JP2004510757A - Propionic acid derivative - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a novel potent PPAR-α-activating compound, for example, a compound for treating cardiovascular heart disease and a method for producing the same.

Description

（式中、Ａは、単結合、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示し、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノスルホニル、ニトロ、またはシアノを示し、
または
【０００５】
Ｒ^１とＲ^２が隣接する２つの炭素原子と共に一緒になって融合し、シクロヘキサンまたはベンゼン環を形成し、後者は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニルメチル基で置換されていてもよく、
そして
Ｒ^３は上記と同じであり、
Ｒ^４は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、
Ｒ^５とＲ^６は水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
Ｒ^７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フェニル、またはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
【０００６】
Ｒ^８は、水素原子、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し［該アルキル基はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、フェノキシ（これらの基は１−２個のトリフルオロメチルで置換可能である。）、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換可能である。そして上記のこれらの全てのアリール環およびヘテロ環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。］、
Ｒ^９およびＲ^１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
【０００７】
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ^１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示す。）、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。そしてそれらは薬理学的作用を有し、医薬または医薬製剤の製造のために使用される。
【０００８】
本発明の文脈において、Ｒ^１３の定義における加水分解し得る基は、特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３基を変換して、対応するカルボン酸（Ｒ^１３＝Ｈ）になる基である。そのような基としては例示として、好ましいものとして、ベンジル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルであり、それらは、各々の場合において、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、カルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルオキシからなる群から選ばれる同一または異なった、１以上の置換基で置換されていてもよく、そして特に、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、カルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイルオキシからなる群から選ばれる同一または異なった置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである。
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６およびＣ_１−Ｃ_４のアルキルをそれぞれ意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【０００９】
本発明の文脈において、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールは、Ｃ_６−Ｃ_１０の芳香族基であり、好ましい例は、アリール基であるフェニルである。
本発明の文脈において、（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_８およびＣ_４−Ｃ_７のシクロアルキルをそれぞれ意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：シクロブチル、シクロペンンチルおよびシクロヘキシル。
【００１０】
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６のアルコキシを意味する。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４のアルコキシである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１１】
本発明の文脈において、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アルールオキシは、酸素原子を介して結合しているＣ_６−Ｃ_１０の芳香族基である。好ましい例は、アリールオキシ基であるフェノキシである。
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルは、カルボニルを介して結合する直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６のアルコキシカルボニルを意味する。好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_４のアルコキシカルボニルである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００１２】
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシカルボニルアミノは、そのアルコキシ部分がＣ_１−Ｃ_６であり、カルボニルを介して結合する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルを有するアミノを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルコキシカルボニルアミノである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイルオキシは、１位に２重結合を有する酸素原子を有し、１位に更なる酸素原子を介して結合する、Ｃ_１−Ｃ_６の直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ−ブチロキシ、ｉ−ブチロキシ、ピバロイルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ。
本発明の文脈において、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノスルホニルは、スルホニル基を介して結合し、そして直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_６のアルキル置換基を有するアミノを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキルアミノスルホニルである。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル。
【００１３】
本発明の文脈において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、好ましくは、塩素またはフッ素である。
本発明の文脈において、Ｎ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環は、一般的には芳香族異項環の環炭素原子を介して、または、もし適切ならば、その芳香族異項環の環窒素原子を介して結合する単環芳香族異項環を意味する。以下の基は例示として、そして好ましい基として挙げられる：フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルであり、好ましくは、フラニル、チエニル、オキサゾリルである。
【００１４】
本発明の化合物は、置換基のパターンにより、実像か虚像（エナンチオマー）、あるいは実像か虚像でない（ジアステレオアイソマー）立体異性体の形で存在し得る。本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物の双方に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法で、単一の立体異性体として単離され得る。
さらに、ある化合物は互変異性体の形で存在し得る。これは当業者に公知であり、この様な化合物は同様に本発明の範囲に入る。
本発明による化合物はまた、塩として存在し得る。本発明の文脈において、好ましい塩は、生理学的に許容される塩である。
【００１５】
生理学的に許容される塩は本発明による化合物と無機酸または有機酸との塩であり得る。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１６】
生理学的に許容される塩はまた、本発明による化合物と、例えば金属またはアンモニウム塩のような塩基との塩である。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩）およびアンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジ−またはトリ−エチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジ−またはトリ−エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、ｌ−エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、２−フェニルエチルアミンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１７】
本発明による化合物は、また溶媒和の形、特にそれらの水和物の形で存在し得る。
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、好ましい。
Ａは、単結合、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示し、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、またはシアノを示し、
Ｒ^４は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００１８】
Ｒ^７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、フェニル、またはベンジルを示し（但し、それらの部分に述べられた芳香族基は、いずれの場合においても、同一または異なった（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい。）、
Ｒ^８は、水素原子、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリールまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し（該アルキル基は（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、Ｎ，Ｓ，Ｏから選ばれる３個までの異原子を有する５−６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。そして上記のこれらの全ての環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能である。）、
Ｒ^９およびＲ^１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを示し、
【００１９】
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルキル環を形成し、
そして、
Ｒ^１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、特に好ましい。
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示し、
Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なって、そして独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、またはシアノを示し、
Ｒ^４は、水素原子またはメチルを示し、
Ｒ^５とＲ^６はそれぞれ水素原子を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００２１】
Ｒ^７は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルを示し、
Ｒ^８は、水素原子、フェニル、ベンジル、またはＮ，Ｓ，Ｏから選ばれる２個までの異原子を有する５員ヘテロアルールメチルを示し、これらのアリール環は夫々の場合において、塩素、フッ素、臭素、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−３個の置換基で置換可能であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ、トリフルオロメチル、フッ素または塩素を示し、
【００２２】
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子、メチル、エチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル環またはシクロヘキシル環を示し、
そして、
Ｒ^１３は、水素原子、または加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物において、以下のものは、殊更特に好ましい。
Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ_２を示し、
Ｒ^１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ^４は、水素原子を示し、
Ｒ^５とＲ^６は、それらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、
【００２４】
Ｒ^７は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、特に水素原子を示し、
Ｒ^８は、フェニル、フラニルメチルまたはチエニルメチルを示し、これらの環は夫々の場合において、メチルおよびエチルからなる群から選ばれる同一または異なった１−２個の置換基で置換可能であり、
Ｒ^９およびＲ^１０は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特に水素原子を示し、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、互いに同一または異なり、独立して、水素原子またはメチル、特にメチルを示し、
【００２５】
そして、
Ｒ^１３は、加水分解および分解されて、対応するカルボン酸に変換されうる基、または特に水素原子を示し、
そしてそれらの薬学的許容される塩、水和物および溶媒和物である。
【００２６】
上記に挙げた一般的または好ましい基の定義は、式（Ｉ）の最終物、製造に夫々必要な、対応する出発原料および中間体の両方に適用される。
基の夫々の組合せ、または好ましい組合せに付された個々の基の定義は、基の夫々に与えられた組合せと独立して、他の組合せのいかなる基の定義でも置換される。
Ｒ^４が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
Ｒ^４およびＲ^６がそれらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
【００２７】
Ｒ^１が水素原子、メチルまたはメトキシであり、Ｒ^２およびＲ^３が互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素である式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
Ｒ^８は、フェニル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはオキザゾリルメチル（これらの環は夫々の場合において、１−２個のメチル基で置換可能である）、あるいは２−メトキシエチルである式（Ｉ）の化合物は、特に重要である。
【００２８】
下記式（ＩＡ）の化合物は、殊更特に重要である。
【化１２】

（式中、Ａは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示し、
Ｘは、ＯまたはＳを示し、
Ｒ^１は水素原子、メチルまたはメトキシを示し、
Ｒ^２およびＲ^３は、互いに同一または異なって、そして独立して、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、塩素またはフッ素を示し、そして
Ｒ^８は、フェニル、フラニルメチル、チエニルメチルまたはオキザゾリルメチル（これらの環は夫々の場合において、１−２個のメチル基によって置換可能である。）を示すか、あるいは２‐メトキシエチルを示す。）
【００２９】
さらに、本発明者らは、
［Ａ］　下記一般式（ＩＩ）の化合物
【化１３】

（式中、Ａ、Ｘ，Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。Ｔはベンジル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは固相合成法用高分子支持体を示す。）
を最初に、式（ＩＩ）のカルボン酸基を活性化させ、式（ＩＩＩ）の化合物
【化１４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前掲に同じ。）
と反応させ、式（Ｉａ）の化合物
【化１５】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。）
を製造するか、
【００３０】
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物
【化１６】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。）
を塩基の存在下、式（Ｖ）の化合物
【化１７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^７は前掲と同じ。Ｑは例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート、好ましくは臭素またはヨウ素などの適当な脱離基を示す。）
と反応させ、同様に式（Ｉａ）の化合物を得、式（Ｉａ）の化合物を必要なら、公知の方法で、アミドアルキル化またはアミド還元し、式（Ｉｂ）の化合物
【化１８】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。）
に変換し、ついで酸または塩基で、対応する式（Ｉｃ）のカルボン酸
【化１９】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。）
に変換し、これを、必要により、公知のエステル化反応により、式（ＶＩ）の化合物
Ｒ^１３−Ｚ　　　（ＶＩ）
（式中、Ｒ^１３は前掲と同じ。Ｚは例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの適当な脱離基またはヒドロキシを示す。）
と更に反応させることを特徴とする本発明による式（Ｉ）の化合物の製造法を見出した。
【００３１】
本発明に従う方法は、一般的には、大気圧下で行なわれる。しかし、昇圧下あるいは減圧下（例えば０．５から５バールの範囲）行なうことも、また可能である。
本製法に適切な溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素、鉱油留分、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、エチル酢酸、ピリジン、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、アセトン、またはニトロメタンである。これらの溶媒を混合して用いることも可能である。
【００３２】
製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）のための好ましい溶媒は、ジクロロメタンとジメチルホルムアミドである。製法ステップ（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）に関しては、ジメチルホルムアミドが好ましい。
本発明の製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）は、一般的には０℃から＋１００℃、好ましくは０℃から＋４０℃で行なわれる。製法ステップ（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）は、一般的には０℃から＋１２０℃、好ましくは＋５０℃から＋１００℃で行なわれる。
【００３３】
製法ステップ（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉａ）において、アミド形成のために使用される助剤（Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）は、好ましくは常用の縮合剤、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルフェイトまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムパークロレイトのような１，２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、プロパンホスホニック無水物、イソブチルクロロホルメイト、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライド、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレイト（ＴＰＴＵ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）であり、もし適当ならば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドのような更なる助剤との組合せである。使用される塩基は、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、重曹、炭酸カリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミンのような有機塩基である。特に好ましいものとしては、ＥＤＣ、Ｎ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、ＥＤＣ、トリエチルアミンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組合せ、およびＨＡＴＵとジイソプロピルアミンの組合せである。
【００３４】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉａ）のための好ましい無機塩基は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウムのような通常の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミンの如き通常の有機塩基であるが、重曹は好適である。
【００３５】
製法ステップ（Ｉａ）＋（Ｉｂ）→（Ｉｃ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、エステルを不活性溶媒中で塩基と共に処理し、最初に形成される塩を酸で処理し、遊離のカルボン酸にする常法で行なわれる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、加水分解は好ましくは酸を使用して行なわれる。
【００３６】
カルボン酸エステルの加水分解のための好ましい溶媒は、水、あるいはエステル開裂に通常使用される有機溶媒である。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはジメチルスルホキサイドである。上記の溶媒の混合物を用いることも可能であり、好ましくは水／テトラヒドロフランであり、そしてトリフルオロ酢酸との反応の場合には、ジクロロメタン、塩酸の場合には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは水である。
【００３７】
加水分解のための好ましい塩基は通常の無機塩基である。好ましいものとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムのようなアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属金属炭酸塩、重曹であり、特に好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである。
【００３８】
適当な酸は、一般的には、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、またはそれらの混合物、必要ならば水を添加しうる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には、トリフルオロ酢酸または塩酸、メチルエステルの場合には塩酸が好ましい。
【００３９】
固相法合成法で合成され、そのカルボン酸基を介して高分子支持体に結合している式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の場合には、その樹脂を開裂し式（Ｉｃ）の化合物を生成するには、同様に、上述のカルボン酸エステルの加水分解のための常法で、行なわれる。ここでは、トリフルオロ酢酸が好ましく用いられる。
加水分解を行なう際には、塩基または酸がエステル１モル当たり、１−１００モル、好ましくは１．４−４０モル使用される。
加水分解は一般には０℃から＋１００℃、好ましく０℃から５０℃である。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物は新規であり、それは先ず
［ａ］　式（ＶＩＩ）の化合物
【化２０】

（式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じであり、Ｂは単結合か、メチレンを示す。）
を適当な還元剤の存在下、式（ＶＩＩＩ）の化合物
Ｒ^１４−ＮＨ_２　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中Ｒ^１４は［ａ−１］：上記Ｒ^８であるか、
【００４１】
または
［ａ−２］：下記式の基
【化２１】

（式中、Ｒ^７は前記と同じで、Ｒ^１５は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはトリメチルシリルを示す。）である。）
を反応させ、式（ＩＸ）の化合物
【化２２】

（式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１４は前記に同じ。）
を合成し、ついでこの化合物を塩基の存在下、式（Ｘ）の化合物
Ｒ^１６−Ｙ　　　　　　　　（Ｘ）
（式中、Ｒ^１６は、製法［ａ−１］の場合、下記式の基
【化２３】

（式中、Ｒ^７およびＲ^１５は、前掲と同じ。）
を意味し、
または製法［ａ−２］の場合、上記のＲ^８を意味し、
そしてＹは、例えば、ハロゲン、メシレイトまたはトシレイト、好ましくは臭素またはヨウ素のような適当な脱離基を示す。）
と反応させ、式（ＸＩ）の化合物
【化２４】

（式中、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１５は前記に同じ。）
を得、最終的にこれらの化合物におけるカルボン酸エステル基、−ＣＯＯＲ^１５を選択的に加水分解するか、
【００４２】
または、
［ｂ］　式（ＸＩＩ）の化合物
【化２５】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は前記に同じ。）
を適当な還元剤の存在下、式（ＸＩＩＩ）の化合物
Ｒ^１７−ＣＨＯ　　　　　（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ^１７は、水素原子、（Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、Ｎ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環、または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示し［該基はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、フェノキシ（これらの基は１−２個のトリフルオロメチルで置換されていてもよい。）、Ｃ_６−Ｃ_１０）−アリール、またはＮ，Ｓ，Ｏからなる群から選ばれる３個までの異原子を有する５−６員異項環で置換されていてもよい。そして　上記の全てのアリ−ルおよび異項環はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群から選ばれる同一または異なった１−２個の置換基で置換可能である。］
を反応させ、式（ＸＩＶ）の化合物
【化２６】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１７前記に同じ。）
を得、ついでこれらの化合物を塩基の存在下、式（ＸＶ）の化合物
【化２７】

（式中、Ｒ^７、Ｒ^１５およびＹ前記に同じ。）
と反応させ、式（ＸＶＩ）の化合物
【化２８】

（式中、Ａ、Ｘ、Ｔ、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５およびＲ^１７前記に同じ。）
を得、そして最終的にこれらの化合物におけるカルボン酸エステル基、−ＣＯＯＲ^１５を選択的に加水分解し、カルボン酸を製造する。
【００４３】
全製法は、また固相合成法として実行されうる。この場合に、式（ＶＩＩ）または（ＸＩＩ）の化合物はカルボン酸エステルとして、適当な支持樹脂に結合され、更なる反応が固相で行なわれ、目的の化合物が最終的に樹脂から外される。固相合成法、付着、樹脂からの脱離は常法で行なわれる。広範な文献から敢えて１例を挙げると、刊行物”Ｌｉｎｋｅｒ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｉａｎ Ｗ． Ｊａｍｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５， ４８５５−４９４６（１９９９）である。
【００４４】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、還元的アミノ化のための常用の溶媒中および必要なら酸の存在下、反応条件に不活性な溶媒中で行なわれる。溶媒は、例えば水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類であり、これらの溶媒の混合物も使用できる。好ましいのは、いずれも酢酸添加メタノール、エタノールである。
【００４５】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）における適当な還元剤は、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライド、テトラブチルアンモニウムボロハイドライドのような水素化アルミニウムや水素化ホウ素錯化合物、他に例えばパラジウム、プラチナ、ロジウム、ラーネイニッケルのような遷移金属触媒存在下の接触水素化であり、好ましい還元剤は、ナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドおよびテトラブチルアンモニウムボロハイドライドである。
【００４６】
反応（ＶＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）または反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、一般的には０℃から＋４０℃で行なわれる。
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、反応条件に不活性な通常の溶媒中で行なわれる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジオキサンである。
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）のための適当な塩基は、通常の無機または有機塩基であり、好ましくはトリエチルアミンである。
【００４７】
反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＸＩ）または反応（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、通常０℃から＋１００℃で行なわれる。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、エステル開裂のための常用の溶媒で、反応条件に不活性な溶媒中で行なわれる。エステルの加水分解の場合に、好ましくは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなどのアルコール類、これらと水との混合物である。シリルエステルの開裂の場合はジオキサンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）のための適当な塩基は、加水分解の場合には、通常の無機塩基であり、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。シリルエステルの開裂の場合は、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオライドが使用される。
反応（ＸＩ）→（ＩＩ）または反応（ＸＶＩ）→（ＩＩ）は、通常０℃から＋１００℃で行なわれる。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）または（ＸＩＶ）の化合物に対応し、上記の様にして製造されうる。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶ）の化合物は、市場から入手可能であり、公知であり、常法［例えば、Ｐ． Ｊ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２， ３７８５−８８（１９９９）参照］で製造し得る。
【００４９】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、驚くほど有用な薬理学的活性スペクトルを有し、従って多方面の医薬として使用され得る。特に冠動脈心疾患の治療、心筋梗塞の予防、および環状血管形成あるいはステンチング後再発狭窄症の治療ために適切である。本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、動脈硬化症および高コレステロール血症の治療、病理学的に低いＨＤＬレベルの上昇、上昇したトリグリセリド、フィブリノーゲンおよびＬＤＬレベルの低下のために適している。更に、肥満症、糖尿病の治療、代謝症候群（グルコース不耐性、インスリン過剰症、脂肪異常症、インスリン抵抗による高血圧）、肝性腺維症および癌の治療のために使用し得る。
【００５０】
本発明に従う化合物の活性は、例えば実験項で記載したｉｎ ｖｉｔｒｏでのトランスアチベーションアッセイで試験され得る。
本発明に従う化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性は、例えば実験項で記載の試験で試験され得る。
【００５１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の適切な投与形態は、全て常法、即ち、経口、非経口、吸入、経鼻、舌下、直腸、経皮などの外用、好ましくは経口、非経口の投与形態である。非経口の場合には、特に、静注、筋注、および皮下注、例えば皮下注デポットが挙げられる。殊に好ましくは、経口投与である。
ここでは、活性化合物は、そのまま、あるいは製剤の形で投与される。経口投与に相応しい製剤は、錠剤、カプセル、ペレット、糖衣錠、ピル、顆粒、固体、液体、エアロゾル、シロップ、乳濁液、懸濁液、溶液である。活性成分はその治療効果が発揮される様に含まれていなければならない。一般的には、活性成分は、０．１から１００重量％、特に０．５から９０重量％、好ましくは５から８０重量％の範囲で含まれる。特に活性成分の濃度は、０．５から９０重量％、即ち規定の用量に届くに十分な量であるべきである。
【００５２】
この目的のために、活性成分はそれ自体公知の方法で、通常の製剤に変換され得る。これは、不活性な非毒性な薬学的に許容される賦形剤、助剤、溶剤、ビヒクル、乳化剤および／または分散剤を用いて行なわれる。
上記の助剤（Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）は、例えば水、パラフィン、植物油（菜種油など）、アルコール（エタノール、グリセロールなど）、グリコール（ポリエチレングリコールなど）、天然や合成の鉱物のような固体キャリアー（タルク、シリケイトなど）、糖（ラクトーズなど）、乳化剤、分散剤（ポリビニルピロリドン）および滑沢剤（硫酸マグネシウムなど）である。
【００５３】
経口投与の場合、錠剤は、勿論、またクエン酸ナトリウムのような添加剤を、デンプン、ゼラチンなどの添加剤と共に含んでいてもよい。経口投与用の水性製剤は更に矯臭剤や着色剤を含んでいてもよい。
経口投与の場合の好ましい投与量は、一人当たり１日量０．００１から５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００５から３ｍｇ／ｋｇである。
【００５４】
本発明の具体例を以下に挙げるが、実施例に限定されるものではない。
使用の略語は以下の通り。
Ａｃ：　アセチル
Ｂｕ：　ブチル
ＴＬＣ：　薄相クロマトグラフィー
ＤＣＩ：　直接化学的イオン化（ｉｎ ＭＳ）
ＤＣＭ：　ジクロロメタン
ＤＩＣ：　ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：　４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ：　Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドｘＨＣｌ
【００５５】
ＥＩ：　電子インパクト　イオン化（ｉｎ ＭＳ）
ＥＳＩ：　電子スプレイ　イオン化（ｉｎ ＭＳ）
Ｅｔ：　エチル
ｓａｔ．：　飽和
ＨＡＴＵ：　Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＯＢｔ：　１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ_２Ｏ
ＨＰＬＣ：　高圧、高速液クロ
ＬＣ−ＭＣ：　液クロ併用質量スペクトル
Ｍｅ：　メチル
ＭＳ：　質量分析
ＮＭＲ：　核磁気共鳴分析
ＲＦ：　還流
Ｒ_ｆ：　保持係数（ＴＬＣ中）
ＲＴ：　室温
Ｒ_ｔ：　保持時間（ＨＰＬＣ中）
ＴＢＡＦ：　テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＡＩ：　テトラブチルアンモニウムアイオダイド
ＴＦＡ：　トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：　テトラヒドロフラン
【００５６】
出発原料Ｉ
実施例Ｉ−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−プロピオネイト
【化２９】

氷冷下、ｔｅｒｔ−ブタノール（７３．０ｇ、０．９８５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９０ｇ、１．８７７ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５７３ｇ、０．００４７ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）溶液をイソブチリルクロライド（１００ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）で処理し、ついで混合物を一晩撹拌する。ついで５００ｍｌの２Ｍ塩酸を加え、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合し、これを水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を蒸留により精製してｔｅｒｔ−ブチル　２−メチルプロピオネイト（６５．５ｇ、４８％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｄ， ６Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； ２．４２ （ｓｅｐｔ．， １Ｈ）．
【００５７】
実施例Ｉ−２
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３０】

−７５℃で２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（３４．７ｍｌ、６９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル　２−メチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１）（１０．０ｇ、６９．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に滴下する。滴下終了後、混液を−７８℃で１時間撹拌し、ついで４−ブロモベンジルブロマイド（１５．７６ｇ、６３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加え、混液を−７８℃で１時間撹拌する。ついで室温まで加温し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、相を分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合し、重曹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、残渣を真空オイルポンプで蒸留精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２、２−ジメチルプロピオネイト（１６．７５ｇ、８５％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０６ （ｓ， ６Ｈ）； １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．４７ （ｄ， ２Ｈ）．
【００５８】
実施例Ｉ−３
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３１】

−７５℃で１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１３．５ｍｌ、２２．９８ｍｍｏｌ）のペンタン溶液をゆっくりとｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−２）（６．００ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を加え、温度を−６０℃以下に保ち、混液を１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８２ｇ、２４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ついで−７５℃で混液を更に４時間撹拌し、−２０℃までゆっくりと加温し、激しく撹拌しながら２０ｍｌの水と混合し、室温まで加温する。水相をジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合し、硫酸ナトリウム／炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、残渣を真空オイルポンプで蒸留精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２．５４ｇ、５１％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１６ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）； ９．９８ （ｓ， １Ｈ）．
【００５９】
実施例Ｉ−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化３２】

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を炭酸セシウム（９７．７５ｇ、３００ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１時間撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチル　２−ブロムイソブチレイト（６６．９３ｇ、３００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１００ｍｌ）を滴下し、混液を９０℃で１夜撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１６．６ｇ、３１％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．６３ （ｓ， ６Ｈ）； ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．７８ （ｄ， ２Ｈ）； ９．８８ （ｓ， １Ｈ）．
【００６０】
実施例Ｉ−５
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３３】

室温でｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２、２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）とフルフリルアミン（０．３７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液を３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で２２時間撹拌する。６ｍｌの飽和重曹水と１０ｍｌの酢酸エチルを加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回洗浄し、有機相を合し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７２０ｍｇ、５５％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； １．６２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１８ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３５ （ｄ， １Ｈ）．
【００６１】
実施例Ｉ−６
ｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３４】

実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、アニリン（７１ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２ｍｌ）からｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト（２２３ｍｇ、８６％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．９８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）； ６．７１ （ｔ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｔ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６２】
実施例Ｉ−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト
【化３５】

実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−ホルミルフェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−３）（２００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、トルイジン（８２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２１０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２ｍｌ）からｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル−３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト（２０６ｍｇ、７６％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６３】
実施例Ｉ−８
メチル　２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト
【化３６】

実施例Ｉ−５の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオネイト（実施例Ｉ−４）（１．２０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびメチル　ＤＬ−２−アミノブチレイト（０．７０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を室温で、トリエチルアミン（０．９２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．４４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）で反応させる。更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）とメチル　ＤＬ−２−アミノブチレイト（０．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、混液を４０℃で３時間加熱して、メチル　２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト（１．４７ｇ、８９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ ０．８４ （ｔ， ３Ｈ）； １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； １．５７ （ｄｔ， ２Ｈ）； ２．２９ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ３．０８ （ｔ， １Ｈ）； ３．４７ （ｄ， １Ｈ）； ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６５ （ｄ， １Ｈ）； ６．７３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６４】
実施例Ｉ−９
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３７】

ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−５）（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（３２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）をエチルブロモ酢酸（４３８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、１夜加熱還流する。冷後、混液を減圧下濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに取り上げ、水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７０２ｍｇ、９４％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２７ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１７ （ｑ， ２Ｈ）； ６．２０ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２５ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３８ （ｄ， １Ｈ）．
【００６５】
実施例Ｉ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３８】

実施例Ｉ−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−［４−（アニリノメチル）フェニル］−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−６）（１９８ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１０８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１回量：８９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の２倍量およびエチルブロモ酢酸（１回量：１４６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の３倍量から（２ｍｌのテトラヒドロフランと２ｍｌのジメチルホルムアミド中）、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（１９１ｍｇ、７７％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．７３ （ｔ， １Ｈ）； ７．０７　７．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
【００６６】
実施例Ｉ−１１
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化３９】

