JP2004511501A - Estrogen receptor modulator - Google Patents

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Abstract

本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターとしての化合物及びその誘導体、それらの合成、並びにエストロゲン受容体モジュレーターとしてのそれらの使用に関する。本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ほてり、高いＬＤＬコレステロールレベル、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁及び癌（特に、乳癌、子宮癌及び前立腺癌）を含めたエストロゲン機能に関連する各種状態を治療または予防するためにそのまま使用され得る。The present invention relates to compounds and derivatives thereof as estrogen receptor modulators, their synthesis, and their use as estrogen receptor modulators. The compounds of the present invention are ligands for the estrogen receptor, and include bone loss, fracture, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, fibroids, hot flashes, high LDL cholesterol levels, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, cerebrum To treat or prevent various conditions related to estrogen function including degenerative diseases, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity, incontinence and cancer (particularly breast, uterine and prostate cancer) Can be used as is.

Description

【０００１】
（発明の背景）
天然及び合成エストロゲンは、更年期症状の軽減、ざ瘡の治療、月経困難及び機能不全性不正子宮出血の治療、骨粗しょう症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、ほてりの治療及び心血管疾患の予防を含めた広範囲の治療分野で使用されている。エストロゲンは治療上非常に有用であるので、エストロゲン応答組織においてエストロゲン様挙動をまねる化合物の発見に対する関心は非常に大きい。
【０００２】
例えば、エストロゲン様化合物は骨減損（ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ）の治療及び予防において有効である。骨減損は、閉経後であるかまたは子宮摘出した女性、コルチコステロイド治療を受けたことがあるかまたは現在受けている患者、性器発育異常患者を含めた多くの患者で生じている。現在関心が持たれている主要な骨疾患は骨粗しょう症、悪性疾患の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、上皮小体機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲侵食、パジェット病、不動化誘因の骨減少症及びグルココルチコイド誘因の骨粗しょう症である。これらの状態はすべて骨吸収（すなわち、破壊）と骨形成のバランスが崩れたために生ずる骨減損を特徴とし、骨減損は生涯を通して平均で約１４％／年の割合で続く。しかしながら、骨ターンオーバー率は部位により異なり、例えば脊椎動物の小柱骨や顎の歯槽骨の骨ターンオーバー率は長骨の皮質よりも高い。骨減損の可能性はターンオーバーに直接関連しており、骨折の危険が高くなる閉経期直後の脊椎動物では５％以上／年に達し得る。
【０００３】
米国において、骨粗しょう症による椎骨の骨折患者は現在約２千万人である。更に、骨粗しょう症に起因する股関節骨折患者は約２５０，０００人／年である。この臨床状況により最初の２年以内の死亡率は１２％となり、患者の３０％が骨折後在宅看護ケアを必要としている。
【０００４】
米国だけでも閉経後女性の約２００〜２５０万人が骨粗しょう症を患っている。これらの女性における骨量の急速低下が卵巣のエストロゲン産生が止まるために生ずることは理論的に裏付けられている。研究からエストロゲンが骨粗しょう症による骨量低下を遅らすことは判明しているので、エストロゲン補充療法は閉経後骨粗しょう症に対する認められている治療法である。
【０００５】
骨量に加えて、エストロゲンはコレステロールの生合成及び心血管健康に対して影響を及ぼすことも認められている。統計的にみて、心血管疾患の発症率は閉経後女性及び男性においてほぼ等しい。閉経前女性の心血管疾患の発症率は男性に比してかなり低い。閉経後女性はエストロゲン欠乏であるので、エストロゲンが心疾患の予防において重要な役割を果たすと考えられている。そのメカニズムは十分に解明されていないが、エストロゲンが肝臓において低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体をアップレギュレートして過剰のコレステロールを除去するという証拠は提示されている。
【０００６】
エストロゲン補充療法を受けている閉経後女性では、脂質レベルが閉経前状態に関連するレベルに匹敵する濃度に戻っている。従って、エストロゲン補充療法は前記疾患に対する有効な治療であり得る。しかしながら、エストロゲンの長期使用に伴う副作用のためにこの代替療法の使用は制限されている。
【０００７】
閉経後女性に影響を及ぼす他の病的状態にはエストロゲン依存性乳癌及び子宮癌が含まれる。タモキシフェンのような抗エストロゲン化合物が乳癌患者を治療するための化学療法として通常使用されている。エストロゲン受容体のアンタゴニスト／アゴニストであるタモキシフェンはエストロゲン依存性乳癌の治療において有効である。しかしながら、タモキシフェンアゴニストの挙動は望ましくないエストロゲン副作用を悪化させるのでタモキシフェン治療は理想的ではない。例えば、エストロゲン受容体に作動するタモキシフェン及び他の化合物は子宮中で癌細胞産生を増加させる傾向にある。上記癌に対するより良い治療法はアゴニスト特性を全くまたは殆ど持たない抗エストロゲン化合物である。
【０００８】
エストロゲンは骨減損、高い脂質レベルや癌を含めた病的状態を治療するために有効であり得るが、長期間にわたりエストロゲン治療すると子宮癌や子宮内膜癌のリスクを増加させる等の各種障害を招く。エストロゲン補充療法の上記した副作用及び他の副作用は多くの高齢女性にとって耐えられず、よって該療法の使用は制限されている。
【０００９】
癌のリスクを低下させる試みにおいてプロゲストゲンとエストロゲンの両方を投与するような代替療法が示唆されている。しかしながら、前記レジメでは、患者は退薬出血症状を経験し、この症状は多くの高齢女性には耐えられないものである。更に、プロゲストゲンとエストロゲンの併用はエストロゲン療法の有利なコレストロール低下効果を抑える。加えて、プロゲストゲンの長期間治療の効果は不明である。
【００１０】
閉経後女性に加えて、抗エストロゲン化合物は前立腺癌男性患者にも有効であり得る。前立腺癌はしばしば内分泌感受性である。アンドロゲン刺激は腫瘍増殖を促進し、アンドロゲン抑制は腫瘍増殖を遅らす。エストロゲン投与はゴナドトロピンレベルを低下させ、よってアンドロゲンレベルを低下させるので、エストロゲン投与は前立腺癌の治療及びコントロールにおいて有用である。
【００１１】
エストロゲン受容体には２つの形態、すなわちＥＲα及びＥＲβがあることは判明している。リガンドは２つの形態の受容体に別々に結合し、各形態はリガンド結合に対して異なる組織特異性を有している。よって、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的であり、特定のリガンドに対してある程度の組織特異性を与える化合物が存在し得る。
【００１２】
副作用を呈することなくエストロゲン補充療法と同じプラスの応答を生じ得る化合物が当業界で要望されている。また、身体の各種組織に対して選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物が要望されている。
【００１３】
本発明の化合物はエストロゲン受容体に対するリガンドであり、そのままで骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、ほてり、高いＬＤＬコレステロールレベル、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化女房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症、失禁及び癌（特に、乳癌、子宮癌及び前立腺癌）を含めたエストロゲン機能に関連する各種症状の治療または予防に有用であり得る。
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、下記化学式：
【００１５】
【化３９】

Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である］
を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の製造方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を製造するのに有用な方法及び中間体に関する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体調節効果の誘発方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体拮抗効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体拮抗効果はＥＲα拮抗効果、ＥＲβ拮抗効果または混合ＥＲα／ＥＲβ拮抗効果のいずれかであり得る。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン受容体作動効果の誘発方法に関する。エストロゲン受容体作動効果はＥＲα作動効果、ＥＲβ作動効果または混合ＥＲα／ＥＲβ作動効果のいずれかであり得る。
【００２２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物におけるエストロゲン機能に関連する疾患、骨減損、骨折、骨粗しょう症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、女性化女房、血管平滑筋細胞増殖、肥満症及び失禁の治療または予防方法に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる治療を要する哺乳動物における骨減損の抑制、ＬＤＬコレステロールレベルの低下及び血管拡張作用の誘発方法に関する。
【００２４】
（発明の詳細説明）
本発明は、エストロゲン受容体モジュレーターとして有用な化合物及びその薬学的に許容され得る塩に関する。本発明の化合物は下記式：
【００２５】
【化４０】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され、前記したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びへテロシクリル基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−５アルケニル基、Ｃ２−５アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＺ２、−ＳＯ２ＮＺ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
Ｒ６は水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル、トリオルガノシリル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル及びＣＯＮＺ２からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数である］
により表される化合物およびその薬学的に許容され得る塩である。
【００２６】
本発明化合物の１クラスでは、Ｘは酸素であり、Ｙは硫黄である。本発明化合物の別のクラスでは、Ｘは硫黄であり、Ｙは硫黄である。
【００２７】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【００２８】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ５はＣ３−８シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、これらの基は場合により−ＯＲ６及びハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
本発明化合物の１クラスでは、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明はまた、式Ｉ：
【００３１】
【化４１】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素、硫黄、スルホキシド及びスルホンからなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
ｎは独立して１〜５の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩを有する化合物と式ＩＩＩを有する化合物
【００３２】
【化４２】
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶ：
【００３３】
【化４３】
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式Ｖ：
【００３４】
【化４４】
Figure 2004511501
を有するｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）保護基Ｒ６を除去して、式ＶＩ：
【００３５】
【化４５】
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩを有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｚ）２を用いてアルキル化して、式Ｉ：
【００３６】
【化４６】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物Ｉからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ：
【００３７】
【化４７】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩまたはＩＸから残っている保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００３８】
本発明はまた、式ＩＤ：
【００３９】
【化４８】
Figure 2004511501
（式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり、
立体異性体はｃｉｓであり、
光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＤを有する化合物と式ＩＩＩＤを有する化合物
【００４０】
【化４９】
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＤ：
【００４１】
【化５０】
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶＤを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＤ：
【００４２】
【化５１】
Figure 2004511501
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＤをキラルクロマトグラフィーにかけてエナンチオマー対形態を分割して、式ＶＩＤ：
【００４３】
【化５２】
Figure 2004511501
を有する右旋性（＋）異性体を得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＤを有する右旋性（＋）異性体を１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＤ：
【００４４】
【化５３】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの化合物ＶＩＩＤからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＤまたは式ＩＸＤ：
【００４５】
【化５４】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩＤまたはＩＸＤから残っている保護基を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む。
【００４６】
本発明はまた、式ＩＥ：
【００４７】
【化５５】
Figure 2004511501
（式中、
Ｒ１はＨ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ３はそれぞれＨであり、
Ｒ７はＨ及びＯＨからからなる群から選択され、
立体異性体はｃｉｓであり、
光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関し、その方法は、
ａ）式ＩＩＥを有する化合物と式ＩＩＩＥを有する化合物
【００４８】
【化５６】
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＥ：
【００４９】
【化５７】
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの化合物ＩＶＥを還元剤の存在下酸性条件下で環化して、式ＶＥ：
【００５０】
【化５８】
Figure 2004511501
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を形成するステップ、
ｃ）ステップｂの化合物ＶＥの保護基を選択的に除去して、式ＶＩＥ：
【００５１】
【化５９】
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを形成するステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＥを有する置換フェノールを１−ピペリジンエタノールを用いてアルキル化して、式ＶＩＩＥ：
【００５２】
【化６０】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）化合物ＶＩＩＥからいずれかの保護基を除去して、式ＶＩＩＩＥまたは式ＩＸＥ：
【００５３】
【化６１】
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｆ）ステップｅの化合物ＶＩＩＩまたはＩＸから残っている保護基を除去して、ラセミ体Ｉを得るステップ、
ｇ）化合物Ｉのエナンチオマー対形態を分割して、絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）異性体Ｉを得るステップ
を含む。
【００５４】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物及び組成物、すなわち、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ及びＩＥを有する化合物を製造するのに有用な新規中間体に関する。
【００５５】
本発明の実施態様は、式：
【００５６】
【化６２】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００５８】
【化６３】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１− ５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６０】
【化６４】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６２】
【化６５】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６４】
【化６６】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在する場合には化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する中間体である。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６６】
【化６７】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、式：
【００６８】
【化６８】
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルからなる群から選択され、但し存在するＲ６はすべて化学的に区別され得る］
を有する中間体である。
【００６９】
本発明の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法である。
【００７０】
上記態様の１クラスは、エストロゲン受容体調節効果が拮抗効果である方法である。
【００７１】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７２】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７３】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体拮抗効果である方法である。
【００７４】
上記した態様の第２クラスは、エストロゲン受容体調節効果が作動効果である方法である。
【００７５】
前記態様のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００７６】
前記態様の第２のサブクラスは、エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００７７】
前記態様の第３のサブクラスは、エストロゲン受容体調節効果が混合ＥＲα／ＥＲβ受容体作動効果である方法である。
【００７８】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における閉経後骨粗しょう症の治療または予防方法である。
【００７９】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮筋腫の治療または予防方法である。
【００８０】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における再狭窄の治療または予防方法である。
【００８１】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における子宮内膜症の治療または予防方法である。
【００８２】
本発明の別の態様は、治療を要する哺乳動物に対して上記した化合物または医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における高脂血症の治療または予防方法である。
【００８３】
本発明は上記化合物及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は上記化合物及び薬学的に許容され得る担体を混合して製造される医薬組成物に関する。更に、本発明は上記化合物及び薬学的に許容され得る担体を混合することを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００８４】
更に、本発明は治療を要する哺乳動物における骨粗しょう症の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。また、本発明は骨減損、骨吸収、骨折、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、ほてり、心血管疾患、認識機能の不全、大脳変性疾患、再狭窄、血管平滑筋細胞増殖、失禁及び／またはエストロゲン機能に関連する疾患の治療及び／または予防用薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【００８５】
更に、本発明は上記した化合物または医薬組成物と骨粗しょう症の予防または治療において有用な１つ以上の成分の配合剤に関する。例えば、本発明化合物は効果的には有効量の他の成分（例えば、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤）と併用して投与され得る。前記した有機ビスホスホネートの非限定例には、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、その薬学的に許容され得る塩またはエステル、及びその混合物が含まれる。好ましい有機ビスホスホネートにはアレンドロネート、その薬学的に許容され得る塩及びその混合物が含まれる。最も好ましいものはアレンドロネートモノナトリウム３水和物である。
【００８６】
ビスホスホネートの正確な用量は投与スケジュール、選択した特定ビスホスホネートの経口力価、哺乳動物またはヒトの年令、体型、性別及び状態、治療対象の疾患の種類及び重篤度、及び他の関連する医学的及び生理学的要因により異なる。従って、正確な医薬有効量は前もって規定され得ず、医療従事者または臨床医により容易に決定され得る。適切量は動物モデル及びヒトに対する臨床試験から定法により決定され得る。通常、ビスホスホネートの適正量は骨吸収抑制効果を得るように選択される。すなわち、骨吸収抑制量のビスホスホネートが投与される。ヒトに経口投与する場合、ビスホスホネートの有効用量は通常約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００８７】
アレンドロネート、その薬学的に許容され得る塩またはその薬学的に許容され得る誘導体を含む組成物をヒトに対して経口投与する場合、１回用量はアレンドロン酸活性成分の重量基準で（すなわち、対応する酸を基準として）通常約８．７５〜約１４０ｍｇのアレンドロネートを含む。
【００８８】
医薬品中に使用する場合、本発明化合物の塩は非毒性の薬学的に許容され得る塩を指す。しかしながら、本発明化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造の際には他の塩も使用し得る。本発明化合物が塩基性基を含むとき、「薬学的に許容され得る塩」の範囲内の塩は、通常遊離塩基と好適な有機酸または無機酸を反応させることにより製造される非毒性塩を指す。代表的な塩には、非限定的に酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、エシレート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及び吉草酸塩が含まれる。更に、本発明化合物が酸性部分を含むとき、その好適な薬学的に許容され得る塩にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）、または適当な有機リガンドで形成される塩（例えば、第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００８９】
本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、或いは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得るが、すべての異性体が本発明に包含される。従って、化合物がキラルのとき他のエナンチオマーを実質的に含まない個別のエナンチオマーが本発明の範囲に包含され、更には２つのエナンチオマーを含むすべての混合物も包含される。本発明の範囲には本発明化合物の多形物、水和物及び溶媒和物も包含される。
【００９０】
本発明化合物のプロドラッグも本発明の範囲に包含される。通常、前記プロドラッグは、インビボで所要化合物に容易に変換され得る本発明化合物の官能性誘導体である。従って、本発明の治療方法において「投与」は本明細書に具体的に開示されているか否かに関係なく患者に投与後インビボで特定化合物に変換する化合物を用いる上記した各種状態の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の一般的方法は、例えば援用により本明細書に含まれるとするＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）発行に記載されている。本発明化合物の代謝物は本発明化合物の生物学的媒体に導入時に生ずる活性種を含む。
【００９１】
「治療有効量」は、研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬物または薬剤の量を意味する。
【００９２】
本明細書中、「骨吸収」は破骨細胞が骨を破壊する過程を指す。
【００９３】
本明細書中、「塩基性条件」は反応媒体中に塩基が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、塩基とはプロトンを受容する物質である。また、ルイスの定義によれば、塩基とは電子対を供与して二重結合を形成し得る物質である。本発明で使用される塩基の非限定例は、第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）である。
【００９４】
本明細書中、「酸性条件」は反応媒体中に酸が含まれているかまたは使用されていることを指す。ローリー−ブレンステッド定義によれば、酸とはプロトンを供与する物質である。また、ルイスの定義によれば、酸とは電子対を受容して共有結合を形成し得る物質である。本発明で使用される酸の非限定例は、強カルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）、強スルホン酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸等）及びルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第１錫等）である。
【００９５】
本明細書中、「還元剤」は還元を実施し得る試薬を指す。還元は官能基または中間体の１つのカテゴリーから下位カテゴリーへの変換である。本発明で使用される還元剤の非限定例は、トリオルガノシランまたはスタンナン（例えば、トリエチルシラン、トリフェニルシラン、水素化トリ−ｎ−ブチル錫等）である。
【００９６】
「化学的に区別し得る」は２つ以上の非同一Ｒ６置換基であって、非同一Ｒ６置換基の１つを他のＲ６置換基に影響を及ぼすことなくＨに変換する反応条件を当業者が選択できるような独自の構造を有するものを指す。
【００９７】
「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖非環式飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｎｇ ｕｎｉｖａｌｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）、すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３等を意味する。
【００９８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２等を意味する。
【００９９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖非環式不飽和炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわち−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３等を意味する。
【０１００】
「シクロアルキル」は、飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【０１０１】
「シクロアルケニル」は、二重結合を含む不飽和単環式炭化水素から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基、すなわちシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを意味する。
【０１０２】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃａｌ）」は、１個または２個の炭素原子をＮ、Ｏ及びＳから選択される原子で置換することにより対応の単環式飽和炭化水素から誘導されるヘテロシクロアルカンから水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を意味する。ヘテロシクリル基の非限定例には、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが含まれる。ヘテロシクリル置換基は炭素原子に結合していてもよい。置換基が窒素含有ヘテロシクリル置換基である場合、該置換基は窒素原子に結合していてもよい。
【０１０３】
本明細書中、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式芳香族環系から水素原子１個を除去することにより誘導される置換１価基を指す。ヘテロアリール基の非限定例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル及びプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は炭素原子に結合していてもまたはヘテロ原子を介して結合していてもよい。
【０１０４】
「トリオルガノシリル」は、低級アルキル基及び／またはアリール基によりトリ置換されており、１個の置換基が低級アルコキシ基であり得るシリル基を意味する。トリオルガノシリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニル−ｔ−ブチルメトキシシリル等が含まれる。
【０１０５】
本発明化合物において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の１つ以上の水素原子が別の水素以外の基で交換することにより置換されていてもよい。これらの基にはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
置換基（例えば、アリールＣ０−８アルキル）の名前の中に「アルキル」または「アリール」、または前記用語が接頭語として付いている場合、「アルキル」及び「アリール」に関して上記した限定を含むものと解釈される。炭素原子の指定数（例えば、Ｃ１−１０）は独立してアルキルまたはシクロアルキル部分中の炭素原子の数、或いは接頭語としてアルキル基が付いている大きな置換基のアルキル部分を指す。
【０１０７】
「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」は、アルキルが上記と同義であるアルキル部分、アリールが上記と同義であるアル部分を含む。アリールアルキルの非限定例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、トリエニルメチル、トリエニルエチル及びトリエニルプロピルが含まれる。アルキルアリールの非限定例には、トルイル、エチルフェニル及びプロピルフェニルが含まれる。
【０１０８】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールが上記と同義であるヘテロアリール部分及びアルキル部分を含む系を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル及びイミダゾリルメチルが含まれる。
【０１０９】
「ハロ」は、ヨウ素、臭素、塩素及びフッ素を含む。
【０１１０】
「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」は、＝Ｏを意味する。「オキシイミノ」は、＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１１１】
「置換（されている）」は、指名置換基による１回もしくは複数回置換を含むと見做される。複数置換基部分が記載されている場合、置換化合物は独立して１個以上の記載の置換基部分により１回または複数回置換されたものであり得る。独立して置換とは、（２個以上の）置換基が同一でも異なっていてもよいことを意味する。
【０１１２】
本明細書中に使用されている標準的な命名法によれば、まず指定側鎖の末端部を記載し、その後結合ポイントに向かって隣接の官能基を記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は
【０１１３】
【化６９】
Figure 2004511501
に等しい。
【０１１４】
本発明化合物を選択する際、当業者は各種置換基、すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｍは化学構造結合の周知の原理に一致させて選択されることを認識している。
【０１１５】
代表的な本発明化合物は通常α及び／またはβエストロゲン受容体に対してサブマイクロモル親和性を示す。従って、本発明化合物はエストロゲン機能に関連する疾患を患っている哺乳動物を治療するのに有用である。骨減損、ほてり及び心血管疾患のようなエストロゲン機能に関連する疾患を治療するためには、薬理学的に有効な量の本発明化合物（薬学的に有効な塩を含む）を哺乳動物に対して投与する。
【０１１６】
本発明化合物はラセミ形態または個別のエナンチオマーとして使用し得る。便宜上、幾つかの構造を１つのエナンチオマーとしてしか示していないが、特記しない限りラセミ形態及びエナンチオマー形態の両方を含むと意味する。本発明化合物についてｃｉｓ及びｔｒａｎｓ立体化学を示す場合、該立体化学は特記しない限り関連物と見做され得ると解すべきである。
【０１１７】
【化７０】
Figure 2004511501
【０１１８】
通常、所望の生物活性の殆どまたはすべてが単一のエナンチオマーにあるので、構造（Ｉ）を有する化合物をエナンチオマー的に純粋な形態で投与することが好ましい。ラセミ混合物は複数の慣用方法を用いて個別のエナンチオマーに分離され得る。これらの方法には、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いる誘導体化後クロマトグラフィーまたは結晶化による分離、ジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【０１１９】
本発明化合物は、エストロゲン媒介疾患を治療するのに有用な他の成分と併用され得る。前記配合剤の各成分は治療中異なる時期に別々に投与してもよく、または分割または単一の配合剤の形態で同時に投与してもよい。従って、本発明は同時または交互治療のレジメを包含するものと理解されるべきであり、「投与」も同様に解釈されるべきである。本発明化合物とエストロゲン媒介疾患の治療用に有用な他の成分の配合剤の範囲には原則としてエストロゲン機能に関連する疾患の治療に有用な医薬組成物との組合せが含まれる。
【０１２０】
本明細書中、「組成物」は特定成分を特定量含む製品及び特定成分を特定量配合することにより直接または間接的に得られる製品を包含することを意図する。
【０１２１】
本発明化合物は、錠剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、カプセル剤（持続放出性または徐放性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口剤型で投与され得る。同様に、いずれも製薬業界の当業者には公知の静注（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼）、皮下、筋肉内または経皮（例えば、パッチ）剤型でも投与され得る。
【０１２２】
本発明化合物を用いる用量レジメは、患者のタイプ、種、年令、体重、性別及び医学的状態；治療対象の状態の重篤度；投与ルート；患者の腎及び肝機能；使用する特定化合物またはその塩を含めた各種要因に従って選択される。医者、獣医師または臨床医は状態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定、処方することができる。
【０１２３】
所期効果を求めて使用する場合、本発明の経口用量は約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、組成物を治療する患者に対する用量を対症的に調節するために活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇ含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。医薬品は通常約０．０１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇの活性成分を含有している。静注する場合に最も好ましい用量は定速注入中約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。有利には、本発明化合物は１日１回投与してもよく、または全１日用量を２〜４回に分けて投与してもよい。更に、本発明の好ましい化合物は適当な鼻内ベヒクルを局所使用して鼻内形態で、または当業者に公知の経皮パッチを用いて経皮ルートで投与され得る。経皮デリバリーシステムの形態で投与する場合、薬物を投与レジメ中間断ではなく連続して投与される。
【０１２４】
本発明の方法において、本明細書に詳記した化合物は活性成分を構成し得、通常好適な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と称する）と混合して投与される。前記担体は意図する投与形態（すなわち、経口錠剤、エリキシル剤、シロップ剤等）にてらして、一般的な医薬プラクティスに合わせるように適正に選択される。
【０１２５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合、活性薬物成分は経口用非毒性で薬学的に許容され得る不活性担体（例えば、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等）と混合され得る。液体形態で経口投与する場合、経口薬物成分は経口用非毒性で薬学的に許容され得る不活性担体（例えば、エタノール、グリセロール、水等）と混合され得る。更に、所望または所要により、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤や着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース、β−ラクトース、コーン甘味剤）、天然または合成ガム（例えば、アカシアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。前記剤型中に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤の非限定例には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０１２６】
本発明化合物はリポソームデリバリーシステム、例えば単ラメラ小胞、大ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の形態でも投与され得る。リポソームは各種リン脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１２７】
本発明化合物はまた、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いてデリバリーしてもよい。本発明化合物は標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングされ得る。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれ得る。更に、本発明化合物を薬物を徐放するのに有用な生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチック酸、ポリグリコール酸、ポリアクチック酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー）に結合させてもよい。
【０１２８】
本発明の新規化合物は下記スキーム及び実施例の手順に従って適当な物質を用いて製造され得、以下の特定具体例により更に説明する。しかしながら、これらの実施例に例示した化合物は発明と見做される唯一の概念を形成するものとして解釈されるべきではない。下記実施例は本発明化合物の製造を詳細に示す。当業者は、本発明化合物を製造するために下記製造手順の条件及び過程の公知の変更を使用できることを簡単に理解できるであろう。特記しない限り、すべての操作は室温または周囲温度で実施した。温度は℃である。
【０１２９】
本発明化合物は下記一般的スキームＩに従って製造される。
【０１３０】
【化７１】
Figure 2004511501
【０１３１】
上記スキームでは、容易に入手可能な適当に官能基化されたビスフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏ）または文献記載の方法に従って製造されるメルカプトフェノールＩＩ（Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｓ）をブロモケトン誘導体ＩＩＩと溶媒［例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン等］中第３級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下−２０〜８０℃の温度で反応が完了して置換生成物ＩＶが生ずるまで反応させた。なお、ブロモケトン誘導体ＩＩＩは三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＡＢ）を用いて臭素化することにより対応ケトンから簡単に製造した。Ｘ＝Ｙ＝Ｏの場合、Ｒ３のみが−ＯＲ６であり得る。或いは、Ｘ＝Ｙ＝Ｏで、Ｒ３が−ＯＲ６の場合、必要な環化中間体はケトンと臭化物官能基を内部交換することにより得られる。上記した条件は特定の置換基の存在がフェノール性酸素原子の反応性を変更させる本発明化合物を製造するために不可欠ある。
【０１３２】
中間体ＩＶを溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン等）中有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）またはルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第一錫等）及び還元剤（例えば、トリエチルシランのような三置換シラン等）の存在下−４０〜１００℃の温度で反応が完了して環化生成物Ｖが生ずるまで還元的環化させた。前記環化生成物Ｖにおいて新しく生じた環中のアリール置換基及びＲ５の立体化学は専らシスである。類似のトランス立体化学を有する中間体の形成は次の一般的スキームＩＩに記載されている。
【０１３３】
生成物Ｖにおいて、Ｒ６が保護基の場合その種類に合った方法で除去される。その方法は一般的教科書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，ニューヨークに所在のＷｉｌｅｙ（１９９９年）発行に含まれているような文献に記載されている。更に、任意の数の置換基Ｒ１〜Ｒ４が−ＯＲ６であるかまたは含み得、またはＲ５が−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は保護基である）を含み得ると解され、また前記した場合保護基は化学的に区別され得る、すなわち所要により選択的に除去され得ると理解される。例えば、生成物ＶにおいてＲ６はメトキシメチル（ＭＯＭ）基であり、Ｒ２は−ＯＲ６（ここで、Ｒ６はベンジル（Ｂｎ）基である）であり、Ｒ５はＲ７置換フェニル環［ここで、Ｒ７は−ＯＲ６（Ｒ６＝トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基）である］であり、非特定置換基はすべて水素である。上記したように、合成シーケンスの一部として、ＴＩＰＳ基またはＢＺ基のいずれかの前にＭＯＭ基を選択的に除去することが必要である。Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている方法を用いて好ましい中間体Ｖ［式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ２は−ＯＢｎであり、Ｒ５はパラ−ＯＴＩＰＳ−フェニルであり、非特定置換基はすべて水素である］を製造することが可能である。生成物Ｖにおいて、Ｒ２またはＲ３が−ＯＲ６の場合Ｒ６は保護基でなければならず、除去する前に存在するＯＲ６基は区別し得る保護基により変換されなければならないことに留意されたい。
【０１３４】
次いで、アルコール中間体ＶＩをミツノブ反応プロトコルに従って試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮＺ２と反応させた。前記のミツノブ反応プロトコルでは両者を三置換ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及びジアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）と適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中０〜８０℃の温度で反応が完了してカップリング生成物Ｉが生ずるまで反応させた。ミツノブ反応の変数は、援用により本明細書に含まれるとするＭｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１）；Ｃａｓｔｒｏ，Ｂ．Ｒ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，２９，１（１９８３）；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．，４２，３３５（１９９２）に記載されている。
【０１３５】
最後に、ミツノブ反応後、Ｉ中任意のＲ基が−ＯＲ６（式中、Ｒ６は保護基である）であるかまたは含む場合、Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓに記載されている適当な方法を用いて除去すると、最終生成物（式中、Ｒ６はＨである）が得られると理解される。
【０１３６】
【化７２】
Figure 2004511501
【０１３７】
Ｉのトランス異性体の一般的製造に関する上記スキームでは、スキームＩからのケトン中間体ＩＶをホウ水素化ナトリウム、スーパー水素化物等を用いてメタノールとジクロロルメタン、またはＴＨＦ等の混合物中０〜室温の温度で数分〜数時間還元して、同族のヒドロキシ中間体ＶＩＩを得た。
【０１３８】
中間体ＶＩＩの環化は溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン等）中酸触媒（例えば、ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５、トリフルオロメタンスルホン酸等）の存在下周囲温度〜還流温度で実施して、主要異性体としてｔｒａｎｓ−化合物ＶＩＩＩを得た。
【０１３９】
ｔｒａｎｓ−化合物Ｉを製造するための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１４０】
本発明化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＳＯまたはＳＯ２）は以下の特定スキームに概説するようにして製造される。
【０１４１】
【化７３】
Figure 2004511501
【０１４２】
スキームＩＩＩでは、本発明化合物Ｉを酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはペルトリフルオロ酢酸等）を用いて溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中０℃〜還流温度の温度で過酸化させて、トリオキシド中間体Ｘを得た。更に、Ｘを二相媒体（例えば、酢酸エチル−水等）中で還元剤（例えば、重亜硫酸水素ナトリウム等）を用いて処理することにより窒素原子で選択的に脱酸素化して、Ｉを得る。
【０１４３】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１４４】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１４５】
本発明化合物において、Ｒ５は好ましくはＣ３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１４６】
本発明化合物において、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１４７】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１４８】
本発明化合物において、Ｒ１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１４９】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１５０】
【化７４】
Figure 2004511501
【０１５１】
スキームＩＶでは、スキームＩの中間体Ｖを溶媒（例えば、ジクロロメタン、エーテル、アセトン等）中１当量もしくは僅かに過剰量の酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシラン等）を用いて−７８℃〜周囲温度の温度で数分〜数時間注意深く処理することによりモノ酸化して、対応のスルホキシド中間体ＸＩを得た。化合物Ｉを得るための合成シーケンスの残りはスキームＩに概説し、上に詳記したものと同一である。
【０１５２】
本発明化合物において、Ｘは好ましくはＯであり、Ｙは好ましくはＳである。
【０１５３】
本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−５アルケニル、Ｃ１−５アルキニル、−ＯＲ６及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１５４】
本発明化合物において、Ｒ５は好ましくはＣ３−８シクロアルキル、フェニル及び置換フェニルからなる群から選択される。
【０１５５】
本発明化合物において、Ｒ６は好ましくは水素、Ｃ１−５アルキル、ベンジル、メトキシメチル及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される。
【０１５６】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物が好ましい。
【０１５７】
本発明化合物において、Ｒ１が独立してフッ素及び塩素からなる群から選択され、Ｒ４が水素であり、Ｒ２及びＲ３が独立して−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル及び置換フェニルからなる群から選択される化合物も好ましい。
【０１５８】
本発明化合物において、Ｒ１及びＲ４が水素であり、Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ５が独立してフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル及びｐ−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される化合物が最も好ましい。
【０１５９】
実施例１
チオフェノールの一般的製造
【０１６０】
【化７５】
Figure 2004511501
【０１６１】
官能基化チオフェノールは、上記スキームに記載されている公知方法（Ｗｅｒｍｅｒ，Ｇ．，Ｂｉｅｂｒｉｃｈ，Ｗ．の米国特許第２，２７６，５５３号明細書及び同第２，３３２，４１８号明細書）に若干変更を加えた方法により製造した。
【０１６２】
【化７６】
Figure 2004511501
【０１６３】
上記したチオフェンは、Ｍａｘｗｅｌｌ，Ｓ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，７１２（１９４７）；Ｈａｎｚｌｉｋ，Ｒ．Ｐ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，２７３６（１９９０）に従って製造した。
【０１６４】
実施例２
２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６５】
【化７７】
Figure 2004511501
【０１６６】
Ｎ２下０℃において無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中にアニソール（１．４９ｇ，１３．８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにＡｌＣｌ３（１．２３２０ｇ，９．２ミリモル）を添加した後２−チオフェンアセチルクロリド（０．５７ｍｌ，４．６ミリモル）を滴下した。反応物を１．５時間撹拌した後、氷／ブライン／ＥｔＯＡｃを収容している分液漏斗中に注いだ。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）。
【０１６７】
実施例３
２−チオフェン−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１６８】
【化７８】
Figure 2004511501
【０１６９】
Ｎ２下において実施例２で製造した２−チオフェン−４−メトキシ−ベンゾフェノン（０．８２９４ｇ，３．５ミリモル）及びピリジン−ＨＣｌ（４．０６２７ｇ，３５．２ミリモル）の混合物を１９０℃に６時間加熱した。反応物の後処理アリコートをＴＬＣ（３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により調べることにより反応を監視した。反応物を氷浴で冷却し、氷／Ｈ２Ｏを添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた褐色残渣を３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄橙色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．４３（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例４
シクロアルキル−４−ヒドロキシベンゾフェノンの一般的製造
【０１７１】
【化７９】
Figure 2004511501
【０１７２】
０℃において乾燥ジクロロメタン中に（Ｂａｒｒｉｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，８９８（１９７１）の方法に従って製造した）２−シクロアルキル−１−（４−メトキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにアルミニウムクロリド（３．６当量）及びイソプロピルメルカプタン（３．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ　ＨＣｌ／氷の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応の２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを得た。
【０１７３】
上記した実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７０％。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１−２．０（ｍ，１１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７４】
