が独立してフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１６２】
実施例１
チオフェノールの一般的製造
【０１６３】
【化４８】

官能基化チオフェノールは、上記スキームに記載されている公知方法（Ｗｅｒｍｅｒ，Ｇ．，Ｂｉｅｂｒｉｃｈ，Ｗ．の米国特許第２，２７６，５５３号明細書及び同第２，３３２，４１８号明細書）に若干変更を加えた方法により製造した。
【０１６４】
【化４９】

【０１６５】
上記したチオフェンは、Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，７１２（１９４７）；Ｈａｎｚｌｉｋ，Ｒ．Ｐ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，２７３６（１９９０）に従って製造した。
【０１６６】
実施例２
２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６７】
【化５０】

Ｎ_２下０℃において無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中にアニソール（１．４９ｇ，１３．８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにＡｌＣｌ_３（１．２３２０ｇ，９．２ミリモル）を添加した後２−チオフェンアセチルクロリド（０．５７ｍｌ，４．６ミリモル）を滴下した。反応物を１．５時間撹拌した後、氷／ブライン／ＥｔＯＡｃを収容している分液漏斗中に注いだ。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）。
【０１６８】
実施例３
２−チオフェン−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６９】
【化５１】

Ｎ_２下において実施例２で製造した２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノン（０．８２９４ｇ，３．５ミリモル）及びピリジン−ＨＣｌ（４．０６２７ｇ，３５．２ミリモル）の混合物を１９０℃に６時間加熱した。反応物の後処理アリコートをＴＬＣ（３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により調べることにより反応を監視した。反応物を氷浴で冷却し、氷／Ｈ_２Ｏを添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた褐色残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄橙色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例４
シクロアルキル−４−ヒドロキシベンゾフェノンの一般的製造
【０１７１】
【化５２】

０℃において乾燥ジクロロメタン中に（Ｂａｒｒｉｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，８９８（１９７１）の方法に従って製造した）２−シクロアルキル−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにアルミニウムクロリド（３．６当量）及びイソプロピルメルカプタン（３．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ　ＨＣｌ／氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応の２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを得た。
【０１７２】
上記した実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７０％。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１−２．０（ｍ，１１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７３】
２−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７４％。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．２−１．９２（ｍ，１０Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７４】
実施例５
イソプロピル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７５】
【化５３】

窒素下においてイソ吉草酸（１．４ｍｌ，１３．０ミリモル）及びフェノール（１．０２５３ｇ，１０．９ミリモル）の混合物にＢＦ_３ＯＥｔ_２（１５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃に約３．５時間加熱した。反応物を氷／２Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色残渣を得た。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後最終生成物を淡黄色油状物として単離した。周囲温度で放置すると油状物が固化して白色固体となった。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例６
４−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７７】
【化５４】

撹拌棒を備えた乾燥フラスコにヘキサン中２．５Ｍ　ｎＢｕＬｉ溶液（１８ｍｌ，４５．０ミリモル）を充填し、Ｎ_２下０℃に冷却した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（６．４ｍｌ，４５．７ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。２５分間撹拌した後、蒸留ＴＨＦ（８ｍｌ）中に４−ピコリン（２．０ｍｌ，２１．４ミリモル）を含む溶液を反応物に添加した。生じた赤色溶液を２５分間撹拌した後氷浴を外した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にシアノフェノール（２．５６７０ｇ，２１．４ミリモル）を含む溶液を滴下漏斗を介して３０分間かけて添加した。フェノールを添加したら、反応混合物は赤褐色タールが抜け出た粘稠なスラリーとなった。更にＴＨＦを添加しても撹拌の困難さは変わらなかった。反応物を周囲温度で１６時間放置し、氷／飽和ＮＨ_４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。中間体のエナミンが不溶性黄色固体として混合物から沈殿し、真空濾過により回収した。固体を２Ｎ　ＨＣｌに再溶解した。濾液から再びＥｔＯＡｃ層を回収し、２Ｎ　ＨＣｌ／氷で抽出した。酸性水性抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ中のエナミン溶液と合わせ、周囲温度で１６時間撹拌した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に中和した。所望生成物が溶液から黄色固体として沈殿し、これを回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例７
３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７９】
【化５５】

ジイソプロピルアミンを添加後反応物にＴＨＦ中１当量のＨＭＰＡを添加する以外は実施例６に概説した手順に従って、３−ピコリンから３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンを製造した。２Ｎ　ＨＣｌによる加水分解が不要である点で後処理は若干異なっていた。その代わりに、反応物を氷／飽和ＮＨ_４ＣｌとＥｔＯＡｃの間に簡単に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＥｔＯＡｃと粉砕して、所望生成物を橙色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例８
シクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１８１】
【化５６】

０℃において乾燥ＤＭＦ中に実施例４で製造した２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）及びトリイソプロピルクロロシラン（ＴＩＰＳＣｌ）（１．２当量）を添加した。氷水浴を外し、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで（１〜３時間）反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に撹拌した。反応混合物をエーテル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷に分配し、有機相を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１８２】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１−１．９９（ｍ，１４Ｈ）、２．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８３】
２−シクロペンチル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２−１．９１（ｍ，１３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例９
アルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１８５】
【化５７】

Ｎ_２下０℃において蒸留ＴＨＦ中に実施例３、６及び７で製造した２−アルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（１．３当量）を添加した。ガスの発生が止まったら、（１．１当量）を添加し、生じた溶液を３０分間撹拌した。反応物を氷／水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−アルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１８６】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−（２−チオフェン）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて橙黄色固体として単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．９３−７．９８（ｍ，７Ｈ）。
【０１８７】
２−（４−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、ｌ．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、８．５６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８８】
２−（３−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１０
アルキル及びシクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的臭素化
【０１９０】
【化５８】

０℃において乾燥ＴＨＦ中に実施例８及び９で製造した２−アルキル−及び２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここに過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（１．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を不活性窒素雰囲気下で更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ブライン／氷／５％　チオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１９１】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−２．２７（ｍ，１５Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９２】
２−シクロペンチル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．１−２．２（ｍ，１１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９３】
２−（２−チオフェン）−２−ブロモ−−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：０℃で４０分間撹拌した。暗褐色油状物として単離し、精製せずに次反応に使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０１９４】
２−（４−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で１時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０３（ｄ，１８Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，２Ｈ）。
【０１９５】
２−（３−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で３時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．３９−８．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０１９６】
実施例１１
２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンの製造
【０１９７】
【化５９】

実施例１０に概説した手順に従い、実施例５で製造した生成物を用いて、２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例１２
ブロモケトンの一般的製造
【０１９９】
【化６０】

【０２００】
ステップＡ
０℃においてＤＭＦ（２５ｍｌ）中に（新たにトルエンと共沸させた）乾燥デスオキシベンゾイン（３．０ｇ，１３．２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニートなジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ，５．７ミリモル）を添加した。この溶液を撹拌しながらクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）（１．２５ｍｌ，１９．７３ミリモル）をゆっくり添加した。氷水浴を外し、混合物を更に窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／＝１：１）により精製して、生成物を固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
ステップＢ
０℃において乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にステップＡで製造した生成物（４２３ｍｇ，１．５５ミリモル）及びイミダゾール（２１１ｍｇ，３．１ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにトリイソプロピルシリルクロリド（３．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、更に２〜３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０２】
ステップＣ
０℃において無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にステップＢの化合物（０．５ｇ，１．１６ミリモル）を含む混合物に過臭素化トリメチルフェニルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（０．３９ｇ，１．１６ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を除去すると（ＭＯＭ基が部分的に除去された）ブロモ−ケトンの混合物が生じた。この混合物はクロマトグラフィーに対して不安定であるので更に精製することなく使用した。
【０２０３】
ＭＯＭ基を含むブロモケトン：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０４】
ＭＯＭ基を含まないブロモケトン：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０５】
実施例１３
下記化合物の製造
【０２０６】
【化６１】

実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０７】
実施例１４
下記化合物の製造
【０２０８】
【化６２】

実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１，１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２０９】
実施例１５
下記化合物の製造
【０２１０】
【化６３】

【０２１１】
ステップＡ
室温においてＤＭＦ（５ｍｌ）中に実施例１２のステップＡで製造したモノフェノール化合物（０．１ｇ，０．３７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，２当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニートなＭＯＭＣｌ（０．０５ｍｌ，２当量）をゆっくり添加し、混合物をＮ_２下で８５℃で３時間加熱した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、純粋なビス保護ＭＯＭ生成物を固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
ステップＢ
ステップＡの生成物を臭素で処理して、ブロモケトンを得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（２つのｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、５．２３（２つのｓ，４Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２１３】
実施例１６
下記化合物の一般的製造
【０２１４】
【化６４】

ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に２−チオフェン（０．２ｇ，１．６ミリモル）及びＥｔ_３Ｎ（０．３４ｍｌ，２当量）を含む溶液を調製後直ちに０℃において撹拌し、ここにＤＭＦ（１３ｍｌ）中に（実施例１２のステップＣで製造した）ブロモケトン（０．６２７ｇ，１．２３２ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、水性層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：４）により精製して、所望生成物を油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．２−６．６（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ^＋＋２３）。
【０２１５】
実施例１７
カップリング生成物の環化
【０２１６】
【化６５】

１，２−ジヒドロキシベンゾフェン及び実施例１５の臭化物を実施例１６に概説した手順に従って生成物に変換し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ^＋＋２３）。
【０２１７】
実施例１８
下記化合物の製造
【０２１８】
【化６６】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１で製造した４−ベンジルオキシ−チオフェノール（０．８３ｇ，３．６ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後生成物Ａ及び生成物Ｂを得た。
【０２１９】
生成物Ａ：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：
８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、ｌ．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２０】
生成物Ｂ：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２１】
実施例１９
下記化合物の製造
【０２２２】
【化６７】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１４で製造したブロモケトン（１．１ｇ，２．３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．４６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２３】
実施例２０
下記化合物の製造
【０２２４】
【化６８】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．７４ｇ，１．５ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．４６−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２５】
実施例２１
下記化合物の製造
【０２２６】
【化６９】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．８ｇ，１．５７ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２２７】
実施例２２
下記化合物の製造
【０２２８】
【化７０】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．５６ｇ，１．１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体（０．１９ｇ，０．７３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２３
下記化合物の製造
【０２３０】
【化７１】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０４ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。
【０２３１】
実施例２４
下記化合物の製造
【０２３２】
【化７２】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３３】
実施例２５
下記化合物の製造
【０２３４】
【化７３】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（１．６ｇ，３．５１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３５】
実施例２６
下記化合物の製造
【０２３６】
【化７４】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（２．６ｇ，５．８２ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３７】
実施例２７
下記化合物の製造
【０２３８】
【化７５】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３９】
実施例２８
下記化合物の製造
【０２４０】
【化７６】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０２４１】
実施例２９
下記化合物の製造
【０２４２】
【化７７】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４３】
実施例３０
下記化合物の製造
【０２４４】
【化７８】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，４Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４５】
実施例３１
下記化合物の製造
【０２４６】
【化７９】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ^＋＋１）。
【０２４７】
実施例３２
下記化合物の製造
【０２４８】
【化８０】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，７Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ^＋＋１）。
【０２４９】
実施例３３
下記化合物の製造
【０２５０】
【化８１】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ^＋＋１）。
【０２５１】
実施例３４
下記化合物の製造
【０２５２】
【化８２】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ^＋＋１）。
【０２５３】
実施例３５
下記化合物の製造
【０２５４】
【化８３】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２５５】
実施例３６
下記化合物の製造
【０２５６】
【化８４】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２５７】
実施例３７
下記化合物の製造
【０２５８】
【化８５】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した２つのチオフェノール誘導体の混合物を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後２つの所望生成物Ｉ及びＩＩを得た。
【０２５９】
Ｉ：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６０】
ＩＩ：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６１】
実施例３８
下記化合物の製造
【０２６２】
【化８６】

実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６３】
実施例３９
下記化合物の製造
【０２６４】
【化８７】

実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３４（ｍ，１５Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７２（ｍ，７Ｈ）。
【０２６５】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−２．４９（ｍ，１２Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４５−７．７７（ｍ，１２Ｈ）。
【０２６６】
実施例４０
下記化合物の製造
【０２６７】
【化８８】

実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例９に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として収率７７％で製造した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．００（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．４１−７．２２（ｍ，１２Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ^＋）。
【０２６８】
実施例４１
下記化合物の一般的製造
【０２６９】
【化８９】

実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３（ｍ，１５Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７０】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７１】
４−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６９−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０２７２】
３−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７０−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０２７３】
実施例４２
下記化合物の製造
【０２７４】
【化９０】

実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７９−７．７０（ｍ，１２Ｈ）。
【０２７５】
実施例４３
下記化合物の製造
【０２７６】
【化９１】

実施例１０で製造した適当な臭化物及び（Ｂｕｒｔｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１９３（１９５２）の方法に従って製造した）メルカプトキノールを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を橙赤色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．７６−７．８９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ^＋）。
【０２７７】
実施例４４
下記化合物の製造
【０２７８】
【化９２】

Ｎ_２雰囲気下室温においてジクロロメタン（約０．０４モル）中に実施例２２で製造したチオ−ケトン（０．１ｇ，０．１６ミリモル）を収容したフラスコに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２×０．０６２ｍｌ，１０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌しながら、ここにトリエチルシラン（２×０．０５ｍｌ，４当量）をゆっくり添加し、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで監視して約５〜６時間）生じた混合物を。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、薄黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：５）により精製して、所望化合物を油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｑｄ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ^＋＋１）。
【０２７９】
実施例４５
下記化合物の製造
【０２８０】
【化９３】

実施例４４の手順に従い、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後ＭＯＭ保護基をもたない所望のジヒドロベンゾオキサチインを単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ^＋＋２３）。
【０２８１】
ＭＯＭ保護基をもたない他のジヒドロベンゾオキサチインも単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．６６（ｍ，８Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２８２】
実施例４６
下記化合物の製造
【０２８３】
【化９４】

実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化して、生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．９２（２つのｄ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例４７
下記化合物の製造
【０２８５】
【化９５】

反応を完了するためにＴＦＡ（５当量）及びＥｔ_３ＳｉＨ（２当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例４７で製造したケトンを所望生成物に変換した。穏和な酸処理（２Ｎ　ＨＣｌ，７５℃）によりＭＯＭ基を除去して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ^＋＋２３）。
【０２８６】
実施例４８
下記化合物の製造
【０２８７】
【化９６】

反応を完了するためにＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ_３ＳｉＨ（１５当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例１８で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ^＋＋２３）。
【０２８８】
実施例４９
下記化合物の製造
【０２８９】
【化９７】

反応を−１０℃でＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ_３ＳｉＨ（２当量）の存在下で４８時間実施する以外は実施例４４に記載の手順に従って、実施例１９で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物（出発物質の２０％が回収された）を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１−６．６（ｍ，１１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９０】
実施例５０
下記化合物の製造
【０２９１】
【化９８】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２０で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９２】
実施例５１
下記化合物の製造
【０２９３】
【化９９】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｍ，５Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９４】
実施例５２
下記化合物の製造
【０２９５】
【化１００】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２９６】
実施例５３
下記化合物の製造
【０２９７】
【化１０１】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．７−６．６（３つのｄ，５Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。ＭＳ　Ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ^＋＋１）。
【０２９８】
実施例５４
下記化合物の製造
【０２９９】
【化１０２】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｑ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３００】
実施例５５
下記化合物の製造
【０３０１】
【化１０３】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９−６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０２】
実施例５６
下記化合物の製造
【０３０３】
【化１０４】

反応を０℃で３時間実施した以外は実施例４４に概説した手順に従い、実施例２６で製造したケトン誘導体（１．７ｇ，２．８３ミリモル）を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．４（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０４】
実施例５７
下記化合物の製造
【０３０５】
【化１０５】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２７で製造したケトン誘導体を用い、所望生成物を得た。この化合物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，６Ｈ）、６．７３−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０６】
実施例５８
下記化合物の製造
【０３０７】
【化１０６】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３０８】
実施例５９
下記化合物の製造
【０３０９】
【化１０７】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例２９で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１０】
実施例６０
下記化合物の製造
【０３１１】
【化１０８】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３０で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ^＋＋１）。
【０３１２】
実施例６１
下記化合物の製造
【０３１３】
【化１０９】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ^＋＋１）。
【０３１４】
実施例６２
下記化合物の製造
【０３１５】
【化１１０】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，２Ｈ）、６．６５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１６】
実施例６３
下記化合物の製造
【０３１７】
【化１１１】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３１８】
実施例６４
下記化合物の製造
【０３１９】
【化１１２】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，４Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２０】
実施例６５
下記化合物の製造
【０３２１】
【化１１３】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２２】
実施例６６
下記化合物の製造
【０３２３】
【化１１４】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３６で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２４】
実施例６７
下記化合物の製造
【０３２５】
【化１１５】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（Ｉ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２６】
実施例６８
下記化合物の製造
【０３２７】
【化１１６】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（ＩＩ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２８】
実施例６９
下記化合物の製造
【０３２９】
【化１１７】

実施例４４に概説した手順に従い、実施例３８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７０−６．７８（ｍ，５Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３０】
実施例７０
下記化合物の製造
【０３３１】
【化１１８】

実施例６２で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインの各エナンチオマーを３０％　イソプロパノール／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーを経て得た。
【０３３２】
高速移動異性体　［α］_Ｄ＝＋１８．４４°（ｃ＝０．７２５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体　［α］_Ｄ＝−１８．８５°（ｃ＝０．７４，ＭｅＯＨ）。
【０３３３】
実施例７１
チインの一般的製造
下記化合物の製造
【０３３４】
【化１１９】

【０３３５】
ステップＡ
０℃において無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に（使用前に共沸法により乾燥させた）実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ，０．１１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６ミリモル）及び１−ピペリジンエタノール（０．０８ｍｌ，０．６ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１１８ｍｌ，０．６ミリモル）を０．２時間かけて滴下した。生じた淡黄色溶液を室温で２〜３時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：５）→２〜３％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８−６．６４（ｍ，８Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ^＋＋１）。
【０３３６】
ステップＢ
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（７：２：１）（２ｍｌ）中にステップＡで製造した付加物（７１ｍｇ，０．０９８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにパラジウム黒（１３ｍｇ，１．２当量）及びギ酸アンモニウム（６２ｍｇ，１０当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、濾液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３７】
ステップＣ
室温においてＴＨＦ（　ｍｌ）中にステップＢで製造した脱ベンジル化生成物及びＨＯＡｃ（１０当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにＴＨＦ中にフッ化テトラブチルアンモニウム（３当量）を含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。５〜７％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例７２
下記化合物の製造
【０３３９】
【化１２０】

【０３４０】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｍ，２１Ｈ）。
【０３４１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ＆ｍ，２１Ｈ）。
【０３４２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３４３】
実施例７３
下記化合物の製造
【０３４４】
【化１２１】

【０３４５】
ステップＡ
実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３４６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３４７】
実施例７４
下記化合物の製造
【０３４８】
【化１２２】

【０３４９】
ステップＡ
実施例４６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３５０】
ステップＢ
室温においてステップＡで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２中でＴＦＡ（１０当量）及びＭｅＯＨ（６当量）を用いて脱保護して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３５１】
実施例７５
下記化合物の製造
【０３５２】
【化１２３】

実施例４７で製造したジオキサン誘導体を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングして、生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ^＋＋１）。
【０３５３】
実施例７６
下記化合物の製造
【０３５４】
【化１２４】

【０３５５】
ステップＡ
実施例４９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，６Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０３５６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ^＋＋１）。
【０３５８】
実施例７７
下記化合物の製造
【０３５９】
【化１２５】

【０３６０】
ステップＡ
実施例５０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０３６２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３６３】
実施例７８
下記化合物の製造
【０３６４】
【化１２６】

【０３６５】
ステップＡ
実施例５１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、２．８（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４７（２つのｄ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３６８】
実施例７９
下記化合物の製造
【０３６９】
【化１２７】

【０３７０】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３７１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０３７２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３７３】
実施例８０
下記化合物の製造
【０３７４】
【化１２８】

【０３７５】
ステップＡ
実施例５４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３７６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３７７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３７８】
実施例８１
下記化合物の製造
【０３７９】
【化１２９】

【０３８０】
ステップＡ
実施例５５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３８３】
実施例８２
下記化合物の製造
【０３８４】
【化１３０】

【０３８５】
ステップＡ
実施例５６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望の生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３８６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０３８７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ^＋＋１）。
【０３８８】
実施例８３
下記化合物の製造
【０３８９】
【化１３１】

【０３９０】
ステップＡ
０℃において実施例７４（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）を含む溶液を十分撹拌し、ここにジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発して残渣を得た。これを更に精製することなく次ステップのために使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
ステップＢ
ＭＯＭ保護基を実施例７４（ステップＢ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ^＋＋１）。
【０３９２】
実施例８４
下記化合物の製造
【０３９３】
【化１３２】

