BG65132B1 - N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide derivatives, pharmaceutical composition and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases - Google Patents
N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide derivatives, pharmaceutical composition and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases Download PDFInfo
- Publication number
- BG65132B1 BG65132B1 BG107468A BG10746803A BG65132B1 BG 65132 B1 BG65132 B1 BG 65132B1 BG 107468 A BG107468 A BG 107468A BG 10746803 A BG10746803 A BG 10746803A BG 65132 B1 BG65132 B1 BG 65132B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- hydrochloride
- maleate
- trifluoroacetate
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
(54) N-|5-|| [5-АЛ КИЛ-2-ОКСАЗОЛИЛ |МЕТИЛ]ТИО]-2-ТИАЗОЛИЛ]-КАРБОКСАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ЦИКЛИН ЗАВИСИМИ КИНАЗИ(54) N- | 5- || [5-AL KIL-2-OXAZOLYL | METHYL] THIO] -2-THIAZOLYL] -CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE OF ITS AS INHIBITORS
Област на техникатаTechnical field
Настоящото изобретение се отнася до N[5-[[[5-алкил-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-карбоксамидни производни с формула I:The present invention relates to N [5 - [[[5-alkyl-2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -carboxamide derivatives of formula I:
и до техни енантиомери, диастереомери, солвати и фармацевтично приемливи соли;and to their enantiomers, diastereomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts;
в която: R означава нисш алкил;in which: R is lower alkyl;
R1 означава водород;R 1 represents hydrogen;
X означава NR2 или CHNR2R3;X is NR 2 or CHNR 2 R 3 ;
R2 и R3 всеки независимо означава водород, нисш алкил, който евентуално може да е заместен с една или повече хидроксилни групи, или нисш циклоалкил;R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, lower alkyl, which may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, or lower cycloalkyl;
η означава 0,1,2 или 3.η stands for 0,1,2 or 3.
Съединенията с формула I са полезни като мощни инхибитори на протеин киназа и при лечението на пролиферативни заболявания, например рак, възпаление и артрит. Те могат също да бъдат полезни при лечението на болестта на Алцхаймер, алопеция вследствие на химиотерапия и кардиоваскуларно заболяване.The compounds of formula I are useful as potent inhibitors of protein kinase and in the treatment of proliferative diseases such as cancer, inflammation and arthritis. They may also be useful in the treatment of Alzheimer's disease, alopecia due to chemotherapy and cardiovascular disease.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящето изобретение осигурява съединения с формула I, фармацевтични състави, включващи такива съединения, и използването на съединенията с формула I за получаване на лекарствени средства.The present invention provides compounds of formula I, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of compounds of formula I for the preparation of medicaments.
По-долу са изброени дефиниции на различни изрази, използвани за описване на съединенията от изобретението. Тези дефиниции се отнасят до изразите, така както те са използвани в описанието (освен ако те са ограничени по друг начин в конкретен случай) било индивидуално или като част от по-голяма група.The definitions of the various expressions used to describe the compounds of the invention are listed below. These definitions refer to the expressions as they are used in the description (unless otherwise limited in a particular case) either individually or as part of a larger group.
Изразът “алкил или алк” се отнася до моновалентен нисш алканов (въглеводороден) радикал, съдържащ от 1 до 6 и най-добре 1 до 4 въглеродни атоми. Нисшата алкилова група може да е евентуално заместена права, разклонена или циклична наситена въглеводородна група. Като заместващи групи се имат предвид една или повече хидроксилни групи.The term "alkyl or alk" refers to a monovalent lower alkane (hydrocarbon) radical containing from 1 to 6 and most preferably 1 to 4 carbon atoms. The lower alkyl group may be optionally substituted by a straight, branched or cyclic saturated hydrocarbon group. The substituent groups are one or more hydroxyl groups.
Когато се казва нисшата алкилова група може да бъде заместена с алкилова група, това е равностойно на “разклонена алкилова група”.When the lower alkyl group is said to be substituted by an alkyl group, this is equivalent to a "branched alkyl group".
Изразът “алкилоксикарбонил”, както се използва тук, означава алкокси група, свързана посредством карбонилна група. Алкоксикарбонилен радикал се представя чрез формулата -C(O)OR5, където групата R5 е С16 алкилова група с права или разклонена верига.The term "alkyloxycarbonyl" as used herein means an alkoxy group linked via a carbonyl group. The alkoxycarbonyl radical is represented by the formula -C (O) OR 5 , wherein the R 5 group is a straight or branched C 16 alkyl group.
Изразът “алкилкарбонил” се отнася до алкилова група, свързана посредством карбонилна група.The term "alkylcarbonyl" refers to an alkyl group bonded via a carbonyl group.
Изразът “алкилкарбонилокси”, както се използва тук, означава алкилкарбонилна група, която се свързва посредством кислородна връзка.The term "alkylcarbonyloxy" as used herein means an alkylcarbonyl group which is bonded via an oxygen bond.
Така, както се използва тук, изразът “съединения от изобретението” означава обобщено съединения, обхванати с формула I и техни фармацевтично приемливи соли и солвати, включително хидрати. Методите за получаване на соли, солвати и хидрати са добре известни. Изобретението също обхваща смеси на стереоизомери на съединенията от изобретението. Стереоизомерите включват, но не се ограничават до тях, енантиомери, диастереомери и рацемати, в които съединението има един или повече хирални центрове. Всички стереоизомери на съединението от това изобретение могат да бъдат или като смес или части или практически в чиста форма. Определението на съединенията съгласно изобретението обхваща всички възможни техни стереоизомери и смеси. По-специално то обхваща рацемичните форми и изолираните оптични изомери, които имат специфичната активност. Рацемичните форми могат да бъдат отново разтворени чрез физически методи, такива като например, фракционна кристализация, разделяне или кристализиране на диастереоизомерните производни, или разделяне чрез хирална колонна хроматография. Отделните оптични изомери могат да бъдат получени от рацематите чрез конвенционални методи, като например, образува не на сол с оптически активна киселина, последвано от кристализиране. Всички конфигурационни изомери на съединения от настоящото изобретение са проектирани или в смеси, или в чиста, или в същност чиста форма. Определението на съединения от настоящото изобретение много подробно обхваща двата алкенови изомери цис (Z) и транс (Е), също както цис и транс изомери на циклоалкилови или хетероциклоалкилови пръстени.As used herein, the term "compounds of the invention" means generally compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts and solvates, including hydrates. Methods for preparing salts, solvates and hydrates are well known. The invention also encompasses mixtures of stereoisomers of the compounds of the invention. Stereoisomers include, but are not limited to, enantiomers, diastereomers and racemates in which the compound has one or more chiral centers. All stereoisomers of the compound of this invention may be either in admixture or parts or in practically pure form. The definition of the compounds of the invention encompasses all possible stereoisomers and mixtures thereof. In particular, it encompasses racemic forms and isolated optical isomers having specific activity. The racemic forms may be redissolved by physical methods such as, for example, fractional crystallization, separation or crystallization of diastereoisomeric derivatives, or separation by chiral column chromatography. The individual optical isomers can be obtained from the racemates by conventional methods, such as forming a salt with an optically active acid followed by crystallization. All configuration isomers of compounds of the present invention are designed either in mixtures or in pure or substantially pure form. The definition of compounds of the present invention encompasses in great detail both alkenic isomers of cis (Z) and trans (E), as well as the cis and trans isomers of cycloalkyl or heterocycloalkyl rings.
В допълнение, соли на съединения с формула I, които са фармацевтично неподходящи, но полезни в други отношения, например, за изолирането или пречистване на съединения с формула I, също се обхващат от изобретението.In addition, salts of compounds of formula I that are pharmaceutically unsuitable but useful in other respects, for example, for the isolation or purification of compounds of formula I, are also encompassed by the invention.
Съединенията от изобретението са дефинирани тук чрез тяхната химическа структура и химическо наименование, ако химическата структура и химическото наименование се различават, химическата структура е определяща за отъждествяване на съединението.The compounds of the invention are defined herein by their chemical structure and chemical name, if the chemical structure and chemical name differ, the chemical structure is determining to identify the compound.
Изразът “фармацевтично приемлива сол(и)”, както се използва тук, но не се ограничава до това, соли на киселинни или основни групи, които могат да присъстват в съединенията от изобретението. Примери на такива фармацевтично приемливи соли включват, но не се ограничават до това, хидрохлоридни, хидробромидни, дихидрохлоридни, сулфатни, трифлуороацетатни, тартаратни, фумаратни, сукцинатни, малеатни, цитратни, метансулфонатни, броматни и йодатни соли и техни смеси. Включени са също соли, образувани с други органични или неорганични киселини, такива като хидроксиметан сулфонова киселина, оцетна киселина, бензолсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина и различни други, например нитрати, фосфати, борати, бензоати, аскорбати, силицилати и подобните. В допълнение, фармацевтично приемливи соли на съединения с формула I могат да бъдат образувани с алкални метали, такива като натрий, калий и литий; алкалоземни метали, такива като калций и магнезий; органични основи, такива като дициклохексиламин, трибутиламин, и пиридини и подобните; и амино киселини, такива като арганин, лизин и подобните.The term "pharmaceutically acceptable salt (s)" as used herein is not limited to salts of acidic or basic groups that may be present in the compounds of the invention. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, dihydrochloride, sulfate, trifluoroacetate, tartrate, fumarate, succinate, maleate, citrate, methanesulfonate, bromate and technetate, bromate and technetium. Also included are salts formed with other organic or inorganic acids, such as hydroxymethane sulfonic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and the like, such as nitrates, phosphates, borates, benzoates, ascorbates, silicates and the like. In addition, pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula I may be formed with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; alkaline earth metals such as calcium and magnesium; organic bases such as dicyclohexylamine, tributylamine, and pyridines and the like; and amino acids such as arginine, lysine and the like.
Соли на съединенията от изобретението обхващат солвати, рацемати и всички техни стереоизомерни форми, включително енантиомери и диастереоизомери (например, D-тартаратни и L-тартаратни соли).Salts of the compounds of the invention encompass solvates, racemates and all their stereoisomeric forms, including enantiomers and diastereoisomers (e.g., D-tartrate and L-tartrate salts).
Изразът “солват”, както се използва тук, означава съединение от изобретението или негова сол, което допълнително включва стехиометрично или нестехиометрично количество на една или повече свързани молекули в разтворител чрез нековалентни междумолекулни сили. Предпочитани разтворители са летливи, нетоксични и/или приемливи за прилагане на човек в незначителни количества. Когато разтворителят е вода солватът се нарича “хидрат”.The term "solvate" as used herein means a compound of the invention or a salt thereof, which further includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of one or more bound molecules in a solvent by non-covalent intermolecular forces. Preferred solvents are volatile, non-toxic and / or acceptable for human administration in minor amounts. When the solvent is water, the solvate is called "hydrate".
Съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез приспособяване на методите, посочени в WO1999/065884 и WO1999/024416, две от които са цитирани тук. Алтернативно, генеричният метод, показан на Схема А по-долу, който илюстрира синтезата на голям клас съединения с формула XIV, може да бъде използван да се синтезират съединения с формула I. Изходните съединения са търговски достъпни или могат да бъдат получени посредством методи, познати на специалист в областта на техниката. В Схема А се използват следните изрази:The compounds of formula I can be prepared by adapting the methods set forth in WO1999 / 065884 and WO1999 / 024416, two of which are cited herein. Alternatively, the generic method shown in Scheme A below, which illustrates the synthesis of a large class of compounds of formula XIV, can be used to synthesize compounds of formula I. The starting compounds are commercially available or can be obtained by methods known in the art. of a specialist in the field of engineering. Scheme A uses the following expressions:
R7, R8 и R10 са независимо водород или алкил;R 7 , R 8 and R 10 are independently hydrogen or alkyl;
R е алкил, арил или хетероарил;R is alkyl, aryl or heteroaryl;
R9 е водород, алкил, арил или хетероарил;R 9 is hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl;
R1 и R11 са независимо водород, алкил, арил, хетероарил, халоген, хидрокси или алкокси;R 1 and R 11 are independently hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, hydroxy or alkoxy;
R12 е водород, алкил, циклоалкил, арил, хетероарил, CONR13R14, COR15, COOR16;R 12 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, CONR 13 R 14 , COR 15 , COOR 16 ;
R13, R14, R15 и R16 са независимо водород, алкил или арил;R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are independently hydrogen, alkyl or aryl;
г е цяло число в обхвата от 0 до 5; s е цяло число в обхвата от 0 до 5;d is an integer in the range 0 to 5; s is an integer in the range 0 to 5;
L- е подходяща отцепваща се група, като халогенна или сулфонатна (R6S020‘, CF3S020‘, и др., в които R6 е алкил, циклоалкил или арил);L- is a suitable leaving group, such as halogen or sulfonate (R 6 SO 2 O ', CF 3 SO 2 O', etc. in which R 6 is alkyl, cycloalkyl or aryl);
М е водород, Li, Na, К, Cs или кватернерен амониев йон, например, (R6)4N или кватернерни амониеви йони, съдържащи циклични алкентетрамини, като хексаметилентетрамин;M is hydrogen, Li, Na, K, Cs or a quaternary ammonium ion, for example, (R 6 ) 4 N or quaternary ammonium ions containing cyclic alkenetetramines such as hexamethylenetetramine;
Q е хидрокси, халоген или ацилокси (R6COO-, ROCOO-, и др.)Q is hydroxy, halogen or acyloxy (R 6 COO-, ROCOO-, etc.)
Y е О, S, NH, N-алкил, N-арил или N-ацил;Y is O, S, NH, N-alkyl, N-aryl or N-acyl;
Z е водород, алкил, арил, О-алкил, О-арил, S-алкил, S-арил, NH2, N-алкил, N-арил или Nацил;иZ is hydrogen, alkyl, aryl, O-alkyl, O-aryl, S-alkyl, S-aryl, NH 2 , N-alkyl, N-aryl or Nacyl; and
Р е азот защитна група (Вос, Cbz, R3Si, и др.). Когато функционална група е наречена “защитена” това означава, че групата е в модифицирана форма, за да се предотвратят нежелани странични реакции при защитеното място. Подходящи защитни групи за съединениетощключени в настоящото изобретение ще бъдат разпознати от описанието, вземайки под внимание нивото на познанията в техниката и във връзка с ръководствата, като Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synyhesis, 3th edition (1999), дадени тук от литературата.P is a nitrogen protecting group (Boc, Cbz, R 3 Si, etc.). When a functional group is called "protected" it means that the group is in a modified form to prevent undesirable side effects at the protected site. Suitable protecting groups for saedinenietoshtklyucheni in the present invention will be recognized from the specification taking into account the level of knowledge in the art and in conjunction with guides, such as Greene, TW, Protective Groups in Organic Synyhesis, 3 th edition (1999), herein incorporated by literature .
Процесите общо включват реакция на алфа-хало кетони II (търговски налични или лесно синтезирани чрез добре познати методи) с азид, за да се получи алфа-азидо кетони III. Взаимодействие на III с редуциращ реагент дава алфаамино кетони IV.The processes generally involve the reaction of alpha-halo ketones II (commercially available or readily synthesized by well-known methods) with azide to give alpha-azido ketones III. Reaction of III with a reducing reagent yields alphaamino ketones IV.
Алтернативно и по-благоприятно, алфаамино кетоните IV се получават чрез взаимодействие на алфа-хало кетони II с цикличен алкилентетрамин, такива като хексаметилентетрамин и подобните, последвано от хидролиза на получената нова кватернерна амониева сол III’. Тази реакция осигурява отлични добиви от желаното междинно съединение IV, над 50%.Alternatively and more preferably, alphaamino ketones IV are prepared by reacting alpha-halo ketones II with cyclic alkylenetetramine, such as hexamethylenetetramine and the like, followed by hydrolysis of the resulting new quaternary ammonium salt III '. This reaction provides excellent yields of the desired intermediate IV above 50%.
Следователно, взаимодействайки алфаамино кетоните IV с алфа-хало ацил халид V в присъствието на основа или, алтернативно, свързване на алфа-амино кетоните IV с алфахало киселина дават съответстващите амиди VI. След това, затваряне на пръстена на VI с дехидратиращ реагент дава възможност да се получат 2-оксазолилалкил халиди VII. Когато се използва конвенционален дехидратиращ реагент, такъв като трихалофосфорен оксид като РОС13 изолирането на продукта е трудно, дължащо се на образуването на големи количества солна и фосфорна киселини. Така, методът от настоящото изобретение, за предпочитане използва реактива на Burgess, който дава отлични добиви и позволява лесно изолиране на безопасен продукт от вода.Therefore, reacting the alpha-amino ketones IV with alpha-halo acyl halide V in the presence of a base or, alternatively, coupling the alpha-amino ketones IV with alpha-halo acid yields the corresponding amides VI. Then, closing the ring of VI with a dehydrating reagent makes it possible to obtain 2-oxazolylalkyl halides VII. When using a conventional dehydrating reagent such as trichalophosphoric oxide such as POCl 3 the isolation of the product is difficult due to the formation of large amounts of hydrochloric and phosphoric acids. Thus, the method of the present invention preferably utilizes a Burgess reagent that yields excellent yields and allows easy isolation of a safe product from water.
Последващо обработване на 2-оксазолилхалиди VII с реагент, съдържащ сяра VIII или VIII’ дава възможност за нови ключови междинни съединения, 2-оксазолилалкил сулфиди IX. Свързване на IX с 5-хало-2-аминотиазол X дава възможност за получаване на 5-(2оксазолилалкилтио)-2-аминотиазоли XI. Свързване на XI с производно на азациклоалканова киселина XII дава възможност за получаване на тиазолил амиди XIII, на които може да бъде свалена защитата (случая, където Р е защитна група, например Вос), за да се получи 5-(2-оксазолилалкилтио)-2-азациклоалканоиламинотиазоли XIV.Subsequent treatment of 2-oxazolyl halides VII with a sulfur VIII or VIII 'reagent enables new key intermediates, 2-oxazolylalkyl sulfides IX. Coupling of IX with 5-halo-2-aminothiazole X makes it possible to obtain 5- (2-oxazolylalkylthio) -2-aminothiazoles XI. Coupling of XI with an azacycloalkanoic acid derivative XII enables the preparation of thiazolyl amides XIII, which may be deprotected (the case where P is a protecting group, for example Boc), to give 5- (2-oxazolylalkylthio) - 2-Azacycloalkanoylaminothiazoles XIV.
Схема AScheme A
Както се споменава по-горе в Схема А, методите за получаване на 5-(2оксазолилалкилтио)-2-азациклоалканоиламинотиазоли и аналози включват следните трансформации:As mentioned above in Scheme A, methods for preparing 5- (2-oxazolylalkylthio) -2-azacycloalkanoylaminothiazoles and analogs include the following transformations:
Етап (а) включва взаимодействие на алфа-заместен кетон II, например, алфа-хало кетон, с азид в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи алфа-азидо кетонStep (a) involves reacting an alpha-substituted ketone II, for example, an alpha-halo ketone, with azide in a suitable solvent or solvent mixtures to obtain an alpha-azido ketone
III; или по-желано, (а)’ взаимодействие на алфа-заместен кетон II като алфа-хало кетона с цикличен алкилентетрамин, например, хексаметилентетрамин в подходящ разтворител или смеси от разтворители, за да се получи кватернерна амониева сол III’.III; or more preferably (a) 'reaction of alpha-substituted ketone II such as alpha-halo ketone with cyclic alkylenetetramine, for example, hexamethylenetetramine in a suitable solvent or solvent mixtures to form a quaternary ammonium salt III'.