２−シクロペンチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を用いて収率７４％。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２−１．９２（ｍ，１０Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、５．６（ｂｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例５
イソプロピル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７６】
【化８０】
Figure 2004511501
【０１７７】
窒素下においてイソ吉草酸（１．４ｍｌ，１３．０ミリモル）及びフェノール（１．０２５３ｇ，１０．９ミリモル）の混合物にＢＦ３ＯＥｔ２（１５ｍｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃に約３．５時間加熱した。反応物を氷／２Ｎ　ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色残渣を得た。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後最終生成物を淡黄色油状物として単離した。周囲温度で放置すると油状物が固化して白色固体となった。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，６Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例６
４−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１７９】
【化８１】
Figure 2004511501
【０１８０】
撹拌棒を備えた乾燥フラスコにヘキサン中２．５Ｍ　ｎＢｕＬｉ溶液（１８ｍｌ，４５．０ミリモル）を充填し、Ｎ２下０℃に冷却した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にジイソプロピルアミン（６．４ｍｌ，４５．７ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。２５分間撹拌した後、蒸留ＴＨＦ（８ｍｌ）中に４−ピコリン（２．０ｍｌ，２１．４ミリモル）を含む溶液を反応物に添加した。生じた赤色溶液を２５分間撹拌した後氷浴を外した。蒸留ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にシアノフェノール（２．５６７０ｇ，２１．４ミリモル）を含む溶液を滴下漏斗を介して３０分間かけて添加した。フェノールを添加したら、反応混合物は赤褐色タールが抜け出た粘稠なスラリーとなった。更にＴＨＦを添加しても撹拌の困難さは変わらなかった。反応物を周囲温度で１６時間放置し、氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。中間体のエナミンが不溶性黄色固体として混合物から沈殿し、真空濾過により回収した。固体を２Ｎ　ＨＣｌに再溶解した。濾液から再びＥｔＯＡｃ層を回収し、２Ｎ　ＨＣｌ／氷で抽出した。酸性水性抽出物を２Ｎ　ＨＣｌ中のエナミン溶液と合わせ、周囲温度で１６時間撹拌した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。所望生成物が溶液から黄色固体として沈殿し、これを回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．５２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１８１】
実施例７
３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンの製造
【０１８２】
【化８２】
Figure 2004511501
【０１８３】
ジイソプロピルアミンを添加後反応物にＴＨＦ中１当量のＨＭＰＡを添加する以外は実施例６に概説した手順に従って、３−ピコリンから３−ピリジル−４−ヒドロキシ−ベンゾフェノンを製造した。２Ｎ　ＨＣｌによる加水分解が不要である点で後処理は若干異なっていた。その代わりに、反応物を氷／飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの間に簡単に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔＯＡｃと粉砕して、所望生成物を橙色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ−アセトン）ｐｐｍ（δ）：４．３９（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例８
シクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１８５】
【化８３】
Figure 2004511501
【０１８６】
０℃において乾燥ＤＭＦ中に実施例４で製造した２−シクロアルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）及びトリイソプロピルクロロシラン（ＴＩＰＳＣｌ）（１．２当量）を添加した。氷水浴を外し、ＴＬＣが反応が完了したことを示すまで（１〜３時間）反応混合物を窒素不活性雰囲気下で更に撹拌した。反応混合物をエーテル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷に分配し、有機相を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１８７】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１−１．９９（ｍ，１４Ｈ）、２．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８８】
２−シクロペンチル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２−１．９１（ｍ，１３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１８９】
実施例９
アルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的製造
【０１９０】
【化８４】
Figure 2004511501
【０１９１】
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ中に実施例３、６及び７で製造した２−アルキル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（１．３当量）を添加した。ガスの発生が止まったら、（１．１当量）を滴下し、生じた溶液を３０分間撹拌した。反応物を氷／水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−アルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１９２】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−（２−チオフェン）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて橙黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．９３−７．９８（ｍ，７Ｈ）。
【０１９３】
２−（４−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、ｌ．３０（ｍ，３Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、８．５６（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
２−（３−ピリジル）−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液として４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色固体として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例１０
アルキル及びシクロアルキル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−ベンゾフェノンの一般的臭素化
【０１９６】
【化８５】
Figure 2004511501
【０１９７】
０℃において乾燥ＴＨＦ中に実施例８及び９で製造した２−アルキル−及び２−シクロアルキル−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを含む溶液を撹拌し、ここに過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（１．０当量）を添加した。氷水浴を外し、反応混合物を不活性窒素雰囲気下で更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ブライン／氷／５％　チオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、対応する２−シクロアルキル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１９８】
上記実験手順に従って下記化合物を製造した：
２−シクロヘキシル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−２．２７（ｍ，１５Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）。
【０１９９】
２−シクロペンチル−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．１−２．２（ｍ，１１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０２００】
２−（２−チオフェン）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：０℃で４０分間撹拌した。暗褐色油状物として単離し、精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。
【０２０１】
２−（４−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で１時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０３（ｄ，１８Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，２Ｈ）。
【０２０２】
２−（３−ピリジル）−２−ブロモ−１−（４−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル）−エタノン：過臭素化トリメチルアンモニウムフェニル（２当量）を添加し、０℃で３時間撹拌した。橙黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．３０（ｍ，３Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）及び７．３９−８．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０２０３】
実施例１１
２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンの製造
【０２０４】
【化８６】
Figure 2004511501
【０２０５】
実施例１０に概説した手順に従い、実施例５で製造した生成物を用いて、２−イソプロピル−２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノンを黄色油状物として単離し、これを精製せずに次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０２０６】
実施例１２
ブロモケトンの一般的製造
【０２０７】
【化８７】
Figure 2004511501
【０２０８】
ステップＡ
０℃においてＤＭＦ（２５ｍｌ）中に（新たにトルエンと共沸させた）乾燥デスオキシベンゾイン（３．０ｇ，１３．２ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニート（ｎｅａｔ）のジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ，５．７ミリモル）を添加した。この溶液を撹拌しながらクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）（１．２５ｍｌ，１９．７３ミリモル）をゆっくり添加した。氷水浴を外し、混合物を更に窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した、溶媒を蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／＝１：１）により精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
ステップＢ
０℃において乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中にステップＡで製造した生成物（４２３ｍｇ，１．５５ミリモル）及びイミダゾール（２１１ｍｇ，３．１ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにトリイソプロピルシリルクロリド（３．１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、更に２〜３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。クロマトグラフィー（１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２１０】
ステップＣ
０℃において無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にステップＢの化合物（０．５ｇ，１．１６ミリモル）を含む混合物に過臭素化トリメチルフェニルアンモニウム（ＰＴＡＢ）（０．３９ｇ，１．１６ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで、溶液を濾過し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると（ＭＯＭ基が部分的に除去された）ブロモ−ケトンの混合物が生じた。この混合物はクロマトグラフィーに対して不安定であるので更に精製することなく使用した。
【０２１１】
ＭＯＭ基を含むブロモケトン：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２１２】
ＭＯＭ基を含まないブロモケトン：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２１３】
実施例１３
下記化合物の製造
【０２１４】
【化８８】
Figure 2004511501
【０２１５】
実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２１６】
実施例１４
下記化合物の製造
【０２１７】
【化８９】
Figure 2004511501
【０２１８】
実施例１２（ステップＣ）の手順に従って所望のブロモケトンを製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、１，１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２１９】
実施例１５
下記化合物の製造
【０２２０】
【化９０】
Figure 2004511501
【０２２１】
ステップＡ
室温においてＤＭＦ（５ｍｌ）中に実施例１２のステップＡで製造したモノフェノール化合物（０．１ｇ，０．３７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，２当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニート（ｎｅａｔ）のＭＯＭＣｌ（０．０５ｍｌ，２当量）をゆっくり添加し、混合物をＮ２下で８５℃で３時間加熱した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）により精製して、純粋なビス保護ＭＯＭ生成物を固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２２２】
ステップＢ
ステップＡの生成物を臭素で処理して、ブロモケトンを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．１０（２つのｄ，４Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、５．２３（２つのｓ，４Ｈ）、３．５（２つのｓ，６Ｈ）。
【０２２３】
実施例１６
下記化合物の一般的製造
【０２２４】
【化９１】
Figure 2004511501
【０２２５】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に２−チオフェン（０．２ｇ，１．６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ，２当量）を含む溶液を調製後直ちに０℃において撹拌し、ここにＤＭＦ（１３ｍｌ）中に（実施例１２のステップＣで製造した）ブロモケトン（０．６２７ｇ，１．２３２ミリモル）を含む溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに分配し、層を分離し、水性層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。生じた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：４）により精製して、所望生成物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．２−６．６（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋＋２３）。
【０２２６】
実施例１７
カップリング生成物の環化
【０２２７】
【化９２】
Figure 2004511501
【０２２８】
１，２−ジヒドロキシベンゾフェン及び実施例１５の臭化物を実施例１６に概説した手順に従って生成物に変換し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋＋２３）。
【０２２９】
実施例１８
下記化合物の製造
【０２３０】
【化９３】
Figure 2004511501
【０２３１】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１で製造した４−ベンジルオキシ−チオフェノール（０．８３ｇ，３．６ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後生成物Ａ及び生成物Ｂを得た。
【０２３２】
生成物Ａ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：
８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、ｌ．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３３】
生成物Ｂ：１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３４】
実施例１９
下記化合物の製造
【０２３５】
【化９４】
Figure 2004511501
【０２３６】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１４で製造したブロモケトン（１．１ｇ，２．３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．４６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、ｌ．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２３７】
実施例２０
下記化合物の製造
【０２３８】
【化９５】
Figure 2004511501
【０２３９】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．７４ｇ，１．５ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．４６−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２４０】
実施例２１
下記化合物の製造
【０２４１】
【化９６】
Figure 2004511501
【０２４２】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．８ｇ，１．５７ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２４３】
実施例２２
下記化合物の製造
【０２４４】
【化９７】
Figure 2004511501
【０２４５】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（０．５６ｇ，１．１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体（０．１９ｇ，０．７３ミリモル）を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。
【０２４６】
実施例２３
下記化合物の製造
【０２４７】
【化９８】
Figure 2004511501
【０２４８】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０４ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｑ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。
【０２４９】
実施例２４
下記化合物の製造
【０２５０】
【化９９】
Figure 2004511501
【０２５１】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン（２．０ｇ，４．３３ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４８−７．３（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、６．０（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２５２】
実施例２５
下記化合物の製造
【０２５３】
【化１００】
Figure 2004511501
【０２５４】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（１．６ｇ，３．５１ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．５−７．２（ｍ，１０Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２５５】
実施例２６
下記化合物の製造
【０２５６】
【化１０１】
Figure 2004511501
【０２５７】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン（２．６ｇ，５．８２ミリモル）及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，１０Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２５８】
実施例２７
下記化合物の製造
【０２５９】
【化１０２】
Figure 2004511501
【０２６０】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２（ステップＣ）で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：８．０（ｄ，２Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０２６１】
実施例２８
下記化合物の製造
【０２６２】
【化１０３】
Figure 2004511501
【０２６３】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０２６４】
実施例２９
下記化合物の製造
【０２６５】
【化１０４】
Figure 2004511501
【０２６６】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した適当なチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２６７】
実施例３０
下記化合物の製造
【０２６８】
【化１０５】
Figure 2004511501
【０２６９】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，４Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２７０】
実施例３１
下記化合物の製造
【０２７１】
【化１０６】
Figure 2004511501
【０２７２】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋＋１）。
【０２７３】
実施例３２
下記化合物の製造
【０２７４】
【化１０７】
Figure 2004511501
【０２７５】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，７Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋＋１）。
【０２７６】
実施例３３
下記化合物の製造
【０２７７】
【化１０８】
Figure 2004511501
【０２７８】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，４Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２９（Ｍ＋＋１）。
【０２７９】
実施例３４
下記化合物の製造
【０２８０】
【化１０９】
Figure 2004511501
【０２８１】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋＋１）。
【０２８２】
実施例３５
下記化合物の製造
【０２８３】
【化１１０】
Figure 2004511501
【０２８４】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２８５】
実施例３６
下記化合物の製造
【０２８６】
【化１１１】
Figure 2004511501
【０２８７】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２８８】
実施例３７
下記化合物の製造
【０２８９】
【化１１２】
Figure 2004511501
【０２９０】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１３で製造したブロモケトン及び実施例１で製造した２つのチオフェノール誘導体の混合物を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後２つの所望生成物Ｉ及びＩＩを得た。
【０２９１】
Ｉ：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２９２】
ＩＩ：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２９３】
実施例３８
下記化合物の製造
【０２９４】
【化１１３】
Figure 2004511501
【０２９５】
実施例１６に概説した手順に従い、実施例１２で製造したブロモケトン及び実施例１で製造したチオフェノール誘導体を用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，２Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２９６】
実施例３９
下記化合物の一般的製造
【０２９７】
【化１１４】
Figure 2004511501
【０２９８】
実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３４（ｍ，１５Ｈ）、４．１９（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．７２（ｍ，７Ｈ）。
【０２９９】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−２．４９（ｍ，１２Ｈ）、４．１８（ｄ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．４５−７．７７（ｍ，１２Ｈ）。
【０３００】
実施例４０
下記化合物の製造
【０３０１】
【化１１５】
Figure 2004511501
【０３０２】
実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例９に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として収率７７％で製造した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．００（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、６．４１−７．２２（ｍ，１２Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋）。
【０３０３】
実施例４１
下記化合物の一般的製造
【０３０４】
【化１１６】
Figure 2004511501
【０３０５】
実施例１０で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従って、下記化合物を製造した：
シクロヘキシル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（３：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−２．３（ｍ，１５Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６（ｍ，１２Ｈ）。
【０３０６】
シクロペンチル誘導体：クロマトグラフィー溶離液としてジクロロメタン／ヘキサン（２：１）を用いた。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１１Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０３０７】
４−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、６．６９−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０３０８】
３−ピリジル誘導体：クロマトグラフィー溶離液として３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて黄色油状物として単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｑ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７０−８．５０（ｍ，１６Ｈ）。
【０３０９】
実施例４２
下記化合物の製造
【０３１０】
【化１１７】
Figure 2004511501
【０３１１】
実施例１１で製造した臭化物及び実施例１で製造した適当なメルカプタンを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｑ，２Ｈ）、６．２５（ｂｓ，１Ｈ）、６．７９−７．７０（ｍ，１２Ｈ）。
【０３１２】
実施例４３
下記化合物の製造
【０３１３】
【化１１８】
Figure 2004511501
【０３１４】
実施例１０で製造した適当な臭化物及び（Ｂｕｒｔｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１９３（１９５２）の方法に従って製造した）メルカプトキノールを用い、実施例１６に概説した手順に従い、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を橙赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１０（ｄ，１８Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、６．７６−７．８９（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）。
【０３１５】
実施例４４
下記化合物の製造
【０３１６】
【化１１９】
Figure 2004511501
【０３１７】
Ｎ２雰囲気下室温においてジクロロメタン（約０．０４モル）中に実施例２２で製造したチオ−ケトン（０．１ｇ，０．１６ミリモル）を収容したフラスコに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２×０．０６２ｍｌ，１０当量）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌しながら、ここにトリエチルシラン（２×０．０５ｍｌ，４当量）をゆっくり添加し、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣで監視して約５〜６時間）生じた混合物を。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／氷水に注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、薄黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１：５）により精製して、所望化合物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｑｄ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，１８Ｈ）、１．１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ＋＋１）。
【０３１８】
実施例４５
下記化合物の製造
【０３１９】
【化１２０】
Figure 2004511501
【０３２０】
実施例４４の手順に従い、１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後ＭＯＭ保護基をもたない所望のジヒドロベンゾオキサチインを単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋＋２３）。
【０３２１】
ＭＯＭ保護基をもたない他のジヒドロベンゾオキサチインも単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．６６（ｍ，８Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３２２】
実施例４６
下記化合物の製造
【０３２３】
【化１２１】
Figure 2004511501
【０３２４】
実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化して、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．２−６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．９２（２つのｄ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
実施例４７
下記化合物の製造
【０３２６】
【化１２２】
Figure 2004511501
【０３２７】
反応を完了するためにＴＦＡ（５当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例１７で製造したケトンを所望生成物に変換した。穏和な酸処理（２Ｎ　ＨＣｌ，７５℃）によりＭＯＭ基を除去して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋＋２３）。
【０３２８】
実施例４８
下記化合物の製造
【０３２９】
【化１２３】
Figure 2004511501
【０３３０】
反応を完了するためにＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（１５当量）を用いなければならなかった以外は実施例４４に記載の手順に従って実施例１８で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６８（２つのｄ，４Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋＋２３）。
【０３３１】
実施例４９
下記化合物の製造
【０３３２】
【化１２４】
Figure 2004511501
【０３３３】
反応を−１０℃でＴＦＡ（２０当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２当量）の存在下で４８時間実施する以外は実施例４４に記載の手順に従って、実施例１９で製造したケトンをジヒドロベンゾオキサチインに変換した。１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物（出発物質の２０％が回収された）を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１−６．６（ｍ，１１Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３４】
実施例５０
下記化合物の製造
【０３３５】
【化１２５】
Figure 2004511501
【０３３６】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２０で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３３７】
実施例５１
下記化合物の製造
【０３３８】
【化１２６】
Figure 2004511501
【０３３９】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｍ，５Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３４０】
実施例５２
下記化合物の製造
【０３４１】
【化１２７】
Figure 2004511501
【０３４２】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，５Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３４３】
実施例５３
下記化合物の製造
【０３４４】
【化１２８】
Figure 2004511501
【０３４５】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．７−６．６（３つのｄ，５Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ＆ｔ，２１Ｈ）。ＭＳ　Ｍ／ｚ＝６２８．５（Ｍ＋＋１）。
【０３４６】
実施例５４
下記化合物の製造
【０３４７】
【化１２９】
Figure 2004511501
【０３４８】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０（ｑ，２Ｈ）、４．７６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３４９】
実施例５５
下記化合物の製造
【０３５０】
【化１３０】
Figure 2004511501
【０３５１】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９−９．８２（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３５２】
実施例５６
下記化合物の製造
【０３５３】
【化１３１】
Figure 2004511501
【０３５４】
反応を０℃で３時間実施した以外は実施例４４に概説した手順に従い、実施例２６で製造したケトン誘導体（１．７ｇ，２．８３ミリモル）を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８２（ｍ，５Ｈ）、６．４（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３５５】
実施例５７
下記化合物の製造
【０３５６】
【化１３２】
Figure 2004511501
【０３５７】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２７で製造したケトン誘導体を用い、所望生成物を得た。この化合物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。１５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，６Ｈ）、６．７３−６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３５８】
実施例５８
下記化合物の製造
【０３５９】
【化１３３】
Figure 2004511501
【０３６０】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６１】
実施例５９
下記化合物の製造
【０３６２】
【化１３４】
Figure 2004511501
【０３６３】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例２９で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．８０（２ｄ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３６４】
実施例６０
下記化合物の製造
【０３６５】
【化１３５】
Figure 2004511501
【０３６６】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３０で製造したケトン誘導体（を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋＋１）。
【０３６７】
実施例６１
下記化合物の製造
【０３６８】
【化１３６】
Figure 2004511501
【０３６９】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３１で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋＋１）。
【０３７０】
実施例６２
下記化合物の製造
【０３７１】
【化１３７】
Figure 2004511501
【０３７２】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３２で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄｄ，２Ｈ）、６．６５（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３７３】
実施例６３
下記化合物の製造
【０３７４】
【化１３８】
Figure 2004511501
【０３７５】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３３で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｄ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３７６】
実施例６４
下記化合物の製造
【０３７７】
【化１３９】
Figure 2004511501
【０３７８】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３４で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｍ，４Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３７９】
実施例６５
下記化合物の製造
【０３８０】
【化１４０】
Figure 2004511501
【０３８１】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３５で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３８２】
実施例６６
下記化合物の製造
【０３８３】
【化１４１】
Figure 2004511501
【０３８４】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３６で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３８５】
実施例６７
下記化合物の製造
【０３８６】
【化１４２】
Figure 2004511501
【０３８７】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（Ｉ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３８８】
実施例６８
下記化合物の製造
【０３８９】
【化１４３】
Figure 2004511501
【０３９０】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３７（ＩＩ）で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３９１】
実施例６９
下記化合物の製造
【０３９２】
【化１４４】
Figure 2004511501
【０３９３】
実施例４４に概説した手順に従い、実施例３８で製造したケトン誘導体を用い、５％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．７０−６．７８（ｍ，５Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，１８Ｈ）。
【０３９４】
実施例７０
下記化合物のキラル分離
【０３９５】
【化１４５】
Figure 2004511501
【０３９６】
実施例６２で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインの各エナンチオマーを３０％　イソプロパノール／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーを経て得た。
【０３９７】
高速移動異性体　［α］Ｄ＝＋１８．４４°（ｃ＝０．７２５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体　［α］Ｄ＝−１８．８５°（ｃ＝０．７４，ＭｅＯＨ）。
【０３９８】
実施例７１
チインの一般的製造
下記化合物の製造
【０３９９】
【化１４６】
Figure 2004511501
【０４００】
ステップＡ
０℃において無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に（使用前に共沸法により乾燥させた）実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ，０．１１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ，０．６ミリモル）及び１−ピペリジンエタノール（０．０８ｍｌ，０．６ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１１８ｍｌ，０．６ミリモル）を０．２時間かけて滴下した。生じた淡黄色溶液を室温で２〜３時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン（１：５）→２〜３％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８−６．６４（ｍ，８Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋＋１）。
【０４０１】
ステップＢ
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（７：２：１）（２ｍｌ）中にステップＡで製造した付加物（７１ｍｇ，０．０９８ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにパラジウム黒（１３ｍｇ，１．２当量）及びギ酸アンモニウム（６２ｍｇ，１０当量）を添加した。生じた混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣで監視した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、濾液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６６（２つのｄ，４Ｈ）、６．５４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４０２】
ステップＣ
室温においてＴＨＦ（　ｍｌ）中にステップＢで製造した脱ベンジル化生成物及びＨＯＡｃ（１０当量）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにＴＨＦ中にフッ化テトラブチルアンモニウム（３当量）を含む溶液を添加した。生じた溶液を室温で２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。５〜７％　ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄｄ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０４０３】
実施例７２
下記化合物の製造
【０４０４】
【化１４７】
Figure 2004511501
【０４０５】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｍ，２１Ｈ）。
【０４０６】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ＆ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｄ＆ｍ，２１Ｈ）。
【０４０７】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋＋１）。
【０４０８】
実施例７３
下記化合物の製造
【０４０９】
【化１４８】
Figure 2004511501
【０４１０】
ステップＡ
実施例４５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４１１】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１２】
実施例７４
下記化合物の製造
【０４１３】
【化１４９】
Figure 2004511501
【０４１４】
ステップＡ
実施例４６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１５】
ステップＢ
室温においてステップＡで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡ（１０当量）及びＭｅＯＨ（６当量）を用いて脱保護して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４５０．２（Ｍ＋＋１）。
【０４１６】
実施例７５
下記化合物の製造
【０４１７】
【化１５０】
Figure 2004511501
【０４１８】
実施例４７で製造したジオキサン誘導体を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングして、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋＋１）。
【０４１９】
実施例７６
下記化合物の製造
【０４２０】
【化１５１】
Figure 2004511501
【０４２１】
ステップＡ
実施例４９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，６Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０４２２】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．４（Ｍ＋＋１）。
【０４２４】
実施例７７
下記化合物の製造
【０４２５】
【化１５２】
Figure 2004511501
【０４２６】
ステップＡ
実施例５０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．３（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４２７】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４２８】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４２９】
実施例７８
下記化合物の製造
【０４３０】
【化１５３】
Figure 2004511501
【０４３１】
ステップＡ
実施例５１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４３２】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：６．９（ｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、２．８（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４３３】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４７（２つのｄ，３Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４３４】
実施例７９
下記化合物の製造
【０４３５】
【化１５４】
Figure 2004511501
【０４３６】
ステップＡ
実施例５３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４３７】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０４３８】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、６．３（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋＋１）。
【０４３９】
実施例８０
下記化合物の製造
【０４４０】
【化１５５】
Figure 2004511501
【０４４１】
ステップＡ
実施例５４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，２Ｈ）、６．３８（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４４２】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４４３】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．５（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋＋１）。
【０４４４】
実施例８１
下記化合物の製造
【０４４５】
【化１５６】
Figure 2004511501
【０４４６】
ステップＡ
実施例５５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．８６（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．６６（ｍ，４Ｈ）、５．５４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４８】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４４９】
実施例８２
下記化合物の製造
【０４５０】
【化１５７】
Figure 2004511501
【０４５１】
ステップＡ
実施例５６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋＋１）。
【０４５２】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４５３】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋＋１）。
【０４５４】
実施例８３
下記化合物の製造
【０４５５】
【化１５８】
Figure 2004511501
【０４５６】
ステップＡ
０℃において実施例７４（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（３０ｍｇ，０．０６１ミリモル）を含む溶液を十分撹拌し、ここにジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して残渣を得た。これを更に精製することなく次ステップのために使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｂｒ　ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０４５７】
ステップＢ
ＭＯＭ保護基を実施例７４（ステップＢ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．０６（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ＋＋１）。
【０４５８】
実施例８４
下記化合物の製造
【０４５９】
【化１５９】
Figure 2004511501
【０４６０】
ステップＡ
０℃において実施例７３（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（６０ｍｇ）を含む溶液を十分撹拌し、ここにＣＨ２Ｃｌ２中のｍ−ＣＰＢＡ（５当量）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、更に３０分間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発除去して、油状残渣を得た。これを３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋＋２３）。
【０４６１】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｄ，２Ｈ）、６．８２（２つのｄ，２Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０４６２】
実施例８５
下記化合物の製造
【０４６３】
【化１６０】
Figure 2004511501
【０４６４】
ステップＡ