【０３９４】
ステップＡ
０℃において実施例７３（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ）を含む溶液を十分撹拌し、ここにＣＨ_２Ｃｌ_２中のｍ−ＣＰＢＡ（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発除去して、油状残渣を得た。これを３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ^＋＋２３）。
【０３９５】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（２つのｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３９６】
実施例８５
下記化合物の製造
【０３９７】
【化１３３】

【０３９８】
ステップＡ
実施例８３（ステップＡ）の手順に従い、実施例７１（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（２０ｍｇ，０．０２８ミリモル）を室温でｍ−ＣＰＢＡで酸化した。粗生成物を更に精製することなく次ステップのために使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（２つのｄ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３９９】
ステップＢ
ステップＡの生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックして、脱ベンジル化生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４００】
ステップＣ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（Ｍ，４Ｈ）、１．５（Ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ^＋＋１）。
【０４０１】
実施例８６
下記化合物の製造
【０４０２】
【化１３４】

【０４０３】
ステップＡ
室温においてＣＨ_２Ｃｌ_２中に実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（１００ｍ，０．１６７ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒量）及び無水酢酸（０．０３４ｍｌ，２当量）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後飽和ＮａＨＣＯ_３に注いだ。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した後無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状物を得た。これを１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、２．３（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４０４】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱シリル化生成物（８０ｍｇ，０．１６５ミリモル）を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ^＋＋１）。
【０４０６】
ステップＤ
無水ＴＨＦ中に上記ステップで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０１７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ　Ｓｕｐｅｒ水素化物溶液（４当量）を添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に３０分間放置した。反応混合物をＨ_２Ｏ／ＮａＨＣＯ_３で加水分解した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、油状物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４０７】
ステップＥ
ステップＤの粗生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックし、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、最終生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ^＋＋１）。
【０４０８】
実施例８７
下記化合物の製造
【０４０９】
【化１３５】

【０４１０】
ステップＡ
実施例５７で製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４１１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８−６．７６（ｍ，９Ｈ）、６．５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ^＋＋１）。
【０４１２】
実施例８８
下記化合物のキラル分離
【０４１３】
【化１３６】

実施例８１（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４１４】
高速移動異性体：［α］_Ｄ＝＋３３．４３°（ｃ＝１．２０５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体：［α］_Ｄ＝−３４．２°　（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）。
【０４１５】
実施例８９
下記化合物のキラル分離
【０４１６】
【化１３７】

実施例８２（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４１７】
高速移動異性体：［α］_Ｄ＝＋３２．４°（ｃ＝１．３６，ＭｅＯＨ）
低速移動異性体：［α］_Ｄ＝−３１．３°（ｃ＝１．３７，ＭｅＯＨ）
【０４１８】
実施例９０
下記化合物の製造
【０４１９】
【化１３８】

【０４２０】
ステップＡ
実施例５８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（２ｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０４２１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４２２】
ステップＣ
エタノール（４ｍｌ）中にステップＢで製造した付加物（８０ｍｇ，０．１４４ミリモル）、パラジウム黒（２０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（５滴）を含む混合物を水素ガスバルーン下で撹拌し、ＴＬＣで監視した。１８時間後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加して濾液を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭａＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２０−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ^＋＋１）。
【０４２３】
実施例９１
下記化合物の製造
【０４２４】
【化１３９】

【０４２５】
ステップＡ
実施例５９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０４２６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４２７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ^＋＋１）。
【０４２８】
実施例９２
下記化合物の製造
【０４２９】
【化１４０】

【０４３０】
ステップＡ
実施例６０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（２ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４３２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９３（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ^＋＋１）。
【０４３３】
実施例９３
下記化合物の製造
【０４３４】
【化１４１】

【０４３５】
ステップＡ
実施例６１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ^＋＋１）。
【０４３７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ^＋＋１）。
【０４３８】
実施例９４
下記化合物の製造
【０４３９】
【化１４２】

【０４４０】
ステップＡ
実施例６２で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４４１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４４２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ^＋＋１）。
【０４４３】
実施例９５
下記化合物の製造
【０４４４】
【化１４３】

【０４４５】
ステップＡ
実施例６３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４４６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４４７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ^＋＋１）。
【０４４８】
実施例９６
下記化合物の製造
【０４４９】
【化１４４】

【０４５０】
ステップＡ
実施例６４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４５１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４５２】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，４Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ^＋＋１）。
【０４５３】
実施例９７
下記化合物の製造
【０４５４】
【化１４５】

【０４５５】
ステップＡ
実施例６５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４５７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．００−７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ^＋＋１）。
【０４５８】
実施例９８
下記化合物の製造
【０４５９】
【化１４６】

【０４６０】
ステップＡ
実施例６６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４６２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ^＋＋１）。
【０４６３】
実施例９９
下記化合物の製造
【０４６４】
【化１４７】

【０４６５】
ステップＡ
実施例６７で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４６７】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ^＋＋１）。
【０４６８】
実施例１００
下記化合物の製造
【０４６９】
【化１４８】

【０４７０】
ステップＡ
実施例６８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７１】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４７２】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ^＋＋１）。
【０４７３】
実施例１０１
下記化合物のキラル分離
【０４７４】
【化１４９】

実施例１００（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４７５】
高速移動異性体：［α］_Ｄ＝＋２６．０９°（ｃ＝１．０２５，ＭｅＯＨ）
低速移動異性体：［α］_Ｄ＝−２５．４４°（ｃ＝０．９５，ＭｅＯＨ）
【０４７６】
実施例１０２
下記化合物の製造
【０４７７】
【化１５０】

【０４７８】
ステップＡ
実施例６９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７９】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４８０】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ^＋＋１）。
【０４８１】
実施例１０３
下記化合物のキラル製造
【０４８２】
【化１５１】

【０４８３】
ステップＡ
実施例７０で製造した高速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４８４】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４８５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ^＋＋１）。［α］_Ｄ＝＋２７．６８°（ｃ＝０．４９，ＭｅＯＨ）。
【０４８６】
実施例１０４
下記化合物のキラル製造
【０４８７】
【化１５２】

【０４８８】
ステップＡ
実施例７０で製造した低速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４８９】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４９０】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ^＋＋１）。［α］_Ｄ＝−２６．３３°（ｃ＝０．５１５，ＭｅＯＨ）。
【０４９１】
実施例１０５
下記化合物の一般的製造
【０４９２】
【化１５３】

【０４９３】
ステップＡ：還元環化
Ｎ_２雰囲気下−２３℃においてジクロロメタン（１ｍｌ）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（１０２．２ｍｇ，０．１７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニートなトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６８μｌ，０．０８７ミリモル）を添加した。−２３℃において反応混合物を撹拌しながら、ここにニートなトリエチルシラン（４１．４μｌ，０．２５９ミリモル）をゆっくり添加し、生じた混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ_３／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９４】
実施例４１で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従い、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン誘導体を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−１．９（ｍ，１４Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９５】
ステップＢ：脱シリル化
０℃においてＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（８９．６ｍｇ，０．１５６ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに酢酸（１３．３μｌ，０．２３４ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１７１μｌ，０．１７１ミリモル）を順次添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェノール誘導体を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．３２−１．９４（ｍ，９Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９６】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチインフェノールを得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９７】
ステップＣ：ミツノブ反応
０℃において無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＢで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（５６．３ｍｇ，０．１３５ミリモル）、１−ピペリジンエタノール（５３．６μｌ，０．４０４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１２３．５ｍｇ，０．４７ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニートなジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（８７．４μｌ，０．４４４ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９８】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１７Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０４９９】
ステップＤ：脱ベンジル化
エタノール／酢酸エチル／水（７：２：１）（２ｍｌ）中に上記ステップＣで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（３６．６ｍｇ，０．００６９ミリモル）、パラジウム黒（１４．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）及びギ酸アンモニウム（８７．１ｍｇ，０．１３８ミリモル）を含む混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルで十分洗浄し、濾液を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５００】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．００−１．９０（ｍ，１８Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ^＋）。
【０５０１】
実施例１０６
下記化合物の一般的製造
【０５０２】
【化１５４】

【０５０３】
ステップＡ：還元環化
実施例４２で製造したイソプロピル付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順に従って、−２３℃で６時間２０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０４】
ステップＢ：ミツノブ反応
反応物を３．５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを１−ピペリジンエタノールとカップリングした。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０５】
ステップＣ：脱ベンジル化
上記ステップＢで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−イソプロピルベンゾオキサチイン付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ^＋）。
【０５０６】
実施例１０７
下記化合物の一般的製造
【０５０７】
【化１５５】

【０５０８】
ステップＡ：還元環化
実施例４３で製造した２−チオフェン付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順を若干変更して、０℃〜室温で１時間４０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を赤色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５０９】
ステップＢ：ＭＯＭでの保護
Ｎ_２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチイン（０．０６２９ｇ，０．１３ミリモル）を含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（０．００９０ｇ，０．１９ミリモル）を添加した。ガスの発生が止んだら、ＭＯＭＣｌ（０．０１３ｍｌ，０．１６ミリモル）を反応物に滴下した。３０分後、更にＭＯＭＣｌ（１．３当量）を反応物に添加した。５分以内にＴＬＣによると反応が完了した。生じた暗赤色溶液をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。所望生成物を更に精製することなく次反応に使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１０】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップＢで製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例１０５（ステップＢ）に記載の手順に従って脱シリル化し、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１１】
ステップＤ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１２】
ステップＥ：ＭＯＭの脱保護
ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中に上記ステップＤで製造した化合物（０．０４０１ｇ，０．０８０ミリモル）及び２Ｎ　ＨＣｌ（０．２０ｍｌ，０．４０ミリモル）を含む混合物をＮ_２下で６０℃に２．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏと粉砕して、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン＋ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：１．５０−３．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−７．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ^＋）。
【０５１３】
実施例１０８
下記化合物の製造
【０５１４】
【化１５６】

【０５１５】
ステップＡ：還元環化
実施例４１で製造した３−ピリジル誘導体（０．０７９２ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１６】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１７】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５１８】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−３−ピリジルベンゾオキサチイン付加物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ^＋）。
【０５１９】
実施例１０９
下記化合物の製造
【０５２０】
【化１５７】

【０５２１】
ステップＡ：還元環化
実施例４１で製造した４−ピリジル誘導体（０．１８７１ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６０−８．３９（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２２】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：４．３３（ｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ）、６．６３−８．３７（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２３】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とし、第２回は２０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−８．３８（ｍ，１６Ｈ）。
【０５２４】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従い、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とする）により精製後所望生成物を４：１　ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。
【０５２５】
ｃｉｓ−異性体：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４０（ｍ，１１Ｈ）。
【０５２６】
ｔｒａｎｓ−異性体：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ^＋）。
【０５２７】
実施例１１０
下記化合物の製造
【０５２８】
【化１５８】

【０５２９】
ステップＡ：還元
０℃〜室温においてメタノール／ジクロロメタン（１：１）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（２６５．１ｍｇ，０．４４９ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに十分量のホウ水素化ナトリウムを少しづつ添加して還元を完了させた。反応混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗なシクロペンチル−チオカルビノールを得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５３０】
ステップＢ：環化
トルエン（３ｍｌ）中に上記ステップＡで製造した粗生成物（２６６ｍｇ，０．４４９ミリモル）及びａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（８９ｍｇ）を含む混合物を周囲温度で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を蒸発させ、生じた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−１．９４（ｍ，１２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３１】
ステップＣ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造した化合物を実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って脱シリル化して、対応のフェノールを得た。
【０５３２】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．３９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６４−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３３】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５３４】
実施例１１１
下記化合物の一般的製造
【０５３５】
【化１５９】

【０５３６】
ステップＡ及びＢ：還元及び還元
実施例３９で製造したチオケトンを用い、実施例１１０のステップＡ及びＢに概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル誘導体：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−１．８（ｍ，１４Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３７】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル誘導体：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−１．９（ｍ，１２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３８】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインを用い、実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルフェノール：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０５３９】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチルフェノール：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，９Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４０】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインフェノールを用い、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．７２（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４１】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物を用い、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４−７．２３（ｍ，７Ｈ）。
【０５４２】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５−７．３１（ｍ，７Ｈ）。
【０５４３】
実施例１１２
下記化合物の製造
【０５４４】
【化１６０】

【０５４５】
ステップＡ：シリル化
０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に実施例４２で製造したイソプロピル−チオケトン（０．０３９５ｇ，０．０９７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに鉱油中６０％　ＮａＨ（０．０１８３ｇ，０．２０ミリモル）及びＴＩＰＳＣｌ（０．０４８ｍｌ，０．２２ミリモル）を順次添加した。３５分後、更にＴＩＰＳＣｌを添加して反応を完了させた。反応物をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ_２Ｏに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。
【０５４６】
ステップＢ：還元
Ｎ_２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中にステップＡで製造した粗生成物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１Ｍ　スーパー水素化物溶液（０．１５ｍｌ，０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌してからＥｔＯＡｃと氷／Ｈ_２Ｏに分配した。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９０−１．４０（ｍ，４９Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．７０−７．５０（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４７】
ステップＣ：脱シリル化
Ｎ_２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップで製造した化合物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＡｃＯＨ（０．０１８ｍｌ，０．３２ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　ＴＢＡＦ溶液（０．２９ｍｌ，０．２９ミリモル）を順次添加した。１５分後、反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ_３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色泡状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、６．７７−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４８】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０３６ｇ，０．０８９ミリモル）を周囲温度で５時間１５分間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５４９】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０２６６ｇ，０．０６８ミリモル）を４時間２０分間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製して、所望生成物を白色固体として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５０】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物（０．０３９５ｇ，０．０６８ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８−７．２９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ^＋）。
【０５５１】
実施例１１３
下記化合物の製造
【０５５２】
【化１６１】

【０５５３】
ステップＡ：シリル化
実施例４０で製造したイソプロピル−チオケトン（０．６３１４ｇ，１．５７ミリモル）を実施例１１２（ステップＡ）に概説した手順に従ってシリル化した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，２Ｈ）、６．３３−７．７９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５４】
ステップＢ：還元
ステップＡで単離した化合物（０．８００９ｇ，１．１ミリモル）を実施例１１２（ステップＢ）に概説した手順に従って対応のアルコールに還元し、これを更に精製することなく次ステップで使用した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、６．４７−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５５】
ステップＣ：脱シリル化
ステップＢで単離した化合物（０．０２２ミリモル）を実施例１１２（ステップＣ）に概説した手順に従って脱保護して、所望生成物を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０５５６】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を周囲温度で２２時間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ^＋）。
【０５５７】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に詳記の手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．００８ｇ，０．０２０ミリモル）を６時間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５５８】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物（０．００８５ｇ，０．０１７ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に詳記した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．４９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−７．２６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ^＋）。
【０５５９】
実施例１１４
下記化合物の製造
【０５６０】
【化１６２】

Ａｌｄｒｉｃｈから購入した１，２−ベンゼンジチオール（０．３６ｇ，２．５ミリモル）を用い、実施例１６に概説した手順に従って、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカケルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物（２２１ｍｇ，純度約２０％）を得た。
【０５６１】
実施例１１５
下記化合物の製造
【０５６２】
【化１６３】

実施例４４の手順に従い、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後３種の生成物（Ａ：Ｂ：Ｃ＝１：０．１：０．２５）の混合物を単離した。
【０５６３】
実施例１１６
下記化合物の製造
【０５６４】
【化１６４】