実施例Ｉ−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２，２−ジメチル３−（４−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）プロピオネイト（実施例Ｉ−７）（１８１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（９５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１回量：７８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の２倍量およびエチルブロモ酢酸（１回量：１２８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の３倍量（２ｍｌのテトラヒドロフラン、および２ｍｌのジメチルホルムアミド中）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（１７６ｍｇ、７８％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１９ （ｑ， ２Ｈ）； ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．６０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．００ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）．
【００６７】
実施例Ｉ−１２
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン
【化４０】

ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−９）（７８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）と混合し、１時間８０℃に加熱する。冷後、混液を減圧下濃縮し、残渣を少量の水に取り上げ、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合し、飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（７２８ｍｇ、９９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０６ （ｓ， ６Ｈ）； １．３７ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３２ （ｍ， １Ｈ）； ６．４１ （ｍ， １Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６３ （ｄ， １Ｈ）； １２．２０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００６８】
実施例Ｉ−１３
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン
【化４１】

実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１０）（１７５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液からＮ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（１６２ｍｇ、９９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｄ， ２Ｈ）； ６．６１ （ｔ， １Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１９ （ｄ， １Ｈ）； １２．５３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００６９】
実施例Ｉ−１４
Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン
【化４２】

実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−エトキシ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例Ｉ−１１）（１５３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液からＮ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（１４１ｍｇ、９９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．４８ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．０８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）； １２．４８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７０】
実施例Ｉ−１５
２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸
【化４３】

実施例Ｉ−１２の方法と同様にして、メチル２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝ブチレイト（実施例Ｉ−８）（７５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．２０ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）溶液から、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（６４０ｍｇ、８９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ ０．９１ （ｔ， ３Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．５１ （ｓ， ６Ｈ）； １．８４ （ｍ， ２Ｈ）； ３．２５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ３．５７ （ｔ， １Ｈ）； ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３８ （ｄ， ２Ｈ）．
【００７１】
実施例１
実施例１−１
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４４】

０℃で、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５１ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（実施例Ｉ−１２）（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチルアニリン（９１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に加え、該溶液を同じ温度で１時間撹拌する。ついで室温で９時間撹拌し、ついで１０ｍｌの水と混合する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→３：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２２８ｍｇ、９１％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２５ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄ， １Ｈ）； ７．８４ （ｄ， １Ｈ）； ９．１２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７２】
実施例１−２
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４５】

実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン（実施例Ｉ−１２）（２００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（１１３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８８ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５１ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（２４１ｍｇ、９０％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０５ （ｓ， ６Ｈ）； １．３５ （ｓ， ９Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７５ （ｓ， ２Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３５ （ｄ， １Ｈ）； ６．４１ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．７５ （ｓ， １Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３１ （ｓ， １Ｈ）； ７．６１ （ｄ， １Ｈ）； ９．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７３】
実施例１−３
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４６】

実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（実施例Ｉ−１３）（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（６５ｍｇ、７９％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； １．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０　６．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．１１ ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７４】
実施例１−４
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４７】

実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−フェニルグリシン（実施例Ｉ−１３）（６５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（３７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（７８ｍｇ、９０％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１１ （ｓ， ６Ｈ）； １．４２ （ｓ， ９Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．９４ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７５】
実施例１−５
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４８】

実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（実施例Ｉ−１４）（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（２２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（４０ｍｇ、６４％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２７ （ｓ， ６Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９１ （ｓ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．１８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７６】
実施例１−６
ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］−メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト
【化４９】

実施例１−１の方法と同様にして、Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）ベンジル］−Ｎ−（４−メチルフェニル）グリシン（実施例Ｉ−１４）（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（２８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３７ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（５８ｍｇ、８８％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； １．４１ （ｓ， ９Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ）； ８．０１ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７７】
実施例１−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化５０】

実施例１−１の方法と同様にして、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（実施例Ｉ−１５）（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（１６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１９０ｍｇ、４６％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； １．４３ （ｓ， ９Ｈ）； １．５６ （ｓ， ６Ｈ）； １．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．６９ （ｄ， １Ｈ）； ３．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９８ （ｓ， １Ｈ）； ７．０２ （ｄ， １Ｈ）； ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．９３ （ｄ， １Ｈ）； ９．３２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７８】
実施例１−８
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト
【化５１】

実施例１−１の方法と同様にして、２−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ）ベンジル］アミノ｝酪酸（実施例Ｉ−１５）（３２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２，５−ジメチルアニリン（２１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチル−プロピオネイト（１３０ｍｇ、３０％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ ０．９９ （ｔ， ３Ｈ）； １．４４ （ｓ， ９Ｈ）； １．５６ （ｓ， ６Ｈ）； １．７４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．２２ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．７１ （ｄ， １Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．６４ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１９ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｓ， １Ｈ）； ９．１３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００７９】
実施例１−９
３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５２】

ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチル　プロピオネイト（実施例１−１）（１９２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、混液を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り上げ、有機相を水で２回、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で、それぞれ１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール２０：１）で精製して、３−（４−｛［（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（１５０ｍｇ、８８％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１６ （ｓ， ６Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２６ （ｄ， １Ｈ）； ６．３２ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３７ （ｄ， １Ｈ）； ７．８３ （ｄ， １Ｈ）； ９．１２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８０】
実施例１−１０
３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５３】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例１−２）（１７０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソエチル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（１３３ｍｇ、８７％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．０４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）； ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．８７ （ｓ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３０ （ｓ， １Ｈ）； ７．６１ （ｓ， １Ｈ）； ９．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．１８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８１】
実施例１−１１
３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５４】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−３）（４８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（３６ｍｇ、８５％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１９ （ｓ， ６Ｈ）； １．９０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．８０　６．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６７ （ｄ， １Ｈ）； ８．０８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８２】
実施例１−１２
３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５５】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト（実施例１−４）（６１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（４６ｍｇ、８５％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１９ （ｓ， ６Ｈ）； １．９４ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５６ （ｓ， １Ｈ）； ６．８３ （ｄｄ， １Ｈ）； ６．８８ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ４Ｈ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．９３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８３】
実施例１−１３
３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５６】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−５）（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチル−フェニルアミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（２０ｍｇ、９１％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１７ （ｓ， ６Ｈ）； １．９２ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２５ （ｓ， ６Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．７９ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９１ （ｓ， １Ｈ）； ６．９８ （ｄ， １Ｈ）； ７．０６ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｓ， ２Ｈ）； ７．１７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６８ （ｄ， １Ｈ）； ８．１９ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８４】
実施例１−１４
３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸
【化５７】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオネイト （実施例１−６）（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのトリフルオロ酢酸のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液で処理し、３−（４−｛［Ｎ−（２−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ−２−オキソ）エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ］メチル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロピオン酸（３３ｍｇ、９３％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．１８ （ｓ， ６Ｈ）； １．９６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８６ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）； ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）； ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８０ （ｄｄ， ２Ｈ）； ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１４ （ｓ， ４Ｈ）； ７．３６ （ｓ， １Ｈ）； ８．０２ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８５】
実施例１−１５
２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５８】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオネイト（実施例１−７）（１７０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．７２ｍｌ、９．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液で処理し、２−（４−｛［（１−｛［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１１３ｍｇ、７２％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．０１ （ｔ， ３Ｈ）； １．５３ （ｄ， ６Ｈ）； １．９５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； ４．０２ （ｍ， １Ｈ）； ４．５５ （ｍ， １Ｈ）； ６．６１ （ｄ， ２Ｈ）； ６．８２ （ｄ， １Ｈ）； ６．８９ （ｓ， １Ｈ）； ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）； ７．１１ （ｓ， １Ｈ）； ９．５３ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８６】
実施例１−１６
２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５９】

実施例１−９の方法と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオネイト （実施例１−８）（１１５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．４６ｍｌ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液で処理し、２−（４−｛［（１−｛［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸（１００ｍｇ、９３％）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．０５ （ｔ， ３Ｈ）； １．５５ （ｄ， ６Ｈ）； １．９７ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）； ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７８ （ｍ， １Ｈ）； ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）； ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ６．５０ （ｓ， １Ｈ）； ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）； ６．９４ （ｓ， １Ｈ）； ７．１４ （ｄ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｓ， １Ｈ）； ９．３８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００８７】
出発物質ＩＩ
実施例ＩＩ−１
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ブロモフェニル）チオール］−２−メチルプロパノエイト
４−ブロモチオフェノール（１００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル　２−ブロモイソブチレイト（１１８ｇ）を１Ｌのエタノールに溶解し、２９ｇの水酸化カリウムで処理する。混液を還流下２時間撹拌し、冷却後臭化カリウムを濾去し、濾液を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンから再結晶し、９３．６ｇの無色の固体を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．４８ （ｓ， １５Ｈ）；　７．３８ （ｍ， ４Ｈ）．
【００８８】
実施例ＩＩ−２
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル２−［（４−ブロモフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト（１．０ｇ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶かし、ｎ−ブチルリチウム（１８９ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ、１当量）のヘキサン溶液で処理する。後ほど直接０．４６ｍｌのジメチルホルムアミドを加え、混液を室温に加温し、１時間撹拌する。１ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて反応を終結させ、混液を濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げる。混液を飽和重曹水、食塩水で抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製して、淡黄色油状物（５５０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．８６ｍｉｎ （［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１）
【００８９】
実施例ＩＩ−３
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイト（５５０ｍｇ）とフルフリルアミン（３８１ｍｇ）を１００ｍｍｌのメタノールにまず加え、１ｍｌの氷酢酸で処理する。混液を室温で１５分間撹拌、暫時沸騰後、０℃で、ナトリウムシアノボロハイドライド（４９３ｍｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸で処理し、３０分間撹拌する。混液を炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：１０＋１）で精製して、無色油状物（４３０ｍｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １．４２ （ｓ， １５Ｈ）；　３．７９ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１５ （ｍ， １Ｈ）； ６．２８ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
【００９０】
実施例ＩＩ−４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（５４ｇ）を２７０ｍｌのＴＨＦに溶かし、トリエチルアミン（２．２７ｇ）、エチルブロモ酢酸（３．７４ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１４．８５ｇ）で処理する。混液を９０℃で４８時間撹拌し、冷却後水と酢酸エチルを加える。有機相を分離、飽和食塩水で２回洗浄、混液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：５＋１）で精製して、無色油状物（６．４ｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ）： １．２８ （ｔ， ３ Ｈ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； １．４２ （ｓ， ６Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１５ （ｑ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）； ６．１７ （ｍ， １Ｈ）； ６．３０ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５−７．４５ （ｍ， ５Ｈ）．
【００９１】
実施例ＩＩ−５
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［２−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（１９２ｍｇ）をまず、５ｍｌのエタノールに加え、０．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムで処理する。混液を８０℃で１時間撹拌し、混液をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０＋１）でチェックし、冷却後、濃縮、残渣を少量の水に溶かす。混液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合し、これを水、飽和食塩水で、それぞれ２回洗浄、混液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール：５０＋１→２５＋１）で精製して、高減圧で固化する無色油状物（１３２ｍｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３２ （ｓ， ９Ｈ）； １．３９ （ｓ， ６Ｈ）； ３．１８ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２７ （ｍ， １Ｈ）； ６．４０ （ｍ， １Ｈ）； ７．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．５０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）； ７．５９ （ｍ， １Ｈ）； １２．３８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【００９２】
実施例ＩＩ−６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］−フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
４．０の１，１−ジメチルエチル　２−［［４−（２−アミノエチル）フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト［（Ｐ． Ｊ． Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４２， ３７８５−８８（１９９９）］を１００ｍｌのメタノールに溶かし、２．６ｇのフルフラールで処理し、９．３ｍｌの氷酢酸を加える。混液を暫時（１０分間）沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（４９３ｍｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を酸性になるまで加え、３０分間撹拌する。混液を少し濃縮し、飽和重曹水でアルカリ性にし、混液を酢酸エチルで２回抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１５＋１）で精製して、表題の化合物（２．４ｇ）を無色油状物として得る。
Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール：１０＋１）＝０．５７．
【００９３】
実施例ＩＩ−７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（２４ｇ）、エチルブロモ酢酸（１．５ｇ）、トリエチルアミン（０．９７ｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（７．０８ｇ）を１００ｍｌのＴＨＦに溶かし、一夜還流下加熱する。水と酢酸エチルを加え、混液を水と飽和食塩水で抽出する、濃縮し、クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：１０＋１）で精製して、表題の化合物（１．３８ｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； １．３７ （ｓ， １５Ｈ）； ２．７７ （ｍ ４Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）； ４．０６ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）； ６．２１ （ｍ， １Ｈ）； ６．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）； ７．５８ （ｍ， １Ｈ）．
【００９４】
実施例ＩＩ−８
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（１０ｇ）を、６．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムのエタノール（１０ｍｌ）溶液で処理する。混液を８０℃で１時間撹拌し、濃縮、水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５＋１）で精製して無色油状物（７４４ｍｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３６ （ｓ， １５Ｈ）； ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．１８ （ｍ， １Ｈ）； ６．８８　（ｍ， １Ｈ）； ７．１２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）； ７．３２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）； ７．５６ （ｍ， １Ｈ）．
【００９５】
実施例ＩＩ−９
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
７．９ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイトと４．２３ｇのメトキシエチルアミンをまず１００ｍｍｌのメタノールに溶かし、１９ｍｌの酢酸を加える。混液を１５分間室温で撹拌し、暫時沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（８．９ｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を加え、３０分間撹拌する。混液を、炭酸ナトリウム水でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、５．６ｇ（５８％）の無色油状物として得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ_３）：δ＝１．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ３Ｈ， ＣＨ_２ ＋ ＮＨ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）．
【００９６】
実施例ＩＩ−１０
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−（５−メチルフランメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
８．０ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−ホルミルフェニル）チオ］−２−メチルプロパノエイトと６．３ｇの５−メチル−２−フランメタンアミンをまず１００ｍｍｌのメタノールに溶かし、１６ｍｌの酢酸で処理する。混液を１５分間室温で撹拌し、暫時沸騰後、０℃に冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（５．７ｇ）を分けて加える。室温で１夜撹拌後、１Ｎ塩酸を加え、３０分間撹拌する。混液を、炭酸ナトリウム水でアルカリ性にし、酢酸エチルで２回抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、４．８ｇ（４５％）の分解しがちで、−２５℃で保管される無色油状物を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣＬ_３）：δ＝１．４２ （ｓ， １５Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１１Ｈｚ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ， Ｊ＝１１Ｈｚ）．
【００９７】
実施例ＩＩ−１１
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）アセタミド
１１７ｇのトリエチルアミンと１４０ｇの２，４−ジメチルアニリンを２１ｍｌの塩化メチレンに溶かし、α−ブロモ酢酸ブロマイド（２３３ｇ）の塩化メチレン溶液（４００ｍｌ）を氷冷下、精々１５℃で、３０分以内で加える。３０分の反応後、沈殿を吸引で濾過し、残渣を３Ｌの塩化メチレンに溶かし、濾液と合し、２Ｌの水、２Ｌの飽和食塩水で、それぞれ２回洗浄、混液を硫酸ナトリウムで乾燥、吸引濾過し、濃縮して、残渣をエタノールから再結晶して、主題の化合物１９３ｇを得る。
【００９８】
実施例ＩＩ−１２
２−ブロム−Ｎ−（２，４−クロロフェニル）アセタミド
２，４−ジクロロアニリン（４．２ｇ）、ブロモアセチルブロマイド（５．７６ｇ）およびトリエチルアミン（２．８９ｇ）の塩化メチレン溶液から、この化合物を、５．９ｇ（８０．４％）を得る。
Ｒ_ｆ（塩化メチレン）：０．３８
ＭＳ （ＥＩ ｐｏｓ．）： Ｍ^＋ ＝ ２８３．
【００９９】
実施例２
実施例２−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
方法ａ）：
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ）、トリエチルアミン（２４９ｍｇ）、２，４−ジメチルアニリン（８２ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３１ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル２５＋１）で精製して粘性オイル（２００ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．８７ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３）．
【０１００】
方法ｂ）
１．５ｇの１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩ−３）と１．１ｇの２−ブロム−Ｎ−（２，４−クロロフェニル）アセタミド（実施例ＩＩ−９）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かし、０．４ｇの重曹で処理する。混液を９０℃で一夜加熱し、そして濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１と５：１）で精製して、首記の化合物（２．１ｇ）を得る。
【０１０１】
実施例２−２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２，４，６−トリメチルアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル２５＋１）で精製して粘性オイル（２１０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝５．３２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７）．
【０１０２】
実施例２−３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチル　プロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：２５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．９０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２）．
【０１０３】
実施例２−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト
２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチル−１，１−ジメチルエチルプロパノエイト（２５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０ｍｇ）、２−メチル−４−メトキシアニリン（８０ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：２５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．６９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８）．
【０１０４】
実施例２−５
２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６０】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（９０ｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を混液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（８０ｍｇ）として得る。
Ｒ_ｆ（ジクロロメタン／メタノール１０＋１）＝０．３４
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．３４ （ｓ， ６Ｈ， ＣＨ_３）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ_３）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ_３）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ_２）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ_２）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ， ＣＨ_２）， ６．３８−６．４０ （ｍ， ２Ｈ， ２ｘ ｆｕｒａｎｙｌ−Ｈ）， ６．９３６．９５ （ｄ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．０ （ｓ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．３８−７．５１ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）， ７．６０−７．６１ （ｍ， １Ｈ， ｆｕｒａｎｙｌ−Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）．
ＭＳ （ＥＳＩ ｐｏｓ．）： ｍ／ｚ ＝ ４６７ （［Ｍ＋Ｈ］^＋）， ｍ／ｚ ＝ ４８９ （［Ｍ＋Ｎａ］^＋）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．７６ｍｉｎ（Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．
【０１０５】
実施例２−５ａ
２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩
【化６１】

５００ｍｇの２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパン酸（実施例２−５）を５００ｍｇのアセトニトリルに溶かし、１９４ｍｇのジシクロヘキシルアミンを加える。水を加え、混液が濁るまで少量のアセトニトリルを留去し、混液を凍結乾燥して、４４５ｍｇの粉末を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．７６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．
【０１０６】
実施例２−５ｂ
２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化６２】

２−［［４−［［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸（１２０ｇ）（実施例２−５）を１００ｍｌの酢酸エチルに溶かし、混液が濁るまで１Ｎ塩酸／ジエチルエーテルと混同する。生じた結晶を吸引でろ過し、乾燥エーテルで洗浄し、首題の化合物を（１ｇ）を得る。融点１５８℃（エタノール／ジエチルエーテルから）
【０１０７】
実施例２−６
２−［［４−［［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６３】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（２１０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１８７ｍｇ）として得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．４２ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０４ （ｓ， ６Ｈ）； ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５８ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）； ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）； ７．４８ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．５１ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）； ７．７２ （ｍ， １Ｈ）； ９．４０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１０８】
実施例２−７
２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６４】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニルチオ］−２−メチルプロパノエイト（１９０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を混液を室温で２０時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１６６ｍｇ）として得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３９ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７ （ｓ， ３Ｈ）； ４．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， ４Ｈ）； ６．４８ （ｍ， １Ｈ）； ６．５１ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６ （ｓ， １Ｈ）； ７．０８ （ｓ， １Ｈ）； ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．７２ （ｍ， １Ｈ）； ９．３５， （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１０９】
実施例２−８
２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６５】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［［［２−［２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（２００ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で２０時間撹拌し、濃縮して、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：５０＋１）で精製して首題の化合物を固形の泡（１７４ｍｇ）として得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３８ （ｓ， ６Ｈ）； ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．７ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８０ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ４．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２Ｈ）； ６．４５ （ｍ， １Ｈ）； ６．５５ （ｍ， １Ｈ）； ６．６５ （ｍ， １Ｈ）； ６．７８ （ｍ， １Ｈ）； ７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）； ７．７１ （ｍ， １Ｈ）； ９．３７ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１０】
実施例２−９
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（１０４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、２，４−ジメチルアニリン（２９ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５＋１）で精製して粘性オイル（１９０ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝５．３ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７）．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ２００ ＭＨｚ）： １．３８ （ｓ， ９Ｈ）； １．４０ （ｓ， ６Ｈ）； ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ３．３２ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）； ６．２２ （ｍ， １Ｈ）； ６．９５ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ７．０５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）； ７．３５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ： （ｍ， １Ｈ）； ７．７９ （ｍ， １Ｈ）； ８．９５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．６０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１１】
実施例２−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［２−［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（９８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ）、２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（３４ｍｇ）およびＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４９ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、混液を室温で２０時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で抽出する。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：５＋１）で精製して粘性オイル（４８ｍｇ）を得る。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６５（ジクロロメタン／酢酸エチル：１０＋１）．
【０１１２】
実施例２−１１
２−［［４−［２−［［２−［２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６６】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［［４−［２−［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（３８ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．２７ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応さす。混液を室温で２４時間撹拌し、トルエンで共沸し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１０＋１）で精製して、無色油状物（３３ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．３８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８１）．
【０１１３】
実施例２−１２
２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化６７】

ｔｅｒｔ−ブチル２−［［４−［２−［［２−［２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパノエイト（３０ｍｇ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．２０ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理する。混液を室温で２４時間撹拌し、トルエンで共沸し、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１０＋１）で精製して、大気に曝すと黒ずむ油状物（２７ｍｇ）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．７８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１）．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： １．３５ （ｓ， ９Ｈ）； ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）； ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）； ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）； ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）； ６．７２ （ｍ， １Ｈ）； ７．１５ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）； ７．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝９．８ Ｈｚ）， ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ： （ｍ， １Ｈ）； ７．６２ （ｍ， １Ｈ）； ８．８８ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）； １２．５５ （ｂｒｏａｄ ｓ， １Ｈ）．
【０１１４】
以下に掲げる化合物を、同様な方法で製造した。
実施例２−１３
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化６８】

収率：３４３ｍｇ（６８％）

ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％ 塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．４２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１）．
【０１１５】
実施例２−１４
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化６９】

収率：９０ｍｇ（３６％）

ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％ 塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．０５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５）．
【０１１６】
実施例２−１５
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７０】

収率：４６ｍｇ（２６％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．１８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４）．
【０１１７】
実施例２−１６
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化７１】

収率：１８３ｍｇ（４１％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．８０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８１）．
【０１１８】
実施例２−１７
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７２】

収率：１４９ｍｇ（６７％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．１０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１）．
【０１１９】
実施例２−１８
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７３】

収率：６３ｍｇ（２２％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．４８ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５）．
【０１２０】
実施例２−１９
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７４】

収率：２４ｍｇ（１８％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．５９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７）．
【０１２１】
実施例２−２０
２−［［４−［［［２−［（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化７５】

収率：６０ｍｇ（６０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．１５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５）．
【０１２２】
実施例２−２１
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７６】

収率：１６ｍｇ（２０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．５９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９）．
【０１２３】
実施例２−２２
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７７】

収率：８９ｍｇ（８１％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．３６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５）．
【０１２４】
実施例２−２３
２−メチル−２−［［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−トリフルオロメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化７８】

収率：２２ｍｇ（３４％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．５２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５）．
【０１２５】
実施例２−２４
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化７９】

収率：２６ｍｇ（２０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．０５ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５３）．
【０１２６】
実施例２−２５
２−［［４−［［［２−［［２，４−ジクロロフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８０】

収率：６１ｍｇ（２７％）

ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．７６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５）．
【０１２７】
実施例２−２６
２−［［４−［［［２−［［２，４−ジメチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８１】

収率：５０ｍｇ（７５％）

ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．２２ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５）．
【０１２８】
実施例２−２７
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−５−クロロフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８２】

収率：２００ｍｇ（９９％）

ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．４０ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７）．
【０１２９】
実施例２−２８
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−トリフルオロメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８３】

収率：８０ｍｇ（９８％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝３．５６ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０６）．
【０１３０】
実施例２−２９
２−メチル−２−［［４−［［［（２−チオフェニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニルチオ］−プロパン酸
【化８４】

収率：８３ｍｇ（８３％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．７４ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９８）．
【０１３１】
実施例２−３０
２−メチル−２−［［４−［［［（２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−プロパン酸
【化８５】

収率：７５ｍｇ（６０％）
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝４．１９ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９９）．
【０１３２】
実施例２−３１
２−［［４−［［［２−［［（２−メチル−４−メトキシフェニル）］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８６】

収率：理論量の６５％

【０１３３】
実施例２−３２
２−［［４−［［［２−［［（２，４，６−トリメトキシフェニル）］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロパン酸
【化８７】

収率：理論量の８９％

【０１３４】
出発原料ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ−１
ｔｅｒｔ−ブチル　（４−ホルミルフェノキシ）アセテート
【化８８】

室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（３１．６０ｇ、２８１．４８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル　ブロモ酢酸エステル（５２．７０ｇ、２７０．２２ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２７．５０ｇ、２２５．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に加え、混液を１夜加熱沸騰させる。１Ｌの水を加え、混液をジエチルエーテルで抽出、１Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１→５：１）で精製し、ペンタンから再結晶して、主題の化合物を得る。
収量：３１％
融点：５８−６０℃
【０１３５】
実施例ＩＩＩ−２
ｔｅｒｔ−ブチル　（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化８９】

４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌのＤＭＦに溶かし、炭酸カリウム（２７．６４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理する。１００℃でｔｅｒｔ−ブチル　α−ブロモイソ酪酸エステル（５３．５５ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下する。混液を更に１時間撹拌し、更なる炭酸カリウム（２００ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル　α−ブロモイソ酪酸エステル（２４０ｍｍｏｌ）を加え、４時間後１００℃で１Ｌの水を加える。ジエチルエーテルで抽出、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→１０：１→５：１）で精製し、減圧で乾燥して、主題の化合物を無色結晶として得る。収率４２％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．６２ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， ２ Ｈ）， ９．８８ （ｓ １Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ２６５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１３６】
実施例ＩＩＩ−２と同様にして以下の化合物が得られる。
実施例ＩＩＩ−３
エチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルブタノエイト
【化９０】

収率１１．７１％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．００ （ｔ， ３ Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９０　２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．２４ （ｑ， ２ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２ Ｈ）， ９．８５ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ２５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ２７３ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
【０１３７】
実施例ＩＩＩ−４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ブロモフェニル）スルファニル−２−メチルプロパノエイト
【化９１】

収率８７％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．１４　７．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３９　７．５３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６７ （ｔ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ３４８ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
【０１３８】
実施例ＩＩＩ−５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９２】

収率３５％
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．６１ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， １ Ｈ）， ７．３１−７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ （ｔ， １ Ｈ）， ７．４５− ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ２８２ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
実施例ＩＩＩ−６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９３】

収率２１％
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．７４　６．８３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．００ − ７．０４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ３３２ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
実施例ＩＩＩ−７
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９４】

収率２４％
融点１４２−１４３℃
【０１３９】
実施例ＩＩＩ−８
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（３−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト
【化９５】

−７８℃で実施例ＩＩＩ−４の化合物（３０．００ｇ、９０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶かし、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３６．２ｍｌ）のヘキサン溶液で処理する。ついでＤＭＦ（１３．９４ｍｌ、１８１．１２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、混液を室温に加温し、１時間撹拌する。３０ｍｌの１Ｎ塩酸を加え、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水と食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付し、主題の化合物をＮＰ−ＨＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１０％の収率で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １ Ｈ）， ７．７７　７．８０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １ Ｈ）， ７．９８ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ）， １０．００ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ２９８ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
【０１４０】
実施例ＩＩＩ−９
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化９６】