実施例８３（ステップＡ）の手順に従い、実施例７１（ステップＡ）で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（２０ｍｇ，０．０２８ミリモル）を室温でｍ−ＣＰＢＡで酸化した。粗生成物を更に精製することなく次ステップのために使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７６（２つのｄ，４Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｑ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４６５】
ステップＢ
ステップＡの生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックして、脱ベンジル化生成物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４６６】
ステップＣ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，２Ｈ）、６．８４（２つのｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（Ｍ，４Ｈ）、１．５（Ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋＋１）。
【０４６７】
実施例８６
下記化合物の製造
【０４６８】
【化１６１】
Figure 2004511501
【０４６９】
ステップＡ
室温においてＣＨ２Ｃｌ２中に実施例４８で製造したジヒドロベンゾオキサチイン（１００ｍ，０．１６７ミリモル）を含む溶液にトリエチルアミン（０．０７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（触媒量）及び無水酢酸（０．０３４ｍｌ，２当量）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後飽和ＮａＨＣＯ３に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状物を得た。これを１０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，４Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、２．３（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４７０】
ステップＢ
シリル保護基を実施例７１（ステップＣ）に概説した手順に従って除去した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．０６（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０４７１】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱シリル化生成物（８０ｍｇ，０．１６５ミリモル）を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．４８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｂｒ　ｑ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝５９７．３（Ｍ＋＋１）。
【０４７２】
ステップＤ
無水ＴＨＦ中に上記ステップで製造した付加物（１０ｍｇ，０．０１７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１．０Ｍ　Ｓｕｐｅｒ水素化物溶液（４当量）を添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温に３０分間放置した。反応混合物をＨ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３で加水分解した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発して、油状物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０４７３】
ステップＥ
ステップＤの粗生成物を実施例７１（ステップＢ）に記載の標準的手順に従って脱ブロックし、５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、最終生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．４６（ｄｄ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。
【０４７４】
実施例８７
下記化合物の製造
【０４７５】
【化１６２】
Figure 2004511501
【０４７６】
ステップＡ
実施例５７で製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４７７】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８−６．７６（ｍ，９Ｈ）、６．５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋＋１）。
【０４７８】
実施例８８
下記化合物のキラル分離
【０４７９】
【化１６３】
Figure 2004511501
【０４８０】
実施例８１（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４８１】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋３３．４３°（ｃ＝１．２０５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−３４．２°　（ｃ＝１．０９，ＭｅＯＨ）。
【０４８２】
実施例８９
下記化合物のキラル分離
【０４８３】
【化１６４】
Figure 2004511501
【０４８４】
実施例８２（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０４８５】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋３２．４°（ｃ＝１．３６，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−３１．３°（ｃ＝１．３７，ＭｅＯＨ）。
【０４８６】
実施例９０
下記化合物の製造
【０４８７】
【化１６５】
Figure 2004511501
【０４８８】
ステップＡ
実施例５８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（２ｄ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０４８９】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４９０】
ステップＣ
エタノール（４ｍｌ）中にステップＢで製造した付加物（８０ｍｇ，０．１４４ミリモル）、パラジウム黒（２０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（５滴）を含む混合物を水素ガスバルーン下で撹拌し、ＴＬＣで監視した。１８時間後、反応混合物をセライトパッドを介して濾過して触媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して濾液を中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭａＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．２０−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，２Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋＋１）。
【０４９１】
実施例９１
下記化合物の製造
【０４９２】
【化１６６】
Figure 2004511501
【０４９３】
ステップＡ
実施例５９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，１Ｈ）。
【０４９４】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０４９５】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０４９６】
実施例９２
下記化合物の製造
【０４９７】
【化１６７】
Figure 2004511501
【０４９８】
ステップＡ
実施例６０で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４０（２ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０４９９】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０５００】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９３（ｄ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋＋１）。
【０５０１】
実施例９３
下記化合物の製造
【０５０２】
【化１６８】
Figure 2004511501
【０５０３】
ステップＡ
実施例６１で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０５０４】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６２（ｄ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋＋１）。
【０５０５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋＋１）。
【０５０６】
実施例９４
下記化合物の製造
【０５０７】
【化１６９】
Figure 2004511501
【０５０８】
ステップＡ
実施例６２で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５０９】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０５１０】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．０４（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。
【０５１１】
実施例９５
下記化合物の製造
【０５１２】
【化１７０】
Figure 2004511501
【０５１３】
ステップＡ
実施例６３で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５１４】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０５１５】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋＋１）。
【０５１６】
実施例９６
下記化合物の製造
【０５１７】
【化１７１】
Figure 2004511501
【０５１８】
ステップＡ
実施例６４で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（２ｄ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１（ｄ，１８Ｈ）。
【０５１９】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０５２０】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル化生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄｄ，４Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋＋１）。
【０５２１】
実施例９７
下記化合物の製造
【０５２２】
【化１７２】
Figure 2004511501
【０５２３】
ステップＡ
実施例６５で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２４】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５２５】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．００−７．１２（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋＋１）。
【０５２６】
実施例９８
下記化合物の製造
【０５２７】
【化１７３】
Figure 2004511501
【０５２８】
ステップＡ
実施例６６で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２９】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５３０】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０５３１】
実施例９９
下記化合物の製造
【０５３２】
【化１７４】
Figure 2004511501
【０５３３】
ステップＡ
実施例６７で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３４】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５３５】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０５３６】
実施例１００
下記化合物の製造
【０５３７】
【化１７５】
Figure 2004511501
【０５３８】
ステップＡ
実施例６８で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．１（ｍ，３Ｈ）、６．９２−６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３９】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５４０】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋＋１）。
【０５４１】
実施例１０１
下記化合物のキラル分離
【０５４２】
【化１７６】
Figure 2004511501
【０５４３】
実施例１００（ステップＣ）で製造したラセミ体ジヒドロベンゾオキサチインを２０％　ＥｔＯＨ／ヘキサンを溶離液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＤカラムを用いるキラルクロマトグラフィーにより分割した。
【０５４４】
高速移動異性体：［α］Ｄ＝＋２６．０９°（ｃ＝１．０２５，ＭｅＯＨ）、
低速移動異性体：［α］Ｄ＝−２５．４４°（ｃ＝０．９５，ＭｅＯＨ）。
【０５４５】
実施例１０２
下記化合物の製造
【０５４６】
【化１７７】
Figure 2004511501
【０５４７】
ステップＡ
実施例６９で製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：７．５−７．３（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４８】
ステップＢ
ステップＡで製造した脱シリル化生成物を実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５４９】
ステップＣ
ステップＢで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化して、所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：６．９８（ｄ，２Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，５Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋＋１）。
【０５５０】
実施例１０３
下記化合物のキラル製造
【０５５１】
【化１７８】
Figure 2004511501
【０５５２】
ステップＡ
実施例７０で製造した高速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５５３】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０５５４】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。［α］Ｄ＝＋２７．６８°（ｃ＝０．４９，ＭｅＯＨ）。
【０５５５】
実施例１０４
下記化合物のキラル製造
【０５５６】
【化１７９】
Figure 2004511501
【０５５７】
ステップＡ
実施例７０で製造した低速移動（＋）−ジヒドロベンゾオキサチインを実施例７１（ステップＡ）に記載の手順に従って１−ピペリジンエタノールとカップリングした。３％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望付加物を得た。
【０５５８】
ステップＢ
ステップＡで製造した付加物を実施例７１（ステップＢ）に記載の手順に従って脱ベンジル化した。
【０５５９】
ステップＣ
ステップＢで製造した脱ベンジル生成物を実施例７１（ステップＣ）に記載の手順に従って脱シリル化した。５％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）ｐｐｍ（δ）：６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、２．８（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｂｒ　ｓ，４Ｈ）、２．６（ｑ，２Ｈ）、１．６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋＋１）。［α］Ｄ＝−２６．３３°（ｃ＝０．５１５，ＭｅＯＨ）。
【０５６０】
実施例１０５
下記化合物の一般的製造
【０５６１】
【化１８０】
Figure 2004511501
【０５６２】
ステップＡ：還元的環化
Ｎ２雰囲気下−２３℃においてジクロロメタン（１ｍｌ）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（１０２．２ｍｇ，０．１７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここにニート（ｎｅａｔ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６８μｌ，０．０８７ミリモル）を添加した。−２３℃において反応混合物を撹拌しながら、ここにニート（ｎｅａｔ）のトリエチルシラン（４１．４μｌ，０．２５９ミリモル）をゆっくり添加し、生じた混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１２（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−２．１２（ｍ，１２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．９（ｍ，２Ｈ）、６．８−７．６９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６３】
実施例４１で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従い、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．１１−１．９（ｍ，１４Ｈ）、３．２（ｔ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６４】
ステップＢ：脱シリル化
０℃においてＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（８９．６ｍｇ，０．１５６ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに酢酸（１３．３μｌ，０．２３４ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１７１μｌ，０．１７１ミリモル）を順次添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（５０：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェノール誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３２−１．９４（ｍ，９Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６５】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチインフェノールを得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６６】
ステップＣ：ミツノブ反応
０℃において無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＢで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（５６．３ｍｇ，０．１３５ミリモル）、１−ピペリジンエタノール（５３．６μｌ，０．４０４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１２３．５ｍｇ，０．４７ミリモル）の混合物を含む溶液を撹拌し、ここにニート（ｎｅａｔ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（８７．４μｌ，０．４４４ミリモル）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６７】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１−１．９３（ｍ，１７Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５６８】
ステップＤ：脱ベンジル化
エタノール／酢酸エチル／水（７：２：１）（２ｍｌ）中に上記ステップＣで製造したｃｉｓ−シクロペンチル誘導体（３６．６ｍｇ，０．００６９ミリモル）、パラジウム黒（１４．７ｍｇ，０．０１４ミリモル）及びギ酸アンモニウム（８７．１ｍｇ，０．１３８ミリモル）を含む混合物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトを介して濾過し、酢酸エチルで十分洗浄し、濾液を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／メタノール（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６９】
前記実施例で製造したシクロヘキシル誘導体を出発物質とし、上記手順に従って、対応のｃｉｓ−シクロヘキシルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．００−１．９０（ｍ，１８Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，４Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）。
【０５７０】
実施例１０６
下記化合物の製造
【０５７１】
【化１８１】
Figure 2004511501
【０５７２】
ステップＡ：還元的環化
実施例４２で製造したイソプロピル付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順に従って、−２３℃で６時間２０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
【０５７３】
ステップＢ：ミツノブ反応
反応物を３．５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを１−ピペリジンエタノールとカップリングした。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０５７４】
ステップＣ：脱ベンジル化
上記ステップＢで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−イソプロピルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５０−１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０５７５】
実施例１０７
下記化合物の製造
【０５７６】
【化１８２】
Figure 2004511501
【０５７７】
ステップＡ：還元的環化
実施例４３で製造した２−チオフェン付加物（０．０２０８ｇ，０．０４９ミリモル）を出発物質とし、実施例１０５（ステップＡ）に概説した手順を若干変更して、０℃〜室温で１時間４０分間撹拌後粗生成物を単離した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を赤色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５７８】
ステップＢ：ＭＯＭでの保護
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチイン（０．０６２９ｇ，０．１３ミリモル）を含む溶液に鉱油中６０％　ＮａＨ（０．００９０ｇ，０．１９ミリモル）を添加した。ガスの発生が止んだら、ＭＯＭＣｌ（０．０１３ｍｌ，０．１６ミリモル）を反応物に滴下した。３０分後、更にＭＯＭＣｌ（１．３当量）を反応物に添加した。５分以内にＴＬＣによると反応が完了した。生じた暗赤色溶液をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。所望生成物を更に精製することなく次反応に使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１２（ｍ，１０Ｈ）。
【０５７９】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップＢで製造したジヒドロベンゾオキサチインを実施例１０５（ステップＢ）に記載の手順に従って脱シリル化し、３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５８０】
ステップＤ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−７．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０５８１】
ステップＥ：ＭＯＭの脱保護
ＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中に上記ステップＤで製造した化合物（０．０４０１ｇ，０．０８０ミリモル）及び２Ｎ　ＨＣｌ（０．２０ｍｌ，０．４０ミリモル）を含む混合物をＮ２下で６０℃に２．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと粉砕して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン＋ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ（δ）：１．５０−３．１９（ｍ，１０Ｈ）、３．２３（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−７．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋）。
【０５８２】
実施例１０８
下記化合物の製造
【０５８３】
【化１８３】
Figure 2004511501
【０５８４】
ステップＡ：還元的環化
実施例４１で製造した３−ピリジル誘導体（０．０７９２ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５８５】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５８６】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を４時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した物質を変換し、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−８．４３（ｍ，１６Ｈ）。
【０５８７】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従い、１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後対応のｃｉｓ−３−ピリジルベンゾオキサチイン付加物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＭＺ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋）。
【０５８８】
実施例１０９
下記化合物の製造
【０５８９】
【化１８４】
Figure 2004511501
【０５９０】
ステップＡ：還元的環化
実施例４１で製造した４−ピリジル誘導体（０．１８７１ｇ）を実施例４４に概説した手順に従って周囲温度で５時間撹拌後対応のジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後、所望生成物を反応混合物から単離した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１１（ｄ，１８Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、６．６０−８．３９（ｍ，１６Ｈ）。
【０５９１】
ステップＢ：脱シリル化
実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従い、上記ステップＡで製造したジヒドロベンゾオキサチインを脱シリル化し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は５０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：４．３３（ｄ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ）、６．６３−８．３７（ｍ，１６Ｈ）。
【０５９２】
ステップＣ：ミツノブ反応
反応物を５時間かけて０℃から周囲温度にゆっくり加温する以外は実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を変換し、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、第２回は２０％　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）にかけた後所望生成物を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．６０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−８．３８（ｍ，１６Ｈ）。
【０５９３】
ステップＤ：脱ベンジル化
上記ステップＣで製造した化合物を出発物質とし、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従い、シリカゲルクロマトグラフィー（最初は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とし、第２回は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする）により精製後所望生成物を４：１　ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物として得た。
【０５９４】
ｃｉｓ−異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４０（ｍ，１１Ｈ）。
【０５９５】
ｔｒａｎｓ−異性体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．４０−２．７０（ｍ，１０Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−８．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋）。
【０５９６】
実施例１１０
下記化合物の製造
【０５９７】
【化１８５】
Figure 2004511501
【０５９８】
ステップＡ：還元
０℃〜室温においてメタノール／ジクロロメタン（１：１）中に実施例４１で製造したシクロペンチル−チオケトン（２６５．１ｍｇ，０．４４９ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに十分量のホウ水素化ナトリウムを少しづつ添加して還元を完了させた。反応混合物を酢酸エチル／２Ｎ　ＨＣｌ／氷／ブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗なシクロペンチル−チオカルビノールを得た。これを更に精製することなく使用した。
【０５９９】
ステップＢ：環化
トルエン（３ｍｌ）中に上記ステップＡで製造した粗生成物（２６６ｍｇ，０．４４９ミリモル）及びａｍｂｅｒｌｙｓｔ　１５（８９ｍｇ）を含む混合物を周囲温度で２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を蒸発させ、生じた残渣をジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン誘導体を得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１３（ｄ，１８Ｈ）、１．２６−１．９４（ｍ，１２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０６００】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って脱シリル化して、対応のフェノールを得た。
【０６０１】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＣ）に記載の手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．３９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６４−７．４９（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０２】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−シクロペンチル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．５（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６０３】
実施例１１１
下記化合物の一般的製造
【０６０４】
【化１８６】
Figure 2004511501
【０６０５】
ステップＡ及びＢ：還元及び環化
実施例３９で製造したチオケトンを用い、実施例１１０のステップＡ及びＢに概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル誘導体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、０．９８−１．８（ｍ，１４Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０６】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル誘導体：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．１４（ｄ，１８Ｈ）、１．２８−１．９（ｍ，１２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０７】
ステップＣ：脱シリル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインを用い、実施例１０５（ステップＢ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルフェノール：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、５．１（ｄ，１Ｈ）、６．６−７．４４（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０８】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチルフェノール：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，９Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０６０９】
ステップＤ：ミツノブ反応
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインフェノールを用い、実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０６１０】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．７２（ｍ，１２Ｈ）。
【０６１１】
ステップＥ：脱ベンジル化
上記ステップで製造したｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物を用い、実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って下記化合物を製造した：
ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．０−１．８（ｍ，１７Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４−７．２３（ｍ，７Ｈ）。
【０６１２】
ｔｒａｎｓ−シクロペンチル付加物：１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：１．２９−２．０（ｍ，１５Ｈ）、２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５−７．３１（ｍ，７Ｈ）。
【０６１３】
実施例１１２
下記化合物の製造
【０６１４】
【化１８７】
Figure 2004511501
【０６１５】
ステップＡ：シリル化
０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に実施例４２で製造したイソプロピル−チオケトン（０．０３９５ｇ，０．０９７ミリモル）を含む溶液を撹拌し、ここに鉱油中６０％　ＮａＨ（０．０１８３ｇ，０．２０ミリモル）及びＴＩＰＳＣｌ（０．０４８ｍｌ，０．２２ミリモル）を順次添加した。３５分後、更にＴＩＰＳＣｌを添加して反応を完了させた。反応物をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。
【０６１６】
ステップＢ：還元
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中にステップＡで製造した粗生成物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＴＨＦ中１Ｍ　スーパー水素化物溶液（０．１５ｍｌ，０．１５ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌してからＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２Ｏに分配した。有機層を更にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望生成物を得た。粗生成物を更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９０−１．４０（ｍ，４９Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．７０−７．５０（ｍ，１２Ｈ）。
【０６１７】
ステップＣ：脱シリル化
Ｎ２下０℃において蒸留ＴＨＦ（１ｍｌ）中に上記ステップで製造した化合物（０．０９７ミリモル）を含む溶液にＡｃＯＨ（０．０１８ｍｌ，０．３２ミリモル）及びＴＨＦ中１Ｍ　ＴＢＡＦ溶液（０．２９ｍｌ，０．２９ミリモル）を順次添加した。１５分後、反応物をＥｔＯＡｃと氷／飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。４０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色泡状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９２（ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｑ，２Ｈ）、６．７７−７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
【０６１８】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０３６ｇ，０．０８９ミリモル）を周囲温度で５時間１５分間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０６１９】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に概説した手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．０２６６ｇ，０．０６８ミリモル）を４時間２０分間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（最初は１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とし、第２回は３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とする）により精製して、所望生成物を白色固体として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．６３−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０６２０】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した化合物（０．０３９５ｇ，０．０６８ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に概説した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８−７．２９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０６２１】
実施例１１３
下記化合物の製造
【０６２２】
【化１８８】
Figure 2004511501
【０６２３】
ステップＡ：シリル化
実施例４０で製造したイソプロピル−チオケトン（０．６３１４ｇ，１．５７ミリモル）を実施例１１２（ステップＡ）に概説した手順に従ってシリル化した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｑ，２Ｈ）、６．３３−７．７９（ｍ，１２Ｈ）。
【０６２４】
ステップＢ：還元
ステップＡで単離した化合物（０．８００９ｇ，１．１ミリモル）を実施例１１２（ステップＢ）に概説した手順に従って対応のアルコールに還元し、これを更に精製することなく次ステップで使用した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８−１．３０（ｍ，４９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｑ，２Ｈ）、６．４７−７．４３（ｍ，１２Ｈ）。
【０６２５】
ステップＣ：脱シリル化
ステップＢで単離した化合物（０．０２２ミリモル）を実施例１１２（ステップＣ）に概説した手順に従って脱保護して、所望生成物を得た。これを更に精製することなく次ステップで使用した。
【０６２６】
ステップＤ：環化
実施例１１０（ステップＢ）に記載の手順に従って上記ステップで製造した化合物を周囲温度で２２時間撹拌後対応のｔｒａｎｓ−ジヒドロベンゾオキサチインに変換した。３０％　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を無色油状状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋）。
【０６２７】
ステップＥ：ミツノブ反応
実施例１０５（ステップＣ）に詳記の手順に従って上記ステップで製造した化合物（０．００８ｇ，０．０２０ミリモル）を６時間かけて０℃から周囲温度に加温した後対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン付加物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．２９−１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、６．５９−７．４６（ｍ，１２Ｈ）。
【０６２８】
ステップＦ：脱ベンジル化
上記ステップで製造した物質（０．００８５ｇ，０．０１７ミリモル）を実施例１０５（ステップＤ）に詳記した手順に従って対応のｔｒａｎｓ−イソプロピル−ジヒドロベンゾオキサチイン生成物に変換した。１０％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ（δ）：０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．４９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−７．２６（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ　ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋）。
【０６２９】
アッセイ方法
本発明化合物の有用性は当業者に公知の方法により簡単に調べることができる。その方法には以下に詳記する方法が含まれるが、これらに限定されない。
【０６３０】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム化エストラジオール及び組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして設計されている。完全長組換えヒトＥＲ−α及びＥＲ−βタンパク質をバキュロウイルス発現系において産生させる。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有するリン酸緩衝食塩液で１：４００に希釈する。こうして希釈した受容体調製物の２００μｌアリコートを９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに添加する。プレートをサランラップで覆い、４℃で一晩インキュベートする。
【０６３１】
翌朝、１０％ウシ胎仔血清アルブミンを含有するリン酸緩衝食塩液の２０μｌアリコートを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートする。次いで、プレートを２０ｍＭ　トリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、１０％　グリセロール、５０ｍＭ　ＫＣｌ及び６ｍＭ　α−モノチオールグリセロールを含有する緩衝液２００μｌで洗浄する。前記した受容体被覆プレートにおいてアッセイを開始するために、９６ウェルプレートの各ウェルに同一の緩衝液１７８μｌを添加する。次いで、プレートの各ウェルに３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μｌを添加する。
【０６３２】
試験化合物を０．０１〜１０００ｎＭの濃度範囲で評価する。試験化合物のストック溶液はアッセイで試験するために所望の最終濃度の１００倍で１００％　ＤＭＳＯ中で調製しなければならない。９６ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯの量は１％を越えてはならない。アッセイプレートへの最終添加は、１００％　ＤＭＳＯ中で作成した試験化合物の２μｌアリコートである。プレートを密封し、室温で３時間平衡化させる。９６ウェルプレートをカウントするために設けられているシンチレーションカウンターを用いてプレートをカウントする。
【０６３３】
卵巣摘出ラットアッセイ
卵巣摘出（ＯＶＸ）ラットアッセイでは、促進した骨吸収及び形成に関連する海綿質骨減少症（例えば、低い骨ミネラル密度［ＢＭＤ；ｍｇ／ｃｍ２］）を誘発させるためにエストロゲン欠乏とする。ＢＭＤ及び骨吸収／形成の結果を用いて、女性が閉経期を経たときに起こる骨の変化をモデリングする。ＯＶＸラットアッセイは、エストロゲン欠乏性骨損を予防するための新規化学物質の効果を研究している主要な全ての学校及び企業の研究室で用いている一般的なインビボアッセイである。
【０６３４】
６〜８月令のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌ラットの卵巣を摘出し、２４時間以内にビヒクルまたは各種用量の試験化合物での４２日間にわたる処置を開始する。未処置の擬ＯＶＸ群及びアレンドロネート処置群（０．００３ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）または１７−β−エストラジオール処置群（０．００４ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．，ｑ．ｄ．）をポジティブコントロールとして加える。試験化合物は経口、皮下または皮下に埋めたミニポンプを用いる注入により投与し得る。剖検の前に、骨検査蛍光色素のカルセイン（８ｍｇ／ｋｇを皮下注射）を用いるインビボ二重ラベリングを完了する。剖検時に、血液、大腿骨、脊椎骨体部セグメント及び子宮を得る。
【０６３５】
ＯＶＸラットアッセイの慣用のエンドポイントには、骨量、骨吸収及び骨形成の評価が含まれる。骨量についてのエンドポイントは約２０％の網状骨を含む領域の遠位大腿骨幹端のＢＭＤである。〜２５％の網状骨を含む脊椎骨セグメントもＢＭＤ測定のために使用し得る。ＢＭＤ測定は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ，Ｈｏｌｏｇｉｃ　４５００Ａ，マサチューセッツ州ウォルサムに所在）を用いて実施する。骨吸収についてのエンドポイントは骨コラーゲン分解産物である尿デオキシピリジノリン架橋（ｕＤＰＤ，ｎＭ　ＤＰＤ／ｎＭクレアチニンで表示）である。この測定は市販されているキット（Ｐｙｒｉｌｉｎｋｓ，カリフォルニア州マウンテンビューに所在のＭｅｔｒａ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施する。骨形成についてのエンドポイントはミネラル化表面及びミネラル付着率、骨芽細胞数の組織的体型測定及び活性である。この測定は非脱灰化近位脛骨幹端の５μｍ標本を用い、半自動化システム（Ｂｉｏｑｕａｎｔ，テネシー州ナッシュビルに所在のＲ＆Ｍ　Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）を用いて実施する。同様のエンドポイント及び各エンドポイントについての測定方法は閉経後女性で通常使用されている。
【０６３６】
ラットコレステロール低下アッセイ
体重約２５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５匹／群）にプロピレングリコールに溶解させた本発明化合物を４日間皮下投与した。１群のラット（５匹／群）にはビヒクルのみを投与した。５日目に、ラットを炭酸ガスで安楽死させ、血液サンプルを採取した。各サンプルについてコレステロールの血漿レベルを市販されているコレステロール測定キット（Ｓｉｇｍａ）を用いてアッセイした。
【０６３７】
ＭＣＦ−７エストロゲン依存性増殖アッセイ
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ　＃ＨＴＢ−２２）は増殖のためにエストロゲンを必要とするヒト乳腺癌細胞である。ＭＣＦ−７細胞用増殖培地（ＧＭ）は１０％までウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須培地（フェノールレッド非含有）である。ＦＢＳは唯一のエストロゲン源として機能し、ＧＭは細胞の完全増殖を支持し、細胞培養物の通常の増殖のために使用されている。ＦＢＳを１０％　チャーコール−デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＣＤ−ＦＢＳ）で置換した培地中にＭＣＦ−７細胞を入れたとき、細胞は分割を停止し、生きたまま残る。ＣＤ−ＦＢＳは検出レベルのエストロゲンを含まず、この血清を含有する培地はエストロゲン欠乏培地（ＥＤＭ）と称される。ＥＤＭにエストロジオールを添加すると、ＭＣＦ−７細胞の増殖が２ｐＭのＥＣ５０で用量依存的に刺激される。
【０６３８】
増殖ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭで複数回洗浄した後、内因性エストロゲンの細胞を排除するために培養物をＥＤＭ中に少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０μｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、試験化合物をＥＤＭで１０倍希釈シリーズで希釈し、前記希釈物２０μｌを細胞プレートの適当なウェル中の培地１８０μｌに添加して、試験化合物を更に１：１０希釈する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、新鮮なＥＤＭ及び上記した試験化合物希釈物と置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止する。この時点で、培養物上清を吸引し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、洗浄液を吸引し、各ウェルのタンパク質含量を測定する。それぞれの薬物希釈物を最低５個のウェルで測定する。このアッセイにおける試験化合物の希釈範囲は０．００１〜１０００ｎＭである。上記フォーマットのアッセイを使用して、試験化合物のエストラジオールアゴニスト活性を調べる。
【０６３９】
試験化合物のアンタゴニスト活性を評価するために、ＭＣＦ−７細胞をＥＤＭにおいて少なくとも６日間維持する。０日目（アッセイの開始日）に、エストロゲン欠乏細胞を９６ウェル細胞培養プレートにおいて１８０μｌ／ウェルの容量のＥＤＭ中１０００細胞／ウェルの密度で平板培養する。１日目に、３ｐＭ　エストラジオールを含有する新鮮培地中の試験化合物を細胞に添加する。アッセイの４日目及び７日目に培養物上清を吸引し、３ｐＭ　エストラジオール及び試験化合物を含有する新鮮ＥＤＭと置換する。適当なコントロールが８０〜９０％集密度に達する８〜１０日目にアッセイを停止し、各ウェルのタンパク質含量を上記のように測定する。
【０６４０】
ラット子宮内膜症モデル
動物：
種：Ｒａｔｔｕｓ　ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、
系統：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　ＣＤ、
供給業者：ノースカロライナ州ローリーに所在のＣｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、
性別：雌、
体重：２００〜２４０ｇ。
【０６４１】
ラットをポリカーボネート製ケージに１匹ずつ入れ、Ｔｅｋｌａｄ　Ｇｌｏｂａｌ　Ｄｉｅｔ　２０１６（ウィスコンシン州マジソン）及びボトル逆浸透精製したＨ２Ｏを自由に与える。ラットは昼夜１２時間ずつのサイクルで維持する。
【０６４２】
ラットをＴｅｌｚａｏｌ（商品名）（２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）及びオキシモルヒネ（２０ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を用いて麻酔し、滅菌布上に背腹方向に置く。下に置いた循環水ブランケットを用いて体温を維持する。手術部位をクリッパーで剃髪し、ブタジエン／イソプロピルアルコールまたはＤｕｒａｐｒｐ（登録商標）（３Ｍ）で３回清浄する。切開域を滅菌布で覆う。
【０６４３】
無菌法を用いて、皮膚、皮下及び筋肉層を介して５ｃｍ正中底腹部切開部分を作成する。両側の卵巣を摘出する。左子宮血管を結紮し、左子宮角の７ｍｍセグメントを切除する。子宮を４〜０腸縫合で閉じる。子宮筋層を無菌的に子宮内膜から分離し、５×５ｍｍにトリミングする。子宮内膜のトリミング部分を腹膜壁と反対のセグメントの上皮ライニングを有する腹膜壁に移す。移植した子宮内膜組織を滅菌６−０シルクを用いて体壁の４隅で縫合する。腹部筋肉層を滅菌４−０クローミック腸線を用いて閉じる。皮膚切開部を滅菌ステンレス外科クリップを用いて閉じる。滅菌９０日徐放エストロゲンペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，０．７２ｎｇ／ペレット；２００〜２５０ｐｇ／ｍｌの循環エストロゲン当量）を背面側方肩甲骨域の皮下に移植する。無菌の移植可能なプログラム化温度トランスポンダー（ＩＰＴＴ）（デラウェア州シーフォードに所在のＢＭＤＳ）を背側肩甲骨域に皮下注入する。完全に歩行可能になるまでラットを観察し、手術から静かに３週間回復させる。
【０６４４】
子宮内膜組織を移植してから３週間後、動物を無菌外科部位作成及び技術を用いて再び開腹する。移植片のグラフト許容性について評価し、部位をカリパスを用いて測定し、記録する。拒絶したグラフトを有する動物は研究から除く。１群当たりの平均外植片容量が同程度となるように動物を選択する。
【０６４５】
第２回の開腹から１日目に薬物またはビヒクル（コントロール）処置を開始し、１４日間続ける。体温をＢＭＤＳスキャナーを用いて１日置きに午前１０：００に測定する。
【０６４６】
１４日の処置期間の最後に、動物に過剰量のＣＯ２で安楽死させる。循環エストロゲンレベルを測定するための血液を心穿刺により集める。開腹し、移植片を検査し、測定し、切開し、湿潤重量を測定する。右子宮角を切開し、湿潤及び乾燥重量を記録する。
【０６４７】
医薬組成物
本発明の特定実施態様として、実施例７１の化合物２５ｍｇを十分に微細なラクトースと共に製剤化して、全量で５８０〜５９０ｍｇを含むようにサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。[0001]
(Background of the Invention)
Natural and synthetic estrogens reduce menopausal symptoms, treat acne, treat dysmenorrhea and dysfunctional uterine bleeding, treat osteoporosis, treat hirsutism, treat prostate cancer, treat hot flashes and cardiovascular It is used in a wide range of therapeutic areas, including disease prevention. Since estrogen is so therapeutically useful, there is great interest in finding compounds that mimic estrogen-like behavior in estrogen-responsive tissues.