【０５６５】
ステップＡ
実施例ｘｘで製造したチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を混合物として得た。
【０５６６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物ＡをＨＰＬＣ（Ｍｅｔａ　Ｃｈｅｍ　Ｐｏｌａｒｉｓ　Ｃ，１８４．６×５０．５ミクロン，逆相カラム上でアセトニトリル勾配５→７５％）により白色固体として単離した。
【０５６７】
Ａ：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．８（ｍ，４Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ^＋）。
【０５６８】
Ｂ：^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．６（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、３．５（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．０（ｂｒ　ｄ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ^＋）。
【０５６９】
アッセイ方法
本発明化合物の有用性は当業者に公知の方法により簡単に調べることができる。その方法には以下に詳記する方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０５７０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール及び組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして設計されている。完全長組換えヒトＥＲ−α及びＥＲ−βタンパク質をバキュロウイルス発現系において産生させる。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有するリン酸緩衝食塩液で１：４００に希釈する。こうして希釈した受容体調製物の２００μｌアリコートを９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートする。
【０５７１】
翌朝、１０％ウシ胎仔血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩液の２０μｌアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートする。次いで、プレートを２０ｍＭ　トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％　グリセロール、５０ｍＭ　ＫＣｌ及び６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有する緩衝液２００μｌで洗浄する。前記した受容体被覆プレートにおいてアッセイを開始するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同一の緩衝液１７８μｌを添加する。次いで、プレートの各ウェルに^３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μｌを添加する。
【０５７２】
試験化合物を０．０１〜１０００ｎＭの濃度範囲で評価する。試験化合物のストック溶液はアッセイで試験するために所望の最終濃度の１００×で１００％　ＤＭＳＯ中で調製しなければならない。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は１％を越えてはならない。アッセイプレートへの最終添加は、１００％　ＤＭＳＯ中で作成した試験化合物の２μｌアリコートである。プレートを密封し、室温で３時間平衡化させる。９６ウェルプレートをカウントするために設けられているシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントする。
【０５７３】
卵巣摘出ラットアッセイ
卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットアッセイでは、促進した骨吸収及び形成に関連する海綿質骨減少症（例えば、低い骨ミネラル密度［ＢＭＤ；ｍｇ／ｃｍ^２］）を誘発させるためにエストロゲン欠乏とする。ＢＭＤ及び骨吸収／形成の結果を用いて、女性が閉経期を経たときに起こる骨の変化をモデリングする。ＯＶＸラットアッセイは、エストロゲン欠乏性骨損を予防するための新規化学物質の効果を研究している主要な全ての学校及び企業の研究室で用いている一般的なインビボアッセイである。
【０５７４】
６〜８月令のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌ラットの卵巣を摘出し、２４時間以内にビヒクルまたは各種用量の試験化合物での４２日間にわたる処置を開始する。未処置の擬ＯＶＸ群及びアレンドロネート処置群（０．００３ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）または１７−β−エストラジオール処置群（０．００４ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）をポジティブコントロールとして加える。試験化合物は経口、皮下または皮下に埋めたミニポンプを用いる注入により投与し得る。剖検の前に、骨検査蛍光色素のカルセイン（８ｍｇ／ｋｇを皮下注射）を用いるインビボ二重ラベリングを完了する。剖検時に、血液、大腿骨、脊椎骨体部セグメント及び子宮を得る。
【０５７５】
ＯＶＸラットアッセイの慣用のエンドポイントには、骨量、骨吸収及び骨形成の評価が含まれる。骨量についてのエンドポイントは約２０％の網状骨を含む領域の遠位大腿骨幹端のＢＭＤである。〜２５％の網状骨を含む脊椎骨セグメントもＢＭＤ測定のために使用し得る。ＢＭＤ測定は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ，Ｈｏｌｏｇｉｃ　４５００Ａ，マサチューセッツ州ウォルサムに所在）を用いて実施する。骨吸収についてのエンドポイントは骨コラーゲン分解産物である尿デオキシピリジノリン架橋（ｕＤＰＤ，ｎＭ　ＤＰＤ／ｎＭクレアチニンで表示）である。この測定は市販されているキット（Ｐｙｒｉｌｉｎｋｓ，カリフォルニア州マウンテンビューに所在のＭｅｔｒａ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。骨形成についてのエンドポイントはミネラル化表面及びミネラル付着率、骨芽細胞数の組織的体型測定及び活性である。この測定は非脱灰化近位脛骨幹端の５μｍ標本を用い、半自動化システム（Ｂｉｏｑｕａｎｔ，テネシー州ナッシュビルに所在のＲ＆Ｍ　Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）を用いて実施する。同様のエンドポイント及び各エンドポイントについての測定方法は閉経後女性で通常使用されている。
【０５７６】
ラットコレステロール低下アッセイ
体重約２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５匹／群）にプロピレングリコールに溶解させた本発明化合物を４日間皮下投与した。１群のラット（５匹／群）にはビヒクルのみを投与した。５日目に、ラットを炭酸ガスで安楽死させ、血液サンプルを採取した。各サンプルについてコレステロールの血漿レベルを市販されているコレステロール測定キット（Ｓｉｇｍａ）を用いてアッセイした。
【０５７７】
ＭＣＦ−７エストロゲン依存性増殖アッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ　＃ＨＴＢ−２２）は増殖のためにエストロゲンを必要とするヒト乳腺癌細胞である。ＭＣＦ−７細胞用増殖培地（ＧＭ）は１０％までウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須培地（フェノールレッド非含有）である。ＦＢＳは唯一のエストロゲン源として機能し、ＧＭは細胞の完全増殖を支持し、細胞培養物の通常の増殖のために使用されている。ＦＢＳを１０％　チャーコール−デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＣＤ−ＦＢＳ）で置換した培地中にＭＣＦ−７細胞を入れたとき、細胞は分割を停止し、生きたまま残る。ＣＤ−ＦＢＳは検出レベルのエストロゲンを含まず、この血清を含有する培地はエストロゲン欠乏培地（ＥＤＭ）と称される。ＥＤＭにエストロジオールを添加すると、ＭＣＦ−７細胞の増殖が２ｐＭのＥＣ_５０で用量依存的に刺激される。
【０５７８】
増殖ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭで複数回洗浄した後、内因性エストロゲンの細胞を排除するために培養物をＥＤＭ中に少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、試験化合物をＥＤＭで１０倍希釈シリーズで希釈し、前記希釈物２０μｌを細胞プレートの適当なウェル中の培地１８０μｌに添加して、試験化合物を更に１：１０希釈する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、新鮮なＥＤＭ及び上記した試験化合物希釈物と置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止する。この時点で、培養物上清を吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、洗浄液を吸引し、各ウェルのタンパク質含量を測定する。それぞれの薬物希釈物を最低５個のウェルで測定する。このアッセイにおける試験化合物の希釈範囲は０．００１〜１０００ｎＭである。上記フォーマットのアッセイを使用して、試験化合物のエストラジオールアゴニスト活性を調べる。
【０５７９】
試験化合物のアンタゴニスト活性を評価するために、ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭにおいて少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０ｕｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、３ｐＭ　エストラジオールを含有する新鮮培地中の試験化合物を細胞に添加する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、３ｐＭ　エストラジオール及び試験化合物を含有する新鮮ＥＤＭと置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止し、各ウェルのタンパク質含量を上記のように測定する。
【０５８０】
ラット子宮内膜症モデル
動物：
種：Ｒａｔｔｕｓ　ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、
系統：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ＣＤ、
供給業者：ノースカロライナ州ローリーに所在のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、
性別：雌、
体重：２００〜２４０ｇ。
【０５８１】
ラットをポリカーボネート製ケージに１匹ずつ入れ、Ｔｅｋｌａｄ　Ｇｌｏｂａｌ　Ｄｉｅｔ　２０１６（ウィスコンシン州マジソン）及びボトル逆浸透精製したＨ_２Ｏを自由に与える。ラットは昼夜１２時間ずつのサイクルで維持する。
【０５８２】
ラットをＴｅｌｚａｏｌ（商品名）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）及びオキシモルヒネ（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を用いて麻酔し、滅菌布上に背腹方向に置く。下に置いた循環水ブランケットを用いて体温を維持する。手術部位をクリッパーで剃髪し、ブタジエン／イソプロピルアルコールまたはＤｕｒａｐｒｐ（登録商標）（３Ｍ）で３回清浄する。切開域を滅菌布で覆う。
【０５８３】
無菌法を用いて、皮膚、皮下及び筋肉層を介して５ｃｍ正中底腹部切開部分を作成する。両側の卵巣を摘出する。左子宮血管を結紮し、左子宮角の７ｍｍセグメントを切除する。子宮を４〜０腸縫合で閉じる。子宮筋層を無菌的に子宮内膜から分離し、５×５ｍｍにトリミングする。子宮内膜のトリミング部分を腹膜壁と反対のセグメントの上皮ライニングを有する腹膜壁に移す。移植した子宮内膜組織を滅菌６−０シルクを用いて体壁の４隅で縫合する。腹部筋肉層を滅菌４−０クローミック腸線を用いて閉じる。皮膚切開部を滅菌ステンレス外科クリップを用いて閉じる。滅菌９０日徐放エストロゲンペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，０．７２ｎｇ／ペレット；２００〜２５０ｐｇ／ｍｌの循環エストロゲン当量）を背面側方肩甲骨域の皮下に移植する。無菌の移植可能なプログラム化温度トランスポンダー（ＩＰＴＴ）（デラウェア州シーフォードに所在のＢＭＤＳ）を背側肩甲骨域に皮下注入する。完全に歩行可能になるまでラットを観察し、手術から静かに３週間回復させる。
【０５８４】
子宮内膜組織を移植してから３週間後、動物を無菌外科部位作成及び技術を用いて再び開腹する。移植片のグラフト許容性について評価し、部位をカリパスを用いて測定し、記録する。拒絶したグラフトを有する動物は研究から除く。１群当たりの平均外植片容量が同程度となるように動物を選択する。
【０５８５】
第２回の開腹から１日目に薬物またはビヒクル（コントロール）処置を開始し、１４日間続ける。体温をＢＭＤＳスキャナーを用いて１日置きに１０：００に測定する。
【０５８６】
１４日の処置期間の最後に、動物に過剰量のＣＯ_２で安楽死させる。循環エストロゲンレベルを測定するための血液を心穿刺により集める。開腹し、移植片を検査し、測定し、切開し、湿潤重量を測定する。右子宮角を切開し、湿潤及び乾燥重量を記録する。
【０５８７】
医薬組成物
本発明の特定実施態様として、実施例７１の化合物２５ｍｇを十分に微細なラクトースと共に製剤化して、全量で５８０〜５９０ｍｇを含むようにサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。[0001]
(Background of the Invention)
Natural and synthetic estrogens reduce climacteric symptoms, treat acne, treat dysmenorrhea and dysfunctional irregular uterine bleeding, treat osteoporosis, treat hirsutism, treat prostate cancer, treat hot flashes and cardiovascular It is used in a wide range of therapeutic fields including disease prevention. Since estrogen is very useful therapeutically, there is great interest in finding compounds that mimic estrogen-like behavior in estrogen-responsive tissues.
[0002]
For example, estrogenic compounds are effective in the treatment and prevention of bone loss. Bone loss occurs in many patients, including postmenopausal or hysterectomized women, patients who have received or are currently receiving corticosteroid treatment, and patients with abnormal genital development. Major bone diseases of current interest are osteoporosis, hypercalcemia of malignancy, osteopenia due to bone metastasis, periodontal disease, hyperparathyroidism, periarticular erosion in rheumatoid arthritis, Paget Disease, immobilization-induced osteopenia and glucocorticoid-induced osteoporosis. All of these conditions are characterized by bone loss resulting from an imbalance between bone resorption (ie, destruction) and bone formation, which continues at an average rate of about 14% / year throughout life. However, the bone turnover rate varies from site to site, for example, the bone turnover rate of vertebrate trabecular bone and jaw alveolar bone is higher than the cortex of long bones. The possibility of bone loss is directly related to turnover and can reach 5% / year or more in vertebrates immediately after menopause where the risk of fracture is high.
[0003]
In the United States, there are currently approximately 20 million vertebral fractures due to osteoporosis. Furthermore, there are approximately 250,000 hip fracture patients per year due to osteoporosis. This clinical situation results in a mortality rate of 12% within the first two years, and 30% of patients require home care after a fracture.
[0004]
In the United States alone, approximately 2 to 2.5 million postmenopausal women suffer from osteoporosis. It is theoretically supported that the rapid loss of bone mass in these women occurs because ovarian estrogen production stops. Estrogen replacement therapy is an accepted treatment for postmenopausal osteoporosis since studies have shown that estrogen slows bone loss due to osteoporosis.
[0005]
In addition to bone mass, estrogen has also been shown to affect cholesterol biosynthesis and cardiovascular health. Statistically, the incidence of cardiovascular disease is approximately equal in postmenopausal women and men. Premenopausal women have a much lower incidence of cardiovascular disease than men. Since postmenopausal women are estrogen deficient, it is believed that estrogen plays an important role in the prevention of heart disease. Although the mechanism is not fully elucidated, evidence has been presented that estrogen upregulates low density lipid (LDL) cholesterol receptors in the liver to remove excess cholesterol.
[0006]
In postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy, lipid levels have returned to levels comparable to levels associated with premenopausal conditions. Thus, estrogen replacement therapy may be an effective treatment for the disease. However, the use of this alternative therapy is limited due to side effects associated with long-term use of estrogen.
[0007]
Other pathological conditions affecting postmenopausal women include estrogen-dependent breast cancer and uterine cancer. Anti-estrogen compounds such as tamoxifen are commonly used as chemotherapy to treat breast cancer patients. Tamoxifen, an estrogen receptor antagonist / agonist, is effective in the treatment of estrogen-dependent breast cancer. However, tamoxifen treatment is not ideal because tamoxifen agonist behavior exacerbates undesirable estrogenic side effects. For example, tamoxifen and other compounds that act on estrogen receptors tend to increase cancer cell production in the uterus. A better treatment for the cancer is an anti-estrogen compound that has no or little agonist properties.
[0008]
Estrogens can be effective in treating bone loss, high lipid levels, and pathological conditions, including cancer, but long-term estrogen treatment can cause various disorders, including increased risk of uterine and endometrial cancer. Invite. The above and other side effects of estrogen replacement therapy are not tolerated by many elderly women, thus limiting the use of the therapy.
[0009]
Alternative therapies have been suggested that administer both progestogens and estrogens in an attempt to reduce the risk of cancer. However, in the regimen, patients experience withdrawal bleeding symptoms, which are intolerable by many older women. Furthermore, the combination of progestogen and estrogen suppresses the beneficial cholesterol-lowering effect of estrogen therapy. In addition, the effects of long-term treatment with progestogens are unclear.
[0010]
In addition to postmenopausal women, anti-estrogenic compounds may also be effective in men with prostate cancer. Prostate cancer is often endocrine sensitive. Androgen stimulation promotes tumor growth, and androgen suppression slows tumor growth. Estrogen administration is useful in the treatment and control of prostate cancer because estrogen administration lowers gonadotropin levels and thus lowers androgen levels.
[0011]
It has been found that there are two forms of estrogen receptors, namely ERα and ERβ. The ligand binds to the two forms of the receptor separately, each form having a different tissue specificity for ligand binding. Thus, there may be compounds that are selective for ERα or ERβ and that provide some tissue specificity for a particular ligand.
[0012]
There is a need in the art for compounds that can produce the same positive response as estrogen replacement therapy without causing side effects. There is also a need for estrogen-like compounds that exert selective effects on various tissues of the body.
[0013]
The compound of the present invention is a ligand for the estrogen receptor, as it is, bone loss, fracture, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroid, hot flash, high LDL cholesterol level, cardiovascular disease, cognitive impairment For treatment or prevention of various symptoms related to estrogen function, including cerebral degenerative disease, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity, incontinence and cancer (particularly breast cancer, uterine cancer and prostate cancer) Can be useful.
[0014]
(Summary of the Invention)
The present invention has the following chemical formula:
[0015]
[Chemical Formula 10]

[Where:
R¹, R², R³And R⁴Are independently hydrogen, C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_2-5Alkenyl, C_2-5Alkynyl, C_3-8Cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5An alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group, and a heterocyclyl group are optionally selected from the group consisting of alkyl._1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_2-5Alkenyl group, C_2-5Alkynyl group, C_3-8Selected from the group consisting of a cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group and a heterocyclyl group, wherein the aforementioned group is optionally C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
R⁶Is hydrogen, C_1-5Alkyl, benzyl, methoxymethyl, triorganosilyl, C_1-5Alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl and CONZ₂Selected from the group consisting of;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain atoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl;
Each n is independently an integer of 1 to 5]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0016]
The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0017]
The present invention also relates to a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention.
[0018]
The invention also relates to methods and intermediates useful for preparing the compounds and pharmaceutical compositions of the invention.
[0019]
The invention also relates to a method for inducing an estrogen receptor modulating effect in a mammal in need of treatment by administering a compound and pharmaceutical composition of the invention.
[0020]
The invention also relates to a method for inducing an estrogen receptor antagonism in a mammal in need of treatment by administering a compound and pharmaceutical composition of the invention. The estrogen receptor antagonistic effect can be either an ERα antagonistic effect, an ERβ antagonistic effect or a mixed ERα / ERβ antagonistic effect.
[0021]
The present invention also relates to a method for inducing estrogen receptor agonist effects in a mammal in need of treatment by administering a compound and pharmaceutical composition of the present invention. The estrogen receptor agonist effect can be either an ERα agonist effect, an ERβ agonist effect or a mixed ERα / ERβ agonist effect.
[0022]
The invention also relates to diseases associated with estrogen function, bone loss, fracture, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroids in mammals in need of treatment by administering the compounds and pharmaceutical compositions of the invention. , Breast cancer, uterine cancer, prostate cancer, hot flashes, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, cerebral degenerative disease, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity and incontinence.
[0023]
The present invention also relates to methods for inhibiting bone loss, lowering LDL cholesterol levels and inducing vasodilatory effects in mammals in need of treatment by administering compounds and pharmaceutical compositions of the present invention.
[0024]
(Detailed description of the invention)
The present invention relates to compounds useful as estrogen receptor modulators and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention have the following formula:
[0025]
Embedded image

It is represented by In the above formula,
R¹, R², R³And R⁴Are independently hydrogen, C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_2-5Alkenyl, C_2-5Alkynyl, C_3-8Cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5An alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group, and a heterocyclyl group are optionally selected from the group consisting of alkyl._1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_2-5Alkenyl group, C_2-5Alkynyl group, C_3-8Selected from the group consisting of a cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group and a heterocyclyl group, wherein the aforementioned group is optionally C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONZ₂, -SO₂NZ₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
R⁶Is hydrogen, C_1-5Alkyl, benzyl, methoxymethyl, triorganosilyl, C_1-5Alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl and CONZ₂Selected from the group consisting of;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl;
Each n is independently an integer of 1 to 5.
[0026]
In one class of compounds of the invention, X is oxygen and Y is sulfur.
[0027]
In one class of compounds of the invention, R¹, R², R³And R⁴Is hydrogen, C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-5Alkenyl, C_1-5Alkynyl, -OR⁶And selected from the group consisting of halogen.
[0028]
In one class of compounds of the invention, R⁵Is C_3-8Selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl, heteroaryl and heterocyclyl, these groups optionally being —OR⁶And may be substituted with halogen.
[0029]
In one class of compounds of the invention, R⁶Is preferably hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0030]
The present invention also provides a compound of formula I:
[0031]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R²Is H or OR⁶Is;
R³Is H or OR⁶Is;
R⁴Is H or CH₃Is;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, the aforementioned groups optionally being C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO₂H), carboalkoxy (—COOC)_1-5Alkyl), carbonyl (—COC)_1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ₂), Sulfonamide (-SO₂NZ₂) And (-SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl);
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR⁶Can be chemically differentiated when is present elsewhere;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain atoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5;
The stereoisomer is cis]
And a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
a) a compound having formula II and a compound having formula III
[0032]
Embedded image

Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IV:
[0033]
Embedded image

Forming a compound having:
b) Compound IV of step a is cyclized under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula V:
[0034]
Embedded image

Forming a cis compound having:
c) Protecting group R⁶And the formula VI:
[0035]
Embedded image

Forming a substituted phenol having
d) Substituting phenol having formula VI of step c with reagent HO (CH₂)_nN (Z)₂Is alkylated using the formula I:
[0036]
Embedded image

Obtaining a compound having:
e) removal of any protecting group of compound I of step d to give Formula VIII or Formula IX:
[0037]
Embedded image

Obtaining a compound having:
f) removing the remaining protecting group from compound VIII or IX of step e to obtain a compound having formula I
including.
[0038]
The present invention also provides formula ID:
[0039]
Embedded image

(Wherein R¹Is H, F or Cl and R³Is H and R⁴Is H or CH₃The stereoisomer is cis and the optical isomer is dextrorotatory (+) with absolute configuration (2S, 3R))
And a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising:
a) a compound having the formula IID and a compound having the formula IIID
[0040]
Embedded image

Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVD:
[0041]
Embedded image

Forming a compound having:
b) Compound IVD of step a is cyclized under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VD:
[0042]
Embedded image

Forming a racemic cis compound having:
c) Compound VD of step b is subjected to chiral chromatography to resolve the enantiomeric form to give the formula VID:
[0043]
Embedded image

Obtaining a dextrorotatory (+) isomer having
d) Alkylation of the dextrorotatory (+) isomer having the formula VID of step c with 1-piperidineethanol to give the formula VIID:
[0044]
Embedded image

Obtaining a compound having:
e) Removal of any protecting groups from compound VIID of step d to give Formula VIIID or Formula IXD:
[0045]
Embedded image

Obtaining a compound having:
f) removing the remaining protecting groups from compound VIIID or IXD of step e to give compounds having formula I
including.
[0046]
The present invention also includes formula IE:
[0047]
Embedded image

(Wherein R¹Is selected from the group consisting of H, F and Cl;³And R³Are each H and R⁷Is selected from the group consisting of H and OH, the stereoisomer is cis, the optical isomer is dextrorotatory (+) having the absolute configuration (2S, 3R)) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Regarding a method for producing an acceptable salt, the method comprises:
a) a compound having the formula IIE and a compound having the formula IIIE
[0048]
Embedded image

Is reacted under basic conditions to give the formula IVE:
[0049]
Embedded image

Forming a compound having:
b) Compound IVe of step a is cyclized under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VE:
[0050]
Embedded image

Forming a racemic cis compound having:
c) Selectively removing the protecting group of compound VE of step b to obtain the formula VIE:
[0051]
Embedded image

Forming a substituted phenol having
d) Alkylation of the substituted phenol having formula VIE of step c with 1-piperidineethanol to give formula VIIE:
[0052]
Embedded image

Obtaining a compound having:
e) Any protecting group is removed from compound VIIE to give Formula VIIIE or Formula IXE:
[0053]
Embedded image

Obtaining a compound having:
f) removing the remaining protecting groups from compound VIIIE or IXE of step e to obtain racemate I;
g) resolving the enantiomeric form of Compound I to obtain the dextrorotatory (+) isomer I having the absolute configuration (2S, 3R)
including.
[0054]
The present invention also relates to novel intermediates useful for making the compounds and compositions described herein, ie, compounds having the formulas I, IA, IB, IC, ID and IE.
[0055]
An embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0056]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R²Is H or OR⁶Is;
R³Is H or OR⁶Is;
R⁴Is H or CH₃Is;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, the aforementioned groups optionally being C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO₂H), carboalkoxy (—COOC)_1-5Alkyl), carbonyl (—COC)_1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ₂), Sulfonamide (-SO₂NZ₂) And sulfonyl (-SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl);
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR⁶Can be chemically differentiated if is present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain atoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl]
It is an intermediate having
[0057]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0058]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R²Is H or OR⁶Is;
R³Is H or OR⁶Is;
R⁴Is H or CH₃Is;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_3-8Selected from the group consisting of a cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group and a heterocyclyl group, wherein the aforementioned group is optionally C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO₂H), carboalkoxy (—COOC)_1-5Alkyl), carbonyl (—COC)_1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ₂), Sulfonamide (-SO₂NZ₂) And sulfonyl (-SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl);
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR⁶Can be chemically differentiated if is present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain atoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl]
It is an intermediate having
[0059]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0060]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R⁶Is selected from the group consisting of H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR is present⁶Can all be chemically differentiated]
It is an intermediate having
[0061]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0062]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R is present⁶Can all be chemically differentiated]
It is an intermediate having
[0063]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0064]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R²Is H or OR⁶Is;
R³Is H or OR⁶Is;
R⁴Is H or CH₃Is;
R⁵Is C_1-5Alkyl group, C_3-8A cycloalkyl group, C_3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, the aforementioned groups optionally being C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, CF₃, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO₂H), carboalkoxy (—COOC)_1-5Alkyl), carbonyl (—COC)_1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ₂), Sulfonamide (-SO₂NZ₂) And sulfonyl (-SO₂C_1-5Optionally substituted with alkyl);
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR⁶Can be chemically differentiated if is present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein the alkyl group is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Saturated or unsaturated which may be substituted with alkyl or which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain atoms selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen 3 to 8 membered ring, wherein the carbon atom of the ring is optionally C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl, -CONV₂, -SO₂NV₂And -SO₂C_1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl;
Each V is independently C_1-5Alkyl, CF₃, -OR⁶, Halogen, amino, C_1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO₂H, -COOC_1-5Alkyl, -COC_1-5Alkyl and -SO₂C_1-5Selected from the group consisting of alkyl]
It is an intermediate having
[0065]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0066]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R is present⁶Can all be chemically differentiated]
It is an intermediate having
[0067]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0068]
Embedded image

[Where:
R¹Is H, F or Cl;
R⁶Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R is present⁶Can all be chemically differentiated]
It is an intermediate having
[0069]
Non-limiting examples of the invention are shown below:
[0070]
Embedded image