Алфа-хало кетонът включва алфа-хало алифатни и алфа-хало ароматни кетони. Предпочитаните алфа-хало кетони са алфа-хало пинаколини с най-предпочитан алфа-бромо пинаколин. Сулфонат, например, Я8О2О-(където R е алкил, арил или хетероарил), CF3SO2O- и подобни, може да бъде заместен за халогена в алфа-позицията. Азидите включват два метални азиди и кватернерни амониеви азиди. Металните азиди се предпочитат с натриев азид. Подходящ разтворител (и) включва разтворители, като въглеводороди, етери, амиди, например, диметилформамид, кетони, или техни смеси с кетони, като за предпочитане ацетон за двете реакции (а) и (а)’.The alpha-halo ketone includes alpha-halo aliphatic and alpha-halo aromatic ketones. Preferred alpha-halo ketones are alpha-halo pinacolines with the most preferred alpha-bromo pinacoline. A sulfonate, for example, R 8 O 2 O- (where R is alkyl, aryl or heteroaryl), CF 3 SO 2 O- and the like, may be substituted for the halogen at the alpha position. The azides include two metal azides and quaternary ammonium azides. Metal azides are preferred with sodium azide. Suitable solvent (s) include solvents such as hydrocarbons, ethers, amides, e.g., dimethylformamide, ketones, or mixtures thereof with ketones, preferably acetone for both reactions (a) and (a) '.
Етап (Ь) се състои във взаимодействие на алфа-азидо кетон III, получен в етап (а) с редуциращ реагент в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи алфа-амино кетон IV, или по-желателно, (Ь’) взаимодействие на кватернерна амониева сол III’, получава в етап (а’) с киселина в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи алфа-амино кетон IV.Step (b) consists of reacting alpha-azido ketone III obtained in step (a) with a reducing reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to obtain alpha-amino ketone IV, or more preferably (b ' ) reacting quaternary ammonium salt III ', obtained in step (a') with an acid in a suitable solvent or solvent mixtures to give the alpha-amino ketone IV.
Редуциращият реагент в етап (Ь) включва водород в присъствието на метален катализатор с преходна валентност, като паладий, триалкил или триарилфосфини като трифенилфосфин. Водород в присъствието на метален катализатор с преходна валентност се предпочита с водород и най-добре паладий над активиран въглерод. Подходящ разтворител (и) в реакция (Ь) включва разтворители, такива като въглеводороди, етери, алкохоли и подобните, или техни смеси с алкохол като метанол се предпочита. Алтернативно, редукционната реакция може да бъде проведена в присъствието на киселинна среда, като например, солна киселина в етанол, за да се получи кисела сол на алфа-амино кетон, която може да бъде изолирана като киселата сол или свободни аминови форми.The reducing reagent in step (b) includes hydrogen in the presence of a transition metal valence catalyst such as palladium, trialkyl or triarylphosphines such as triphenylphosphine. Hydrogen in the presence of a transient valence metal catalyst is preferably hydrogen and most preferably palladium over activated carbon. Suitable solvent (s) in reaction (b) include solvents such as hydrocarbons, ethers, alcohols and the like, or mixtures thereof with alcohol such as methanol is preferred. Alternatively, the reduction reaction may be carried out in the presence of an acidic medium, such as hydrochloric acid in ethanol, to give an acidic salt of an alpha-amino ketone, which may be isolated as the acidic salt or free amine forms.
Киселината в реакция (Ь’) включва, но не се ограничавало, протични киселини, такива като HCl, HBr, HI, H2SO4, Н3РО4, и др., с НС1 се предпочита. Подходящ разтворител(и) в реакция (Ь’) включва разтворители, такива като въглеводороди, етери, алкохоли и подобните, или техни смеси с алкохол, като етанол е за предпочитане, алфа-амино кетонът може да бъде изолиран като солта или свободни алкални форми.Acid in reaction (b ') includes, but is not limited to, hydrofluoric acids such as HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , etc., with HCl being preferred. Suitable solvent (s) in reaction (b ') include solvents such as hydrocarbons, ethers, alcohols and the like, or mixtures thereof with alcohol, with ethanol being preferred, the alpha-amino ketone may be isolated as a salt or free alkali form. .
Етап (с) включва взаимодействие (ацилиране) на алфа-амино кетона IV или него вата кисела форма, получена в етап (Ь) или (Ь’) алфа-заместено ацилово производно V като например, алфа-хало ацил халид в присъствието на основа и в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи амид VI.Step (c) involves the interaction (acylation) of alpha-amino ketone IV or its acidic form obtained in step (b) or (b ') alpha-substituted acyl derivative V such as, for example, alpha-halo acyl halide in the presence of a base and in a suitable solvent or solvent mixtures to give amide VI.
Алфа-хало ацил халидът V включва алфаалкил или арил заместен или незаместен алфахало ацил халид, последният се предпочита. Найпредпочитаният алфа-хало ацил халид е алфахлороацетил хлорид. Основата, използвана в реакцията, включва, но не се ограничавало тях, ароматни и алифатни органични амини, за предпочитане последните. Най-предпочитаната основа е триетиламин. Подходящ разтвор(и) включва апротични разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери и подобните, или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, като дихлорометан се препоръчва. Алтернативно, реакцията може да бъде проведена, използвайки алфа-заместена киселина вместо алфа-заместено ацилово производно и след това използване на купелуващ реагент, като водоразтворим диимид, такъв като карбодиимид, халоформат, тионил халид и др. Във всяка реакция, сулфонат, например, RSO2O-(KbfleT0 R е алкил, арил или хетероарил), CF3SO2O- и подобните, може да бъде заместен за халогена в алфа-позиция на алфа-хало ацил халида или алфа-хало кисели реагенти, които са илюстрирани.Alpha-halo acyl halide V includes alphaalkyl or aryl substituted or unsubstituted alpha-halo acyl halide, the latter being preferred. The most preferred alpha-halo acyl halide is alpha-chloroacetyl chloride. The base used in the reaction includes, but is not limited to, aromatic and aliphatic organic amines, preferably the latter. The most preferred base is triethylamine. Suitable solution (s) include aprotic solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters and the like, or mixtures thereof, with halogenated hydrocarbons, as dichloromethane is recommended. Alternatively, the reaction may be carried out using alpha-substituted acid instead of an alpha-substituted acyl derivative and then using a coupling reagent such as a water-soluble diimide such as carbodiimide, haloformate, thionyl halide and the like. In each reaction, the sulfonate, for example, RSO 2 O- (KbfleT0 R is alkyl, aryl or heteroaryl), CF 3 SO 2 O- and the like, may be substituted for the halogen at the alpha position of the alpha-halo acyl halide or alpha -halo acid reagents which are illustrated.
Етап (d) се отнася до взаимодействие на амида VI, получен в етап (с) с дехидриращ реагент в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи циклизирано производно на 2-оксазолилалкил VII, например, 2оксазолилалкил халид.Step (d) refers to the reaction of the amide VI obtained in step (c) with a dehydrating reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to give a cyclized derivative of 2-oxazolylalkyl VII, for example, 2oxazolylalkyl halide.
Реакцията се провежда като се използва (метоксикарбонилсулфамоил)-триетиламониев хидроксид (реактив на Burgess) като дехидратиращ реагент. Подходящ разтворител(и) включва въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери и подобните, или техни смеси. Най-предпочитано е използването на реактива на Burgess в тетрахидрофуран. Подходящи дехидратиращи реагенти също включват, но не се ограничават до, други основи, киселини, кисели анхидриди и подобните, такива като, концентрирана сярна киселина, полифосфорна киселина и др. Въпреки че по-малко подходящо дехидриращият реагент, например, може да бъде трихалофосфорен оксид, такъв като трибромофосфорен оксид или трихлорофосфорен оксид, самостоятелен или с разтворител подобен на толуен.The reaction was carried out using (methoxycarbonylsulfamoyl) -triethylammonium hydroxide (Burgess reagent) as a dehydrating reagent. Suitable solvent (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers and the like, or mixtures thereof. Most preferred is the use of the Burgess reagent in tetrahydrofuran. Suitable dehydrating reagents also include, but are not limited to, other bases, acids, acidic anhydrides, and the like, such as, concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, and the like. Although less suitable, the dehydrating reagent, for example, may be trichalophosphorus oxide, such as tribromophosphorus oxide or trichlorophosphorus oxide, alone or with a toluene-like solvent.
Етап (е) е насочен към взаимодействие на производно на 2-оксазолилалкил VII, получено в етап (d) с реагент, съдържащ сяра VIII или VIII’ в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи 2-оксазолилалкил сулфид IX, ново ключово междинно съединение.Step (e) is directed to reacting a 2-oxazolylalkyl VII derivative obtained in step (d) with a reagent containing sulfur VIII or VIII 'in a suitable solvent or solvent mixtures to obtain 2-oxazolylalkyl sulfide IX, new key intermediate.
Реагентът, съдържащ сяра, включва N-заместени или незаместени тиокарбамиди, тиокиселини или соли, такива като тиооцетна киселина, или нейна сол, ксантогенови киселини или соли, такива като калиева сол на етилксантогенова киселина. Незаместен тиокарбамид се предпочита. Подходящ разтвор(и) включва въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, амиди, алкохоли и подобните, или техни смеси, с алкохол, като метанол или етанол се предпочита.The sulfur-containing reagent includes N-substituted or unsubstituted thioureas, thioacids or salts such as thioacetic acid or a salt, xanthogenic acids or salts such as potassium salt of ethylxanthic acid. Unsubstituted thiourea is preferred. Suitable solution (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, amides, alcohols and the like, or mixtures thereof, with an alcohol such as methanol or ethanol is preferred.
Етап (f) се отнася до взаимодействие на 2оксазолилалкил сулфид IX, получен в етап (е) с 5-хало-2-аминотиазол X в присъствието на основа и в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи 5-(2-оксазолилалкилтио)-2-аминотиазол XI.Step (f) refers to the reaction of 2oxazolylalkyl sulfide IX obtained in step (e) with 5-halo-2-aminothiazole X in the presence of a base and in a suitable solvent or solvent mixtures to give 5- (2- oxazolylalkylthio) -2-aminothiazole XI.
5-хало-2-аминотиазолът включва 4-N-3aместени или незаместени 5-хало-2-аминотиазоли като се предпочита 5-бромо-2-аминотиазол. Подходяща основа включва, но не се ограничава до, метален хидроксид, метални алкоксиди, метални карбонати и водни амини, като амониев хидроксид. Натриев хидроксид се предпочита. Подходящ разтворител(и) включва разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди, алкохоли и подобните, или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, като дихлорометан се предпочита.5-halo-2-aminothiazole includes 4-N-3 substituted or unsubstituted 5-halo-2-aminothiazoles, preferably 5-bromo-2-aminothiazole. Suitable bases include, but are not limited to, metal hydroxide, metal alkoxides, metal carbonates, and aqueous amines such as ammonium hydroxide. Sodium hydroxide is preferred. Suitable solvent (s) include solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, alcohols and the like, or mixtures thereof, with halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane being preferred.
Етап (g) включва взаимодействие на 5-(2оксазолилалкилтио)-2-аминотиазол XI, получен в етап (f) с производно на азациклоалканова киселина XII в присъствието на купелуващ реагент в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи тиазолил амид XIII.Step (g) involves reacting 5- (2oxazolylalkylthio) -2-aminothiazole XI obtained in step (f) with an azacycloalkanoic acid XII in the presence of a coupling reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to obtain thiazolyl amide XIII .
Производното на азациклоалканова киселина включва N-защитени производни, например, N-защитена изонипекотинова киселина или N-защитена нипекотинова киселина. Предпочитаните азот защитни групи са Вос, Cbz, силиконови производни и подобните, като Вос е най-предпочи таната. Купелуващите реагенти включват, но не се ограничават до, водоразтворими карбодиимиди, халоформати и подобните, с карбодиимиди, като алкилкарбодиимиди са за предпочитане. Подходящ разтворител(и) включват разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди и др., или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, като дихлорометан се предпочита.The azacycloalkanoic acid derivative includes N-protected derivatives, for example, N-protected isonepecotinic acid or N-protected niecotinic acid. Preferred nitrogen protecting groups are Boc, Cbz, silicone derivatives and the like, with Boc being the most preferred. The coupling reagents include, but are not limited to, water-soluble carbodiimides, haloformates and the like, with carbodiimides, such as alkylcarbodiimides being preferred. Suitable solvent (s) include solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, etc., or mixtures thereof, with halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane being preferred.
Етап (h) е насочен към взаимодействие на тиазолил амида XIII, получен в етап (g) с реагент, свалящ защитата в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи 5-(2-оксазолилалкилтио)-2-азациклоалканоиламинотиазол XIV (където R11 е водород).Step (h) is directed to reacting the thiazolyl amide XIII obtained in step (g) with a deprotecting reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to give 5- (2-oxazolylalkylthio) -2-azacycloalkanoylaminothiazole XIV (where R 11 is hydrogen).
Изборът на реагент, свалящ защитата се основава на природата на защитната група (Р). За защитната група Вос, предпочитаният реагент, свалящ защитата е киселина, като хлороводородната киселина или трифлуорооцетната киселина и подходящ разтворител (и) за такава реакция на сваляне на защитата включва разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди и подобните, или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, като дихлорометан се предпочита.The choice of deprotecting reagent is based on the nature of the protecting group (P). For the Boc protecting group, the preferred deprotecting reagent is an acid, such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and suitable solvent (s) for such a deprotection reaction include solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, amidors, amidors or mixtures thereof, with halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane being preferred.
По-подробна синтеза на съединения с формула I е показана на Схеми 1-5 по-долу. Изходните съединения са търговски налични или могат да бъдат получени чрез методи известни на средния специалист в областта на техниката. В Схеми 1-5 се използват следните изрази:A more detailed synthesis of compounds of formula I is shown in Schemes 1-5 below. The starting compounds are commercially available or can be prepared by methods known to one of ordinary skill in the art. Schemes 1-5 use the following expressions:
L е подходящо отцепваща се група, такива като халоген или сулфонат (например, Br, С1, I, R6SO2O', CF3SO2O, където R6 е алкил, циклоалкил или арил).L is a suitable leaving group such as halogen or sulfonate (e.g., Br, Cl, I, R 6 SO 2 O ', CF 3 SO 2 O, where R 6 is alkyl, cycloalkyl or aryl).
М е водород, Li, Na, К, Cs или катернерен амониев йон, например, (R6)4N или кватернерни амониеви йони, съдържащи циклични алкинтетрамини, такъв като хексаметилтетрамин;M is hydrogen, Li, Na, K, Cs, or a quaternary ammonium ion, for example, (R 6 ) 4 N or quaternary ammonium ions containing cyclic alkyntetramines such as hexamethyltetramine;
Q е хидрокси, халоген или ацилокси (R6COO-, R6OCOO- и др.);Q is hydroxy, halogen or acyloxy (R 6 COO-, R 6 OCOO-, etc.);
Y е О, S, NH, N-алкил, N-арил, или Nацил; иY is O, S, NH, N-alkyl, N-aryl, or Nacyl; and
Z е водород, алкил, арил, О-алкил, Оарил, S-алкил, S-арил, NH2, N-алкил, N-арил, или N-ацил. Схема 1 показва синтеза на съединения с формула 11Z is hydrogen, alkyl, aryl, O-alkyl, Oaryl, S-alkyl, S-aryl, NH 2 , N-alkyl, N-aryl, or N-acyl. Scheme 1 shows the synthesis of compounds of formula 11
ОOh
А.·5A. · 5
ОOh
Схема 1. Синтеза на съединение с формула 11Scheme 1. Synthesis of a compound of formula 11
NH2 NH 2
Първо, етап (а) включва взаимодействие на подходящ алфа-заместен кетон 2, като алфахало кетон с азид в подходящ разтворител или смеси на разтвори, за да се получи алфа-азидо кетон 3; или по-желано, (а’) взаимодействие на кетон 2 с цикличен алкилентетрамин, като хексаметилентетрамин в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи кватернерна амониева сол 3’.First, step (a) involves reacting a suitable alpha-substituted ketone 2, such as an alpha-halo ketone with azide in a suitable solvent or mixtures of solutions, to obtain alpha-azido ketone 3; or more preferably (a ') reacting ketone 2 with cyclic alkylenetetramine, such as hexamethylenetetramine in a suitable solvent or solvent mixtures, to form a quaternary ammonium salt 3'.
Подходящи алфа-хало кетони 2 включват алфа-хало алифатни и алфа-хало ароматни кетони. Предпочитаните алфа хало кетони са алфа-хало пинаколини с най-предпочитан алфа-бромо пинаколин. Сулфонат, например, R6SO2O‘, (където е определен по-горе, R6 е алкил, циклоалкил, хетероарил или арил), CF3SO2O', и подобните, може да бъде заместен за халогена (като група L) при алфа-позиция. Азидите включват двата, метални азиди и кватернерни амониеви азиди. Металните азиди се предпочитат, най-добре с натриев азид. Подходящи разтвор(и) включват въг леводороди, етери, амиди, такива като диметилформамид, кетони, и др., или техни смеси, с кетони, такъв като ацетон се предпочита за двете реакции (а) и (а’).Suitable alpha-halo ketones 2 include alpha-halo aliphatic and alpha-halo aromatic ketones. Preferred alpha halo ketones are alpha-halo pinacolines with the most preferred alpha-bromo pinacoline. A sulfonate, for example, R 6 SO 2 O '(where defined above, R 6 is alkyl, cycloalkyl, heteroaryl or aryl), CF 3 SO 2 O', and the like, may be substituted for halogen (such as group L) in alpha -position. Azides include both, metal azides and quaternary ammonium azides. Metal azides are preferred, preferably with sodium azide. Suitable solution (s) include hydrocarbons, ethers, amides, such as dimethylformamide, ketones, etc., or mixtures thereof with ketones such as acetone, are preferred for both reactions (a) and (a ').
Етап (Ь) включва взаимодействие на алфа-азидо кетон 3, получен в етап (а) с редуциращ реагент в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи алфа-амино кетон 4 или по-желано, (Ь’) взаимодействие на кватернерната амониева сол 3 получена в етап (а’) с киселина в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи алфаамино кетон 4.Step (b) involves reacting the alpha-azido ketone 3 obtained in step (a) with a reducing reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to give the alpha-amino ketone 4 or more preferably (b ') reacting the quaternary ammonium salt 3 obtained in step (a ') with an acid in a suitable solvent or solvent mixtures to give the alphaamino ketone 4.
Редуциращият реагент в реакция (Ь) включва халоген в присъствието на метален катализатор с преходна валентност, такива като паладий, триалкил- или триарилфосфини, такъв като трифенилфосфин. Водород в присъствието на метален катализатор с преходна валентност се препоръчва с водород и паладий над активиран въглен най-добре. Подходящи разтвори8 тел(и) в реакция (Ь) включват въглеводороди, етери, алкохоли и подобните, или техни смеси, с алкохоли, такъв като метанол се препоръчва. Алтернативно, редукционната реакция може да бъде проведена в присъствието на киселинна среда, като хлороводородна киселина в етанол, за да се получи кисела сол на алфа-амино кетон, която може да бъде изолирана като киселата сол или свободни аминни форми.The reducing reagent in reaction (b) includes halogen in the presence of a transition metal valence catalyst such as palladium, trialkyl or triarylphosphines such as triphenylphosphine. Hydrogen in the presence of a transition metal valence catalyst is recommended with hydrogen and palladium over activated carbon best. Suitable solvent (s) in reaction (b) include hydrocarbons, ethers, alcohols and the like, or mixtures thereof, with alcohols such as methanol is recommended. Alternatively, the reduction reaction may be carried out in the presence of an acidic medium, such as hydrochloric acid in ethanol, to give an acidic salt of an alpha-amino ketone, which may be isolated as the acidic salt or free amine forms.
Подходящи киселини за използване в реакция (Ь’) включват, но не се ограничават до, НС1, HBr, HI, H2SO4, Н3РО4 и др., с предпочитана НС1. Подходящи разтворител(и) в реакция (Ь’) включват въглеводороди, етери, алкохоли и подобните, или техни смеси с алкохоли, такъв като етанол се предпочита, алфа-амино кетонът може да бъде изолиран като солта или свободни алкални форми.Suitable acids for use in reaction (b ') include, but are not limited to, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , etc., with preferred HCl. Suitable solvent (s) in reaction (b ') include hydrocarbons, ethers, alcohols and the like, or mixtures thereof with alcohols such as ethanol, the alpha-amino ketone may be isolated as a salt or free alkali form.