[0002]
For example, estrogenic compounds are effective in treating and preventing bone loss. Bone loss has occurred in many patients, including postmenopausal or hysterectomized women, patients who have received or are currently receiving corticosteroid treatment, and patients with genital dysgenesis. The major bone diseases of current interest are osteoporosis, malignant hypercalcemia, osteopenia due to bone metastasis, periodontal disease, hyperparathyroidism, periarticular erosion in rheumatoid arthritis, Paget Disease, osteopenia induced by immobilization, and osteoporosis induced by glucocorticoid. All of these conditions are characterized by bone loss resulting from an imbalance between bone resorption (ie, destruction) and bone formation, which continues at an average rate of about 14% / year throughout life. However, bone turnover rates vary from site to site, for example, vertebrate trabecular bone and jaw alveolar bone turnover rates are higher than long bone cortex. The likelihood of bone loss is directly related to turnover, which can be as high as 5% / year in vertebrates immediately after menopause, where the risk of fracture is increased.
[0003]
In the United States, there are currently about 20 million vertebral fractures due to osteoporosis. In addition, there are approximately 250,000 hip fracture patients due to osteoporosis. This clinical situation has resulted in 12% mortality within the first two years and 30% of patients require home care after fracture.
[0004]
In the United States alone, about 2 to 2.5 million postmenopausal women suffer from osteoporosis. It is theorized that the rapid loss of bone mass in these women occurs due to cessation of ovarian estrogen production. Estrogen replacement therapy is an accepted treatment for postmenopausal osteoporosis, as studies have shown that estrogen slows bone loss due to osteoporosis.
[0005]
In addition to bone mass, estrogens have also been shown to affect cholesterol biosynthesis and cardiovascular health. Statistically, the incidence of cardiovascular disease is approximately equal in postmenopausal women and men. Premenopausal women have a much lower incidence of cardiovascular disease than men. Because postmenopausal women are estrogen deficient, estrogen is believed to play an important role in preventing heart disease. The mechanism is poorly understood, but evidence has been presented that estrogen upregulates low density lipid (LDL) cholesterol receptors in the liver to remove excess cholesterol.
[0006]
In postmenopausal women receiving estrogen replacement therapy, lipid levels have returned to levels comparable to those associated with premenopausal status. Thus, estrogen replacement therapy may be an effective treatment for the disease. However, side effects associated with long-term use of estrogen have limited the use of this alternative therapy.
[0007]
Other pathological conditions affecting postmenopausal women include estrogen-dependent breast and uterine cancer. Antiestrogenic compounds such as tamoxifen are commonly used as chemotherapy to treat breast cancer patients. Tamoxifen, an antagonist / agonist of the estrogen receptor, is effective in treating estrogen-dependent breast cancer. However, tamoxifen treatment is not ideal because the behavior of tamoxifen agonists exacerbates unwanted estrogenic side effects. For example, tamoxifen and other compounds that act on the estrogen receptor tend to increase cancer cell production in the uterus. Better treatments for the above cancers are anti-estrogenic compounds with no or little agonist properties.
[0008]
Estrogen can be effective in treating pathological conditions, including bone loss, high lipid levels and cancer, but estrogen treatment over a long period of time may reduce various disorders such as increasing the risk of uterine and endometrial cancer. Invite. These and other side effects of estrogen replacement therapy are intolerable for many elderly women, thus limiting their use.
[0009]
Alternative therapies such as administering both progestogens and estrogens have been suggested in an attempt to reduce the risk of cancer. However, in this regime, patients experience withdrawal bleeding symptoms, which are intolerable for many elderly women. Furthermore, the combination of progestogen and estrogen reduces the beneficial cholesterol lowering effect of estrogen therapy. In addition, the effects of long-term treatment with progestogens are unknown.
[0010]
In addition to postmenopausal women, antiestrogenic compounds may also be effective in male patients with prostate cancer. Prostate cancer is often endocrine sensitive. Androgen stimulation promotes tumor growth and androgen suppression slows tumor growth. Estrogen administration is useful in the treatment and control of prostate cancer because estrogen administration lowers gonadotropin levels and thus androgen levels.
[0011]
It has been found that there are two forms of the estrogen receptor, ERa and ERβ. Ligands bind to two forms of the receptor separately, each form having different tissue specificities for ligand binding. Thus, there may be compounds that are selective for ERα or ERβ and confer some tissue specificity for a particular ligand.
[0012]
There is a need in the art for compounds that can produce the same positive response as estrogen replacement therapy without exhibiting side effects. There is also a need for estrogen-like compounds that exert a selective effect on various tissues of the body.
[0013]
The compounds of the present invention are ligands for the estrogen receptor and, as such, have bone loss, fracture, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, fibroids, hot flashes, high LDL cholesterol levels, cardiovascular disease, cognitive dysfunction For the treatment or prevention of various conditions related to estrogen function, including cerebral degenerative diseases, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity, incontinence and cancer (particularly breast, uterine and prostate cancer). Can be useful.
[0014]
(Summary of the Invention)
The present invention has the following chemical formula:
[0015]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1, R2, R3And R4Is independently hydrogen, C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkynyl, C3-8Cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, CF3, -OR6, Halogen, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl groups.1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Optionally substituted with alkyl;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C2-5Alkenyl group, C2-5Alkynyl group, C3-8Selected from the group consisting of cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl and heterocyclyl, said groups optionally being C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Optionally substituted with alkyl;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
R6Is hydrogen, C1-5Alkyl, benzyl, methoxymethyl, triorganosilyl, C1-5Alkyl carbonyl, alkoxy carbonyl and CONZ2Selected from the group consisting of:
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0016]
The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0017]
The present invention also relates to a method for producing the pharmaceutical composition of the present invention.
[0018]
The present invention also relates to methods and intermediates useful for making the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention.
[0019]
The present invention also relates to a method of inducing an estrogen receptor modulating effect in a mammal in need of treatment by administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention.
[0020]
The present invention also relates to a method of inducing estrogen receptor antagonism in a mammal in need of treatment by administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention. The estrogen receptor antagonism can be either an ERα antagonism, an ERβ antagonism or a mixed ERα / ERβ antagonism.
[0021]
The present invention also relates to a method for inducing an estrogen receptor agonizing effect in a mammal in need of treatment by administering a compound and a pharmaceutical composition of the present invention. The estrogen receptor agonizing effect can be either an ERα activating effect, an ERβ activating effect, or a mixed ERα / ERβ activating effect.
[0022]
The present invention also relates to diseases related to estrogen function, bone loss, bone fracture, osteoporosis, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroids in a mammal in need of treatment by administering the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention. The present invention relates to a method for treating or preventing breast cancer, uterine cancer, prostate cancer, hot flashes, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, cerebral degenerative disease, restenosis, gynecomastia, vascular smooth muscle cell proliferation, obesity and incontinence.
[0023]
The present invention also relates to methods of inhibiting bone loss, lowering LDL cholesterol levels and inducing vasodilatory effects in mammals in need of treatment by administering the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention.
[0024]
(Detailed description of the invention)
The present invention relates to compounds useful as estrogen receptor modulators and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds of the present invention have the formula:
[0025]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1, R2, R3And R4Is independently hydrogen, C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C2-5Alkenyl, C2-5Alkynyl, C3-8Cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, CF3, -OR6, Halogen, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl groups.1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Optionally substituted with alkyl;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C2-5Alkenyl group, C2-5Alkynyl group, C3-8Selected from the group consisting of cycloalkenyl, phenyl, heteroaryl and heterocyclyl, said groups optionally being C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONZ2, -SO2NZ2And -SO2C1-5Optionally substituted with alkyl;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
R6Is hydrogen, C1-5Alkyl, benzyl, methoxymethyl, triorganosilyl, C1-5Alkyl carbonyl, alkoxy carbonyl and CONZ2Selected from the group consisting of:
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5]
And a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0026]
In a class of compounds of the invention, X is oxygen and Y is sulfur. In another class of compounds of the present invention, X is sulfur and Y is sulfur.
[0027]
In one class of compounds of the present invention, R1, R2, R3And R4Is hydrogen, C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C1-5Alkenyl, C1-5Alkynyl, -OR6And halogen.
[0028]
In one class of compounds of the present invention, R5Is C3-8Selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl, heteroaryl, and heterocyclyl groups, where these groups are optionally -OR6And halogen.
[0029]
In one class of compounds of the present invention, R6Is preferably hydrogen, C1-5It is selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0030]
The present invention also provides a compound of formula I:
[0031]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R2Is H or OR6And;
R3Is H or OR6And;
R4Is H or CH3And;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group;1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO2H), carboalkoxy (-COOC)1-5Alkyl), carbonyl (-COC1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ2), Sulfonamide (—SO2NZ2) And sulfonyl (-SO2C1-5Alkyl).
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR is6May be chemically distinguished when present elsewhere;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen, sulfur, sulfoxide and sulfone;
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyl;
n is independently an integer from 1 to 5;
The stereoisomer is cis]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
a) Compounds of Formula II and Compounds of Formula III
[0032]
Embedded image
Figure 2004511501
Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IV:
[0033]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a compound having
b) cyclizing compound IV of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula V:
[0034]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a cis compound having the formula:
c) protecting group R6To remove the compound of formula VI:
[0035]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a substituted phenol having
d) replacing the substituted phenol having the formula VI in step c with the reagent HO (CH2)nN (Z)2Alkylation with Formula I:
[0036]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
e) Removal of any protecting groups from compound I of step d to give a compound of formula VIII or IX:
[0037]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
f) removing the remaining protecting groups from compound VIII or IX of step e to obtain a compound having formula I
including.
[0038]
The present invention also provides a compound of formula ID:
[0039]
Embedded image
Figure 2004511501
(Where
R1Is H, F or Cl;
R3Is H and R4Is H or CH3And
The stereoisomer is cis,
The optical isomer is dextrorotatory (+) with absolute configuration (2S, 3R))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
a) Compounds of Formula IID and Compounds of Formula IIID
[0040]
Embedded image
Figure 2004511501
Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVD:
[0041]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a compound having
b) Compound IVD of step a is cyclized under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VD:
[0042]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a racemic cis compound having:
c) The compound VD of step b is subjected to chiral chromatography to resolve the enantiomeric pair forms to give the compound of formula VID:
[0043]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a dextrorotatory (+) isomer having
d) Alkylation of the dextrorotatory (+) isomer with formula VID of step c using 1-piperidineethanol to give formula VID:
[0044]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
e) Removal of any protecting groups from compound VIID of step d to give a compound of formula VIIID or IXD:
[0045]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
f) removing the remaining protecting groups from compound VIIID or IXD of step e to obtain a compound having formula I
including.
[0046]
The present invention also provides a compound of formula IE:
[0047]
Embedded image
Figure 2004511501
(Where
R1Is selected from the group consisting of H, F and Cl;
R3And R3Are each H
R7Is selected from the group consisting of H and OH;
The stereoisomer is cis,
The optical isomer is dextrorotatory (+) with absolute configuration (2S, 3R))
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
a) Compounds of Formula IIE and Compounds of Formula IIIE
[0048]
Embedded image
Figure 2004511501
Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVE:
[0049]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a compound having
b) cyclizing the compound IVE of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VE:
[0050]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a racemic cis compound having:
c) The protecting group of compound VE of step b is selectively removed to give a compound of formula VIE:
[0051]
Embedded image
Figure 2004511501
Forming a substituted phenol having
d) Alkylation of the substituted phenol having formula VIE of step c with 1-piperidineethanol to give formula VIIE:
[0052]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
e) Removal of any protecting groups from compound VIIE yields formula VIIIE or formula IX:
[0053]
Embedded image
Figure 2004511501
Obtaining a compound having
f) removing the remaining protecting groups from compound VIII or IX of step e to obtain racemate I;
g) resolving the enantiomeric pair form of compound I to give dextrorotatory (+) isomer I with absolute configuration (2S, 3R)
including.
[0054]
The present invention also relates to novel intermediates useful for making the compounds and compositions described herein, ie, compounds having Formulas I, IA, IB, IC, ID, and IE.
[0055]
An embodiment of the present invention has the formula:
[0056]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R2Is H or OR6And;
R3Is H or OR6And;
R4Is H or CH3And;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group;1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO2H), carboalkoxy (-COOC)1-5Alkyl), carbonyl (-COC1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ2), Sulfonamide (—SO2NZ2) And sulfonyl (-SO2C1-5Alkyl).
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR is6Can be chemically distinguished if they are present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyls]
Is an intermediate having
[0057]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0058]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R2Is H or OR6And;
R3Is H or OR6And;
R4Is H or CH3And;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group;1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1- 5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO2H), carboalkoxy (-COOC)1-5Alkyl), carbonyl (-COC1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ2), Sulfonamide (—SO2NZ2) And sulfonyl (-SO2C1-5Alkyl).
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR is6May be chemically distinguished when present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyls]
Is an intermediate having
[0059]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0060]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R6Can all be chemically distinguished]
Is an intermediate having
[0061]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0062]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R6Can all be chemically distinguished]
Is an intermediate having
[0063]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0064]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R2Is H or OR6And;
R3Is H or OR6And;
R4Is H or CH3And;
R5Is C1-5Alkyl group, C3-8Cycloalkyl group, C3-8A cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group;1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, CF3, Phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (—CO2H), carboalkoxy (-COOC)1-5Alkyl), carbonyl (-COC1-5Alkyl), carboxamide (-CONZ2), Sulfonamide (—SO2NZ2) And sulfonyl (-SO2C1-5Alkyl).
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR is6May be chemically distinguished when present elsewhere;
Each Z is independently hydrogen, C1-5Selected from the group consisting of alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Saturated or unsaturated, which may be substituted by alkyl or both Z together with the nitrogen to which they are attached may comprise an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen Can form a 3- to 8-membered ring, wherein the carbon atoms of said ring are optionally C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl, -CONQ2, -SO2NQ2And -SO2C1-5Optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl;
Each Q is independently C1-5Alkyl, CF3, -OR6, Halogen, amino, C1-5Alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO2H, -COOC1-5Alkyl, -COC1-5Alkyl and -SO2C1-5Selected from the group consisting of alkyls]
Is an intermediate having
[0065]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0066]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R6Is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R6Can all be chemically distinguished]
Is an intermediate having
[0067]
Another embodiment of the present invention is a compound of the formula:
[0068]
Embedded image
Figure 2004511501
[Where,
R1Is H, F or Cl;
R6Is selected from the group consisting of H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that R6Can all be chemically distinguished]
Is an intermediate having
[0069]
An embodiment of the present invention is a method for inducing an estrogen receptor-modulating effect in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition as described above.
[0070]
One class of the above embodiments is a method wherein the estrogen receptor modulating effect is an antagonistic effect.
[0071]
A subclass of the above aspect is the method wherein the estrogen receptor is an ERa receptor.
[0072]
A second subclass of the above aspect is the method wherein the estrogen receptor is an ERβ receptor.
[0073]
A third subclass of the above embodiment is the method wherein the estrogen receptor modulating effect is a mixed ERα / ERβ receptor antagonistic effect.
[0074]
A second class of the above embodiments is the method wherein the estrogen receptor modulating effect is an operative effect.
[0075]
A subclass of the above aspect is the method wherein the estrogen receptor is an ERa receptor.
[0076]
A second subclass of the above aspect is the method wherein the estrogen receptor is an ERβ receptor.
[0077]
A third subclass of the above embodiment is the method wherein the estrogen receptor modulating effect is a mixed ERα / ERβ receptor agonizing effect.
[0078]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing postmenopausal osteoporosis in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described above.
[0079]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing uterine fibroids in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described above.
[0080]
Another aspect of the present invention is a method of treating or preventing restenosis in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described above.
[0081]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing endometriosis in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described above.
[0082]
Another aspect of the present invention is a method for treating or preventing hyperlipidemia in a mammal in need thereof, comprising administering to the mammal in need thereof a therapeutically effective amount of a compound or pharmaceutical composition described above.
[0083]
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. The present invention also relates to a pharmaceutical composition produced by mixing the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier. Furthermore, the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0084]
The present invention further relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for treating and / or preventing osteoporosis in a mammal in need of such treatment. Also, the present invention provides bone loss, bone resorption, fracture, cartilage degeneration, endometriosis, uterine fibroids, breast cancer, uterine cancer, prostate cancer, hot flashes, cardiovascular disease, cognitive dysfunction, cerebral degenerative disease, restenosis, It relates to the use of the above compounds in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with vascular smooth muscle cell proliferation, incontinence and / or estrogen function.
[0085]
Furthermore, the present invention relates to a combination of a compound or a pharmaceutical composition as described above and one or more components useful in the prevention or treatment of osteoporosis. For example, the compounds of the present invention can be effectively administered in combination with an effective amount of another component, such as an organic bisphosphonate or a cathepsin K inhibitor. Non-limiting examples of the aforementioned organic bisphosphonates include alendronate, clodronate, etidronate, ibandronate, incadronate, minodronate, nelidronate, risedronate, pyridronate, pamidronate, tiludronate, zoledronate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or Esters, and mixtures thereof. Preferred organic bisphosphonates include alendronate, its pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. Most preferred is alendronate monosodium trihydrate.
[0086]
The exact dosage of the bisphosphonate will depend on the dosing schedule, the oral titer of the particular bisphosphonate selected, the age, body type, sex and condition of the mammal or human, the type and severity of the disease being treated, and other relevant medical conditions. And physiological factors. Thus, the exact pharmaceutically effective amount cannot be predetermined and can be readily determined by a health care professional or clinician. Appropriate amounts can be determined routinely from animal models and clinical trials on humans. Usually, the appropriate amount of bisphosphonate is selected to obtain the effect of inhibiting bone resorption. That is, a bone resorption inhibiting amount of bisphosphonate is administered. For oral administration to humans, the effective dose of bisphosphonate is usually about 1.5 to about 6000 μg / kg body weight, preferably about 10 to about 2000 μg / kg body weight.
[0087]
When a composition comprising alendronate, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is orally administered to a human, a single dose may be administered based on the weight of the alendronate active ingredient (ie, , Usually based on the corresponding acid) from about 8.75 to about 140 mg of alendronate.
[0088]
When used in pharmaceuticals, salts of the compounds of the present invention refer to non-toxic pharmaceutically acceptable salts. However, other salts may be used in preparing the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. When the compound of the present invention contains a basic group, salts within the range of "pharmaceutically acceptable salts" are usually non-toxic salts produced by reacting a free base with a suitable organic or inorganic acid. Point. Representative salts include, but are not limited to, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium, camsylate, carbonate, chloride , Clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanilate, hexyl resorcinate, hydravamin , Hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide, Methyl nitrate, methyl sulfate, mucous acid salt, napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, shu Salt, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, basic acetate, succinate, tannic acid Includes salts, tartrate, theoclate, tosylate, triethiodide and valerate. Furthermore, when the compound of the present invention contains an acidic moiety, suitable pharmaceutically acceptable salts thereof include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt) ) Or salts formed with appropriate organic ligands (eg, quaternary ammonium salts).
[0089]
The compounds of the present invention may have chiral centers and exist as racemates, racemic mixtures, diastereomeric mixtures, or as individual diastereomers or enantiomers, but all isomers are included in the present invention. Thus, individual enantiomers substantially free of other enantiomers when the compound is chiral are included within the scope of the invention, as well as all mixtures that include the two enantiomers. The scope of the present invention also includes polymorphs, hydrates and solvates of the compound of the present invention.
[0090]
Prodrugs of the compounds of the present invention are also included in the scope of the present invention. Usually, the prodrug is a functional derivative of the compound of the present invention, which can be easily converted in vivo to the required compound. Accordingly, "administration" in the treatment methods of the present invention includes treatment of the various conditions described above using a compound that converts to a specific compound in vivo after administration to a patient, whether or not specifically disclosed herein. I do. General methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in H. H., incorporated herein by reference. Bundgaard, "Design of Prodrugs", published by Elsevier (1985). Metabolites of a compound of the present invention include active species that form upon introduction of the compound of the present invention into biological media.
[0091]
"Therapeutically effective amount" means the amount of a drug or agent that elicits the biological or medical response of a tissue, system, animal or human that is sought by a researcher or clinician.
[0092]
As used herein, "bone resorption" refers to the process by which osteoclasts destroy bone.
[0093]
As used herein, "basic conditions" refers to the presence or use of a base in the reaction medium. According to the Lowry-Bronsted definition, a base is a substance that accepts a proton. According to Lewis' definition, a base is a substance that can donate an electron pair to form a double bond. A non-limiting example of a base used in the present invention is a tertiary amine base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.).
[0094]
As used herein, "acidic conditions" refers to the presence or use of an acid in the reaction medium. According to the Lowry-Bronsted definition, an acid is a substance that donates a proton. According to Lewis' definition, an acid is a substance that can accept a pair of electrons and form a covalent bond. Non-limiting examples of acids used in the present invention include strong carboxylic acids (such as trifluoroacetic acid), strong sulfonic acids (such as trifluoromethanesulfonic acid) and Lewis acids (such as boron trifluoride etherate, chloride). 1st tin etc.).
[0095]
As used herein, “reducing agent” refers to a reagent capable of performing reduction. Reduction is the conversion of one category of functional group or intermediate into a lower category. Non-limiting examples of reducing agents used in the present invention are triorganosilanes or stannanes (eg, triethylsilane, triphenylsilane, tri-n-butyltin hydride, etc.).
[0096]
"Chemically distinguishable" refers to two or more non-identical R6A substituent which is not the same R6Replacing one of the substituents with another R6It refers to those having a unique structure so that those skilled in the art can select the reaction conditions for converting to H without affecting the substituent.
[0097]
"Alkyl" is a substituted univalent group derived by removing one hydrogen atom from a straight or branched chain acyclic saturated hydrocarbon, i.e., -CH.3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH (CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3)2, -C (CH3)3And so on.
[0098]
“Alkenyl” is a substituted monovalent radical derived by removing one hydrogen atom from a straight or branched chain acyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one double bond, ie, —CH ＝ CH2, -CH2CH = CH2, -CH = CHCH3, -CH2CH = C (CH3)2And so on.
[0099]
“Alkynyl” is a substituted monovalent radical derived by removing one hydrogen atom from a straight or branched chain acyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one triple bond, ie, —CH≡CH, -CH2CH≡CH, -C≡CCH3, -CH2CH2C @ CCH3And so on.
[0100]
“Cycloalkyl” means a substituted monovalent radical derived by removing one hydrogen atom from a saturated monocyclic hydrocarbon, ie, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
[0101]
“Cycloalkenyl” means a substituted monovalent radical derived by the removal of one hydrogen atom from an unsaturated monocyclic hydrocarbon containing a double bond, ie, cyclopentenyl or cyclohexenyl.
[0102]
“Heterocyclyl” is a hydrogen atom from a heterocycloalkane derived from a corresponding monocyclic saturated hydrocarbon by replacing one or two carbon atoms with an atom selected from N, O and S. A substituted monovalent group derived by removing one is meant. Non-limiting examples of heterocyclyl groups include oxiranyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl. A heterocyclyl substituent may be attached to a carbon atom. When the substituent is a nitrogen-containing heterocyclyl substituent, the substituent may be attached to the nitrogen atom.