[0071]
An aspect of the present invention is a method for inducing an estrogen receptor modulating effect in a mammal comprising administering to the mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition as described above.
[0072]
One class of the above embodiments is a method wherein the estrogen receptor modulating effect is an antagonistic effect.
[0073]
A subclass of the above embodiments is the method wherein the estrogen receptor is an ERα receptor.
[0074]
The second subclass of the embodiment is a method wherein the estrogen receptor is an ERβ receptor.
[0075]
The third subclass of the above aspect is a method wherein the estrogen receptor modulating effect is a mixed ERα / ERβ receptor antagonistic effect.
[0076]
The second class of the embodiment described above is a method in which the estrogen receptor modulating effect is an actuating effect.
[0077]
A subclass of the above embodiments is the method wherein the estrogen receptor is an ERα receptor.
[0078]
The second subclass of the embodiment is a method wherein the estrogen receptor is an ERβ receptor.
[0079]
The third subclass of the above aspect is a method wherein the estrogen receptor modulating effect is a mixed ERα / ERβ receptor agonistic effect.
[0080]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing postmenopausal osteoporosis in a mammal, comprising administering to the mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of the above-described compound or pharmaceutical composition.
[0081]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing uterine fibroids in a mammal comprising administering to the mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutical composition described above.
[0082]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing restenosis in a mammal comprising administering a therapeutically effective amount of the above-described compound or pharmaceutical composition to the mammal in need of treatment.
[0083]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing endometriosis in a mammal, comprising administering to the mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutical composition described above.
[0084]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing hyperlipidemia in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-described compound or pharmaceutical composition to the mammal in need of treatment.
[0085]
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also relates to a pharmaceutical composition produced by mixing the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Furthermore, the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0086]
The present invention further relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of osteoporosis in mammals in need of treatment. The present invention also includes bone loss, bone resorption, fracture, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroid, breast cancer, uterine cancer, prostate cancer, hot flashes, cardiovascular disease, cognitive impairment, cerebral degenerative disease, restenosis, It relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with vascular smooth muscle cell proliferation, incontinence and / or estrogen function.
[0087]
The present invention further relates to a combination of the above-described compound or pharmaceutical composition and one or more components useful in the prevention or treatment of osteoporosis. For example, the compounds of the present invention can be effectively administered in combination with an effective amount of other ingredients (eg, organic bisphosphonates or cathepsin K inhibitors). Non-limiting examples of the aforementioned organic bisphosphonates include alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, incadronate, minodronate, neridronate, risedronate, pyridronate, pamidronate, tiludronate, zoledronate, pharmaceutically acceptable salts thereof, or Esters and mixtures thereof are included. Preferred organic bisphosphonates include alendronate, pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof. Most preferred is alendronate monosodium trihydrate.
[0088]
The exact dose of bisphosphonate will depend on the dosing schedule, oral titer of the particular bisphosphonate selected, the age, body type, sex and condition of the mammal or human, the type and severity of the disease being treated, and other relevant medical And depending on physiological factors. Thus, the exact pharmaceutically effective amount cannot be defined in advance and can be readily determined by a healthcare professional or clinician. Appropriate amounts can be determined routinely from animal models and clinical trials on humans. Usually, an appropriate amount of bisphosphonate is selected so as to obtain an effect of suppressing bone resorption. That is, a bone resorption inhibitory amount of bisphosphonate is administered. When administered orally to humans, the effective dose of bisphosphonate is usually about 1.5 to about 6000 μg / kg body weight, preferably about 10 to about 2000 μg / kg body weight.
[0089]
When a composition comprising alendronate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is orally administered to a human, a single dose is based on the weight of the alendronate active ingredient (ie Usually about 8.75 to about 140 mg of alendronate (based on the corresponding acid).
[0090]
When used in medicine, the salts of the compounds of the invention refer to non-toxic pharmaceutically acceptable salts. However, other salts may be used in the preparation of the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. When the compound of the present invention contains a basic group, a salt within the scope of “pharmaceutically acceptable salt” is a non-toxic salt usually produced by reacting a free base with a suitable organic or inorganic acid. Point to. Representative salts include, but are not limited to acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium, camsylate, carbonate, chloride , Clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edicylate, estrate, esylate, fumarate, glucoceptor, gluconate, glutamate, glycolylarsanylate, hexyl resorcinate, hydrabamine , Hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, Methyl nitrate, methyl sulfate, mucilate, napsilate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, Shu Salt, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, basic acetate, succinate, tannic acid Salts, tartrate, theocrate, tosylate, triethiodide and valerate are included. Furthermore, when the compound of the present invention contains an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts). Or salts formed with suitable organic ligands (eg, quaternary ammonium salts).
[0091]
The compounds of the present invention may have chiral centers and may exist as racemates, racemic mixtures, diastereomeric mixtures, or as individual diastereomers or enantiomers, but all isomers are encompassed by the present invention. Thus, individual enantiomers substantially free of other enantiomers when the compound is chiral are included within the scope of the present invention, as well as all mixtures containing two enantiomers. The scope of the present invention includes polymorphs, hydrates and solvates of the compounds of the present invention.
[0092]
Prodrugs of the compounds of the present invention are also encompassed within the scope of the present invention. Usually, the prodrug is a functional derivative of a compound of the invention that can be readily converted into the required compound in vivo. Accordingly, in the treatment method of the present invention, “administration” includes treatment of various conditions described above using a compound that is converted into a specific compound in vivo after administration to a patient, regardless of whether it is specifically disclosed herein. To do. General methods of selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described in, for example, H.S. Bundgaard, “Design of Prodrugs”, published by Elsevier (1985). Metabolites of the compounds of the present invention include active species that form upon introduction into the biological medium of the compounds of the present invention.
[0093]
“Therapeutically effective amount” means the amount of a drug or agent that elicits the biological or medical response of a tissue, system, animal or human that is being sought by a researcher or clinician.
[0094]
As used herein, “bone resorption” refers to the process by which osteoclasts destroy bone.
[0095]
As used herein, “basic conditions” refers to the presence or use of a base in the reaction medium. According to the Raleigh-Bronsted definition, a base is a substance that accepts protons. According to the definition of Lewis, a base is a substance that can donate an electron pair to form a double bond. Non-limiting examples of bases used in the present invention are tertiary amine bases (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.).
[0096]
As used herein, “acidic conditions” refers to the presence or use of an acid in the reaction medium. According to the Raleigh-Bronsted definition, an acid is a substance that donates a proton. According to the definition of Lewis, an acid is a substance that can accept a pair of electrons and form a covalent bond. Non-limiting examples of acids used in the present invention include strong carboxylic acids (eg, trifluoroacetic acid, etc.), strong sulfonic acids (eg, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) and Lewis acids (eg, boron trifluoride etherate, chloride) 1 st tin etc.).
[0097]
As used herein, “reducing agent” refers to a reagent capable of performing reduction. Reduction is the conversion of a functional group or intermediate from one category to a subcategory. Non-limiting examples of reducing agents used in the present invention are triorganosilanes or stannanes (eg, triethylsilane, triphenylsilane, tri-n-butyltin hydride, etc.).
[0098]
“Chemically distinguishable” means two or more non-identical R⁶Substituent, non-identical R⁶One of the substituents is replaced by another R⁶Those having a unique structure that allows those skilled in the art to select reaction conditions for converting to H without affecting the substituent.
[0099]
“Alkyl” is a substituted univalent group derived by removing one hydrogen atom from a straight chain or branched acyclic saturated hydrocarbon, ie —CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH (CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH (CH₃)₂, -C (CH₃)₃Etc.
[0100]
“Alkenyl” means a substituted monovalent radical derived by the removal of one hydrogen atom from a straight or branched acyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one double bond, ie —CH═CH.₂, -CH₂CH = CH₂, -CH = CHCH₃, -CH₂CH = C (CH₃)₂Etc.
[0101]
“Alkynyl” is a substituted monovalent group derived by removing one hydrogen atom from a straight or branched acyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one triple bond, ie
[0102]
Embedded image

Etc.
[0103]
“Cycloalkyl” means a substituted monovalent radical derived by the removal of a hydrogen atom from a saturated monocyclic hydrocarbon, ie cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
[0104]
“Cycloalkenyl” means a substituted monovalent radical derived by the removal of a hydrogen atom from an unsaturated monocyclic hydrocarbon containing a double bond, ie cyclopentenyl or cyclohexenyl.
[0105]
“Heterocyclic” is a hydrogen atom from a heterocycloalkane derived from the corresponding monocyclic saturated hydrocarbon by substituting one or two carbon atoms with an atom selected from N, O and S. It means a substituted monovalent group derived by removing one. Non-limiting examples of heterocyclyl groups include oxiranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. The heterocyclyl substituent may be bonded to a carbon atom. When the substituent is a nitrogen-containing heterocyclyl substituent, the substituent may be bonded to a nitrogen atom.
[0106]
As used herein, “heteroaryl” refers to the removal of one hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic aromatic ring system containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S. Refers to a substituted monovalent group derived. Non-limiting examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, indolyl and purinyl. A heteroaryl substituent may be attached to a carbon atom or attached through a heteroatom.
[0107]
“Triorganosilyl” means a silyl group that is tri-substituted with a lower alkyl group and / or an aryl group, and one substituent may be a lower alkoxy group. Examples of the triorganosilyl group include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, triphenylsilyl, dimethylphenylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, phenyl-t-butylmethoxysilyl and the like.
[0108]
In the compounds of the present invention, one or more hydrogen atoms of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, heterocyclyl group and heteroaryl group are substituted by exchange with another group other than hydrogen. May be. These groups include, but are not limited to, halo, hydroxy, mercapto, amino, carboxy, cyano and carbamoyl.
[0109]
Substituents (eg, aryl C_0-8Any reference to “alkyl” or “aryl” in the name of (alkyl), or the term as a prefix, shall be construed as including the limitations set forth above for “alkyl” and “aryl”. A specified number of carbon atoms (eg, C_1-10) Independently refers to the number of carbon atoms in the alkyl or cycloalkyl moiety, or the alkyl portion of a large substituent prefixed with an alkyl group.
[0110]
“Arylalkyl” and “alkylaryl” include alkyl moieties where alkyl is as defined above and aryl moieties where aryl is as defined above. Non-limiting examples of arylalkyl include benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, fluorophenylethyl, chlorophenylethyl, trienylmethyl, trienylethyl and trienylpropyl. Non-limiting examples of alkylaryl include toluyl, ethylphenyl and propylphenyl.
[0111]
As used herein, “heteroarylalkyl” refers to a system comprising a heteroaryl moiety and an alkyl moiety, where heteroaryl is as defined above. Non-limiting examples of heteroarylalkyl include, but are not limited to, pyridylmethyl, pyridylethyl and imidazolylmethyl.
[0112]
“Halo” includes iodine, bromine, chlorine and fluorine.
[0113]
“Oxy” means an oxygen (O) atom. “Thio” means a sulfur (S) atom. “Oxo” means ═O. “Oximino” means the group ═N—O.
[0114]
“Substituted” is considered to include one or more substitutions with a designated substituent. Where multiple substituent moieties are described, the substituted compound may be independently substituted one or more times with one or more listed substituent moieties. Independently substituted means that the (two or more) substituents may be the same or different.
[0115]
According to the standard nomenclature used herein, the end of the designated side chain is described first, followed by the adjacent functional group toward the point of attachment. For example, C_1-5Alkylcarbonylamino C_1-6The alkyl substituent is
[0116]
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be equivalent to.
[0117]
In selecting the compounds of the present invention, those skilled in the art will recognize various substituents, i.e. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, V, X, Y, Z, n, m and p are recognized to be selected consistent with the well-known principles of chemical structure bonding.
[0118]
Representative compounds of the present invention usually exhibit submicromolar affinity for α and / or β estrogen receptors. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating mammals suffering from diseases associated with estrogen function. To treat diseases associated with estrogen function, such as bone loss, hot flashes and cardiovascular disease, a pharmacologically effective amount of a compound of the present invention (including pharmaceutically effective salts) is administered to the mammal. To administer.
[0119]
The compounds of the invention can be used in racemic form or as individual enantiomers. For convenience, some structures are shown as only one enantiomer, but unless specified otherwise, are meant to include both racemic and enantiomeric forms. When cis and trans stereochemistry is shown for a compound of the present invention, it should be understood that the stereochemistry can be regarded as a related substance unless otherwise specified.
[0120]
Embedded image

[0121]
Since most or all of the desired biological activity is usually in a single enantiomer, it is preferred to administer the compound having structure (I) in enantiomerically pure form. Racemic mixtures can be separated into their individual enantiomers using multiple conventional methods. These methods include chiral chromatography, post-derivatization chromatography using chiral auxiliaries or separation by crystallization, fractional crystallization of diastereomeric salts.
[0122]
The compounds of the present invention can be used in combination with other ingredients useful for treating estrogen-mediated diseases. Each component of the combination may be administered separately at different times during the treatment, or may be administered simultaneously in divided or single combination forms. Thus, the present invention should be understood to encompass simultaneous or alternating treatment regimes, and “administration” should be construed accordingly. The range of combinations of the compounds of the present invention with other ingredients useful for the treatment of estrogen-mediated diseases includes, in principle, combinations of pharmaceutical compositions useful for the treatment of diseases associated with estrogen function.
[0123]
In the present specification, the “composition” is intended to include a product containing a specific amount of a specific component and a product obtained directly or indirectly by blending a specific amount of the specific component.
[0124]
The compounds of the present invention are tablets (including sustained-release or sustained-release preparations), capsules (including sustained-release or sustained-release preparations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions Oral dosage forms such as agents, syrups and emulsions. Similarly, any can be administered in an intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, topical (eg, eye drop), subcutaneous, intramuscular or transdermal (eg, patch) dosage form known to those of ordinary skill in the pharmaceutical arts. .
[0125]
Dosage regimes using the compounds of the present invention include patient type, species, age, weight, sex and medical condition; severity of condition being treated; route of administration; patient renal and liver function; specific compound used or It is selected according to various factors including its salt. A physician, veterinarian or clinician can readily determine and prescribe the effective amount of drug needed to prevent, combat or prevent progression of the condition.
[0126]
When used for the desired effect, the oral dosage of the present invention is about 0.01 to about 100 mg / kg body weight / day (mg / kg / day), preferably 0.01 to 10 mg / kg / day, most preferably Is 0.1 to 5.0 mg / kg / day. In the case of oral administration, the active ingredient may be 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5. It is preferably provided in the form of tablets containing 0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg. The medicament usually contains about 0.01 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg of the active ingredient. The most preferred dosage when administered intravenously is from about 0.1 to about 10 mg / kg / min during constant rate infusion. Advantageously, the compounds of the present invention may be administered once a day or may be administered in 2-4 divided total daily doses. Furthermore, preferred compounds of the present invention can be administered in nasal form topically using a suitable nasal vehicle or by a transdermal route using transdermal patches known to those skilled in the art. When administered in the form of a transdermal delivery system, the drug is administered continuously rather than interrupted by an administration regimen.
[0127]
In the methods of the invention, the compounds detailed herein may constitute the active ingredient and are usually suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as “carrier” materials). And administered as a mixture. The carrier is appropriately selected according to the general pharmaceutical practice in the intended dosage form (ie, oral tablet, elixir, syrup, etc.).
[0128]
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be administered with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, phosphorus Dicalcium acid, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, etc.). When administered orally in liquid form, the oral drug component can be mixed with an oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. Furthermore, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrants and colorants may be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars (eg, glucose, β-lactose, corn sweeteners), natural or synthetic gums (eg, acacia gum, tragacanth gum or sodium alginate), carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax Etc. are included. Lubricants used in the dosage form include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Non-limiting examples of disintegrants include starch, methylcellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
[0129]
The compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as single lamellar vesicles, large lamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from a variety of phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
[0130]
The compounds of the present invention may also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers for coupling the compound molecules. The compounds of the present invention can be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. The polymer may include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxy-ethylaspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. Furthermore, biodegradable polymers useful for the sustained release of the compounds of the present invention (eg, polyactic acid, polyglycolic acid, polyactic acid-polyglycolic acid copolymer, polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, Cross-linked or amphiphilic block copolymers of polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and hydrogels).
[0131]
The novel compounds of the present invention can be prepared using the appropriate materials according to the procedures in the schemes and examples below and are further illustrated by the specific examples below. However, the compounds illustrated in these examples should not be construed as forming the only concept that is considered an invention. The following examples illustrate in detail the preparation of the compounds of the invention. One skilled in the art will readily understand that known variations of the conditions and processes of the following manufacturing procedures can be used to prepare the compounds of the present invention. Unless otherwise noted, all operations were performed at room or ambient temperature. The temperature is ° C.
[0132]
The compounds of the present invention are prepared according to the following general scheme I.
[0133]
Embedded image

[0134]
In the above scheme, an appropriately functionalized appropriately functionalized bisphenol II (X═O, Y═O) or mercaptophenol II (X═O, Y═S) prepared according to literature methods is converted to bromoketone. In the presence of a tertiary amine base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in a derivative III and a solvent [for example, dimethylformamide (DMF), formamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, etc.] The reaction was carried out at a temperature of 20 to 80 ° C. until the reaction was completed and substituted product IV was formed. The bromoketone derivative III was simply prepared from the corresponding ketone by bromination using phenyltrimethylammonium tribromide (PTAB). When X = Y = O, R³Only -OR⁶It can be. Or, X = Y = O and R³Is -OR⁶In this case, the necessary cyclization intermediate is obtained by internal exchange of ketone and bromide functional groups. The above conditions are indispensable for producing the compounds of the present invention in which the presence of a specific substituent changes the reactivity of the phenolic oxygen atom.
[0135]
Intermediate IV in a solvent (eg, dichloromethane, chloroform, THF, toluene, etc.) or an organic acid (eg, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) or a Lewis acid (eg, boron trifluoride etherate, stannous chloride, etc.) ) And a reducing agent (for example, a trisubstituted silane such as triethylsilane) at a temperature of -40 to 100 ° C. until the cyclized product V is formed by completion of the reaction. A newly formed ring aryl substituent in the cyclized product V and R⁵The stereochemistry of is exclusively cis. The formation of intermediates with similar trans stereochemistry is described in the following general scheme II.
[0136]
In product V, R⁶When is a protecting group, it is removed by a method suitable for the type. The method is described in general textbooks such as Greene, T. et al. W. And Wuts, P .; G. M.M. , “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, published in Wiley (1999), New York. In addition, any number of substituents R¹~ R⁴Is -OR⁶Or may contain or R⁵Is -OR⁶(Where R⁶Is a protecting group) and it is understood that in the foregoing case the protecting groups can be chemically distinguished, ie selectively removed as required. For example, in product V R⁶Is a methoxymethyl (MOM) group and R²Is -OR⁶(Where R⁶Is a benzyl (Bn) group) and R⁵Is R⁷Substituted phenyl ring [where R⁷Is -OR⁶(R⁶= Triisopropylsilyl (TIPS) group)], and all non-specific substituents are hydrogen. As mentioned above, it is necessary to selectively remove the MOM group before either the TIPS group or the BZ group as part of the synthesis sequence. Preferred intermediates V using the method described in Green and Wuts, wherein R⁶Is H and R²Is -OBn and R⁵Is para-OTIPS-phenyl, and all non-specific substituents are hydrogen]. In product V, R²Or R³Is -OR⁶If R⁶Must be a protecting group, OR present before removal⁶Note that the group must be converted by a distinct protecting group.
[0137]
The alcohol intermediate VI is then reacted according to the Mitsunobu reaction protocol with the reagent HO (CH₂)_nNZ₂And reacted. In the Mitsunobu reaction protocol, both are reacted with a trisubstituted phosphine (eg, triphenylphosphine) and diazodicarboxylate (eg, diisopropyl azodicarboxylate) in a suitable solvent (eg, THF) at a temperature of 0-80 ° C. The reaction was allowed to complete until coupling product I was formed. The Mitsunobu response variables are described in Mitsunobu, O., et al. , Synthesis, 1 (1981); Castro, B .; R. Org. React. 29, 1 (1983); Hughes, D .; L. Org. React. 42, 335 (1992).
[0138]
Finally, after the Mitsunobu reaction, any R group in I is —OR⁶(Wherein R⁶Is a protecting group) or is removed using a suitable method described in Green and Wuts, the final product (wherein R⁶Is H).
[0139]
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[0140]
In the above scheme for the general preparation of the trans isomer of I, the ketone intermediate IV from Scheme I is used in a mixture of methanol and dichloromethane, THF, or the like using sodium borohydride, super hydride, etc. at 0 to room temperature. The homologous hydroxy intermediate VII was obtained by reduction at a temperature of several minutes to several hours.
[0141]
The cyclization of intermediate VII is carried out at ambient temperature to reflux temperature in the presence of an acid catalyst (eg, amberlyst 15, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) in a solvent (eg, toluene, dichloromethane, etc.), and trans- Compound VIII was obtained.
[0142]
The rest of the synthetic sequence to produce Trans I is outlined in Scheme I and is the same as detailed above.
[0143]
Compound of the present invention (wherein X═O, Y═SO or SO₂) Is prepared as outlined in the specific scheme below.
[0144]
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[0145]
In Scheme III, Compound I of the present invention is peroxidized in a solvent (eg, dichloromethane, etc.) using an oxidizing agent (eg, m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid, etc.) at a temperature of 0 ° C. to reflux temperature. The trioxide intermediate X was obtained. Further, X is selectively deoxygenated with a nitrogen atom by treating X with a reducing agent (eg, sodium bisulfite, etc.) in a two-phase medium (eg, ethyl acetate-water, etc.). Get.
[0146]
In the compound of the present invention, X is preferably O and Y is preferably S.
[0147]
In the compound of the present invention, R¹, R², R³And R⁴Is preferably hydrogen, C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-5Alkenyl, C_1-5Alkynyl, -OR⁶And selected from the group consisting of halogen.
[0148]
In the compound of the present invention, R⁵Is preferably C_3-8Selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl and substituted phenyl.
[0149]
In the compound of the present invention, R⁶Is preferably hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0150]
In the compound of the present invention, R¹And R⁴Is hydrogen and R²And R³Are independently —OH, R⁵Preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0151]
In the compound of the present invention, R¹Are independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine, R⁴Is hydrogen and R²And R³Are independently —OH, R⁵Also preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0152]
In the compound of the present invention, R¹And R⁴Is hydrogen and R²Is —OH and R⁵Most preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl and p-hydroxyphenyl.
[0153]
Embedded image