Етап (с) се състои във взаимодействие на алфа-амино кетона 4 или негова кисела сол, получена в етап (Ь) или (Ь’) с алфа-заместено ацилово производно 5, като алфа-хало ацил халид (т. е., Q и L = хало), в присъствието на основа и в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи амид 6.Step (c) consists of reacting the alpha-amino ketone 4 or an acid salt thereof obtained in step (b) or (b ') with an alpha-substituted acyl derivative 5, such as alpha-halo acyl halide (i.e., Q and L = halo), in the presence of a base and in a suitable solvent or solvent mixtures to give amide 6.
Алфа-хало ацил халидът 5 включва алкил или арил- алфа-хало ацил халиди (заместени или незаместени), последният се предпочита. Найпредпочитаният алфа-хало ацил халид е алфахлороацетил хлорид. Използваната в реакцията основа включва, но не се ограничава до, ароматни и алифатни органични амини, последните се предпочитат. Най-предпочитаната основа е триетиламин. Подходящи разтворител(и) включват апротични разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, и подобните, или техни смеси с халогениран въглеводород, като дихлорометан се предпочита. Алтернативно, реакцията може да бъде проведена, използвайки алфа-заместена киселина (Q - ОН) вместо алфа-заместено ацилово производно и след това използване на купелуващ реагент, като водоразтворим диимид (например, карбодиимид, халоформат, тионил халид, т.н. Във всяка реакция, сулфонат, например, R6SO2O‘ (където R6 е алкил, циклоалкил, арил или хетероарил), CF3SO2O може да бъде заместен за халогена в алфа-позицията (т. е., при група L) на съединения 5.The alpha-halo acyl halide 5 includes alkyl or aryl-alpha-halo acyl halides (substituted or unsubstituted), the latter being preferred. The most preferred alpha-halo acyl halide is alpha-chloroacetyl chloride. The base used in the reaction includes, but is not limited to, aromatic and aliphatic organic amines, the latter being preferred. The most preferred base is triethylamine. Suitable solvent (s) include aprotic solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, and the like, or mixtures thereof with halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane being preferred. Alternatively, the reaction may be carried out using alpha-substituted acid (Q-OH) instead of an alpha-substituted acyl derivative and then using a coupling reagent such as water-soluble diimide (e.g., carbodiimide, haloformate, thionyl halide, etc.). any reaction, sulfonate, for example, R 6 SO 2 O '(where R 6 is alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl), CF 3 SO 2 O may be substituted for the halogen at the alpha position (i.e., at group L) of compounds 5.
Етап (d) включва взаимодействие на ами да 6, получен в етап (с) с дехидратиращ реагент в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи циклизирано 2-оксазолилалкил производно 7, например, 2-оксазолилалкил халид (т. е., L е хало).Step (d) involves the reaction of ami 6 obtained in step (c) with a dehydrating reagent in a suitable solvent or solvent mixtures to give a cyclized 2-oxazolylalkyl derivative 7, for example, 2-oxazolylalkyl halide (i.e. , L is halo).
Благоприятно, реакцията се провежда, използвайки (метоксикарбонилсулфамоил)-триетиламониев хидроксид (реактив на Burgess) като дехидратиращ реагент. Подходящи разтворител(и) включват въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери и подобните, или техни смеси. Най-предпочитано е използването на реактив на Burgee в тетрахидрофуран. Подходящи дехидратиращи реагенти също включват, но не се ограничават до, други основи, киселини, кисели анхидриди и подобните, такива като концентрирана сярна киселина, полифосфорна киселина и т.н. По-неудобно, дехидратиращият реагент може да бъде трихалофосфорен оксид, такъв като трибромофосфорен оксид или трихлорофосфорен оксид, самостоятелно или с разтворител, подобен на толуен.Advantageously, the reaction is carried out using (methoxycarbonylsulfamoyl) -triethylammonium hydroxide (Burgess reagent) as a dehydrating reagent. Suitable solvent (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers and the like, or mixtures thereof. Most preferred is the use of Burgee reagent in tetrahydrofuran. Suitable dehydrating reagents also include, but are not limited to, other bases, acids, acidic anhydrides, and the like, such as concentrated sulfuric acid, polyphosphoric acid, etc. More conveniently, the dehydrating reagent may be trichalophosphorus oxide, such as tribromophosphorus oxide or trichlorophosphorus oxide, alone or with a toluene-like solvent.
Етап (е) се състои във взаимодействие на производно на 2-оксазолилалкил 7, получено в етап (d) с реагент, съдържащ сяра 8 или 8’ в подходящ разтворител или смеси на разтворители, за да се получи оксазолилалкил сулфид 9.Step (e) consists of reacting a 2-oxazolylalkyl 7 derivative obtained in step (d) with a reagent containing sulfur 8 or 8 'in a suitable solvent or solvent mixtures to give oxazolylalkyl sulfide 9.
Реагентът, съдържащ сяра включва N-заместени или незаместени тиокарбамиди, тио киселини или соли, като тиооцетна киселина или нейна сол, ксантогенови киселини или соли, като калиева сол на етилксантогенова киселина. Незаместен тиокарбамид се предпочита. Подходящи разтворител(и) включват въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди, алкохоли и подобните, или техни смеси, с алкохол, такъв като метанол или етанол се предпочита.The sulfur-containing reagent includes N-substituted or unsubstituted thioureas, thio acids or salts, such as thioacetic acid or a salt thereof, xanthic acids or salts, such as potassium salt of ethylxanthogenic acid. Unsubstituted thiourea is preferred. Suitable solvent (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, alcohols and the like, or mixtures thereof, with an alcohol such as methanol or ethanol is preferred.
Етап (f) илюстрира взаимодействие на 2оксазолилалкил сулфид 9, получен в етап (е) с 2-аминотиазол 10 (за предпочитане L е хало) в присъствието на основа в подходящ разтворител или смеси на разтвори, за да се получи 5(2-оксазолилалкилтио)-2-аминотиазол 11.Step (f) illustrates the reaction of 2oxazolylalkyl sulfide 9 obtained in step (e) with 2-aminothiazole 10 (preferably L is halo) in the presence of a base in a suitable solvent or mixtures of solutions to give 5 (2-oxazolylalkylthio) ) -2-aminothiazole 11.
2-аминотиазолът 10 включва 4-И-заместени или незаместени 5-хало-2-аминотиазоли, предпочита се с 5-бромо-2-аминотиазол. Подходяща основа включва, но не се ограничава до, метални хидроксиди, метални алкоксиди, ме тални карбонати и водни амини, такъв като амониев хидроксид. Натриев хидроксид се предпочита. Подходящи разтворител(и) включват въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди и подобните или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, като дихлорометан се предпочита.2-Aminothiazole 10 includes 4-N-substituted or unsubstituted 5-halo-2-aminothiazoles, preferably 5-bromo-2-aminothiazole. Suitable bases include, but are not limited to, metal hydroxides, metal alkoxides, metal carbonates, and aqueous amines such as ammonium hydroxide. Sodium hydroxide is preferred. Suitable solvent (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides and the like or mixtures thereof, with halogenated hydrocarbons, dichloromethane being preferred.
Схема 2 разяснява обща синтеза на съединения с формула I чрез взаимодействие на амин 11 с карбоксилна киселина с формула 12 в присъствието на купелуващ реагент. Подходящи 5 купелуващи агенти включват, но не се ограничават до, водоразтворими карбодиимиди, халоформати и подобните, с карбодиимид, такива като алкилкарбодиимид хидрохлорид и основа.Scheme 2 clarifies the general synthesis of compounds of formula I by reacting amine 11 with a carboxylic acid of formula 12 in the presence of a coupling reagent. Suitable 5 coupling agents include, but are not limited to, water-soluble carbodiimides, haloformates and the like, with carbodiimide such as alkylcarbodiimide hydrochloride and base.
Схема 3 по-долу илюстрира синтезата на съединения с формула I, в която X е NR2 и R2 е Н. Първо, амин с формула 11 взаимодейства с Nзащитена карбоксилна киселина с формула 13 в 40 присъствието на купелуващ агент, за да се образува N-защитено съединение с формула 14. След това, на съединение 14 се сваля защитата, за да се получи съединение с формула I. Подходящи купелуващи реагенти включват, но не се ограничават до, водоразтворими карбодиимид, халоформати и подобните, с карбодиимиди, такива като алкилкарбодиимиди се предпочитат, например, 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид и основа.Scheme 3 below illustrates the synthesis of compounds of formula I in which X is NR 2 and R 2 is H. First, an amine of formula 11 is reacted with an N protected carboxylic acid of formula 13 in 40 in the presence of a coupling agent to form The N-protected compound of formula 14. Subsequently, the compound 14 is deprotected to obtain the compound of formula I. Suitable coupling reagents include, but are not limited to, water-soluble carbodiimide, haloformates and the like, with carbodiimides such as alkylcarbodiimides are preferred, for example, 1- (3-dimethylamino) opyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and base.
Схема 3Scheme 3
R1 ιR 1 ι
В схемата no-rope, P е азот защитна група (например, Вос, Cbz, R3Si и т.н.). Когато функционална група се нарича “защитна” това означава, че групата е в модифицирана форма да предотврати нежелани странични реакции при защитеното място. Подходящи защитни групи за съединенията включени в представените методи ще бъдат разпознати от спецификацията, имайки предвид нивото на специалиста в областта на техниката, с отпратка към стандартни ръководства, такива като Greene.T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition (1999), дадени тук чрез цитат. Предпочитаните защитни групи са Вос, Cbz, силиконови производни, като Вос се предпочита. Подходящи разтворител(и) включват въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди, др., или техни смеси с ха логенирани въглеводороди, такива като дихлорометан се препоръчват. Изборът на реагент, свалящ защитата, се основава на природата на защитната група (Р). За защитната група Вос предпочитания реагент, свалящ защитата е киселина, като хидрохлоридна киселина или трифлуорооцетна киселина и подходящи разтворител (и) за такава реакция на сваляне на защита включват разтворители, такива като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, етери, естери, амиди и подобните, или техни смеси, с халогенирани въглеводороди, такъв като дихлорометан се предпочита.In the no-rope scheme, P is a nitrogen protecting group (e.g., Boc, Cbz, R 3 Si, etc.). When a functional group is called "protective" it means that the group is in a modified form to prevent undesirable side effects at the protected site. Suitable protecting groups for the compounds involved in the present methods will be recognized from the specification taking into account the level of skill in the art by reference to standard textbooks such as Greene.TW, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition (1999), given here by quote. Preferred protecting groups are Boc, Cbz, silicone derivatives, with Boc being preferred. Suitable solvent (s) include hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides, etc., or mixtures thereof with halogenated hydrocarbons such as dichloromethane are recommended. The choice of deprotecting reagent is based on the nature of the protecting group (P). For the Boc protecting group, the preferred deprotecting reagent is an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and suitable solvent (s) for such a deprotection reaction include solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, amides and the like. mixtures thereof with halogenated hydrocarbons such as dichloromethane are preferred.
Схема 4 по-долу илюстрира синтезата на съединения с формула I, в която X е NR2 и R2 е 2,3-дихидроксипропил, чрез взаимодействие на съединение с формула I, в която X е NR2 и R2 еScheme 4 below illustrates the synthesis of compounds of formula I in which X is NR 2 and R 2 is 2,3-dihydroxypropyl by reaction of a compound of formula I in which X is NR 2 and R 2 is
Схема 4Scheme 4
R1 R 1
I водород с глицералдехид в присъствието на редуциращ агент, такъв като натриев триацетоксиборохидрид и алкохол, като метанол.I hydrogen with glyceraldehyde in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride and an alcohol such as methanol.
лиor
Схема 5 по-долу илюстрира синтезата на съединения с формула I, в която X е NR2 и R2 е 2-хидроксиетил, чрез взаимодействие на съеди- 25 нение с формула I, в която X е NR2 и R2 е водород с 2-(бромоетокси)триалкилсилан с формула 15, за да се получи междинно съединение 16, и мевдинното съединение, свалящо защитата 16 с киселина, такива като флуороводородна.Scheme 5 below illustrates the synthesis of compounds of formula I wherein X is NR 2 and R 2 is 2-hydroxyethyl by reacting a compound of formula I wherein X is NR 2 and R 2 is hydrogen with 2- (bromoethoxy) trialkylsilane of formula 15 to give intermediate 16, and the intermediate deprotecting 16 with an acid such as hydrofluoric.
СН2СН2ОН (DCH 2 CH 2 OH (D
Предпочитани съединения с формула I са тези, в която R е алкил;Preferred compounds of formula I are those wherein R is alkyl;
R1 е водород;R 1 is hydrogen;
X е NR2 CHNR2R3 и R2 и R3 всеки независимо означава водород, нисш алкил, който евен- 5 туално може да е заместен с една или повече хидроксилни групи, или нисш циклоалкил и η е 2.X is NR 2 CHNR 2 R 3 and R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, lower alkyl, which may optionally be substituted by one or more hydroxyl groups, or lower cycloalkyl and η is 2.
Първа група на по-предпочитани съединения от настоящето изобретение са тези с формула 1а:A first group of more preferred compounds of the present invention are those of formula Ia:
и техни енантиомери, диастереомери, солвати и фармацевтично приемливи соли, в която R2 означава водород, нисш алкил, който евентуално може да е заместен с една или повече хид роксилни групи, или нисш циклоалкил.and enantiomers, diastereomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 2 is hydrogen, lower alkyl, which may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, or lower cycloalkyl.
Втора група по-предпочитани съединения от настоящето изобретение са тези с формула lb:A second group of more preferred compounds of the present invention are those of formula lb:
И техни енантиомери, диастереомери, солвати и фармацевтично приемливи соли, в която R2 означава водород, нисш алкил, който евентуално може да е заместен с една или повече хид роксилни групи, или нисш циклоалкил.And their enantiomers, diastereomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts, in which R 2 represents hydrogen, lower alkyl, which may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, or lower cycloalkyl.
Трета група по-предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези с формула 1с:A third group of more preferred compounds of the present invention are those of formula Ic:
и техни енантиомери, диастереомери, солвати и фармацевтично приемливи соли, в която R2 и R3 всеки независимо означава водород, нисш алкил, който евентуално може да е заместен с една или повече хидроксилни групи, или нисш циклоалкил.and enantiomers, diastereomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 2 and R 3 each independently represent hydrogen, lower alkyl, which may optionally be substituted by one or more hydroxyl groups, or lower cycloalkyl.
В друго предпочитано изпълнение на изобретението съединения с формула I включват, но не се ограничават до, тези, изброени в Таблица 1 по-долу и техни енантиомери, диастереомери, солвати и фармацевтично приемливи соли.In another preferred embodiment of the invention, compounds of formula I include, but are not limited to, those listed in Table 1 below and their enantiomers, diastereomers, solvates and pharmaceutically acceptable salts.
Таблица 1. Съединения, съгласно изобретениетоTable 1. Compounds according to the invention
Предпочитаните соли на горните съединения са хидрохлоридните, хидробромидните, дихидрохлоридните, сулфатните, трифлуороацетатните, тартаратните, фумаратните, сукцинатните, малеатните, нитратните, метансулфонатните, броматните и йодатните соли или техни смеси.Preferred salts of the above compounds are hydrochloride, hydrobromide, dihydrochloride, sulfate, trifluoroacetate, tartrate, fumarate, succinate, maleate, nitrate, methanesulfonate, bromate or iodate salts.
Настоящото изобретение също включва методи на базата на фармакологичните свойства на съединенията на изобретението. Съединенията, съгласно изобретението имат фармакологични свойства; по-специално, съединенията с формула I са инхибитори на протеин кинази, като циклин зависими кинази (cdks), например cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 и cdk8. Така изобретението обхваща използването на съединения от изобретението при лечението, профилактиката и/или контролиране на рак, възпаление или възпалителни заболявания, артрит, болест на Алцхаймер, и кардиоваскуларни заболявания. Изобретението също обхваща, в по-специфично изпълнение, използването на съединения от изобретението за лечение, профилактика и/или контрол на пролиферативни заболявания или техни симптоми. Изобретението също обхваща използването на съединенията от изобретението при лечението на общи и органически фунгицидни инфекции.The present invention also includes methods based on the pharmacological properties of the compounds of the invention. The compounds of the invention have pharmacological properties; in particular, the compounds of formula I are inhibitors of protein kinases, such as cyclin dependent kinases (cdks), for example cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 and cdk8. Thus, the invention encompasses the use of compounds of the invention in the treatment, prophylaxis and / or control of cancer, inflammation or inflammatory diseases, arthritis, Alzheimer's disease, and cardiovascular diseases. The invention also encompasses, in a more specific embodiment, the use of compounds of the invention for the treatment, prophylaxis and / or control of proliferative diseases or their symptoms. The invention also encompasses the use of the compounds of the invention in the treatment of common and organic fungicidal infections.
По-специално, съединенията с формула I са полезни при лечението на различни ракови заболявания, включително, (но не ограничени до тях), включвайки следните:In particular, the compounds of formula I are useful in the treatment of various cancers, including, but not limited to, including the following:
- карциноми, включително тези на пикочния мехур, на гърдата, на дебелото черво, на бъбреците, на черния дроб, на белите дробове, на яйчниците, на панкреаса, на стомаха, на шийката на матката, на тироидната жлеза, на простата и на кожата.- carcinomas, including those of the bladder, of the breast, of the colon, of the kidney, of the liver, of the lungs, of the ovaries, of the pancreas, of the stomach, of the cervix, of the thyroid, of the prostate and of the skin .
- хематостатични тумори на лимфоидното свързване, включвайки акутна лимфоцитна левкемия, В-клетъчна лимфома, лимфома на Burkett;hematostatic tumors of lymphoid binding, including acute lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma, Burkett lymphoma;
- хематостатични тумори на миелидно свързване, включвайки акутна и хронична миелогенна левкемия, и промиелоцитична левкемия;- hematostatic myelid-binding tumors, including acute and chronic myelogenous leukemia, and promyelocytic leukemia;
- тумори от мезенхимна природа, включвайки фибросаркома и рабдомиосаркома; и- tumors of mesenchymal nature, including fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma; and
- други тумори, включвайки меланома, семинома, тератосаркома, остеосаркома, невробластома и глиома. Без да бъдат ограничавани от някаква теория, дължащо се на ключовата роля при регулирането на клетъчна пролиферация изобщо, инхибиторите могат да действат като реверсивни цитостатични средства, които могат да бъдат полезни при лечението на всеки процес на болестта, който характеризира ненормална клетъчна пролиферация, например, неврофибробластома, атеросклероза, белодробна фиброза, артрити, псориазис, гломерулонефрит, рестеноза след ангиопластика или васкуларна оперативна намеса, образуване на хипертрофичен белег, възпаление на тънките черва, отхвърляне при трансплантация, ангиогенеза и ендотоксичен удар.- other tumors, including melanoma, seminomas, teratosarcoma, osteosarcoma, neuroblastoma and glioma. Without being restricted by any theory due to the key role in regulating cell proliferation in general, inhibitors may act as reversible cytostatic agents that may be useful in the treatment of any disease process that characterizes abnormal cell proliferation, e.g. neurofibroblastoma, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, arthritis, psoriasis, glomerulonephritis, restenosis after angioplasty or vascular surgery, hypertrophic scar formation, inflammation of the thin they bowel, transplant rejection, angiogenesis, and endotoxic stroke.
