JP2004509857A5

JP2004509857A5 -

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Publication number: JP2004509857A5
Application number: JP2002515891A
Authority: JP
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2008-06-19

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｒは、アルキル；
Ｒ_１は、水素またはアルキル；
Ｘは、ＮＲ_２またはＣＨＮＲ_２Ｒ_３；
Ｒ_２およびＲ_３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル；および
ｎは、０、１、２または３である］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項２】Ｒが、アルキル；
Ｒ_１が水素；ＸがＮＲ_２またはＣＨＮＲ_２Ｒ_３；
Ｒ_２およびＲ_３が各々独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキル；および
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】式Ｉａ：
【化２】

［式中、
Ｒ_２は、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】式Ｉｂ：
【化３】

［式中、
Ｒ_２は、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】式Ｉｃ：
【化４】

［式中、
Ｒ_２およびＲ_３は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキルまたはシクロアルキルである］
で示される請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（±）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル）メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド；
シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド；および
トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド、またはその溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】（±）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】（Ｒ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ピペリジンカルボキサミド、またはそのエナンチオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】シス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド、またはそのジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】トランス−４−アミノ−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］シクロヘキシルカルボキサミド、またはそのジアステレオマー、溶媒化合物もしくは医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】医薬的に許容し得る塩が、塩酸塩、ニ塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩と塩酸塩の混合物、酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、臭素酸塩およびヨウ素酸塩からなる群から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体および抗癌剤と組合せて一定用量として製剤化したことから成る医薬組成物。
【請求項１６】請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およびｐ５３トランス活性化のモジュレーターと組合せて一定用量として製剤化したことからなる医薬組成物。 [Claims]
1. Formula I:
Embedded image

[Where,
R is alkyl;
R ₁ is hydrogen or alkyl;
X is NR ₂ or CHNR ₂ R ₃ ;
R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl or substituted cycloalkyl; and n is 0, 1, 2, or 3]
Or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. R is alkyl;
R ₁ is hydrogen; X is NR ₂ or CHNR ₂ R ₃ ;
The compound according to claim 1, wherein R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl or cycloalkyl; and n is 2.
3. Formula Ia:
Embedded image

[Where,
R ₂ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl or cycloalkyl.
Or a compound thereof, or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. Formula Ib:
Embedded image

[Where,
R ₂ is hydrogen, alkyl, substituted alkyl or cycloalkyl.
Or a compound thereof, or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
5. Formula Ic:
Embedded image

[Where,
R ₂ and R ₃ are each independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl or cycloalkyl.
Or a compound thereof, or an enantiomer, diastereomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide;
(±) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide;
(±) -1- (2,3-dihydroxypropyl) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4- Piperidine carboxamide;
N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (1-methylethyl) -4-piperidinecarboxamide;
1-cyclopropyl-N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide;
N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinecarboxamide;
(R) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide;
(S) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl) methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide;
Trans-4-amino-N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide; and trans-4-amino-N- The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide, or an enantiomer thereof. , Diastereomers, solvates or pharmaceutically acceptable salts.
7. N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, or a solvate or medicament thereof Acceptable salts.
8. (±) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide or an enantiomer thereof , Solvates or pharmaceutically acceptable salts.
9. (R) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide or an enantiomer thereof , Solvates or pharmaceutically acceptable salts.
10. (S) -N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide or an enantiomer thereof , Solvates or pharmaceutically acceptable salts.
11. cis-4-amino-N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide, or a diastereomer thereof , Solvates or pharmaceutically acceptable salts.
12. Trans-4-amino-N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide or a diastereomer thereof , Solvates or pharmaceutically acceptable salts.
13. A pharmaceutically acceptable salt comprising: hydrochloride, dihydrochloride, sulfate, trifluoroacetate, a mixture of trifluoroacetate and hydrochloride, tartrate, fumarate, succinate; The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein the compound is selected from the group consisting of maleate, citrate, methanesulfonate, bromate and iodate.
14. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 13 and a pharmaceutically acceptable carrier.
15. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 13 formulated as a fixed dose in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and an anticancer agent.
16. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 13 formulated as a fixed dose in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and a modulator of p53 transactivation. .