[0103]
In the present specification, "heteroaryl" is obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic aromatic ring system containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S. Refers to a substituted monovalent radical derived. Non-limiting examples of heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzimidazolyl, indolyl and purinyl. Heteroaryl substituents may be attached to a carbon atom or via a heteroatom.
[0104]
"Triorganosilyl" means a silyl group that is trisubstituted by a lower alkyl and / or aryl group and one substituent may be a lower alkoxy group. Examples of triorganosilyl groups include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, triphenylsilyl, dimethylphenylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, phenyl-t-butylmethoxysilyl, and the like.
[0105]
In the compound of the present invention, one or more hydrogen atoms of an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a heterocyclyl group and a heteroaryl group are substituted by exchanging with another group other than hydrogen. You may. These groups include, but are not limited to, halo, hydroxy, mercapto, amino, carboxy, cyano, and carbamoyl.
[0106]
Substituents (eg, aryl C0-8An "alkyl" or an "aryl" in the name of an "alkyl" or the prefix of the term is interpreted to include the limitations described above with respect to "alkyl" and "aryl." The specified number of carbon atoms (eg, C1-10) Independently refers to the number of carbon atoms in the alkyl or cycloalkyl moiety, or to the alkyl moiety of the larger substituent, prefixed with the alkyl group.
[0107]
"Arylalkyl" and "alkylaryl" include alkyl moieties wherein alkyl is as defined above, and al moieties wherein aryl is as defined above. Non-limiting examples of arylalkyl include benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, phenylethyl, phenylpropyl, fluorophenylethyl, chlorophenylethyl, trienylmethyl, trienylethyl and trienylpropyl. Non-limiting examples of alkylaryl include toluyl, ethylphenyl and propylphenyl.
[0108]
As used herein, "heteroarylalkyl" refers to a system in which heteroaryl comprises a heteroaryl moiety and an alkyl moiety as defined above. Non-limiting examples of heteroarylalkyl include pyridylmethyl, pyridylethyl and imidazolylmethyl.
[0109]
"Halo" includes iodine, bromine, chlorine and fluorine.
[0110]
"Oxy" means an oxygen (O) atom. "Thio" means a sulfur (S) atom. “Oxo” means ＝ O. "Oxyimino" refers to the = NO group.
[0111]
“Substituted (substituted)” is considered to include one or more substitutions with the named substituent. Where multiple substituent moieties are mentioned, the substituted compound may be independently substituted one or more times with one or more of the described substituent moieties. Independently substituted means that the (two or more) substituents may be the same or different.
[0112]
According to the standard nomenclature used herein, first the terminus of the designated side chain is described, followed by the adjacent functional group toward the point of attachment. For example, C1-5Alkylcarbonylamino C1-6The alkyl substituent is
[0113]
Embedded image
Figure 2004511501
be equivalent to.
[0114]
In selecting a compound of the present invention, one skilled in the art will recognize various substituents, ie, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, Y, Z, n, and m are selected in accordance with well-known principles of chemical structure bonding.
[0115]
Representative compounds of the present invention typically exhibit submicromolar affinity for α and / or β estrogen receptors. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating a mammal suffering from a disease associated with estrogen function. To treat diseases associated with estrogen function such as bone loss, hot flashes and cardiovascular diseases, a pharmacologically effective amount of a compound of the present invention (including pharmaceutically effective salts) is administered to a mammal. Administration.
[0116]
The compounds of the present invention may be used in racemic form or as individual enantiomers. For convenience, some structures are shown as only one enantiomer, but are meant to include both racemic and enantiomeric forms unless otherwise indicated. It is to be understood that where cis and trans stereochemistry are shown for compounds of the present invention, the stereochemistry may be considered relevant unless otherwise indicated.
[0117]
Embedded image
Figure 2004511501
[0118]
Since most or all of the desired biological activity is usually in a single enantiomer, it is preferable to administer the compound having structure (I) in enantiomerically pure form. Racemic mixtures can be separated into the individual enantiomers using several conventional methods. These methods include chiral chromatography, derivatization with a chiral auxiliary followed by separation by chromatography or crystallization, fractional crystallization of diastereomeric salts.
[0119]
The compounds of the present invention can be used in combination with other components useful for treating estrogen-mediated diseases. The components of the combination may be administered separately at different times during the treatment or may be administered simultaneously in divided or single combination forms. Accordingly, the invention is to be understood as embracing simultaneous or alternating treatment regimes, and "administration" should be construed similarly. The scope of the combination of the compound of the present invention and other components useful for treating estrogen-mediated diseases includes, in principle, combinations of the pharmaceutical compositions useful for treating diseases associated with estrogen function.
[0120]
In the present specification, the “composition” is intended to include a product containing a specific component in a specific amount and a product obtained directly or indirectly by blending a specific component in a specific amount.
[0121]
The compound of the present invention includes tablets (including sustained release or sustained release formulations), capsules (including sustained release or sustained release formulations), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions It can be administered in oral dosage forms such as tablets, syrups and emulsions. Similarly, they may be administered in intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, topical (eg, eye drops), subcutaneous, intramuscular or transdermal (eg, patch) dosage forms, all of which are known to those skilled in the pharmaceutical arts. .
[0122]
Dosage regimens using the compounds of the present invention may include the type, species, age, weight, sex and medical condition of the patient; the severity of the condition to be treated; the route of administration; the renal and hepatic function of the patient; The choice is made according to various factors including the salt. A physician, veterinarian or clinician can readily determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
[0123]
When used for the desired effect, the oral dose of the present invention is from about 0.01 to about 100 mg / kg body weight / day (mg / kg / day), preferably 0.01 to 10 mg / kg / day, most preferably. Is 0.1 to 5.0 mg / kg / day. For oral administration, the active ingredient may be administered at 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5,. It is preferably provided in the form of tablets containing 0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg. The medicament usually contains about 0.01 to about 500 mg, preferably about 1 to about 100 mg, of the active ingredient. The most preferred dose for intravenous infusion is about 0.1 to about 10 mg / kg / min during a constant rate infusion. Advantageously, the compounds of the present invention may be administered once daily, or the total daily dose may be administered in 2-4 divided doses. In addition, preferred compounds of the invention may be administered in intranasal form using a suitable intranasal vehicle topically or transdermally using transdermal patches known to those skilled in the art. When administered in the form of a transdermal delivery system, the drug is administered continuously rather than in an intermediate dosage regimen.
[0124]
In the method of the present invention, the compounds detailed herein may constitute the active ingredient, and are usually suitable pharmaceutical diluents, excipients or carriers (collectively referred to herein as "carrier" materials). Is administered as a mixture. The carrier is properly selected to meet the intended pharmaceutical form (ie, oral tablets, elixirs, syrups, etc.) and to match general pharmaceutical practice.
[0125]
For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component may be an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methyl cellulose, magnesium stearate, phosphorus Dicalcium acid, calcium sulfate, mannitol, sorbitol, etc.). For oral administration in liquid form, the oral drug component can be mixed with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol, glycerol, water, and the like. In addition, if desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents may be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars (eg, glucose, β-lactose, corn sweetener), natural or synthetic gums (eg, acacia, tragacanth, or sodium alginate), carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, wax. Etc. are included. Lubricants used in the above dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Non-limiting examples of disintegrants include starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
[0126]
The compounds of the present invention can also be administered in the form of liposome delivery systems such as unilamellar vesicles, macrolamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be formed from various phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.
[0127]
The compounds of the present invention may also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled. The compounds of the present invention can be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. The polymer can include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide-phenol, polyhydroxy-ethylaspartamide-phenol, or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. Further, biodegradable polymers useful for sustained release of the compound of the present invention (for example, polyactic acid, polyglycolic acid, polyactic acid-polyglycolic acid copolymer, polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoester, (Crosslinked or amphiphilic block copolymers of polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and hydrogels).
[0128]
The novel compounds of the present invention can be prepared using the appropriate materials according to the schemes and schemes below and are further illustrated by the following specific examples. However, the compounds illustrated in these examples should not be construed as forming the only concept that is considered invention. The following examples illustrate in detail the preparation of the compounds of the present invention. Those skilled in the art will readily appreciate that known modifications of the conditions and processes of the following preparative procedures can be used to prepare the compounds of the present invention. All operations were performed at room or ambient temperature unless otherwise noted. Temperature is in ° C.
[0129]
The compounds of the present invention are prepared according to the following general scheme I.
[0130]
Embedded image
Figure 2004511501
[0131]
In the above scheme, a readily available suitably functionalized bisphenol II (X = O, Y = O) or a mercaptophenol II (X = O, Y = S) prepared according to literature procedures is converted to a bromoketone. Derivative III and a solvent [eg, dimethylformamide (DMF), formamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dichloromethane, etc.] in the presence of a tertiary amine base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) The reaction was carried out at a temperature between 20 and 80 ° C. until the reaction was completed and the substituted product IV was formed. The bromoketone derivative III was easily produced from the corresponding ketone by bromination using phenyltrimethylammonium tribromide (PTAB). When X = Y = O, R3Only -OR6Can be Alternatively, if X = Y = O and R3Is -OR6In this case, the required cyclized intermediate is obtained by internal exchange of ketone and bromide functions. The above conditions are essential for producing the compounds of the present invention in which the presence of a particular substituent alters the reactivity of the phenolic oxygen atom.
[0132]
Intermediate IV can be prepared by using an organic acid (eg, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) or a Lewis acid (eg, boron trifluoride etherate, stannous chloride, etc.) in a solvent (eg, dichloromethane, chloroform, THF, toluene, etc.). ) And a reducing agent (e.g., a trisubstituted silane such as triethylsilane) at a temperature of -40 to 100 [deg.] C. until the reaction is completed to produce a cyclized product V. Aryl substituents and R in the newly formed ring in the cyclized product V5Is exclusively cis. The formation of intermediates with similar trans stereochemistry is described in General Scheme II below.
[0133]
In product V, R6When is a protecting group, it is removed by a method suitable for the kind. The method is described in general textbooks such as Greene, T .; W. And Wuts, P .; G. FIG. M. , "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, published in Wiley, New York (1999). Further, any number of substituents R1~ R4Is -OR6Or may comprise or R5Is -OR6(Where R6Is a protecting group), and it is to be understood that in the foregoing case the protecting group can be chemically distinguished, i.e. selectively removed as required. For example, in product V6Is a methoxymethyl (MOM) group;2Is -OR6(Where R6Is a benzyl (Bn) group);5Is R7Substituted phenyl ring [where R7Is -OR6(R6= Triisopropylsilyl (TIPS) group), and all non-specific substituents are hydrogen. As mentioned above, it is necessary to selectively remove the MOM group before either the TIPS group or the BZ group as part of the synthesis sequence. Using the method described in Green and Wuts, the preferred intermediate V [wherein R6Is H and R2Is -OBn, and R5Is para-OTIPS-phenyl, and all non-specific substituents are hydrogen. In product V, R2Or R3Is -OR6If R6Must be a protecting group, and OR6Note that the groups must be converted by distinct protecting groups.
[0134]
The alcohol intermediate VI is then converted to the reagent HO (CH) according to the Mitsunobu reaction protocol.2)nNZ2And reacted. In the Mitsunobu reaction protocol described above, both are reacted with a trisubstituted phosphine (eg, triphenylphosphine) and a diazodicarboxylate (eg, diisopropylazodicarboxylate) in a suitable solvent (eg, THF) at a temperature of 0-80 ° C. Was completed and the reaction product was reacted until the coupling product I was formed. The variables of the Mitsunobu reaction are described in Mitsunobu, O., et al., Incorporated herein by reference. , Synthesis, 1 (1981); Castro, B .; R. , Org. React. Hughes, D., 29, 1 (1983); L. , Org. React. , 42, 335 (1992).
[0135]
Finally, after the Mitsunobu reaction, any R group in I is replaced with -OR6(Where R6Is a protecting group) or, if removed, using the appropriate methods described in Green and Wuts, yields the final product, wherein R6Is H).
[0136]
Embedded image
Figure 2004511501
[0137]
In the above scheme for the general preparation of the trans isomer of I, the ketone intermediate IV from Scheme I is prepared using sodium borohydride, super hydride, etc. in a mixture such as methanol and dichloromethane, or THF at 0 to room temperature. For a few minutes to a few hours to afford the homologous hydroxy intermediate VII.
[0138]
The cyclization of intermediate VII is carried out in a solvent (eg, toluene, dichloromethane, etc.) in the presence of an acid catalyst (eg, amberlyst # 15, trifluoromethanesulfonic acid, etc.) at ambient temperature to reflux temperature, and trans- Compound VIII was obtained.
[0139]
The remainder of the synthetic sequence for preparing trans-compound I is outlined in Scheme I and is identical to that detailed above.
[0140]
Compounds of the invention (wherein X = O, Y = SO or SO2) Are made as outlined in the specific scheme below.
[0141]
Embedded image
Figure 2004511501
[0142]
In Scheme III, compound I of the present invention is peroxidized with an oxidizing agent (eg, m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid) in a solvent (eg, dichloromethane, etc.) at a temperature from 0 ° C. to reflux temperature. To give the trioxide intermediate X. Further, X is selectively deoxygenated with a nitrogen atom by treating with a reducing agent (for example, sodium bisulfite or the like) in a two-phase medium (for example, ethyl acetate-water or the like) to obtain I. .
[0143]
In the compound of the present invention, X is preferably O, and Y is preferably S.
[0144]
In the compound of the present invention,1, R2, R3And R4Is preferably hydrogen, C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C1-5Alkenyl, C1-5Alkynyl, -OR6And halogen.
[0145]
In the compound of the present invention,5Is preferably C3-8It is selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl and substituted phenyl.
[0146]
In the compound of the present invention,6Is preferably hydrogen, C1-5It is selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0147]
In the compound of the present invention,1And R4Is hydrogen and R2And R3Is independently -OH, and R5Is preferably a compound independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0148]
In the compound of the present invention,1Are independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine;4Is hydrogen and R2And R3Is independently -OH, and R5Also preferred are compounds independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0149]
In the compound of the present invention,1And R4Is hydrogen and R2Is -OH and R5Is most preferably a compound independently selected from the group consisting of phenyl and p-hydroxyphenyl.
[0150]
Embedded image
Figure 2004511501
[0151]
In Scheme IV, intermediate V of Scheme I is prepared by using one equivalent or a slight excess of an oxidizing agent (eg, m-chloroperbenzoic acid, dimethyldioxirane, etc.) in a solvent (eg, dichloromethane, ether, acetone, etc.). Monooxidation by careful treatment at a temperature of -78 C to ambient temperature for a few minutes to a few hours afforded the corresponding sulfoxide intermediate XI. The rest of the synthetic sequence to obtain compound I is outlined in Scheme I and is identical to that detailed above.
[0152]
In the compound of the present invention, X is preferably O, and Y is preferably S.
[0153]
In the compound of the present invention,1, R2, R3And R4Is preferably hydrogen, C1-5Alkyl, C3-8Cycloalkyl, C1-5Alkenyl, C1-5Alkynyl, -OR6And halogen.
[0154]
In the compound of the present invention,5Is preferably C3-8It is selected from the group consisting of cycloalkyl, phenyl and substituted phenyl.
[0155]
In the compound of the present invention,6Is preferably hydrogen, C1-5It is selected from the group consisting of alkyl, benzyl, methoxymethyl and triisopropylsilyl.
[0156]
In the compound of the present invention,1And R4Is hydrogen and R2And R3Is independently -OH, and R5Is preferably a compound independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0157]
In the compound of the present invention,1Are independently selected from the group consisting of fluorine and chlorine;4Is hydrogen and R2And R3Is independently -OH, and R5Also preferred are compounds independently selected from the group consisting of phenyl and substituted phenyl.
[0158]
In the compound of the present invention,1And R4Is hydrogen and R2Is -OH and R5Are most preferably independently selected from the group consisting of phenyl, m-hydroxyphenyl and p-hydroxyphenyl.
[0159]
Example 1
General production of thiophenol
[0160]
Embedded image
Figure 2004511501
[0161]
Functionalized thiophenols can be prepared by known methods described in the above scheme (Wermer, G., Biebrich, W. U.S. Pat. Nos. 2,276,553 and 2,332,418). It was manufactured by a slightly modified method.
[0162]
Embedded image
Figure 2004511501
[0163]
The thiophenes described above are described in Maxwell, S .; , J. et al. Am. Chem. Soc. , 69, 712 (1947); P. J. et al. Am. Chem. Soc. , 55, 2736 (1990).
[0164]
Example 2
Preparation of 2-thiophen-4-methoxy-benzophenone
[0165]
Embedded image
Figure 2004511501
[0166]
N2A solution of anisole (1.49 g, 13.8 mmol) in anhydrous dichloromethane (5 ml) was stirred at 0 ° C under AlCl.3(1.2320 g, 9.2 mmol) and then 2-thiopheneacetyl chloride (0.57 ml, 4.6 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred for 1.5 hours before being poured into a separatory funnel containing ice / brine / EtOAc. The organic layer is further washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel chromatography eluting with 30% @ EtOAc / hexane to give the desired product as a yellow oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 3.89 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 8.05 (d, 2H) .
[0167]
Example 3
Production of 2-thiophen-4-hydroxy-benzophenone
[0168]
Embedded image
Figure 2004511501
[0169]
N2A mixture of 2-thiophene-4-methoxy-benzophenone (0.8294 g, 3.5 mmol) and pyridine-HCl (4.0627 g, 35.2 mmol) prepared in Example 2 below was heated to 190 ° C. for 6 hours. did. The reaction was monitored by examining a work-up aliquot of the reaction by TLC (30% @ EtOAc / hexane). The reaction was cooled in an ice bath and ice / H2O was added. The resulting mixture was extracted with EtOAc. Wash the organic extract with 2N HCl and brine,2SO4And concentrated in vacuo. The resulting brown residue was purified by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexane to give the desired product as a yellow-orange solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 4.43 (s, 2H), 5.60 (bs, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.97 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H), 8.00 (d, 2H).
[0170]
Example 4
General preparation of cycloalkyl-4-hydroxybenzophenones
[0171]
Embedded image
Figure 2004511501
[0172]
Stir a solution containing 2-cycloalkyl-1- (4-methoxyphenyl) -ethanone (prepared according to the method of Barrio et al., J. Med. Chem., 14, 898 (1971)) at 0 ° C. in dry dichloromethane. Then, aluminum chloride (3.6 equivalents) and isopropyl mercaptan (3.0 equivalents) were added thereto. The ice-water bath was removed and the reaction mixture was further stirred overnight under a nitrogen inert atmosphere. The reaction mixture was poured into a mixture of 2N HCl / ice and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated. Purification by silica gel chromatography provided the corresponding 2-cycloalkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone.
[0173]
The following compounds were prepared according to the experimental procedure described above:
2-cyclohexyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone: 70% yield using dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1-2.0 (m, 11H), 2.96 (d, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.95 (d, 1H) 2H).
[0174]
2-cyclopentyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone: 74% yield using dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.2-1.92 (m, 10H), 2.4 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 5.6 (bs, 1H), 6.91 ( d, 2H), 7.95 (d, 2H).
[0175]
Example 5
Preparation of isopropyl-4-hydroxy-benzophenone
[0176]
Embedded image
Figure 2004511501
[0177]
BF was added to a mixture of isovaleric acid (1.4 ml, 13.0 mmol) and phenol (1.0253 g, 10.9 mmol) under nitrogen.3OEt2(15 ml) was added. The resulting mixture was heated to 80 C for about 3.5 hours. The reaction was poured into ice / 2N HCl and extracted with EtOAc. The organic extract was washed with brine and washed with Na2SO4And concentrated in vacuo to give a yellow residue. The final product was isolated as a pale yellow oil after chromatography on silica gel eluting with 30% @ EtOAc / hexane. Upon standing at ambient temperature, the oil solidified to a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.01 (d, 6H), 2.27 (m, 1H), 2.81 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.93 (d, 2H) .
[0178]
Example 6
Production of 4-pyridyl-4-hydroxy-benzophenone
[0179]
Embedded image
Figure 2004511501
[0180]
A dry flask equipped with a stir bar was charged with a 2.5 M solution of nBuLi in hexane (18 ml, 45.0 mmol) and N 2 was added.2Cool to below 0 ° C. A solution of diisopropylamine (6.4 ml, 45.7 mmol) in distilled THF (20 ml) was added slowly. After stirring for 25 minutes, a solution of 4-picoline (2.0 ml, 21.4 mmol) in distilled THF (8 ml) was added to the reaction. After stirring the resulting red solution for 25 minutes, the ice bath was removed. A solution of cyanophenol (2.5670 g, 21.4 mmol) in distilled THF (20 ml) was added via dropping funnel over 30 minutes. Upon addition of the phenol, the reaction mixture became a viscous slurry with reddish brown tars coming off. Further addition of THF did not change the difficulty of stirring. The reaction was left at ambient temperature for 16 hours and ice / saturated NH4Poured into a mixture of Cl / EtOAc. The intermediate enamine precipitated from the mixture as an insoluble yellow solid and was collected by vacuum filtration. The solid was redissolved in 2N HCl. The EtOAc layer was collected again from the filtrate and extracted with 2N HCl / ice. The acidic aqueous extract was combined with a solution of enamine in 2N HCl and stirred at ambient temperature for 16 hours. The acidic solution was washed with EtOAc, cooled to 0 ° C.,3And neutralized to pH 7. The desired product precipitated out of solution as a yellow solid, which was collected, washed with cold water and dried under vacuum.1H NMR (500 MHz, d-acetone) ppm (δ): 4.37 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.52 (bs, 2H).
[0181]
Example 7
Production of 3-pyridyl-4-hydroxy-benzophenone
[0182]
Embedded image
Figure 2004511501
[0183]
3-Pyridyl-4-hydroxy-benzophenone was prepared from 3-picoline according to the procedure outlined in Example 6, except that after addition of diisopropylamine, 1 equivalent of HMPA in THF was added to the reaction. The work-up was slightly different in that no hydrolysis with 2N HCl was required. Instead, the reaction is brought to ice / saturated NH.4Partitioned briefly between Cl and EtOAc. The organic layer is washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. CH residue2Cl2And triturated with EtOAc to give the desired product as an orange solid.1H NMR (500 MHz, d-acetone) ppm (δ): 4.39 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.52 (m, 1H).
[0184]
Example 8
General Preparation of Cycloalkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenone
[0185]
Embedded image
Figure 2004511501
[0186]
At 0 ° C., a solution containing 2-cycloalkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone prepared in Example 4 in dry DMF is stirred, where diisopropylethylamine (1.3 equivalents) and triisopropylchlorosilane ( TIPSCl) (1.2 eq) was added. The ice water bath was removed and the reaction mixture was further stirred under a nitrogen inert atmosphere until TLC indicated that the reaction was complete (1-3 hours). The reaction mixture was partitioned between ether / 2N HCl / ice and the organic phase was separated, washed twice with water, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography provided the corresponding 2-cycloalkyl-1- (4-triisopropyloxy-phenyl) -ethanone.
[0187]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2-cyclohexyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1-1.99 (m, 14H), 2.78 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.89 (d, 18H). 2H).
[0188]
2-Cyclopentyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.2-1.91 (m, 13H), 2.4 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 6.92 ( d, 2H), 7.9 (d, 2H).
[0189]
Example 9
General preparation of alkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenones
[0190]
Embedded image
Figure 2004511501
[0191]
N2To a solution containing the 2-alkyl-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone prepared in Examples 3, 6, and 7 in distilled THF at 0 ° C. was added 60% @NaH in mineral oil (1.3 equivalents) in mineral oil. . When gas evolution ceased, (1.1 eq) was added dropwise and the resulting solution was stirred for 30 minutes. The reaction was partitioned between ice / water and EtOAc. The organic layer is washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. Purification by silica gel chromatography provided the corresponding 2-alkyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone.
[0192]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2- (2-thiophene) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: isolated as an orange-yellow solid using 15% @ EtOAc / hexane as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.93-7.98 (m, 7H).
[0193]
2- (4-Pyridyl) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Isolated as a yellow solid using 40% @ EtOAc / hexane as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), l. 30 (m, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.97 (d, 2H) ), 8.56 (bs, 2H).
[0194]
2- (3-pyridyl) -1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: isolated as a yellow solid using 40% @ EtOAc / hexane as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.20 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 7.82 (d, 2H), 8.43 (d, 2H).
[0195]
Example 10
General bromination of alkyl and cycloalkyl-4-triisopropylsilyloxy-benzophenones
[0196]
Embedded image
Figure 2004511501
[0197]
At 0 ° C., a solution containing the 2-alkyl- and 2-cycloalkyl-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone prepared in Examples 8 and 9 in dry THF is stirred, where perbromine is added. Trimethylammonium phenyl chloride (1.0 equivalent) was added. The ice-water bath was removed and the reaction mixture was stirred for another hour under an inert nitrogen atmosphere. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate / brine / ice / 5% sodium thiosulfate / sodium bicarbonate, the organic phase separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography provided the corresponding 2-cycloalkyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone.
[0198]
The following compounds were prepared according to the above experimental procedure:
2-Cyclohexyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: Chromatography / hexane (1: 1) was used as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 0.98-2.27 (m, 15H), 4.91 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.94 ( d, 2H).
[0199]
2-Cyclopentyl-2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: dichloromethane / hexane (1: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.1-2.2 (m, 11H), 2.8 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 6.94 ( d, 2H), 7.96 (d, 2H).
[0200]
2- (2-thiophene) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: The mixture was stirred at 0 ° C for 40 minutes. Isolated as a dark brown oil and used in the next reaction without purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.00 (m, 1H). , 7.30 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.00 (d, 2H).
[0201]
2- (4-Pyridyl) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: perbrominated trimethylammonium phenyl (2 equivalents) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Isolated as an orange-yellow oil which was used in the next reaction without purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.03 (d, 18H), 1.21 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.40 (d, 2H). , 7.90 (d, 2H), 8.57 (d, 2H).
[0202]
2- (3-Pyridyl) -2-bromo-1- (4-triisopropylsilyloxy-phenyl) -ethanone: trimethylammonium phenyl perbromide (2 equivalents) was added and stirred at 0 ° C. for 3 hours. Isolated as an orange-yellow oil which was used in the next reaction without purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.30 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), and 7.39-8.75 ( m, 6H).
[0203]
Example 11
Production of 2-isopropyl-2-bromo-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone
[0204]
Embedded image
Figure 2004511501
[0205]
Following the procedure outlined in Example 10, using the product prepared in Example 5, 2-isopropyl-2-bromo-1- (4-hydroxyphenyl) -ethanone was isolated as a yellow oil and purified. Used for the next reaction without.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.01 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.46 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.96 (d, 2H) , 7.96 (d, 2H).
[0206]
Example 12
General production of bromoketone
[0207]
Embedded image
Figure 2004511501
[0208]
Step A
Stir a solution of dry desoxybenzoin (3.0 g, 13.2 mmol) (freshly azeotroped with toluene) in DMF (25 ml) at 0 ° C. where neat diisopropylethylamine ( 5.7 ml, 5.7 mmol). While stirring the solution, chloromethyl methyl ether (MOMCl) (1.25 ml, 19.73 mmol) was added slowly. The ice-water bath was removed and the mixture was further stirred under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was then saturated with NaHCO3Pour into the solution, extract with EtOAc, wash the extract with water, dry anhydrous MgSO4After evaporation of the solvent and purification of the residue by silica gel chromatography (EtOAc / = 1: 1), the product was obtained as a solid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.23 (s, 2H) 4.8 (s, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).
[0209]
Step B
At 0 ° C., a solution of the product prepared in Step A (423 mg, 1.55 mmol) and imidazole (211 mg, 3.1 mmol) in dry DMF (20 ml) is stirred, where triisopropylsilyl chloride (3 .1 mmol) was added and the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for a further 2-3 hours. NaHCO3The reaction was quenched by addition of aqueous solution and extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine and dried over MgSO4And dried. Chromatography (10% @ EtOAc / hexane) provided the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.21 (s, 2H) 4.18 (s, 2H), 3.5 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0210]
Step C
To a mixture containing the compound of Step B (0.5 g, 1.16 mmol) in anhydrous THF (100 ml) at 0 ° C. was added perbrominated trimethylphenylammonium (PTAB) (0.39 g, 1.16 mmol). . The ice-water bath was removed and the mixture was stirred for another hour. The solution was then filtered, washed with water and brine, and MgSO4And dried. Removal of the solvent gave a mixture of bromo-ketones (with the MOM groups partially removed). This mixture was used without further purification because it was unstable to chromatography.
[0211]
Bromoketone containing MOM group:1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1H) , 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0212]
Bromoketone without MOM group:1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.94 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.36 (s, 1H) , 1.24 (m, 3H), l. 1 (d, 18H).
[0213]
Example 13
Production of the following compounds
[0214]
Embedded image
Figure 2004511501
[0215]
The desired bromoketone was prepared according to the procedure of Example 12 (Step C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.94 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.36 (s, 2H) , 1.28 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0216]
Example 14
Production of the following compounds
[0217]
Embedded image
Figure 2004511501
[0218]
The desired bromoketone was prepared according to the procedure of Example 12 (Step C).1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 6.9 (d & d, 4H), 6.4 (s, 1H), 3.8 (s, 3H). , 1.28 (m, 3H), 1, 1 (d, 18H).