[0154]
In Scheme IV, intermediate V of Scheme I is used in a solvent (eg, dichloromethane, ether, acetone, etc.) with one equivalent or a slight excess of an oxidizing agent (eg, m-chloroperbenzoic acid, dimethyldioxirane, etc.). Mono-oxidation by careful treatment at temperatures from -78 ° C. to ambient temperature for minutes to hours gives the corresponding sulfoxide intermediate XI. The rest of the synthetic sequence to obtain Compound I is outlined in Scheme I and is the same as detailed above.
[0155]
In the compound of the present invention, X is preferably O and Y is preferably S.
[0156]
In the compound of the present invention, R¹, R², R³And R⁴Is preferably hydrogen, C_1-5Alkyl, C_3-8Cycloalkyl, C_1-5Alkenyl, C_1-5Alkynyl, -OR⁶And selected from the group consisting of halogen.
[0157]
In the compound of the present invention, R⁵Is preferably C_3-8Selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl and substituted phenyl.
[0158]
In the compound of the present invention, R⁶Is preferably hydrogen, C_1-5Selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0159]
In the compound of the present invention, R¹And R⁴Is hydrogen and R²And R³Are independently —OH, R⁵Preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0160]
In the compound of the present invention, R¹Are independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine, R⁴Is hydrogen and R²And R³Are independently —OH, R⁵Also preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0161]
In the compound of the present invention, R¹And R⁴Is hydrogen and R²Is —OH and R⁵Most preferred are compounds wherein are independently selected from the group consisting of phenyl, m-hydroxyphenyl and p-hydroxyphenyl.
[0162]
Example 1
General production of thiophenol
[0163]
Embedded image

Functionalized thiophenols are prepared by known methods described in the above scheme (Wermer, G., Biebrich, W. US Pat. Nos. 2,276,553 and 2,332,418). It was produced by a method with some modifications.
[0164]
Embedded image

[0165]
The thiophenes described above are described in Maxwell, S .; , J .; Am. Chem. Soc. 69, 712 (1947); Hanzlik, R .; P. J. et al. Am. Chem. Soc. , 55, 2736 (1990).
[0166]
Example 2
Preparation of 2-thiophene-4-methoxy-benzophenone
[0167]
Embedded image

N₂Stir a solution of anisole (1.49 g, 13.8 mmol) in anhydrous dichloromethane (5 ml) at 0 ° C. under which AlCl₃(1.2320 g, 9.2 mmol) was added, followed by the dropwise addition of 2-thiopheneacetyl chloride (0.57 ml, 4.6 mmol). The reaction was stirred for 1.5 hours and then poured into a separatory funnel containing ice / brine / EtOAc. The organic layer is further washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexanes to give the desired product as a yellow oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 3.89 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 8.05 (d, 2H) .
[0168]
Example 3
Preparation of 2-thiophene-4-hydroxy-benzophenone
[0169]
Embedded image

N₂Below, a mixture of 2-thiophene-4-methoxy-benzophenone (0.8294 g, 3.5 mmol) and pyridine-HCl (4.0627 g, 35.2 mmol) prepared in Example 2 was heated to 190 ° C. for 6 hours. did. The reaction was monitored by examining a workup aliquot of the reaction by TLC (30% EtOAc / hexanes). The reaction is cooled in an ice bath and ice / H₂O was added. The resulting mixture was extracted with EtOAc. Wash the organic extract with 2N HCl and brine, Na₂SO₄And concentrated in vacuo. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexanes to give the desired product as a yellow-orange solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 4.43 (s, 2H), 5.60 (bs, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) 7.22 (d, 1H), 8.00 (d, 2H).
[0170]
Example 4
General preparation of cycloalkyl-4-hydroxybenzophenone
[0171]
Embedded image

Stir a solution containing 2-cycloalkyl-1- (4-methoxyphenyl) -ethanone (prepared according to the method of Barrio et al., J. Med. Chem., 14, 898 (1971)) in dry dichloromethane at 0 ° C. Then, aluminum chloride (3.6 equivalents) and isopropyl mercaptan (3.0 equivalents) were added thereto. The ice water bath was removed and the reaction mixture was further stirred overnight under a nitrogen inert atmosphere. The reaction mixture was poured into a 2N HCl / ice mixture and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography gave the corresponding 2-cycloalkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone.
[0172]
The following compounds were prepared according to the experimental procedure described above:
2-Cyclohexyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone: 70% yield using dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1-2.0 (m, 11H), 2.96 (d, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
[0173]
2-cyclopentyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone: 74% yield using dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.2-1.92 (m, 10H), 2.4 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.91 ( d, 2H), 7.95 (d, 2H).
[0174]
Example 5
Preparation of isopropyl-4-hydroxy-benzophenone
[0175]
Embedded image

To a mixture of isovaleric acid (1.4 ml, 13.0 mmol) and phenol (1.0253 g, 10.9 mmol) under nitrogen₃OEt₂(15 ml) was added. The resulting mixture was heated to 80 ° C. for about 3.5 hours. The reaction was poured into ice / 2N HCl and extracted with EtOAc. The organic extract is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give a yellow residue. The final product was isolated as a pale yellow oil after silica gel chromatography using 30% EtOAc / hexane as eluent. On standing at ambient temperature, the oil solidified to a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.01 (d, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) .
[0176]
Example 6
Preparation of 4-pyridyl-4-hydroxy-benzophenone
[0177]
Embedded image

A dry flask equipped with a stir bar was charged with 2.5 M nBuLi solution in hexane (18 ml, 45.0 mmol) and N₂Cooled down to 0 ° C. A solution of diisopropylamine (6.4 ml, 45.7 mmol) in distilled THF (20 ml) was added slowly. After stirring for 25 minutes, a solution of 4-picoline (2.0 ml, 21.4 mmol) in distilled THF (8 ml) was added to the reaction. The resulting red solution was stirred for 25 minutes before removing the ice bath. A solution of cyanophenol (2.5670 g, 21.4 mmol) in distilled THF (20 ml) was added via an addition funnel over 30 minutes. When phenol was added, the reaction mixture became a viscous slurry with reddish brown tar coming out. Further, the addition of THF did not change the difficulty of stirring. The reaction is left at ambient temperature for 16 hours and ice / saturated NH.₄Poured into a mixture of Cl / EtOAc. The intermediate enamine precipitated from the mixture as an insoluble yellow solid and was collected by vacuum filtration. The solid was redissolved in 2N HCl. The EtOAc layer was again collected from the filtrate and extracted with 2N HCl / ice. The acidic aqueous extract was combined with the enamine solution in 2N HCl and stirred at ambient temperature for 16 hours. The acidic solution is washed with EtOAc, cooled to 0 ° C., saturated NaHCO 3₃Neutralized to pH 7. The desired product precipitated from the solution as a yellow solid, which was collected, washed with cold water and dried under vacuum.¹H NMR (500 MHz, d-acetone) ppm (δ): 4.37 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.52 (bs, 2H).
[0178]
Example 7
Preparation of 3-pyridyl-4-hydroxy-benzophenone
[0179]
Embedded image

3-Pyridyl-4-hydroxy-benzophenone was prepared from 3-picoline according to the procedure outlined in Example 6 except that 1 equivalent of HMPA in THF was added to the reaction after the addition of diisopropylamine. The post-treatment was slightly different in that hydrolysis with 2N HCl was unnecessary. Instead, the reaction is ice / saturated NH.₄Partitioned briefly between Cl and EtOAc. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. CH residue₂Cl₂And triturated with EtOAc to give the desired product as an orange solid.¹H NMR (500 MHz, d-acetone) ppm (δ): 4.39 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
[0180]
Example 8
General preparation of cycloalkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenone
[0181]
Embedded image

A solution containing 2-cycloalkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone prepared in Example 4 in dry DMF at 0 ° C. was stirred, where diisopropylethylamine (1.3 eq) and triisopropylchlorosilane ( TIPSCl) (1.2 eq) was added. The ice water bath was removed and the reaction mixture was further stirred under a nitrogen inert atmosphere until TLC indicated the reaction was complete (1-3 hours). The reaction mixture was partitioned between ether / 2N HCl / ice and the organic phase was separated, washed twice with water, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography gave the corresponding 2-cycloalkyl-1- (4-triisopropyloxy-phenyl) -ethanone.
[0182]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2-Cyclohexyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1-1.99 (m, 14H), 2.78 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.89 (d, 2H).
[0183]
2-Cyclopentyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.2-1.91 (m, 13H), 2.4 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 6.92 ( d, 2H), 7.9 (d, 2H).
[0184]
Example 9
General preparation of alkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenone
[0185]
Embedded image

N₂To a solution containing 2-alkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone prepared in Examples 3, 6 and 7 in distilled THF at 0 ° C., 60% NaH (1.3 eq) in mineral oil was added. . When gas evolution ceased, (1.1 eq) was added and the resulting solution was stirred for 30 minutes. The reaction was partitioned between ice / water and EtOAc. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. Purification by silica gel chromatography gave the corresponding 2-alkyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone.
[0186]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2- (2-thiophene) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: isolated as an orange-yellow solid using 15% EtOAc / hexane as the chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.93-7.98 (m, 7H).
[0187]
2- (4-Pyridyl) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Isolated as a yellow solid using 40% EtOAc / hexane as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), l. 30 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.97 (d, 2H) ), 8.56 (bs, 2H).
[0188]
2- (3-Pyridyl) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Isolated as a yellow solid using 40% EtOAc / hexanes as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.20 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) 7.82 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
[0189]
Example 10
General bromination of alkyl and cycloalkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenones
[0190]
Embedded image

Stir the solution containing 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone prepared in Examples 8 and 9 in dry THF at 0 ° C. and perbromine. Trimethylammonium phenyl chloride (1.0 eq) was added. The ice water bath was removed and the reaction mixture was stirred for an additional hour under an inert nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate / brine / ice / 5% sodium thiosulfate / sodium bicarbonate and the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography gave the corresponding 2-cycloalkyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone.
[0191]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2-Cyclohexyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 0.98-2.27 (m, 15H), 4.91 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.94 ( d, 2H).
[0192]
2-Cyclopentyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.1-2.2 (m, 11H), 2.8 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.94 ( d, 2H), 7.96 (d, 2H).
[0193]
2- (2-thiophene) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: The mixture was stirred at 0 ° C. for 40 minutes. Isolated as a dark brown oil and used in the next reaction without purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.00 (m, 1H) 7.30 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.00 (d, 2H).
[0194]
2- (4-Pyridyl) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: perbrominated trimethylammonium phenyl (2 equivalents) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. This was isolated as an orange oil and used in the next reaction without purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.03 (d, 18H), 1.21 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.40 (d, 2H) 7.90 (d, 2H), 8.57 (d, 2H).
[0195]
2- (3-Pyridyl) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: perbrominated trimethylammonium phenyl (2 equivalents) was added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. This was isolated as an orange oil and used in the next reaction without purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.39-8.75 ( m, 6H).
[0196]
Example 11
Preparation of 2-isopropyl-2-bromo-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone
[0197]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 10, using the product prepared in Example 5, 2-isopropyl-2-bromo-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone was isolated as a yellow oil and purified. Without being used in the next reaction.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.01 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.46 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.96 (d, 2H) 7.96 (d, 2H).
[0198]
Example 12
General production of bromoketone
[0199]
Embedded image

[0200]
Step A
Stir a solution of dry desoxybenzoin (3.0 g, 13.2 mmol) (freshly azeotroped with toluene) in DMF (25 ml) at 0 ° C. where neat diisopropylethylamine (5.7 ml) was stirred. 5.7 mmol). Chloromethyl methyl ether (MOMCl) (1.25 ml, 19.73 mmol) was added slowly while stirring the solution. The ice water bath was removed and the mixture was further stirred under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture is then saturated with NaHCO₃Pour into the solution, extract with EtOAc, wash the extract with water, anhydrous MgSO₄Dried. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / = 1: 1) to give the product as a solid.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.23 (s, 2H) 4.8 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).
[0201]
Step B
Stir a solution containing the product prepared in Step A (423 mg, 1.55 mmol) and imidazole (211 mg, 3.1 mmol) in dry DMF (20 ml) at 0 ° C., where triisopropylsilyl chloride (3 0.1 mmol) was added and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for a further 2-3 hours. NaHCO₃The reaction was quenched by the addition of aqueous solution and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine and MgSO₄Dried. Chromatography (10% EtOAc / hexanes) gave the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.21 (s, 2H) 4.18 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0202]
Step C
To a mixture of step B compound (0.5 g, 1.16 mmol) in anhydrous THF (100 ml) at 0 ° C. was added perbrominated trimethylphenylammonium (PTAB) (0.39 g, 1.16 mmol). . The ice water bath was removed and the mixture was stirred for an additional hour. The solution is then filtered, washed with water and brine, MgSO₄Dried. Removal of the solvent resulted in a bromo-ketone mixture (with the MOM group partially removed). This mixture was unstable without chromatography and was used without further purification.
[0203]
Bromoketones containing MOM groups:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1H) 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0204]
Bromoketone without MOM group:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.94 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1H) 1.24 (m, 3H), l. 1 (d, 18H).
[0205]
Example 13
Production of the following compounds
[0206]
Embedded image

The desired bromoketone was prepared according to the procedure of Example 12 (Step C).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.94 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.36 (s, 2H) 1.28 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0207]
Example 14
Production of the following compounds
[0208]
Embedded image

The desired bromoketone was prepared according to the procedure of Example 12 (Step C).¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.9 (d & d, 4H), 6.4 (s, 1H), 3.8 (s, 3H) 1.28 (m, 3H), 1, 1 (d, 18H).
[0209]
Example 15
Production of the following compounds
[0210]
Embedded image

[0211]
Step A
Stir a solution containing a mixture of the monophenol compound prepared in Step A of Example 12 (0.1 g, 0.37 mmol) and diisopropylethylamine (0.13 ml, 2 eq) in DMF (5 ml) at room temperature, To this was added neat MOMCl (0.05 ml, 2 eq) slowly and the mixture was washed with N.₂Under heating at 85 ° C. for 3 hours. The mixture is then saturated with NaHCO₃Pour into solution, extract with EtOAc, wash with water, MgSO₄Dried. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexane = 1: 1) to give pure bis-protected MOM product as a solid.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.23 (s, 2H) 5.2 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (two s, 6H).
[0212]
Step B
The product of Step A was treated with bromine to give the bromoketone.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (two d, 4H), 6.4 (s, 1H), 5.23 (two s, 4H), 3.5 (two s, 6H).
[0213]
Example 16
General production of the following compounds
[0214]
Embedded image

2-thiophene (0.2 g, 1.6 mmol) and Et in DMF (15 ml).₃A solution containing N (0.34 ml, 2 eq) was immediately stirred at 0 ° C. after which it was bromoketone (0.627 g, 1.232) (prepared in Step C of Example 12) in DMF (13 ml). Millimoles) was slowly added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then saturated NaHCO 3.₃And EtOAc, the layers were separated and the aqueous layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers are Na₂SO₄Dried over, filtered and evaporated under vacuum. The resulting oil was purified by flash chromatography (EtOAc / Hex = 1: 4) to give the desired product as an oil.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.2-6.6 (m, 8H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.24 ( s, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 575 (M⁺+23).
[0215]
Example 17
Cyclization of coupling products
[0216]
Embedded image

1,2-dihydroxybenzophene and the bromide of Example 15 were converted to the product following the procedure outlined in Example 16, which was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc / hexane (1: 4). MS m / z = 448 (M⁺+23).
[0217]
Example 18
Production of the following compounds
[0218]
Embedded image

Silica gel chromatography using 4-benzyloxy-thiophenol (0.83 g, 3.6 mmol) prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 4) following the procedure outlined in Example 16. Product A and product B were obtained after purification by chromatography.
[0219]
Product A:¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ):
8.15 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.98 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d & d , 4H), 6.0 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), l. 22 (m, 3H), 1.15 (d, 18H).
[0220]
Product B:¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.5 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1H) , 6.8 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.09 ( s, 1H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0221]
Example 19
Production of the following compounds
[0222]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 14 (1.1 g, 2.3 mmol) and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) following the procedure outlined in Example 16. I got a thing.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.46 (brs, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (D, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.1 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), l. 1 (d, 18H).
[0223]
Example 20
Production of the following compounds
[0224]
Embedded image

By silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (0.74 g, 1.5 mmol) and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained after purification.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.92 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.22 (m, H), 1.1 (d, 18H).
[0225]
Example 21
Production of the following compounds
[0226]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone (0.8 g, 1.57 mmol) prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5 The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography eluting with¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.84 ( d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0227]
Example 22
Production of the following compounds
[0228]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (0.56 g, 1.1 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1 (0.19 g, 0.73 mmol) And purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H), 1.1 (t, 3H).
[0229]
Example 23
Production of the following compounds
[0230]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (2.04 g, 4.33 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5 The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography eluting with¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.84 ( d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d & t, 21H).
[0231]
Example 24
Production of the following compounds
[0232]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (2.0 g, 4.33 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5 The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography eluting with¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.8 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 8H), 7.12 (d, 2H), 6.8 ( d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0233]
Example 25
Production of the following compounds
[0234]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 13 (1.6 g, 3.51 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5) as eluent. The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 10H), 7.0 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.54 ( d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0235]
Example 26
Production of the following compounds
[0236]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 13 (2.6 g, 5.82 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5) was used as the eluent. The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.84-6.74 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0237]
Example 27
Production of the following compounds
[0238]
Embedded image

By silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained after purification.¹1 H NMR (400 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.0 (m, 5H), 6.54 (d, 1H), 6.28 ( dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0239]
Example 28
Production of the following compounds
[0240]
Embedded image

After purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 13 and the appropriate thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 6.80 (d, 2H) 6.40 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.10 ( d, 18H).
[0241]
Example 29
Production of the following compounds
[0242]
Embedded image

After purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 13 and the appropriate thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 2H) 6.64 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0243]
Example 30
Production of the following compounds
[0244]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.75 (d, 4H) 6.36 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0245]
Example 31
Production of the following compounds
[0246]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 4H) 6.62 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H). MS m / z = 650 (M⁺+1).
[0247]
Example 32
Production of the following compounds
[0248]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.95 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (m, 7H), 6.20 (s, 1H) 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 616 (M⁺+1).
[0249]
Example 33
Production of the following compounds
[0250]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d, 4H) 6.52 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 629 (M⁺+1).
[0251]
Example 34
Production of the following compounds
[0252]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H) 6.76 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 650 (M⁺+1).
[0253]
Example 35
Production of the following compounds
[0254]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H) 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H).
[0255]
Example 36
Production of the following compounds
[0256]
Embedded image

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, 2H) 7.00 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H).
[0257]
Example 37
Production of the following compounds
[0258]
Embedded image

By silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 13 and a mixture of the two thiophenol derivatives prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). After purification, two desired products I and II were obtained.
[0259]
I:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (s, 1H) 6.80 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0260]
II:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 5H) 6.96 (d, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0261]
Example 38
Production of the following compounds
[0262]
[Chemical Formula 86]

The desired product after purification by silica gel chromatography following the procedure outlined in Example 16 using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). I got a thing.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 2H) 6.82 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.86 (d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0263]
Example 39
Production of the following compounds
[0264]
Embedded image