オートクレーブ中で実施例ＩＩＩ−６の化合物（１４．９３ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）、ビニルフタルイミド（１０．２５ｇ、５９．２１ｍｏｌ）、トリス−ｏ−トリルホスフィン（０．３９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．７８ｇ、２１５．２３ｍｍｏｌ）を１３０℃に加熱、水／メタノールをを加える。沈殿を吸引で濾過し、シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶する。収率６６％。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４０ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６ Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， １ Ｈ）， ６．８６ − ６．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １ Ｈ）， ７．２１−７．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， １ Ｈ）， ７．８０　８．００ （ｍ， ４ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ４２５ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
【０１４１】
実施例ＩＩＩ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛３−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化９７】

実施例ＩＩＩ−９の化合物（１５．００ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＴＨＦに溶かし、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ’ｓ 触媒（２．００ｇ、２．１６ｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）懸濁液の存在下に大気圧下、水素雰囲気下１晩撹拌する。２つのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン１０：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１およびシクロヘキサン→シクロヘキサン／ジクロロメタン→ジクロロメタン）に付し、主題の化合物を収率６４％で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４５ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．８５ ３．００ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８２−３．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．６５　６．８０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １ Ｈ）， ７．６２　７．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７７　７．８９ （ｍ， ２ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３２ ［Ｍ＋Ｎａ^＋］， ８４１ ［２Ｍ＋Ｎａ^＋］．
【０１４２】
実施例ＩＩＩ−１１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化９８】

実施例ＩＩＩ−７の化合物（１８．８８ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのエタノールに溶かし、ヒドラジン水和物（１２．０４ｍｌ、２４７．４９ｍｍｏｌ）と沸騰下２時間加熱し、１２時間室温で撹拌する。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄、濾液を濃縮、１Ｌのジエチルエーテルで希釈、１Ｎ水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、主題の化合物を得る。収率８７％　融点８７−８８℃
【０１４３】
実施例ＩＩＩ−１１と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例ＩＩＩ−１２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化９９】

収率７０％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．３１ （ｂｒｏａｄ ｓ， ２ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５６ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．６９ （ｔ， ２ Ｈ）， ２．９４ （ｔ， ２ Ｈ）， ６．６４　６．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １ Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＩ）： ２７９ ［Ｍ ^＋］．
【０１４４】
実施例ＩＩＩ−１３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１００】

実施例ＩＩＩ−２の化合物（２０．００ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ）および２−フルフリルアミン（７．３５ｇ、７５．６７ｍｏｌ）を室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２４．０６ｇ、１１３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（３５０ｍｌ）と共に５時間撹拌する。反応混液に飽和重曹水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）に付し、主題の化合物を収率７２％で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．６１ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２６−６．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７０　６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３２−７．４０ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１４５】
実施例ＩＩＩ−１４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−｛４−［（２−フリルメチル）アミノ］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエイト
【化１０１】

実施例ＩＩＩ−１１の化合物（４．７９ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）およびフルフラール（１．８３ｇ、１９．０６ｍｏｌ）を８０ｍｌのジクロロエタンに溶かし、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（６．０６ｇ、２８．５９ｍｍｏｌ）の存在下、５時間撹拌する。反応溶液に飽和重曹水と酢酸エチルを加える。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→２：１）およびＮＰ−ＨＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）に付し、主題の化合物を収率７９％で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２１ （ｄ， １ Ｈ）， ６．２５−６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．５０−６．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．７２−６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ ７．３９ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＤＣＩ／ＮＨ_３）： ３３２ ［Ｍ＋Ｈ^＋］， ３４９ ［Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋］．
【０１４６】
実施例ＩＩＩ−１５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１０２】

実施例ＩＩＩ−１３の化合物（１８．１４ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１．１０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）をまず、２００ｍｌのＴＨＦに加え、エチルブロモ酢酸（８．７７ｍｌ、７８．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混液を室温で１時間、６０℃で２時間撹拌し、混液に水と酢酸エチルを加え、混液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン４：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→５：１）で精製し、主題の化合物を定量的に得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．２６ （ｔ， ３ Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１５ （ｑ， ２ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １Ｈ）， ６．２８−６．３４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７７　６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３５−７．４１ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１４７】
実施例ＩＩＩ−１６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［（カルボキシメチル）（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１０３】

実施例ＩＩＩ−１５の化合物（２２．０１ｇ、５１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（７８５ｍｌ）中、水酸化ナトリウム（６．１２ｇ、１５３．００ｍｍｏｌ）の存在下、８０℃で１時間撹拌する。溶媒を留去し、水を加え、混液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒の量を減らし、生成物を吸引濾過し、乾燥し、主題の化合物を７４％の収率で得る。融点１５２−１５５℃
【０１４８】
実施例ＩＩＩ−１７
２−ブロモ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド
【化１０４】

４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｇ、２４６．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．３９ｇ、２７０．６６ｍｍｏｌ）を先ず１０００ｍｌのジクロロメタンに加える。０−５℃で、ブロモアセチルブロマイド（５４．６３ｇ、２７０．６６ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、これを滴下する。混液を室温で２０時間撹拌し、反応混液を連続して水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、そして水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去、残渣をクロマトグラフィーで精製し、生成物をシクロヘキサン／ｎ−ペンタンで再結晶し、吸引濾過し、４０℃、２０時間減圧で乾燥して主題の化合物（３２．４５ｇ、理論量の４１％）を得る。

【０１４９】
実施例ＩＩＩ−１８
２−ブロモ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アセタミド
【化１０５】

４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（５５ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．７５ｇ、３７．０６ｍｍｏｌ）を先ず１５０ｍｌのジクロロメタンに加える。０−５℃で、ブロモ酢酸ブロマイド（７．４８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を９０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、これを滴下すると、薄褐色の沈殿が生じる。混液を室温で１夜撹拌し、１５０ｍｌの酢酸エチルを反応混液に加える。反応混液を連続して水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、そして水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去、残渣をクロマトグラフィーで精製し、生成物を酢酸エチルンとｎ−ペンタンから再結晶し、吸引濾過し、４０℃で減圧下乾燥して、主題の化合物（６．５３ｇ、理論量の６８％）を得る。

【０１５０】
実施例ＩＩＩ−１９
２−ブロモ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アセタミド
【化１０６】

収率　理論量の４１．０％

【０１５１】
実施例ＩＩＩ−２０
２−ブロモ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アセタミド
【化１０７】

収率　理論量の９５．６％

【０１５２】
実施例ＩＩＩ−２１
２−ブロモ−Ｎ−［（１−ナフチルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド
【化１０８】

収率　理論量の８０．５％

【０１５３】
実施例ＩＩＩ−２２
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−（２−ナフチルオキシ）フェニル］アセタミド
【化１０９】

収率　理論量の７７．９％

【０１５４】
実施例ＩＩＩ−２３
２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ブロモアセタミド
【化１１０】

収率　理論量の２８％

【０１５５】
実施例ＩＩＩ−２４
２−ブロモ−Ｎ−（２−エトキシ−１−ナフチル）アセタミド
【化１１１】

収率　理論量の２４％

【０１５６】
実施例ＩＩＩ−２５
２−ブロモ−Ｎ−［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフチル］アセタミド
【化１１２】

収率　理論量の１６％

【０１５７】
実施例ＩＩＩ−２６
２−ブロモ−Ｎ−［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセタミド
【化１１３】

収率　理論量の８４．０％

【０１５８】
実施例ＩＩＩ−２７
４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒドオキシム
【化１１４】

Ｓｗｅｒｎ酸化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ ３４， １６５１ （１９７８））による対応するアルコール（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６１， １２４８）から製造した４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒド（０．５０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を先ず３ｍｌの水に加える。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の２ｍｌの水溶液で処理する。炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間後に混液を吸引濾過し、生成物を水洗し、室温で乾燥する。収量（０．４１ｇ、理論量の７２．２％）を得る。

【０１５９】
実施例ＩＩＩ−２８
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルアミン
【化１１５】

４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボアルデヒドオキシム（４．００ｇ、３１．３２ｍｍｏｌ）を先ず７０ｍｌの酢酸に加える。室温で亜鉛くず（４７．７０ｇ、７２９．５０ｍｍｏｌ）を少量部にして加える。混液を室温で２時間撹拌し、亜鉛くずを吸引で濾去し、５０ｍｌの酢酸で２回洗浄、減圧下で、溶媒を除去し、残渣をｐＨが１１となるまで２０％強水酸化ナトリウム水溶液で処理する。添加の間に、白色結晶が析出する。酢酸エチルでトリチユレイトし、吸引濾過する。減圧下濾液を合し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、主題の化合物（１．３４ｇ、理論量の３８％）を得る。

【０１６０】
実施例ＩＩＩ−２９
１，１−ジメチルエチル　２−［（４−ブロモフェニル）チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１１６】

４−ブロモチオフェノールと１，１−ジメチルエチル２−ブロモ−２−エチルブタノエイト［例えば、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ． ７２５， １０６−１１５ （１９６９）； Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７７， ９４６−９４７ （１９５５）に類した製法、および例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７０， ３４３１； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ４０， ３４２０（１９７５）に類したＮ−ブロモコハク酸イミドまたは臭素によるブロム化による。］から、実施例ＩＩ−１に準じて合成を行なう。収率　理論量の１５．９％

【０１６１】
実施例ＩＩＩ−３０
１，１−ジメチルエチル　２−エチル−２−［（４−ホルミルフェニル）チオ］−ブタノエイト
【化１１７】

出発原料として、実施例ＩＩＩ−２９の化合物を用いて、実施例ＩＩ−２と同様にして合成する。収率　理論量の７０．４％

【０１６２】
実施例ＩＩＩ−３１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−エチル−２−［（４−｛［（２−フルフリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）スルファニル］ブタノエイト
【化１１８】

出発原料として、実施例ＩＩＩ−３０の化合物とフルフリルアミンを用いて、実施例ＩＩＩ−１３と同様にして合成する。

【０１６３】
実施例ＩＩＩ−３２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−［（４−｛［（メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］−プロパノエイト
【化１１９】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例Ｉ−４）（１．２５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）および（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチルアミン（実施例ＩＩＩ−２８）（０．６４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を先ず一緒に１，２−ジクロロメタンに加え、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．５０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で、４時間撹拌する。ついで飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１→２：１）で精製、減圧下乾燥し、主題の化合物（１．１０４ｇ、理論量の６５％）を得る。

【０１６４】
実施例ＩＩＩ−３２と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例ＩＩＩ−３３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト
【化１２０】

収率　理論量の９２．８％

【０１６５】
実施例ＩＩＩ−３４
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−（４−｛［（５−メチル−２−フリル）メチル）アミノ｝メチル）−フェノキシ］−プロパノエイト
【化１２１】

収率　理論量の５５．１％

【０１６６】
実施例ＩＩＩ−３５
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−｛［（２−メトキシエチルアミノ］メチル｝フェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト
【化１２２】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−［（４−ホルミルフェニル）スルファニル］−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩ−２）（４．００ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（１．０７ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶かし、３０分後と１０時間後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．５４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣで反応をチェックし、酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）で精製する。収量１．１０４ｇ、理論量の６５％

【０１６７】
実施例ＩＩＩ−３５と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例ＩＩＩ−３６
ｔｅｒｔ−ブチル　２−メチル−２−｛［４−（｛［（メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］スルファニル｝プロパノエイト
【化１２３】

収率　理論量の６８．８％

【０１６８】
実施例３
実施例３−１
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２４】

実施例ＩＩＩ−１６の化合物（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルアニリン（０．２３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．２２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．３８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦ中で０℃で２時間撹拌、ついで室温で１夜撹拌する。水を加え混液を酢酸エチルで抽出、有機相を１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）で精製、ｎ−ヘプタンから再結晶して、主題の化合物を７８％の収率で得る。融点９０−９１℃
【０１６９】
実施例３−２
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２５】

実施例３−１の化合物（０．５１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間撹拌、ついでヨードメタン（０．０７ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）、ついで水と混合し、混液を酢酸エチルで抽出、抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１→ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル１５：１）で精製、ｎ−ヘプタンから再結晶して、主題の化合物を５１％の収率で得る。融点８０−８１℃
【０１７０】
実施例３−３
ｔｅｒｔ−ブチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパノエイト
【化１２６】

実施例３−１の化合物（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエン中で、２Ｍボラン−ジメチルサルファイド（０．３０ｍｌ）のＴＨＦ溶液で処理、混液を２時間加熱沸騰させる。混液を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の存在下撹拌、有機相を、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去、ついで残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジクロロメタン３：１→シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製し、主題の化合物を３７％の収率で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４３ （ｓ， ９ Ｈ）， １．５５ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３　２．８７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０９　３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）； ３．５７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．１２　６．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２８　６．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．４７ （ｄ， １ Ｈ）， ６．７３　６．９５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２０ （ｄ， １ Ｈ）， ７．３４　７．４０ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９８５ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１７１】
実施例３−４
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２７】

実施例３−１の化合物（７．０９ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）および３５ｍｌのトリフルオロ酢酸を３５ｍｌのジクロロメタン中、室温で２時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、２０％強酢酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄、ついで硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、ついで残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン／酢酸エチル５：１→２：１→１：１）で精製し、主題の化合物を８２％で得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．５７ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．２２ − ６．３６ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．９３ − ７．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２ Ｈ）， ７．３４ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １ Ｈ）， ８．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ９，０９ （ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ９０１ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１７２】
実施例３−４と同様にして、以下の化合物を得る。
実施例３−５
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）メチルアミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２８】

収率　８５％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ＝ １．４６ （ｓ， ６ Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３ （ｑ， ２ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３０ （ｂｒｏａｄ ｓ １ Ｈ）， ３．６３ （ｄ， ２ Ｈ）， ３．７８ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， １ Ｈ）， ６．３０−６．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７４ （ｄ， ２ Ｈ）， ６．８０　７．１０ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．５２ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ４８７ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋．
【０１７３】
実施例３−６
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］エチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロパン酸
【化１２９】

収率　６０％
^１Ｈ−ＮＭＲ （２００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ＝ １．４９ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．５５　２．７２ （ｂｒｏａｄ ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７　３．２０ （ｂｒｏａｄ ｍ， ２ Ｈ）， ３．４６　３．７８ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．４０ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）， ６．２０ − ６．５０ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．６８　６．８８ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．１２　７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６　７．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １３．００ （ｂｒｏａｄ ｓ， １ Ｈ）．
ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋， ８７３ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋．
【０１７４】
実施例３−７
１，１−ジメチルエチル　２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ−２−メチルプロピオネイト
【化１３０】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩＩ−３３）（０．５３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を先ず６ｍｌのＤＭＦに加える。これに室温で、２−ブロモ−Ｎ−［４−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド（実施例（ＩＩＩ−１７）（０．５８８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と重曹（０．１５２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加える。混液を９０℃で２時間セットする。反応混液を冷やし、水を加える。混液を１度酢酸エチルで抽出し、有機相を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）で精製、生成物を減圧下乾燥し、主題の化合物（０．８８５ｇ、理論量の９５％）を得る。

【０１７５】
実施例３−８
２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１３１】

実施例３−７の化合物（０．８４２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を先ず１０ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、ついで残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製し、減圧下で乾燥し、主題の化合物（０．６４８ｇ、理論量の８２％）を得る。

【０１７６】
実施例３−９
２−（４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１３２】

実施例３−７の化合物（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を４ｍｌの酢酸エチルに溶かし、４０℃で先ず８ｍｌの１Ｎ塩酸（ジエチルエーテル中）、ついで１２ｍｌのジエチルエーテルを加える。混液を４℃で１時間放置する。析出結晶を吸引濾過し、酢酸エチルとジエチルエーテル（１：１）で洗浄、減圧下４０℃で２０時間乾燥し、主題の化合物（０．３６２ｇ、８４．５％）を得る。

【０１７７】
実施例３−１０
１，１−ジメチルエチル　２−（４−［［［２−［（シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３３】

ｔｅｒｔ−ブチル　２−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエイト（実施例ＩＩＩ−３３）（０．３０３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのＤＭＦに加え、室温で、２−ブロモ−Ｎ−（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アセタミド（実施例（ＩＩＩ−１９）（０．３１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と重曹（０．０８６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。混液を９０℃で２時間撹拌する。反応混液を冷やし、水を加える。混液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製、生成物を減圧下乾燥し、主題の化合物（０．４６４ｇ、理論量の９０％）を得る。

【０１７８】
実施例３−１１
２−［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１３４】

実施例３−１０の化合物（０．３９８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製する。加熱しながら、残渣をジクロロメタンに溶解、１Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液を加え、混液が僅かに濁るまでｎ−ヘプタンを滴下。生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄、減圧下４０℃で乾燥し、主題の化合物（０．１８７ｇ、４９％）を得る。

【０１７９】
実施例３−７および３−１０と同様にして、次の化合物を得た。
実施例３−１２
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）−メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３５】

収率：理論量の８８％

【０１８０】
実施例３−１３
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３６】

収率：理論量の８０．２％

【０１８１】
実施例３−１４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３７】

収率：理論量の８５．１％

【０１８２】
実施例３−１５
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１３８】

収率：理論量の７３．４％

【０１８３】
実施例３−１６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１３９】

収率：理論量の８１．９％

【０１８４】
実施例３−１７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルプロピオネイト
【化１４０】

収率：理論量の８２．９％

【０１８５】
実施例３−１８
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチルブタノエイト
【化１４１】

収率：理論量の８６．８％

【０１８６】
実施例３−１９
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４２】

収率：理論量の５７．４％

【０１８７】
実施例３−２０
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４３】

収率：理論量の９４％

【０１８８】
実施例３−２１
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４４】

収率：理論量の９５％

【０１８９】
実施例３−２２
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４５】

収率：理論量の９１％

【０１９０】
実施例３−２３
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４６】

収率：理論量の８７％

【０１９１】
実施例３−２４
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−ナフタレニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４７】

収率：理論量の９５．５％

【０１９２】
実施例３−２５
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフタレニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１４８】

収率：理論量の９１％

【０１９３】
実施例３−２６
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオネイト
【化１４９】

収率：理論量の８３．５％

【０１９４】
実施例３−２７
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５０】

収率：理論量の７９．５％

【０１９５】
実施例３−２８
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５１】

収率：理論量の８１％

【０１９６】
実施例３−２９
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５２】

収率：理論量の８０％

【０１９７】
実施例３−３０
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５３】

収率：理論量の８４％

【０１９８】
実施例３−３１
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１５４】

収率：理論量の９２％

【０１９９】
実施例３−８と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−３２
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５５】

収率：理論量の８３．４％

【０２００】
実施例３−３３
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５６】

収率：理論量の６２．８％

【０２０１】
実施例３−３４
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１５７】

収率：理論量の９０．９％

【０２０２】
実施例３−３５
２−［［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチル酪酸
【化１５８】

収率：理論量の９６．６％

【０２０３】
実施例３−３６
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−エチル酪酸
【化１５９】

収率：理論量の９０．９％

【０２０４】
実施例３−３７
２−［［４−［［［２−［［５−クロロ−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６０】

収率：理論量の８３．９％

【０２０５】
実施例３−３８
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６１】

収率：理論量の９１％

【０２０６】
実施例３−３９
２−［４−［［［２−［（２−エトキシ−１−ナフタレニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６２】

収率：理論量の６４％

【０２０７】
実施例３−４０
２−メチル−２−［４−［［［（５−メチル−２−フラニル）メチル］［２−オキソ−２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレニル）アミノ］エチル］アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６３】

収率：理論量の７６％

【０２０８】
実施例３−４１
２−［４−［［［２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６４】

収率：理論量の６９％

【０２０９】
実施例３−４２
２−［４−［［（２−メトキシエチル）［２−［［４−（１−ナフタレニルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６５】

収率：理論量の７４％

【０２１０】
実施例３−４３
２−［４−［［［２−［［５−［（エチルスルホニル）メチル］−１−ナフタレニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６６】

収率：理論量の４０．５％

【０２１１】
実施例３−４４
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸
【化１６７】

収率：理論量の６９％

【０２１２】
実施例３−４５
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６８】

収率：理論量の７６％

【０２１３】
実施例３−４６
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１６９】

収率：理論量の７７％

【０２１４】
実施例３−４７
２−［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１７０】

収率：理論量の９１％

【０２１５】
実施例３−４８
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１７１】

収率：理論量の９１％

【０２１６】
実施例３−９および３−１１と同様にして、以下の化合物を製造した。
実施例３−４９
２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７２】

収率：理論量の５３．３％

【０２１７】
実施例３−５０
２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７３】

収率：理論量の８５．３％

【０２１８】
実施例３−５１
２−メチル−２−［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル）アミノ］メチル］フェノキシ］プロピオン酸塩酸塩
【化１７４】

収率：理論量の９９％

【０２１９】
実施例３−５２
２−［［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７５】

収率：理論量の５４％
ＬＣ−ＭＳ：４７０［Ｍ^＋］
【０２２０】
実施例３−５３
２−［４−［［［２−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム塩
【化１７６】

実施例３−４の化合物（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌのエタノールに溶かし、０．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理する。反応混液を更に５分間撹拌し、回転蒸留器を用いて濃縮、残渣を少量の酢酸エチルに取り上げ、減圧下溶媒を留去し、生成物を減圧下２０時間乾燥し、主題の化合物（０．０１５ｇ、理論量の９５．５％）を得る。

【０２２１】
実施例３−７および３−１０と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−５４
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸塩酸塩
【化１７７】

収率：理論量の６１％

【０２２２】
実施例３−５５
１，１−ジメチルエチル　２−メチル−２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］プロピオネイト
【化１７８】

収率：理論量の６６％

【０２２３】
実施例３−５６
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１７９】

収率：理論量の８６％

【０２２４】
実施例３−５７
１，１−ジメチルエチル　２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８０】

収率：理論量の８４％

【０２２５】
実施例３−５８
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニオキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８１】

収率：理論量の５４．８％

【０２２６】
実施例３−５９
１，１−ジメチルエチル　２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニオキシ］−２−メチルプロピオネイト
【化１８２】

収率：理論量の６４．７％

【０２２７】
実施例３−６０
２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸
【化１８３】

実施例３−５４の化合物（０．２４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を先ず５ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混液を室温で２時間撹拌する。混液を回転蒸留器を用いて減圧下濃縮、残渣を酢酸エチルに取り上げ、水、２０％強酢酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で抽出、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール３０：１）で精製する。減圧下で乾燥し、主題の化合物（１９７ｍｇ、理論量の８８％）を得る。

【０２２８】
実施例３−６０と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３−６１
２−メチル−２−［［４−［［［２−［［４−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ−プロピオン酸
【化１８４】

収率：理論量の８１％

【０２２９】
実施例３−６２
２−［［４−［［［２−［（２−メチル−４−メトキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］チオ−２−メチルプロピオン酸
【化１８５】

収率：理論量の８４％

【０２３０】
実施例３−６３
２−［［４−［［［２−［［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル）アミノ］メチル］フェニル］チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８６】

収率：理論量の７６％

【０２３１】
実施例３−６４
２−［［４−［［［２−［（４−シクロヘキシル−２−メチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８７】

収率：理論量の８０％
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．６４ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４）．
【０２３２】
実施例３−６５
２−［４−［［［２−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−２−オキソエチル］［（４−メチル−５−オキサゾリル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８８】

収率：理論量の８０％
ＬＣ−ＭＳ：アセトニトリル／３０％塩酸水／水（グラジエント）：Ｒ_ｔ＝２．４３ｍｉｎ（［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８）．
【０２３３】
実施例４
実施例４−１
２−［４−［［［２−［（２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１８９】

ステップａ）
Ｗａｎｇ樹脂（Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅから， Ｏｄｅｒ Ｎｏ． Ｈ１０１１）（４８．０ｇ、反応基の１４．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに懸濁する。２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸［Ｇ．Ｌ． Ｅｌｌｙｍｅｓ， Ｃ． Ｇｌｙｎｉｓ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ２， １９９３， ４３−４８］（８．７８ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（１０．６５ｇ、８４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．４４ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で１８時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ａを得る。
【０２３４】
ステップｂ）
樹脂Ａ（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）と２−フルフリルアミン（３５２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトリメチルオルソホルメイトに懸濁する。混液を室温で２０時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、樹脂Ａを２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロハイドライド（５５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４２ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、混液を室温で７時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｂ１を得る。
【０２３５】
ステップｃ）
樹脂Ｂ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジオキサンに懸濁し、トリエチルアミン（３．０３ｍｌ、２１．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルボロアセテイト（２．３８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理する。混液を６０℃で１夜振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂を２５ｍｌのジオキサンに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）で処理して保護基のシリル基を除去し、混液を室温で１時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｃ１を得る。
【０２３６】
ステップｄ）
樹脂Ｃ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルアニリン（６１５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒ_ｔ ＝ ３．６８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４５１．３ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］^＋ ＝ ４４９．３ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ_３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ_２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３ （ｄ， １Ｈ）， ６．４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８ （ｄ， １Ｈ）， ６．９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｓ， １Ｈ）．
【０２３７】
実施例４−２
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−フラニルメチル）アミノ）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９０】

実施例４−１のステップｃ）で得られた樹脂Ｃ１（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（７５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒ_ｔ ＝ ３．４８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４８１．２２６ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］^＋ ＝ ４７９．２２６ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ_３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ_２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
【０２３８】
実施例４−３
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］（２−チエニルメチル）アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９１】

ステップａ）
実施例４−１ステップａ）で得られた樹脂Ａ（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルチオフェン（４０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのトリメチルオルソホルメイトに懸濁する。混液を室温で１夜振盪し、濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、樹脂を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロハイドライド（５５９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４２ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７時間振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｂ２を得る。
【０２３９】
ステップｂ）
樹脂Ｂ２（２．５０ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのジオキサンに懸濁し、トリエチルアミン（３．０３ｍｌ、２１．７５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルボロアセテイト（２．３８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理する。混液を６０℃で１夜振盪し、混液を濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂を２５ｍｌのジオキサンに懸濁し、テトラブチルアンモニウムボロフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ）で処理して保護基のシリル基を除去し、混液を室温で１時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、樹脂Ｃ２を得る。
【０２４０】
ステップｃ）
樹脂Ｃ２（２．５ｇ、反応基の０．７２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（６５６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−４−メトキシアニリン（６５７ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）で処理する。混液を室温で１８時間振盪し、濾過し、樹脂をジクロロメタン、ＤＭＦ、メタノールで洗浄し、該樹脂をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の混液に懸濁し、混液を室温で３０分間振盪し、濾過し、蒸発させて、主題の化合物を無色のフィルムとして得る。
ＬＣ−ＭＳ： Ｒ_ｔ ＝ ３．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４９７．４ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］^＋ ＝ ４９５．４ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ_３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ_２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ ＝ １．５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８−７．５ （ｍ， ９Ｈ）．
【０２４１】
同様にして、以下の化合物を得る。
実施例４−４
２−［４−［［［２−［（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）アミノ］−２−オキソエチル］［（５−メチル−２−フラニル）メチル］アミノ］メチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化１９２】