[0219]
Example 15
Production of the following compounds
[0220]
Embedded image
Figure 2004511501
[0221]
Step A
Stir a solution containing a mixture of the monophenolic compound prepared in Step A of Example 12 (0.1 g, 0.37 mmol) and diisopropylethylamine (0.13 ml, 2 equiv.) In DMF (5 ml) at room temperature; To this was added neat MOMCl (0.05 ml, 2 eq) slowly and the mixture2Heat at 85 ° C. under for 3 hours. The mixture was then saturated with NaHCO3Pour into solution, extract with EtOAc, wash with water, MgSO4And dried. After evaporation of the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography (EtOAc / hexane = 1: 1) to give the pure bis-protected MOM product as a solid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 5.23 (s, 2H) 5.2 (s, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.5 (two s, 6H).
[0222]
Step B
The product of Step A was treated with bromine to give the bromoketone.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (two d, 4H), 6.4 (s, 1H), 5.23 (two s, 4H), 3.5 (two s, 6H).
[0223]
Example 16
General production of the following compounds
[0224]
Embedded image
Figure 2004511501
[0225]
2-thiophene (0.2 g, 1.6 mmol) and Et in DMF (15 ml)3A solution containing N (0.34 ml, 2 equiv.) Was immediately stirred at 0 ° C. after preparation, whereupon bromoketone (prepared in Step C of Example 12) (0.627 g, 1.2232) in DMF (13 ml) was added. Mmol) was slowly added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, saturated NaHCO 33And EtOAc, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers are2SO4, Filtered and evaporated under vacuum. The resulting oil was purified by flash chromatography (EtOAc / Hex = 1: 4) to give the desired product as an oil.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.2-6.6 (m, 8H), 6.8 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 5.24 ( s, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 575 (M++23).
[0226]
Example 17
Cyclization of coupling products
[0227]
Embedded image
Figure 2004511501
[0228]
The 1,2-dihydroxybenzophene and the bromide of Example 15 were converted to the product according to the procedure outlined in Example 16, which was purified by silica gel chromatography eluting with EtOAc / hexane (1: 4). MS m / z = 448 (M++23).
[0229]
Example 18
Production of the following compounds
[0230]
Embedded image
Figure 2004511501
[0231]
Silica gel chromatography using 4-benzyloxy-thiophenol prepared in Example 1 (0.83 g, 3.6 mmol) according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 4). After purification by chromatography, product A and product B were obtained.
[0232]
Product A:1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ):
8.15 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (m, 5H), 6.98 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (d & d) , 4H), 6.0 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), l. 22 (m, 3H), 1.15 (d, 18H).
[0233]
Product B:1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.5 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1H). , 6.8 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.09 ( s, 1H), 3.4 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0234]
Example 19
Production of the following compounds
[0235]
Embedded image
Figure 2004511501
[0236]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 14 (1.1 g, 2.3 mmol) according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.46 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 7.4 (D, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.1 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), l. 1 (d, 18H).
[0237]
Example 20
Production of the following compounds
[0238]
Embedded image
Figure 2004511501
[0239]
According to the procedure outlined in Example 16, chromatography on silica gel using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (0.74 g, 1.5 mmol) using EtOAc / hexane (1: 5) as eluent. The desired product was obtained after purification.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.92 (d, 2H), 7.46-7.1 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.22 (m, H), 1.1 (d, 18H).
[0240]
Example 21
Production of the following compounds
[0241]
Embedded image
Figure 2004511501
[0242]
Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone (0.8 g, 1.57 mmol) prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5). ) Was purified by silica gel chromatography using eluent as eluent to give the desired product.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.84 ( d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.4 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0243]
Example 22
Production of the following compounds
[0244]
Embedded image
Figure 2004511501
[0245]
Following the procedure outlined in Example 16, the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) (0.56 g, 1.1 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1 (0.19 g, 0.73 mmol) To afford the desired product after purification by silica gel chromatography using EtOAc / hexane (1: 5) as eluent.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.6 (q, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H), 1.1 (t, 3H).
[0246]
Example 23
Production of the following compounds
[0247]
Embedded image
Figure 2004511501
[0248]
Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone (2.04 g, 4.33 mmol) prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5). ) Was purified by silica gel chromatography using eluent as eluent to give the desired product.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.9 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.84 ( d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.1 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d & t, 21H).
[0249]
Example 24
Production of the following compounds
[0250]
Embedded image
Figure 2004511501
[0251]
Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone (2.0 g, 4.33 mmol) prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, EtOAc / hexane (1: 5). ) Was purified by silica gel chromatography using eluent as eluent to give the desired product.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.8 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.48-7.3 (m, 8H), 7.12 (d, 2H), 6.8 ( d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0252]
Example 25
Production of the following compounds
[0253]
Embedded image
Figure 2004511501
[0254]
Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 13 (1.6 g, 3.51 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, using EtOAc / hexane (1: 5) as the eluent The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 10H), 7.0 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.54 ( d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0255]
Example 26
Production of the following compounds
[0256]
Embedded image
Figure 2004511501
[0257]
Following the procedure outlined in Example 16, using the bromoketone prepared in Example 13 (2.6 g, 5.82 mmol) and the thiophenol derivative prepared in Example 1, using EtOAc / hexane (1: 5) as eluent. The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.84-6.74 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0258]
Example 27
Production of the following compounds
[0259]
Embedded image
Figure 2004511501
[0260]
According to the procedure outlined in Example 16, silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 (Step C) and the thiophenol derivative prepared in Example 1 using EtOAc / hexane (1: 5) as eluent. The desired product was obtained after purification.1H NMR (400 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 8.0 (d, 2H), 7.4-7.2 (m, 7H), 7.0 (m, 5H), 6.54 (d, 1H), 6.28 ( dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0261]
Example 28
Production of the following compounds
[0262]
Embedded image
Figure 2004511501
[0263]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 13 and the appropriate thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.22 (m, 5H), 6.80 (d, 2H) , 6.40 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.10 ( d, 18H).
[0264]
Example 29
Production of the following compounds
[0265]
Embedded image
Figure 2004511501
[0266]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 13 and the appropriate thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5). The desired product was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 5H), 6.80 (d, 2H) , 6.64 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0267]
Example 30
Production of the following compounds
[0268]
Embedded image
Figure 2004511501
[0269]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.75 (d, 4H) , 6.36 (d, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0270]
Example 31
Production of the following compounds
[0271]
Embedded image
Figure 2004511501
[0272]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 4H) , 6.62 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H). MS m / z = 650 (M++1).
[0273]
Example 32
Production of the following compounds
[0274]
Embedded image
Figure 2004511501
[0275]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.95 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 6.80 (m, 7H), 6.20 (s, 1H) 4.85 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 616 (M++1).
[0276]
Example 33
Production of the following compounds
[0277]
Embedded image
Figure 2004511501
[0278]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.80 (d, 4H) , 6.52 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 629 (M++1).
[0279]
Example 34
Production of the following compounds
[0280]
Embedded image
Figure 2004511501
[0281]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 8.24 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H) , 6.76 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H). MS m / z = 650 (M++1).
[0282]
Example 35
Production of the following compounds
[0283]
Embedded image
Figure 2004511501
[0284]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.82 (d, 2H) , 6.80 (d, 2H), 6.58 (d, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H).
[0285]
Example 36
Production of the following compounds
[0286]
Embedded image
Figure 2004511501
[0287]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 13 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.20 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.78 (d, 2H), 1.23 ( m, 3H), 1.10 (m, 18H).
[0288]
Example 37
Production of the following compounds
[0289]
Embedded image
Figure 2004511501
[0290]
According to the procedure outlined in Example 16, using a mixture of the bromoketone prepared in Example 13 and the two thiophenol derivatives prepared in Example 1, by silica gel chromatography, eluting with EtOAc / hexane (1: 5). After purification, the two desired products I and II were obtained.
[0291]
I:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.04 (s, 1H) , 6.80 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.80 (d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0292]
II:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 5H) , 6.96 (d, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0293]
Example 38
Production of the following compounds
[0294]
Embedded image
Figure 2004511501
[0295]
Purification by silica gel chromatography using the bromoketone prepared in Example 12 and the thiophenol derivative prepared in Example 1 according to the procedure outlined in Example 16 and eluting with EtOAc / hexane (1: 5) to give the desired product. I got something.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.80 (d, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.84 (m, 2H) , 6.82 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.86 (d, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.10 ( m, 18H).
[0296]
Example 39
General production of the following compounds
[0297]
Embedded image
Figure 2004511501
[0298]
Using the bromide prepared in Example 10 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1, the following compounds were prepared according to the procedure outlined in Example 16.
Cyclohexyl derivative: dichloromethane / hexane (3: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.11-2.34 (m, 15H), 4.19 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.44 ( dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.25-7.72 (m, 7H).
[0299]
Cyclopentyl derivative: dichloromethane / hexane (2: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28-2.49 (m, 12H), 4.18 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.45- 7.77 (m, 12H).
[0300]
Example 40
Production of the following compounds
[0301]
Embedded image
Figure 2004511501
[0302]
After chromatography on silica gel using the bromide prepared in Example 11 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1 and following the procedure outlined in Example 9, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, the desired product is converted to a yellow color. Prepared as an oil in 77% yield.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.00 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.30 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.99 (s, 2H) , 6.41-7.22 (m, 12H), 8.02 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H). MS m / z = 409 (M+).
[0303]
Example 41
General production of the following compounds
[0304]
Embedded image
Figure 2004511501
[0305]
Using the bromide prepared in Example 10 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1, the following compounds were prepared according to the procedure outlined in Example 16.
Cyclohexyl derivative: dichloromethane / hexane (3: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 1.12 (d, 18H), 1.11-2.3 (m, 15H), 4.24 (d, 1H), 4.89 (m, 2H), 6.8- 7.6 (m, 12H).
[0306]
Cyclopentyl derivative: dichloromethane / hexane (2: 1) was used as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.26-2.12 (m, 11H), 2.5 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.9 ( m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H).
[0307]
4-pyridyl derivative: isolated as a yellow oil using 30% @ EtOAc / hexane as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28 (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.88 (s, 1H), 5.63 (s, 1H). , 6.69-8.50 (m, 16H).
[0308]
3-pyridyl derivative: isolated as a yellow oil using 30% @ EtOAc / hexane as the chromatography eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.12 (d, 18H), 1.28 (m, 3H), 4.84 (q, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.79 (s, 1H) , 6.70-8.50 (m, 16H).
[0309]
Example 42
Production of the following compounds
[0310]
Embedded image
Figure 2004511501
[0311]
After chromatography on silica gel using the bromide prepared in Example 11 and the appropriate mercaptan prepared in Example 1 and following the procedure outlined in Example 16, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, the desired product is converted to a yellow color. Obtained as an oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.02 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 2.34 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.90 (q, 2H) , 6.25 (bs, 1H), 6.79-7.70 (m, 12H).
[0312]
Example 43
Production of the following compounds
[0313]
Embedded image
Figure 2004511501
[0314]
Using the appropriate bromide prepared in Example 10 and mercaptoquinol (prepared according to the method of Burton et al., J. Chem. Soc., 2193 (1952)), 30% @ EtOAc / hexane according to the procedure outlined in Example 16. The desired product was obtained as an orange-red oil after chromatography on silica gel eluting with.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.10 (d, 18H), 1.27 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.76-7.89 (m, 10H). MS m / z = 515 (M+).
[0315]
Example 44
Production of the following compounds
[0316]
Embedded image
Figure 2004511501
[0317]
N2In a flask containing the thio-ketone (0.1 g, 0.16 mmol) prepared in Example 22 in dichloromethane (about 0.04 mol) at room temperature under an atmosphere, trifluoroacetic acid (TFA) (2 × 0. 0.62 ml, 10 equiv.) Was added slowly. While stirring the reaction mixture, triethylsilane (2 × 0.05 ml, 4 eq) was slowly added thereto and the resulting mixture until the starting material was consumed (about 5-6 hours monitored by TLC). The reaction mixture is washed with saturated NaHCO3/ Ice water, stirred for 10 minutes and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with brine (2 × 50 ml) and extracted with Na2SO4And concentrated in vacuo to give a pale yellow oil. Purification by flash chromatography (EtOAc / Hex = 1: 5) provided the desired compound as an oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.44 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H). , 6.65 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.74 (brs, 1H) ), 4.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.77 (qd, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.08 (d, 18H), 1.1 (m, 3H). MS m / z = 628.5 (M++1).
[0318]
Example 45
Production of the following compounds
[0319]
Embedded image
Figure 2004511501
[0320]
Following purification by silica gel chromatography, eluting with 10% @ EtOAc / hexane, the desired dihydrobenzooxathiin without the MOM protecting group was isolated according to the procedure of Example 44.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.2-6.98 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 5. 5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 ( d, 18H). MS m / z = 515 (M++23).
[0321]
Other dihydrobenzoxatiines without the MOM protecting group were also isolated.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.2-6.66 (m, 8H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 5.5 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ), 5.14 (s, 1H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0322]
Example 46
Production of the following compounds
[0323]
Embedded image
Figure 2004511501
[0324]
The dihydrobenzoxathiyne prepared in Example 45 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C) to give the product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.2-6.96 (m, 4H), 6.92 (two d, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5. 52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.68 (br s, 1H), 4.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.48 (S, 3H).
[0325]
Example 47
Production of the following compounds
[0326]
Embedded image
Figure 2004511501
[0327]
TFA (5 eq) and Et to complete the reaction3The ketone prepared in Example 17 was converted to the desired product according to the procedure described in Example 44 except that SiH (2 equivalents) had to be used. Removal of the MOM group by mild acid treatment (2N HCl, 75 ° C.) gave the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.0 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.38 (s, 2H). MS m / z = 343 (M++23).
[0328]
Example 48
Production of the following compounds
[0329]
Embedded image
Figure 2004511501
[0330]
To complete the reaction, TFA (20 eq) and Et3The ketone prepared in Example 18 was converted to dihydrobenzooxathiin according to the procedure described in Example 44 except that SiH (15 equivalents) had to be used. The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with 10% @ EtOAc / hexane.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 ( dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.68 (two d, 4H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.04 (br q, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 515 (M++23).
[0331]
Example 49
Production of the following compounds
[0332]
Embedded image
Figure 2004511501
[0333]
The reaction was carried out at −10 ° C. with TFA (20 eq) and Et.3The ketone prepared in Example 19 was converted to dihydrobenzoxathiine according to the procedure described in Example 44 except that the reaction was carried out in the presence of SiH (2 equivalents) for 48 hours. The desired product (20% of starting material recovered) was isolated after purification by silica gel chromatography eluting with 10% @ EtOAc / hexane.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.1-6.6 (m, 11H), 5.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.06 (Dd, 2H), 4.32 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0334]
Example 50
Production of the following compounds
[0335]
Embedded image
Figure 2004511501
[0336]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 20 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.46-7.32 (m, 5H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6. 62 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.35 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 1 .22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0337]
Example 51
Production of the following compounds
[0338]
Embedded image
Figure 2004511501
[0339]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 21 following the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.6 ( m, 5H), 5.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (s, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.4 (S, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0340]
Example 52
Production of the following compounds
[0341]
Embedded image
Figure 2004511501
[0342]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 22 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (m, 5H), 6.56 ( d, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (br @ q, 2H), 4.74 (br @ s, 1H), 4.34 (d, J = 2. 0 Hz, 1H), 2.64 (q, 2H), 1.3 (t, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0343]
Example 53
Production of the following compounds
[0344]
Embedded image
Figure 2004511501
[0345]
Following the procedure outlined in Example 44, the desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 23 and 5% @ EtOAc / hexane as eluent.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.7- 6.6 (three d, 5H), 5.5 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 4.32 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d & t, 21H). MS M / z = 628.5 (M++1).
[0346]
Example 54
Production of the following compounds
[0347]
Embedded image
Figure 2004511501
[0348]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 24 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6. 38 (s, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.0 (q, 2H), 4.76 (br s, 1H), 4.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0349]
Example 55
Production of the following compounds
[0350]
Embedded image
Figure 2004511501
[0351]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 25 following the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane gave the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.9-9.82 (m, 4H), 6.76-6. 0.7 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br @ q, 2H), 4.36 (d, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d) , 18H).
[0352]
Example 56
Production of the following compounds
[0353]
Embedded image
Figure 2004511501
[0354]
Following the procedure outlined in Example 44 except that the reaction was carried out at 0 ° C. for 3 hours, using the ketone derivative prepared in Example 26 (1.7 g, 2.83 mmol) using 5% EtOAc / hexane as eluent. The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.9-6.82 (m , 5H), 6.4 (m, 3H), 5.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H) ), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0355]
Example 57
Production of the following compounds
[0356]
Embedded image
Figure 2004511501
[0357]
Following the procedure outlined in Example 44 and using the ketone derivative prepared in Example 27, the desired product was obtained. This compound was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as an oil after purification by silica gel chromatography eluting with 15% @ EtOAc / hexane.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, 6H), 6.73-6.7 (m , 4H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (br @ q, 2H), 4.34 (d, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0358]
Example 58
Production of the following compounds
[0359]
Embedded image
Figure 2004511501
[0360]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 28 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.75 (d) , 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H). ), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0361]
Example 59
Production of the following compounds
[0362]
Embedded image
Figure 2004511501
[0363]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 29 following the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.90-6.80 (2d, 4H), 6.73 (d) , 2H), 6.64 (d, 2H), 5.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0364]
Example 60
Production of the following compounds
[0365]
Embedded image
Figure 2004511501
[0366]
Following the procedure outlined in Example 44, the desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative (prepared in Example 30 with 5% @ EtOAc / hexane as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.82 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.62 ( d, 2H), 6.46 (d, 2H), 5.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.10 (d, 18H). MS m / z = 618 (M++1).
[0367]
Example 61
Production of the following compounds
[0368]
Embedded image
Figure 2004511501
[0369]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 31 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.70 ( d, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.38 (D, J = 1.9 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H). MS m / z = 634 (M++1).
[0370]
Example 62
Production of the following compounds
[0371]
Embedded image
Figure 2004511501
[0372]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 32 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.74 ( dd, 2H), 6.65 (m, 4H), 5.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0373]
Example 63
Production of the following compounds
[0374]
Embedded image
Figure 2004511501
[0375]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 33 following the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 ( d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0376]
Example 64
Production of the following compounds
[0377]
Embedded image
Figure 2004511501
[0378]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 34 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.68 ( d, 2H), 6.64 (m, 4H), 5.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0379]
Example 65
Production of the following compounds
[0380]
Embedded image
Figure 2004511501
[0381]
The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 35 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H) 4.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0382]
Example 66
Production of the following compounds
[0383]
Embedded image
Figure 2004511501
[0384]
Purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 36 following the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane gave the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.05 (d, 2H) 4.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0385]
Example 67
Production of the following compounds
[0386]
Embedded image
Figure 2004511501
[0387]
Following the procedure outlined in Example 44, the desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 37 (I) with 5% EtOAc / hexane as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (m, 3H) , 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 5.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H) ), 4.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0388]
Example 68
Production of the following compounds
[0389]
Embedded image
Figure 2004511501
[0390]
Following the procedure outlined in Example 44, the desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 37 (II) and 5% EtOAc / hexane as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.55 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 2H) , 6.80-6.90 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 (S, 2H), 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
[0391]
Example 69
Production of the following compounds
[0392]
Embedded image
Figure 2004511501
[0393]
The desired product was obtained after purification by silica gel chromatography using the ketone derivative prepared in Example 38 according to the procedure outlined in Example 44 and eluting with 5% @ EtOAc / hexane.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.36-7.50 (m, 5H), 6.96 (d, 2H), 6.80-6.90 (m, 4H), 6.70-6.78 (m , 5H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.23 (m, 3H) ), 1.10 (d, 18H).
[0394]
Example 70
Chiral separation of the following compounds
[0395]
Embedded image
Figure 2004511501
[0396]
Each enantiomer of the racemic dihydrobenzoxatiin prepared in Example 62 was obtained via chiral chromatography using a Chiralpak AD column with 30% {isopropanol / hexane as eluent.
[0397]
Fast mobile isomer 異性 [α]D= + 18.44 ° (c = 0.725, MeOH),
Slow mobile isomer [α]D= -18.85 (c = 0.74, MeOH).
[0398]
Example 71
General production of chin
Production of the following compounds
[0399]
Embedded image
Figure 2004511501
[0400]
Step A
The dihydrobenzooxathiin (60 mg, 0.11 mmol) prepared in Example 48 (dried azeotropically before use) in anhydrous THF (4 ml) at 0 ° C., triphenylphosphine (157 mg, 0.6 (1 mmol) and 1-piperidineethanol (0.08 ml, 0.6 mmol) was stirred and diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) (0.118 ml, 0.6 mmol) was added in 0.2 ml. It was dropped over time. The resulting pale yellow solution was stirred at room temperature for 2-3 hours. The volatile components were removed under vacuum and the residue was purified by flash chromatography (EtOAC / hexane (1: 5) → 2-3% MeOH / dichloromethane) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.78-6.64 (m, 8H), 5.5 (d, 1H), 5.01 (br @ q, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.5 ( br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 712.4 (M++1).
[0401]
Step B
EtOH / EtOAc / H2A solution of the adduct prepared in Step A (71 mg, 0.098 mmol) in O (7: 2: 1) (2 ml) was stirred, whereupon palladium black (13 mg, 1.2 equiv) and ammonium formate were added. (62 mg, 10 equivalents) was added. The resulting mixture was heated at 80 C and monitored by TLC. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of celite to remove the catalyst, and the filtrate was partitioned between water and EtOAc. The organic phase is separated and the MgSO4And concentrated in vacuo to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.01 (d, 1H), 6.8 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.66 (two d, 4H), 6.54 (dd, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H) 2.8 (t, 2H), 2.6 (br （s, 4H), 1.68 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (D, 18H).
[0402]
Step C
Stir a solution containing a mixture of the debenzylated product prepared in Step B and HOAc (10 eq) in THF (ml) at room temperature, where a solution containing tetrabutylammonium fluoride (3 eq) in THF Was added. After stirring the resulting solution at room temperature for 2 hours, saturated aqueous NaHCO3And extracted with EtOAc. The organic layer is washed with brine and dried over MgSO4, Filtered and evaporated. Purification by silica gel chromatography eluting with 5-7% @ MeOH / dichloromethane provided the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.48 (d, 2H) ), 6.47 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (br s, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
[0403]
Example 72
Production of the following compounds
[0404]
Embedded image
Figure 2004511501
[0405]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 53 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 6.98 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.74 (two d, 4H), 6.65 (d, 1H), 6.62 (d, 1H). 2H), 5.5 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2. 55 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (m, 21H) ).
[0406]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.72 (d & d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1H). 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.3 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2 .68 (m, 2H), 2.58 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.09 (d & m) , 21H).
[0407]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.0 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.47 (d, 3H) ), 5.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.1 (t, 3H). MS m / z = 493.2 (M++1).
[0408]
Example 73
Production of the following compounds
[0409]
Embedded image
Figure 2004511501
[0410]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 45 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.64 ( d, 2H), 5.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0411]
Step B
The adduct prepared in Step A was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.06 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.48 (D, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2. 58 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 450.2 (M++1).
[0412]
Example 74
Production of the following compounds
[0413]
Embedded image
Figure 2004511501
[0414]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 46 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained as an oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.14-6.94 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 6.84 (two d, 4H), 6.66 (d, 2H), 5. 5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.5 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.42 ( s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS@m/z=495.2 (M++1).
[0415]
Step B
The adduct prepared in Step A (10 mg, 0.02 mmol) was added at room temperature to CH2Cl2Deprotection with TFA (10 equiv) and MeOH (6 equiv) in afforded the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.14-6.92 (m, 4H), 6.84 (two d, 4H), 6.66 (d, 2H), 6.6 (d, 2H), 5 .45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (Br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 450.2 (M++1).
[0416]
Example 75
Production of the following compounds
[0417]
Embedded image
Figure 2004511501
[0418]
The dioxane derivative prepared in Example 47 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A) to give the product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.04 (d, 2H), 6.98-6.84 (m, 4H), 6.82 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (D, 2H), 6.56 (d, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 2. 8 (m, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 432 (M++1).
[0419]
Example 76
Production of the following compounds
[0420]
Embedded image
Figure 2004511501
[0421]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 49 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.68 ( m, 6H), 5.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H).
[0422]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.76 ( d, 2H), 6.66 (m, 4H), 5.52 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
[0423]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.96 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.63 (d, 2H) ), 6.48 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.5 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.59 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.48 ( m, 2H). MS m / z = 479.4 (M++1).
[0424]
Example 77
Production of the following compounds
[0425]
Embedded image
Figure 2004511501
[0426]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 50 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 6.83 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.5 (d, 1H) , 6.48 (d, 1H), 5.42 (br @ s, 1H), 4.3 (br @ s, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2. 5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0427]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0428]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 6.4 (d, 1H). ), 6.32 (d, 1H), 5.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 479.2 (M++1).
[0429]
Example 78
Production of the following compounds
[0430]
Embedded image
Figure 2004511501
[0431]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 51 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.
[0432]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained as an oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 6.9 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.52 (d, 1H). 5.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.1 (br @ s, 2H), 2.8 (br @ t, 2H), 2.6 (br @ s, 4H), 2 .2 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0433]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.02 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.47 (two d, 3H), 5.48 (d) , J = 2.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 2.1 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 479.2 (M++1).
[0434]
Example 79
Production of the following compounds
[0435]
Embedded image
Figure 2004511501
[0436]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 53 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.
[0437]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0438]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.41 (d, 1H). ), 6.3 (d, 1H), 5.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 ( t, 3H). MS m / z = 493.2 (M++1).
[0439]
Example 80
Production of the following compounds
[0440]
Embedded image
Figure 2004511501
[0441]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 54 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 10H), 6.86 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.64 ( d, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.02 (q, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 ( m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0442]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.
[0443]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.94 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.06 (d, 1H). ), 6.02 (d, 1H), 5.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
MS m / z = 482.2 (M++1).
[0444]
Example 81
Production of the following compounds
[0445]
Embedded image
Figure 2004511501
[0446]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 55 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 7.48-7.32 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.94-6.84 (two d, 4H), 6.7. (M, 4H), 5.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 (br @ q, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.37 (d, J = 2. 1 Hz, 1H).
[0447]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 7.5-7.32 (m, 5H), 7.2-7.04 (m, 4H), 6.94-6.86 (m, 4H), 6.76-6. .66 (m, 4H), 5.54 (br @ s, 1H), 5.04 (br @ s, 2H), 4.38 (br @ s, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.76 (T, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
[0448]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.2-7.14 (m, 3H), 6.94 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.48 (Dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2. 78 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 449.2 (M++1).
[0449]
Example 82
Production of the following compounds
[0450]
Embedded image
Figure 2004511501
[0451]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 56 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (d, 2H), 5.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H) 5.04 (s, 2H), 4.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS m / z = 428.2 (M++1).
[0452]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired adduct was obtained.
[0453]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (D, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.42 (br @ s, 1H), 4.45 (br @ s, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 1H) 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 449.2 (M++1).
[0454]
Example 83
Production of the following compounds
[0455]
Embedded image
Figure 2004511501
[0456]
Step A
At 0 ° C., a solution containing the dihydrobenzooxathiin (30 mg, 0.061 mmol) prepared in Example 74 (Step A) is thoroughly stirred, where m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) in dichloromethane (m-CPBA) ( 5 equivalents). The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is washed with saturated NaHCO3Quenched with the solution and stirred for another 30 minutes. The aqueous layer was extracted with EtOAc, the organic layer was washed with brine, MgSO4And evaporated to a residue. This was used for the next step without further purification.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.82 (dd, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.03 (d, 2H) ), 6.92 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.2 (Br @ t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.6 (m, 2H) ).
[0457]
Step B
The MOM protecting group was removed according to the procedure outlined in Example 74 (Step B). 5% @ MeOH / CH2Cl2The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography, using as eluent.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.82 (dd, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.06 (d, 2H) ), 6.76 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m / z = 481.1 (M++1).
[0458]
Example 84
Production of the following compounds
[0459]
Embedded image
Figure 2004511501
[0460]
Step A
At 0 ° C., a solution containing dihydrobenzoxathiine (60 mg) prepared in Example 73 (Step A) was thoroughly stirred, and CH 2 was added thereto.2Cl2M-CPBA in (5 eq) was added. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with saturated NaHSO3Solutions and saturated NaHCO3Quenched with the solution and stirred for another 30 minutes. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine and dried over MgSO4And dried. The solvent was evaporated off to give an oily residue. 3% MeOH / CH2Cl2Purification by silica gel chromatography eluting with afforded pure product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.85 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.86 (d, 2H) ), 6.8 (d, 2H), 6.7 (d, 2H), 6.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 ( m, 3H), 1.1 (d, 18H). MS m / z = 637 (M++23).
[0461]
Step B
The silyl protecting group was removed according to the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography, using as eluent.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.81 (dd, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.82 (two d , 2H), 6.6 (d, 2H), 6.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.2 (t, 2H) ), 3.08 (t, 2H), 2.85 (br s, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
[0462]
Example 85
Production of the following compounds
[0463]
Embedded image
Figure 2004511501
[0464]
Step A
Following the procedure of Example 83 (Step A), the dihydrobenzooxathiin (20 mg, 0.028 mmol) prepared in Example 71 (Step A) was oxidized with m-CPBA at room temperature. The crude product was used for the next step without further purification.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.84 (d, 1H), 7.7-7.4 (m, 5H), 7.02 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.82 ( d, 2H), 6.76 (two d, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.18 (q, 2H), 4 .28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.63 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0465]
Step B
The product of Step A was deblocked according to the standard procedure described in Example 71 (Step B) to give the debenzylated product. This was used without further purification.
[0466]
Step C
The silyl protecting group was removed according to the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography, using as eluent.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.62 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.84 (two d, 4H), 6.68 (dd, 1H), 6.6 (d) , 2H), 6.55 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.1 (t, 2H), 2.8 ( t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.64 (M, 4H), 1.5 (M, 2H). MS @ m / z = 496.1 (M++1).
[0467]
Example 86
Production of the following compounds
[0468]
Embedded image
Figure 2004511501
[0469]
Step A
CH at room temperature2Cl2In a solution containing the dihydrobenzooxathiin (100 m, 0.167 mmol) prepared in Example 48, triethylamine (0.07 ml), N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) (catalytic amount) and acetic anhydride (0. .034 ml, 2 eq.). The resulting mixture is stirred for 30 minutes and then saturated NaHCO3Poured into. CH2 aqueous layer2Cl2And extracted with anhydrous Na2SO4And dried. Evaporation of the solvent gave an oil. This was chromatographed on silica gel eluting with 10% @ EtOAc / hexane to give the product.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.76 ( d, 2H), 6.72-6.67 (m, 4H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br q, 2H), 4.34 (d, 1H), 2.3 ( d, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0470]
Step B
The silyl protecting group was removed according to the procedure outlined in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2The desired product was isolated after purification by silica gel chromatography, using as eluent.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.78 ( d, 2H), 6.7 (m, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.56 (d, 1H), 5.06 (br @ q, 2H), 4.74 (s, 1H) , 4.36 (d, 1H), 2.2 (s, 3H).
[0471]
Step C
The desilylated product prepared in Step B (80 mg, 0.165 mmol) was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.1H NMR (400 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.48-7.34 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.82 ( d, 2H), 6.7 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 5.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (Br q, 2H), 4.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS@m/z=597.3 (M++1).
[0472]
Step D
To a solution of the adduct prepared in the above step (10 mg, 0.017 mmol) in anhydrous THF was added a 1.0M @Super hydride solution in THF (4 eq). The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then left at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture is2O / NaHCO3And hydrolyzed. The aqueous layer was extracted with EtOAc, the organic layer was separated, dried and evaporated to give an oil. This was used without further purification.
[0473]
Step E
The crude product of Step D was deblocked according to the standard procedure described in Example 71 (Step B) and 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using, the final product was obtained.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.92 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.58 (d, 2H) ), 6.46 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 2.3 Hz, 1H) ), 4.04 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.6 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 465 (M++1).
[0474]
Example 87
Production of the following compounds
[0475]
Embedded image
Figure 2004511501
[0476]
Step A
The desilylated product prepared in Example 57 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0477]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.98-6.76 (m, 9H), 6.5 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1 .5 (m, 2H). MS m / z = 466.2 (M++1).
[0478]
Example 88
Chiral separation of the following compounds
[0479]
Embedded image
Figure 2004511501
[0480]
The racemic dihydrobenzoxatiine prepared in Example 81 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column eluting with 20% {EtOH / hexanes}.
[0481]
Fast mobile isomer: [α]D= + 33.43 ° (c = 1.205, MeOH),
Slow mobile isomer: [α]D= -34.2 ° (c = 1.09, MeOH).
[0482]
Example 89
Chiral separation of the following compounds
[0483]
Embedded image
Figure 2004511501
[0484]
The racemic dihydrobenzoxatiine prepared in Example 82 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column with 20% {EtOH / hexane as eluent.
[0485]
Fast mobile isomer: [α]D= + 32.4 ° (c = 1.36, MeOH),
Slow mobile isomer: [α]D= -31.3 [deg.] (C = 1.37, MeOH).
[0486]
Example 90
Production of the following compounds
[0487]
Embedded image
Figure 2004511501
[0488]
Step A
The dihydrobenzoxathiyne prepared in Example 58 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.85 (2d, 4H), 6.68 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 5.55 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.40 (d, 1H).
[0489]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0490]
Step C
A mixture containing the adduct prepared in Step B (80 mg, 0.144 mmol), palladium black (20 mg) and AcOH (5 drops) in ethanol (4 ml) was stirred under a hydrogen gas balloon and monitored by TLC. After 18 hours, the reaction mixture was filtered through a pad of celite to remove the catalyst and saturated NaHCO 33The filtrate was neutralized by adding aqueous solution and extracted with EtOAc. Separate the organic layer and add MgSO 44And concentrated in vacuo to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.20-7.02 (m, 3H), 6.92 (m, 4H), 6.78 (d, 2H), 6.30 (d, 2H), 5.55 (D, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 467 (M++1).
[0490]
Example 91
Production of the following compounds
[0492]
Embedded image
Figure 2004511501
[0493]
Step A
The dihydrobenzoxathiyne prepared in Example 59 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d) , 1H).
[0494]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0495]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.14-7.02 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.58 (D, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t , 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M++1).
[0496]
Example 92
Production of the following compounds
[0497]
Embedded image
Figure 2004511501
[0498]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 60 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.80 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.60 (d, 2H), 6.40 ( 2d, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0499]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0500]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.93 (d, 3H), 6.78 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.28 (m, 1H) ), 5.46 (d, J = 18 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.05 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2. 6 (br s, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 482.2 (M++1).
[0501]
Example 93
Production of the following compounds
[0502]
Embedded image
Figure 2004511501
[0503]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 61 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.85 (m, 3H), 6.70 (d, 4H), 6.63 (d, 2H), 6.60 ( d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 (d, 18H).
[0504]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, H), 6.70 (2d, 4H), 6.62 (d, 2H), 6.58 (d, 1H) ), 5.40 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1. 6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 655 (M++1).
[0505]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.92 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 2H) ), 6.42 (d, 1H), 5.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.07 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS @ m / z = 499 (M++1).
[0506]
Example 94
Production of the following compounds
[0507]
Embedded image
Figure 2004511501
[0508]
Step A
The dihydrobenzoxathiyne prepared in Example 62 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0509]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0510]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.04 (d, 2H), 6.90 (dd, 3H), 6.72 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.59 (d, 2H). 6.57 (dd, 1H), 5.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 0.8 (t, 2H), 2.62 (brｂs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t) , 2H). MS m / z = 465 (M++1).
[0511]
Example 95
Production of the following compounds
[0512]
Embedded image
Figure 2004511501
[0513]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 63 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0514]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0515]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.00 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.59 (d, 2H). 6.52 (s, 1H), 5.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 0.8 (t, 2H), 2.62 (brｂs, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.2 (t) , 2H). MS m / z = 479 (M++1).
[0516]
Example 96
Production of the following compounds
[0517]
Embedded image
Figure 2004511501
[0518]
Step A
The dihydrobenzoxathiyne prepared in Example 64 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.70 (2d, 4H), 6.63 ( d, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.5 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.22 (m, 3H), 1.1 ( d, 18H).
[0519]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.70 (d, 2H) , 6.68 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 ( br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
[0520]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 7.12 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.80 (dd, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, 2H) , 6.42 (d, 1H), 5.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.07 (t, 2H), 2 .78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.48 (m, 2H). MS @ m / z = 499 (M++1).
[0521]
Example 97
Production of the following compounds
[0522]
Embedded image
Figure 2004511501
[0523]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 65 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 5H), 6.95 (m, 3H), 6.64-6.70 (m , 2H), 5.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[0524]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0525]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.00-7.12 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.42 (D, J = 2.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 463 (M++1).
[0526]
Example 98
Production of the following compounds
[0527]
Embedded image
Figure 2004511501
[0528]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 66 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H) 4.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[0529]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0530]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.05-7.15 (m, 5H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (D, 1H), 5.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t , 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M++1).
[0531]
Example 99
Production of the following compounds
[0532]
Embedded image
Figure 2004511501
[0533]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 67 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.86 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 5.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[0534]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0535]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm ([delta]): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.72. (S, 1H), 5.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.80 (t) , 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M++1).
[0536]
Example 100
Production of the following compounds
[0537]
Embedded image
Figure 2004511501
[0538]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 68 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.92-6.80 (m, 5H), 6.78 (d) , 2H), 6.70 (d, 2H), 5.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ).
[0539]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0540]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 7.05-7.15 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (D, 2H), 6.70 (d, 1H), 5.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.06 (t , 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 483 (M++1).
[0541]
Example 101
Chiral separation of the following compounds
[0542]
Embedded image
Figure 2004511501
[0543]
The racemic dihydrobenzoxatiin prepared in Example 100 (Step C) was resolved by chiral chromatography using a Chiralpak AD column with 20% {EtOH / hexane as eluent.
[0544]
Fast mobile isomer: [α]D= + 26.09 ° (c = 1.025, MeOH),
Slow mobile isomer: [α]D=-25.44 [deg.] (C = 0.95, MeOH).
[0545]
Example 102
Production of the following compounds
[0546]
Embedded image
Figure 2004511501
[0547]
Step A
The dihydrobenzooxathiin prepared in Example 69 was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). The desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 7.5-7.3 (m, 5H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (m, 3H), 6.85 (m, 3H), 6.74 ( dd, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
[0548]
Step B
The desilylated product prepared in Step A was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained. This was used without further purification.
[0549]
Step C
The adduct prepared in Step B was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CD3OD) ppm (δ): 6.98 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.80 (m, 5H), 6.60 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H) ), 5.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.5 (m, 2H). MS m / z = 466 (M++1).
[0550]
Example 103
Chiral production of the following compounds
[0551]
Embedded image
Figure 2004511501
[0552]
Step A
The fast-moving (+)-dihydrobenzooxathiin prepared in Example 70 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0553]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0554]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1H). , 6.50 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4 .08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m , 2H), 1.2 (t, 2H). MS m / z = 465 (M++1). [Α]D= + 27.68 ° (c = 0.49, MeOH).
[0555]
Example 104
Chiral production of the following compounds
[0556]
Embedded image
Figure 2004511501
[0557]
Step A
The slow-moving (+)-dihydrobenzoxatiine prepared in Example 70 was coupled with 1-piperidineethanol according to the procedure described in Example 71 (Step A). 3% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using the desired adduct was obtained.
[0558]
Step B
The adduct prepared in Step A was debenzylated according to the procedure described in Example 71 (Step B).
[0559]
Step C
The debenzylated product prepared in Step B was desilylated according to the procedure described in Example 71 (Step C). 5% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as eluent, the desired product was obtained as a white solid.1H NMR (500 MHz, acetone-d6) Ppm (δ): 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.72 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.60 (d, 1H). , 6.50 (d, 1H), 6.48 (d, 2H), 5.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4 .08 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.62 (br s, 4H), 2.6 (q, 2H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m , 2H), 1.2 (t, 2H). MS m / z = 465 (M++1). [Α]D= -26.33 [deg.] (C = 0.515, MeOH).
[0560]
Example 105
General production of the following compounds
[0561]
Embedded image
Figure 2004511501
[0562]
Step A: Reductive cyclization
N2Stir a solution of the cyclopentyl-thioketone prepared in Example 41 (102.2 mg, 0.17 mmol) in dichloromethane (1 ml) at −23 ° C. under an atmosphere where neat trifluoroacetic acid (TFA) is added. ) (68 μl, 0.087 mmol) was added. While stirring the reaction mixture at −23 ° C., neat triethylsilane (41.4 μl, 0.259 mmol) was slowly added thereto, and the resulting mixture was stirred for another 3 hours. The reaction mixture was washed with ethyl acetate / sat.3/ Ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using dichloromethane / hexane (1: 1) as an eluent to obtain a cis-cyclopentyl-dihydrobenzooxathiin derivative.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 1.12 (d, 18H), 1.26-2.12 (m, 12H), 2.5 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.9 ( m, 2H), 6.8-7.69 (m, 12H).
[0563]
Using the cyclohexyl derivative prepared in Example 41 as a starting material and purifying by silica gel chromatography using dichloromethane / hexane (1: 1) as an eluent according to the above procedure, the corresponding cis-cyclohexylbenzooxathiin derivative was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.11-1.9 (m, 14H), 3.2 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.44 ( d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0564]
Step B: Desilylation
Stir a solution containing the cis-cyclopentyl derivative prepared in Step A above (89.6 mg, 0.156 mmol) in THF (1 ml) at 0 ° C. where acetic acid (13.3 μl, 0.234 mmol) and A 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (171 μl, 0.171 mmol) was added sequentially. After stirring the mixture at 0 ° C. for 0.5 h, it was partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using dichloromethane / ethyl acetate (50: 1) as an eluent to obtain a phenol derivative.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.32-1.94 (m, 9H), 3.51 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (D, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67-7.47 (m, 12H).
[0565]
Using the cyclohexyl derivative produced in the above example as a starting material, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxathiyne phenol was obtained according to the above procedure.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11-1.93 (m, 11H), 3.23 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2) .3 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0566]
Step C: Mitsunobu reaction
The cis-cyclopentyl derivative prepared in Step B above (56.3 mg, 0.135 mmol), 1-piperidineethanol (53.6 μl, 0.404 mmol) and triphenylphosphine (0 ml) in anhydrous THF (1 ml) at 0 ° C. A solution containing the mixture (123.5 mg, 0.47 mmol) was stirred and neat diisopropylazodicarboxylate (DIAD) (87.4 μl, 0.444 mmol) was added. The ice-water bath was removed and the mixture was stirred for another 6 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / methanol (9: 1) to give the adduct.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.33-2.0 (m, 15H), 2.56 (m, 4H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 5) .4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 -7.46 (m, 12H).
[0567]
Using the cyclohexyl derivative produced in the above example as a starting material, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxatiyne adduct was obtained according to the above procedure.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11-1.93 (m, 17H), 2.6 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 3.2 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ), 4.2 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65-7.46 (m, 12H).
[0568]
Step D: Debenzylation
The cis-cyclopentyl derivative (36.6 mg, 0.0069 mmol) prepared in Step C above, palladium black (14.7 mg, 0.014 mmol) in ethanol / ethyl acetate / water (7: 2: 1) (2 ml). ) And ammonium formate (87.1 mg, 0.138 mmol) were heated at 80 ° C. with stirring for 2 hours. The mixture was filtered through celite, washed well with ethyl acetate, the filtrate was partitioned between ethyl acetate / saturated sodium bicarbonate / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. And evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography using ethyl acetate / methanol (9: 1) as eluent to give the final product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.33-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.48 (t, J = 2.3 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 2H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
[0569]
Using the cyclohexyl derivative produced in the above example as a starting material, the corresponding cis-cyclohexylbenzoxatiyne adduct was obtained according to the above procedure.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.00-1.90 (m, 18H), 2.6 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.19 (t, J = 3.0 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 4H), 5.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H). MZ m / z = 454 (M+).
[0570]
Example 106
Production of the following compounds
[0571]
Embedded image
Figure 2004511501
[0572]
Step A: Reductive cyclization
Starting with the isopropyl adduct (0.0208 g, 0.049 mmol) prepared in Example 42 and stirring for 6 h 20 min at -23 ° C. according to the procedure outlined in Example 105 (Step A), the crude product was obtained. Was isolated. Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, provided the desired product as a yellow oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.03 ( s, 2H), 5.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.66-7.47 (m, 12H).
[0573]
Step B: Mitsunobu reaction
Following the procedure described in Example 105 (Step C), except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 3.5 hours, the dihydrobenzoxoxathiin prepared in Step A above was combined with 1-piperidineethanol. Coupled. 10% @ MeOH / CH2Cl2Purification by silica gel chromatography eluting with afforded the desired product as a pale yellow oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.50-1.68 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 ( m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.30 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.42 (d , J = 2.6 Hz, 1H), 6.66-7.49 (m, 12H).
[0574]
Step C: Debenzylation
Using the compound prepared in Step B above as a starting material and following the procedure outlined in Example 105 (Step D), 10% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as an eluent, the corresponding cis-isopropylbenzooxathiin adduct was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.95 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.50-1.68 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.60 ( m, 4H), 2.86 (t, 2H), 3.26 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 4.20 (t, 2H), 5.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8. 7 Hz, 2H). MZ m / z = 414 (M+).
[0575]
Example 107
Production of the following compounds
[0576]
Embedded image
Figure 2004511501
[0577]
Step A: Reductive cyclization
Starting from the 2-thiophene adduct (0.0208 g, 0.049 mmol) prepared in Example 43 and slightly modifying the procedure outlined in Example 105 (Step A), from 0 ° C. to room temperature for 1 hour After stirring for 40 minutes, the crude product was isolated. Purification by silica gel chromatography eluting with 30% @ EtOAc / hexane provided the desired product as a red oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz) , 1H), 6.60-7.12 (m, 10H).
[0578]
Step B: MOM protection
N2A solution containing the dihydrobenzoxatithiin (0.0629 g, 0.13 mmol) prepared in Step A above in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. under a 60% NaH in mineral oil (0.0090 g, 0.19 mmol) Was added. Once gas evolution ceased, MOMCl (0.013 ml, 0.16 mmol) was added dropwise to the reaction. After 30 minutes, additional MOMCl (1.3 eq) was added to the reaction. The reaction was complete by TLC within 5 minutes. The resulting dark red solution was washed with EtOAc and ice / H2Partitioned into O. The organic layer is washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. The desired product was used for the next reaction without further purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5. 14 (m, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-7.12 (m, 10H).
[0579]
Step C: Desilylation
The dihydrobenzoxathiine prepared in Step B above was desilylated according to the procedure described in Example 105 (Step B) and purified by silica gel chromatography eluting with 30% EtOAc / hexane to give the desired product as a colorless product. An oil was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 3.52 (s, 3H), 4.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz) , 1H), 6.60-7.15 (m, 10H).
[0580]
Step D: Mitsunobu reaction
The material prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours, and chromatographed on silica gel (30% initially in EtOAc). / Hexane as eluent, the second time was 10% @ MeOH / CH2Cl2Followed by eluent) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.79 (t, 2H), 3.52 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.69 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 2H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-7.15 (m, 10H).
[0581]
Step E: Deprotection of MOM
A mixture containing the compound prepared in Step D above (0.0401 g, 0.080 mmol) and 2N HCl (0.20 ml, 0.40 mmol) in MeOH (1.0 ml) was added to N 22Heated to 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction was washed with EtOAc and ice / saturated NaHCO3Distributed. The organic layer is washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. Et the residue2Trituration with O provided the desired product as a white solid.1H NMR (500 MHz, d6-Acetone + CD3OD) ppm (δ): 1.50-3.19 (m, 10H), 3.23 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57-7.25 (m, 10H). MZ m / z = 454 (M+).
[0582]
Example 108
Production of the following compounds
[0583]
Embedded image
Figure 2004511501
[0584]
Step A: Reductive cyclization
The 3-pyridyl derivative (0.0792 g) prepared in Example 41 was converted to the corresponding benzoxatiin after stirring for 5 hours at ambient temperature according to the procedure outlined in Example 44. After chromatography on silica gel eluting with 30% @ EtOAc / hexane, the desired product was isolated from the reaction mixture.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5. 50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-8.43 (m, 16H).
[0585]
Step B: Desilylation
Following the procedure outlined in Example 105 (Step B), the dihydrobenzoxathiyne prepared in Step A above was desilylated and chromatographed on silica gel (first using 50% @ EtOAc / hexane as eluent, the second 30% The desired product was obtained after elution with EtOAc / hexane as eluent).1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 4.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-8 .43 (m, 16H).
[0586]
Step C: Mitsunobu reaction
The material prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours to give 10% @ MeOH / CH2Cl2The desired product was obtained after chromatography on silica gel eluting with.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ), 5.07 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77-8.43 (m, 16H).
[0587]
Step D: Debenzylation
Using the compound prepared in Step C above as a starting material, according to the procedure outlined in Example 105 (Step D), 10% @ MeOH / CH2Cl2After purification by silica gel chromatography using as an eluent, the corresponding cis-3-pyridylbenzoxatiin adduct was obtained.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.59-8.43 (m, 11H). MZ m / z = 449 (M+).
[0588]
Example 109
Production of the following compounds
[0589]
Embedded image
Figure 2004511501
[0590]
Step A: Reductive cyclization
The 4-pyridyl derivative (0.1871 g) prepared in Example 41 was converted to the corresponding dihydrobenzooxathiin after stirring for 5 hours at ambient temperature according to the procedure outlined in Example 44. After chromatography on silica gel eluting with 30% @ EtOAc / hexane, the desired product was isolated from the reaction mixture.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.11 (d, 18H), 1.24 (m, 3H), 4.32 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.50 (d, 1H). , 6.60-8.39 (m, 16H).
[0591]
Step B: Desilylation
Following the procedure outlined in Example 105 (Step B), the dihydrobenzoxathiyne prepared in Step A above was desilylated and chromatographed on silica gel (first using 50% @ EtOAc / hexane as eluent, the second 30% The desired product was obtained after elution with EtOAc / hexane as eluent).1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 4.33 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.46 (d, 1H), 6.63-8.37 (m, 16H).
[0592]
Step C: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step was converted according to the procedure described in Example 105 (Step C) except that the reaction was slowly warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 5 hours and chromatographed on silica gel (10% @MeOH initially / CH2Cl2Was used as the eluent.2Cl2Followed by eluent) to give the desired product.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.40-2.60 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ), 5.06 (s, 2H), 5.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79-8.38 (m, 16H).
[0593]
Step D: Debenzylation
Using the compound prepared in Step C above as starting material and following the procedure outlined in Example 105 (Step D), chromatograph on silica gel (30% @ EtOAc / hexane as eluent first, 10% @ MeOH / CH2Cl2After purification) to give the desired product as a 4: 1 @ cis / trans mixture.
[0594]
cis-isomer:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ), 5.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59-8.40 (m, 11H).
[0595]
trans-isomer:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm ([delta]): 1.40-2.70 (m, 10H), 2.80 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ), 4.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59-8.46 (m, 11H). MS @ m / z = 449 (M+).
[0596]
Example 110
Production of the following compounds
[0597]
Embedded image
Figure 2004511501
[0598]
Step A: Reduction
Stir a solution of the cyclopentyl-thioketone prepared in Example 41 (265.1 mg, 0.449 mmol) in methanol / dichloromethane (1: 1) at 0 ° C. to room temperature and add a sufficient amount of sodium borohydride Was added in small portions to complete the reduction. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate / 2N HCl / ice / brine, the organic phase was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give crude cyclopentyl-thiocarbinol Was. This was used without further purification.
[0599]
Step B: Cyclization
A mixture containing the crude product prepared in Step A above (266 mg, 0.449 mmol) and amberlyst @ 15 (89 mg) in toluene (3 ml) was stirred at ambient temperature for 2 hours. The resin was removed by filtration and washed well with ethyl acetate. The filtrate was evaporated and the resulting residue was purified by silica gel chromatography, eluting with dichloromethane / hexane (1: 1) to give the trans-dihydrobenzoxatiin derivative.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.13 (d, 18H), 1.26-1.94 (m, 12H), 3.64 (dd, J = 7.8 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (D, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).
[0600]
Step C: Desilylation
The compound prepared in the above step was desilylated according to the procedure outlined in Example 105 (Step B) to give the corresponding phenol.
[0601]
Step D: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step was converted to the corresponding trans-cyclopentyl-dihydrobenzooxathiin adduct according to the procedure described in Example 105 (Step C).1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.39-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 7.8 Hz, 5) 5.5 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.64-7.49 (m, 12H) ).
[0602]
Step E: Debenzylation
The compound prepared in the above step was converted to the corresponding trans-cyclopentyl-dihydrobenzoxatithiin adduct according to the procedure outlined in Example 105 (Step D).1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.6 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 8 Hz, 5 Hz, 1H) ), 4.18 (m, 2H), 4.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.5 (dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J) = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
[0603]
Example 111
General production of the following compounds
[0604]
Embedded image
Figure 2004511501
[0605]
Steps A and B: reduction and cyclization
Using the thioketone prepared in Example 39, the following compounds were prepared according to the procedure outlined in Steps A and B of Example 110:
trans-cyclohexyl derivative:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 0.98-1.8 (m, 14H), 3.37 (dd, J = 2.5 Hz, 8.1 Hz, 1H), 5.01 (S, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.6-7.44 (m, 12H).
[0606]
trans-cyclopentyl derivative:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.14 (d, 18H), 1.28-1.9 (m, 12H), 4.53 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.01 ( s, 2H), 6.6-7.43 (m, 12H).
[0607]
Step C: Desilylation
Using trans-dihydrobenzooxathiin prepared in the above step, the following compound was prepared according to the procedure outlined in Example 105 (Step B):
trans-cyclohexylphenol:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 11H), 3.3 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.1 (d, 1H), 6.6. 7.44 (m, 12H).
[0608]
trans-cyclopentylphenol:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 9H), 3.55 (dd, J = 5.7 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.6-7.45 (m, 12H).
[0609]
Step D: Mitsunobu reaction
The following compounds were prepared using the trans-dihydrobenzoxatithiin phenol prepared in the above step and following the procedure outlined in Example 105 (Step C):
trans-cyclohexyl adduct:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.17 ( t, J = 6 Hz, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.6-7.43 (m, 12H).
[0610]
trans-cyclopentyl adduct:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.58 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.17 ( m, 2H), 4.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.6-7.72 (m, 12H).
[0611]
Step E: Debenzylation
Using the trans-dihydrobenzoxathiine adduct prepared in the above step, the following compound was prepared according to the procedure outlined in Example 105 (Step D):
trans-cyclohexyl adduct:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.0-1.8 (m, 17H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 4.16 ( m, 2H), 5.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.4-7.23 (m, 7H).
[0612]
trans-cyclopentyl adduct:1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 1.29-2.0 (m, 15H), 2.68 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 4.2 ( m, 2H), 4.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45-7.31 (m, 7H).
[0613]
Example 112
Production of the following compounds
[0614]
Embedded image
Figure 2004511501
[0615]
Step A: Silylation
Stir a solution of the isopropyl-thioketone prepared in Example 42 (0.0395 g, 0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C., where 60% NaH in mineral oil (0.0183 g, 0. 20 mmol) and TIPSCl (0.048 ml, 0.22 mmol) were added sequentially. After 35 minutes, more TIPSCl was added to complete the reaction. The reaction was washed with EtOAc / ice / H2O, the organic layer was washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo to give the desired product. The crude product was used in the next step without further purification.
[0616]
Step B: Reduction
N2To a solution of the crude product prepared in Step A (0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. was added a 1M solution of super hydride in THF (0.15 ml, 0.15 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes, then EtOAc and ice / H2Partitioned into O. The organic layer is further washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo to give the desired product. The crude product was used in the next step without further purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.90-1.40 (m, 49H), 1.69 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 5.05 ( s, 2H), 6.70-7.50 (m, 12H).
[0617]
Step C: Desilylation
N2AcOH (0.018 ml, 0.32 mmol) in a solution containing the compound prepared in the above step (0.097 mmol) in distilled THF (1 ml) at 0 ° C. and a 1M TBAF solution in THF (0.29 ml, 0 .29 mmol) were added sequentially. After 15 minutes, the reaction was washed with EtOAc and ice / sat.3Distributed. The organic layer is washed with brine and Na2SO4And concentrated in vacuo. Purification by silica gel chromatography, eluting with 40% @ EtOAc / hexane, provided the desired product as a yellow foam.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.92 (m, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H) 5.02 (q, 2H), 6.77-7.45 (m, 12H).
[0618]
Step D: Cyclization
The compound prepared in the above step (0.036 g, 0.089 mmol) was converted to the corresponding trans-dihydrobenzoxatiin after stirring for 5 h 15 min at ambient temperature according to the procedure outlined in Example 110 (Step B). Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, provided the desired product as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz) , 1H), 4.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).
[0619]
Step E: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step (0.0266 g, 0.068 mmol) according to the procedure outlined in Example 105 (Step C) was warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 4 hours and 20 minutes, then the corresponding trans-isopropyl -Converted to dihydrobenzoxathiine adduct. Silica gel chromatography (Initially 10% @ MeOH / CH2Cl2And the second one was eluted with 30% @ EtOAc / hexanes to give the desired product as a white solid.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.63-7.46 (m, 12H).
[0620]
Step F: Debenzylation
The compound prepared in the above step (0.0395 g, 0.068 mmol) was converted to the corresponding trans-isopropyl-dihydrobenzooxathiin product according to the procedure outlined in Example 105 (Step D). 10% @ MeOH / CH2Cl2Was purified by silica gel chromatography using as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.57 (dd, J = 3.7 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48-7.29 (m, 7H). MS m / z = 414 (M+).
[0621]
Example 113
Production of the following compounds
[0622]
Embedded image
Figure 2004511501
[0623]
Step A: Silylation
The isopropyl-thioketone prepared in Example 40 (0.6314 g, 1.57 mmol) was silylated according to the procedure outlined in Example 112 (Step A). Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, provided the desired product as a yellow oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98-1.30 (m, 49H), 2.35 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.99 (q, 2H), 6.33- 7.79 (m, 12H).
[0624]
Step B: Reduction
The compound isolated in Step A (0.8009 g, 1.1 mmol) was reduced to the corresponding alcohol according to the procedure outlined in Example 112 (Step B), which was used in the next step without further purification.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98-1.30 (m, 49H), 1.90 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 4.59 (d, 1H), 5.05 ( q, 2H), 6.47-7.43 (m, 12H).
[0625]
Step C: Desilylation
The compound isolated in Step B (0.022 mmol) was deprotected according to the procedure outlined in Example 112 (Step C) to give the desired product. This was used in the next step without further purification.
[0626]
Step D: Cyclization
The compound prepared in the above step according to the procedure described in Example 110 (Step B) was converted to the corresponding trans-dihydrobenzoxatiin after stirring for 22 hours at ambient temperature. Purification by silica gel chromatography, eluting with 30% @ EtOAc / hexane, provided the desired product as a colorless oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.79 (m, 1H), 3.45 (dd, 1H), 4.98 (d, 1H) 5.02 (s, 2H), 6.59-7.46 (m, 12H). MS @ m / z = 393 (M+).
[0627]
Step E: Mitsunobu reaction
The compound prepared in the above step (0.008 g, 0.020 mmol) according to the procedure detailed in Example 105 (Step C) was warmed from 0 ° C. to ambient temperature over 6 hours and then correspondingly trans-isopropyl- Converted to the dihydrobenzoxatiin adduct. 10% @ MeOH / CH2Cl2Purification by silica gel chromatography eluting with afforded the desired product as a pale yellow oil.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.29-1.67 (m, 6H), 1.79 (m, 1H), 2.58 ( m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.50 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.59-7.46 (m, 12H).
[0628]
Step F: Debenzylation
The material prepared in the above step (0.0085 g, 0.017 mmol) was converted to the corresponding trans-isopropyl-dihydrobenzooxathiin product according to the procedure detailed in Example 105 (Step D). 10% @ MeOH / CH2Cl2Was purified by silica gel chromatography using as eluent.1H NMR (500 MHz, CDCl3) Ppm (δ): 0.98 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.49- 1.70 (m, 6H), 1.75 (m, 1H), 2.61 ( m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.41 (dd, J = 3.8 Hz, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.43-7.26 (m, 7H). MS m / z = 414 (M+).
[0629]
Assay method
The usefulness of the compound of the present invention can be easily examined by a method known to those skilled in the art. Such methods include, but are not limited to, those described in detail below.
[0630]
Estrogen receptor binding assay
The estrogen receptor ligand binding assay is designed as a scintillation proximity assay using tritiated estradiol and recombinantly expressed estrogen receptor. Full length recombinant human ER-α and ER-β proteins are produced in a baculovirus expression system. The ER-α or ER-β extract is diluted 1: 400 with phosphate buffered saline containing 6 mM Δα-monothiolglycerol. A 200 μl aliquot of the receptor preparation thus diluted is added to each well of a 96-well Flashplate. Cover the plate with Saran Wrap and incubate at 4 ° C. overnight.
[0631]
The following morning, a 20 μl aliquot of phosphate buffered saline containing 10% fetal calf serum albumin is added to each well of a 96-well plate and incubated at 4 ° C. for 2 hours. The plate is then washed with 200 μl of a buffer containing 20 mM tris (pH 7.2), 1 mM ΔEDTA, 10% Δglycerol, 50 mM ΔKCl and 6 mM Δα-monothiolglycerol. To start the assay in the receptor coated plate described above, add 178 μl of the same buffer to each well of the 96-well plate. Then, in each well of the plate3Add 20 μl of a 10 nM solution of H-estradiol.
[0632]
Test compounds are evaluated in a concentration range from 0.01 to 1000 nM. Stock solutions of test compounds must be prepared in 100% @DMSO at 100 times the desired final concentration to be tested in the assay. The amount of DMSO in the test wells of a 96-well plate should not exceed 1%. The final addition to the assay plate is a 2 μl aliquot of test compound made in 100% DMSO. Seal plate and equilibrate for 3 hours at room temperature. Plates are counted using a scintillation counter provided for counting 96-well plates.
[0633]
Ovariectomized rat assay
In the ovariectomized (OVX) rat assay, trabecular bone loss associated with enhanced bone resorption and formation (eg, low bone mineral density [BMD; mg / cm2Estrogen deficiency to induce The results of BMD and bone resorption / formation are used to model the bone changes that occur when women go through menopause. The OVX rat assay is a common in vivo assay used in all major school and corporate laboratories studying the effects of novel chemicals to prevent estrogen deficient bone loss.
[0634]
Ovaries of 6- to 8-month-old Sprague-Dawley female rats are excised and treatment with vehicle or various doses of test compound is initiated within 24 hours over a period of 42 days. Untreated sham OVX group and alendronate treated group (0.003 mg / kg @ sc, qd) or 17-β-estradiol treated group (0.004 mg / kg @ sc, qd) .) As a positive control. Test compounds may be administered orally, subcutaneously or by infusion using a minipump implanted subcutaneously. Prior to necropsy, in vivo double labeling with the bone test fluorescent dye calcein (8 mg / kg subcutaneous injection) is completed. At necropsy, blood, femur, vertebral body segments and uterus are obtained.
[0635]
Conventional endpoints of the OVX rat assay include assessment of bone mass, bone resorption and bone formation. The end point for bone mass is the BMD of the distal femoral metaphysis in an area containing about 20% reticular bone. Vertebral segments containing ２５25% reticular bone may also be used for BMD measurements. BMD measurements are performed using dual energy X-ray absorptiometry (DXA, Hologic @ 4500A, Waltham, Mass.). The endpoint for bone resorption is urine deoxypyridinoline cross-link (uDPD, expressed as nM DPD / nM creatinine), a bone collagen breakdown product. This measurement is performed using a commercially available kit (Pyrilinks, Metra @ Biosystems, Mountain View, CA). Endpoints for bone formation are mineralized surface and mineral adhesion, histological morphometry of osteoblast numbers and activity. This measurement is performed using a 5 μm specimen of undecalcified proximal tibial metaphysis using a semi-automated system (Bioquant, R & M @ Biometrics, Nashville, TN). Similar endpoints and measurement methods for each endpoint are commonly used in postmenopausal women.
[0636]
Rat cholesterol lowering assay
A Sprague-Dawley rat (5 rats / group) weighing about 250 g was subcutaneously administered the compound of the present invention dissolved in propylene glycol for 4 days. One group of rats (5 / group) received vehicle only. On day 5, rats were euthanized with carbon dioxide and blood samples were collected. The plasma levels of cholesterol for each sample were assayed using a commercially available cholesterol measurement kit (Sigma).
[0637]
MCF-7 estrogen-dependent proliferation assay
MCF-7 cells (ATCC ## HTB-22) are human breast adenocarcinoma cells that require estrogen for growth. MCF-7 cell growth medium (GM) is the minimum essential medium (phenol red free) supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS). FBS functions as the sole source of estrogen, and GM supports the complete growth of cells and is used for normal growth of cell cultures. When MCF-7 cells are placed in medium in which FBS has been replaced with 10% charcoal-dextran-treated fetal calf serum (CD-FBS), the cells stop dividing and remain alive. CD-FBS contains no detectable levels of estrogen, and the medium containing this serum is called estrogen deprived medium (EDM). Addition of estradiol to EDM results in 2 pM EC growth of MCF-7 cells50Is stimulated in a dose-dependent manner.
[0638]
After washing the growing MCF-7 cells multiple times with EDM, the culture is maintained in EDM for at least 6 days to eliminate cells of endogenous estrogen. On day 0 (start of assay), estrogen deficient cells are plated at a density of 1000 cells / well in a volume of 180 μl / well in EDM in a 96-well cell culture plate. On day one, the test compound is diluted 1:10 further by diluting the test compound with EDM in a 10-fold dilution series and adding 20 μl of the dilution to 180 μl of medium in the appropriate wells of the cell plate. On days 4 and 7 of the assay, the culture supernatant is aspirated and replaced with fresh EDM and the test compound dilutions described above. The assay is stopped on day 8-10, when the appropriate controls reach 80-90% confluence. At this point, the culture supernatant is aspirated, the cells are washed twice with PBS, the wash is aspirated and the protein content of each well is measured. Each drug dilution is measured in a minimum of 5 wells. The dilution range of the test compound in this assay is from 0.001 to 1000 nM. The estradiol agonist activity of the test compound is determined using an assay of the format described above.
[0639]
MCF-7 cells are maintained in EDM for at least 6 days to assess the antagonist activity of the test compound. On day 0 (start of assay), estrogen deficient cells are plated at a density of 1000 cells / well in a volume of 180 μl / well in EDM in a 96 well cell culture plate. On day 1, test compounds in fresh medium containing 3 pM estradiol are added to the cells. On days 4 and 7 of the assay, the culture supernatant is aspirated and replaced with fresh EDM containing 3 pM estradiol and test compound. The assay is stopped on day 8-10, when the appropriate control reaches 80-90% confluence, and the protein content of each well is measured as described above.
[0640]
Rat endometriosis model
animal:
Species: Rattus @ norvegicus,
Strain: Sprague-Dawley @ CD,
Supplier: Charles \ River \ Laboratories, Raleigh, NC,
Gender: female,
Weight: 200-240 g.
[0641]
Rats were placed one by one in polycarbonate cages and Teklad Global Diet 2016 (Madison, WI) and bottle reverse osmosis purified H2Give O freely. Rats are maintained on a 12-hour cycle day and night.
[0642]
Rats are anesthetized with Telzaol® (20 mg / kg, ip) and oxymorphine (20 mg / kg, sc) and placed on a sterile cloth in a dorso-ventral direction. Body temperature is maintained using a circulating water blanket placed below. The operative site is shaved with a clipper and cleaned three times with butadiene / isopropyl alcohol or Duraprp® (3M). Cover the incision area with a sterile cloth.
[0643]
A 5 cm midline abdominal incision is made through the skin, subcutaneous and muscle layers using aseptic technique. The ovaries on both sides are removed. The left uterine vessel is ligated and a 7 mm segment of the left uterine horn is excised. The uterus is closed with 4-0 bowel sutures. The myometrium is aseptically separated from the endometrium and trimmed to 5 x 5 mm. The trimmed portion of the endometrium is transferred to the peritoneal wall with a segment of epithelial lining opposite the peritoneal wall. The transplanted endometrial tissue is sutured at the four corners of the body wall using sterile 6-0 silk. The abdominal muscle layer is closed using sterile 4-0 chromic gut. The skin incision is closed using a sterile stainless surgical clip. A sterile 90-day sustained release estrogen pellet (Innovative Research of America, 0.72 ng / pellet; circulating estrogen equivalent of 200-250 pg / ml) is implanted subcutaneously in the dorsal lateral scapula area. A sterile, implantable, programmed temperature transponder (IPTT) (BMDS, Seaford, DE) is injected subcutaneously into the dorsal scapula area. The rats are observed until they are completely ambulatory and are allowed to recover gently from surgery for three weeks.
[0644]
Three weeks after implantation of the endometrial tissue, the animals are reopened using sterile surgical site preparation and techniques. Grafts are evaluated for graft acceptability and sites are measured using calipers and recorded. Animals with rejected grafts are excluded from the study. Animals are selected such that the average explant volume per group is comparable.
[0645]
Drug or vehicle (control) treatment is started on day 1 after the second laparotomy and continues for 14 days. Body temperature is measured every other day at 10:00 am using a BMDS scanner.
[0646]
At the end of the 14 day treatment period, the animals were exposed to excess CO2.2Euthanize with. Blood for measuring circulating estrogen levels is collected by cardiac puncture. The abdomen is opened, the implants are examined, measured, dissected, and the wet weight is measured. The right uterine horn is dissected and the wet and dry weights are recorded.
[0647]
Pharmaceutical composition
In a particular embodiment of the invention, 25 mg of the compound of Example 71 is formulated with sufficiently fine lactose and filled into size 0 hard gelatin capsules to contain a total amount of 580-590 mg.

Claims (16)

式Ｉ：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
Ｘ及びＹはそれぞれ独立して酸素及び硫黄からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、式ＶＩ：
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｚ）２でアルキル化して、式Ｉを有する化合物を得るステップを含む前記方法。Formula I:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 2 is H or OR 6 ;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 5 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, and the aforementioned group is optionally a C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, CF 3, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR 6, halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (-CO 2 H), carboalkoxy (-COOC 1- 5 alkyl), carbonyl (—COC 1-5 alkyl), carboxamide (—CONZ 2 ), sulfonamide (—SONZ 2 ) and sulfonyl (—SO 2 C 1-5 alkyl);
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
X and Y are each independently selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1. -5 alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, optionally substituted with -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring wherein both Z, together with the nitrogen to which they are attached, may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Wherein the carbon atoms of the aforementioned ring are optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl May be substituted;
Each Q is independently C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, —COOC 1-5 alkyl, —COC 1-5 It is selected from the group consisting of alkyl and -SO 2 C 1-5 alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5;
The stereoisomer is cis]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the formula VI:
Figure 2004511501
 Alkylating a substituted phenol having the formula HO (CH 2 ) n N (Z) 2 to obtain a compound having the formula I. 更に、式Ｖ：
Figure 2004511501
を有する化合物から保護基Ｒ６を除去して、式ＶＩを有する置換フェノールを得るステップを含む請求の範囲第１項に記載の方法。Further, formula V:
Figure 2004511501
 By removing the protecting group R 6 from a compound having a method according to claim 1 including the step of obtaining a substituted phenol having the formula VI. 更に、式ＩＶ：
Figure 2004511501
を有する化合物を酸性条件下還元剤の存在下で環化して、式Ｖを有するｃｉｓ化合物を得るステップを含む請求の範囲第２項に記載の方法。Further, formula IV:
Figure 2004511501
 3. The method according to claim 2, comprising cyclizing the compound having the formula in the presence of a reducing agent under acidic conditions to obtain a cis compound having the formula V. 更に、式ＩＩを有する化合物と式ＩＩＩを有する化合物
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶを有する化合物を得るステップを含む請求の範囲第３項に記載の方法。Furthermore, compounds having formula II and compounds having formula III
Figure 2004511501
 Reacting under basic conditions to obtain a compound having formula IV. ＹがＳであり、ＸがＯである請求の範囲第４項に記載の方法。5. The method according to claim 4, wherein Y is S and X is O. 式ＩＢ：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＢを有する化合物と式ＩＩＩＢを有する化合物
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＢ：
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの式ＩＶＢを有する化合物を酸性条件下還元剤の存在下で環化して、式ＶＢ：
Figure 2004511501
を有するｃｉｓ化合物を得るステップ、
ｃ）保護基Ｒ６を選択的に除去して、式ＶＩＢ：
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＢを有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｚ）２でアルキル化して、式ＶＩＩＢ：
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの式ＶＩＩＢを有する化合物の保護基Ｒ６を除去して、式Ｉを有する化合物を得るステップ
を含む請求の範囲第５項に記載の方法。Formula IB:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 5 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, and the aforementioned group is optionally a C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, CF 3, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR 6, halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (-CO 2 H), carboalkoxy (-COOC 1- 5 alkyl), carbonyl (—COC 1-5 alkyl), carboxamide (—CONZ 2 ), sulfonamide (—SONZ 2 ) and sulfonyl (—SO 2 C 1-5 alkyl);
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1. -5 alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, optionally substituted with -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring wherein both Z, together with the nitrogen to which they are attached, may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Wherein the carbon atoms of the aforementioned ring are optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl May be substituted;
Each Q is independently C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, —COOC 1-5 alkyl, —COC 1-5 It is selected from the group consisting of alkyl and -SO 2 C 1-5 alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5;
The stereoisomer is cis]
A method for producing a compound having the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) Compounds of Formula IIB and Compounds of Formula IIIB
Figure 2004511501
 Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVB:
Figure 2004511501
 Forming a compound having
b) cyclizing the compound having formula IVB of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to form a compound of formula VB:
Figure 2004511501
 Obtaining a cis compound having the formula:
c) Selective removal of the protecting group R 6 gives a compound of formula VIB:
Figure 2004511501
 Obtaining a substituted phenol having
d) Alkylation of the substituted phenol having the formula VIB of step c with the reagent HO (CH 2 ) n N (Z) 2 to give the formula VIIB:
Figure 2004511501
 Obtaining a compound having
6. The method according to claim 5, comprising e) removing the protecting group R6 of the compound having the formula VIIB in step d to obtain a compound having the formula I. 式ＩＣ：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
Ｒ７は水素、Ｃ１−５アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル及び−ＯＲ６からなる群から選択され；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択され；
各ｎは独立して１〜５の整数であり；
ｍは１〜４の整数であり；
立体異性体はｃｉｓである］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＣを有する化合物と式ＩＩＩＣを有する化合物
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＣ：
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの式ＩＶＣを有する化合物を酸性条件下還元剤の存在下で環化して、式ＶＣ：
Figure 2004511501
を有するｃｉｓ化合物を得るステップ、
ｃ）保護基Ｒ６を選択的に除去して、式ＶＩＣ：
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＣを有する置換フェノールを試薬ＨＯ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｚ）２でアルキル化して、式ＶＩＩＣ：
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの式ＶＩＩＣを有する化合物の保護基Ｒ６を除去して、式ＩＣを有する化合物を得るステップ
を含む請求の範囲第６項に記載の方法。Formula IC:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl, halogen, trifluoromethyl and —OR 6 ;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1. -5 alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, optionally substituted with -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring wherein both Z, together with the nitrogen to which they are attached, may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Wherein the carbon atoms of the aforementioned ring are optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl May be substituted;
Each Q is independently C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, —COOC 1-5 alkyl, —COC 1-5 It is selected from the group consisting of alkyl and -SO 2 C 1-5 alkyl;
Each n is independently an integer from 1 to 5;
m is an integer from 1 to 4;
The stereoisomer is cis]
A method for producing a compound having the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) Compounds of Formula IIC and Compounds of Formula IIIC
Figure 2004511501
 Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVC:
Figure 2004511501
 Forming a compound having
b) cyclizing the compound of formula IVC of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VC:
Figure 2004511501
 Obtaining a cis compound having the formula:
c) Selective removal of the protecting group R 6 gives a compound of formula VIC:
Figure 2004511501
 Obtaining a substituted phenol having
d) Alkylation of the substituted phenol having the formula VIC of step c with the reagent HO (CH 2 ) n N (Z) 2 to give the formula VIIC:
Figure 2004511501
 Obtaining a compound having
The protecting group R 6 of the compound having the formula VIIC in e) Step d was removed, The method according to claim 6 including the step of obtaining a compound of formula IC. 式ＩＤ：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
立体異性体はｃｉｓであり；
光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＤを有する化合物と式ＩＩＩＤを有する化合物
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＤ：
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの式ＩＶＤを有する化合物を酸性条件下還元剤の存在下で環化して、式ＶＤ：
Figure 2004511501
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂの式ＶＤを有する化合物をキラルクロマトグラフィーにかけてエナンチオマー対形態を分割して、式ＶＩＤ：
Figure 2004511501
を有する右旋性（＋）異性体を得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＤを有する右旋性（＋）異性体を１−ピペリジンエタノールでアルキル化して、式ＶＩＩＤ：
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）ステップｄの式ＶＩＩＤを有する化合物から保護基を除去して、式ＶＩＩＩＤまたはＩＸＤを有する化合物：
Figure 2004511501
を得るステップ、
ｆ）ステップｅの式ＶＩＩＩＤまたはＩＸＤを有する化合物から残っている保護基を除去して、式（＋）−ＩＤを有する化合物を得るステップ
を含む前記方法。Formula ID:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
The stereoisomer is cis;
The optical isomer is dextrorotatory (+) with absolute configuration (2S, 3R)]
A method for producing a compound having the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) Compounds of Formula IID and Compounds of Formula IIID
Figure 2004511501
 Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVD:
Figure 2004511501
 Forming a compound having
b) cyclizing the compound having formula IVD of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VD:
Figure 2004511501
 Obtaining a racemic cis compound having the formula:
c) The compound having the formula VD of step b is subjected to chiral chromatography to resolve the enantiomeric pair forms to give the compound of formula VID:
Figure 2004511501
 Obtaining a dextrorotatory (+) isomer having
d) Alkylation of the dextrorotatory (+) isomer with formula VID of step c with 1-piperidineethanol to give formula VID:
Figure 2004511501
 Obtaining a compound having
e) The compound having formula VIIID or IXD by removing the protecting group from the compound having formula VIID of step d:
Figure 2004511501
 The step of getting the
f) removing the remaining protecting groups from the compound having formula VIIID or IXD of step e to obtain a compound having formula (+)-ID. 式ＩＥ：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ７はＨ及びＯＨからなる群から選択され；
立体異性体はｃｉｓであり；
光学異性体は絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）である］
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＥを有する化合物と式ＩＩＩＥを有する化合物
Figure 2004511501
を塩基性条件下で反応させて、式ＩＶＥ：
Figure 2004511501
を有する化合物を形成するステップ、
ｂ）ステップａの式ＩＶＥを有する化合物を酸性条件下還元剤の存在下で環化して、式ＶＥ：
Figure 2004511501
を有するラセミ体ｃｉｓ化合物を得るステップ、
ｃ）ステップｂの式ＶＥを有する化合物の保護基を選択的に除去して、式ＶＩＥ：
Figure 2004511501
を有する置換フェノールを得るステップ、
ｄ）ステップｃの式ＶＩＥを有する置換フェノールを１−ピペリジンエタノールでアルキル化して、式ＶＩＩＥ：
Figure 2004511501
を有する化合物を得るステップ、
ｅ）式ＶＩＩＥを有する化合物から保護基を除去して、式ＶＩＩＩＥまたはＩＸＥを有する化合物：
Figure 2004511501
を得るステップ、
ｆ）ステップｅの式ＶＩＩＩＥまたはＩＸＥを有する化合物から残っている保護基を除去して、ラセミ体の式Ｉを有する化合物を得るステップ、
ｇ）式Ｉを有するエナンチオマー対形態を分割して、式ＩＥを有する絶対配置（２Ｓ，３Ｒ）を有する右旋性（＋）異性体ＩＥを得るステップ
を含む前記方法。Formula IE:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 3 and R 4 are each H;
R 7 is selected from the group consisting of H and OH;
The stereoisomer is cis;
The optical isomer is dextrorotatory (+) with absolute configuration (2S, 3R)]
A method for producing a compound having the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
a) Compounds of Formula IIE and Compounds of Formula IIIE
Figure 2004511501
 Is reacted under basic conditions to give a compound of formula IVE:
Figure 2004511501
 Forming a compound having
b) cyclizing the compound having formula IVE of step a under acidic conditions in the presence of a reducing agent to give a compound of formula VE:
Figure 2004511501
 Obtaining a racemic cis compound having the formula:
c) The protecting group of the compound having formula VE of step b is selectively removed to obtain a compound of formula VIE:
Figure 2004511501
 Obtaining a substituted phenol having
d) Alkylation of the substituted phenol having formula VIE of step c with 1-piperidineethanol to give formula VIIE:
Figure 2004511501
 Obtaining a compound having
e) A compound having formula VIIIE or IXE by removing the protecting group from a compound having formula VIIE:
Figure 2004511501
 The step of getting the
f) removing the remaining protecting groups from the compound having formula VIIIE or IXE of step e to obtain a racemic compound having formula I;
g) resolving the enantiomeric pair form having Formula I to obtain the dextrorotatory (+) isomer IE having the absolute configuration (2S, 3R) having Formula IE. 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 2 is H or OR 6 ;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 5 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, and the aforementioned group is optionally a C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, CF 3, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR 6, halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (-CO 2 H), carboalkoxy (-COOC 1- 5 alkyl), carbonyl (—COC 1-5 alkyl), carboxamide (—CONZ 2 ), sulfonamide (—SONZ 2 ) and sulfonyl (—SO 2 C 1-5 alkyl);
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1. -5 alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, optionally substituted with -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring wherein both Z, together with the nitrogen to which they are attached, may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Wherein the carbon atoms of the aforementioned ring are optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl May be substituted;
Each Q is independently C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, —COOC 1-5 alkyl, —COC 1-5 It is selected from the group consisting of alkyl and -SO 2 C 1-5 alkyl]
A compound having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得る］
を有する請求の範囲第１０項に記載の化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 2 is H or OR 6 ;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 5 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, and the aforementioned group is optionally a C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, CF 3, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR 6, -OH, halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (-CO 2 H), carboalkoxy (- COOC 1-5 alkyl), carbonyl (—COC 1-5 alkyl), carboxamide (—CONZ 2 ), sulfonamide (—SONZ 2 ) and sulfonyl (—SO 2 C 1-5 alkyl) ;
R 6 is benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and can be chemically distinguished.
11. The compound according to claim 10, having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するすべてのＲ６は化学的に区別され得る］
を有する請求の範囲第１０項に記載の化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that all R 6 present can be chemically distinguished.
11. The compound according to claim 10, having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するすべてのＲ６は化学的に区別され得る］
を有する請求の範囲第１２項に記載の化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that all R 6 present can be chemically distinguished.
13. The compound according to claim 12, having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ３はＨまたはＯＲ６であり；
Ｒ４はＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ５はＣ１−５アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、フェニル基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり、前記した基は場合によりＣ１−５アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（−ＣＯＯＣ１−５アルキル）、カルボニル（−ＣＯＣ１−５アルキル）、カルボキサミド（−ＣＯＮＺ２）、スルホンアミド（−ＳＯＮＺ２）及びスルホニル（−ＳＯ２Ｃ１−５アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但しＯＲ６が他の所に存在するときには化学的に区別され得；
各Ｚは独立して水素、Ｃ１−５アルキル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、前記したアルキル基は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルで置換されていてもよく、或いは両Ｚがこれらが結合している窒素と一緒になって炭素、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される原子を含んでいてもよい飽和もしくは不飽和の３〜８員環を形成し得、前記した環の炭素原子は場合によりＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＮＱ２、−ＳＯ２ＮＱ２及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｑは独立してＣ１−５アルキル、ＣＦ３、−ＯＲ６、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルチオ、チオシアナト、シアノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＯＣ１−５アルキル、−ＣＯＣ１−５アルキル及び−ＳＯ２Ｃ１−５アルキルからなる群から選択される］
を有する化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 2 is H or OR 6 ;
R 3 is H or OR 6 ;
R 4 is H or CH 3 ;
R 5 is a C 1-5 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a phenyl group, a heteroaryl group or a heterocyclyl group, and the aforementioned group is optionally a C 1-5 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, CF 3, phenyl, heteroaryl, heterocyclyl, -OR 6, halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, carboxy (-CO 2 H), carboalkoxy (-COOC 1- 5 alkyl), carbonyl (—COC 1-5 alkyl), carboxamide (—CONZ 2 ), sulfonamide (—SONZ 2 ) and sulfonyl (—SO 2 C 1-5 alkyl);
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that OR 6 is present elsewhere and may be chemically distinguished;
Each Z is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-5 alkyl and trifluoromethyl, wherein said alkyl group is optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1. -5 alkylthio, thiocyanato, cyano, -CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, optionally substituted with -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl Or a saturated or unsaturated 3- to 8-membered ring wherein both Z, together with the nitrogen to which they are attached, may contain an atom selected from the group consisting of carbon, oxygen, sulfur and nitrogen. Wherein the carbon atoms of the aforementioned ring are optionally C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, -COOC 1-5 alkyl, -COC 1-5 alkyl, -CONQ 2, with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 NQ 2 and -SO 2 C 1-5 alkyl May be substituted;
Each Q is independently C 1-5 alkyl, CF 3 , —OR 6 , halogen, amino, C 1-5 alkylthio, thiocyanato, cyano, —CO 2 H, —COOC 1-5 alkyl, —COC 1-5 It is selected from the group consisting of alkyl and -SO 2 C 1-5 alkyl]
A compound having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するすべてのＲ６は化学的に区別され得る］
を有する請求の範囲第１４項に記載の化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that all R 6 present can be chemically distinguished.
15. The compound according to claim 14, having the formula: 式：
Figure 2004511501
［式中、
Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６はＨ、ベンジル、メチル、メトキシメチルまたはトリイソプロピルシリルであり、但し存在するすべてＲ６は化学的に区別され得る］
を有する請求の範囲第１５項に記載の化合物。formula:
Figure 2004511501
 [Where,
R 1 is H, F or Cl;
R 6 is H, benzyl, methyl, methoxymethyl or triisopropylsilyl, provided that all R 6 present can be chemically distinguished.
16. The compound according to claim 15, having the formula:
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