The following compounds were prepared according to the procedure outlined in Example 16 using the bromide prepared in Example 10 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1.
Cyclohexyl derivative: Dichloromethane / hexane (3: 1) was used as a chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.11-2.34 (m, 15H), 4.19 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.44 ( dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.25-7.72 (m, 7H).
[0265]
Cyclopentyl derivative: Dichloromethane / hexane (2: 1) was used as a chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28-2.49 (m, 12H), 4.18 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.45- 7.77 (m, 12H).
[0266]
Example 40
Production of the following compounds
[0267]
Embedded image

The desired product is yellow after chromatographic chromatography on silica gel using 30% EtOAc / hexane as the eluent following the procedure outlined in Example 9 using the bromide prepared in Example 11 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1. Prepared as an oil in 77% yield.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.00 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.30 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.99 (s, 2H) 6.41-7.22 (m, 12H), 8.02 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H). MS m / z = 409 (M⁺).
[0268]
Example 41
General production of the following compounds
[0269]
Embedded image

The following compounds were prepared according to the procedure outlined in Example 16 using the bromide prepared in Example 10 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1.
Cyclohexyl derivative: Dichloromethane / hexane (3: 1) was used as a chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.11-2.3 (m, 15H), 4.24 (d, 1H), 4.89 (m, 2H), 6.8- 7.6 (m, 12H).
[0270]
Cyclopentyl derivative: Dichloromethane / hexane (2: 1) was used as a chromatography eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.6-2.12 (m, 11H), 2.5 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.9 ( m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H).
[0271]
4-Pyridyl derivative: Isolated as a yellow oil using 30% EtOAc / hexane as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28 (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 5.63 (s, 1H) 6.69-8.50 (m, 16H).
[0272]
3-Pyridyl derivative: Isolated as a yellow oil using 30% EtOAc / hexane as chromatographic eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28 (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.79 (s, 1H) 6.70-8.50 (m, 16H).
[0273]
Example 42
Production of the following compounds
[0274]
Embedded image

The desired product is yellow after chromatographic chromatography on silica gel using 30% EtOAc / hexane as the eluent, following the procedure outlined in Example 16, using the bromide prepared in Example 11 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1. Obtained as an oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.02 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.34 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.90 (q, 2H) 6.25 (bs, 1H), 6.79-7.70 (m, 12H).
[0275]
Example 43
Production of the following compounds
[0276]
Embedded image

30% EtOAc / hexane using the appropriate bromide prepared in Example 10 and mercaptoquinol (prepared according to the method of Burton et al., J. Chem. Soc., 2193 (1952)) according to the procedure outlined in Example 16. The desired product was obtained as an orange oil after chromatography on silica gel eluting with¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.10 (d, 18H), 1.27 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.76-7.89 (m, 10H). MS m / z = 515 (M⁺).
[0277]
Example 44
Production of the following compounds
[0278]
Embedded image

N₂In a flask containing the thio-ketone prepared in Example 22 (0.1 g, 0.16 mmol) in dichloromethane (about 0.04 mol) at room temperature under atmosphere, trifluoroacetic acid (TFA) (2 × 0. 062 ml, 10 eq) was added slowly. While stirring the reaction mixture, triethylsilane (2 × 0.05 ml, 4 eq) was slowly added thereto and the resulting mixture was consumed until starting material was consumed (about 5-6 hours as monitored by TLC). The reaction mixture is saturated NaHCO 3₃/ Poured into ice water, stirred for 10 minutes and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with brine (2 × 50 ml) and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give a pale yellow oil. Purification by flash chromatography (EtOAc / Hex = 1: 5) gave the desired compound as an oil.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.44 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H) 6.65 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H) ), 4.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.77 (qd, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.08 (d, 18H), 1.1 (m, 3H). MS m / z = 628.5 (M⁺+1).
[0279]
Example 45
Production of the following compounds
[0280]
Embedded image

Following purification by silica gel chromatography eluting with 10% EtOAc / hexane following the procedure of Example 44, the desired dihydrobenzoxathiin without the MOM protecting group was isolated.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.2-6.98 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 5. 5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 ( d, 18H). MS m / z = 515 (M⁺+23).
[0281]
Other dihydrobenzoxanthines without the MOM protecting group were also isolated.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.2-6.66 (m, 8H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 5.5 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ), 5.14 (s, 1H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0282]
Example 46
Production of the following compounds
[0283]
Embedded image

The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 45 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C) to give the product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.2-6.96 (m, 4H), 6.92 (two d, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5. 52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (brs, 1H), 4.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.48 (S, 3H).
[0284]
Example 47
Production of the following compounds
[0285]
Embedded image

TFA (5 eq) and Et to complete the reaction₃The ketone prepared in Example 47 was converted to the desired product according to the procedure described in Example 44 except that SiH (2 equivalents) had to be used. The MOM group was removed by mild acid treatment (2N HCl, 75 ° C.) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.0 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.38 (s, 2H). MS m / z = 343 (M⁺+23).
[0286]
Example 48
Production of the following compounds
[0287]
Embedded image

TFA (20 eq) and Et to complete the reaction₃The ketone prepared in Example 18 was converted to dihydrobenzoxathiin according to the procedure described in Example 44 except that SiH (15 eq) had to be used. The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with 10% EtOAc / hexane.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 ( dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.68 (two d, 4H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 (br q, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 515 (M⁺+23).
[0288]
Example 49
Production of the following compounds
[0289]
Embedded image

The reaction was carried out at −10 ° C. with TFA (20 eq) and Et.₃The ketone prepared in Example 19 was converted to dihydrobenzoxathiin according to the procedure described in Example 44, but performed for 48 hours in the presence of SiH (2 eq). The desired product (20% of starting material was recovered) was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with 10% EtOAc / hexane.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.1-6.6 (m, 11H), 5.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 (Dd, 2H), 4.32 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0290]
Example 50
Production of the following compounds
[0291]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 20 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.46-7.32 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6. 62 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0292]
Example 51
Production of the following compounds
[0293]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 21 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.6 ( m, 5H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.4 (S, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0294]
Example 52
Production of the following compounds
[0295]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 22 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (m, 5H), 6.56 ( d, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (br q, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 2.64 (q, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0296]
Example 53
Production of the following compounds
[0297]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 23 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.7- 6.6 (three d, 5H), 5.5 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.74 (brs, 1H), 4.32 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d & t, 21H). MS M / z = 628.5 (M⁺+1).
[0298]
Example 54
Production of the following compounds
[0299]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 24 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6. 38 (s, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.0 (q, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0300]
Example 55
Production of the following compounds
[0301]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 25 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.9-6.82 (m, 4H), 6.76-6 .7 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br q, 2H), 4.36 (d, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d , 18H).
[0302]
Example 56
Production of the following compounds
[0303]
Embedded image

The ketone derivative (1.7 g, 2.83 mmol) prepared in Example 26 was used according to the procedure outlined in Example 44 except that the reaction was carried out at 0 ° C. for 3 hours, using 5% EtOAc / hexane as the eluent. The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.9-6.82 (m) , 5H), 6.4 (m, 3H), 5.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0304]
Example 57
Production of the following compounds
[0305]
Embedded image

Following the procedure outlined in Example 44, using the ketone derivative prepared in Example 27, the desired product was obtained. This compound was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). After purification by silica gel chromatography using 15% EtOAc / hexane as eluent, the desired product was obtained as an oil.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, 6H), 6.73-6.7 (m) , 4H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (br q, 2H), 4.34 (d, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0306]
Example 58
Production of the following compounds
[0307]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 28 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.75 (d , 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0308]
Example 59
Production of the following compounds
[0309]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 29 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.73 (d , 2H), 6.64 (d, 2H), 5.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0310]
Example 60
Production of the following compounds
[0311]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 30 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.82 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.62 ( d, 2H), 6.46 (d, 2H), 5.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.10 (d, 18H). MS m / z = 618 (M⁺+1).
[0312]
Example 61
Production of the following compounds
[0313]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 31 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.70 ( d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38. (D, J = 1.9 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H). MS m / z = 634 (M⁺+1).
[0314]
Example 62
Production of the following compounds
[0315]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 32 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.74 ( dd, 2H), 6.65 (m, 4H), 5.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0316]
Example 63
Production of the following compounds
[0317]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 33 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 ( d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0318]
Example 64
Production of the following compounds
[0319]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 34 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.68 ( d, 2H), 6.64 (m, 4H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0320]
Example 65
Production of the following compounds
[0321]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 35 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H) 4.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0322]
Example 66
Production of the following compounds
[0323]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 36 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H) 4.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0324]
Example 67
Production of the following compounds
[0325]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 37 (I) and eluting with 5% EtOAc / hexane according to the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (m, 3H) 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 5.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H) ), 4.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0326]
Example 68
Production of the following compounds
[0327]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 37 (II) and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 2H) 6.80-6.90 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18. (S, 2H), 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0328]
Example 69
Production of the following compounds
[0329]
Embedded image

The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 38 and eluting with 5% EtOAc / hexane following the procedure outlined in Example 44.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.36-7.50 (m, 5H), 6.96 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.70-6.78 (m) 5H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H) ), 1.10 (d, 18H).
[0330]
Example 70
Production of the following compounds
[0331]
Embedded image

Each enantiomer of the racemic dihydrobenzoxathiin prepared in Example 62 was obtained via chiral chromatography using a Chiralpak AD column with 30% isopropanol / hexane as the eluent.
[0332]
Fast moving isomer [α]_D= + 18.44 ° (c = 0.725, MeOH),
Slow moving isomer [α]_D= -18.85 [deg.] (C = 0.74, MeOH).
[0333]
Example 71
General production of chiin
Production of the following compounds
[0334]
Embedded image

[0335]
Step A
Dihydrobenzoxathiin (60 mg, 0.11 mmol) prepared in Example 48 (60 mg, 0.11 mmol), triphenylphosphine (157 mg, 0.6) in anhydrous THF (4 ml) at 0 ° C. (dried azeotropically before use). Millimoles) and 1-piperidineethanol (0.08 ml, 0.6 mmol) are stirred and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) (0.118 ml, 0.6 mmol) is added to 0.2 It was added dropwise over time. The resulting pale yellow solution was stirred at room temperature for 2-3 hours. Volatile components were removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography (EtOAC / hexane (1: 5) → 2-3% MeOH / dichloromethane) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.78-6.64 (m, 8H), 5.5 (d, 1H), 5.01 (br q, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.5 ( brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 712.4 (M⁺+1).
[0336]
Step B
EtOH / EtOAc / H₂Stir a solution of the adduct prepared in step A (71 mg, 0.098 mmol) in O (7: 2: 1) (2 ml) where palladium black (13 mg, 1.2 eq) and ammonium formate are added. (62 mg, 10 eq) was added. The resulting mixture was heated at 80 ° C. and monitored with TLC. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a celite pad to remove the catalyst, and the filtrate was partitioned between water and EtOAc. The organic phase is separated and MgSO₄And concentrated in vacuo to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.01 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6.54 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H) 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (D, 18H).
[0337]
Step C
A solution containing a mixture of the debenzylated product prepared in Step B and HOAc (10 eq) in THF (ml) at room temperature is stirred, and here a solution containing tetrabutylammonium fluoride (3 eq) in THF Was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 2 hours before saturated aqueous NaHCO 3.₃And extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine and MgSO₄Dried over, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography eluting with 5-7% MeOH / dichloromethane gave the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (d, 2H) ), 6.47 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (brs, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
[0338]
Example 72
Production of the following compounds
[0339]
Embedded image

[0340]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 53 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.74 (two d, 4H), 6.65 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.5 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2. 55 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (m, 21H) ).
[0341]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.72 (d & d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1H) 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2 .68 (m, 2H), 2.58 (brs, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.09 (d & m , 21H).
[0342]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.0 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (d, 3H) ), 5.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.1 (t, 3H). MS m / z = 493.2 (M⁺+1).
[0343]
Example 73
Production of the following compounds
[0344]
Embedded image

[0345]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 45 was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.64 ( d, 2H), 5.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0346]
Step B
The adduct prepared in Step A was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.48. (D, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2. 58 (brs, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 450.2 (M⁺+1).
[0347]
Example 74
Production of the following compounds
[0348]
Embedded image

[0349]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 46 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂After purification by silica gel chromatography eluting with the desired adduct as an oil.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.14-6.94 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.84 (two d, 4H), 6.66 (d, 2H), 5. 5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.42 ( s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS m / z = 495.2 (M⁺+1).
[0350]
Step B
Add the adduct (10 mg, 0.02 mmol) prepared in Step A at room temperature to CH₂Cl₂Deprotection with TFA (10 eq) and MeOH (6 eq) in to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.84 (two d, 4H), 6.66 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5 .45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (Brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 450.2 (M⁺+1).
[0351]
Example 75
Production of the following compounds
[0352]
Embedded image

The dioxane derivative prepared in Example 47 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A) to give the product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.04 (d, 2H), 6.98-6.84 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (D, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 432 (M⁺+1).
[0353]
Example 76
Production of the following compounds
[0354]
Embedded image

[0355]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 49 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step B). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.68 ( m, 6H), 5.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H).
[0356]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.76 ( d, 2H), 6.66 (m, 4H), 5.52 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
[0357]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.96 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.63 (d, 2H) ), 6.48 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.59 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 ( m, 2H). MS m / z = 479.4 (M⁺+1).
[0358]
Example 77
Production of the following compounds
[0359]
Embedded image

[0360]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 50 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 6.83 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1H) 6.48 (d, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.3 (brs, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2. 5 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0361]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0362]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.4 (d, 1H) ), 6.32 (d, 1H), 5.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 479.2 (M⁺+1).
[0363]
Example 78
Production of the following compounds
[0364]
Embedded image

[0365]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 51 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.
[0366]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B). 5% MeOH / CH₂Cl₂After purification by silica gel chromatography eluting with the desired adduct as an oil.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 6.9 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.52 (d, 1H) 5.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.1 (brs, 2H), 2.8 (br t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2 .2 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0367]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.02 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.47 (two d, 3H), 5.48 (d , J = 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 2.1 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 479.2 (M⁺+1).
[0368]
Example 79
Production of the following compounds
[0369]
Embedded image

[0370]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 53 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.
[0371]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0372]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was obtained as a white solid after purification by silica gel chromatography eluting with.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.41 (d, 1H) ), 6.3 (d, 1H), 5.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 ( t, 3H). MS m / z = 493.2 (M⁺+1).
[0373]
Example 80
Production of the following compounds
[0374]
Embedded image

[0375]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 54 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.86 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.64 ( d, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (q, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 ( m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0376]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.
[0377]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.06 (d, 1H) ), 6.02 (d, 1H), 5.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 482.2 (M⁺+1).
[0378]
Example 81
Production of the following compounds
[0379]
Embedded image

[0380]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 55 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.48-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.94-6.84 (two d, 4H), 6.7 (M, 4H), 5.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 (br q, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.37 (d, J = 2. 1 Hz, 1 H).
[0381]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.04 (m, 4H), 6.94-6.86 (m, 4H), 6.76-6 .66 (m, 4H), 5.54 (br s, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.76 (T, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
[0382]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.2-7.14 (m, 3H), 6.94 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.48 (Dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2. 78 (t, 2H), 2.58 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 449.2 (M⁺+1).
[0383]
Example 82
Production of the following compounds
[0384]
Embedded image

[0385]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 56 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS m / z = 428.2 (M⁺+1).
[0386]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0387]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (D, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.42 (brs, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 449.2 (M⁺+1).
[0388]
Example 83
Production of the following compounds
[0389]
Embedded image

[0390]
Step A
A solution containing dihydrobenzoxathiin (30 mg, 0.061 mmol) prepared in Example 74 (Step A) at 0 ° C. was thoroughly stirred, where m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) in dichloromethane (m-CPBA) ( 5 equivalents) was added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is saturated NaHCO 3₃Quench with solution and stir for an additional 30 minutes. The aqueous layer is extracted with EtOAc, the organic layer is washed with brine and MgSO₄And evaporated to give a residue. This was used for the next step without further purification.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.82 (dd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.03 (d, 2H) ), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.2 (Br t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.6 (m, 2H) ).
[0390]
Step B
The MOM protecting group was removed following the procedure outlined in Example 74 (Step B). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.82 (dd, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.06 (d, 2H) ), 6.76 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m / z = 481.1 (M⁺+1).
[0392]
Example 84
Production of the following compounds
[0393]
Embedded image

[0394]
Step A
The solution containing dihydrobenzoxathiin (60 mg) prepared in Example 73 (Step A) at 0 ° C. was thoroughly stirred, and CH₂Cl₂Medium m-CPBA (5 eq) was added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is saturated NaHSO.₃Solution and saturated NaHCO₃Quench with solution and stir for an additional 30 minutes. The aqueous layer is extracted with EtOAc and the combined organic layers are washed with brine and MgSO₄Dried. The solvent was removed by evaporation to give an oily residue. 3% MeOH / CH₂Cl₂Purified by silica gel chromatography eluting with a pure product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.85 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.86 (d, 2H) ), 6.8 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 ( m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 637 (M⁺+23).
[0395]
Step B
The silyl protecting group was removed following the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.81 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.82 (two d , 2H), 6.6 (d, 2H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.2 (t, 2H) ), 3.08 (t, 2H), 2.85 (brs, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
[0396]
Example 85
Production of the following compounds
[0397]
Embedded image

[0398]
Step A
According to the procedure of Example 83 (Step A), dihydrobenzoxathiin (20 mg, 0.028 mmol) prepared in Example 71 (Step A) was oxidized with m-CPBA at room temperature. The crude product was used for the next step without further purification.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.84 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 ( d, 2H), 6.76 (two d, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.18 (q, 2H), 4 .28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.55 (brs, 4H), 1.63 (m, 4H) 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0399]
Step B
The product of Step A was deblocked according to the standard procedure described in Example 71 (Step B) to give the debenzylated product. This was used without further purification.
[0400]
Step C
The silyl protecting group was removed following the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.62 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.84 (two d, 4H), 6.68 (dd, 1H), 6.6 (d , 2H), 6.55 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.8 ( t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.64 (M, 4H), 1.5 (M, 2H). MS m / z = 496.1 (M⁺+1).
[0401]
Example 86
Production of the following compounds
[0402]
Embedded image

[0403]
Step A
CH at room temperature₂Cl₂Into a solution containing dihydrobenzoxanthine (100 m, 0.167 mmol) prepared in Example 48, triethylamine (0.07 ml), N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) (catalytic amount) and acetic anhydride (0 0.034 ml, 2 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred for 30 minutes and then saturated NaHCO 3.₃Poured into. The aqueous layer is CH₂Cl₂After extraction with anhydrous Na₂SO₄Dried. The solvent was evaporated to give an oil. This was subjected to silica gel chromatography using 10% EtOAc / hexane as an eluent to give the product.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 ( d, 2H), 6.72-6.67 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br q, 2H), 4.34 (d, 1H), 2.3 ( d, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0404]
Step B
The silyl protecting group was removed following the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br q, 2H), 4.74 (s, 1H) 4.36 (d, 1H), 2.2 (s, 3H).
[0405]
Step C
The desilylated product prepared in Step B (80 mg, 0.165 mmol) was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.82 ( d, 2H), 6.7 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 5.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (Br q, 2H), 4.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m / z = 597.3 (M⁺+1).
[0406]
Step D
To a solution containing the adduct (10 mg, 0.017 mmol) prepared in the above step in anhydrous THF was added 1.0 M Super hydride solution (4 eq) in THF. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is H₂O / NaHCO₃Hydrolyzed with The aqueous layer was extracted with EtOAc and the organic layer was separated, dried and evaporated to give an oil. This was used without further purification.
[0407]
Step E
The crude product of Step D was deblocked according to the standard procedure described in Example 71 (Step B) and 5% MeOH / CH.₂Cl₂The final product was obtained after purification by silica gel chromatography using.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.58 (d, 2H) ), 6.46 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 1H) ), 4.04 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.6 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 465 (M⁺+1).
[0408]
Example 87
Production of the following compounds
[0409]
Embedded image

[0410]
Step A
The desilylated product prepared in Example 57 was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0411]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.98-6.76 (m, 9H), 6.5 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H). MS m / z = 466.2 (M⁺+1).
[0412]
Example 88
Chiral separation of the following compounds
[0413]
Embedded image

The racemic dihydrobenzoxathiin prepared in Example 81 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column eluting with 20% EtOH / hexane.
[0414]
Fast moving isomer: [α]_D= + 33.43 ° (c = 1.205, MeOH),
Slow moving isomer: [α]_D= -34.2 ° (c = 1.09, MeOH).
[0415]
Example 89
Chiral separation of the following compounds
[0416]
Embedded image

The racemic dihydrobenzoxathiin prepared in Example 82 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column eluting with 20% EtOH / hexane.
[0417]
Fast moving isomer: [α]_D= + 32.4 ° (c = 1.36, MeOH)
Slow moving isomer: [α]_D= -31.3 ° (c = 1.37, MeOH)
[0418]
Example 90
Production of the following compounds
[0419]
Embedded image