Изобретението също обхваща използване на съединенията от изобретението при лечението на болестта на Алцхаймер, както се предполага от последното откритие, че cdk5 се включва във фосфорилизирането на тау протеин (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).The invention also encompasses the use of the compounds of the invention in the treatment of Alzheimer's disease, as suggested by the recent discovery that cdk5 is involved in the phosphorylation of tau protein (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Изобретението също обхваща използване на съединения от изобретението на други протеин кинази, например протеин киназа С, her2, rail, МЕК1, MAP киназа, EGF рецептор, PDGF рецептор, IGF рецептор, PI3 киназа, weel киназа, Src, Ab 1, VEGF и Ick и така да бъдат ефективни при лечението на заболявания, свързани с други протеин кинази.The invention also encompasses the use of compounds of the invention of other protein kinases, for example protein kinase C, her2, rail, MEK1, MAP kinase, EGF receptor, PDGF receptor, IGF receptor, PI3 kinase, weel kinase, Src, Ab 1, VEGF and Ick and thus be effective in treating diseases associated with other protein kinases.
Изобретението също обхваща използване на съединенията от изобретението да въведат или инхибират апоптоза, процес на физиологически клетъчна смърт, критичен за нормално развитие и хомеостаза. Изменения на апоптотични пътища допринасят за патогенезата на различни заболявания на човека. Съединения с формула I, като модулатори на апоптоза, ще бъдат полезни при лечението на различни заболявания на човека с отклонения в апоптоза, включително тумор (особено, но не се ограничава, фоликуларна лимфома, карциноми с р53 мутации, хормон зависими тумори на гърдата, простатата и яйчниците, и предтуморни лезии, като наследствено аденоматозно образуване на многобройни полипи), вирусни инфекции (включващи, но не ограничаващи се до, вирусен херпес, варицела, Epstein-Barr вирус, Sindbis вирус, аденовирус), автоимунни заболявания (включващи, но не ограничаващи се до, систематичен лупус, еритематоза, имунно медииран гломерулонефрит, ревматоиден артрит, псориазис, инфекциозни болести на тънките черва и автоимунен захарен диабет), нервнодегенеративни разстройства (включващи, но не ограничаващи се до, болест на Алцхаймер, деменция, свързана със СПИН, Паркинсонова болест, амиотрофична латерална склероза, пигментен ретинит, гръбначно мускулна атрофия и церебрална дегенерация), СПИН, миелодиспластични синдроми, апластична анемия, исхемично увреждане, свързано с инфаркт на миокарда, удар и увреждане, свързано с повторна перфузия, аритмия, атеросклероза, заболяване на черния дроб, свързано с увреждане от токсични вещества или алкохол, хематологични заболявания (включващи, но не се ограничават до, хронична анемия и апластична анемия), дегенеративни заболявания на мускулоскелетната система (включващи, но не се ограничават до, остеопороза и артрит), риносинузит, чувствителен към аспирин, цистична фиброза, мултиплетна склероза, заболявания на бъбреците и болка, свързана със заболяване от рак.The invention also encompasses the use of the compounds of the invention to introduce or inhibit apoptosis, a process of physiological cell death critical to normal development and homeostasis. Alterations in apoptotic pathways contribute to the pathogenesis of various human diseases. Compounds of formula I, as modulators of apoptosis, will be useful in the treatment of various human diseases with abnormalities in apoptosis, including tumor (especially, but not limited to, follicular lymphoma, carcinomas with p53 mutations, hormone-dependent breast tumors, prostate and ovarian and pre-tumor lesions, such as inherited adenomatous multiple polyps formation, viral infections (including, but not limited to, viral herpes, varicella, Epstein-Barr virus, Sindbis virus, adenovirus), autoimmune diseases (including but not limited to limited systemic lupus, erythematosus, immune-mediated glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, infectious diseases of the small intestine and autoimmune diabetes mellitus), neurodegenerative disorders (including, but not limited to, Alzheimer's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, pigmented retinitis, spinal muscular atrophy and cerebral degeneration), AIDS, myelodysplastic syndromes, aplastic anemia, ischemic damage associated with myocardial infarction, stroke and stroke donation related to recurrent perfusion, arrhythmia, atherosclerosis, liver disease associated with toxicity or alcohol damage, haematological diseases (including, but not limited to, chronic anemia and aplastic anemia), degenerative diseases of the musculoskeletal system , but not limited to, osteoporosis and arthritis), rhinosinusitis, aspirin sensitive, cystic fibrosis, multiple sclerosis, kidney disease and cancer related pain.
В друго предпочитано изпълнение, изобретението се отнася до метод на инхибиране на cdk в клетка. По-специално, изобретението обхваща метод за лечение или профилактика на болести, свързани с модулиране на cdk чрез прилагане на едно или повече съединения, съгласно изобретението, към бозайник, нуждаещ се от лечение.In another preferred embodiment, the invention relates to a method of inhibiting cdk in a cell. In particular, the invention encompasses a method of treating or preventing diseases associated with the modulation of cdk by administering one or more compounds of the invention to a mammal in need of treatment.
Изобретението обхваща лечение на бозайници, по-специално хора.The invention encompasses the treatment of mammals, in particular humans.
В допълнение, съединенията от изобретението могат да бъдат полезни за лечение на алопеция, причинена от химиотерапия, тромбоцитопения, причинена от химиотерапия, левкопения, причинена от химиотерапия или мукоцит. При лечението на алопеция, причинена от химиотерапия съединенията от изобретението за предпочитане се прилагат местно във формата на лекарствено средство, като гел, разтвор, дисперсия или паста.In addition, the compounds of the invention may be useful for treating alopecia caused by chemotherapy, thrombocytopenia caused by chemotherapy, leukopenia caused by chemotherapy or mucocyte. In the treatment of alopecia caused by chemotherapy, the compounds of the invention are preferably administered topically in the form of a drug, such as a gel, solution, dispersion or paste.
Съединенията от това изобретение могат да бъдат използвани в комбинация (преди, по време на, след, включвайки циклично прилагане) с познати антитуморни лечения, като лъчева терапия или с цитостатични и цитотоксични средства, включващи, но не ограничени до, microtubule, стабилизиращи средства, microtubule, разрушаващи средства, алкилиращи средства, антиметаболити, епидофилотоксин, антинеопластичен ензим, инхибитор на топоизомераза, прокарбазин, митоксантрон, платиниеви координиращи комплекси, модификатори на биологичен отговор, инхибитори на растежа, хормонални/ антихормонални терапевтични средства, фактори на хемопоетичен растеж и подобните.The compounds of this invention may be used in combination (before, during, after, including cyclic administration) with known antitumor treatments, such as radiation therapy or with cytostatic and cytotoxic agents, including, but not limited to, microtubules, stabilizing agents, microtubule, destructive agents, alkylating agents, antimetabolites, epidophyllotoxin, antineoplastic enzyme, topoisomerase inhibitor, procarbazine, mitoxantrone, platinum coordinating complexes, biological response modifiers, growth inhibitors a, hormonal / antihormonal therapeutic agents, haematopoietic growth factors and the like.
Класове на антитуморни средства, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединенията с формула I от настоящото изобретение включват, но не се ограничават до, антрациклиновата фамилия от лекарства, винка лекарства, митомицините, блеомицините, цитотоксичните нуклеозиди, таксаните, епотилоните, дискодермолид, птеридиновата фамилия от лекарства, диинени, инхибитори на ароматаза и полифилотоксините. Специфични членове на тези класове включват, например, паклитаксел, доцетаксел, 7-О-метилтиометилпаклитаксел(Л8 5,646,176), 3 ’-трет-бутил-3 ’-N-трет-бутилоксикарбонил-4-деацетил-3’-Ь1-дебензоил-4-О-метоксикарбонил-паклитаксел (USSN 60/179,965), С-4 метил карбонат паклитаксел (WO1994/ 014787), епотилон А, епотилон В, епотилон С, епотилон D, дезоксиепотилон А, дезоксиепотилон В, [1 S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*, 16S*2]-7, 11 -дихидрокси-8,8,10,12,16пентаметил-3-[ 1 -метил-2-(2-метил-4-тиазолил)етенил]-4-аза-17-оксабицикло[ 14.1.0]хептадекан-5-,9-дион (разкрит в WO 1999/002514), [1S[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,llR*,12R*,16S*2]-3-[2[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1 -метилетенил]-Classes of antitumor agents that can be used in combination with the compounds of Formula I of the present invention include, but are not limited to, the anthracycline family of drugs, vinca drugs, mitomycin, bleomycin, cytotoxic nucleosides, taxanes, epothilodins, discodermolines a family of drugs, dienes, aromatase inhibitors and polyphyllotoxins. Specific members of these classes include, for example, paclitaxel, docetaxel, 7-O-methylthiomethylpaclitaxel (L8 5,646,176), 3 '-tert-butyl-3' -N-tert-butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'-L1-debenzoyl- 4-O-methoxycarbonyl-paclitaxel (USSN 60 / 179,965), C-4 methyl carbonate paclitaxel (WO1994 / 014787), epothilone A, epothilone B, epothilone C, epothilone D, deoxyepotilone A, deoxyepotilone B, [1 S-epitone R, [1 S- *, 3R * (E), 7R *, 1OS *, 11R *, 12R *, 16S * 2] -7, 11-dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-3- [1-methyl-2- (2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl] -4-aza-17-oxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5-, 9-dione (disclosed in WO 1999/002514), [1S [1R *, 3R * ( E), 7R *, 10S *, llR *, 12R *, 16S * 2] -3- [2 [2- (aminometer l) -4-thiazolyl] -1-methylethenyl] -
7,11 -дихидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17диоксабицикло[14.1.0]хептадекан-5,9-дион (разкрит в USSN 09/506,481), доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорометотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, производни на подофилотоксин, като етопозид, епотозид фосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, леврозидин, виндезин, леврозин и подобните. Други полезни антитуморни средства, които могат да бъдат използвани в комбинация със съединенията от настоящото изобретение включват, но не се ограничават до, естрамустин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, блеомицин, тамоксифен, ифозамид, мелфалан, хексаметил меламин, тиотера, цитарабин, идатрексат, триметраксат, дакарбазин, L-аспарагиназа, камптотецин, СРТ11, топотекан, ара-С, бикалутамид, флутамид, левпролид, производни на пиридобензоиндол, интерферони, интерлевкини и подобните. В допълнение, съединенията, съгласно това изобретение, могат да бъдат полезни в комбинация с инхибитори на фарнезил протеин трансфераза, като тези, описани в US 6,011029; антиангиогенни средства, като ангиостатин и ендостатин; киназни инхибитори, като her2 специфични антитела и модулатори на р53 трансактивиране.7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17 dioxabicyclo [14.1.0] heptadecane-5,9-dione (disclosed in USSN 09 / 506,481), doxorubicin, carinomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexate, metopterin, dichloromethotrexate, mitomycin C, porphyromycin, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin derivatives, such as etoposide, epotoside phosphatin, tenfenvirotin, Other useful antitumor agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include, but are not limited to, estramustine, cisplatin, carboplatin, cyclophosphamide, bleomycin, tamoxifen, ifosamide, melphalan, hexamethyl melamine, thioterate, cytarabit, cytarabit trimethaxate, dacarbazine, L-asparaginase, camptothecin, CPT11, topotecan, ara-C, bicalutamide, flutamide, leuprolide, pyridobenzoindole derivatives, interferons, interleukins and the like. In addition, the compounds of this invention may be useful in combination with farnesyl protein transferase inhibitors, such as those described in US 6,011029; anti-angiogenic agents such as angiostatin and endostatin; kinase inhibitors such as her2 specific antibodies and modulators of p53 transactivation.
Ако се формулира като фиксирана доза такива комбинирани продукти използват съединенията от това изобретение в обхвата на дозиране, описан по-долу, а другото фармацевтично активно средство в рамките на одобрения му обхват на дозиране. Съединенията с формула I могат да бъдат използвани последователно, в какъвто и да е ред, с известни антитуморни или цитотоксични средства, когато съставът на комбинацията е неподходяща.When formulated as a fixed dose, such combination products use the compounds of this invention within the dosage range described below and the other pharmaceutically active agent within its approved dosage range. The compounds of formula I can be used sequentially, in any order, with known antitumor or cytotoxic agents, when the composition of the combination is inappropriate.
Настоящото изобретение също осигурява фармацевтични състави, които се състоят от съединение, съгласно изобретението и фармацевтично приемлив носител. Трябва да бъде отбелязано, че в контекста на фармацевтичните съединения от настоящото изобретение, съединенията от настоящото изобретение или съединения с формула I се отнасят до свободната база, енантиомери, диастереомери, солвати, също както фармацевтично приемливи соли. Примери на такива фармацевтично приемливи соли включват, но не се ограничават до, хидрохлоридни, дихидрохлоридни, сулфатни, трифлуороацетатни, смеси натрифлуороацетатни и хидрохлоридни, тартаратни, фумаратни, сукцинатни, малеатни, цитратни, метансулфонатни, броматни и йодатни соли. Също се включват соли, образувани с други органични и неорганични киселини, такива като хидроксиметан сулфонова киселина, оцетна киселина, бензолсулфонова киселина, толуенсулфонова киселина и различни други, например, нитрати, фосфати, борати, бензоати, аскорбати, салицилати и подобните. Тези соли включват рацемични форми също както енантиомери и диастереомери (например, Dтартаратни и L-тартаратни соли). В допълнение, фармацевтично приемливите соли на съединения с формула I могат да бъдат формирани с алкални метали, такива като натрий, калий и литий; алкалоземни метали, такива като калций, магнезий, органични основи, такива като дициклохексиламин, трибутиламин, и пиридин и подобните; и амино киселини, такива като алгинин, лизин и подобните.The present invention also provides pharmaceutical compositions which consist of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. It should be noted that in the context of the pharmaceutical compounds of the present invention, the compounds of the present invention or compounds of formula I refer to the free base, enantiomers, diastereomers, solvates, as well as pharmaceutically acceptable salts. Examples of such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydrochloride, dihydrochloride, sulphate, trifluoroacetate, mixtures of trifluoroacetate and hydrochloride, tartrate, fumarate, succinate, maleate, citrate and methanesulfate, methanesulfonate, methanesulfate, methanesulfate Also included are salts formed with other organic and inorganic acids such as hydroxymethane sulfonic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and various others, for example, nitrates, phosphates, borates, benzoates, ascorbates, salicylates and the like. These salts include racemic forms as well as enantiomers and diastereomers (e.g., Dartartrate and L-tartrate salts). In addition, the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I may be formed with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; alkaline earth metals such as calcium, magnesium, organic bases such as dicyclohexylamine, tributylamine, and pyridine and the like; and amino acids such as alginine, lysine and the like.
Фармацевтичните съединения от настоящото изобретение могат допълнително да съдържат един или повече фармацевтично приемливи носители, ексципиенти, или разредители, включващи, но не ограничени до, ингредиент(и) такива като алум, стабилизатори, антимикробни средства, буфери, оцветяващи средства, ароматизиращи средства и подобните. Съединенията и съставите от това изобретение могат да бъдат прилагани орално или парентерално, включително интравенозно, мускулно, интраперитонеално, подкожно, ректално, и местни начини на прилагане.The pharmaceutical compounds of the present invention may further comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents, including, but not limited to, ingredient (s) such as aluminum, stabilizers, antimicrobials, buffers, coloring agents, flavoring agents and the like . The compounds and compositions of this invention may be administered orally or parenterally, including intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, rectally, and topical routes of administration.
За орално използване, съединенията и съставите от това изобретение могат да бъдат прилагани, например, във формата на таблетки или капсули, или като разтвори или суспензии. В случая на таблетки за орално използване, носители, които обичайно се използват включват лактоза и царевично нишесте и смазващи средства, такива като магнезиев стеарат са обичайно добавени. За орално приложение във формата на капсула, полезни носители включват лактоза и царевично нишесте. Когато се използват водни суспензии за орално прилагане обичайно се използват емулгиращи и/или суспендиращи средства. В допълнение, подслаждащи и/или ароматизиращи средства могат да бъдат добавени към оралните състави. За мускулно интраперитонеално, подкожно и венозно използване, обикновено се използват стерилни разтвори на активния ингредиент(и), a pH на разтворите трябва да бъде подходящо-регулирани и буферирани. За венозно използване, общата концентрация на разтвореното вещество трябва да бъде контролирана, за да се получи изотоничен състав.For oral use, the compounds and compositions of this invention may be administered, for example, in the form of tablets or capsules, or as solutions or suspensions. In the case of tablets for oral use, carriers that are commonly used include lactose and corn starch and lubricants such as magnesium stearate are commonly added. For oral capsule administration, useful carriers include lactose and corn starch. When aqueous suspensions are used for oral administration, emulsifying and / or suspending agents are commonly used. In addition, sweetening and / or flavoring agents may be added to the oral compositions. For intramuscular, subcutaneous and intravenous use, sterile solutions of the active ingredient (s) are usually used, and the pH of the solutions should be appropriately adjusted and buffered. For intravenous use, the total concentration of the solute must be controlled to obtain an isotonic composition.
Дневните дози за прилагане на съединенията от това изобретение на човек се определят от лекуващия лекар, като дозите се променят в съответствие с възрастта, теглото, начина на прилагане и реакциите на пациента, също както и тежестта на симптомите. Съединение с формула I от това изобретение за предпочитане се прилага на хора в количество от около 0.001 до около 100 mg/kg на телесно тегло на ден, по-добре от около 0.01 до около 50 mg/kg на телесно тегло на ден и най-добре от около 0.1 до около 20 mg/ kg телесно тегло на ден.The daily doses for administering the compounds of this invention to a person are determined by the treating physician, with dosages varying according to the age, weight, mode of administration and response of the patient, as well as the severity of the symptoms. A compound of formula I of this invention is preferably administered to humans in an amount of from about 0.001 to about 100 mg / kg body weight per day, more preferably from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight per day, and most preferably well from about 0.1 to about 20 mg / kg body weight per day.
Анализиране на сбс2/циклин В1 киназаAnalysis of cbc2 / cyclin B1 kinase
Активността на с<1с2/циклин В1 киназа се определя чрез наблюдаване въвеждането на 32Р в хистон HI. Реакцията се състои от 50 ng бакуло- 5 вирус, експресиран като GST-cdc2,75 ng бакуловирус, експресиран като GST-циклин Bl, 1 mg хистон HI (Boehringer Mannheim), 0.2 microCi 32P гама-ATP и 25 microM ATP в киназен буфер (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM 10 DTT). Реакцията се инкубира при 30°С в продължение на 30 min, след това се спира чрез добавянето на студена трихлороцетна киселина (ТСА) до крайна концентрация 15% и се инкубира върху лед в продължение на 20 min. Реакцията 15 се посява в GF/С еднофилтърни блюда (Packard), използвайки универсално устройство Packard Filtermate и филтрите се отчитат на 96 ямков течен сцинтилационен брояч Packard Top Count (Marshak, D. R., Vanderberg, Μ. T, Bae, Y. S., Yu, 20 I. J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), въведено тук чрез цитат.The activity of c <1c2 / cyclin B1 kinase was determined by observing the introduction of 32 P in histone HI. The reaction consists of 50 ng bacul-5 virus expressed as GST-cdc2,75 ng baculovirus expressed as GST-cyclin B1, 1 mg histone HI (Boehringer Mannheim), 0.2 microCi 32 P gamma-ATP and 25 microM ATP in kinase buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.5 mM 10 DTT). The reaction was incubated at 30 ° C for 30 min, then quenched by the addition of cold trichloroacetic acid (TCA) to a final concentration of 15% and incubated on ice for 20 min. Reaction 15 was plated in GF / C single-filter dishes (Packard) using a universal Packard Filtermate device and filters were counted on a 96-well Packard Top Count scintillation counter (Marshak, DR, Vanderberg, Μ. T, Bae, YS, Yu, 20 IJ, J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), incorporated herein by reference.