ＬＣ−ＭＳ： Ｒ_ｔ ＝ ２．７６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ４９５ （１００％）， ［Ｍ−Ｈ］^＋ ＝ ４９３ （１００％）
［Ｍｅｔｈｏｄ： Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ （Ｗａｔｅｒｓ）， ｆｌｏｗ ｒａｔｅ： ０．５ ｍｌ／ｍｉｎ， ｏｖｅｎ ｔｅｍｐ． ４０℃， ｐｒｅｓｓｕｒｅ ４００ ｂａｒ， ｇｒａｄｉｅｎｔ： ｔ＝０ ｍｉｎ： １０％ Ａ， ９０％ Ｂ； ｔ＝４．０ ｍｉｎ： ９０％ Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．０ ｍｉｎ： ９０％Ａ， １０％ Ｂ； ｔ＝６．１ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％Ｂ； ｔ＝７．５ ｍｉｎ １０％ Ａ， ９０％ Ｂ． Ａ： ＣＨ_３ＣＮ ＋ ０．１％ ＨＣＯＯＨ； Ｂ： Ｈ_２Ｏ ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ］．
【０２４２】
実施例Ａ
細胞トランス活性化
試験原理
ペルオキシソーム−プロリフェレイター活性化レセプターα（ＰＰＡＲ−α）のアクチベーターを同定するために細胞検定を使用する。
哺乳動物細胞は、結果の不明瞭な解釈を複雑化するかもしれない種々の内因性ニュクレアレセプターを含んでいるので、ヒトＰＰＡＲ−αレセプターのリガンド結合ドメインが酵母転写ファクターＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合した確立したキメラシステムが使用されている。結果として生じるＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αキメラはレポーター構造を有するＣＨＯ細胞にコトランスフェクトされ、安定的に発現される。
【０２４３】
クローニング
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αの発現構造は、ＰＰＡＲ−α（アミノ酸１６７−４６８）のリガンド結合ドメインを含み、それがＰＣＲ増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３．１中でクローンされる。このベクターはベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ） のＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に有しておる。チミジンキナーゼプロモーターの上流のＧＡＬ４結合部位の５個のコピーを有しているレポーター構造はホタルルシフェラーゼ（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ） を発現し、活性化され、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ−αに結合する。
【０２４４】
トランスアクチベイシヨンアッセイ（ルシフェラーゼ　レポーター）
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％牛胎児血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｂｉｏ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）に、３８４ウエル板（Ｇｒｅｉｎｅｒ） の１ウエル当たり２ｘ１０^３細胞の濃度で植付ける。細胞を３７℃で４８時間培養し、ついで刺激する。そのために被検物質を１０％牛胎児血清と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補充したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯ）に取り上げ、そしてその細胞に加える。２４時間の刺激の後、ルシフェラーゼ活性をビデオカメラを用いて測定する。測定された相対光ユニットが基質濃度の機能として、Ｓ状刺激曲線を与える。ＥＣ_５０は、コンピューターＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ （Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０２） を用いて計算される。
この試験において、実施例３−４、３−６、３−６０、１−９，２−７および２−１２の本発明の化合物は０．０４から２００ｎＭのＥＣ_５０値を示す。
【０２４５】
実施例Ｂ
フィブリノーゲンの決定
血漿フィブリノーゲン濃度の影響を決定するために、雄ウィスターラットに試験物質を胃チューブを介するか、餌に混ぜて投与し、４−９日間試験する。局部麻酔下、クエン酸添加血液を心臓穿刺により得る。血漿フィブリノーゲン濃度を、Ｃｌａｕｓｓ法［Ｃｌａｕｓｓ Ａ．， Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ． １７， ２３７−４６ （１９５７）］を用いて、スタンダードとしてヒトフィブリノーゲンを用いて、トロンビン時間を測定して決定する。いくつかのケースでは、トロンビンの代りにバトロキソビン（ｂａｔｒｏｘｏｂｉｎ）を使用する混濁化法［Ｂｅｃｋｅｒ Ｕ．， Ｂａｒｔｌ Ｋ．， Ｗａｈｌｅｆｅｌｄ Ａ． Ｗ．， Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． ３５， ４７５−８４（１９８４）］ を用いて、並行決定する。
【０２４６】
実施例Ｃ
ヒトＡｐｏＡ１ｇｅｎｅ（ｈＡｐｏＡ１）をトランスフェクトしたトランスジェニックマウスの血清中のアポプロテインＡ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＬＤコレステロール（ＨＬＤ−Ｃ）濃度を増加させる薬理学的活性物質を見出すための試験の記述
ＨＬＤ−Ｃの増加活性をビボで試験する物質を雄トランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口的に投与する。全実験開始の１日前に動物を無作為に同じ数（一般的にｎ＝７−１０）に分ける。実験中飲料水を与え、餌も自由に摂らせる。物質は７日間、１日１回経口投与する。この目的のために、試験物質をＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５とエタノールと生理食塩水（０．９％）を１：１：８の割合か、またはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５と生理食塩水（０．９％）を２：８の割合の溶液に溶かし、これを胃チューブで体重ｋｇ当たり１０ｍｌの量を投与する。全く同様の方法で、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／ｋｇ体重）を与えた動物をコントロールとする。
【０２４７】
物質の最初の投与前に、各マウスからの血液サンプルを、後眼か静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｐｌｅｘｕｓ）から穿刺で採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）（ゼロ値）を決定する。ついで、胃チューブを使用し、試験物質が動物に初めて投与される。試験物質の最後の投与（処理開始の８日目）後の２４時間目に、各マウスからの他の血液サンプルを、後眼か静脈叢（ｒｅｔｒｏｏｒｂｉｔａｌ ｖｅｎｏｕｓ ｐｌｅｘｕｓ）から穿刺で採取し、同じパラメーターを決定する。血液サンプルを遠心し、血清を取り出して後、ＥＰＯＳアナライザー５０６０（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ−Ｇｅｒａｅｔｅｂａｕ，Ｎｅｔｈｅｌｅｒ ＆ Ｈｉｎｚ ＧｍｂＨ， Ｈａｍｂｕｒｇ） を用いて、コレステロールとＴＧを測光法的に決定する。この決定は市販の酵素試験（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ） を用いて行なう。
【０２４８】
ＨＤＬ−Ｃを決定するために、非ＨＤＬ−Ｃフラクションを０．２Ｍグリシン緩衝液ｐＨ１０中の２０％ＰＥＧ８０００を用いて沈殿させる。上澄み液から、市販の試薬（Ｅｃｏｌｉｎｅ ２５， Ｍｅｒｃｋ， Ｄａｒｍｓｔａｄｔ） を用い、９６ウエル板のコレステロールをＵＶ−光度計（ＢＩＯ−ＴＥＫ Ｉｎｓｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ． ＵＳＡ） を用い決定する。
ヒトマウスＡｐｏＡ１はポリクロナール抗ヒトＡｐｏＡ１とモノクロナール抗ヒトＡｐｏＡ１抗体（Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， ＵＳＡ） を用いるサンドウイッチＥＬＩＳＡ法で決定する。数量化は、ＵＶ−光度計（ＢＩＯ−ＴＥＫ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， ＵＳＡ）を用い、パーオキシダーゼ−結合 抗−マウス−ＩＧＧ抗体（ＫＰＬ，ＵＳＡ）とパーオキシダーゼ基質（ＫＰＬ，ＵＳＡ） を用いて行なう。
【０２４９】
ＨＤＬ−Ｃ濃度の試験物質の影響は、２番目の血液サンプル（処置後）の値から、１番目の血液サンプル（０値）の値を引いて決定される。１グループの全てのＨＤＬ−Ｃ値の差異の平均（ｍｅａｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ） は対照の差異の平均と比較し決められる。
統計的評価は、分散の均質性をチエック後、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ−検定を用いて行なう。
処理動物のＨＤＬ−Ｃを、コントロールと比較し、統計学的（ｐ＜０．０５）に少なくとも２０％増加する物質を薬理学的に有効とみなす。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to a novel potent PPAR-α-activating compound for treating, for example, coronary heart disease and a method for producing the same.
[0002]
(Background technology)
Despite many successful treatments, coronary heart disease (CHD) remains a serious public health problem. Treatment with statins, which inhibit HMG-CoA reductase, has successfully reduced both LDL cholesterol plasma levels and mortality in patients at risk. However, no satisfactory therapy is available to date for the treatment of patients with an unfavorable HDL / LDL cholesterol rate or hypertriglyceridemia.
Recently, fibrates are the only option for patients with this type of risk. It acts as a weak agonist of peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) -α (Nature 1990, 347, 645-50). The disadvantages of fibric acids that have been approved so far are that their interaction with their receptors is weak, requires high doses / day and causes considerable side effects.
WO 00/23407 discloses PPAR modulators for the treatment of obesity, atherosclerosis and / or diabetes.
[0003]
(Disclosure of the Invention)
(Technical problem to be solved by the invention)
An object of the present invention is to provide a novel compound that can be used as a PPAR-α modulator.
[0004]
(How to solve it)
It has now been found that this object is achieved by the compounds of general formula (I) below.
Embedded image

(Wherein A is a single bond, -CH₂-Or -CH₂CH₂-
X is O, S or CH₂Indicates that
R¹, R²And R³Are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₃-C₇) -Cycloalkyl, hydroxy, (C₁-C₆) -Alkoxy, (C₆-C₁₀) -Aryloxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C₁-C₆) -Alkylaminosulfonyl, nitro, or cyano;
Or
[0005]
R¹And R²Are fused together with two adjacent carbon atoms to form a cyclohexane or benzene ring, the latter being (C₁-C₄) -Alkylsulfonylmethyl group,
And
R³Is the same as above,
R⁴Is a hydrogen atom or (C₁-C₄) -Alkyl;
R⁵And R⁶Represents a hydrogen atom or, together with the carbon atom to which they are attached, forms a carbonyl group,
R⁷Is a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, phenyl or benzyl, provided that the aromatic groups mentioned in those parts are in each case the same or different (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -It may be substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of alkoxy, hydroxy and halogen. ),
[0006]
R⁸Is a hydrogen atom, (C₆-C₁₀) -Aryl, or (C₁-C₄) -Alkyl, wherein the alkyl group is hydroxy, trifluoromethoxy, (C₁-C₄) -Alkoxy, phenoxy (these groups can be substituted with 1-2 trifluoromethyl), (C₆-C₁₀) -Aryl or 5-6 membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms selected from N, S, O. And all of the above aryl and hetero rings are halogen, hydroxy, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -Substituted with the same or different 1-3 substituent (s) selected from the group consisting of -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro and amino. ],
R⁹And R¹⁰Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen;
[0007]
R¹¹And R¹²Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, form (C₄-C₇)-Forming a cycloalkyl ring;
And
R^ThirteenRepresents a hydrogen atom or a group that can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis and decomposition. ),
And their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates. And they have a pharmacological action and are used for the manufacture of medicaments or pharmaceutical preparations.
[0008]
In the context of the present invention, R^ThirteenA hydrolyzable group in the definition of is, especially in the body, -C (O) OR^ThirteenThe group is converted to the corresponding carboxylic acid (R^Thirteen= H). Illustrative examples of such groups include benzyl, (C₁-C₆) -Alkyl or (C₃-C₈) -Cycloalkyl, which in each case is halogen, hydroxy, amino, (C₁-C₆) -Alkoxy, carbonyl, (C₁-C₆) -Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆) -Alkoxycarbonylamino and (C₁-C₆) -Alkanoyloxy, which may be substituted with one or more identical or different substituents selected from the group consisting of: halogen, hydroxy, amino, (C₁-C₄) -Alkoxy, carbonyl, (C₁-C₄) -Alkoxycarbonyl, (C₁-C₄) -Alkoxycarbonylamino and (C₁-C₄) -Alkanoyloxy may be substituted with the same or different substituent (s) selected from the group consisting of (C₁-C₆) -Alkyl.
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkyl and (C₁-C₄) -Alkyl is a straight-chain or branched C₁-C₆And C₁-C₄Respectively means alkyl. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
[0009]
In the context of the present invention, (C₆-C₁₀) -Aryl is C₆-C₁₀And a preferred example is phenyl which is an aryl group.
In the context of the present invention, (C₃-C₈) -Cycloalkyl and (C₄-C₇) -Cycloalkyl is C₃-C₈And C₄-C₇Means cycloalkyl respectively. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
[0010]
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkoxy is a straight-chain or branched C₁-C₆Means alkoxy. Preferably, a linear or branched C₁-C₄Is an alkoxy. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
[0011]
In the context of the present invention, (C₆-C₁₀) -Aryloxy is a C attached through an oxygen atom.₆-C₁₀Is an aromatic group. A preferred example is the phenoxy aryloxy group.
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched C₁-C₆Means alkoxycarbonyl. Preferably, a linear or branched C₁-C₄Is an alkoxycarbonyl. The following groups are mentioned by way of example and as preferred: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
[0012]
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkoxycarbonylamino has an alkoxy moiety of C₁-C₆And means an amino having a linear or branched alkoxycarbonyl attached through a carbonyl. Preferably, C₁-C₄Is an alkoxycarbonylamino. The following groups are mentioned by way of example and as preferred: methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino and tert-butoxycarbonylamino.
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkanoyloxy has a C 1 -bonded oxygen atom and is attached at the 1-position via a further oxygen atom.₁-C₆Means a straight or branched alkyl. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy, n-hexanoyloxy.
In the context of the present invention, (C₁-C₆) -Alkylaminosulfonyl is linked via a sulfonyl group and is straight-chain or branched C₁-C₆Means an amino having an alkyl substituent of Preferably, C₁-C₄Of alkylaminosulfonyl. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl and tert-butylaminosulfonyl.
[0013]
In the context of the present invention, halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine or fluorine.
In the context of the present invention, a 5-6 membered heterocycle having up to three heteroatoms selected from the group consisting of N, S, O is generally linked via a ring carbon atom of an aromatic heterocycle. Or, if appropriate, a monocyclic aromatic heterocycle attached through a ring nitrogen atom of the aromatic heterocycle. The following groups are mentioned by way of example and as preferred groups: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, preferably furanyl, thienyl, oxazolyl.
[0014]
The compounds of the present invention may exist in real or virtual (enantiomer) or real or non-virtual (diastereoisomeric) stereoisomers depending on the pattern of substituents. The invention relates to both enantiomers or diastereomers and mixtures thereof. Racemic forms such as diastereomers may be isolated in a known manner as single stereoisomers.
In addition, certain compounds may exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art, and such compounds also fall within the scope of the present invention.
The compounds according to the invention may also exist as salts. In the context of the present invention, preferred salts are physiologically acceptable salts.
[0015]
Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Preferably, hydrochloric acid, hydrobromic acid, salts with inorganic acids such as phosphoric acid or sulfuric acid, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Salts with organic carboxylic acids or sulfonic acids such as ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and naphthalenedisulfonic acid.
[0016]
Physiologically acceptable salts are also salts of the compounds according to the invention with bases, for example metal or ammonium salts. Preferred examples include alkali metal salts (e.g., sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g., magnesium salts, calcium salts) and ammonia or organic amines (e.g., ethylamine, di- or tri-ethylamine, ethyldiisopropyl). Amine, monoethanolamine, di- or tri-ethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine, 2-phenyl Ammonium salts derived from ethylamine).
[0017]
The compounds according to the invention can also exist in solvated forms, in particular in the form of their hydrates.
Among the compounds represented by formula (I), the following are preferred.
A is a single bond, -CH₂-Or -CH₂CH₂-
X is O, S or CH₂Indicates that
R¹, R²And R³Are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆)-Represents alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, or cyano;
R⁴Is a hydrogen atom or (C₁-C₄) -Alkyl;
R⁵And R⁶Each represents a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached forms a carbonyl group;
[0018]
R⁷Is a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, phenyl or benzyl, provided that the aromatic groups mentioned in those parts are in each case the same or different (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -It may be substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of alkoxy, hydroxy and halogen. ),
R⁸Is a hydrogen atom, (C₆-C₁₀) -Aryl or (C₁-C₄) -Alkyl, wherein the alkyl group is (C₆-C₁₀) -Aryl, 5-6 membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms selected from N, S, O may be substituted. And all of these rings above are halogen, hydroxy, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -Substituted with the same or different 1-3 substituent (s) selected from the group consisting of -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro and amino. ),
R⁹And R¹⁰Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -Alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen;
[0019]
R¹¹And R¹²Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, (C₁-C₆) -Alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, form (C₄-C₇)-Forming a cycloalkyl ring;
And
R^ThirteenRepresents a hydrogen atom or a group that can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis and decomposition,
And their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
[0020]
Among the compounds of the formula (I), the following are particularly preferred.
A is -CH₂-Or -CH₂CH₂-
X is O, S or CH₂Indicates that
R¹, R²And R³Are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C₁-C₄) -Alkyl, (C₁-C₄)-Represents alkoxy, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, or cyano;
R⁴Represents a hydrogen atom or methyl,
R⁵And R⁶Each represents a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached forms a carbonyl group;
[0021]
R⁷Is a hydrogen atom, (C₁-C₄) -Alkyl or benzyl,
R⁸Represents a hydrogen atom, phenyl, benzyl, or a 5-membered heteroarylmethyl having up to two heteroatoms selected from N, S, O, and these aryl rings are in each case chlorine, fluorine, bromine, Hydroxy, (C₁-C₄) -Alkyl, (C₁-C₄) -Substituted with the same or different 1-3 substituent (s) selected from the group consisting of -alkoxy, trifluoromethyl and amino;
R⁹And R¹⁰Are the same or different and are each independently a hydrogen atom, (C₁-C₃) -Alkyl, (C₁-C₃) -Alkoxy, trifluoromethyl, fluorine or chlorine,
[0022]
R¹¹And R¹²Are the same or different from each other, independently represent a hydrogen atom, methyl, ethyl, or together with the carbon atom to which they are attached, represent a cyclopentyl ring or a cyclohexyl ring;
And
R^ThirteenRepresents a hydrogen atom or a group that can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis and decomposition,
And their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
[0023]
Among the compounds of the formula (I), the following are particularly particularly preferred.
A is -CH₂-Or -CH₂CH₂-
X is O, S or CH₂Indicates that
R¹Represents a hydrogen atom, methyl or methoxy,
R²And R³Is the same or different from each other and independently represents methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine;
R⁴Represents a hydrogen atom,
R⁵And R⁶Forms a carbonyl group together with the carbon atom to which they are attached,
[0024]
R⁷Represents methyl, ethyl, n-propyl, particularly a hydrogen atom,
R⁸Represents phenyl, furanylmethyl or thienylmethyl, and these rings are in each case substitutable with the same or different 1-2 substituent (s) selected from the group consisting of methyl and ethyl;
R⁹And R¹⁰Represents the same or different and independently represents a hydrogen atom or methyl, particularly a hydrogen atom,
R¹¹And R¹²Represents the same or different and independently represents a hydrogen atom or methyl, particularly methyl,
[0025]
And
R^ThirteenRepresents a group which can be converted to the corresponding carboxylic acid by hydrolysis and decomposition, or particularly a hydrogen atom,
And their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates.
[0026]
The definitions of the general or preferred groups given above apply both to the end products of the formula (I), to the corresponding starting materials and intermediates, respectively, necessary for the preparation.
The definition of an individual group in each combination of groups, or a preferred combination, is replaced by the definition of any group in other combinations, independently of the combination given to each of the groups.
R⁴Of particular interest are those compounds of the formula (I) in which is a hydrogen atom.
R⁴And R⁶Of particular interest are those compounds of the formula (I) in which A together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group.
[0027]
R¹Is a hydrogen atom, methyl or methoxy, and R²And R³Of particular interest are compounds of the formula (I), which are the same or different from one another and are independently methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine.
R⁸Is a phenyl, furanylmethyl, thienylmethyl or oxazolylmethyl (these rings can in each case be substituted by 1-2 methyl groups) or 2-methoxyethyl, of the formula (I) Compounds are of particular interest.
[0028]
The compounds of the formula (IA) below are particularly particularly important.
Embedded image

(Wherein A is -CH₂-Or -CH₂CH₂-
X represents O or S;
R¹Represents a hydrogen atom, methyl or methoxy,
R²And R³Represents the same or different from each other and independently represents methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine, and
R⁸Represents phenyl, furanylmethyl, thienylmethyl or oxazolylmethyl (in each case these rings can be substituted by 1-2 methyl groups) or represents 2-methoxyethyl. )
[0029]
In addition, we have:
[A] Compound of the following general formula (II)
Embedded image

(Where A, X, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. T is benzyl, (C₁-C₆1) -Alkyl or polymer supports for solid phase synthesis. )
First activates the carboxylic acid group of formula (II) to give a compound of formula (III)
Embedded image

(Where R¹, R²And R³Is the same as above. )
With a compound of formula (Ia)
Embedded image

(Where A, X, T, R¹, R², R³, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. )
To manufacture or
[0030]
Or
[B] Compound of the following formula (IV)
Embedded image

(Where A, X, T, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. )
Is a compound of formula (V) in the presence of a base
Embedded image

(Where R¹, R², R³And R⁷Is the same as above. Q represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate or tosylate, preferably bromine or iodine. )
To give a compound of formula (Ia) in the same manner, and, if necessary, subjecting the compound of formula (Ia) to amide alkylation or amide reduction by a known method to give a compound of formula (Ib)
Embedded image

(Where A, X, T, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. )
And then with the acid or base, the corresponding carboxylic acid of formula (Ic)
Embedded image

(Where A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. )
Which is optionally converted to a compound of formula (VI) by a known esterification reaction.
R^Thirteen−Z (VI)
(Where R^ThirteenIs the same as above. Z represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate or tosylate or hydroxy. )
A process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that they are further reacted with
[0031]
The method according to the invention is generally performed at atmospheric pressure. However, it is also possible to work under elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar).
Suitable solvents for this process are the usual organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, mineral oil fractions, dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichloroethylene, Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, ethyl acetic acid, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N, N-dimethylpropylene urea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), acetonitrile, acetone, or nitromethane. It is also possible to use a mixture of these solvents.
[0032]
Preferred solvents for process step (II) + (III) → (Ia) are dichloromethane and dimethylformamide. As regards process step (IV) + (V) → (Ia), dimethylformamide is preferred.
The process step (II) + (III) → (Ia) of the present invention is generally carried out at 0 ° C. to + 100 ° C., preferably at 0 ° C. to + 40 ° C. Process step (IV) + (V) → (Ia) is generally performed at 0 ° C. to + 120 ° C., preferably at + 50 ° C. to + 100 ° C.
[0033]
In process steps (II) + (III) → (Ia), the auxiliaries used for amide formation (Auxiliaries) are preferably customary condensing agents, carbodiimides, such as N, N′-diethyl-, N, N′-dipropyl-, N, N′-diisopropyl-, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), carbonyldiimidazole 1,2-oxazolium compounds such as carbonyl compounds, 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate , Such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline Amino compound, propane phosphonic anhydride, isobutyl chloroformate, bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride, benzotriazolyloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, O- (benzo) Triazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3 , 3-Tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) And, if appropriate, 1-hydroxybenzotriazole or N A combination of further auxiliaries such as hydroxysuccinimide. The base used is preferably an organic base such as a carbonate of an alkali metal such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate or potassium bicarbonate, or a trialkylamine such as triethylamine, N-methylmorpholine or diisopropylamine. It is. Particularly preferred are combinations of EDC, N-methylmorpholine and 1-hydroxybenzotriazole, combinations of EDC, triethylamine and 1-hydroxybenzotriazole, and combinations of HATU and diisopropylamine.
[0034]
Preferred inorganic bases for reaction (IV) + (V) → (Ia) are, for example, alkali metal alkoxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate. Common inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal carbonates, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and common trialkylamines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine and diisopropylamine. Although an organic base, baking soda is preferred.
[0035]
The hydrolysis of the carboxylic acid ester in process step (Ia) + (Ib) → (Ic) comprises treating the ester with a base in an inert solvent, treating the salt initially formed with an acid and free carboxylic acid It is done in the usual way. In the case of tert-butyl ester, the hydrolysis is preferably carried out using an acid.
[0036]
Preferred solvents for the hydrolysis of the carboxylic esters are water or the organic solvents usually used for ester cleavage. Preferred solvents are alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dichloromethane, or dimethylsulfoxide. It is also possible to use mixtures of the abovementioned solvents, preferably water / tetrahydrofuran and, in the case of reaction with trifluoroacetic acid, dichloromethane, hydrochloric acid, tetrahydrofuran, diethyl ether or water.
[0037]
Preferred bases for the hydrolysis are the usual inorganic bases. Preferable examples are alkali metal or alkali earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, alkali metal metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium bicarbonate. And particularly preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
[0038]
Suitable acids will generally include trifluoroacetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, or mixtures thereof, if necessary with water. In the case of tert-butyl ester, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid is preferable, and in the case of methyl ester, hydrochloric acid is preferable.
[0039]
In the case of a compound of formula (Ia) or (Ib) synthesized by solid phase synthesis and bound to the polymer support via its carboxylic acid group, the resin is cleaved to give a compound of formula (Ic) The formation of the compounds is likewise carried out in a conventional manner for the hydrolysis of the abovementioned carboxylic esters. Here, trifluoroacetic acid is preferably used.
In carrying out the hydrolysis, a base or an acid is used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 1.4 to 40 mol, per 1 mol of the ester.
The hydrolysis is generally from 0 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 50 ° C.
[0040]
The compounds of formula (II) are new,
[A]} Compound of formula (VII)
Embedded image

(Where X, T, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as described above, and B represents a single bond or methylene. )
With a compound of formula (VIII) in the presence of a suitable reducing agent
R¹⁴-NH₂(VIII)
(Where R¹⁴Is [a-1]: R⁸Or
[0041]
Or
[A-2]: a group represented by the following formula
Embedded image

(Where R⁷Is the same as above, and R^FifteenIs (C₁-C₄) Represents alkyl or trimethylsilyl. ). )
And reacting a compound of formula (IX)
Embedded image

(Where X, T, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²And R¹⁴Is the same as above. )
And then reacting this compound with a compound of formula (X) in the presence of a base.
R¹⁶−Y (X)
(Where R¹⁶In the case of the production method [a-1],
Embedded image

(Where R⁷And R^FifteenIs the same as above. )
Means
Alternatively, in the case of the production method [a-2], the above R⁸Means
And Y represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate or tosylate, preferably bromine or iodine. )
With a compound of formula (XI)
Embedded image

(Where B, X, T, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²And R^FifteenIs the same as above. )
And finally a carboxylic acid ester group in these compounds, -COOR^FifteenSelectively hydrolyze
[0042]
Or
[B] {Compound of Formula (XII)
Embedded image