[0420]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 58 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.85 (2d, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.40 (d, 1H).
[0421]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0422]
Step C
A mixture containing the adduct prepared in Step B (80 mg, 0.144 mmol), palladium black (20 mg) and AcOH (5 drops) in ethanol (4 ml) was stirred under a hydrogen gas balloon and monitored by TLC. After 18 hours, the reaction mixture was filtered through a celite pad to remove the catalyst and saturated NaHCO 3.₃The aqueous solution was added to neutralize the filtrate and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and MaSO₄And concentrated in vacuo to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.20-7.02 (m, 3H), 6.92 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 5.55 (D, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 467 (M⁺+1).
[0423]
Example 91
Production of the following compounds
[0424]
Embedded image

[0425]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 59 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d , 1H).
[0426]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0427]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (D, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t , 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M⁺+1).
[0428]
Example 92
Production of the following compounds
[0429]
Embedded image

[0430]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 60 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.60 (d, 2H), 6.40 ( 2d, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0431]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0432]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.93 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.28 (m, 1H) ), 5.46 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2. 6 (brs, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 482.2 (M⁺+1).
[0433]
Example 93
Production of the following compounds
[0434]
Embedded image

[0435]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 61 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (m, 3H), 6.70 (d, 4H), 6.63 (d, 2H), 6.60 ( d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0436]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, H), 6.70 (2d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.58 (d, 1H) ), 5.40 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (brs, 4H), 1. 6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 655 (M⁺+1).
[0437]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.92 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 2H) ), 6.42 (d, 1H), 5.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.07 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS m / z = 499 (M⁺+1).
[0438]
Example 94
Production of the following compounds
[0439]
Embedded image

[0440]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 62 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0441]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0442]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂After purification by silica gel chromatography using as the eluent, the desired product was obtained as a white solid.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.04 (d, 2H), 6.90 (dd, 3H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (d, 2H) 6.57 (dd, 1H), 5.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2 .8 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t , 2H). MS m / z = 465 (M⁺+1).
[0443]
Example 95
Production of the following compounds
[0444]
Embedded image

[0445]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 63 was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0446]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0447]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% MeOH / CH₂Cl₂After purification by silica gel chromatography using as the eluent, the desired product was obtained as a white solid.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.00 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.59 (d, 2H) 6.52 (s, 1H), 5.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2 .8 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t , 2H). MS m / z = 479 (M⁺+1).
[0448]
Example 96
Production of the following compounds
[0449]
Embedded image

[0450]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 64 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.63 ( d, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (brs, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 ( d, 18H).
[0451]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 2H) 6.68 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 ( br, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
[0452]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (dd, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, 2H) 6.42 (d, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07 (t, 2H), 2 .78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS m / z = 499 (M⁺+1).
[0453]
Example 97
Production of the following compounds
[0454]
Embedded image

[0455]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 65 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 6.64-6.70 (m) , 2H), 5.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[0456]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0457]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.00-7.12 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.42 (D, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 463 (M⁺+1).
[0458]
Example 98
Production of the following compounds
[0459]
Embedded image

[0460]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 66 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H) 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[0461]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0462]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.05-7.15 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (D, 1H), 5.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t , 2H), 2.60 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M⁺+1).
[0463]
Example 99
Production of the following compounds
[0464]
Embedded image

[0465]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 67 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.86 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (d, J = 2.0Hz, 1H).
[0466]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0467]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.72. (S, 1H), 5.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t , 2H), 2.60 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M⁺+1).
[0468]
Example 100
Production of the following compounds
[0469]
Embedded image

[0470]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 68 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 5H), 6.78 (d , 2H), 6.70 (d, 2H), 5.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ).
[0471]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0472]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75. (D, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06 (t , 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M⁺+1).
[0473]
Example 101
Chiral separation of the following compounds
[0474]
Embedded image

The racemic dihydrobenzoxathiin prepared in Example 100 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column eluting with 20% EtOH / hexane.
[0475]
Fast moving isomer: [α]_D= + 26.09 ° (c = 1.005, MeOH)
Slow moving isomer: [α]_D= −25.44 ° (c = 0.95, MeOH)
[0476]
Example 102
Production of the following compounds
[0477]
Embedded image

[0478]
Step A
The dihydrobenzoxathiin prepared in Example 69 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). The desired product was obtained as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (m, 3H), 6.85 (m, 3H), 6.74 ( dd, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
[0479]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using This was used without further purification.
[0480]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 6.98 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H) ), 5.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (brs, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 466 (M⁺+1).
[0481]
Example 103
Chiral production of the following compounds
[0482]
Embedded image

[0483]
Step A
The fast moving (+)-dihydrobenzoxathiin prepared in Example 70 was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0484]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0485]
Step C
The debenzyl product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was obtained as a white solid after purification by silica gel chromatography eluting with.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1H) 6.50 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4 .08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m , 2H), 1.2 (t, 2H). MS m / z = 465 (M⁺+1). [Α]_D= + 27.68 ° (c = 0.49, MeOH).
[0486]
Example 104
Chiral production of the following compounds
[0487]
Embedded image

[0488]
Step A
Slow moving (+)-dihydrobenzoxathiin prepared in Example 70 was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂The desired adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using
[0489]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0490]
Step C
The debenzyl product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step A). 5% MeOH / CH₂Cl₂The desired product was obtained as a white solid after purification by silica gel chromatography eluting with.¹1 H NMR (500 MHz, acetone-d₆) Ppm (δ): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1H) 6.50 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4 .08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (brs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m , 2H), 1.2 (t, 2H). MS m / z = 465 (M⁺+1). [Α]_D= -26.33 (c = 0.515, MeOH).
[0491]
Example 105
General production of the following compounds
[0492]
Embedded image

[0493]
Step A: Reductive cyclization
N₂Stir a solution of cyclopentyl-thioketone prepared in Example 41 (102.2 mg, 0.17 mmol) in dichloromethane (1 ml) at −23 ° C. under atmosphere, where neat trifluoroacetic acid (TFA) (68 μl 0.087 mmol) was added. While stirring the reaction mixture at −23 ° C., neat triethylsilane (41.4 μl, 0.259 mmol) was slowly added thereto and the resulting mixture was stirred for an additional 3 hours. The reaction mixture is ethyl acetate / saturated NaHCO 3.₃The organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with dichloromethane / hexane (1: 1) to give cis-cyclopentyl-dihydrobenzooxathiin derivative.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.6-2.12 (m, 12H), 2.5 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.9 ( m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H).
[0494]
The corresponding cis-cyclohexyl benzooxathiin derivative was obtained after purification by silica gel chromatography using the cyclohexyl derivative prepared in Example 41 as a starting material and eluting with dichloromethane / hexane (1: 1) according to the above procedure.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.11-1. 9 (m, 14H), 3.2 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.44 ( d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0495]
Step B: Desilylation
Stir a solution containing the cis-cyclopentyl derivative prepared in Step A above (89.6 mg, 0.156 mmol) in THF (1 ml) at 0 ° C. where acetic acid (13.3 μl, 0.234 mmol) and A 1M tetrabutylammonium fluoride solution in THF (171 μl, 0.171 mmol) was added sequentially. The mixture was stirred at 0 ° C. for 0.5 h and then partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) to give the phenol derivative.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.32-1.94 (m, 9H), 3.51 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (D, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67-7.47 (m, 12H).
[0496]
Using the cyclohexyl derivative produced in the above example as a starting material, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxathiinphenol was obtained according to the above procedure.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11-1.93 (m, 11H), 3.23 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2) .3 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0497]
Step C: Mitsunobu reaction
The cis-cyclopentyl derivative prepared in Step B above (56.3 mg, 0.135 mmol), 1-piperidineethanol (53.6 μl, 0.404 mmol) and triphenylphosphine (0 ml) in anhydrous THF (1 ml) at 0 ° C. A solution containing a mixture of 123.5 mg, 0.47 mmol) was stirred and neat diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) (87.4 μl, 0.444 mmol) was added thereto. The ice water bath was removed and the mixture was stirred for an additional 6 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine and the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1) to give the adduct.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.33-2.0 (m, 15H), 2.56 (m, 4H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 5) .4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66. -7.46 (m, 12H).
[0498]
Starting from the cyclohexyl derivative prepared in the above example, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxathiin adduct was obtained according to the above procedure.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11-1.93 (m, 17H), 2.6 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.2 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ), 4.2 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65-7.46 (m, 12H).
[0499]
Step D: Debenzylation
The cis-cyclopentyl derivative prepared in Step C above (36.6 mg, 0.0069 mmol), palladium black (14.7 mg, 0.014 mmol) in ethanol / ethyl acetate / water (7: 2: 1) (2 ml). ) And ammonium formate (87.1 mg, 0.138 mmol) were heated at 80 ° C. with stirring for 2 hours. The mixture is filtered through celite, washed well with ethyl acetate, the filtrate is partitioned between ethyl acetate / saturated sodium bicarbonate / brine, the organic phase is separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered And evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1) to give the final product.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.33-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.48 (t, J = 2.3 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 2H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
[0500]
Starting from the cyclohexyl derivative prepared in the above example, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxathiin adduct was obtained according to the above procedure.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.00-1.90 (m, 18H), 2.6 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.19 (t, J = 3.0 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 4H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MZ m / z = 454 (M⁺).
[0501]
Example 106
General production of the following compounds
[0502]
Embedded image

[0503]
Step A: Reductive cyclization
Starting from the isopropyl adduct (0.0208 g, 0.049 mmol) prepared in Example 42 and following the procedure outlined in Example 105 (Step A), stirring at −23 ° C. for 6 hours and 20 minutes gave the crude product. Was isolated. Purification by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexanes afforded the desired product as a yellow oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.03 ( s, 2H), 5.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0504]
Step B: Mitsunobu reaction
According to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction is slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 3.5 hours, the dihydrobenzoxathiin prepared in Step A above is combined with 1-piperidineethanol. Coupled. 10% MeOH / CH₂Cl₂Purification by silica gel chromatography using as an eluent gave the desired product as a pale yellow oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.50-1.68 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 ( m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (d , J = 2.6 Hz, 1H), 6.66-7.49 (m, 12H).
[0505]
Step C: Debenzylation
Starting from the compound prepared in Step B above, following the procedure outlined in Example 105 (Step C), 10% MeOH / CH₂Cl₂The corresponding cis-isopropylbenzooxathiin adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.50-1.68 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 ( m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8. 7Hz, 2H). MZ m / z = 414 (M⁺).
[0506]
Example 107
General production of the following compounds
[0507]
Embedded image

[0508]
Step A: Reductive cyclization
Starting from the 2-thiophene adduct (0.0208 g, 0.049 mmol) prepared in Example 43 with a slight modification to the procedure outlined in Example 105 (Step A), 1 hour at 0 ° C. to room temperature. After stirring for 40 minutes, the crude product was isolated. Purification by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexanes gave the desired product as a red oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz) , 1H), 6.60-7.12 (m, 10H).
[0509]
Step B: Protection with MOM
N₂A solution containing dihydrobenzoxathiin (0.0629 g, 0.13 mmol) prepared in Step A above in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. under 60% NaH (0.0090 g, 0.19 mmol) in mineral oil Was added. When gas evolution ceased, MOMCl (0.013 ml, 0.16 mmol) was added dropwise to the reaction. After 30 minutes, additional MOMCl (1.3 eq) was added to the reaction. The reaction was complete by TLC within 5 minutes. The resulting dark red solution was washed with EtOAc and ice / H.₂Partitioned into O. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. The desired product was used in the next reaction without further purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 14 (m, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-7.12 (m, 10H).
[0510]
Step C: Desilylation
The dihydrobenzoxathiin prepared in Step B above was desilylated according to the procedure described in Example 105 (Step B) and purified by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexane to give the desired product as a colorless product. An oil was obtained.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 3.52 (s, 3H), 4.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz) , 1H), 6.60-7.15 (m, 10H).
[0511]
Step D: Mitsunobu reaction
The material prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours and silica gel chromatography (initially 30% EtOAc / Hexane as eluent, the second time 10% MeOH / CH₂Cl₂To the eluent) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.79 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.69 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-7.15 (m, 10H).
[0512]
Step E: Deprotection of MOM
A mixture of the compound prepared in Step D above (0.0401 g, 0.080 mmol) and 2N HCl (0.20 ml, 0.40 mmol) in MeOH (1.0 ml) was added to N.₂Under heating to 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction was washed with EtOAc and ice / saturated NaHCO 3.₃Distributed. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. The residue is Et₂Trituration with O gave the desired product as a white solid.¹H NMR (500 MHz, d₆-Acetone + CD₃OD) ppm (δ): 1.50-3.19 (m, 10H), 3.23 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57-7.25 (m, 10H). MZ m / z = 454 (M⁺).
[0513]
Example 108
Production of the following compounds
[0514]
Embedded image

[0515]
Step A: Reductive cyclization
The 3-pyridyl derivative prepared in Example 41 (0.0792 g) was converted to the corresponding benzoxathiin after stirring for 5 hours at ambient temperature following the procedure outlined in Example 44. The desired product was isolated from the reaction mixture after chromatography on silica gel eluting with 30% EtOAc / hexane.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5. 50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-8.43 (m, 16H).
[0516]
Step B: Desilylation
Following the procedure outlined in Example 105 (Step B), the dihydrobenzoxathiin prepared in Step A above was desilylated and chromatographed on silica gel (first with 50% EtOAc / hexane as eluent, the second with 30% The desired product was obtained after elution with EtOAc / hexane.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-8 .43 (m, 16H).
[0517]
Step C: Mitsunobu reaction
The material prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours to yield 10% MeOH / CH.₂Cl₂The desired product was obtained after silica gel chromatography using as the eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77-8.43 (m, 16H).
[0518]
Step D: Debenzylation
Starting from the compound prepared in Step C above, following the procedure outlined in Example 105 (Step C), 10% MeOH / CH₂Cl₂The corresponding cis-3-pyridylbenzoxathiin adduct was obtained after purification by silica gel chromatography using as an eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59-8.43 (m, 11H). MZ m / z = 449 (M⁺).
[0519]
Example 109
Production of the following compounds
[0520]
Embedded image

[0521]
Step A: Reductive cyclization
The 4-pyridyl derivative prepared in Example 41 (0.1871 g) was converted to the corresponding dihydrobenzoxathiin after stirring for 5 hours at ambient temperature according to the procedure outlined in Example 44. The desired product was isolated from the reaction mixture after chromatography on silica gel eluting with 30% EtOAc / hexane.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.50 (d, 1H) 6.60-8.39 (m, 16H).
[0522]
Step B: Desilylation
Following the procedure outlined in Example 105 (Step B), the dihydrobenzoxathiin prepared in Step A above was desilylated and chromatographed on silica gel (first with 50% EtOAc / hexane as eluent, the second with 30% The desired product was obtained after elution with EtOAc / hexane.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 4.33 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.63-8.37 (m, 16H).
[0523]
Step C: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 5 hours and silica gel chromatography (initially 10% MeOH). / CH₂Cl₂As the eluent, the second time 20% EtOAc / CH₂Cl₂To the eluent) to give the desired product.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ), 5.06 (s, 2H), 5.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79-8.38 (m, 16H).
[0524]
Step D: Debenzylation
Using the compound prepared in Step C above as the starting material, follow the procedure outlined in Example 105 (Step D), followed by silica gel chromatography (first with 30% EtOAc / hexane as eluent and second with 10% MeOH / CH₂Cl₂Was used as the eluent) to obtain the desired product as a 4: 1 cis / trans mixture.
[0525]
cis-isomer:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59-8.40 (m, 11H).
[0526]
trans-isomer:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 4.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-8.46 (m, 11H). MZ m / z = 449 (M⁺).
[0527]
Example 110
Production of the following compounds
[0528]
Embedded image

[0529]
Step A: Reduction
Stir the solution containing cyclopentyl-thioketone (265.1 mg, 0.449 mmol) prepared in Example 41 in methanol / dichloromethane (1: 1) at 0 ° C. to room temperature, where sufficient sodium borohydride is added. Was added little by little to complete the reduction. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give crude cyclopentyl-thiocarbinol. It was. This was used without further purification.
[0530]
Step B: Cyclization
A mixture of the crude product prepared in Step A above (266 mg, 0.449 mmol) and amberlyst 15 (89 mg) in toluene (3 ml) was stirred at ambient temperature for 2 hours. The resin was removed by filtration and washed thoroughly with ethyl acetate. The filtrate was evaporated and the resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with dichloromethane / hexane (1: 1) to give a trans-dihydrobenzoxathiin derivative.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.26-1.94 (m, 12H), 3.64 (dd, J = 7.8 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (D, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).
[0531]
Step C: Desilylation
Following the procedure outlined in Example 105 (Step B), the compound prepared in Step A above was desilylated according to the procedure outlined in Example 105 (Step B) to give the corresponding phenol.
[0532]
Step D: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step was converted to the corresponding trans-cyclopentyl-dihydrobenzooxathiin adduct according to the procedure described in Example 105 (Step C).¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.39-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 7.8 Hz, 5 .5 Hz, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 4.81 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 6.64-7.49 (m, 12 H) ).
[0533]
Step E: Debenzylation
The compound prepared in the above step was converted to the corresponding trans-cyclopentyl-dihydrobenzoxathiin adduct according to the procedure outlined in Example 105 (Step D).¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 2H), 4.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.5 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
[0534]
Example 111
General production of the following compounds
[0535]
Embedded image

[0536]
Steps A and B: Reduction and reduction
Using the thioketone prepared in Example 39 and following the procedure outlined in Steps A and B of Example 110, the following compounds were prepared:
trans-cyclohexyl derivatives:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 0.98-1.8 (m, 14H), 3.37 (dd, J = 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 5.01 (S, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.6-7.44 (m, 12H).
[0537]
trans-cyclopentyl derivative:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.28-1.9 (m, 12H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.01 ( s, 2H), 6.6-7.43 (m, 12H).
[0538]
Step C: Desilylation
The following compound was prepared according to the procedure outlined in Example 105 (Step B) using the trans-dihydrobenzoxathiin prepared in the above step:
trans-cyclohexylphenol:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 11H), 3.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.1 (d, 1H), 6.6 7.44 (m, 12H).
[0539]
trans-cyclopentylphenol:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 9H), 3.55 (dd, J = 5.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).
[0540]
Step D: Mitsunobu reaction
The following compounds were prepared according to the procedure outlined in Example 105 (Step C) using the trans-dihydrobenzoxathiinphenol prepared in the above step:
trans-cyclohexyl adduct:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.17 ( t, J = 6 Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.6-7.43 (m, 12H)
trans-cyclopentyl adduct:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.17 ( m, 2H), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6-7.72 (m, 12H).
[0541]
Step E: Debenzylation
The following compound was prepared according to the procedure outlined in Example 105 (Step D) using the trans-dihydrobenzoxathiin adduct prepared in the above step:
trans-cyclohexyl adduct:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 4.16 ( m, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.4-7.23 (m, 7H).
[0542]
trans-cyclopentyl adduct:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.68 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.2 ( m, 2H), 4.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45-7.31 (m, 7H).
[0543]
Example 112
Production of the following compounds
[0544]
Embedded image

[0545]
Step A: Silylation
A solution containing the isopropyl-thioketone prepared in Example 42 (0.0395 g, 0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. was stirred, where 60% NaH in mineral oil (0.0183 g, 0.03 g) was stirred. 20 mmol) and TIPSCl (0.048 ml, 0.22 mmol) were added sequentially. After 35 minutes, more TIPSCl was added to complete the reaction. The reaction was washed with EtOAc and ice / H.₂Partition with O, wash the organic layer with brine, Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give the desired product. The crude product was used in the next step without further purification.
[0546]
Step B: Reduction
N₂To a solution of the crude product prepared in Step A (0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. was added 1M super hydride solution in THF (0.15 ml, 0.15 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes before EtOAc and ice / H₂Partitioned into O. The organic layer is further washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo to give the desired product. The crude product was used in the next step without further purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.90-1.40 (m, 49H), 1.69 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 5.05 ( s, 2H), 6.70-7.50 (m, 12H).
[0547]
Step C: Desilylation
N₂A solution of the compound prepared in the above step (0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. was added to AcOH (0.018 ml, 0.32 mmol) and 1M TBAF solution in THF (0.29 ml, 0 ml). .29 mmol) was added sequentially. After 15 minutes, the reaction was combined with EtOAc and ice / saturated NaHCO 3.₃Distributed. The organic layer is washed with brine and Na₂SO₄And concentrated in vacuo. Purification by silica gel chromatography eluting with 40% EtOAc / hexanes afforded the desired product as a yellow foam.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.92 (m, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H) , 5.02 (q, 2H), 6.77-7.45 (m, 12H).
[0548]
Step D: Cyclization
The compound prepared in the above step (0.036 g, 0.089 mmol) according to the procedure outlined in Example 110 (Step B) was converted to the corresponding trans-dihydrobenzooxathiin after stirring for 5 hours 15 minutes at ambient temperature. Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% EtOAc / hexanes, gave the desired product as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz) , 1H), 4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).
[0549]
Step E: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step (0.0266 g, 0.068 mmol) according to the procedure outlined in Example 105 (Step C) was warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours and 20 minutes before the corresponding trans-isopropyl. -Conversion to dihydrobenzoxathiin adduct. Silica gel chromatography (initially 10% MeOH / CH₂Cl₂The second was 30% EtOAc / hexane as eluent) to give the desired product as a white solid.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).
[0550]
Step F: Debenzylation
The compound prepared in the above step (0.0395 g, 0.068 mmol) was converted to the corresponding trans-isopropyl-dihydrobenzoxathiin product according to the procedure outlined in Example 105 (Step D). 10% MeOH / CH₂Cl₂Was purified by silica gel chromatography using as an eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-7.29 (m, 7H). MS m / z = 414 (M⁺).
[0551]
Example 113
Production of the following compounds
[0552]
Embedded image