Анализиране на сбк2/циклин Е киназаAnalysis of cbk2 / cyclin E kinase
Активността на cdk2/uHKnHH Е киназа се определя чрез наблюдаване въвеждането на 32Р в 25 ретинобластомен протеин. Реакцията се състои от 2.5 ng бакуловирус, експресиран като GSTсбк2/циклин Е, 500 ng бакуловирус, получен като GST-ретинобластомен протеин (аа 776-928), 0.2 microCi 32Р гама-ATP и 25 microM ATP в кина- 30 зен буфер (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 тМ MgCl2, 5 тМ EGTA, 2 тМ DTT). Реакцията се инкубира при 30°С в продължение на 30 min, след това се спира чрез добавянето на студена трихлороцетна киселина (ТСА) до крайна концентрация 35 15% и се инкубира върху лед в продължение на 20 min. Реакцията се посява в GF/С еднофилтърни блюда (Packard), използвайки универсално устройство Packard Filtermate и филтрите се отчитат на 96-ямков течен сцинтилационен брояч 40 Packard Top Count.The activity of cdk2 / uHKnHH E kinase was determined by observing the introduction of 32 P into 25 retinoblastoma protein. The reaction consists of 2.5 ng baculovirus expressed as GSTcbk2 / cyclin E, 500 ng baculovirus prepared as GST-retinoblastoma protein (aa 776-928), 0.2 microCi 32 P gamma-ATP, and 25 microM ATP in kinase-30 Zen buffer ( 50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl 2 , 5 mM EGTA, 2 mM DTT). The reaction was incubated at 30 ° C for 30 min, then quenched by the addition of cold trichloroacetic acid (TCA) to a final concentration of 35 15% and incubated on ice for 20 min. The reaction was seeded in GF / C single-filter dishes (Packard) using a universal Packard Filtermate device and filters were counted on a 96-well 40 Packard Top Count scintillation counter.
Активност на сбк4/циклин D1 киназаActivity of cbk4 / cyclin D1 kinase
Активността на сбк4/циклин Dl киназа се определя чрез наблюдаване въвеждането на 32Р в ретинобластомен протеин. Реакцията се състои 45 от 165 ng бакуловирус, експресиран като GSTcdk4, 282 ng бактериално експресиран като Stag циклин Dl, 500 ng бактериално получен GSTретинобластомен протеин (аа 776-928), 0.2 microCi 32Р гама-ATP и 25 mocroM ATP в кина- 50 зен буфер (50 mM Hepes, pH 8.0,10 тМ MgCl2, 5 тМ EGTA, 2 тМ DTT). Реакцията се инкубира при 30°С в продължение на 1 h, след това се спира чрез добавянето на студена трихлороцетна киселина (ТСА) до крайна концентрация 15% и се инкубира върху лед в продължение на 20 min. Реакцията се посява в GF/С еднофилтърни блюда (Packard), използвайки универсално устройство Packard Filtermate и филтрите се отчитат на 96-ямков течен сцинтилационен брояч Packard Top Count (Coleman, К. G., Wautlet, В. S., Моrissey, D. Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K. R., (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in Cyclin D, and pl 6 binding, J. Biol. Chem., 272, 30:18869-18874, включено тук чрез цитат).The activity of cbk4 / cyclin D1 kinase was determined by observing the incorporation of 32 P into the retinoblastoma protein. The reaction consists of 45 ng of 165 ng baculovirus expressed as GSTcdk4, 282 ng bacterially expressed as Stag cyclin D1, 500 ng bacterially derived GSTretinoblastoma protein (aa 776-928), 0.2 microCi 32 P gamma-ATP and 25 mocroM ATP. Zen buffer (50 mM Hepes, pH 8.0.10 mM MgCl 2 , 5 mM EGTA, 2 mM DTT). The reaction was incubated at 30 ° C for 1 h, then quenched by the addition of cold trichloroacetic acid (TCA) to a final concentration of 15% and incubated on ice for 20 min. The reaction was seeded in GF / C single-filter dishes (Packard) using a universal Packard Filtermate device and filters were counted on a 96-well Packard Top Count scintillation counter (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morrissey, D Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R., (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in Cyclin D, and pl 6 binding, J. Biol. Chem., 272. 30: 18869-18874, incorporated herein by citation).
Примери за изпълнение на изобретениетоExamples of carrying out the invention
Пример 1. Получаване на 5-[5-(4-бутил)2-оксазолилметилтио]-2-(азациклоалканоил)амино-тиазол хидрохлоридExample 1. Preparation of 5- [5- (4-butyl) 2-oxazolylmethylthio] -2- (azacycloalkanoyl) amino-thiazole hydrochloride
А. Получаване на алфа-азидо-пинаколинA. Preparation of alpha-azido-pinacoline
ОOh
Алфа-бромо-пинаколин (199.07 g, 1.1115 mol, 1 eq) се събира в 1.785 1 ацетон с натриев азид (93.9 g, 1.4444 mol, 1.3 eq). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 27.5 h. Полученият кек се филтрира и се промива с ацетон (3 х 150 ml). Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи 154.3 g (98.4%) от заглавното съединение. HPLC 83.85% при 2.57 min (Phenomenex Inc. Jorrance, СА, 5 microm Cl8 колона 4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 пт).Alpha-bromo-pinacoline (199.07 g, 1.1115 mol, 1 eq) was collected in 1.785 l of acetone with sodium azide (93.9 g, 1.4444 mol, 1.3 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature for 27.5 h. The resulting cake was filtered and washed with acetone (3 x 150 ml). The filtrate was concentrated in vacuo to give 154.3 g (98.4%) of the title compound. HPLC 83.85% at 2.57 min (Phenomenex Inc. Jorrance, CA, 5 µm Cl8 column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
В. Получаване на алфа-хексаметилентетрамино-пинаколин бромидB. Preparation of alpha-hexamethylenetetramino-pinacoline bromide
Алфа-бромо пинаколин (179 g, 1 mmol leq) се събира в 21 ацетон с хексаметилентетрамин (154.21 g, 1.1 mol, 1.1 eq) и реакционната смес се разбърква под азот при стайна температура в продължение на 26 h. Полученият кек се филтрира, филтърният кек се промива с етер (3 х 50 ml) и се изсушава под вакуум при 50°С цяла нощ, за да се получи 330 g (100%) от заглавното съединение, съдържащо 7% хексаметилентетрамин. HPLC R.T. = 0.17 min (Phenomenex Inc., 5 microm C18 колона 4.6 x 50 mm, 1090% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).Alpha-bromo pinacoline (179 g, 1 mmol leq) was collected in 21 acetone with hexamethylenetetramine (154.21 g, 1.1 mol, 1.1 eq) and the reaction mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 26 h. The resulting cake was filtered, the filter cake was washed with ether (3 x 50 ml) and dried under vacuum at 50 ° C overnight to give 330 g (100%) of the title compound containing 7% hexamethylenetetramine. HPLC R.T. = 0.17 min (Phenomenex Inc., 5 µm C18 column 4.6 x 50 mm, 1090% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
C. Получаване на алфа-амино-пинаколин хидрохлоридC. Preparation of alpha-amino-pinacoline hydrochloride
О · HCIAbout · HCI
Алфа-азидо-пинаколин (128.5 g,0.911 mol) се събира в 4.21 метанол с 77.1 ml концентрирана НС1 и 15.42 g 10% Pd/C. Реакционната смес се разбърква под водород в продължение на 1.5 h. Катализаторът се отстранява чрез филтриране. Разтворителят се дестилира, за да се получи мокро твърдо вещество. Останалата вода се отстранява азеотропично с изопропанол (2 х 500 ml). Трет-бутил метилов етер (300 ml) се добавя и полученият кек се разбърква, филтрира се, промива се с t-бутил метилов етер (3 х 100 ml) и се изсушава, за да се получи 131.0 g (95.5%) от заглавното съединение.Alpha-azido-pinacoline (128.5 g, 0.911 mol) was collected in 4.21 methanol with 77.1 ml concentrated HCl and 15.42 g 10% Pd / C. The reaction mixture was stirred under hydrogen for 1.5 h. The catalyst was removed by filtration. The solvent was distilled to give a wet solid. The remaining water was azeotropically removed with isopropanol (2 x 500 ml). Tert-butyl methyl ether (300 ml) was added and the resulting cake was stirred, filtered, washed with t-butyl methyl ether (3 x 100 ml) and dried to give 131.0 g (95.5%) of the title compound.
D. Получаване на алфа-амино-пинаколин хидрохлоридD. Preparation of alpha-amino-pinacoline hydrochloride
О · HCIAbout · HCI
Алфа-хексаметилентетрамино-пинаколин бромид (400 g, 1.254 mol, 1 eq) се събира в 2 1 етанол с 12 N водна НС1 (439 ml, 5.26 mol, 4.2 eq). Реакционната смес се разбърква при 75°С в продължение на 1 h, след което се оставя да се охлади до стайна температура, полученият кек се филтрира, филтратът се концентрира под вакуум и изопропилов алкохол се добавя. Разтворът се филтрира отново. Материалът се филтрира, промива се с етер (2 х 300 ml), и се изсушава под вакуум при 50°С цяла нощ, за да се получи 184.1 g (97%) от заглавното съединение.Alpha-hexamethylenetetramino-pinacoline bromide (400 g, 1.254 mol, 1 eq) was collected in 2 L of ethanol with 12 N aqueous HCl (439 ml, 5.26 mol, 4.2 eq). The reaction mixture was stirred at 75 ° C for 1 h, then allowed to cool to room temperature, the resulting cake filtered, the filtrate concentrated in vacuo and isopropyl alcohol added. The solution is filtered again. The material was filtered, washed with ether (2 x 300 ml), and dried in vacuo at 50 ° C overnight to give 184.1 g (97%) of the title compound.
Е. Получаване на алфа4Ч-(2-хлороацетиламино)-пинаколиE. Preparation of alpha 4 N- (2-chloroacetylamino) -pincols
Заглавното съединение от част D (130.96 g, 0.8637 mol, 1 eq) се дестилира в 3.025 1 СН2С12 под азот при -5°С. Триетиламин (301 ml, 2.16 mol,The title compound of part D (130.96 g, 0.8637 mol, 1 eq) was distilled in 3.025 1 CH 2 Cl 2 under nitrogen at -5 ° C. Triethylamine (301 ml, 2.16 mol,
2.5 eq) се добавя, последвано от хлороацетил хлорид (75.7 ml, 0.450 mol, 1.1 eq) в 175 ml СН2С12. Полученият кек се разбърква при -5°С до -10 °C в продължение на 2 h. Вода (1.575 1) се добавя, последвано от 175 ml концентрирана солна киселина. Органичната фаза се промива втори път с 1.75 1 10% водна солна киселина и след това с 500 ml вода. Органичната фаза се изсушава над Na2SO4 и се концентрира под вакуум, за да се получи 155.26 g (93.8%) от заглавното съединение. HPLC R.T. = 2.27 min (Phenomenex Inc., 5 microm Cl8 колона 4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).2.5 eq) was added followed by chloroacetyl chloride (75.7 ml, 0.450 mol, 1.1 eq) in 175 ml CH 2 Cl 2 . The resulting cake was stirred at -5 ° C to -10 ° C for 2 h. Water (1.575 l) was added, followed by 175 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic phase was washed a second time with 1.75 1 10% aqueous hydrochloric acid and then with 500 ml of water. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to give 155.26 g (93.8%) of the title compound. HPLC RT = 2.27 min (Phenomenex Inc., 5 µm Cl8 column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
F. Получаване на 5-(6-бутил)-2-оксазолил-F. Preparation of 5- (6-butyl) -2-oxazolyl-
Заглавното съединение от част Е (180.13 g, 0.9398 mol, 1 eq) се комбинира с фосфорен оксихлорид (262 ml, 2.8109 mol, 3 eq) под азот. Реакционната смес се нагрява при 105°С в продължение на 1 h, сместа се охлажда до стайна температура и рязко се охлажда с лед. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (11, след това 3 х 500 ml). Органичните екстракти се промиват с наситен воден NaHCO3 (4 х 11), който се екстрахира обратно няколко пъти с етилацетат. Органичните фази се събират, промиват се с наситен воден NaHCO3 (500 ml), след това с наситен воден NaCl (300 ml) , изсушават се над MgSO4 и се концентрират под вакуум, за да се получи кафяво масло. Суровият материал се дестилира под висок вакуум при 100°С, за да оси гури 155.92 g (96%) от заглавното съединение. HPLC R.T. = 3.62 min (Phenomenex Inc., 5 microm C18 колона 4.6 χ 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 ши).The title compound of part E (180.13 g, 0.9398 mol, 1 eq) was combined with phosphorus oxychloride (262 ml, 2.8109 mol, 3 eq) under nitrogen. The reaction mixture was heated at 105 ° C for 1 h, the mixture cooled to room temperature and quenched with ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (11, then 3 x 500 ml). The organic extracts were washed with saturated aqueous NaHCO 3 (4 x 11), which was back-extracted several times with ethyl acetate. The organic phases were combined, washed with saturated aqueous NaHCO 3 (500 ml), then with saturated aqueous NaCl (300 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give a brown oil. The crude material was distilled under high vacuum at 100 ° C to afford 155.92 g (96%) of the title compound. HPLC RT = 3.62 min (Phenomenex Inc., 5 µm C18 column 4.6 χ 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 µg).
Алтернативно, заглавното съединение от част Е (10.0 g, 52.17 mmol, 1 eq) в 50 ml тетрахидрофуран (THF) се събира с (метоксикарбонилсулфамил)-триетиламониев хидроксид (реактив на Burgess, 105.70 mmol, 2.03 eq,, получен на място от 9.2 ml хлоросулфонил изоцианат, 4.4 ml метанол и 14.8 ml триетиламин в 100 ml THF). Реакционната смес се нагрява до 45°С в продължение на 1.5 h. След охлаждане до стайна температура, реакцията бързо се охлажда с вода (50 ml). Органичният слой се отделя и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 (2 х 50 ml) и вода (50 ml) , изсушава се над MgSO4 и се прекарва през малка силикагелова подложка. Разтворителят се отстранява, за да се получи масло, което се поема в смес от 15 ml хептан и 90 ml t-бутил метилов етер и след това се промива с 0.2 N НС1 (2 х 25 ml) наситена луга (25 ml) и се изсушава (MgSO4). Филтриране и отстраняване на разтворителя дават 10.9 g от заглавното съединение.Alternatively, the title compound of part E (10.0 g, 52.17 mmol, 1 eq) in 50 ml tetrahydrofuran (THF) was combined with (methoxycarbonylsulfamyl) -triethylammonium hydroxide (Burgess reagent, 105.70 mmol, 2.03 eq, obtained in situ from 9.2 ml of chlorosulfonyl isocyanate, 4.4 ml of methanol and 14.8 ml of triethylamine in 100 ml of THF). The reaction mixture was heated to 45 ° C for 1.5 h. After cooling to room temperature, the reaction was rapidly cooled with water (50 ml). The organic layer was separated and washed with a saturated solution of NaHCO 3 (2 x 50 ml) and water (50 ml), dried over MgSO 4 and passed through a small silica gel pad. The solvent was removed to give an oil which was taken up in a mixture of 15 ml of heptane and 90 ml of t-butyl methyl ether and then washed with 0.2 N HCl (2 x 25 ml) saturated brine (25 ml) and dried (MgSO 4 ). Filtration and removal of solvent gave 10.9 g of the title compound.
G. Получаване на 5-(1-бутил)-2-оксазолилметил тиорониев хидрохлоридG. Preparation of 5- (1-butyl) -2-oxazolylmethyl thioron hydrochloride
Заглавното съединение от част F (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 eq) се комбинира с тиокарбамид (0.76 g, 9.98 mmol, 1 eq) под азот в 10 ml абсолютен алкохол. Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5 h. Сместа се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Превръщане в прах на получения суров материал с t-бутилметилов етер осигурява 2.32 g (93%) от заглавното съединение. HPLC R.T. = 2.05 min (Phenomenex Inc., 5 microm C18 колона 4.6 χ 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm). Ή NMR (d6 DMSOI): делта 9.48 (s, ЗН), 6.85 (s, IH), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).The title compound of part F (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 eq) was combined with thiourea (0.76 g, 9.98 mmol, 1 eq) under nitrogen in 10 ml of absolute alcohol. The reaction mixture was refluxed for 1.5 h. The mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Powder conversion of the resulting crude material with t-butylmethyl ether provided 2.32 g (93%) of the title compound. HPLC RT = 2.05 min (Phenomenex Inc., 5 µm C18 column 4.6 χ 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm). NMR (d 6 DMSOI): delta 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
H. Получаване на 5-[5-(Г-бутил)-2-окса- золилметилтио]-2-аминотиазолH. Preparation of 5- [5- (1-Butyl) -2-oxazolylmethylthio] -2-aminothiazole
Заглавното съединение от част G (1.25 g, 5 mmol, 1 eq) се добавя към смес на NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 eq), вода (10 ml), толуен (10 ml) и тетрабутиламониев сулфат (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 eq). 5-бромо-2-аминотиазолхидробромид (1.70 g, 5 mmol, 1 eq) се добавя и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 14.5 h. Сместа се разрежда с вода и двукратно се екстрахира с етилацетат, органичните екстракти се промиват с вода (4x10 ml), изсушават се над MgSO4 и се концентрират под вакуум, за да се получи 1.1 g (82%) от заглавното съединение. HPLC 86.3% при 2.75 min (Phenomenex Inc., 5 microm Cl8 колона 4.6 χ 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm). IH NMR (CDCI3): делта 6.97 (s, 1Н), 6.59 (s, 1Н), 5.40 (brs, 2Н), 3.89 (s, 2Н), 1.27 (s, 9Н).The title compound of part G (1.25 g, 5 mmol, 1 eq) was added to a mixture of NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 eq), water (10 ml), toluene (10 ml) and tetrabutylammonium sulfate (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 eq). 5-Bromo-2-aminothiazolehydrobromide (1.70 g, 5 mmol, 1 eq) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 14.5 h. The mixture was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate, the organic extracts washed with water (4x10 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 1.1 g (82%) of the title compound. HPLC 86.3% at 2.75 min (Phenomenex Inc., 5 µm Cl8 column 4.6 χ 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm). 1 H NMR (CDCl 3 ): delta 6.97 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
I. Получаване на 5-[5-С-бутил)-2-оксазолилметилтио]-2-[(ЕМ-бутоксикарбонил)азациклоалканоил]аминотиазолI. Preparation of 5- [5-C-Butyl) -2-oxazolylmethylthio] -2 - [(EM-butoxycarbonyl) azacycloalkanoyl] aminothiazole
Заглавното съединение на част Н (9.6 g, 35.6 mmol) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (36 ml) и СН2С12 (100 ml), към което се добавя 1 -(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (13.8 g, 72 mmol, 2 eq), (Ν,Νt-бутоксикарбонил-азациклоалканова киселина (12.6 g, 55 mmol, 1.5 eq) и 4-(диметиламино)пиридин (2 g, 16 mmol, 0.45 eq). Бистрата реакционна смес помътнява, тъй като тя се разбърква при стайна температура в продължение на 3.5 h. Вода (300 ml) и етилацетат (200 ml) се добавят и полученият преципитат се отстранява чрез филтриране. Филтратът се екстрахира с етилацетат, органичните екстракти се изсушават над MgS04 и се концентрират под вакуум, за да се получи жълто твърдо вещество, което се събира с преципитата, получен от филтрирането. Твърдото вещество се кипи в смес на етанол, ацетон и вода в продължение на 20 min, филтрира се, промива се със смес етанол/вода и се изсушава, за да се получи 16.6 g (97%) от заглавното съединение.The title compound of part H (9.6 g, 35.6 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (36 ml) and CH 2 Cl 2 (100 ml), to which 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added. (13.8 g, 72 mmol, 2 eq), (N, N-butoxycarbonyl-azacycloalkanoic acid (12.6 g, 55 mmol, 1.5 eq) and 4- (dimethylamino) pyridine (2 g, 16 mmol, 0.45 eq). the mixture is turbid as it is stirred at room temperature for 3.5 h. Water (300 ml) and ethyl acetate (200 ml) are added and the resulting precipitate is removed by filtration. The filtrate is extracted with ethyl acetate, the organic extracts dried over MgSO4 and concentrated in vacuo to give a yellow solid which was recovered from the precipitate obtained by filtration The solid was boiled in a mixture of ethanol, acetone and water for 20 min, filtered, washed was combined with ethanol / water and dried to give 16.6 g (97%) of the title compound.
J. Получаване на 5-[5-(Тбутил)-2-оксазолилметилтио]-2-(азациклоалканоил)амино-тиазол хидрохлоридJ. Preparation of 5- [5- (Tutyl) -2-oxazolylmethylthio] -2- (azacycloalkanoyl) amino-thiazole hydrochloride
Заглавното съединение от част I (16.6 g) се разтваря в 150 ml СН2С12, трифлуорооцетна киселина (30 ml) се добавя на капки и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, разрежда се с вода (300 ml), ох5 лажда се с лед, прави се алкална с натриев хидроксид и полученото твърдо вещество се филтрира и се рекристализира из етанол, вода и метанол, за да се получи 11.2 g (83%) от заглавното съединение като жълто твърдо вещество. 10 Белият твърд хидрохлорид може да бъде получен чрез добавяне на 18 ml 1N водна НС1 до 7 g от този материал в метанол. MS: 381 [М + Н]+;The title compound of part I (16.6 g) was dissolved in 150 ml of CH 2 Cl 2 , trifluoroacetic acid (30 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water (300 ml), cooled with ice, made basic with sodium hydroxide and the resulting solid filtered and recrystallized from ethanol, water and methanol to give 11.2 g (83%) of the title compound as a yellow solid. 10 White solid hydrochloride can be obtained by adding 18 ml of 1N aqueous HCl to 7 g of this material in methanol. MS: 381 [M + H] +;
HPLC: 100% при 3.13 min (YMC S5 ODS колонаHPLC: 100% at 3.13 min (YMC S5 ODS column
4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, 15 съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, 15 containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 2. Получаване на (±)-N-[5-[[[5(1,1 -диметилетил )-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамидExample 2. Preparation of (±) -N- [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide
А. (±)-КМ-бутоксикарбонил-нипекотинова киселинаA. (±) -CM-butoxycarbonyl-nipecic acid
Нипекотинова киселина (1.3 g, 10 mmol, eq) се събира с 10 ml диоксан, 2 ml ацето- 40 нитрил, 10 ml вода и 10 ml IN водна натриева основа (1 eq). Ди-Ьбутил дикарбонат (3.3 g, 15 mmol, 1.5 eq) се добавя и реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Реакционната смес се концентрира под вакуум, за да се отстрани органичния разтворител и 10% воден разтвор на лимонена киселина се добавя. Сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтрират се през силикагел и се концентрират под вакуум. Суровият материал се рекристализира из етилацетат и хексани, за да се получи 2.2 g (96%) от (±)-П4-бутоксикарбонилнипекотинова киселина като бяло твърдо вещество.Nipecotinic acid (1.3 g, 10 mmol, eq) was collected with 10 ml of dioxane, 2 ml of acetone-40 nitrile, 10 ml of water and 10 ml of 1N aqueous sodium hydroxide (1 eq). Di-L-butyl dicarbonate (3.3 g, 15 mmol, 1.5 eq) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo to remove the organic solvent and 10% aqueous citric acid solution was added. The mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml). The organic extracts were dried over magnesium sulfate, filtered through silica gel, and concentrated in vacuo. The crude material was recrystallized from ethyl acetate and hexanes to give 2.2 g (96%) of (±) -N4-butoxycarbonylpecotinic acid as a white solid.
В. (±)-Ν-[5-[[[5-(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-(Н-1-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоксамидB. (±) -N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] - (N-1-butoxycarbonyl) -3-piperidinecarboxamide
-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (383 g, 2 mmol, 2 eq) се добавя към смес на2-амино-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазол (270 mg, 1 mmol, 1 eq). N-t-бутоксикарбонил-нипекотино- 5 ва киселина (344 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq), 4-(диметиламино)пиридин (61 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq), Ν,Ν-диметилформамид (1 ml) и CH2C12 (6 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.3 h. Триетиламин (0.28 ml, 2 mmol, 2 eq) се добавя и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 h. Допълнително N-t-бутоксикарбонил-нипекотинова киселина (340 mg), триетиламин (0.28 ml) и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид се добавят. След 1 h не се наблюдава никаква допълнителна промяна. Допълнително 410 (диметиламино)пиридин, Ν,Ν-диметилформамид, триетиламин и изходна киселина се добавят и реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Полученият черен разтвор се разрежда с наситен воден разтвор на МаНСОЗ и се екстрахира с СН2С12. Органичните екстракти се изсушават, концентрират се под вакуум и се пречистват чрез флаш хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент 50100% етилацетат в хексани, за да се получи 397 mg (83%) от (±)-М-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-(Ь1-1-бутоксикарбонил)-3 -пиперидинкарбоксамид като жълто лъскаво твърдо вещество.- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (383 g, 2 mmol, 2 eq) was added to a mixture of 2-amino- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] ] thio] -2-thiazole (270 mg, 1 mmol, 1 eq). Nt-Butoxycarbonyl-nipecotinic acid 5 (344 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq), 4- (dimethylamino) pyridine (61 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq), N, N-dimethylformamide (1 ml) and CH 2 C1 2 (6 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.3 h. Triethylamine (0.28 ml, 2 mmol, 2 eq) was added and the reaction mixture was stirred for 1 h. In addition Nt-butoxycarbonyl-nicotinic acid (340 mg), triethylamine (0.28 ml) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were added. No further change was observed after 1 h. Additionally 410 (dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylformamide, triethylamine and starting acid were added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting black solution was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were dried, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica gel eluting with a gradient of 50100% ethyl acetate in hexanes to give 397 mg (83%) of (±) -N- [5 - [[[ 5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] - (b1-1-butoxycarbonyl) -3-piperidinecarboxamide as a yellow shiny solid.
С. (±)-N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамидC. (±) -N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide
(±)-N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метнл]тио]-2-тиазолил]-(П-1бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоксамид(355 mg. 0.74 mmol, 1 eq) се разтваря в 3 ml СН2С12. Трифлуороцетна киселина (3 ml) се добавя и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 min. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се неутрализира с наситен воден разтвор HaNaHCO3. Получената смес се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат, концентрират се под вакуум и се рекристализират из етилацетат, за да се получи 142 mg (50%) (±)N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамид като бяло твърдо вещество. MS: 381 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.15 min (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/ min, наблюдение при 220 шп).(±) -N- [5 - [[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] - (N-1-butoxycarbonyl) -3-piperidinecarboxamide (355 mg. 0.74 mmol, 1 eq) was dissolved in 3 ml of CH 2 Cl 2 . Trifluoroacetic acid (3 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. The reaction mixture was concentrated in vacuo and neutralized with saturated aqueous HaNaHCO 3 . The resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and recrystallized from ethyl acetate to give 142 mg (50%) (±) of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2 -oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide as a white solid. MS: 381 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.15 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 3. Получаване на (±)-1-(2,3дихидроксипропил-М-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамидExample 3. Preparation of (±) -1- (2,3dihydroxypropyl-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4- piperidinecarboxamide
N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (66 mg, 0.17 mmol, leq) се комбинира с глицералдехид (69 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq), триацетоксиборохидрид (163 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq) 5 и 1,2-дихлороетан (4 ml). Получената суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Метанол (1 ml) се добавя и реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Концентрира се под вакуум и се пречиства чрез препаративна HPLC, за да се получи 69 mg (59%) (+)-1-(2,3-дихидроксипроπηπ-Ν-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид като бяло твърдо вещество. MS: 455 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.06 min (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (66 mg, 0.17 mmol, leq) was combined with glyceraldehyde ( 69 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq), triacetoxyborohydride (163 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq) 5 and 1,2-dichloroethane (4 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 4 h. Methanol (1 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC to give 69 mg (59%) (+) - 1- (2,3-dihydroxypropyl) -Ν- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) ) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide as a white solid MS: 455 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.06 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm) , 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 4. Получаване N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(1 -метилетил)-4-пиперидинкарбоксамидExample 4. Preparation of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (1-methylethyl) -4-piperidinecarboxamide
А. Етил-1 -(1 -метилетил)-4-пиперидин карбоксилатA. Ethyl-1- (1-methylethyl) -4-piperidine carboxylate
В. 1-(1-метилетил)-4-пиперидин карбоксилова киселинаB. 1- (1-Methylethyl) -4-piperidine carboxylic acid
Етил изонипекотат (3.2 g, 20 mmol) се комбинира с ацетон (5.8 g, 100 mmol, 5 eq), натриев триацетоксиборохидрид (10.5 g, 50 mmol, 2.5 eq) и 1,2-дихлороетан (200 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 h. Наситен воден разтвор на NaHCO3 се добавя и сместа се екстрахира с СН2С12. Органичните екстракти се изсушават, екстрахират се през силикагелова подложка и се концентрират под вакуум, за да се получи 3.72 g (93%) етил-1-(1-метилетил)-4-пиперидин карбоксилат като безцветна течност.Ethyl isonepecotate (3.2 g, 20 mmol) was combined with acetone (5.8 g, 100 mmol, 5 eq), sodium triacetoxyborohydride (10.5 g, 50 mmol, 2.5 eq) and 1,2-dichloroethane (200 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 h. Saturated aqueous NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The organic extracts were dried, extracted through a silica gel pad and concentrated in vacuo to give 3.72 g (93%) of ethyl 1- (1-methylethyl) -4-piperidine carboxylate as a colorless liquid.
Етил 1-(1-метилетил )-4-пиперидин карбоксилат (3.6 g, 18 mmol, 1 eq) се комбинира с бариев хидроксид октахидрат (10.4 g, 33 mmol, 1.8 eq) в смес на 70 ml вода с 44 ml етанол. Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 1,3 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се разрежда със 70 ml вода. Амониев карбонат (6.9 g, 87 mmol, 4.8 eq) се добавя на порции и реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Сместа се филтрира през инфузорна пръст, концентрира се и се лиофилизира, за да се получи 3.1 g (100%) 1(1-метилетил-4-пиперидин карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество.Ethyl 1- (1-methylethyl) -4-piperidine carboxylate (3.6 g, 18 mmol, 1 eq) was combined with barium hydroxide octahydrate (10.4 g, 33 mmol, 1.8 eq) in a mixture of 70 ml water with 44 ml ethanol. The mixture was heated at 60 ° C for 1.3 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and diluted with 70 ml of water. Ammonium carbonate (6.9 g, 87 mmol, 4.8 eq) was added in portions and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered through a diatomaceous earth, concentrated and lyophilized to give 3.1 g (100%) of 1 (1-methylethyl-4-piperidine carboxylic acid as a white solid.
С. И-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(1 -метилетил)4-пиперидинкарбоксамидC. N - [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (1-methylethyl) 4-piperidinecarboxamide
1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.0 g. 5.2 mmol, 2 eq) се добавя към смес на 2-амино-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]тиазол (0.7 g,1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.0 g. 5.2 mmol, 2 eq) was added to a mixture of 2-amino- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] ] -methyl] thio] thiazole (0.7 g,
2.6 mmol, 1 eq), 1-(1-метилетил)-4-пиперидин карбоксилна киселина (0.78 g, 3.9 mmol, 1.5 eq), 4(диметиламино)пиридин (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), Ν,Ν-диметилформамид (2.6 ml) и CH2CI2 (7.8 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, разрежда се с 30 ml вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 70 ml). Органичните екстракти се изсушават над натри- 25 ев сулфат, концентрират се под налягане и се пречистват чрез флаш хроматография върху силикагел, елиране с градиент 5-10% триетиламин в етилацетат. Материалът се рекристализира из етанол и вода, за да се получи 0.93 g (83%) N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(1 -метилетил)-4-пиперидинкарбоксамид като жълтеникаво твърдо вещество. MS: 423 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.15 min (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, 1090% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).2.6 mmol, 1 eq), 1- (1-methylethyl) -4-piperidine carboxylic acid (0.78 g, 3.9 mmol, 1.5 eq), 4 (dimethylamino) pyridine (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), Ν, Ν -dimethylformamide (2.6 ml) and CH 2 Cl 2 (7.8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, diluted with 30 ml water and extracted with ethyl acetate (2 x 70 ml). The organic extracts were dried over sodium sulfate, concentrated under pressure and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 5-10% triethylamine in ethyl acetate. The material was recrystallized from ethanol and water to give 0.93 g (83%) of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (1-Methylethyl) -4-piperidinecarboxamide as a yellowish solid. MS: 423 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.15 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 1090% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 5. Получаване на 1-циклопропилN-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамидExample 5. Preparation of 1-cyclopropyl N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide
А. 1-циклопропил-4-пиперидин карбоксилова киселина сю-н о АA. 1-Cyclopropyl-4-piperidine carboxylic acid sulphon A
Етил изонипекотат (1.57 g, 10 mmol, 5 eq) се комбинира с ((1-етоксициклопропил)окси) триметил силан (8.7 g, 50 mmol, 5 eq) в 100 ml метанол. Оцетна киселина (5.7 m, 100 mmol, 10 eq) и молекулни сита се добавят. След 30 min при стайна температура, натриев триацетоксиборохидрид (2.5 g, 40 mmol, 4 eq) се добавя и реакционната смес се нагрява при 65°С цяла нощ. Реакционната смес се охлажда и се добавя Na2CO3 (20 g). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h и се филтрира през инфузорна пръст. Инфузорната пръст се промива с метанол. Филтратите се събират, концентрират се под вакуум, разреждат се с вода и се екстрахират с етилацетат. Органичните екст екстракти се изсушават, филтрират се през силикагелова подложка и се концентрират под вакуум, за да се получи 2.4 g безцветна течност. Този материал се комбинира с бариев хидроксид октахидрат (5.7 g, 18 mmol, 1.8 eq) в смес 5 на 38 ml вода с 24 ml етанол. Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 1 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се разрежда с 38 ml вода. Амониев карбонат (3.8 g) се прибавя на порции и реакцията се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Сместа се филтрира през инфузорна пръст, промива се с вода. Филтратът се промива с етилацетат. Концентриране на водната фаза осигурява 1.56 g (92%) 1-циклопропил-4-пиперидин карбоксилна киселина като хигроскопично бяло твърдо вещество.Ethyl isonepecotate (1.57 g, 10 mmol, 5 eq) was combined with ((1-ethoxycyclopropyl) oxy) trimethyl silane (8.7 g, 50 mmol, 5 eq) in 100 ml of methanol. Acetic acid (5.7 m, 100 mmol, 10 eq) and molecular sieves were added. After 30 min at room temperature, sodium triacetoxyborohydride (2.5 g, 40 mmol, 4 eq) was added and the reaction mixture was heated at 65 ° C overnight. The reaction mixture was cooled and Na 2 CO 3 (20 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered through an infuser. The infusion finger was washed with methanol. The filtrates were collected, concentrated in vacuo, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were dried, filtered through a silica gel pad and concentrated in vacuo to give 2.4 g of a colorless liquid. This material was combined with barium hydroxide octahydrate (5.7 g, 18 mmol, 1.8 eq) in a mixture of 5 in 38 ml of water with 24 ml of ethanol. The mixture was heated at 60 ° C for 1 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and diluted with 38 ml of water. Ammonium carbonate (3.8 g) was added portionwise and the reaction was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was filtered through a diatomaceous earth, washed with water. The filtrate was washed with ethyl acetate. Concentration of the aqueous phase provided 1.56 g (92%) of 1-cyclopropyl-4-piperidine carboxylic acid as a hygroscopic white solid.
В. 1 -циклопропил-Л-[5-[[[5-(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4пиперидинкарбоксамидB. 1-Cyclopropyl-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide
-(3 -диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.0 g, 5.2 mmol, 2 eq) се прибавя към смес на 2-амино-[5-[[[5-(1,1диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазол (0.7 g, 2.6 mmol, 1 eq), 1-циклопропил-4-пиперидин карбоксилна киселина (0.77 g, 1,5 eq), 4(диметиламино)пиридин (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), Ν,Ν-диметилформамид (2.6 ml) и CH2C12 (7.8 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, разрежда се с вода (30 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 70 ml). Събраните органични екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат, концентрират се под вакуум и се пречистват чрез флаш хроматография върху силикагел, елуирай ки с градиент 0-10% триетиламин в етилацетат. Материалът се кристализира из етилацетат и хексани, за да се получи 0.7 g (65%) 1-циклопponwi-N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид като бели кристали. MS: 421 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.13 min (YMC S5 ODS колона- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.0 g, 5.2 mmol, 2 eq) was added to a mixture of 2-amino- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] ] thio] -2-thiazole (0.7 g, 2.6 mmol, 1 eq), 1-cyclopropyl-4-piperidine carboxylic acid (0.77 g, 1.5 eq), 4 (dimethylamino) pyridine (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), N, N-dimethylformamide (2.6 ml) and CH 2 Cl 2 (7.8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (2 x 70 ml). The combined organic extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a 0-10% triethylamine gradient in ethyl acetate. The material was crystallized from ethyl acetate and hexanes to give 0.7 g (65%) of 1-cyclopropyl-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] - 2-Thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide as white crystals. MS: 421 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.13 min (YMC S5 ODS column
4.6 х 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 6. Получаване на N-[5-[[[5(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]-1 -(2-хидроксиетил)-4-пиперидинкарбоксамидExample 6. Preparation of N- [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2thiazolyl] -1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinecarboxamide
A. N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-ок- 1 -бутилсилилоксиетил)-4-пиперидинкарбокса-A. N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-ox- 1- butylsilyloxyethyl) -4-piperidinecarbox-
N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (1.4 g, 3.68 mmol, 1 eq) се разтваря в 30 ml Ν,Ν-диметилформамид и 100 ml тетрахидрофуран. 2-(боромоетокси)-Ьбутилдиметилсилан (0.79 ml, 3.68 mmol, 1 eq) и NaHCO3 се добавя и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 23 h. Допълнително се добавя 2-(бромоетокси)-1-бутилдиметилсилан (0.9 ml) и реакционната смес се разбърква при 50°С в продължение на 22 h, охлажда се, концентрира се под вакуум и се разрежда с вода (25 ml). Получената водна смес се екстрахира с етилацетат (50 ml). Органичният екстракт се изсушава над натриев сулфат, концентрира се под вакуум, и се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, елуирайки с градиент 05% триетиламин в етилацетат, за да се получиN- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (1.4 g, 3.68 mmol, 1 eq) was dissolved in 30 ml Ν, Ν-dimethylformamide and 100 ml tetrahydrofuran. 2- (boromoethoxy) -butyldimethylsilane (0.79 ml, 3.68 mmol, 1 eq) and NaHCO 3 were added and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 23 h. 2- (Bromoethoxy) -1-butyldimethylsilane (0.9 ml) was further added and the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 22 h, cooled, concentrated in vacuo and diluted with water (25 ml). The resulting aqueous mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic extract was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo, and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a gradient of 05% triethylamine in ethyl acetate to give
1.7 g (84%) М-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-ок5 сазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(2-диметил1-бутилсилилоксиетил)-4-шшеридинкарбоксамид като жълто твърдо вещество. MS: 539 [М + Н]+: HPLC: 100% при 4.01 min (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm. 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).1.7 g (84%) of N- [5 - [[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-ox5azolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (2-dimethyl-butylsilyloxyethyl) - 4-sheridinecarboxamide as a yellow solid. MS: 539 [M + H] +: HPLC: 100% at 4.01 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm. 10-90% aqueous methanol over 4 min containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
В. N-[5-[[[5-(l, 1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(2-хидроксиетил)-4-пиперидинкарбоксамидB. N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinecarboxamide
N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(2-диметил-1:бутилсилилоксиетил)-4-пиперидинкарбоксамид (1.45 g, 2.7 mmol, 1 eq) се разтваря в 100 ml ацетонитрил и се комбинира с воден HF (48% воден, 2.5 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 h при стайна температура. Допълнително 2.5 ml воден HF се добавя и реакционната смес се разбърква цяла нощ. Етилацетат (100 ml) и наситен воден NaHCO3 (50 ml) се добавя. Допълнително твърд NaHCO3 се добавя, за да стане сместа алкална. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат, филтрират се през силикагелова подложка и се концен трират под вакуум. Полученото бяло твърдо вещество се кристализира из етанол и вода, за да се получи 1.6 g (59%) N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-1 -(2-хидроксиетил)-4-пиперидинкарбоксамид като бяло твърдо вещество. MS: 425 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.05 min (YMC S5 ODS колона 4.6 χ 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 шп).N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (2-dimethyl-1: butylsilyloxyethyl) -4-piperidinecarboxamide (1.45 g, 2.7 mmol, 1 eq) was dissolved in 100 ml of acetonitrile and combined with aqueous HF (48% aqueous, 2.5 ml). The reaction mixture was stirred for 4 h at room temperature. An additional 2.5 ml of aqueous HF was added and the reaction mixture was stirred overnight. Ethyl acetate (100 ml) and saturated aqueous NaHCO 3 (50 ml) were added. Additional solid NaHCO 3 was added to make the mixture alkaline. The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered through a silica gel pad, and concentrated in vacuo. The resulting white solid was crystallized from ethanol and water to give 1.6 g (59%) of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl ] -1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinecarboxamide as a white solid. MS: 425 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.05 min (YMC S5 ODS column 4.6 χ 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 7. Получаване на (R)-N-[5[ ([ 5-(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидин-карбоксамид хидрохлоридExample 7. Preparation of (R) -N- [5 [([5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidine-carboxamide hydrochloride
A. (R)- и (S)-N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-(М-Г-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоксамидA. (R) - and (S) -N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] - (N-butoxycarbonyl) - 3-piperidinecarboxamide
1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (3.8 g, 20 mmol, 2 eq) се добавя към смес на 2-амино-[5-[[[5-(1,1диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]тиазол (2.7 g, 10 mmol, 1 eq), N-t-бутоксикарбонил-нипекотинова киселина (3.4 g, 1.5 mmol, 1.5 eq), Ν,Ν-диметилформамид (10 ml) и CH2C12 (30 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Полученият черен разтвор се концентрира под вакуум, разрежда се с вода (90 ml) и се екстрахира с етилацетат (100 ml, след това 2 х 75 ml). Органичните екстракти се изсушават над Na2CO3, концентрират се под вакуум, и се пречистват чрез флаш хро матография върху силикагел. елуирайки с градиент 50-100% етилацетат в хексани, за да се получи 3.8 g (79%) жълто твърдо вещество. Енантиомерите се разделят чрез хирална HPLC (Chiral Рак AD 5 χ 50 cm 20 микрона : елуент 10% (0.1% триетиламин в изопропанол) в хексани; 45 ml/min, откриване при 254 nm, натоварните 300 mg в 5 ml изопропанол, за да се получи всеки от двата оптически чисти изомери: 1.65 g от R изомер и 1.65 g от S изомер.1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.8 g, 20 mmol, 2 eq) was added to a mixture of 2-amino- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] - methyl] thio] thiazole (2.7 g, 10 mmol, 1 eq), Nt-butoxycarbonyl-nicotinic acid (3.4 g, 1.5 mmol, 1.5 eq), N, N-dimethylformamide (10 ml) and CH 2 C1 2 (30 ml ). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. The resulting black solution was concentrated in vacuo, diluted with water (90 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml, then 2 x 75 ml). The organic extracts were dried over Na 2 CO 3 , concentrated in vacuo, and purified by flash chromatography on silica gel. eluting with a gradient of 50-100% ethyl acetate in hexanes to give 3.8 g (79%) of a yellow solid. The enantiomers were separated by chiral HPLC (Chiral Cancer AD 5 χ 50 cm 20 microns: eluent 10% (0.1% triethylamine in isopropanol) in hexanes; 45 ml / min, detection at 254 nm, loaded 300 mg in 5 ml isopropanol to give each of the two optically pure isomers was obtained: 1.65 g of the R isomer and 1.65 g of the S isomer.
В. (Р)->[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлоридB. (P) -> [5 - [[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide hydrochloride
(R) изомерът от част А (1.65 g, 3.43 mmol, 1 eq) се разтваря в 10 ml СН2С12. Трифлуороцетна киселина (6 ml) се добавя и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се неутрали зира с наситен воден разтвор на NaHCO3. Получената смес се разбърква с етилацетат в продължение на 1 h. Органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получи жълтеникав твърд продукт. Продуктът се разтваря в метанол и 1 eq от IN водна солна киселина се добавя. Полученият разтвор се лиофилизира, за да се получи 1 g (77%) (R)-N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлорид като жълт твърд продукт. 5 MS: 381 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.14 min (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, 10-90% во ден метанол над 4 min. съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).(R) The isomer of part A (1.65 g, 3.43 mmol, 1 eq) was dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 . Trifluoroacetic acid (6 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for several hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 . The resulting mixture was stirred with ethyl acetate for 1 h. The organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellowish solid. The product was dissolved in methanol and 1 eq of 1N aqueous hydrochloric acid was added. The resulting solution was lyophilized to give 1 g (77%) of (R) -N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl ] -3-piperidinecarboxamide hydrochloride as a yellow solid. 5 MS: 381 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.14 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min. Containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 8. Получаване на (S)-N-[5-[[[5(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлоридExample 8. Preparation of (S) -N- [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide hydrochloride
(S) изомерът от пример 7 част А (1.65 g, 15 (70%) (8)-№[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-окса3.43 mmol, 1 eq) се разтваря в 10 ml СН2С12. Трифлуороцетна киселина (6 ml) се добавя и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се неутрализира с наситен воден разтвор на NaHCO3. Получената смес се разбърква с етилацетат в продължение на 1 h. Органичните екстракти се изсушават над натриев сулфат и се концентрират под вакуум, за да се получи жълтеникав твърд продукт.(S) The isomer of Example 7 part A (1.65 g, 15 (70%) (S) -N [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxa] 3.43 mmol, 1 eq) dissolved in 10 ml of CH 2 Cl 2 . Trifluoroacetic acid (6 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for several hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and neutralized with saturated aqueous NaHCO 3 . The resulting mixture was stirred with ethyl acetate for 1 h. The organic extracts were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellowish solid.
Продуктът се разтваря в метанол и 1 eq от 1N водна солна киселина се добавя. Полученият разтвор се лиофилизира, за да се получи 0.918 g (СНз)зСThe product was dissolved in methanol and 1 eq of 1N aqueous hydrochloric acid was added. The resulting solution was lyophilized to give 0.918 g (CH3) 3C
золил]-метил]тио]-2-тиазолил]-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлорид като жълт твърд продукт. MS: 381 [М + Н]+; HPLC: 100% при 3.15 min (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm).Solyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-piperidinecarboxamide hydrochloride as a yellow solid. MS: 381 [M + H] +; HPLC: 100% at 3.15 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 9. Получаване на cis-4-амино-Л-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид хидрохлорид и trans-4-aMHHO-N-[5-[[[5 (1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]-циклохексилкарбоксамид хидрохло-Example 9. Preparation of cis-4-amino-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide hydrochloride and trans-4-aHHO -N- [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -cyclohexylcarboxamide hydrochlo-
(сн3)3с(cf. 3 ) 3 p
A. 4-( 1 -бутоксикарбониламино)циклохексан карбоксилна киселинаA. 4- (1-Butoxycarbonylamino) cyclohexane carboxylic acid
NHffiOCNHffiOC
Към разтвор на 2.86 g (20 mmol) 4-аминоциклохексан карбоксилна киселина в 40 ml на $0To a solution of 2.86 g (20 mmol) of 4-aminocyclohexane carboxylic acid in 40 ml of $ 0
0.5 М воден разтвор на натриева основа, 20 ml диоксан и 4 ml ацетонитрил се добавя общо 6.5 g (30 mmol) tBoc анхидрид при стайна температура. След 20 h 100 ml етилацетат и 100 ml 10% воден разтвор на лимонена киселина се прибавят. Образуваният водният слой се отделя и се екстрахира с три порции от 50 ml етилацетат. Органичните фази се събират, из сушават се (натриев сулфат) и се концентрират под вакуум, за да се получи 6.0 g (125%) суров 4-(1-бутоксикарбониламино)циклохексан карбоксилна киселина като безцветно масло, което при стоене се втвърдява.0.5 M aqueous sodium hydroxide solution, 20 ml dioxane and 4 ml acetonitrile were added a total of 6.5 g (30 mmol) of tBoc anhydride at room temperature. After 20 h 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of 10% aqueous citric acid solution were added. The aqueous layer formed was separated and extracted with three portions of 50 ml of ethyl acetate. The organic phases were combined, dried (sodium sulfate) and concentrated in vacuo to give 6.0 g (125%) of crude 4- (1-butoxycarbonylamino) cyclohexane carboxylic acid as a colorless oil which solidified upon standing.
В.4-0-бутоксикарбониламино)-М-[5-[[[5(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]циклохексилкарбоксамидB.4-O-Butoxycarbonylamino) -N- [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide
NHffiOCNHffiOC
Към разтвор на 5 g суров 4-(1-бутоксикарбониламино)-циклохексан карбоксилна киселина и 3.50 g (13 mmol) 2-амино-[5-[[[5-(1,1диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазол в 13 ml Ν,Ν-диметилформамид и 36 ml метиленов хлорид се добавя 2.0 g (26 mmol) 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид при стайна температура. Реакционната смес се разбърква цяла нощ и се разрежда със 100 ml вода. Водният слой се отделя и се екстрахира с две 150 ml етилацетат. Събраните органични фази се изсушават (натриев сулфат), след което се филтрират през подложка от силикагел. Филтратът се концентрира под вакуум, като се получава оранжев твърд продукт. Суровият материал се рекристализира (95% етанол), като се получава 4-(1-бутоксикарбониламино)^-[5-[[[5(1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2тиазолил]циклохексилкарбоксамид като жълто твърдо вещество. Матерните разтвори също се концентрират под вакуум, като се получава допълнително 4-(1:-бутоксикарбониламино)-М-[5[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид като кафяво твърдо вещество.To a solution of 5 g of crude 4- (1-butoxycarbonylamino) -cyclohexane carboxylic acid and 3.50 g (13 mmol) of 2-amino- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] ] -2-Thiazole in 13 ml of N, N-dimethylformamide and 36 ml of methylene chloride was added 2.0 g (26 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight and diluted with 100 ml of water. The aqueous layer was separated and extracted with two 150 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried (sodium sulfate) and then filtered through a pad of silica gel. The filtrate was concentrated in vacuo to give an orange solid. The crude material was recrystallized (95% ethanol) to give 4- (1-butoxycarbonylamino) N - [5 - [[[5 (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2thiazolyl] cyclohexylcarboxamide as a yellow solid. The mother liquors were also concentrated in vacuo to give additional 4- (1: -butoxycarbonylamino) -N- [5 [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] 2-thiazolyl ] cyclohexylcarboxamide as a brown solid.
С. С1з-4-амино-Ь1-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид хидрохлорид и trans-4-амино-Н-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид хидрохлоридC. C1-3-amino-L- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide hydrochloride and trans-4-amino-H - [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide hydrochloride
Към суспензия на 4-(1-бутоксикарбониламино)-Н-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид (от Част В матерни разтвори), суспендиран в 15 ml метилен хлорид се добавя 5 ml трифлуороцетна киселина при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h, след което се концентрира под вакуум, за да се отстранят летливите продукти. Остатъкът 50 се разрежда с вода, алкализира се с воден разтвор на натриева основа и след това полученият воден разтвор се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се изсушават (натриев сулфат като се получава непречистен цис/транс продукт). Непречистеният материал се пречиства чрез флаш хроматография (Merck силиций, 25 х 3 cm, 1:9 изопропиламин/етилацетат след това 1:2:7 метанол/изопропиламин/етилацетат) като се получава 0.74 g от цис изомера като жълто твърдо вещество и 0.50 g от транс изомера като кафяво твърдо вещество. Цис изомерът се разтваря в метанол, след което 0.34 ml 5N НС1 5 се добавя. Разтворът се концентрира под вакуум, промива се с етер, разрежда се с вода и се лиофилизира, като се получава 0.80 g cis-4-амино-М-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид 10 хидрохлорид като жълто твърдо вещество. MS: 395 [М + Н]+; HPLC-HI98%: при 3.17 min (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/min, наблюдение при 220 nm). Транс 15 изомерът се разтваря в метанол, след което 0.24 ml 5N водна НС1 се добавя. Разтворът се концентрира под вакуум, промива се с етер, разрежда се с вода и се лиофилизира, като се получава trans-4-aMHHO-N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]циклохексилкарбоксамид хидрохлорид като оранжево твърдо вещество. MS: 395 [М + Н]+; HPLC-HI 96%: при 3.22 min (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, 10-90% воден метанол над 4 min, съдържаща 0.2% фосфорна киселина, 4 ml/ min, наблюдение при 220 nm).To a suspension of 4- (1-butoxycarbonylamino) -N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide (from Part B stock solutions ), suspended in 15 ml of methylene chloride, 5 ml of trifluoroacetic acid are added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 h, then concentrated in vacuo to remove volatile products. The residue 50 was diluted with water, basified with aqueous sodium hydroxide solution and then the resulting aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried (sodium sulfate to give crude cis / trans product). The crude material was purified by flash chromatography (Merck silica, 25 x 3 cm, 1: 9 isopropylamine / ethyl acetate then 1: 2: 7 methanol / isopropylamine / ethyl acetate) to give 0.74 g of the cis isomer as a yellow solid and 0.50 g of the trans isomer as a brown solid. The cis isomer is dissolved in methanol, then 0.34 ml of 5N HCl 5 is added. The solution was concentrated in vacuo, washed with ether, diluted with water and lyophilized to give 0.80 g of cis-4-amino-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2- oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide 10 hydrochloride as a yellow solid. MS: 395 [M + H] +; HPLC-HI98%: at 3.17 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm). The trans 15 isomer is dissolved in methanol, then 0.24 ml of 5N aqueous HCl is added. The solution was concentrated in vacuo, washed with ether, diluted with water and lyophilized to give trans-4-aHHO-N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]] -methyl] thio] -2-thiazolyl] cyclohexylcarboxamide hydrochloride as an orange solid. MS: 395 [M + H] +; HPLC-HI 96%: at 3.22 min (YMC S5 ODS column 4.6 x 50 mm, 10-90% aqueous methanol over 4 min, containing 0.2% phosphoric acid, 4 ml / min, observation at 220 nm).
Пример 10. N-[5-[[[5-(l, 1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, монохидрохлоридExample 10. N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, monohydrochloride
Към разтвор на 40 ml абсолютен етилов алкохол, охладен в ледена баня се добавя ацетил хлорид (0.28 ml, 3.9 mmol) на капки. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на повече от 30 min, след което 14-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (1.50 g, 3.94 mmol, 1 eq) се вкарва на една порция, за да се получи гъст кек. Вода (~ 4 ml) се добавя до хомогенизиране, след което се концентрира под вакуум, за да се получи бледожълто твърдо вещество. Непречистеният материал се рекристализира (воден етилов алкохол), за да се получи заглавното съединение (70%) като бяло твърдо вещество, тр 256-258.Acetyl chloride (0.28 ml, 3.9 mmol) was added dropwise to a solution of 40 ml absolute ethyl alcohol cooled in an ice bath. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for more than 30 minutes, followed by 14- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl ] -4-Piperidinecarboxamide (1.50 g, 3.94 mmol, 1 eq) was added in one portion to give a thick cake. Water (~ 4 ml) was added to homogenize and then concentrated in vacuo to give a pale yellow solid. The crude material was recrystallized (aqueous ethyl alcohol) to give the title compound (70%) as a white solid, mp 256-258.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2·Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 ·
НС1: С, 48.96; Н, 6.04; N, 13.43; S, 15.38; С1,8.50 Намерено: С, 48.69; Н, 5.99 N, 13.24;HCl: C, 48.96; H, 6.04; N, 13.43; S, 15.38; C1.8.50 Found: C, 48.69; H, 5.99 N, 13.24;
S, 15.27; С1, 8.31S, 15.27; Cl, 8.31
Пример 11. Ь1-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, монохидробромидExample 11. b1- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, monohydrobromide
Към разтвор на 1 М НВг в EtOH (0.5 ml) се добавя N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (190 mg, 0.5 mmol, 1 eq), след което се охлажда до -40°С цяла нощ. Твърдата утайка, която се е образувала, се събира върху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен ЕЮН и се изсу шава под вакуум при 100°С, като се получава заглавното съединение (72%) като фин бял прах, тр 235-237.To a solution of 1 M HBr in EtOH (0.5 ml) was added N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (190 mg, 0.5 mmol, 1 eq), then cooled to -40 ° C overnight. The solid precipitate that formed was collected on a Buchner funnel, washed with absolute EtOH and dried in vacuo at 100 ° C to give the title compound (72%) as a fine white powder, mp 235-237.
Анализ изчислено за C]7H24N4O2S2·. НВг: С, 44.24; Н, 5.46; N, 12.14; S, 13.89; Вг, 17.31.Analysis calculated for C] 7 H 24 N 4 O 2 S 2 ·. HBr: C, 44.24; H, 5.46; N, 12.14; S, 13.89; Br, 17.31.
Намерено: С, 44.16; Н, 5.40; N, 12.12; S,Found: C, 44.16; H, 5.40; N, 12.12; S,
13.91; Br, 17.70.13.91; No, 17.70.
Пример 12. М-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пипери динкарбоксамид, 0.5-Ь-сол на винена киселинаExample 12 N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piper dicarboxamide, 0.5-L-tartaric acid salt
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (1.75 g, 4.6 mmol) в абсолютен EtOH (70 ml) се добавя разтвор на L-винена киселина (345 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq) в абсолютен EtOH (5 ml). Започва да се образува утайка след няколко минути. Сместа се оставя да престои в продължение на 4 h при стайна температура, след това твърдата утайка се събира върху фуния, промива се с абсолютен EtOH и се изсушава под вакуум при 85 °C в продълже ние на 24 h, като се получава заглавното съединение (94%) като бледожълти кристали, mp 234236°С.To a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (1.75 g, 4.6 mmol) in absolute EtOH (70 ml) was added a solution of L-tartaric acid (345 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq) in absolute EtOH (5 ml). A precipitate begins to form in a few minutes. The mixture was allowed to stand for 4 h at room temperature, then the solid precipitate was collected on a funnel, washed with absolute EtOH and dried in vacuo at 85 ° C for 24 h to give the title compound ( 94%) as pale yellow crystals, mp 234236 ° C.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2*0.5 Lвинена киселина С, 50.09; Н, 5.97; N, 12.29; S, 14.07Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 * 0.5 Tartaric acid C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07
Намерено : С, 49.85; Н, 5.90; N, 12.12; S, 13.75Found: C, 49.85; H, 5.90; N, 12.12; S, 13.75
Пример 13.14-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, 0.5-D-con на винена киселинаExample 13.14- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, 0.5-D-tartaric acid
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (1.00 g, 2.63 mmol) в абсолютен EtOH (40 ml) се добавя разтвор на D-винена киселина (198 mg, 1.32 mmol, 0.5 eq) в абсолютен EtOH (4 ml). Започва да се образува утайка след няколко минути. Сместа се оставя да престои в продължение на 18 h при стайна температура, след това твърдата утайка се събира върху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен EtOH и се изсушава под вакуум при 65 °C в продължение на 6 h, като се получава заглавното съединение (73%) като бяло твърдо вещество, mp 232-233°С.To a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (1.00 g, 2.63 mmol) in absolute EtOH (40 ml) was added a solution of D-tartaric acid (198 mg, 1.32 mmol, 0.5 eq) in absolute EtOH (4 ml). A precipitate begins to form in a few minutes. The mixture was allowed to stand for 18 h at room temperature, then the solid precipitate was collected on a Buchner funnel, washed with absolute EtOH and dried in vacuo at 65 ° C for 6 h to give the title compound ( 73%) as a white solid, mp 232-233 ° C.
Анализ изчислено за C)7H24N4O2S2 ·0.5 Dвинена киселина С, 50.09; Н, 5.97; N, 12.29; S, 14.07Analysis calculated for C ) 7 H 24 N 4 O 2 S 2 · 0.5 Tartaric acid C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07
Намерено : С, 49.75; Н, 5.81; N, 12.04; S, 13.37.Found: C, 49.75; H, 5.81; N, 12.04; S, 13.37.
Пример 14. Т4-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, 0.5-сол на фумарова киселинаExample 14. T4- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, 0.5-fumaric acid salt
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (1.75 g, 4.6 mmol) в абсолютен EtOH (100 ml) се добавя разтвор на фумарова киселина (276 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq) в 5 абсолютен EtOH (5 ml). След 10 min започва да се образува утайка. Сместа се оставя да престои в продължение на 2 h при стайна температура, след това при 5°С в продължение на 16 h. Твърдата утайка, която се е образувала, се събира вър- 10 ху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен етилов алкохол и се изсушава под вакуум при 65°С в продължение на 24 h, като се образува заглавното съединение (84%) като бяло твърдо вещество, тр 206-207°С. 15To a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (1.75 g, 4.6 mmol) in absolute EtOH (100 a solution of fumaric acid (276 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq) in 5 absolute EtOH (5 ml) was added. After 10 min, a precipitate begins to form. The mixture was allowed to stand for 2 h at room temperature, then at 5 ° C for 16 h. The solid precipitate which formed was collected on a 10-Buchner funnel, washed with absolute ethyl alcohol and dried in vacuo at 65 ° C for 24 h to form the title compound (84%) as a white solid. substance, mp 206-207 ° C. 15
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2· 0.5 фу марова киселина: С, 52.04; Н, 5.98; N, 12.77; S, 14.62.Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 · 0.5 fumaric acid: C, 52.04; H, 5.98; N, 12.77; S, 14.62.
Намерено: С, 51.74; Н, 5.76; N, 12.57; S, 14.19.Found: C, 51.74; H, 5.76; N, 12.57; S, 14.19.
Рекристализация (95% воден EtOH) дава заглавното съединение, съдържащо 1 mol EtOH (83%) като големи безцветни кристали, тр 21214°С.Recrystallization (95% aqueous EtOH) gave the title compound containing 1 mol of EtOH (83%) as large colorless crystals, mp 21214 ° C.
Анализ изчислено за C]7H24N4O2S2*0.5 фумарова киселина: . EtOH С, 52.05; Н, 6.66; N, 11.56; S, 13.23.Analysis calculated for C] H 24 7 N 4 O 2 S 2 * 0.5 fumaric acid:. EtOH C, 52.05; H, 6.66; N, 11.56; S, 13.23.
Намерено: С, 52.03; Н, 6.06; N, 11.50; S, 12.99.Found: C, 52.03; H, 6.06; N, 11.50; S, 12.99.
Пример 15. Ь1-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, 0.5-сол на янтарна киселинаExample 15. b1- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, 0.5-succinic acid salt
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (50 g, 0.13 mmol) в абсолютен EtOH (2 ml) се добавя разтвор на янтарна киселина (7.7 mg, 0.065 mmol, 0.5 eq) в абсолютен EtOH (0.25 ml). След 10 min започва да се образува утайка. Сместа се оставя да престои в продължение на 1 h при стайна температура, след това се събира върху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен етилов алкохол и се изсушава под вакуум при 100°С в продължение на h, като се образува заглавното съединение (70%) като бяло твърдо вещество, тр 190192°С.To a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (50 g, 0.13 mmol) in absolute EtOH (2 ml) was added a solution of succinic acid (7.7 mg, 0.065 mmol, 0.5 eq) in absolute EtOH (0.25 ml). After 10 min, a precipitate begins to form. The mixture was allowed to stand for 1 hour at room temperature, then collected on a Buchner funnel, washed with absolute ethyl alcohol and dried in vacuo at 100 ° C for h to form the title compound (70% ) as a white solid, mp 190192 ° C.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2 · 0.5 янтарна киселина · 0.46 Н2О: С, 50.96; Н, 6.28; N, 12.51; S, 14.32.Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 · 0.5 succinic acid · 0.46 H 2 O: C, 50.96; H, 6.28; N, 12.51; S, 14.32.
Намерено: С, 50.96; Н, 6.20; N, 12.49; S, 14.23Found: C, 50.96; H, 6.20; N, 12.49; S, 14.23
Пример 16. Ь1-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, 0.5-сол на сярна киселинаExample 16. b1- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, 0.5-sulfuric acid salt
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (50 g, 0.13 mmol) в абсолютен EtOH (2 ml) се добавя 1М воден разтвор на сярна киселина (0.065 mg, 0.065 mmol, 0.5 eq). Почти веднага се образува утайка. Сместа се охлажда до 5 °C в продължение на 2 h, след което утайката се събира върху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен етилов алкохол и се изсушава под вакуум при 100°С в продължение на 24 h, като се образува заглавното съединение (79%) като бяло твърдо вещество, трTo a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (50 g, 0.13 mmol) in absolute EtOH (2 ml) was added 1M aqueous sulfuric acid solution (0.065 mg, 0.065 mmol, 0.5 eq). Almost immediately a precipitate forms. The mixture was cooled to 5 ° C for 2 h, then the precipitate was collected on a Buchner funnel, washed with absolute ethyl alcohol and dried in vacuo at 100 ° C for 24 h to form the title compound (79 %) as a white solid, mp
256-258°С.256-258 ° C.
Анализ изчислено за C]7H24N4O2S2 · 0,5Analysis calculated for C] 7 H 24 N 4 O 2 S 2 · 0.5
H2SO4 · 0,68 Н2О: С, 46.22; Н, 6.01; N, 12.68; S,H 2 SO 4 · 0.68 H 2 O: C, 46.22; H, 6.01; N, 12.68; S,
18.14.18.14.
Намерено: С, 46.21; Н, 5.95; N, 12.71; S, 18.23.Found: C, 46.21; H, 5.95; N, 12.71; S, 18.23.
Пример 17. Н-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пипери10 динкарбоксамид, 0.5-сол на лимонена киселинаExample 17. N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidine dicarboxamide, 0.5-citric acid salt
Към затоплен разтвор на N-[5-[[[5-(l,lдиметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид (50 g, 0.13 mmol) в абсолютен EtOH (2 ml) се добавя разтвор на лимонена киселина (8.3 mg, 0.043 mmol, 0.33 eq). Разтворът се охлажда до 5°С в продължение на 18 h, след което утайката, която се е образувала, се събира върху Бюхнерова фуния, промива се с абсолютен етилов алкохол и се изсушава под вакуум при 100°С в продължение на 24 h, като се образува заглавното съединение (68%) като бяло твърдо вещество, тр 214-216°С.To a warmed solution of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (50 g, 0.13 mmol) in absolute EtOH (2 citric acid solution (8.3 mg, 0.043 mmol, 0.33 eq) was added. The solution was cooled to 5 ° C for 18 h, after which the precipitate formed was collected on a Buchner funnel, washed with absolute ethyl alcohol, and dried in vacuo at 100 ° C for 24 h. the title compound (68%) was formed as a white solid, mp 214-216 ° C.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2 · 0.5 лимонена киселина· 0.10 Н2О: С, 50.21; Н, 5.94; N, 11.71; S, 13.40.Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 · 0.5 citric acid · 0.10 H 2 O: C, 50.21; H, 5.94; N, 11.71; S, 13.40.
Намерено: С, 50.21; Н, 6.01; N, 11.83; S, 13.44.Found: C, 50.21; H, 6.01; N, 11.83; S, 13.44.
Пример 18.14-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, сол на метансулфонова киселинаExample 18.14- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, methanesulfonic acid salt
Към суспензия на N-[5-[[[5-( 1,1 -диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4- 40 пиперидинкарбоксамид (100 mg, 0.26 mmol) в изопропилов алкохол (0.75 ml) се добавя метан сулфонова киселина (0.017 ml, 0.26 mmol, 1 eq). Суспензията се нагрява до 70°С, за да се получи бистър разтвор, след което се добавя метил 45 t-бутил етер (1.5 ml). В рамките на 15 min се образува утайка. Получената смес се разбърква при 55°С в продължение на 2 h, след което при стайна температура в продължение на 14 h. Утайката, която се е образувала, се събира чрез филтри- 50 ране, след това се изсушава под вакуум при 500С в продължение на 14 h, като се получава заглавното съединение (85%) като безцветен прах тр 105°С.To a suspension of N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4- 40 piperidinecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol) in isopropyl alcohol (0.75 ml) was added methane sulfonic acid (0.017 ml, 0.26 mmol, 1 eq). The suspension was heated to 70 ° C to give a clear solution, then methyl 45 t-butyl ether (1.5 ml) was added. A precipitate formed within 15 min. The resulting mixture was stirred at 55 ° C for 2 h, then at room temperature for 14 h. The precipitate which formed was collected by filtration, then dried in vacuo at 500C for 14 h to give the title compound (85%) as a colorless powder at 105 ° C.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2 ·. MSA • Н2О: С, 43.70; Н, 6.11; N, 11.32; S, 19.44.Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 ·. MSA • H 2 O: C, 43.70; H, 6.11; N, 11.32; S, 19.44.
Намерено: С, 43.53; Н, 6.14; N, 11.15; S, 19.15.Found: C, 43.53; H, 6.14; N, 11.15; S, 19.15.
Пример 19.1Ч-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид, 0.5-D,L-con на ябълчна киселинаExample 19.1 N- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) 2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide, 0.5-D, L-con of malic acid
Към разтвор на Ь[-[5-[[[5-(1,1-диметилетил)-2-оксазолил]-метил]тио]-2-тиазолил]-4пиперидинкарбоксамид (100 mg, 0.26 mmol) в изопропилов алкохол (0.80 ml) бавно се добавя при 70°С разтвор на О,Ь-ябълчна киселина (35 mg, 0.13 mmol, 0.5 eq) в изопропилов алкохол (0.3 ml). Веднага се образува утайка. Получената смес се разбърква при 550С в продължение на 2 h, след това при стайна температура в продължение на 14 h. Утайката се събира чрез филтриране, след това се изсушава под вакуум при 50°С в продължение на 14 h, като се полу10 чава заглавното съединение (75%) като безцветен прах, тр 216°С.To a solution of b [- [5 - [[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] -methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide (100 mg, 0.26 mmol) in isopropyl alcohol (0.80 ml) was slowly added at 70 ° C a solution of O, L-malic acid (35 mg, 0.13 mmol, 0.5 eq) in isopropyl alcohol (0.3 ml). A precipitate immediately forms. The resulting mixture was stirred at 550C for 2 h, then at room temperature for 14 h. The precipitate was collected by filtration, then dried under vacuum at 50 ° C for 14 h to give the title compound (75%) as a colorless powder, mp 216 ° C.
Анализ изчислено за C17H24N4O2S2 · С4Н6О5 · Н2О: С, 50.98; Н, 6.08; N, 12.51; S, 14.32.Analysis calculated for C 17 H 24 N 4 O 2 S 2 · C 4 H 6 O 5 · H 2 O: C, 50.98; H, 6.08; N, 12.51; S, 14.32.
Намерено: С, 50.55; Н, 6.17; N, 12.29; S, 14.05.Found: C, 50.55; H, 6.17; N, 12.29; S, 14.05.
Claims (59)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61662700A | 2000-07-26 | 2000-07-26 | |
US09/727,957 US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2000-12-01 | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
US09/746,060 US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2000-12-22 | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG107468A BG107468A (en) | 2004-01-30 |
BG65132B1 true BG65132B1 (en) | 2007-03-30 |
Family
ID=27417184
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG107468A BG65132B1 (en) | 2000-07-26 | 2003-01-16 | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide derivatives, pharmaceutical composition and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1303513A1 (en) |
JP (1) | JP2004509857A (en) |
KR (1) | KR20030016429A (en) |
CN (1) | CN100457753C (en) |
AR (1) | AR030563A1 (en) |
AU (1) | AU2001259704A1 (en) |
BG (1) | BG65132B1 (en) |
BR (1) | BR0112674A (en) |
CA (1) | CA2417254A1 (en) |
CZ (1) | CZ2003237A3 (en) |
EE (1) | EE200300041A (en) |
EG (1) | EG24409A (en) |
GE (1) | GEP20043367B (en) |
HR (1) | HRP20030116A2 (en) |
HU (1) | HUP0303698A2 (en) |
IL (2) | IL153591A0 (en) |
LV (1) | LV13037B (en) |
MX (1) | MXPA03000774A (en) |
MY (1) | MY129635A (en) |
NO (1) | NO20030394L (en) |
PL (1) | PL365170A1 (en) |
SI (1) | SI21099A (en) |
SK (1) | SK18392002A3 (en) |
TW (1) | TWI302533B (en) |
WO (1) | WO2002010162A1 (en) |
YU (1) | YU4903A (en) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6414156B2 (en) | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
MY156407A (en) | 2002-02-28 | 2016-02-26 | Novartis Ag | 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors |
EP2311818B1 (en) * | 2002-02-28 | 2013-01-16 | Novartis AG | Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug |
KR20050057072A (en) | 2002-09-04 | 2005-06-16 | 쉐링 코포레이션 | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
RU2380369C9 (en) | 2002-09-04 | 2011-07-10 | Шеринг Корпорейшн | Novel pyrazolopyrimidines as inhibitors of cyclin-dependant kinase |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
JP2006503838A (en) | 2002-09-23 | 2006-02-02 | シェーリング コーポレイション | A novel imidazopyrazine as a cyclin-dependent kinase inhibitor |
PE20050081A1 (en) | 2002-09-23 | 2005-03-01 | Schering Corp | NEW IMIDAZOPYRAZINES AS INHIBITORS OF CYCLINE-DEPENDENT KINASES |
GB0320197D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
DE102005008310A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Schering Ag | Use of CDKII inhibitors for fertility control |
WO2007022258A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Schering Corporation | Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands |
JP2009507843A (en) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | シェーリング コーポレイション | Aza-fused cyclin-dependent kinase inhibitors |
CN101321760A (en) | 2005-10-06 | 2008-12-10 | 先灵公司 | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20090175852A1 (en) | 2006-06-06 | 2009-07-09 | Schering Corporation | Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors |
JP2009539846A (en) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | ブリストル−ミエルス スクイッブ カンパニー | Crystalline form of N- [5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinecarboxamide |
US9206142B2 (en) | 2006-10-31 | 2015-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof |
US8318735B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-11-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors |
CN101678002A (en) | 2007-05-08 | 2010-03-24 | 先灵公司 | Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide |
TW200922564A (en) | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | CDK inhibitors containing a zinc binding moiety |
WO2010075542A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Curis, Inc. | Cdk inhibitors |
WO2011025706A2 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Schering Corporation | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
EP2831282B1 (en) | 2012-03-30 | 2018-07-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Predictive biomarker useful for cancer therapy mediated by a cdk inhibitor |
WO2015081867A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-11 | 杭州民生药物研究院有限公司 | Gemcitabine derivative, composition containing the derivative and pharmaceutical use of the derivative |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024416A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
WO1999065884A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262096B1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6414156B2 (en) * | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
MY125768A (en) * | 1999-12-15 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
-
2001
- 2001-05-09 CA CA002417254A patent/CA2417254A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-09 MX MXPA03000774A patent/MXPA03000774A/en unknown
- 2001-05-09 GE GE5063A patent/GEP20043367B/en unknown
- 2001-05-09 HU HU0303698A patent/HUP0303698A2/en unknown
- 2001-05-09 SK SK1839-2002A patent/SK18392002A3/en unknown
- 2001-05-09 YU YU4903A patent/YU4903A/en unknown
- 2001-05-09 JP JP2002515891A patent/JP2004509857A/en not_active Withdrawn
- 2001-05-09 CZ CZ2003237A patent/CZ2003237A3/en unknown
- 2001-05-09 IL IL15359101A patent/IL153591A0/en unknown
- 2001-05-09 WO PCT/US2001/015081 patent/WO2002010162A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 CN CNB018133673A patent/CN100457753C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 AU AU2001259704A patent/AU2001259704A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-09 KR KR10-2003-7001141A patent/KR20030016429A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 PL PL01365170A patent/PL365170A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 BR BR0112674-1A patent/BR0112674A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 EP EP01933266A patent/EP1303513A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-09 SI SI200120051A patent/SI21099A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 EE EEP200300041A patent/EE200300041A/en unknown
- 2001-05-16 TW TW090111741A patent/TWI302533B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 MY MYPI20012414A patent/MY129635A/en unknown
- 2001-05-23 EG EG20010550A patent/EG24409A/en active
- 2001-05-24 AR ARP010102516A patent/AR030563A1/en unknown
-
2002
- 2002-12-23 IL IL153591A patent/IL153591A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-16 BG BG107468A patent/BG65132B1/en unknown
- 2003-01-24 NO NO20030394A patent/NO20030394L/en not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 HR HR20030116A patent/HRP20030116A2/en not_active Application Discontinuation
- 2003-02-26 LV LVP-03-24A patent/LV13037B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024416A1 (en) * | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
WO1999065884A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI302533B (en) | 2008-11-01 |
LV13037B (en) | 2003-11-20 |
EG24409A (en) | 2009-05-20 |
CA2417254A1 (en) | 2002-02-07 |
PL365170A1 (en) | 2004-12-27 |
AR030563A1 (en) | 2003-08-27 |
SI21099A (en) | 2003-06-30 |
WO2002010162A1 (en) | 2002-02-07 |
AU2001259704A1 (en) | 2002-02-13 |
GEP20043367B (en) | 2004-06-10 |
IL153591A0 (en) | 2003-07-06 |
SK18392002A3 (en) | 2003-09-11 |
MXPA03000774A (en) | 2003-09-10 |
NO20030394D0 (en) | 2003-01-24 |
KR20030016429A (en) | 2003-02-26 |
CZ2003237A3 (en) | 2003-06-18 |
JP2004509857A (en) | 2004-04-02 |
YU4903A (en) | 2006-03-03 |
NO20030394L (en) | 2003-03-03 |
BG107468A (en) | 2004-01-30 |
HRP20030116A2 (en) | 2005-02-28 |
EE200300041A (en) | 2005-04-15 |
HUP0303698A2 (en) | 2004-04-28 |
CN100457753C (en) | 2009-02-04 |
MY129635A (en) | 2007-04-30 |
EP1303513A1 (en) | 2003-04-23 |
IL153591A (en) | 2009-07-20 |
BR0112674A (en) | 2003-12-30 |
CN1444584A (en) | 2003-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG65132B1 (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide derivatives, pharmaceutical composition and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases | |
US6515004B1 (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases | |
ZA200204349B (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases. | |
ES2236034T3 (en) | N- (5 - (((5-ALQUIL-2-OXAZOLIL) METHYL) UNCLE) -2-TIAZOLIL CARBOXAMIDE INHIBITORS OF CYCLINE DEPENDENT KINDERS. | |
JP4344084B2 (en) | Aminothiazole inhibitors of cyclin-dependent kinases | |
AU774381B2 (en) | N-(5-(((5-alkyl-2-oxazolyl)methyl)thio)-2-thiazolyl)- carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases | |
CA2408448A1 (en) | Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation | |
BR112014004219B1 (en) | PYRANE[3,2-D][1,3]THIAZOLE, ITS MANUFACTURING PROCESS, DRUG, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
TW200932221A (en) | Imidazole carbonyl compounds | |
LT5106B (en) | Nuo ciklinu priklausomu kinaziu n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai | |
JP6927959B2 (en) | How to treat cancer with a combination of benzylidene guanidine derivative and chemotherapeutic agent | |
KR20130100056A (en) | Triazole compounds as ksp inhibitors | |
ZA200300452B (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases. | |
KR100406634B1 (en) | 3,5-Diaminoindazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors for cyclin dependent kinases | |
JP2023155223A (en) | Method of treatment including kras g12c inhibitors and aurora a inhibitors |