(Where A, X, T, R⁹, R¹⁰, R¹¹And R¹²Is the same as above. )
With a compound of formula (XIII) in the presence of a suitable reducing agent
R¹⁷—CHO (XIII)
(Where R¹⁷Is a hydrogen atom, (C₆-C₁₀) -Aryl, a 5-6 membered heterocyclic ring having up to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, O, or (C₁-C₃) -Alkyl, wherein the group is hydroxy, trifluoromethoxy, (C₁-C₄) -Alkoxy, phenoxy (these groups may be substituted by 1-2 trifluoromethyl), C₆-C₁₀) -Aryl or a 5-6 membered heterocyclic ring having up to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, S, O. And (4) all the above aryls and heterocycles are halogen, hydroxy, (C₁-C₆) -Alkyl, (C₁-C₆) -Substituted with the same or different 1-2 substituent (s) selected from the group consisting of -alkoxy, trifluoromethyl, cyano, nitro and amino. ]
And reacting a compound of formula (XIV)
Embedded image

(Where A, X, T, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹²And R¹⁷Same as above. )
And then reacting these compounds in the presence of a base with a compound of formula (XV)
Embedded image

(Where R⁷, R^FifteenAnd Y Same as above. )
And reacting with a compound of formula (XVI)
Embedded image

(Where A, X, T, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R^FifteenAnd R¹⁷Same as above. )
And finally the carboxylic ester group in these compounds, -COOR^FifteenIs selectively hydrolyzed to produce a carboxylic acid.
[0043]
The whole process can also be implemented as a solid phase synthesis method. In this case, the compound of formula (VII) or (XII) is bound as a carboxylic acid ester to a suitable support resin, further reaction is carried out in the solid phase, and the desired compound is finally released from the resin . Solid phase synthesis, attachment and detachment from the resin are carried out by conventional methods. One example from the extensive literature is the publication "Linker for Solid Phase Organic Synthesis", Ian W. et al. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999).
[0044]
Reaction (VII) + (VIII) → (IX) or reaction (XII) + (XIII) → (XIV) is carried out in a conventional solvent for reductive amination and, if necessary, in the presence of an acid. Performed in an active solvent. The solvent is, for example, water, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol, and a mixture of these solvents can also be used. Preferred are acetic acid-added methanol and ethanol.
[0045]
Suitable reducing agents in reaction (VII) + (VIII) → (IX) or reaction (XII) + (XIII) → (XIV) are, for example, diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyano Borohydride, aluminum hydride and borohydride complex compounds such as tetrabutylammonium borohydride, and, for example, palladium, platinum, rhodium, catalytic hydrogenation in the presence of a transition metal catalyst such as Raney nickel, and preferred reduction. The agents are sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and tetrabutylammonium borohydride.
[0046]
Reaction (VII) + (VIII) → (IX) or reaction (XII) + (XIII) → (XIV) is generally performed at 0 ° C. to + 40 ° C.
Reaction (IX) + (X) → (XI) or reaction (XIV) + (XV) → (XVI) is carried out in a usual solvent inert to the reaction conditions. Preferred are dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane.
Suitable bases for reaction (IX) + (X) → (XI) or reaction (XIV) + (XV) → (XVI) are the customary inorganic or organic bases, preferably triethylamine.
[0047]
Reaction (IX) + (X) → (XI) or reaction (XIV) + (XV) → (XVI) is usually performed at 0 ° C. to + 100 ° C.
Reaction (XI) → (II) or reaction (XVI) → (II) is carried out in a solvent which is conventional for ester cleavage and which is inert to the reaction conditions. In the case of ester hydrolysis, alcohols such as tetrahydrofuran, dioxane, methanol and ethanol, and mixtures of these with water are preferred. In the case of cleavage of the silyl ester, dioxane or tetrahydrofuran is preferred.
Suitable bases for reaction (XI) → (II) or reaction (XVI) → (II) are, in the case of hydrolysis, customary inorganic bases, preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide and water. Potassium oxide. In the case of cleavage of the silyl ester, preferably tetrabutylammonium fluoride is used.
Reaction (XI) → (II) or reaction (XVI) → (II) is usually performed at 0 ° C. to + 100 ° C.
[0048]
Compounds of formula (IV) correspond to compounds of formula (IX) or (XIV) and may be prepared as described above.
Compounds of formulas (III), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XII), (XIII) and (XV) are commercially available and known. Conventional methods [for example, P.S. J. Brown et al. , J. et al. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)].
[0049]
The compounds of the formula (I) according to the invention have a surprisingly useful spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments. Particularly, it is suitable for treating coronary heart disease, preventing myocardial infarction, and treating restenosis after annular angioplasty or stenting. The compounds of the formula (I) according to the invention are suitable for the treatment of arteriosclerosis and hypercholesterolemia, for increasing the pathologically low HDL levels, for reducing elevated triglycerides, fibrinogen and LDL levels. Furthermore, it can be used for the treatment of obesity, diabetes, metabolic syndrome (glucose intolerance, hyperinsulinism, dyslipidemia, hypertension due to insulin resistance), hepatic fibrosis and cancer.
[0050]
The activity of the compounds according to the invention can be tested, for example, in an in vitro transactivation assay as described in the experimental section.
The in vitro activity of the compounds according to the invention can be tested, for example, in the tests described in the experimental section.
[0051]
Suitable administration forms of the compounds of the formula (I) according to the invention are all customary, ie oral, parenteral, inhalation, nasal, sublingual, rectal, transdermal, etc., preferably oral, parenteral. It is a dosage form. In the case of parenteral administration, there may be mentioned, for example, intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection such as subcutaneous injection depot. Particularly preferred is oral administration.
Here, the active compounds are administered neat or in the form of a formulation. Suitable formulations for oral administration are tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solids, liquids, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions. The active ingredient must be present in order to exert its therapeutic effect. In general, the active ingredients are comprised in the range from 0.1 to 100% by weight, in particular from 0.5 to 90% by weight, preferably from 5 to 80% by weight. In particular, the concentration of the active ingredient should be from 0.5 to 90% by weight, that is to say an amount sufficient to reach the prescribed dose.
[0052]
For this purpose, the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This takes place with the use of inert, non-toxic pharmaceutically acceptable excipients, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
The above auxiliaries (Auxiliaries) include, for example, water, paraffin, vegetable oils (such as rapeseed oil), alcohols (such as ethanol and glycerol), glycols (such as polyethylene glycol), and solid carriers such as natural and synthetic minerals (such as talc and silicate). ), Sugars (such as lactose), emulsifiers, dispersants (polyvinylpyrrolidone) and lubricants (such as magnesium sulfate).
[0053]
For oral administration, the tablet may, of course, contain excipients such as sodium citrate, together with excipients such as starch, gelatin. Aqueous preparations for oral administration may further contain flavoring and coloring agents.
The preferred dosage for oral administration is a daily dose of 0.001 to 5 mg / kg per person, preferably 0.005 to 3 mg / kg.
[0054]
Specific examples of the present invention are described below, but are not limited to the examples.
Abbreviations for use are as follows:
Ac: @acetyl
Bu: butyl
TLC: thin-layer chromatography
DCI: Direct chemical ionization (in MS)
DCM: @ dichloromethane
DIC: diisopropylcarbodiimide
DMAP: 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF: @ N, N-dimethylformamide
DMSO: @dimethylsulfoxide
EDC: 'N'-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide x HCl
[0055]
EI: {Electron Impact} Ionization (in MS)
ESI: Electronic Spray Ionization (in MS)
Et: ethyl
sat. ： Saturation
HATU: {O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
HOBt: {1-hydroxy-1H-benzotriazole xH₂O
HPLC: High pressure, high performance liquid chromatography
LC-MC: Mass spectrum with liquid chromatography
Me: @methyl
MS: mass spectrometry
NMR: Nuclear magnetic resonance analysis
RF: reflux
R_f: Retention coefficient (during TLC)
RT: @room temperature
R_t: Retention time (during HPLC)
TBAF: Tetrabutylammonium fluoride
TBAI: Tetrabutylammonium iodide
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrofuran
[0056]
Starting material I
Example I-1
tert-butyl @ 2-methyl-propionate
Embedded image

Under ice-cooling, a solution of tert-butanol (73.0 g, 0.985 mol), triethylamine (190 g, 1.877 mol) and DMAP (0.573 g, 0.0047 mol) in dichloromethane (750 ml) was treated with isobutyryl chloride (100 g, (0.939 mmol) in dichloromethane solution (150 ml) and the mixture is then stirred overnight. Then, 500 ml of 2M hydrochloric acid is added, the aqueous phase is extracted with dichloromethane, and the organic phases are combined, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by distillation to give tert-butyl @ 2-methylpropionate (65.5 g, 48%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (d, 6H); 1.44 (s, 9H); 2.42 (sept., 1H).
[0057]
Example I-2
tert-butyl {3- (4-bromophenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

At −75 ° C., a 2M solution of lithium diisopropylamide (34.7 ml, 69.4 mmol) was slowly added to a solution of tert-butylｔｅｒ2-methylpropionate (Example I-1) (10.0 g, 69.34 mmol) in tetrahydrofuran ( 100 ml). After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, then a solution of 4-bromobenzyl bromide (15.76 g, 63.04 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. Then warm to room temperature, pour into 1N hydrochloric acid (100 ml) and separate the phases. The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by distillation with a vacuum oil pump to give tert-butyl {3- (4-bromophenyl) -2, Obtain 2-dimethylpropionate (16.75 g, 85%).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): [delta] = 1.06 (s, 6H); 1.38 (s, 9H); 2.74 (s, 2H); 7.10 (d, 2H); 47 (d, 2H).
[0058]
Example I-3
tert-butyl {3- (4-formylphenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

At −75 ° C., a solution of 1.7 M tert-butyllithium (13.5 ml, 22.98 mmol) in pentane was slowly added to tert-butyl {3- (4-bromophenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I). -2) (6.00 g, 19.16 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) was added, the temperature was kept at -60 ° C or lower, the mixture was stirred for 15 minutes, and N, N-dimethylformamide (1.82 g, 24.24 g) was added. (90 mmol) is added and then the mixture is stirred at −75 ° C. for a further 4 hours, slowly warmed to −20 ° C., mixed with vigorous stirring with 20 ml of water and warmed to room temperature. The aqueous phase is extracted three times with diethyl ether. The organic phases are combined, dried over sodium sulphate / sodium carbonate, the solvent is eliminated in vacuo, the residue is purified by distillation on a vacuum oil pump and tert-butyl {3- (4-formylphenyl) -2,2-dimethyl This gives propionate (2.54 g, 51%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.16 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.90 (s, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9 .98 (s, 1H).
[0059]
Example I-4
tert-butyl {2- (4-formylphenoxy) -2-methyl-propionate
Embedded image

A solution of 4-hydroxybenzaldehyde (24.4 g, 200 mmol) in dimethylformamide (100 ml) is treated with cesium carbonate (97.75 g, 300 mmol) and stirred at 90 ° C. for 1 hour. A solution of tert-butyl１００2-bromoisobutyrate (66.93 g, 300 mmol) in dimethylformamide (100 ml) is added dropwise, and the mixture is stirred at 90 ° C. overnight. Dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl acetate, washed twice with water, twice with 1N aqueous sodium hydroxide solution and once with saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. This gives tert-butyl {2- (4-formylphenoxy) -2-methyl-propionate (16.6 g, 31%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.40 (s, 9H); 1.63 (s, 6H); 6.90 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 9.88 (s, 1H).
[0060]
Example I-5
tert-butyl {3- (4-{[(2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

At room temperature, tert-butyl {3- (4-formylphenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I-3) (1.00 g, 3.81 mmol) and furfurylamine (0.37 g, 3.81 mmol) Is stirred for 30 minutes, sodium triacetoxyborohydride (1.21 g, 5.72 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 22 hours. 6 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and 10 ml of ethyl acetate were added, the phases were separated, the aqueous phase was washed twice with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 2: 1) gave tert-butyl {3- (4-{[(2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpro Pionate (720 mg, 55%) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.62 (broad s, 1H); 2.70 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 6.80 (s, 2H); 6.18 (d, 1H); 6.32 (dd, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.35 (d , 1H).
[0061]
Example I-6
tert-butyl {3- [4- (anilinomethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

In the same manner as in the method of Example I-5, tert-butyl {3- (4-formylphenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I-3) (200 mg, 0.762 mmol), aniline (71 mg) , 0.762 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (210 mg, 0.0991 mmol) in dichloroethane (2 ml) from tert-butyl {3- [4- (anilinomethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropionate (223 mg, 86%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.81 (s, 2H); 3.98 (broad s, 1H); 4.29 (s, 2H); 6.64 (d, 2H); 6.71 (t, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.25 (d, 2H).
[0062]
Example I-7
tert-butyl {2,2-dimethyl-3- (4-{[(4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) propionate
Embedded image

In the same manner as in the method of Example I-5, tert-butyl {3- (4-formylphenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I-3) (200 mg, 0.762 mmol), toluidine (82 mg) , 0.762 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (210 mg, 0.991 mmol) in dichloroethane (2 ml) from tert-butyl {2,2-dimethyl-3- (4-} [((4-methylphenyl) amino] methyl). (Diphenyl) propionate (206 mg, 76%) is obtained.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 2.23 (s, 3H); 2.81 (s, 2H); 3.87 (broad s, 1H); 6.27 (s, 2H); 6.57 (d, 2H); 6.98 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.25 (d, 2H).
[0063]
Example I-8
Methyl {2-} [4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyrate
Embedded image

As in the method of Example I-5, tert-butyl {2- (4-formylphenoxy) -2-methylpropionate (Example I-4) (1.20 g, 4.54 mmol) and methyl {DL- 2-Aminobutyrate (0.70 g, 4.54 mmol) was added at room temperature with triethylamine (0.92 g, 9.08 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (1.44 g, 6.81 mmol) in dichloroethane (10 ml). Let react. Further, sodium triacetoxyborohydride (0.9 g, 4.25 mmol) and methyl DL-2-aminobutyrate (0.35 g, 2.27 mmol) were added, and the mixture was heated at 40 ° C. for 3 hours to give methyl 2- {{4- (2-tert-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyrate (1.47 g, 89%) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0.84 (t, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.47 (s, 6H); 1.57 (dt, 2H); 29 (broad s, 1H); 3.08 (t, 1H); 3.47 (d, 1H); 3.62 (s, 3H); 3.65 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.18 (d, 2H).
[0064]
Example I-9
tert-butyl {3- (4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

tert-butyl {3- (4-{[(2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I-5) (600 mg, 1.75 mmol), tetra-n- A solution of butyl ammonium iodide (323 mg, 0.87 mmol) and triethylamine (265 mg, 2.62 mmol) in THF (10 ml) is treated with ethyl bromoacetic acid (438 mg, 2.62 mmol) and heated to reflux overnight. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was taken up in water and ethyl acetate, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1) to give tert-butyl {3- (4-} [(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino]. Methyl diphenyl) -2,2-dimethylpropionate (702 mg, 94%) is obtained.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.27 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.80 (s, 2H); 3.31 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.17 (q, 2H); 6.20 (d, 1H); 6.32 (dd, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.38 (d, 1H).
[0065]
Example I-10
tert-butyl {3- (4-{[N- (2-ethoxy-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

In the same manner as in the method of Example I-9, tert-butyl {3- [4- (anilinomethyl) phenyl] -2,2-dimethylpropionate (Example I-6) (198 mg, 0.583 mmol), -From n-butylammonium iodide (108 mg, 0.292 mmol), twice the amount of triethylamine (single dose: 89 mg, 0.875 mmol) and three times the amount of ethylbromoacetic acid (single dose: 146 mg, 0.875 mmol) (In 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of dimethylformamide), tert-butyl {3- (4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-phenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropio Nate (191 mg, 77%) is obtained.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.70 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); .20 (q, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.69 (d, 2H); 6.73 (t, 1H); 7.07 7.25 (m, 6H).
[0066]
Example I-11
tert-butyl {3- (4-{[N- (2-ethoxy-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

In a manner similar to that of Example I-9, tert-butyl {2,2-dimethyl-3- (4-{[(4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) propionate (Example I-7) (181 mg, 0.512 mmol), tetra-n-butylammonium iodide (95 mg, 0.256 mmol), twice the amount of triethylamine (1 dose: 78 mg, 0.768 mmol) and ethylbromoacetic acid (1 dose: 128 mg, 0.768 mmol) ) (In 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of dimethylformamide) from tert-butyl {3- (4-} [N- (2-ethoxy-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenylamino) ] Methyldiphenyl) -2,2-dimethylpropionate (176 mg, 78%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 1.11 (s, 6H); 1.25 (t, 3H); 1.42 (s, 9H); 2.22 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); 4.02 4.19 (q, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.60 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.10 (d, 2H). 7.17 (d, 2H).
[0067]
Example I-12
N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (2-furylmethyl) glycine
Embedded image

tert-butyl {3- (4-{[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example I-9) (785 mg, A solution of (1.83 mmol) in ethanol (15 ml) is mixed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.5 ml, 5.5 mmol) and heated to 80 ° C. for 1 hour. After cooling, the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in a small amount of water, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed twice with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl). ) Benzyl] -N- (2-furylmethyl) glycine (728 mg, 99%).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): [delta] = 1.06 (s, 6H); 1.37 (s, 9H); 2.74 (s, 2H); 3.24 (s, 2H); 76 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 6.32 (m, 1H); 6.41 (m, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.26 (d, 2H) ); 7.63 (d, 1H); 12.20 (broad s, 1H).
[0068]
Example I-13
N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine
Embedded image

In a manner similar to that of Example I-12, tert-butyl {3- (4-{[N- (2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpro N- [4- (3-tert-butoxy-) was prepared from a solution of pionate (Example I-10) (175 mg, 0.411 mmol) and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.23 ml, 1.23 mmol) in ethanol (3 ml). 2,2-Dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine (162 mg, 99%) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO): [delta] = 1.04 (s, 6H); 1.36 (s, 9H); 2.73 (s, 2H); 4.12 (s, 2H); 6.56 (d, 2H); 6.61 (t, 1H); 7.07 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.19 (d, 1H) ); 12.53 (broad s, 1H).
[0069]
Example I-14
N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine
Embedded image

In a manner similar to that of Example I-12, tert-butyl {3- (4-{[N- (2-ethoxy-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl)- From a solution of 2,2-dimethylpropionate (Example I-11) (153 mg, 0.348 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.23 ml, 1.23 mmol) in ethanol (3 ml), N- [4- ( 3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine (141 mg, 99%) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO): [delta] = 1.04 (s, 6H); 1.36 (s, 9H); 2.14 (s, 3H); 2.72 (s, 2H); 08 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.48 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 7.18 (d, 2H) ); 12.48 (broad s, 1H).
[0070]
Example I-15
2-{[4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyric acid
Embedded image

Analogously to the method of Example I-12, methyl 2-{[4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyrate (Example I-8) ( 750 mg (2.05 mmol) and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (6.20 ml, 6.20 mmol) in ethanol (6 ml) were treated with 2-{[4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-). Oxoethoxy) benzyl] amino} butyric acid (640 mg, 89%) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO): [delta] = 0.91 (t, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.51 (s, 6H); 1.84 (m, 2H); 25 (broad s, 1H); 3.57 (t, 1H); 3.99 (s, 2H); 6.81 (d, 2H); 7.38 (d, 2H).
[0071]
Example 1
Example 1-1
tert-butyl {3- (4-{[(2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

At 0 ° C., 1-hydroxy-1H-benzotriazole (88 mg, 0.648 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (124 mg, 0.648 mmol), N-methylmorpholine (151 mg) , 1.494 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (3 mg, 0.025 mmol) were added to N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (2 -Furylmethyl) glycine (Example I-12) (200 mg, 0.498 mmol) and 2,4-dimethylaniline (91 mg, 0.747 mmol) in dimethylformamide (8 ml) were added, and the solution was added at the same temperature. Stir for hours. It is then stirred at room temperature for 9 hours and then mixed with 10 ml of water. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, and the organic phases were combined, washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification with ethyl acetate 10: 1 → 3: 1) gave tert-butyl {3- (4-{[(2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino]. Methyl diphenyl) -2,2-dimethylpropionate (228 mg, 91%) is obtained.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.10 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 2.26 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); .29 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 6.25 (d, 1H); 6.32 (dd, 1H); 6.99 (m, 7.11 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 9.12 (broads, 1H).
[0072]
Example 1-2
tert-butyl {3- (4-{[(2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpro Pionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (2-furylmethyl) glycine (Example I-12) (200 mg, 0.498 mmol), 4-methoxy-2,5-dimethylaniline (113 mg, 0.747 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (88 mg, 0.648 mmol), 1-ethyl- 3- (3-Dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (124 mg, 0.648 mmol), N-methylmorpholine (151 mg, 1.494 mmol) and dimethylformamide (8 ml) of 4-dimethylaminopyridine (3 mg, 0.025 mmol) From the solution, tert-butyl {3- (4-} [(2- (4-methoxy- To give the 5-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl-propionitrile Nate (241 mg, 90%).
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): [delta] = 1.05 (s, 6H); 1.35 (s, 9H); 2.08 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.18 (s, 2H); 3.69 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 6.35 (d, 1H) ); 6.41 (dd, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.31 (s, 1H); (D, 1H); 9.02 (broad s, 1H).
[0073]
Example 1-3
tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] -methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine (Example I-13) ( 65 mg, 0.164 mmol), 2,4-dimethylaniline (30 mg, 0.245 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (29 mg, 0.213 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propyl From a dimethylformamide solution (2 ml) of carbodiimide hydrochloride (41 mg, 0.213 mmol), N-methylmorpholine (50 mg, 0.491 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.2 mg, 0.002 mmol), tert-butyl {3 -(4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-o Obtaining source) ethyl -N- phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl-propionitrile Nate (65mg, 79%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.10 (s, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.90 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.79 (s, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.80 6.95 (m, 4H); 6.98 (d, 1H); 7.12 (s, 4H); 7.27 (M, 2H); 7.67 (d, 1H); 8.11 broads, 1H).
[0074]
Example 1-4
tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl Propionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N-phenylglycine (Example I-13) ( 65 mg, 0.164 mmol), 4-methoxy-2,5-dimethylaniline (37 mg, 0.245 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (29 mg, 0.213 mmol), 1-ethyl-3- (3- From a dimethylformamide solution (2 ml) of dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (41 mg, 0.213 mmol), N-methylmorpholine (50 mg, 0.491 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.2 mg, 0.002 mmol) tert-butyl {3- (4-} [N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethyl) Butylphenyl) amino-2-oxo) ethyl -N- phenylamino] - obtain methyl} phenyl) -2,2-dimethyl-propionitrile Nate (78mg, 90%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.11 (s, 6H); 1.42 (s, 9H); 1.96 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.80 (s, 2H); 3 4.77 (s, 2H); 4.67 (s, 2H); 6.57 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.89 (d, 3H); 7.13 (s, 4H); 7.24 (d, 2H); 7.34 (m, 1H); 7.94 (broad s, 1H).
[0075]
Example 1-5
tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2- Dimethyl propionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine (Example I-14) (50 mg, 0.121 mmol), 2,4-dimethylaniline (22 mg, 0.182 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (21 mg, 0.158 mmol), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (30 mg, 0.158 mmol), N-methylmorpholine (37 mg, 0.364 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 mg, 0.001 mmol) in dimethylformamide solution (2 ml) Tert-butyl {3- (4-} [N- (2- (2,4-dimethylphenyl) Obtaining amino-2-oxo) ethyl -N- (4- methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl-propionitrile Nate (40mg, 64%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.10 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.92 (s, 3H); 2.27 (s, 6H); 2.79 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 6.80 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.67 (d, 1H); 8.18 (broad s, 1H).
[0076]
Example 1-6
tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] -methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, N- [4- (3-tert-butoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropyl) benzyl] -N- (4-methylphenyl) glycine (Example I-14) (50 mg, 0.121 mmol), 4-methoxy-2,5-dimethylaniline (28 mg, 0.182 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (21 mg, 0.158 mmol), 1-ethyl- A solution of 3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (30 mg, 0.158 mmol), N-methylmorpholine (37 mg, 0.364 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.1 mg, 0.001 mmol) in dimethylformamide (2 ml) from tert-butyl {3- (4-} [N- (2- (4-methoxy) 2,5-dimethylphenyl) give amino-2-oxo) ethyl -N- (4- methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl-propionitrile Nate (58mg, 88%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.10 (s, 6H); 1.41 (s, 9H); 1.96 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.79 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.02 (s, 2H); 4.60 (s, 2H); 6.57 (s, 1H); 6.80 (d, 7.07 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 7.37 (s, 1H); 8.01 (broad s, 1H).
[0077]
Example 1-7
tert-butyl {2- (4-{[(1-{[(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methyl-propionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, 2-{[4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyric acid (Example I-15) (320 mg) , 0.90 mmol), 2,4-dimethylaniline (160 mg, 1.36 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (160 mg, 1.18 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide From a solution of hydrochloride (230 mg, 1.18 mmol), N-methylmorpholine (270 mg, 2.71 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1 mg, 0.01 mmol) in dimethylformamide (5 ml), tert-butyl {2- (4 -{[(1-{[(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl Amino] methyl} phenoxy) -2-methyl - obtaining Puropioneito (190mg, 46%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 0.99 (t, 3H); 1.43 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 6.83 (d, 2H); 6.98 (s, 3H); 7.02 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.93 (d, 1H); 9.32 (broad s, 1H).
[0078]
Example 1-8
tert-butyl {2- (4-{[(1-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methyl-propionate
Embedded image

In the same manner as in Example 1-1, 2-{[4- (2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy) benzyl] amino} butyric acid (Example I-15) (320 mg) , 0.90 mmol), 4-methoxy-2,5-dimethylaniline (210 mg, 1.36 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (160 mg, 1.18 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethyl Amino) propylcarbodiimide hydrochloride (230 mg, 1.18 mmol), N-methylmorpholine (270 mg, 2.71 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1 mg, 0.01 mmol) in dimethylformamide solution (5 ml) were tert-butyl. 2- (4-{[(1-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) Mino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methyl - obtaining Puropioneito (130mg, 30%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 0.99 (t, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 2 3.22 (dd, 1H); 3.71 (d, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.82 (d, 1H); 6.64 (s, 3H); 6.83 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 9.13 (broad s, 1H).
[0079]
Example 1-9
3- (4-{[(2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
Embedded image

tert-butyl {3- (4-{[(2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethyl} propionate (Example 1) -1) A solution of (192 mg, 0.380 mmol) in dichloromethane (1 ml) is treated with trifluoroacetic acid (1 ml), stirred at room temperature for 2 hours, and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, and the organic phase was washed twice with water, once with a 20% aqueous solution of strong sodium acetate, water and saturated saline, and dried with sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purification by silica gel chromatography (dichloromethane → dichloromethane / methanol 20: 1) gave 3- (4-{[(2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino]. Obtain (methyldiphenyl) -2,2-dimethylpropionic acid (150 mg, 88%).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.16 (s, 6H); 2.26 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.87 (s, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.71 (s, 2H); 3.74 (s, 2H); 6.26 (d, 1H); 6.32 (dd, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.12 (d, 7.24 (d, 2H); 7.37 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 9.12 (broad s, 1H).
[0080]
Example 1-10
3- (4-{[(2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
Embedded image

In a manner similar to that of Example 1-9, tert-butyl {3- (4-} [(2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino ] Methyl {phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-2) (170 mg, 0.318 mmol) was treated with 1 ml of trifluoroacetic acid in dichloromethane (1 ml) to give 3- (4- { [(2- (4-Methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxoethyl) (2-furylmethyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid (133 mg, 87%) is obtained. .
¹H-NMR (200 MHz, DMSO): [delta] = 1.04 (s, 6H); 2.07 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.76 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 6.39 (d, 2H); 6.87 (s, 1H) 7.12 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.61 (s, 1H); 9.02 (broad s, 1H); 18 (broad s, 1H).
[0081]
Example 1-11
3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
Embedded image

In a similar manner to that of Example 1-9, tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl}. Phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-3) (48 mg, 0.096 mmol) was treated with 1 ml of a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (2 ml) to give 3- (4-{[N- (2- (2,4-Dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl @ phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid (36 mg, 85%) is obtained.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.19 (s, 6H); 1.90 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.87 (s, 2H); 4.08 (s, 2H); 6.66 (s, 2H); 6.80 6.95 (m, 4H); 6.98 (d, 1H); 7.14 (s, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.67 (D, 1H); 8.08 (broad s, 1H).
[0082]
Example 1-12
3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
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Tert-Butyl {3- (4-} [N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenyl] in the same manner as in Example 1-9. Amino] methyldiphenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-4) (61 mg, 0.115 mmol) was treated with 1 ml of a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (2 ml) to give 3- (4- {[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid (46 mg, 85%) Get.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.19 (s, 6H); 1.94 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 3.77 (s, 3H); 4.08 (s, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.56 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H); 6.88 (d, 2H); 7.13 (s, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.34 (m, 1H); 7.93 (broad s, 1H).
[0083]
Example 1-13
3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid
Embedded image

In the same manner as in Example 1-9, tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) ) Amino] methyldiphenyl) -2,2-dimethylpropionate Example 1-5 (23 mg, 0.049 mmol) was treated with 1 ml of a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (2 ml) to give 3- (4 -{[N- (2,4-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methyl-phenylamino] methyl} phenyl) -2,2-dimethylpropionic acid (20 mg, 91%) obtain.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.17 (s, 6H); 1.92 (s, 3H); 2.25 (s, 6H); 2.86 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 6.60 (s, 2H); 6.79 (d, 2H); 6.91 (s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.06 (d, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.17 (d, 2H); 7.68 (d, 1H); 8.19 (broad s, 1H).
[0084]
Example 1-14
3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2 -Dimethylpropionic acid
Embedded image

In the same manner as in Example 1-9, tert-butyl {3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- ( 4-Methylphenyl) amino] methyl @ phenyl) -2,2-dimethylpropionate (Example 1-6) (40 mg, 0.073 mmol) was treated with 1 ml of a solution of trifluoroacetic acid in dichloromethane (2 ml), 3- (4-{[N- (2- (4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino-2-oxo) ethyl-N- (4-methylphenyl) amino] methyl} phenyl) -2,2 -Dimethylpropionic acid (33 mg, 93%) is obtained.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.18 (s, 6H); 1.96 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.86 (s, 2H); 3 4.06 (s, 2H); 4.61 (s, 2H); 6.57 (s, 1H); 6.80 (dd, 2H); 7.07 (d, 3H); 7.14 (s, 4H); 7.36 (s, 1H); 8.02 (broad s, 1H).
[0085]
Example 1-15
2- (4-{[(1-{[(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropionic acid
Embedded image

In a manner similar to that of Example 1-9, tert-butyl {2- (4-{[(1-{[(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2- Methylpropionate (Example 1-7) (170 mg, 0.374 mmol) was treated with a solution of trifluoroacetic acid (0.72 ml, 9.35 mmol) in dichloromethane (3 ml) to give 2- (4-{[(1 This gives-{[(2,4-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropionic acid (113 mg, 72%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.01 (t, 3H); 1.53 (d, 6H); 1.95 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); .67 (broad s, 1H); 4.02 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 6.61 (d, 2H); 6.82 (d, 1H); 6.89 (s 7.10 (d, 2H); 7.11 (s, 1H); 9.53 (broad s, 1H).
[0086]
Example 1-16
2- (4-{[(1-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropionic acid
Embedded image

Tert-Butyl {2- (4-{[(1-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy in the same manner as in Example 1-9. ) -2-Methylpropionate (Example 1-8) (115 mg, 0.237 mmol) was treated with a solution of trifluoroacetic acid (0.46 ml, 5.93 mmol) in dichloromethane (3 ml) to give 2- (4- This gives {[(1-{[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] carbonyl} propyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropionic acid (100 mg, 93%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.05 (t, 3H); 1.55 (d, 6H); 1.97 (m, 2H); 2.10 (s, 6H); 3.75 (s, 3H); 4.08 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 6.50 (s, 1H); 6.64 (d, 2H); 6.94 (s, 7.14 (d, 2H); 7.65 (s, 1H); 9.38 (broad s, 1H).
[0087]
Starting material II
Example II-1
1,1-dimethylethyl {2-[(4-bromophenyl) thiol] -2-methylpropanoate
4-Bromothiophenol (100 mg) and tert-butyl 2-bromoisobutyrate (118 g) are dissolved in 1 L of ethanol and treated with 29 g of potassium hydroxide. The mixture was stirred under reflux for 2 hours. After cooling, potassium bromide was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was recrystallized from n-hexane to obtain 93.6 g of a colorless solid.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): 1.48 (s, 15H); $ 7.38 (m, 4H).
[0088]
Example II-2
1,1-dimethylethyl {2-[(4-formylphenyl) thio] -2-methylpropanoate
1,1-Dimethylethyl 2-[(4-bromophenyl) thio] -2-methylpropanoate (1.0 g) was dissolved in 20 ml of THF, and n-butyllithium (189 ml, 3.02 mmol, 1 equivalent) was dissolved. With hexane solution. Later, 0.46 ml of dimethylformamide are added directly, the mixture is warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction is terminated by adding 1 ml of 1N hydrochloric acid, the mixture is concentrated, and the residue is taken up in ethyl acetate. The mixture was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and purified by chromatography (dichloromethane) to give a pale yellow oil (550 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.86 min ([M + H]⁺= 281)
[0089]
Example II-3
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[(2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate
1,1-Dimethylethyl {2-[(4-formylphenyl) thio] -2-methylpropanoate (550 mg) and furfurylamine (381 mg) are first added to 100 ml of methanol and treated with 1 ml of glacial acetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, boiled for a while and then at 0 ° C., sodium cyanoborohydride (493 mg) is added in portions. After stirring at room temperature overnight, treat with 1N hydrochloric acid and stir for 30 minutes. The mixture was made alkaline with aqueous sodium carbonate solution, extracted twice with ethyl acetate, the organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 10 + 1) to give a colorless color An oil (430 mg) is obtained.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.42 (s, 15H); $ 3.79 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 6.15 (m, 1H); 6.28 (m, 1H); 7.25 -7.45 (m, 5H).
[0090]
Example II-4
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
1,1-Dimethylethyl {2-[[4-[[(2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (54 g) was dissolved in 270 ml of THF, and triethylamine (2.27 g) was dissolved. , Ethyl bromoacetic acid (3.74 g) and tetra-n-butylammonium iodide (14.85 g). The mixture is stirred at 90 ° C. for 48 hours, and after cooling, water and ethyl acetate are added. The organic phase was separated, washed twice with a saturated saline solution, and the mixture was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate: 5 + 1) to give a colorless oil (6.4 g). obtain.
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 1.28 (t, 3H, J = 8.7 Hz); 1.40 (s, 9H); 1.42 (s, 6H); 3.32 (s, 2H); 3.88 (s, 2H); 3.84 (s, 2H); 4.15 (q, J = 8.7 Hz); 6.17 (m, 1H); 6.30 (m, 1H); .25-7.45 (m, 5H).
[0091]
Example II-5
2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methyl-1,1-dimethylethyl propanoate
First, 5 ml of 1,1-dimethylethyl {2- [2- [4-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate (192 mg) was used. Of ethanol and treated with 0.4 ml of 1N sodium hydroxide. The mixture is stirred at 80 ° C. for 1 hour, the mixture is checked by TLC (dichloromethane / methanol = 10 + 1), concentrated after cooling, and the residue is dissolved in a small amount of water. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid, extracted three times with ethyl acetate, and the organic phases were combined, washed with water and saturated saline twice each, and the mixture was dried over magnesium sulfate, concentrated, and subjected to flash silica gel chromatography. Purification by chromatography (dichloromethane → dichloromethane / methanol: 50 + 1 → 25 + 1) gives a colorless oil (132 mg) which solidifies under high vacuum.
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.32 (s, 9H); 1.39 (s, 6H); 3.18 (s, 2H); 3.22 (s, 2H); 3.23 ( 6.27 (m, 1H); 6.40 (m, 1H); 7.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 7.50 (d, 2H, J = 9). 7.59 (m, 1H); 12.38 (broad s, 1H).
[0092]
Example II-6
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(2-furanylmethyl) amino] ethyl] -phenylthio] -2-methylpropanoate
4.0, 1,1-dimethylethyl} 2-[[4- (2-aminoethyl) phenylthio] -2-methylpropanoate [(PJ Brown et al., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)] in 100 ml of methanol, treat with 2.6 g of furfural, add 9.3 ml of glacial acetic acid, boil the mixture for a while (10 minutes), cool to 0 ° C., add sodium cyano After stirring overnight at room temperature, 1N hydrochloric acid was added until the mixture became acidic, and the mixture was stirred for 30 minutes, and the mixture was slightly concentrated, made alkaline with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed once, washed with saturated saline, dried, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 15 + 1) to give the title compound ( .4G) is obtained as a colorless oil.
R_f(Dichloromethane / methanol: 10 + 1) = 0.57.
[0093]
Example II-7
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (24 g), ethyl bromoacetic acid (1.5 g), triethylamine ( 0.97 g) and tetra-n-butylammonium iodide (7.08 g) are dissolved in 100 ml of THF and heated under reflux overnight. Water and ethyl acetate are added, and the mixture is extracted with water and saturated saline, concentrated, and purified by chromatography (petroleum ether / ethyl acetate: 10 + 1) to give the title compound (1.38 g).
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.18 (t, 3H, J = 7.8 Hz); 1.37 (s, 15H); 2.77 (m4H); 3.32 (s, 2H) 3.81 (s, 2H); 4.06 (q, 2H, J = 7.8 Hz); 6.21 (m, 1H); 6.34 (m, 1H); 7.16 (d) , 2H, J = 9.6 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 9.6 Hz); 7.58 (m, 1H).
[0094]
Example II-8
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (10 g) Treat with 6.5 ml of 1N sodium hydroxide in ethanol (10 ml). The mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour, concentrated, dissolved in water, acidified with 1N hydrochloric acid, extracted three times with ethyl acetate, purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 5 + 1) to give a colorless oil (744 mg). obtain.
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.36 (s, 15H); 2.75 (m, 4H); 3.20 (s, 2H); 3.72 (s, 2H); 6.18 ( 6.88 ° (m, 1H); 7.12 (d, 2H, J = 9.5 Hz); 7.32 (d, 2H, J = 9.5 Hz); 7.56 (m, 1H); m, 1H).
[0095]
Example II-9
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[(2-methoxyethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
7.9 g of 1,1-dimethylethyl {2-[[4-formylphenyl) thio] -2-methylpropanoate and 4.23 g of methoxyethylamine are first dissolved in 100 ml of methanol and 19 ml of acetic acid are added. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, boiled briefly, cooled to 0 ° C. and sodium cyanoborohydride (8.9 g) is added in portions. After stirring at room temperature overnight, add 1N hydrochloric acid and stir for 30 minutes. The mixture was made alkaline with aqueous sodium carbonate, extracted twice with ethyl acetate, and the organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography to give 5.6 g (58%) of colorless colorless liquid. Obtained as an oil.
¹H-NMR (200 MHz, CDCL₃): Δ = 1.38 (s, 6H), 1.42 (s, 9H), 2.45 (m, 3H, CH)₂ + NH), 3.37 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.25-7.52 (m, 4H).
[0096]
Example II-10
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[(2- (5-methylfuranmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
First, 8.0 g of 1,1-dimethylethyl {2-[[4-formylphenyl) thio] -2-methylpropanoate and 6.3 g of 5-methyl-2-furanmethanamine were dissolved in 100 ml of methanol, Treat with 16 ml of acetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, boiled briefly, cooled to 0 ° C. and sodium cyanoborohydride (5.7 g) is added in portions. After stirring at room temperature overnight, add 1N hydrochloric acid and stir for 30 minutes. The mixture was made alkaline with aqueous sodium carbonate and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography to decompose 4.8 g (45%). Tends to give a colorless oil which is stored at -25 ° C.
¹H-NMR (200 MHz, CDCL₃): Δ = 1.42 (s, 15H), 1.72 (s, 1H, NH), 2.28 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H) , 5.88 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 7.28 (dd, 2H, J = 11 Hz), 7.45 (m, 2H, J = 11 Hz).
[0097]
Example II-11
2-bromo-N- (2,4-dimethylphenyl) acetamide
117 g of triethylamine and 140 g of 2,4-dimethylaniline are dissolved in 21 ml of methylene chloride, and a solution of α-bromoacetic bromide (233 g) in methylene chloride (400 ml) is added under ice-cooling at 15 ° C. within 30 minutes. . After the reaction for 30 minutes, the precipitate was filtered by suction, the residue was dissolved in 3 L of methylene chloride, combined with the filtrate, washed twice with 2 L of water and 2 L of saturated saline, and the mixture was dried over sodium sulfate. Filtration with suction, concentration and recrystallization of the residue from ethanol gives 193 g of the title compound.
[0098]
Example II-12
2-bromo-N- (2,4-chlorophenyl) acetamide
A solution of 2,4-dichloroaniline (4.2 g), bromoacetyl bromide (5.76 g) and triethylamine (2.89 g) in methylene chloride gives 5.9 g (80.4%) of this compound.
R_f(Methylene chloride): 0.38
MS (EI pos.): M⁺ = 283.
[0099]
Example 2
Example 2-1
tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
Method a):
2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methyl-1,1-dimethylethyl} propanoate (250 mg), hydroxybenzotriazole (89 mg), triethylamine ( 249 mg), 2,4-dimethylaniline (82 mg) and N ′-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (131 mg) were dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Extract with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate 25 + 1) to give a viscous oil (200 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.87 min ([M + H]⁺= 523).
[0100]
Method b)
1.5 g of 1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[(2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (Example II-3) and 1.1 g of 2-Bromo-N- (2,4-chlorophenyl) acetamide (Example II-9) is dissolved in 20 ml of DMF and treated with 0.4 g of sodium bicarbonate. The mixture is heated at 90 ° C. overnight and concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate 10: 1 and 5: 1) to give the title compound (2.1 g).
[0101]
Example 2-2
tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methyl-1,1-dimethylethyl} propanoate (250 mg), hydroxybenzotriazole (90 mg), triethylamine ( 250 mg), 2,4,6-trimethylaniline (80 mg) and N '-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg) were dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. And extracted with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate 25 + 1) to give a viscous oil (210 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 5.32 min ([M + H]⁺= 537).
[0102]
Example 2-3
tert-butyl {2-[[4-[[[2-[(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropa No Eight
2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methyl-1,1-dimethylethyl} propanoate (250 mg), hydroxybenzotriazole (90 mg), Triethylamine (250 mg), 2,5-dimethyl-4-methoxyaniline (80 mg) and N ′-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg) are dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the mixture is cooled to room temperature. And extracted with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 25 + 1) to give a viscous oil (190 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.90 min ([M + H]⁺= 552).
[0103]
Example 2-4
tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2-methyl-4-methoxyphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate
2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methyl-1,1-dimethylethylpropanoate (250 mg), hydroxybenzotriazole (90 mg) ), Triethylamine (250 mg), 2-methyl-4-methoxyaniline (80 mg) and N '-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (130 mg) were dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the mixture was cooled to room temperature. And extracted with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 25 + 1) to give a viscous oil (190 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.69 min ([M + H]⁺= 538).
[0104]
Example 2-5
2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate ( 90 g) are dissolved in 5 ml of dichloromethane and reacted with 0.1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 100 + 1) to give the title compound as a solid foam (80 mg).
R_f(Dichloromethane / methanol 10 + 1) = 0.34
¹H-NMR (400 MHz, D₆−DMSO): δ = 1.34 (s, 6H, CH)₃), 2.16 (s, 3H, CH₃), 2.23 (s, 3H, CH₃), 3.24 (s, 2H, CH₂), 3.76 (s, 2H, CH₂), 3.78 (s, 2H, CH₂), 6.38-6.40 (m, 2H, 2x furanyl-H), 6.936.95 (d, 2H, Ar-H), 7.0 (s, 1H, Ar-H), 7.0. 38-7.51 (m, 4H, Ar-H), 7.60-7.61 (m, 1H, furanyl-H), 9.14 (s, 1H, NH).
MS (ESI pos.): M / z = 467 ([M + H]⁺), M / z = 489 ([M + Na]⁺)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.76 min (M + H)⁺= 467.
[0105]
Example 2-5a
Dicyclohexylammonium 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate
Embedded image

500 mg of 2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoic acid (Example 2- 5) is dissolved in 500 mg of acetonitrile and 194 mg of dicyclohexylamine is added. Water is added, a small amount of acetonitrile is distilled off until the mixture becomes cloudy, and the mixture is lyophilized to give 445 mg of powder.
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.76 min ([M + H]⁺= 467.
[0106]
Example 2-5b
2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate
Embedded image

2-[[4-[[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid (120 g) Example 2-5) is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and mixed with 1N hydrochloric acid / diethyl ether until the mixture becomes cloudy. The resulting crystals are filtered off with suction and washed with dry ether to give the title compound (1 g). 158 ° C (from ethanol / diethyl ether)
[0107]
Example 2-6
2-[[4-[[[2-[(2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2,4,6-trimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropanoate ( 210 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane and reacted with 1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 50 + 1) to give the title compound as a solid foam (187 mg).
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.42 (s, 6H); 2.04 (s, 6H); 2.23 (s, 3H); 3.58 (broad s, 2H); 4.05. (S, 2H); 4.12 (s, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.87 (s, 2H); 7.48 (d, 2H, J = 9.0 Hz); .51 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 7.72 (m, 1H); 9.40 (broad s, 1H).
[0108]
Example 2-7
2-[[4-[[[2-[(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

tert-butyl {2-[[4-[[[2-[(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenylthio] -2-methylpropa Noate (190 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane and reacted with 0.1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 50 + 1) to give the title compound as a solid foam (166 mg).
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.39 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 4.00 ( 6.48 (m, 1H); 6.51 (m, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.48 (m, 4H). 7.72 (m, 1H); 9.35, (broad s, 1H); 12.65 (broad s, 1H).
[0109]
Example 2-8
2-[[4-[[[2- [2-methyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

tert-butyl {2-[[4-[[[2- [2-methyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropano Eight (200 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane and reacted with 1 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 20 hours, concentrated and purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 50 + 1) to give the title compound as a solid foam (174mg).
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.38 (s, 6H); 2.12 (s, 3H); 3.7 (s, 3H); 3.80 (broad s, 2H); 4.00 (Broad s, 2H); 6.45 (m, 1H); 6.55 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.25 (m, 1H) 7.48 (m, 4H); 7.71 (m, 1H); 9.37 (broad s, 1H); 12.65 (broad s, 1H).
[0110]
Example 2-9
tert-butyl {2-[[4- [2-[[2- [2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropano Eight
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (104 mg), hydroxybenzotriazole (36 mg) , Triethylamine (0.1 ml), 2,4-dimethylaniline (29 mg) and N ′-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (53 mg) were dissolved in 5 ml of dichloromethane, and the mixture was cooled at room temperature. Stir for 20 hours and extract with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 5 + 1) to give a viscous oil (190 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 5.3 min ([M + H]⁺= 537).
¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz): 1.38 (s, 9H); 1.40 (s, 6H); 2.08 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.82 (m, 4H); 3.32 (s, 2H); 3.78 (s, 2H); 6.22 (m, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.05 (d , 2H, J = 10.0 Hz); 7.35 (d, 2H, J = 10.0 Hz), including: (m, 1H); 7.79 (m, 1H); 8.95 (broad s) , 1H); 12.60 (broad s, 1H).
[0111]
Example 2-10
tert-butyl {2-[[4- [2-[[2- [2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2 -Methyl propanoate
1,1-dimethylethyl {2-[[4- [2-[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoate (98 mg), hydroxybenzotriazole (33 mg) , Triethylamine (0.09 ml), 2,5-dimethyl-4-methoxyaniline (34 mg) and N ′-(3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (49 mg) were dissolved in 5 ml of dichloromethane, The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and extracted with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid, water and saturated saline. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate: 5 + 1) to give a viscous oil (48 mg).
TLC: R_f= 0.65 (dichloromethane / ethyl acetate: 10 + 1).
[0112]
Example 2-11
2-[[4- [2-[[2- [2,4-dimethylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

tert-butyl {2-[[4- [2-[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropa Noate (38 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane and reacted with 0.27 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, azeotroped with toluene and the residue is purified by chromatography (dichloromethane / methanol: 10 + 1) to give a colorless oil (33 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.38 min ([M + H]⁺= 481).
[0113]
Example 2-12
2-[[4- [2-[[2- [2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2-methylpropane acid
Embedded image

tert-butyl 2-[[4- [2-[[2- [2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] ethyl] phenyl] thio] -2 -Methylpropanoate (30 mg) is dissolved in 5 ml of dichloromethane and treated with 0.20 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, azeotroped with toluene and the residue is purified by chromatography (dichloromethane / methanol 10 + 1) to give an oil which turns dark on exposure to air (27 mg).
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.78 min ([M + H]⁺= 511).
¹H-NMR (DMSO, 200 MHz): 1.35 (s, 9H); 2.05 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.82 (m, 4H); 3.25 ( 3.72 (s, 3H); 3.82 (s, 2H); 6.33 (m, 2H); 6.72 (m, 1H); 7.15 (d, 2H, J 7.24 (d, 2H, J = 9.8 Hz), including: (m, 1H); 7.62 (m, 1H); 8.88 (broad s, 1H); 12.55 (broad s, 1H).
[0114]
The following compounds were prepared in a similar manner.
Example 2-13
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4-dichlorophenyl) amino] ethyl] amino] methyl] phenylthio]- Propanoic acid
Embedded image

Yield: 343 mg (68%)

LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.42 min ([M + H]⁺= 521).
[0115]
Example 2-14
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4,6-trichlorophenyl) amino] ethyl] amino] methyl] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 90 mg (36%)

LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.05 min ([M + H]⁺= 555).
[0116]
Example 2-15
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4,6-trimethoxyphenyl) amino] ethyl] amino] methyl ] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 46 mg (26%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.18 min ([M + H]⁺= 494).
[0117]
Example 2-16
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] phenylthio] -Propanoic acid
Embedded image

Yield: 183 mg (41%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.80 min ([M + H]⁺= 481).
[0118]
Example 2-17
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] ethyl] amino] Methyl] phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 149 mg (67%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.10 min ([M + H]⁺= 511).
[0119]
Example 2-18
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(4-chloro-2-trifluoromethylphenyl) amino] ethyl] amino] Methyl] phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 63 mg (22%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.48 min ([M + H]⁺= 555).
[0120]
Example 2-19
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(4-methoxy-2-methylphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 24 mg (18%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.59 min ([M + H]⁺= 497).
[0121]
Example 2-20
2-[[4-[[[2-[(2,5-dimethyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropane acid
Embedded image

Yield: 60 mg (60%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.15 min ([M + H]⁺= 475).
[0122]
Example 2-21
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4-bistrifluoromethylphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 16 mg (20%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.59 min ([M + H]⁺= 589).
[0123]
Example 2-22
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2-methyl-4-trifluoromethoxy-5-chlorophenyl) amino] ethyl ] Amino] methyl] phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 89 mg (81%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.36 min ([M + H]⁺= 585).
[0124]
Example 2-23
2-methyl-2-[[4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2-trifluoromethyl-4-trifluoromethoxyphenyl) amino] ethyl] Amino] methyl] phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 22 mg (34%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.52 min ([M + H]⁺= 605).
[0125]
Example 2-24
2-[[4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methyl Propanoic acid
Embedded image

Yield: 26 mg (20%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.05 min ([M + H]⁺= 553).
[0126]
Example 2-25
2-[[4-[[[2-[[2,4-dichlorophenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

Yield: 61 mg (27%)

LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.76 min ([M + H]⁺= 485).
[0127]
Example 2-26
2-[[4-[[[2-[[2,4-dimethylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

Yield: 50 mg (75%)

LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.22 min ([M + H]⁺= 445).
[0128]
Example 2-27
2-methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl) methyl] [2-oxo-2-[(2-methyl-4-trifluoromethoxy-5-chlorophenyl) amino] ethyl] amino] methyl ] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 200 mg (99%)

LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.40 min ([M + H]⁺= 587).
[0129]
Example 2-28
2-methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl) methyl] [2-oxo-2-[(2-trifluoromethyl-4-trifluoromethoxyphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] Phenyl] thio] -propanoic acid
Embedded image

Yield: 80 mg (98%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 3.56 min ([M + H]⁺= 606).
[0130]
Example 2-29
2-methyl-2-[[4-[[[(2-thiophenyl) methyl] [2-oxo-2-[(2-methyl-4-methoxyphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] phenylthio] -propane acid
Embedded image

Yield: 83 mg (83%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.74 min ([M + H]⁺= 498).
[0131]
Example 2-30
2-methyl-2-[[4-[[[(2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(2,4-dimethoxyphenyl) amino] ethyl] amino] methyl] phenyl] thio] -propane acid
Embedded image

Yield: 75 mg (60%)
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 4.19 min ([M + H]⁺= 499).
[0132]
Example 2-31
2-[[4-[[[2-[[(2-methyl-4-methoxyphenyl)] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropane acid
Embedded image

Yield: 65% of theory

[0133]
Example 2-32
2-[[4-[[[2-[[(2,4,6-trimethoxyphenyl)] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methyl Propanoic acid
Embedded image

Yield: 89% of theory

[0134]
Starting material III
Example III-1
tert-butyl {(4-formylphenoxy) acetate
Embedded image

At room temperature, potassium tert-butoxide (31.60 g, 281.48 mmol) and tert-butyl dibromoacetate (52.70 g, 270.22 mmol) were added to 4-hydroxybenzaldehyde (27.50 g, 225.18 mmol) in dioxane (200 ml). ) Add to the solution and heat the mixture to boiling overnight. 1 L of water was added, the mixture was extracted with diethyl ether, washed with 1 N sodium hydroxide, water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and flash silica gel chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 10: 1 → 5: 1) and recrystallized from pentane to give the title compound.
Yield: 31%
Melting point: 58-60 ° C
[0135]
Example III-2
tert-butyl {(4-formylphenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

4-Hydroxybenzaldehyde (24.42 g, 200 mmol) is dissolved in 250 ml of DMF and treated with potassium carbonate (27.64 g, 200 mmol). At 100 ° C., tert-butyl α-bromoisobutyrate (53.55 g, 240 mmol) is added dropwise. The mixture is stirred for an additional hour, additional potassium carbonate (200 mmol) and tert-butyl {α-bromoisobutyrate (240 mmol) are added, and 4 hours later 1 L of water is added at 100 ° C. Extraction with diethyl ether, washing with 1N sodium hydroxide and saturated saline, drying over magnesium sulfate, evaporating the solvent, and flash silica gel chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 20: 1 → 10: 1 → 5: 1) And dried under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals. 42% yield
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.40 (s, 9H), 1.62 (s, 6H), 6.91 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.88 (s1H) ).
MS (ESI): 265 [M + H]⁺.
[0136]
The following compounds are obtained in the same manner as in Example III-2.
Example III-3
Ethyl 2- (4-formylphenoxy) -2-methylbutanoate
Embedded image

Yield 11.71%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.00 (t, 3 H), 1.22 (t, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 1.90 2.20 (m, 2 H), 4.24 (Q, 2H), 6.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 9.85 (s, 1H).
MS (ESI): 251 [M + H]⁺, 273 [M + Na]⁺.
[0137]
Example III-4
tert-butyl {2- (3-bromophenyl) sulfanyl-2-methylpropanoate
Embedded image

87% yield
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.14 7.28 (m, 1H), 7.39 7.53 (m, 2H), 7.67 (t, 1 H).
MS (DCI / NH₃): 348 [M + NH₄ ⁺].
[0138]
Example III-5
tert-butyl {2- (3-formylphenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

35% yield
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.44 (s, 9H), 1.61 (s, 6H), 7.14 (dd, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7. 41 (t, 1 H), 7.45-7.52 (m, 1 H).
MS (DCI / NH₃): 282 [M + NH₄ ⁺].
Example III-6
tert-butyl {2- (3-bromophenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

21% yield
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.44 (s, 9H), 1.56 (s, 6H), 6.74 6.83 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H).
MS (DCI / NH₃): 332 [M + NH₄ ⁺].
Example III-7
tert-butyl {2- [4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) phenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

24% yield
142-143 ° C
[0139]
Example III-8
tert-butyl {2- (3-formylphenyl) sulfanyl] -2-methylpropanoate
Embedded image

At −78 ° C., the compound of Example III-4 (30.00 g, 90.56 mmol) is dissolved in THF and treated with a solution of n-butyllithium (2.5 M, 36.2 ml) in hexane. Then DMF (13.94 ml, 181.12 mmol) is added. After 30 minutes, warm the mixture to room temperature and stir for 1 hour. 30 ml of 1N hydrochloric acid was added, the solvent was distilled off, the residue was extracted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, dried over magnesium sulfate, and subjected to flash silica gel chromatography (dichloromethane) to give the title compound. Purify by NP-HPLC (cyclohexane / ethyl acetate) and obtain in 10% yield.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.43 (s, 9H), 1.46 (s, 6H), 7.50 (t, 1H), 7.77 7.80 (m, 1H), 7.87 (D, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 10.00 (s, 1H).
MS (DCI / NH₃): 298 [M + NH₄ ⁺].
[0140]
Example III-9
tert-butyl {2- {3- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethenyl] phenoxy} -2-methylpropanoate
Embedded image

In an autoclave, the compound of Example III-6 (14.93 g, 47.37 mmol), vinylphthalimide (10.25 g, 59.21 mol), tris-o-tolylphosphine (0.39 g, 1.27 mmol) and triethylamine ( (21.78 g, 215.23 mmol) is heated to 130 ° C. and water / methanol is added. The precipitate is filtered off with suction and recrystallized from cyclohexane / ethyl acetate. Yield 66%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.40 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 6.73 (dd, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7. 16 (t, 1 H), 7.21-7.34 (m, 2 H), 7.43 (d, 1 H), 7.80 8.00 (m, 4 H).
MS (DCI / NH₃): 425 [M + NH₄ ⁺].
[0141]
Example III-10
tert-butyl {2- {3- [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl] phenoxy} -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-9 (15.00 g, 36.81 mmol) was dissolved in 200 ml of THF, and the mixture was subjected to atmospheric pressure in the presence of a suspension of Wilkinson's catalyst (2.00 g, 2.16 mol) in ethanol (40 ml). Under a hydrogen atmosphere, the mixture is stirred overnight. Chromatography on two flash silica gels (cyclohexane / dichloromethane 10: 1 → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1 and cyclohexane → cyclohexane / dichloromethane → dichloromethane) gives the title compound in 64% yield.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.45 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 2.85 3.00 (m, 2H), 3.82-3.95 (m, 2H) , 6.65 6.80 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.62 7.76 (m, 2H), 7.77 7.89 (m, 2H).
MS (ESI): 432 [M + Na⁺], 841 [2M + Na⁺].
[0142]
Example III-11
tert-butyl {2- (4-aminophenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-7 (18.88 g, 49.50 mmol) was dissolved in 25 ml of ethanol, heated with hydrazine hydrate (12.04 ml, 247.49 mmol) under boiling for 2 hours, and stirred at room temperature for 12 hours. . The precipitate is filtered, washed with ethanol, the filtrate is concentrated, diluted with 1 L of diethyl ether, washed with 1N sodium hydroxide and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain the title compound. 87% yield 87-88 ° C
[0143]
The following compounds were obtained in the same manner as in Example III-11.
Example III-12
tert-butyl {2- [3- (2-aminoethyl) phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

70% yield
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.31 (broad s, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.56 (s, 6 H), 2.69 (t, 2 H), 2.94 (t) , 2H), 6.64 6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (t, 1H).
MS (EI): 279 [M⁺].
[0144]
Example III-13
tert-butyl {2- (4-{[(2-furylmethyl) amino] methyl} phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-2 (20.00 g, 75.67 mmol) and 2-furfurylamine (7.35 g, 75.67 mol) were added at room temperature to dichloroethane of sodium triacetoxyborohydride (24.06 g, 113.50 mmol). Stir with the solution (350 ml) for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate are added to the reaction mixture. The organic phase is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is subjected to flash silica gel chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 2: 1) to give the title compound in 72% yield.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.61 (broad s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.55 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.77 (s) , 2H), 6.17 (d, 1H), 6.26-6.36 (m, 1H), 6.70 6.88 (m, 2H), 7.18 (d, 2H). ), 7.32-7.40 (m, 1 H).
MS (ESI): 346 [M + H]⁺.
[0145]
Example III-14
tert-butyl {2- {4-[(2-furylmethyl) amino] phenoxy} -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-11 (4.79 g, 19.06 mmol) and furfural (1.83 g, 19.06 mol) were dissolved in 80 ml of dichloroethane and, at room temperature, sodium triacetoxyborohydride (6.06 g, 28.59 mmol). ) Is stirred for 5 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate are added to the reaction solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to flash silica gel chromatography (cyclohexane → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 2: 1) and NP-HPLC (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). To give the title compound in 79% yield.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 6H), 3.80 (broad s, 1H), 4.26 (s, 2H), 6.21 (d) , 1H), 6.25-6.35 (m, 1H), 6.50-6.61 (m, 2H), 6.72-6.85 (m, 2H), 7.30. 7.39 (m, 1 H).
MS (DCI / NH₃): 332 [M + H⁺], 349 [M + NH₄ ⁺].
[0146]
Example III-15
tert-butyl {2- [4-[[(2-ethoxy-2-oxoethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-13 (18.14 g, 52.50 mmol), triethylamine (11 ml) and tetra-n-butylammonium iodide (1.10 g, 2.97 mmol) were first added to 200 ml of THF, and ethyl bromoacetic acid was added. (8.77 ml, 78.75 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 60 ° C. for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the mixture, and the mixture was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is purified by flash silica gel chromatography (cyclohexane / dichloromethane 4: 1 → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 5: 1) to give the title compound quantitatively.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): Δ = 1.26 (t, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.55 (s, 6H), 3.30 (s, 2H), 3.71 (s, 2) H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.28-6.34 (m, 1H), 6.77 6. .85 (m, 2 H), 7.22 (d, 2 H), 7.35-7.41 (m, 1 H).
MS (ESI): 432 [M + H]⁺.
[0147]
Example III-16
tert-butyl {2- [4-[[(carboxymethyl) (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example III-15 (22.01 g, 51.00 mmol) is stirred in ethanol (785 ml) at 80 ° C. for 1 hour in the presence of sodium hydroxide (6.12 g, 153.00 mmol). The solvent is distilled off, water is added, the mixture is acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The amount of solvent is reduced and the product is filtered off with suction and dried to give the title compound in 74% yield. 152-155 ° C
[0148]
Example III-17
2-bromo-N- [4-isopropyl-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide
Embedded image

4-Isopropyl-2- (trifluoromethyl) aniline (50 g, 246.06 mmol), triethylamine (27.39 g, 270.66 mmol) are first added to 1000 ml of dichloromethane. At 0-5 ° C, bromoacetyl bromide (54.63 g, 270.66 mmol) is dissolved in 200 ml of dichloromethane and added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours, the reaction mixture was successively extracted with water, 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, the organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was chromatographed. Purification by chromatography, the product is recrystallized from cyclohexane / n-pentane, filtered off with suction and dried under reduced pressure at 40 ° C. for 20 hours to give the title compound (32.45 g, 41% of theory).

[0149]
Example III-18
2-bromo-N- (4-tert-butyl-2-methylphenyl) acetamide
Embedded image

4-tert-Butyl-2-methylaniline (55 g, 33.69 mmol), triethylamine (3.75 g, 37.06 mmol) are first added to 150 ml of dichloromethane. At 0-5 [deg.] C, bromoacetic bromide (7.48 g, 37.6 mmol) is dissolved in 90 ml of dichloromethane and added dropwise to give a pale brown precipitate. The mixture is stirred overnight at room temperature and 150 ml of ethyl acetate are added to the reaction mixture. The reaction mixture was successively extracted with water, 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, the organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by chromatography, and the product was treated with acetic acid. Recrystallize from ethylene and n-pentane, filter with suction and dry under reduced pressure at 40 ° C. to obtain the title compound (6.53 g, 68% of theory).

[0150]
Example III-19
2-bromo-N- (4-cyclohexyl-2-methylphenyl) acetamide
Embedded image

Yield 41.0% of theory

[0151]
Example III-20
2-bromo-N- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) acetamide
Embedded image

Yield 95.6% of theory

[0152]
Example III-21
2-bromo-N-[(1-naphthyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide
Embedded image

Yield 80.5% of theory

[0153]
Example III-22
2-bromo-N- [5-chloro-2- (2-naphthyloxy) phenyl] acetamide
Embedded image

Yield 77.9% of theory

[0154]
Example III-23
2-bromo-N- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] -2-bromoacetamide
Embedded image

Yield ２８ 28% of theoretical

[0155]
Example III-24
2-bromo-N- (2-ethoxy-1-naphthyl) acetamide
Embedded image

Yield ２４ 24% of theory

[0156]
Example III-25
2-bromo-N- [5-[(ethylsulfonyl) methyl] -1-naphthyl] acetamide
Embedded image

Yield １６ 16% of theory

[0157]
Example III-26
2-bromo-N- [5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] acetamide
Embedded image

Yield ８４ 84.0% of theory

[0158]
Example III-27
4-methyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde oxime
Embedded image

Swern oxidation (Tetrahedron)344-methyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde (0.50 g, 4.50 mmol) prepared from the corresponding alcohol (Chem. Ber. 1961, 1248) according to Chem., 1651 (1978). Add to Treat with a 2 ml aqueous solution of hydroxylamine hydrochloride (0.66 g, 9.45 mmol). Potassium carbonate (0.68 g, 4.95 mmol) is added and after 2 hours the mixture is suction filtered, the product is washed with water and dried at room temperature. A yield (0.41 g, 72.2% of theory) is obtained.

[0159]
Example III-28
(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) methylamine
Embedded image

4-Methyl-1,3-oxazole-5-carbaldehyde oxime (4.00 g, 31.32 mmol) is first added to 70 ml of acetic acid. At room temperature zinc dust (47.70 g, 729.50 mmol) is added in small portions. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, the zinc debris is filtered off with suction, washed twice with 50 ml of acetic acid, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is brought to a pH of 11 with a 20% strength aqueous sodium hydroxide solution. To process. During the addition white crystals precipitate. Triturate with ethyl acetate and filter with suction. The filtrates are combined under reduced pressure, the solvent is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel to give the title compound (1.34 g, 38% of theory).

[0160]
Example III-29
1,1-dimethylethyl {2-[(4-bromophenyl) thio] -2-ethylbutanoate
Embedded image

4-bromothiophenol and 1,1-dimethylethyl 2-bromo-2-ethylbutanoate [for example, Liebigs Ann. Chem.725J., 106-115 (1969); Am. Chem. Soc.77, 946-947 (1955), and, for example, Tetrahedron Lett. 1970, 3431; Org. Chem.40, 3420 (1975), by bromination with N-bromosuccinimide or bromine. ], The synthesis is carried out according to Example II-1. Yield 15.9% of theory

[0161]
Example III-30
1,1-dimethylethyl 2-ethyl-2-[(4-formylphenyl) thio] -butanoate
Embedded image

It synthesize | combines like Example II-2 using the compound of Example III-29 as a starting material. Yield 70.4% of theory

[0162]
Example III-31
tert-butyl {2-ethyl-2-[(4-{[(2-furfurylmethyl) amino] methyl} phenyl) sulfanyl] butanoate
Embedded image

It synthesize | combines like Example III-13 using the compound of Example III-30 and furfurylamine as a starting material.

[0163]
Example III-32
tert-butyl {2-methyl-2-[(4-{[(methyl-1,3-oxazol-5-yl) methyl] amino} methyl) phenoxy] -propanoate
Embedded image

tert-butyl {2- (4-formylphenoxy) -2-methylpropanoate (Example I-4) (1.25 g, 4.73 mmol) and (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) Methylamine (Example III-28) (0.64 g, 5.67 mmol) was first added together to 1,2-dichloromethane, and at room temperature, sodium triacetoxyborohydride (1.50 g, 7.09 mmol) was added. Stir at room temperature for 4 hours. Then, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol 30: 1 → 2: 1) and dried under reduced pressure to give the title compound (1.104 g, 65% of theory). %).

[0164]
The following compounds were obtained in the same manner as in Example III-32.
Example III-33
tert-butyl {2- (4-{[(2-methoxyethyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropanoate
Embedded image

Yield 92.8% of theory

[0165]
Example III-34
tert-butyl {2-methyl-2- (4-{[(5-methyl-2-furyl) methyl) amino} methyl) -phenoxy] -propanoate
Embedded image

Yield 55.1% of theory

[0166]
Example III-35
tert-butyl {2-[(4-{[(2-methoxyethylamino] methyl} phenyl) sulfanyl] -2-methylpropanoate
Embedded image

tert-butyl {2-[(4-formylphenyl) sulfanyl] -2-methylpropanoate (Example II-2) (4.00 g, 14.27 mmol) and 2-methoxyethylamine (1.07 g, 14.27 mmol) ) Was dissolved in 80 ml of 1,2-dichloroethane, and after 30 minutes and 10 hours, sodium triacetoxyborohydride (4.54 g, 21.40 mmol) was added, the reaction was checked by TLC, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogencarbonate were added. Is added and the product is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 1N hydrochloric acid, dried over magnesium sulfate, evaporated and the product is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1). 1.104 g yield, 65% of theory

[0167]
The following compounds were obtained in the same manner as in Example III-35.
Example III-36
tert-butyl {2-methyl-2-} [4-({[(methyl-1,3-oxazol-5-yl) methyl] amino} methyl) phenyl] sulfanyl} propanoate
Embedded image

Yield 68.8% of theoretical amount

[0168]
Example 3
Example 3-1
tert-butyl {2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

Compound of Example III-16 (0.50 g, 1.25 mmol), 2,4-dimethylaniline (0.23 g, 1.88 mmol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (0.22 g, 1.63 mmol) , EDC hydrochloric acid (0.31 g, 1.63 mmol), 4-methylmorpholine (0.38 g, 3.75 mmol), and 4-dimethylaminopyridine (0.01 g, 0.08 mmol) in 30 ml of DMF at 0 ° C. For 2 hours and then at room temperature overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was flash silica gel chromatography ( Purification with cyclohexane / dichloromethane 2: 1 → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 → 4: 1) and recrystallization from n-heptane gives the title compound in 78% yield. 90-91 ° C
[0169]
Example 3-2
tert-butyl {2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example 3-1 (0.51 g, 1.00 mmol) and sodium hydride (0.04 g, 1.10 mmol) were stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then iodomethane (0.07 ml, 1.10 mmol), Mix with water, extract the mixture with ethyl acetate, wash the extract with water and saturated brine, then dry over magnesium sulfate, evaporate the solvent under reduced pressure and flash silica gel chromatography (cyclohexane / dichloromethane 3). : 1 → dichloromethane → dichloromethane / ethyl acetate 15: 1), recrystallized from n-heptane to give the title compound in 51% yield. 80-81 ° C
[0170]
Example 3-3
tert-butyl {2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] ethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
Embedded image

The compound of Example 3-1 (0.25 g, 0.50 mmol) is treated with a 2M borane-dimethylsulfide (0.30 ml) solution in THF in 5 ml of toluene, and the mixture is heated to boiling for 2 hours. The mixture was stirred in the presence of 2N aqueous sodium carbonate solution (5 ml), the organic phase was washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to flash silica gel chromatography (cyclohexane / dichloromethane). Purify with 3: 1 → cyclohexane / ethyl acetate 10: 1) to give the title compound in 37% yield.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.43 (s, 9H), 1.55 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.73 2.87 (M, 2H), 3.09 3.22 (m, 2H); 3.57 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 6.12 6.19 (m, 1 H), 6.28@6.35 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 6.73@6.95 (m, 4 H), 7.20 (d, 1 H), 7 .34 7.40 (m, 1 H).
MS (ESI): 493 [M + H]⁺, 985 [2M + H]⁺.
[0171]
Example 3-4
2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

The compound of Example 3-1 (7.09 g, 14.00 mmol) and 35 ml of trifluoroacetic acid are stirred in 35 ml of dichloromethane at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, 20% strong sodium acetate and saturated saline, then dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to flash silica gel chromatography (dichloromethane → Purification with dichloromethane / ethyl acetate 5: 1 → 2: 1 → 1: 1) gives the title compound in 82%.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.57 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.67 (s, 6H) 2H), 3.75 (s, 2H), 6.22-6.36 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.93-7.03 (m, 2H) ), 7.23 (d, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.00 (broads, 1H), 9,09. (S, 1H).
MS (ESI): 451 [M + H]⁺, 901 [2M + H]⁺.
[0172]
The following compounds are obtained in the same manner as in Example 3-4.
Example 3-5
2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

Yield 85%
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): Δ = 1.46 (s, 6 H), 1.92 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.73 (q, 2 H), 3.00 (s, 6 H) 3H), 3.30 (broads 1H), 3.63 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.30-6. 40 (m, 1 H), 6.74 (d, 2 H), 6.80 7.10 (m, 5 H), 7.52-7.57 (m, 1 H).
MS (ESI): 465 [M + H]⁺, 487 [M + Na]⁺.
[0173]
Example 3-6
2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] ethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
Embedded image

Yield 60%
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): Δ = 1.49 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.55 2.72 (broadm, 2H), 2. 97 3.20 (broad m, 2H), 3.46 3.78 (m, 4H), 4.40 (broad s, 1H), 6.20-6.50 (m, 3H), 6.68 6.88 (m, 4H), 7.12 7.30 (m, 2H), 7.56 7.68 (m, 1H), 13.00 (broads, 1H).
MS (ESI): 437 [M + H]⁺, 873 [2M + H]⁺.
[0174]
Example 3-7
1,1-dimethylethyl {2- (4-[[(2-methoxyethyl) [2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] amino [Methyl] phenoxy-2-methylpropionate
Embedded image

tert-Butyl {2- (4-{[(2-methoxyethyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropanoate (Example III-33) (0.533 g, 1.65 mmol) was first added to 6 ml of DMF. Add to At room temperature, 2-bromo-N- [4-isopropyl-2- (trifluoromethyl) phenyl] acetamide (Example (III-17) (0.588 g, 1.81 mmol) and sodium bicarbonate (0.152 g, The mixture is set for 2 hours at 90 ° C. The reaction mixture is cooled and water is added, the mixture is extracted once with ethyl acetate, the organic phase is extracted three times with water and once with saturated brine. After washing, the organic phase is dried over sodium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 4: 1), the product is dried under reduced pressure and the title compound (0%) is obtained. .885 g, 95% of theory).

[0175]
Example 3-8
2- (4-[[(2-methoxyethyl) [2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] amino] methyl] phenoxy]- 2-methylpropionic acid
Embedded image

The compound of Example 3-7 (0.842 g, 1.49 mmol) is first added to 10 ml of dichloromethane and at room temperature 10 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, a 20% strong aqueous sodium acetate solution, water and saturated saline, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After that, the residue is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 30: 1) and dried under reduced pressure to give the title compound (0.648 g, 82% of theory).

[0176]
Example 3-9
2- (4-[[(2-methoxyethyl) [2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] amino] methyl] phenoxy]- 2-methylpropionate hydrochloride
Embedded image

The compound of Example 3-7 (0.4 g, 0.78 mmol) is dissolved in 4 ml of ethyl acetate and, at 40 ° C., firstly 8 ml of 1N hydrochloric acid (in diethyl ether) and then 12 ml of diethyl ether are added. The mixture is left at 4 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals are filtered by suction, washed with ethyl acetate and diethyl ether (1: 1), and dried under reduced pressure at 40 ° C. for 20 hours to obtain the title compound (0.362 g, 84.5%).

[0177]
Example 3-10
1,1-dimethylethyl {2- (4-[[[2-[(cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropio Nate
Embedded image

tert-Butyl {2- (4-{[(2-methoxyethyl) amino] methyl} phenoxy) -2-methylpropanoate (Example III-33) (0.303 g, 0.94 mmol) was first added to 5 ml of DMF. In addition, at room temperature, 2-bromo-N- (4-cyclohexyl-2-methylphenyl) acetamide (Example (III-19) (0.319 g, 1.03 mmol) and sodium bicarbonate (0.086 g, 1.03 mmol) The mixture is stirred for 2 hours at 90 ° C. The reaction mixture is cooled, water is added, the mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with water and brine, and the organic phase is dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (cyclohexane / ethyl acetate 3: 1), and the product was dried under reduced pressure to give the title compound (0.4%). 4g, obtaining 90%) of the theoretical amount.

[0178]
Example 3-11
2- [4-[[[2-[(4-cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionate hydrochloride
Embedded image

The compound of Example 3-10 (0.398 g, 0.72 mmol) is first added to 5 ml of dichloromethane and at room temperature 5 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with water, a 20% strong aqueous sodium acetate solution, water and saturated saline, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Remove and purify the product by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 30: 1). With heating, the residue was dissolved in dichloromethane, a 1N hydrochloric acid in diethyl ether solution was added, and n-heptane was added dropwise until the mixture became slightly turbid. The product is filtered off with suction, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give the title compound (0.187 g, 49%).

[0179]
The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 3-7 and 3-10.
Example 3-12
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl) -methyl] Amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 88% of theory

[0180]
Example 3-13
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5 -Oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 80.2% of theory

[0181]
Example 3-14
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] Methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 85.1% of theory

[0182]
Example 3-15
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-ethyl Butanoate
Embedded image

Yield: 73.4% of theory

[0183]
Example 3-16
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[(4-cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio]- 2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 81.9% of theory

[0184]
Example 3-17
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] Methyl] phenyl] thio] -2-ethylpropionate
Embedded image

Yield: 82.9% of theory

[0185]
Example 3-18
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] Methyl] phenyl] thio] -2-ethylbutanoate
Embedded image

Yield: 86.8% of theory

[0186]
Example 3-19
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[5-chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino ] Methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 57.4% of theory

[0187]
Example 3-20
1,1-dimethylethyl {2-methyl-2- [4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(5 -Methyl-2-furanyl) methyl] amino] methyl] phenoxy] propionate
Embedded image

Yield: 94% of theory

[0188]
Example 3-21
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[(2-ethoxy-1-naphthalenyl) amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl) methyl] amino] methyl] phenoxy ] -2-Methylpropionate
Embedded image

Yield: 95% of theory

[0189]
Example 3-22
1,1-dimethylethyl {2-methyl-2- [4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1- Naphthalenyl) amino] ethyl] amino] methyl] phenoxy] propionate
Embedded image

Yield: 91% of theory

[0190]
Example 3-23
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[(2,4-dichlorophenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 87% of theory

[0191]
Example 3-24
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[(2-methoxyethyl) [2-[[4- (1-naphthalenyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl ] Amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 95.5% of theory

[0192]
Example 3-25
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[5-[(ethylsulfonyl) methyl] -1-naphthalenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2- Methyl propionate
Embedded image

Yield: 91% of theory

[0193]
Example 3-26
1,1-dimethylethyl {2-methyl-2- [4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4 -Methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenoxy] propionate
Embedded image

Yield: 83.5% of theory

[0194]
Example 3-27
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino ] Methyl] phenoxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 79.5% of theory

[0195]
Example 3-28
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl] amino] methyl ] Phenoxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 81% of theory

[0196]
Example 3-29
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy]- 2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 80% of theory

[0197]
Example 3-30
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2 -Methyl propionate
Embedded image

Yield: 84% of theory

[0198]
Example 3-31
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio ] -2-Methylpropionate
Embedded image

Yield: 92% of theory

[0199]
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 3-8.
Example 3-32
2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl) methyl] amino] methyl] phenoxy]- 2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 83.4% of theory

[0200]
Example 3-33
2-[[4-[[[2-[[5-Chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino ] Methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 62.8% of theory

[0201]
Example 3-34
2-[[4-[[[2-[[5-Chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 90.9% of theory

[0202]
Example 3-35
2-[[4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-ethylbutyrate
Embedded image

Yield: 96.6% of theory

[0203]
Example 3-36
2-[[4-[[[2-[[5-Chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-ethyl butyric acid
Embedded image

Yield: 90.9% of theory

[0204]
Example 3-37
2-[[4-[[[2-[[5-Chloro-2-methyl-4- (trifluoromethoxy) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio ] -2-Methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 83.9% of theory

[0205]
Example 3-38
2-methyl-2- [4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl ) Methyl] amino] methyl] phenoxy] propionic acid
Embedded image

Yield: 91% of theory

[0206]
Example 3-39
2- [4-[[[2-[(2-ethoxy-1-naphthalenyl) amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl) methyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropion acid
Embedded image

Yield: 64% of theory

[0207]
Example 3-40
2-methyl-2- [4-[[[(5-methyl-2-furanyl) methyl] [2-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl) amino] ethyl] Amino] methyl] phenoxy] propionic acid
Embedded image

Yield: 76% of theory

[0208]
Example 3-41
2- [4-[[[2,4-dichlorophenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 69% of theory

[0209]
Example 3-42
2- [4-[[(2-methoxyethyl) [2-[[4- (1-naphthalenyloxy) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] amino] methyl] phenoxy ] -2-Methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 74% of theory

[0210]
Example 3-43
2- [4-[[[2-[[5-[(ethylsulfonyl) methyl] -1-naphthalenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropion acid
Embedded image

Yield: 40.5% of theory

[0211]
Example 3-44
2-methyl-2- [4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl ) Methyl) amino] methyl] phenoxy] propionic acid
Embedded image

Yield: 69% of theory

[0212]
Example 3-45
2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenoxy]- 2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 76% of theory

[0213]
Example 3-46
2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 77% of theory

[0214]
Example 3-47
2- [4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 91% of theory

[0215]
Example 3-48
2-[[4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropion acid
Embedded image

Yield: 91% of theory

[0216]
The following compounds were produced in the same manner as in Examples 3-9 and 3-11.
Example 3-49
2-[[4-[[[2-[(4-cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate salt
Embedded image

Yield: 53.3% of theory

[0217]
Example 3-50
2-[[4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate hydrochloride
Embedded image

Yield: 85.3% of theory

[0218]
Example 3-51
2-methyl-2- [4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl ) Methyl) amino] methyl] phenoxy] propion hydrochloride
Embedded image

Yield: 99% of theory

[0219]
Example 3-52
2-[[4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenoxy] -2 -Methyl propionate hydrochloride
Embedded image

Yield: 54% of theory
LC-MS: 470 [M⁺]
[0220]
Example 3-53
2- [4-[[[2-[(2,4-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionate sodium salt
Embedded image

The compound of Example 3-4 (0.015 g, 0.03 mmol) is dissolved in 0.5 ml of ethanol and treated with 0.3 ml of 1N aqueous sodium hydroxide. The reaction mixture was further stirred for 5 minutes, concentrated using a rotary evaporator, the residue was taken up in a small amount of ethyl acetate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the product was dried under reduced pressure for 20 hours. 015 g, 95.5% of theory).

[0221]
The following compounds were obtained in the same manner as in Examples 3-7 and 3-10.
Example 3-54
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) Amino] methyl] phenyl] thio-2-methylpropion hydrochloride
Embedded image

Yield: 61% of theory

[0222]
Example 3-55
1,1-dimethylethyl {2-methyl-2-[[4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [( 4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenyl] thio] propionate
Embedded image

Yield: 66% of theory

[0223]
Example 3-56
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[(2-methyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl ] Phenyl] thio] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 86% of theory

[0224]
Example 3-57
1,1-dimethylethyl {2-[[4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl) Amino] methyl] phenyl] thio] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 84% of theory

[0225]
Example 3-58
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[(4-cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] Phenyloxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 54.8% of theory

[0226]
Example 3-59
1,1-dimethylethyl {2- [4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl ) Methyl] amino] methyl] phenyloxy] -2-methylpropionate
Embedded image

Yield: 64.7% of theory

[0227]
Example 3-60
2-[[4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] (2-methoxyethyl) amino] methyl] phenyl] Thio-2-methylpropionic acid
Embedded image

The compound of Example 3-54 (0.248 g, 0.43 mmol) is first added to 5 ml of dichloromethane and at room temperature 5 ml of trifluoroacetic acid are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure using a rotary evaporator, the residue was taken up in ethyl acetate, extracted with water, a 20% strong aqueous sodium acetate solution, water and saturated saline, the organic phase was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane, dichloromethane / methanol 30: 1). Drying under reduced pressure gives the title compound (197 mg, 88% of theory).

[0228]
The following compounds were obtained in the same manner as in Example 3-60.
Example 3-61
2-methyl-2-[[4-[[[2-[[4- (1-methylethyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5- Oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenyl] thio-propionic acid
Embedded image

Yield: 81% of theory

[0229]
Example 3-62
2-[[4-[[[2-[(2-methyl-4-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenyl] thio-2 -Methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 84% of theory

[0230]
Example 3-63
2-[[4-[[[2-[[2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl) amino] methyl] phenyl] Thio] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 76% of theory

[0231]
Example 3-64
2-[[4-[[[2-[(4-Cyclohexyl-2-methylphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl] phenoxy] -2- Methyl propionic acid
Embedded image

Yield: 80% of theory
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.64 min ([M + H]⁺= 534).
[0232]
Example 3-65
2- [4-[[[2-[[4- (1,1-dimethylethyl) -2-methylphenyl] amino] -2-oxoethyl] [(4-methyl-5-oxazolyl) methyl] amino] methyl ] Phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Yield: 80% of theory
LC-MS: acetonitrile / 30% aqueous hydrochloric acid / water (gradient): R_t= 2.43 min ([M + H]⁺= 508).
[0233]
Example 4
Example 4-1
2- [4-[[[2-[(2,5-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Step a)
The Wang resin (from Rapp Polymere, Order No. H1011) (48.0 g, 14.06 mmol of reactive groups) is suspended in dichloromethane. 2- (4-formylphenoxy) -2-methylpropionic acid [G. L. Ellymes, C.I. Glynis, J .; Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1993, 43-48] (8.78 g, 42.18 mmol), diisopropylcarbodiimide (10.65 g, 84.35 mmol) and DMAP (3.44 g, 28.12 mmol) and shake the mixture at room temperature for 18 hours. Then, the mixture is filtered and the resin is washed with dichloromethane, DMF and methanol to obtain resin A.
[0234]
Step b)
Resin A (2.50 g, 0.72 mmol of reactive groups) and 2-furfurylamine (352 mg, 3.62 mmol) are suspended in 20 ml of trimethyl orthoformate. The mixture was shaken at room temperature for 20 hours, filtered, the resin was washed with DMF, Resin A was suspended in 20 ml of DMF, tetrabutylammonium borohydride (559 mg, 2.17 mmol) and acetic acid (0.42 ml, 7. 25 mmol), shake the mixture at room temperature for 7 hours, filter the mixture and wash the resin with dichloromethane, DMF and methanol to obtain resin B1.
[0235]
Step c)
Resin B1 (2.5 g, 0.72 mmol of reactive groups) is suspended in 40 ml of dioxane and treated with triethylamine (3.03 ml, 21.75 mmol) and trimethylsilylboroacetate (2.38 ml, 14.5 mmol). The mixture was shaken at 60 ° C. overnight, the mixture was filtered, the resin was washed with dichloromethane, DMF, methanol, the resin was suspended in 25 ml of dioxane, and tetrabutylammonium borofluoride (1M in THF, 1 ml). Treat to remove the protecting group silyl group, shake the mixture at room temperature for 1 hour, filter and wash the resin with dichloromethane, DMF and methanol to obtain resin C1.
[0236]
Step d)
Resin C1 (2.5 g, 0.72 mmol of reactive groups) was suspended in 20 ml of DMF and diisopropylethylamine (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g, 3.63 mmol) and 2,5-dimethylaniline ( 615 mg, 5.08 mmol). The mixture is shaken at room temperature for 18 hours, filtered, the resin is washed with dichloromethane, DMF, methanol, the resin is suspended in a mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid, the mixture is shaken at room temperature for 30 minutes, filtered and evaporated The title compound is obtained as a colorless film.
LC-MS: R_t = 3.68 min; [M + H]⁺ = 451.3 (100%), [M-H]⁺ = 449.3 (100%)
[Method: Symmetry C18 column (Waters), flow rate: 0.5 ml / min, even temp. 40 ° C., pressure 400 bar, gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B; t = 4.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.1 min 10% A, 90% B; t = 7.5 min 10% A, 90% B. A: CH₃CN + 0.1% HCOOH; B: H₂O + 0.1% HCOOH].
¹H-NMR (d₆−DMSO): δ = 1.4 (s, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (s, 2H) , 3.8 (s, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.05 ( d, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.8 (s, 1H).
[0237]
Example 4-2
2- [4-[[[2-[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-furanylmethyl) amino) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Resin C1 (2.5 g, 0.72 mmol of reactive groups) obtained in step c) of Example 4-1 was suspended in 20 ml of DMF, diisopropylethylamine (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g) , 3.63 mmol) and 2,5-dimethyl-4-methoxyaniline (756 mg, 5.08 mmol). The mixture is shaken at room temperature for 18 hours, filtered, the resin is washed with dichloromethane, DMF, methanol, the resin is suspended in a mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid, the mixture is shaken at room temperature for 30 minutes, filtered and evaporated The title compound is obtained as a colorless film.
LC-MS: R_t = 3.48 min; [M + H]⁺ = 481.226 (100%), [MH]⁺ = 479.226 (100%)
[Method: Symmetry C18 column (Waters), flow rate: 0.5 ml / min, even temp. 40 ° C., pressure 400 bar, gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B; t = 4.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.1 min 10% A, 90% B; t = 7.5 min 10% A, 90% B. A: CH₃CN + 0.1% HCOOH; B: H₂O + 0.1% HCOOH].
[0238]
Example 4-3
2- [4-[[[2-[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] (2-thienylmethyl) amino] methyl] phenoxy] -2-methylpropionic acid
Embedded image

Step a)
Example 4-1 Resin A obtained in step a) (2.50 g, 0.72 mmol of reactive group) and 2-aminomethylthiophene (409 mg, 3.62 mmol) are suspended in 20 ml of trimethyl orthoformate. . The mixture was shaken at room temperature overnight, filtered, the resin was washed with DMF, the resin was suspended in 20 ml of DMF, tetrabutylammonium borohydride (559 mg, 2.17 mmol) and acetic acid (0.42 ml, 7.25 mmol) ), Shake at room temperature for 7 hours, filter the mixture and wash the resin with dichloromethane, DMF and methanol to obtain resin B2.
[0239]
Step b)
Resin B2 (2.50 g, 0.72 mmol of reactive groups) is suspended in 40 ml of dioxane and treated with triethylamine (3.03 ml, 21.75 mmol) and trimethylsilylboroacetate (2.38 ml, 14.5 mmol). The mixture was shaken at 60 ° C. overnight, the mixture was filtered, the resin was washed with dichloromethane, DMF, methanol, the resin was suspended in 25 ml of dioxane, and tetrabutylammonium borofluoride (1M in THF, 1 ml). Treat to remove the silyl group of the protecting group, shake the mixture at room temperature for 1 hour, filter and wash the resin with dichloromethane, DMF and methanol to obtain resin C2.
[0240]
Step c)
Resin C2 (2.5 g, 0.72 mmol of reactive groups) was suspended in 20 ml of DMF and diisopropylethylamine (656 mg, 5.08 mmol), HATU (1.38 g, 3.63 mmol) and 2,5-dimethyl-4 Treat with -methoxyaniline (657 mg, 5.08 mmol). The mixture is shaken at room temperature for 18 hours, filtered, the resin is washed with dichloromethane, DMF, methanol, the resin is suspended in a mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid, the mixture is shaken at room temperature for 30 minutes, filtered and evaporated The title compound is obtained as a colorless film.
LC-MS: R_t = 3.90 min; [M + H]⁺ = 497.4 (100%), [MH].⁺ = 495.4 (100%)
[Method: Symmetry C18 column (Waters), flow rate: 0.5 ml / min, even temp. 40 ° C., pressure 400 bar, gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B; t = 4.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.1 min 10% A, 90% B; t = 7.5 min 10% A, 90% B. A: CH₃CN + 0.1% HCOOH; B: H₂O + 0.1% HCOOH].
¹H-NMR (d₆−DMSO): δ = 1.5 (s, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.3 (s, 2H), 3.7 (s, 2H) , 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 6.8-7.5 (m, 9H).
[0241]
Similarly, the following compound is obtained.
Example 4-4
2- [4-[[[2-[(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] [(5-methyl-2-furanyl) methyl] amino] methyl] phenoxy] -2 -Methylpropionic acid
Embedded image

LC-MS: R_t = 2.76 min; [M + H]⁺ = 495 (100%), [MH]⁺ = 493 (100%)
[Method: Symmetry C18 column (Waters), flow rate: 0.5 ml / min, even temp. 40 ° C., pressure 400 bar, gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B; t = 4.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.0 min: 90% A, 10% B; t = 6.1 min 10% A, 90% B; t = 7.5 min 10% A, 90% B. A: CH₃CN + 0.1% HCOOH; B: H₂O + 0.1% HCOOH].
[0242]
Example A
Cell transactivation
Test principle
A cellular assay is used to identify activators of peroxisome-proliferator-activated receptor α (PPAR-α).
Since mammalian cells contain a variety of endogenous nucleus receptors that may complicate the obscure interpretation of the results, the ligand binding domain of the human PPAR-α receptor is replaced by the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4. A fused, established chimeric system has been used. The resulting GAL4-PPAR-α chimera is co-transfected into CHO cells with the reporter structure and is stably expressed.
[0243]
Cloning
The expression structure of GAL4-PPAR-α contains the ligand binding domain of PPAR-α (amino acids 167-468), which is PCR amplified and cloned in the vector pcDNA3.1. This vector already has the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) of the vector pFC2-dbd (Stratagene). A reporter structure with five copies of the GAL4 binding site upstream of the thymidine kinase promoter expresses firefly luciferase (Photinus pyralis), is activated, and binds to GAL4-PPAR-α.
[0244]
Transactivation assay (Luciferase II reporter)
CHO (Chinese hamster ovary) cells were plated in DMEM / F12 medium (Bio Whittaker) supplemented with 10% fetal calf serum and 1% penicillin / streptomycin (GIBCO) at 2 × 10 4 per well of a 384-well plate (Greiner).³Inoculate at the cell concentration. The cells are cultured at 37 ° C. for 48 hours and then stimulated. For this, the test substances are taken up in CHO-A-SFM medium (GIBCO) supplemented with 10% fetal calf serum and 1% penicillin / streptomycin (GIBCO) and added to the cells. After 24 hours of stimulation, luciferase activity is measured using a video camera. The measured relative light unit gives a sigmoid stimulation curve as a function of the substrate concentration. EC₅₀Is calculated using the computer GraphPad PRISM (Version 3.02).
In this test, the compounds of the invention of Examples 3-4, 3-6, 3-60, 1-9, 2-7 and 2-12 have an EC of 0.04 to 200 nM.₅₀Indicates a value.
[0245]
Example B
Determination of fibrinogen
To determine the effect of plasma fibrinogen concentration, male Wistar rats are dosed with the test substance via a gastric tube or mixed with food and tested for 4-9 days. Under local anesthesia, citrated blood is obtained by cardiac puncture. Plasma fibrinogen concentration was determined by the Clauss method [Clauss A. et al. , Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)], using human fibrinogen as a standard, and measuring and determining the thrombin time. In some cases, turbidity methods using batroxobin instead of thrombin [Becker U. et al. , Bartl K .; , Wahlefeld A .; W. , Thrombosis Res. 35, 475-84 (1984)].
[0246]
Example C
Description of a test to find pharmacologically active substances that increase apoprotein A1 (ApoA1) and HLD cholesterol (HLD-C) levels in serum of transgenic mice transfected with human ApoA1gene (hApoA1)
The substance to be tested for increasing activity of HLD-C in vivo is administered orally to male transgenic hApoA1 mice. One day before the start of all experiments, the animals are randomly divided into the same number (generally n = 7-10). Drink water and give food ad libitum during the experiment. The substance is administered orally once a day for 7 days. For this purpose, the test substances are Solutol HS 15 and ethanol and saline (0.9%) in a ratio of 1: 1: 8, or Solutol HS 15 and saline (0.9%) are used in two parts. : Dissolve in a ratio of 8 and give it in a gastric tube in a volume of 10 ml per kg body weight. In the same manner as above, an animal fed a solvent (10 ml / kg body weight) containing no test substance is used as a control.
[0247]
Prior to the first administration of the substance, a blood sample from each mouse was taken by puncture from the retroorbital venous plexus and ApoA1, serum cholesterol, HDL-C and serum triglyceride (TG) (zero value) To determine. The test substance is then administered to the animal for the first time using a gastric tube. At 24 hours after the last dose of test substance (day 8 of treatment), another blood sample from each mouse was collected by puncture from the retroorbital venous plexus and the same parameters were used. decide. After centrifuging the blood sample and removing the serum, the cholesterol and TG are determined photometrically using an EPOS analyzer 5060 (Eppendorf-Geraetebau, Neteller & Hinz GmbH, Hamburg). This determination is made using a commercially available enzyme test (Boeringer Mannheim).
[0248]
To determine HDL-C, the non-HDL-C fraction is precipitated with 20% PEG 8000 in 0.2 M glycine buffer pH10. From the supernatant, cholesterol in a 96-well plate is determined using a commercially available reagent (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) using a UV-photometer (BIO-TEK Instruments Inc. USA).
The human mouse ApoA1 is determined by a sandwich ELISA method using polyclonal anti-human ApoA1 and monoclonal anti-human ApoA1 antibody (Biodesign International, USA). Quantification is performed using a UV-photometer (BIO-TEK Instruments, USA) with peroxidase-conjugated anti-mouse-IGG antibody (KPL, USA) and peroxidase substrate (KPL, USA).
[0249]
The effect of the test substance on the HDL-C concentration is determined by subtracting the value of the first blood sample (0 value) from the value of the second blood sample (after treatment). The mean of difference of all the HDL-C values of a group is determined by comparing with the mean of the difference of the control.
Statistical evaluation is performed using student's t-test after checking the homogeneity of the variance.
Substances that increase the HDL-C of treated animals statistically (p <0.05) by at least 20% compared to controls are considered pharmacologically effective.

Claims (16)

Compound represented by the following formula (I):

(Wherein A represents a single bond, —CH ₂ — or —CH ₂ CH ₂ —,
X represents O, S or CH ₂ ,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl, hydroxy, (C ₁ —C ₆ ) -alkoxy, (C ₆ -C ₁₀ ) -aryloxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkylaminosulfonyl, nitro or cyano;
Or R ¹ and R ² are fused together with two adjacent carbon atoms to form a cyclohexane or benzene ring, the latter optionally being substituted by a (C ₁ -C ₄ ) -alkylsulfonylmethyl group. ,
And R ³ is the same as above,
R ⁴ represents a hydrogen atom or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl;
R ⁵ and R ⁶ represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group;
R ⁷ represents a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, phenyl or benzyl (provided that the aromatic groups mentioned in those portions are the same or different (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, hydroxy, and halogen.)
R ⁸ represents a hydrogen atom, (C ₆ -C ₁₀ ) -aryl or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, wherein the alkyl group is hydroxy, trifluoromethoxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, phenoxy (which can be substituted these groups 1-2 of _{trifluoromethyl.), (C 6 -C 10} ) - 5- have a hetero atom up to three selected from aryl or N, S, O, It can be substituted with a 6-membered heteroaryl. And all of the above aryl and hetero rings are halogen, hydroxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro And amino, and can be substituted with the same or different 1-3 substituent (s) selected from the group consisting of amino and amino. ],
R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different from each other, and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen. ,
R ¹¹ and R ¹² are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, form (C _4- C ₇₎ - to form a cycloalkyl ring,
And
R ¹³ represents a hydrogen atom or a group which can be hydrolyzed and decomposed to be converted to a corresponding carboxylic acid. ),
Their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates. A compound represented by the formula (I):
A is a single bond, -CH ₂ - or _-CH 2 CH ₂ - indicates,
X represents O, S or CH ₂ ,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, hydroxy, halogen, trifluoro Represents methyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano,
R ⁴ represents a hydrogen atom or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl;
R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group;
R ⁷ represents a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, phenyl or benzyl (provided that the aromatic groups mentioned in those parts are the same or different (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, hydroxy, and halogen.)
R ⁸ represents a hydrogen atom, (C ₆ -C ₁₀ ) -aryl or (C ₁ -C ₄ ) -alkyl (the alkyl group is selected from (C ₆ -C ₁₀ ) -aryl, N, S, and O) And may be substituted with a 5-6 membered heteroaryl having up to 3 heteroatoms, and all of the above rings are halogen, hydroxy, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C 6) _- alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, it can be substituted by the same or different 1-3 substituents selected from the group consisting of nitro and amino),.
R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different from each other, and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or halogen. ,
R ¹¹ and R ¹² are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, or together with the carbon atom to which they are attached, form (C _4- C ₇₎ - to form a cycloalkyl ring,
And
R ¹³ represents a hydrogen atom or a group that can be hydrolyzed and decomposed to be converted to a corresponding carboxylic acid. ),
Their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates. Claim 1 or the compound represented by formula (I) according to 2 (In the formula, A, -CH ₂ - or _-CH 2 CH ₂ - indicates,
X represents O, S or CH ₂ ,
R ¹ , R ² and R ³ are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, chlorine, fluorine, trifluoro Represents methyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano,
R ⁴ represents a hydrogen atom or methyl;
R ⁵ and R ⁶ each represent a hydrogen atom, or together with the carbon atom to which they are attached, form a carbonyl group;
R ⁷ represents a hydrogen atom, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl or benzyl,
R ⁸ represents a hydrogen atom, phenyl, benzyl, or a 5-membered heteroarylmethyl having up to two heteroatoms selected from N, S, O, and the aryl ring in each case is chlorine, fluorine, Substitutable with the same or different 1-3 substituent (s) selected from the group consisting of bromine, hydroxy, (C ₁ -C ₄ ) -alkyl, (C ₁ -C ₄ ) -alkoxy, trifluoromethyl and amino. Yes,
R ⁹ and R ¹⁰ are the same as or different from each other, and independently represent a hydrogen atom, (C ₁ -C ₃ ) -alkyl, (C ₁ -C ₃ ) -alkoxy, trifluoromethyl, fluorine or chlorine;
R ¹¹ and R ¹² are the same or different from each other, and independently represent a hydrogen atom, methyl, ethyl, or together with a carbon atom to which they are bonded to form a cyclopentyl ring or a cyclohexyl ring;
And
R ¹³ represents a hydrogen atom or a group which can be hydrolyzed and decomposed to be converted to a corresponding carboxylic acid. ),
Their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates. A compound of formula (I) according to claim 1, 2 or 3, wherein
A is, -CH ₂ - or _-CH 2 CH ₂ - indicates,
X represents O, S or CH ₂ ,
R ¹ represents a hydrogen atom, methyl or methoxy;
R ² and R ³ are the same or different from each other and independently represent methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine;
R ⁴ represents a hydrogen atom,
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group;
R ⁷ represents methyl, ethyl, n-propyl, especially a hydrogen atom,
R ⁸ represents phenyl, furanylmethyl or thienylmethyl, these rings being in each case substitutable with the same or different 1-2 substituents selected from the group consisting of methyl and ethyl;
R ⁹ and R ¹⁰ are the same or different from each other and independently represent a hydrogen atom or methyl, particularly a hydrogen atom;
R ¹¹ and R ¹² are the same as or different from each other, and independently represent a hydrogen atom or methyl, particularly methyl.
And
R ¹³ represents a group which can be hydrolyzed and decomposed and converted into the corresponding carboxylic acid, or in particular a hydrogen atom. ),
Their pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates. Compound of Formula (IA):

(Wherein A is, -CH ₂ - or _-CH 2 CH ₂ - indicates,
X represents O or S;
R ¹ represents a hydrogen atom, methyl or methoxy;
R ² and R ³ are the same or different from each other and independently represent methyl, isopropyl, tert-butyl, cyclohexyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, chlorine or fluorine;
And R ⁸ represents phenyl, furanylmethyl, thienylmethyl or oxazolylmethyl (provided that these rings are in each case substitutable with 1-2 methyl substituents) or Shows 2-methoxyethyl. ). Compounds of formula (I) as defined in claims 1-5 for the prevention and treatment of diseases. A medicament comprising at least one compound of formula (I) of claim 1 and an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, auxiliary, solvent, vehicle, emulsifier, and / or dispersant. Use of a compound of formula (I) as defined in claims 1-7 and a medicament for the prevention and treatment of a disease. Use of a compound of formula (I) as defined in claims 1-6 for the manufacture of a medicament. Use of a compound of formula (I) as defined in claims 1-6 for the manufacture of a medicament for the treatment of arteriosclerosis. A method for preventing and treating diseases, which comprises causing a compound of the formula (I) defined in claim 1 to act on an organism. A process for the preparation of a medicament, characterized in that at least one compound of the formula (I) as defined in claim 1 is converted into a dosage form with auxiliaries and / or excipients. A compound of the following general formula (II):

Wherein A, X, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as above. T is benzyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or It shows a molecular support.)
First, the carboxylic acid group of formula (II) is activated to give a compound of formula (III):

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ are the same as described above.)
And reacting with a compound of formula (Ia):

(In the formula, A, X, T, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as described above.)
To manufacture or
Or a compound of formula (IV):

(In the formula, A, X, T, R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as described above.)
In the presence of a base, a compound of formula (V):

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and R ⁷ are the same as those described above. Q represents an appropriate leaving group.)
In the same manner to give a compound of formula (Ia), and, if necessary, the compound of formula (Ia) is subjected to amide alkylation or amide reduction by a known method to give a compound of formula (Ib):

(Wherein, A, X, T, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as described above. )
And then with an acid or base, the corresponding carboxylic acid of formula (Ic):

(In the formula, A, X, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as described above.)
Which is optionally converted to a compound of formula (VI) by known esterification reactions:
R ¹³ -Z (VI)
(In the formula, R ¹³ is the same as described above. Z represents a suitable leaving group or hydroxy.)
A process for producing a compound of the formula (I), characterized by further reacting For the manufacture of a medicament for treating arteriosclerosis, for pathologically increasing low HDL levels and for reducing elevated triglyceride and LDL levels in arteriosclerosis and / or hypercholesterolemia Use according to claim 9. Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 as an agonist of a peroxisome-proliferator-activated receptor. Compound of formula (II):

Wherein A, X, R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ and R ¹² are the same as defined in claim 1-5. T is benzyl, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl or A polymer support for solid phase synthesis is shown.)