[0553]
Step A: Silylation
The isopropyl-thioketone prepared in Example 40 (0.6314 g, 1.57 mmol) was silylated according to the procedure outlined in Example 112 (Step A). Purification by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexanes afforded the desired product as a yellow oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98-1.30 (m, 49H), 2.35 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.99 (q, 2H), 6.33- 7.79 (m, 12H).
[0554]
Step B: Reduction
The compound isolated in Step A (0.8009 g, 1.1 mmol) was reduced to the corresponding alcohol according to the procedure outlined in Example 112 (Step B), which was used in the next step without further purification.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98-1.30 (m, 49H), 1.90 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 5.05 ( q, 2H), 6.47-7.43 (m, 12H).
[0555]
Step C: Desilylation
The compound isolated in Step B (0.022 mmol) was deprotected according to the procedure outlined in Example 112 (Step C) to give the desired product. This was used in the next step without further purification.
[0556]
Step D: Cyclization
The compound prepared in the above step according to the procedure described in Example 110 (Step B) was stirred at ambient temperature for 22 hours and then converted to the corresponding trans-dihydrobenzoxathiin. Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% EtOAc / hexanes, gave the desired product as a colorless oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.79 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 4.98 (d, 1H) , 5.02 (s, 2H), 6.59-7.46 (m, 12H). MS m / z = 393 (M⁺).
[0557]
Step E: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step (0.008 g, 0.020 mmol) according to the procedure detailed in Example 105 (Step C) was warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 6 hours before the corresponding trans-isopropyl- Converted to dihydrobenzoxathiin adduct. 10% MeOH / CH₂Cl₂Purification by silica gel chromatography using as an eluent gave the desired product as a pale yellow oil.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.50 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.59-7.46 (m, 12H).
[0558]
Step F: Debenzylation
The compound prepared in the above step (0.0085 g, 0.017 mmol) was converted to the corresponding trans-isopropyl-dihydrobenzoxathiin product according to the procedure detailed in Example 105 (Step D). 10% MeOH / CH₂Cl₂Was purified by silica gel chromatography using as an eluent.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.49-1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.61 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.41 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43-7.26 (m, 7H). MS m / z = 414 (M⁺).
[0559]
Example 114
Production of the following compounds
[0560]
Embedded image

Silica Kel chromatography using 1,2-benzenedithiol (0.36 g, 2.5 mmol) purchased from Aldrich and following the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). After the desired product (221 mg, purity about 20%) was obtained.
[0561]
Example 115
Production of the following compounds
[0562]
Embedded image

According to the procedure of Example 44, a mixture of three products (A: B: C = 1: 0.1: 0.25) was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with 10% EtOAc / hexane. did.
[0563]
Example 116
Production of the following compounds
[0564]
Embedded image

[0565]
Step A
The thiyne prepared in Example xx was coupled with 1-piperidineethanol following the procedure described in Example 71 (Step A). 3% MeOH / CH₂Cl₂After purification by silica gel chromatography using as the eluent, the desired adduct was obtained as a mixture.
[0566]
Step B
The adduct prepared in Step A was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product A was isolated as a white solid by HPLC (Meta Chem Polaris C, 184.6 × 50.5 microns, acetonitrile gradient 5 → 75% on reverse phase column).
[0567]
A:¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.8 (m, 4H), 6.55 (d, 2H) ), 4.75 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.6 (br d, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (br t, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.8 (m, 4H). MS m / z = 464 (M⁺).
[0568]
B:¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) ppm (δ): 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.8 (d, 2H) ), 6.6 (d, 2H), 4.3 (br t, 2H), 3.6 (br d, 2H), 3.5 (br t, 2H), 3.05 (br t, 2H) 2.0 (br d, 2H), 1.8 (m, 4H). MS m / z = 462 (M⁺).
[0569]
Assay method
The usefulness of the compounds of the present invention can be easily examined by methods known to those skilled in the art. Such methods include, but are not limited to, the methods detailed below.
[0570]
Estrogen receptor binding assay
The estrogen receptor ligand binding assay is designed as a scintillation proximity assay using tritiated estradiol and recombinantly expressed estrogen receptor. Full length recombinant human ER-α and ER-β proteins are produced in baculovirus expression systems. The ER-α or ER-β extract is diluted 1: 400 with phosphate buffered saline containing 6 mM α-monothiolglycerol. A 200 μl aliquot of the receptor preparation thus diluted is added to each well of a 96-well Flashplate. Cover the plate with Saran wrap and incubate overnight at 4 ° C.
[0571]
The next morning, a 20 μl aliquot of phosphate buffered saline containing 10% fetal bovine serum albumin is added to each well of a 96 well plate and incubated at 4 ° C. for 2 hours. The plate is then washed with 200 μl of buffer containing 20 mM Tris (pH 7.2), 1 mM EDTA, 10% glycerol, 50 mM KCl and 6 mM α-monothiolglycerol. To start the assay in the receptor coated plate described above, add 178 μl of the same buffer to each well of the 96 well plate. Then in each well of the plate³Add 20 μl of a 10 nM solution of H-estradiol.
[0572]
Test compounds are evaluated in the concentration range of 0.01 to 1000 nM. Test compound stock solutions must be prepared in 100% DMSO at 100 × the desired final concentration to be tested in the assay. The amount of DMSO in the test wells of a 96 well plate should not exceed 1%. The final addition to the assay plate is a 2 μl aliquot of test compound made in 100% DMSO. The plate is sealed and allowed to equilibrate for 3 hours at room temperature. Plates are counted using a scintillation counter provided to count 96 well plates.
[0573]
Ovariectomized rat assay
In the ovariectomy (OVX) rat assay, cancellous osteopenia associated with accelerated bone resorption and formation (eg, low bone mineral density [BMD; mg / cm²)) To induce estrogen deficiency. BMD and bone resorption / formation results are used to model bone changes that occur when a woman goes through menopause. The OVX rat assay is a common in vivo assay used in all major school and company laboratories that study the effects of new chemicals to prevent estrogen-deficient bone damage.
[0574]
The ovaries of 6-8 month old Sprague-Dawley female rats are removed and treatment is started for 24 days with vehicle or various doses of test compound within 24 hours. Untreated pseudo-OVX group and alendronate treatment group (0.003 mg / kg sc, qd) or 17-β-estradiol treatment group (0.004 mg / kg sc, qd) .) As a positive control. Test compounds can be administered orally, subcutaneously, or by infusion using a subcutaneously implanted minipump. Prior to necropsy, in vivo double labeling with the bone examination fluorescent dye calcein (8 mg / kg subcutaneously) is completed. At necropsy, blood, femur, vertebral body segment and uterus are obtained.
[0575]
Conventional endpoints of the OVX rat assay include assessment of bone mass, bone resorption and bone formation. The endpoint for bone mass is BMD at the distal femoral metaphysis in an area containing approximately 20% reticular bone. Vertebral segments containing -25% reticular bone can also be used for BMD measurements. BMD measurements are performed using a dual energy x-ray absorption measurement method (DXA, Horological 4500A, located in Waltham, Mass.). The end point for bone resorption is urinary deoxypyridinoline cross-linking (uDPD, expressed as nM DPD / nM creatinine), a bone collagen degradation product. This measurement is performed using a commercially available kit (Pyrilinks, Metra Biosystems, Mountain View, Calif.). Endpoints for bone formation are the mineralized surface and mineral adherence rate, systemic morphometric measurement and activity of osteoblast numbers. This measurement is performed using a semi-automated system (Bioquant, R & M Biometrics, Nashville, Tennessee) using a 5 μm specimen of non-decalcified proximal tibia metaphysis. Similar endpoints and measurement methods for each endpoint are commonly used in postmenopausal women.
[0576]
Rat cholesterol lowering assay
A compound of the present invention dissolved in propylene glycol was subcutaneously administered for 4 days to Sprague-Dawley rats (5 / group) weighing about 250 g. One group of rats (5 / group) received vehicle alone. On day 5, rats were euthanized with carbon dioxide and blood samples were collected. Plasma cholesterol levels for each sample were assayed using a commercially available cholesterol measurement kit (Sigma).
[0577]
MCF-7 estrogen-dependent proliferation assay
MCF-7 cells (ATCC # HTB-22) are human breast cancer cells that require estrogen for growth. MCF-7 cell growth medium (GM) is a minimal essential medium (no phenol red) supplemented with fetal bovine serum (FBS) to 10%. FBS serves as the sole source of estrogen, GM supports full cell growth and is used for normal growth of cell cultures. When MCF-7 cells are placed in a medium in which FBS is replaced with 10% charcoal-dextran-treated fetal bovine serum (CD-FBS), the cells stop dividing and remain alive. CD-FBS does not contain detectable levels of estrogen and the medium containing this serum is referred to as estrogen deficient medium (EDM). When estrdiol was added to EDM, the growth of MCF-7 cells increased to 2 pM EC.₅₀Stimulated in a dose-dependent manner.
[0578]
After the expanded MCF-7 cells are washed multiple times with EDM, the culture is maintained in EDM for at least 6 days in order to eliminate endogenous estrogen cells. On day 0 (assay start date), estrogen-deficient cells are plated at a density of 1000 cells / well in a volume of 180 ul / well in EDM in a 96-well cell culture plate. On day 1, the test compound is diluted in a 10-fold dilution series with EDM and 20 μl of the dilution is added to 180 μl of medium in the appropriate wells of the cell plate to further dilute the test compound 1:10. Culture supernatants are aspirated on days 4 and 7 of the assay and replaced with fresh EDM and test compound dilutions as described above. The assay is stopped on days 8-10 when appropriate controls reach 80-90% confluence. At this point, the culture supernatant is aspirated, the cells are washed twice with PBS, the wash is aspirated, and the protein content of each well is measured. Each drug dilution is measured in a minimum of 5 wells. The dilution range for test compounds in this assay is 0.001 to 1000 nM. The test compound is tested for estradiol agonist activity using an assay of the above format.
[0579]
To evaluate the antagonist activity of the test compound, MCF-7 cells are maintained in EDM for at least 6 days. On day 0 (assay start date), estrogen-deficient cells are plated at a density of 1000 cells / well in a volume of 180 ul / well in EDM in a 96-well cell culture plate. On day 1, test compounds in fresh medium containing 3 pM estradiol are added to the cells. Culture supernatants are aspirated on days 4 and 7 of the assay and replaced with fresh EDM containing 3 pM estradiol and test compound. The assay is stopped on days 8-10 when appropriate controls reach 80-90% confluence and the protein content of each well is measured as described above.
[0580]
Rat endometriosis model
animal:
Species: Rattus norvegicus,
System: Sprague-Dawley CD,
Supplier: Charles River Laboratories, located in Raleigh, North Carolina,
Gender: female,
Body weight: 200-240 g.
[0581]
Rats are placed one by one in polycarbonate cages, Teklad Global Diet 2016 (Madison, Wis.) And bottle reverse osmosis purified H₂Give O freely. Rats are maintained in a cycle of 12 hours day and night.
[0582]
Rats are anesthetized with Telzaol (trade name) (20 mg / kg, ip) and oxymorphine (20 mg / kg, sc) and placed dorsoventral on a sterile cloth. Maintain body temperature with a circulating water blanket placed underneath. The surgical site is shaved with a clipper and cleaned three times with butadiene / isopropyl alcohol or Duraprp® (3M). Cover the incision area with a sterile cloth.
[0583]
Using aseptic technique, a 5 cm midline bottom abdominal incision is made through the skin, subcutaneous and muscle layers. Remove both ovaries. The left uterine vessel is ligated and a 7 mm segment of the left uterine horn is excised. The uterus is closed with 4-0 bowel suture. The myometrium is aseptically separated from the endometrium and trimmed to 5 × 5 mm. The trimmed portion of the endometrium is transferred to the peritoneal wall with the epithelial lining of the segment opposite the peritoneal wall. The transplanted endometrial tissue is sutured at the four corners of the body wall using sterile 6-0 silk. The abdominal muscle layer is closed using sterile 4-0 chromic bowel. The skin incision is closed with a sterile stainless surgical clip. Sterile 90-day sustained release estrogen pellets (Innovative Research of America, 0.72 ng / pellet; 200-250 pg / ml circulating estrogen equivalent) are implanted subcutaneously in the dorsal lateral scapula region. A sterile implantable programmed temperature transponder (IPTT) (BMDS, Seaford, Del.) Is injected subcutaneously into the dorsal scapular area. Rats are observed until they are fully ambulatory and are allowed to gently recover from surgery for 3 weeks.
[0584]
Three weeks after transplanting the endometrial tissue, the animals are opened again using sterile surgical site creation and techniques. The graft is evaluated for graft acceptability and the site is measured and recorded using a caliper. Animals with rejected grafts are excluded from the study. Animals are selected so that the average explant volume per group is comparable.
[0585]
Drug or vehicle (control) treatment begins on day 1 after the second laparotomy and continues for 14 days. Body temperature is measured at 10:00 every other day using a BMDS scanner.
[0586]
At the end of the 14 day treatment period, the animals received an excess of CO.₂Euthanize with. Blood for measuring circulating estrogen levels is collected by cardiac puncture. A laparotomy is performed, the graft is examined, measured, incised, and wet weight is measured. An incision is made in the right uterine horn and wet and dry weights are recorded.
[0587]
Pharmaceutical composition
As a particular embodiment of the invention, 25 mg of the compound of Example 71 is formulated with sufficiently fine lactose and filled into size 0 hard gelatin capsules to contain a total amount of 580-590 mg.

Claims (20)

formula:

[Where:
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C _1-5 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-8 cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, _{heterocyclyl,} CF 3, -OR ^6, _{halogen, C 1-5} alkylthio, thiocyanato, _cyano, -CO 2 H, _{-COOC 1-5} alkyl, _{-COC 1-5} alkyl, -CONZ _2, - Selected from the group consisting of SO ₂ NZ ₂ and —SO ₂ C _1-5 alkyl, the aforementioned alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, phenyl group, heteroaryl group and heterocyclyl group are optionally _{C 1-5 alkyl, C 3-8} cycloalkyl, CF _3, phenyl, heteroaryl, Heteroshiku Le, -OR ^6, halogen, _{amino, C 1-5} alkylthio, thiocyanato, _cyano, -CO 2 H, _{-COOC 1-5} alkyl, _{-COC 1-5 alkyl,} -CONZ _{2, -SO} 2 NZ 2 and - It may be substituted by SO ₂ C _1-5 alkyl;
R ⁵ is a C _1-5 alkyl group, a C _3-8 cycloalkyl group, a C _2-5 alkenyl group, a C _2-5 alkynyl group, a C _3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group. And the aforementioned groups are optionally C _1-5 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, CF ₃ , phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanato , _cyano, -CO 2 H, _{-COOC 1-5} alkyl, -COC _{1 -5 alkyl,} -CONZ 2, may be substituted by _-SO 2 NZ ₂ and _-SO 2 _{C 1-5} alkyl;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, benzyl, methoxymethyl, triorganosilyl, C _1-5 alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, and CONZ ₂ ;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, and trifluoromethyl, and the aforementioned alkyl groups are optionally C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _{1. -5} alkylthio, thiocyanato, _cyano, -CO 2 H, _{-COOC 1-5} alkyl, _{-COC 1-5 alkyl,} -conv 2, optionally substituted with _-SO 2 NV ₂ and _-SO 2 _{C 1-5} alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring in which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Wherein the carbon atoms of the aforementioned rings are optionally C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5 alkyl, —CONV ₂ , —SO ₂ NV ₂ and —SO ₂ C _1-5 alkyl. May be substituted;
Each V is independently C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanate, cyano, —CO ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5. Selected from the group consisting of alkyl and —SO ₂ C _1-5 alkyl;
Each n is independently an integer of 1 to 5]
And pharmaceutically acceptable salts thereof. The compound according to claim 1, wherein Y is sulfur, and X is oxygen, and pharmaceutically acceptable salts thereof. R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C _1-5 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _2-5 under the condition that one of R ² and R ³ is —OH. C _3-8 cycloalkyl group, phenyl group, heteroaryl, selected from the group consisting of alkenyl, C _2-5 alkynyl, —OR ⁶ and halogen; R ⁵ optionally substituted with —OR ⁶ and halogen The compound according to claim 2, wherein R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl; Acceptable salt.

4. A compound according to claim 3 selected from the group consisting of and pharmaceutically acceptable salts thereof. formula:

[Where:
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C _1-5 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _2-5 under the condition that one of R ² and R ³ is —OH. Selected from the group consisting of alkenyl, C _2-5 alkynyl, —OR ⁶ and halogen;
R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl;
R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, halogen, trifluoromethyl and —OR ⁶ ;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, and trifluoromethyl, and the aforementioned alkyl groups are optionally C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _{1. -5} alkylthio, thiocyanato, _cyano, -CO 2 H, _{-COOC 1-5} alkyl, _{-COC 1-5 alkyl,} -conv 2, optionally substituted with _-SO 2 NV ₂ and _-SO 2 _{C 1-5} alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring in which both Z together with the nitrogen to which they are attached may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Wherein the carbon atoms of the aforementioned rings are optionally C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5 alkyl, —CONV ₂ , —SO ₂ NV ₂ and —SO ₂ C _1-5 alkyl. May be substituted;
Each V is independently C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanate, cyano, —CO ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5. Selected from the group consisting of alkyl and —SO ₂ C _1-5 alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5;
Each m is independently an integer from 1 to 4]
4. The compound according to claim 3 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. The compound according to claim 5 and a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: formula:

[Where:
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently hydrogen, C _1-5 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, C _2-5 under the condition that one of R ² and R ³ is —OH. Selected from the group consisting of alkenyl, C _2-5 alkynyl, —OR ⁶ and halogen;
R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl;
R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, halogen, trifluoromethyl and —OR ⁶ ;
R ⁸ is hydrogen, C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanate, cyano, —CO ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5 alkyl , -conv _2, is selected from the group consisting of _-SO 2 NV ₂ and _-SO 2 _{C 1-5} alkyl;
Each V is independently C _1-5 alkyl, CF ₃ , —OR ⁶ , halogen, amino, C _1-5 alkylthio, thiocyanate, cyano, —CO ₂ H, —COOC _1-5 alkyl, —COC _1-5. Selected from the group consisting of alkyl and —SO ₂ C _1-5 alkyl;
Each m is independently an integer from 1 to 4;
Each p is independently an integer from 1 to 4]
6. The compound according to claim 5 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. A compound according to claim 7 selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. formula:

[Where:
R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, —OR ⁶ and halogen, provided that one of R ² and R ³ is —OH. ;
R ⁶ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl;
R ⁷ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-5 alkyl, halogen, trifluoromethyl and —OR ⁶ ;
Each m is independently an integer of 1 or 2]
6. The compound according to claim 5 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.

10. A compound according to claim 9 and a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: The compound according to claim 1, wherein X is sulfur, and Y is sulfur, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

12. A compound according to claim 11 selected from the group consisting of: and a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutical composition produced by mixing the compound according to claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing the compound according to claim 1 with a pharmaceutically acceptable carrier. A method for inducing an estrogen receptor modulating effect in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to claim 1 to the mammal in need of treatment. The method according to claim 16, wherein the estrogen receptor modulating effect is an estrogen receptor agonistic effect. The method according to claim 17, wherein the estrogen receptor agonist effect is an ERα receptor agonist effect. A method for the treatment or prevention of postmenopausal osteoporosis in a woman, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to the woman in need of treatment. Estrogen-dependent cancer, uterine fibroids, restenosis, endometriosis and hyperlipidemia in a woman comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of claim 1 to the woman in need of treatment A method for treating or preventing a disease selected from the group consisting of: