【０００１】
【発明の分野】
本発明は、急性副鼻腔炎及び洞発作 （ｓｉｎｕｓ ａｔｔａｃｋ） の予防に関し、より具体的には、うっ血除去剤を含有する薬学的に許容できる組成物を、有効量で、かつ急性副鼻腔炎及び／又は洞発作が予防されるような状態の自然サイクルに関して早期である時間枠で、投与することに関する。
【０００２】
【発明の背景】
副鼻腔は、ヒトの鼻の中央線のどちらの側にも対称的に見られる４対の骨性空洞である。この４つの副鼻腔は、上顎洞、櫛骨洞、前頭洞及び蝶形骨洞として知られている。
各々の洞及び気道の内部表面は、概して、粘液、つまり鼻と喉の壁を潤滑化する粘稠な流体を分泌する粘膜の上張りで覆われている。分泌された粘液は、洞を包含する気道の内部表面を保護し、そして吸入された空気中に混ざったあらゆる小粒子を捕捉して、それらが低部の気道に到達するのを阻止するのに役立つ。成人では、それら洞の腺粘膜細胞は、２４時間内に１〜２リッターの分泌液を生成すると報告されている。Ｎｅｗｔｏｎ，“Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ，” ２４（４） Ｐｒｉｍ． Ｃａｒｅ ７０１−１７ （１９９６）を参照のこと。
この流体の全ては、それら洞の各々を鼻の内部に連絡させている小孔（ｏｓｔｉａ） と呼ばれる小さな骨性の溝を通って洞から排出されなければならない。その流体は、粘膜の細胞から突起する数千の繊毛の統制された運動を介して決められた流れで小孔に噴射される。各々の小孔は、直径が約１〜３ｍｍで長さは数ｍｍである。例えば、Ｍｅｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎｏｌａｍｉｎｅ ｏｎ Ｏｓｔｉａｌ ａｎｄ Ｎａｓａｌ Ｐａｔｅｎｃｙ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓ” １０１ Ａｃｔａ Ｏｔａｌａｒｙｎｇｏｌ． ４９４−５００ （１９８６）； Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇａｓ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ Ｏｓｔｉｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｘｉｌｌａｒｙ Ｓｉｎｕｓ，” ７９ Ｕｐｓａｌａ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ． １７７−８６ （１９７４）； ａｎｄ Ｗｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，“９（１） Ｊ． Ｇｅｎ． Ｉｎｔｅｒｎ． Ｍｏｄ． ３８−４５ （１９９４） を参照のこと。小孔は、洞からの流体の移動を可能にし、かつ洞と鼻の間の空気の交換を可能にする洞内の唯一の開口である。小孔の内部表面は、洞及び気道を上張りする粘液と同じ粘液で覆われている。３つの前方洞（前方櫛骨洞、前方上顎洞、及び前方前頭洞）は、全て、中央道（ｍｉｄｄｌｅ ｍｅａｔｕｓ） と呼ばれる鼻の閉端領域で終止する小孔から排出する。この小孔と鼻道の集合体は、広く小孔道複合体と言われている。
【０００３】
風邪のときに存在するうっ血のようなあらゆる理由から洞が詰まると、正常な排出を起こすことができず洞の感染が起こり得る。急性副鼻腔炎は、通常は副鼻腔の粘膜の細菌感染が伴う、普通は２１日間まで続く炎症である。慢性副鼻腔炎は、後鼻腔排出又は鼻孔排出の持続、圧迫感のある鼻孔うっ血、頭痛、洞感染及び鼻孔ポリープによって特徴付けられる状態である。
典型的な副鼻腔炎の場合には、小孔及び洞の両方を上張りする粘膜組織が、上部呼吸道感染（例えば、風邪ウイルス又はアレルギー性鼻炎によって起こる）のために腫れる。この粘膜の腫れは、小孔の閉塞をもたらす。一旦、洞の小孔が部分的に又は完全に閉塞すると、洞腔内への酸素流が阻害される。
急性副鼻腔炎については、この突然の現象は、害された副鼻腔洞から流体を排出する小孔の閉塞であるという良好な一致が文献中に存在する。例えば、Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，前掲； Ｗｉｌｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， 前掲； Ｓｌａｖｉｎ，“Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ − Ｐｒｅｓｅｎｔ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ，” １２（３） Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｏｃ． １６３−５ （１９９１）； Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，“Ａｃｕｔｅ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，” １０（１） Ｓｅｍｉｎ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｉｎｆｅｃｔ． １４−２０ （１９９５）； Ｄｒｅｔｔｎｅｒ，“Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐａｒａｎａｓａｌ Ｓｉｎｕｓｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，” ５（４） Ｃｌｉｎ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ ２７７−８４ （１９８０）； Ｇｏｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ： Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ，” ４５（５） Ａｍ． Ｆａｍ． Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ２１９０−９ （１９９２）； 及び Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒ “Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ． Ｈｏｗ ｔｏ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔ ｉｔ，” ９１ （５） Ｐｏｓｔｒａｄ． Ｍｅｄ． ２８１−６， ２８９−９２ （１９９２）を参照のこと。小孔の閉塞に続いて、害された洞内の酸素が減少し、それが急性副鼻腔炎への第２の主な寄与因子と見做されるという良好な一致も文献中に存在する。
【０００４】
酸素が低レベルであると、繊毛運動及び顆粒球（白血球）機能を損なわれる。統制された粘液の移動と小孔を通る排出の欠如は、進行中の粘液分泌（約１Ｌ／日又はそれを越える）と一緒になって、害された洞内で流体レベルを高くし、深い痛みと圧迫感をもたらす。時間が経過すると、粘液の滞りが、低酸素レベルと組み合わさって、細菌が増殖する最適環境を提供する。滞っている粘液をどろどろにして、繊毛を破壊して更に粘膜−繊毛浄化作用を損なわせる。起こる細菌感染は、洞及び小孔の粘膜の炎症の第２ラウンドを起こさせる。この二次的な粘液の濃厚化は、更なる詰まりと小孔の閉塞を起こす。この最終現象は始まりへと戻るので、この流れは“副鼻腔炎サイクル”と言われる。この癖の悪いサイクルは、二次的細菌感染が初期の炎症傷害よりも重大な粘液濃厚化を起こすという事実から自然に解消されるものではなく、より大きく、洞の流体の小孔を通る排出、並びに害された洞内への酸素移動を損なう。
【０００５】
副鼻腔炎の治療は、一般に、症状が既に露見した後に探索される。最も多い状態の改善策は、洞の排出に焦点が置かれる。鼻孔うっ血除去剤（典型的には鼻孔スプレー剤又は点鼻薬の形態）、生理食塩水鼻孔スプレー剤や他の鼻孔湿潤剤、及び湿熱が、洞の排出を助けるのに役立つ。加えて、医師は、通常、副鼻腔炎の成熟し切った状態に付随する細菌を死滅させる抗生物質を処方するであろう。洞の領域上へ適用される蒸気吸入及び温暖圧迫、鎮痛剤、及び抗炎症剤も、不快感を静めるよう作用する。Ｄｒｕｃｅ，“Ａｄｊｕｎｃｔｓ ｔｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，” １０３ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ． Ｈｅｅｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ． ８８０−８８３ （１９９０）を参照のこと。
フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリンのようなアドレナリン作動性αアゴニスト又は交感神経様作用薬は、急性上顎洞炎を患っている患者における上顎小孔の大きさを有意に増加させることが示されている。上掲の Ｍｅｌｅｎ ｅｔ ａｌを参照のこと。
【０００６】
より重いか又は慢性である副鼻腔炎については、鼻孔及び洞に正常な機能を戻したり、小さな洞及び小さな鼻孔通過能しか有さない患者の洞を拡大したりするには、特に数年治療を続けたのに依然として洞遮断を患っている患者では、しばしば手術が必要である。上顎洞炎は、一般に、洞嚢洗浄を繰り返すことで治療されてきた。
副鼻腔炎が起こる前にそれを予防することにより、そのような不快で潜在的に有害な療法の必要性を回避することが好ましい。
例えば、Ｐｉｃｃｉａｎｏへの米国特許第５，８９７，８７２号は、副鼻腔炎を予防及び／又は治療する方法であって、患者に少なくとも０．００１％のヨウ素を含有する鼻孔湿潤性生理食塩水を投与することを含んでなる方法を開示している。
前述の副鼻腔炎の治療法の存在にもかかわらず、副鼻腔炎及び洞発作が起こる前にそれを予防する別の方法を提供することが望まれる。
本明細書で引用される全ての文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００７】
【発明の要旨】
本発明は、副鼻腔炎又は洞発作をそのような予防を必要としているヒトにおいて予防する方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することによる方法に向けられている。
本発明は、副鼻腔炎又は洞発作を患っているヒトにおける副鼻腔炎又は洞発作の頻度を少なくする方法であって、前記ヒトに治療有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法にも向けられている。
本発明は、更に、副鼻腔炎又は洞発作の予防のための予防的処置の方法であって、副鼻腔炎又は洞発作に罹り易いヒトに有効量のアドレナリン作動性αアゴニストを投与することを含んでなる方法に向けられている。
本発明で使用されるアドレナリン作動性αアゴニストは、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものからなる群から選択されるメンバーであることができる。
【０００８】
【好ましい態様の詳細な説明】
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる物質（以下では“主要活性物質”ということがある）を投与して、狭くなった小孔の大きさを拡大することにより、副鼻腔炎における一次的な初期段階に直接に反作用することを含んでなる。この反作用は２重である。本発明により処置された小孔で清浄にされた粘液排出への通路が、細菌増殖を支援する流体の蓄積を阻止するだけでなく、必要とされる洞内への酸素流の通路が、正常な繊毛運動及び顆粒球機能を維持する。上顎小孔の直径が大きくなるにつれて、気体交換比率の劇的な増加が起こる。上掲の Ａｕｓｔ ｅｔ ａｌ を参照のこと。同じように、上顎小孔の直径が大きくなるにつれて、洞空の９０％気体交換に要する時間が劇的に減少する。加えて、本発明により処置された小孔を維持するのに有効なうっ血除去剤の量が、成熟し切った状態の自然サイクルにおいて先んじるか又は早期である時間枠で投与されることが提案される。そのような早期のうっ血除去剤療法の施与は、副鼻腔炎及び／又は洞発作を予防するための新規でユニークな提案である。
【０００９】
主要活性物質は、小孔を拡張させ及び／又はその小孔の収縮を阻止できなければならない。適する物質の好ましい例には、プソイドエフェドリン、その塩、その鏡像体及び／又はラセミ混合物のような、アドレナリン作動性αアゴニスト又は交感神経様作用薬が含まれる。他の適する物質には、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン及びエフェドリン、及びそれらそれぞれの塩、鏡像体及びラセミ混合物が含まれる。
プソイドエフェドリン及びフェニルプロパノールアミンは、小孔の空気の流れに加えて鼻孔の空気の流れを改善するという追加の利点を有する。この追加の作用が、小孔から害された洞内へ通る酸素の量を増加させる。
【００１０】
本主要活性物質は、薬学的に有効な組成物で提供される。その組成物は、好ましくは、経口投与に適合した剤形で提供されるが、経鼻剤形のような他の形態も適する。
本主要活性物質は、好ましくは、プソイドエフェドリンについては１５〜２４０ｍｇ／日の変動量を１回分又は分割投与量で、並びにフェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、及びエフェドリンであって、これら化合物の塩、鏡像体及びラセミ混合物を含むものについては等価な用量で提供される。
主要活性物質に加えて、本発明の経口剤形は、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、非ステロイド系及び他の抗炎症薬剤、去痰薬、粘膜溶解薬、粘膜動力学剤（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ） などのような追加の活性剤を含むことができる。そのような追加の活性剤についての典型的な成人投与量は、実験的に又は種々の文献から容易に決定される。
【００１１】
本発明に使用され得る非ステロイド系抗炎症薬剤の例には、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェン・カルシウム、ナプロキセン、トルメチン・ナトリウム、インドメタシンのようなものが含まれる。
使用され得る鎮咳薬の例には、ベンゾナタート、カラミフェン・エジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノールなどが含まれる。
使用され得る抗ヒスタミン剤の例には、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、スクシン酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デキスブロムフェニラミンなどが含まれる。
使用され得る去痰薬又は粘膜溶解薬の例には、グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピン水和物などが含まれる。
【００１２】
本発明の方法に有用な組み合わせには、プソイドエフェドリン又はフェニルプロパノールアミンと、カルボシステインのような粘膜溶解薬又は粘膜動力学剤が含まれるかも知れない。
本活性成分は、意図する投与の形態、即ち、経口用の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適するように選択されかつ慣用的な医薬プラクティスに矛盾しない、適する医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では総称して“担体”材料という）と組み合わされる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬剤成分は、ラクトース、スターチ、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などのようなあらゆる経口用の非毒性の薬学的に許容できる不活性担体と組み合わされることができる。更には、望まれる場合又は必要な場合には、適する結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤もその混合物中に取り込むことができる。適する結合剤には、スターチ；ゼラチン；天然糖；コーン甘味料；アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスのような天然及び合成のガムが含まれる。これら剤形での使用に挙げられ得る滑剤の中には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定する意味ではなく、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、グアーガムなどが含まれる。甘味料及びフレーバー付与剤及び保存剤も、適切な場合には含められ得る。
【００１３】
更に、本明細の組成物は、望ましくない副作用を最小にしながら治療的効果を最大にするために、１又はそれを超えるいずれかの成分の速度制御放出を提供するための持続放出形態に製剤されることができる。持続放出に適する剤形には、種々の崩壊速度の複数層を含有する積層錠剤又は活性成分が含浸されかつ錠剤形態に形状化された制御放出性ポリマー性母剤又はそのような含浸され若しくは包まれた多孔性ポリマー性母剤を含有するカプセル剤が含まれる。
本発明の予防用組成物は、十分に早期に（即ち、副鼻腔炎サイクルが、小孔閉塞及び乏しい洞通気という２つの初期段階を越えて進行する前の、その副鼻腔炎サイクルのその後の段階への進行を可能にする十分な期間の間に）投与されることを条件として、副鼻腔炎サイクルの初期形成に反作用する能力を有する。本組成物は、副鼻腔炎の圧迫の最初の兆候があるのとき程の早期でも、何らかの症状が出る前（特に、予期されるアレルギー反応、風邪やインフルエンザの早期段階）ですら、投与されることができる。興味深いことに、本発明者らは、経口抗うっ血剤が副鼻腔炎サイクルをその開始から阻止できるというそれらの能力について研究されたことがないと考える。代わりに、経口抗うっ血剤は、一旦起こってしまった急性副鼻腔炎の消退を向上させるそれらの能力についてのみ研究されてきた。
【００１４】
本発明は、副鼻腔炎の予防に限定されず、洞発作を予防する効果もある。洞発作は、患者が急性副鼻腔炎に見られる洞痛と圧迫感の症状を経験するが洞内における現実の細菌感染がない点で、急性副鼻腔炎と異なる。従って、害された小孔又は鼻孔から膿が出てこない。
本発明は、以下の実施例に言及してより詳細に説明されるが、本発明がそれによって限定されると見做されないことが理解されるべきである。
【００１５】
【実施例】
この使用例は、患者が特に副鼻腔感染を起こし易い時期に通常のやり方に基づいて投与される、持続放出性の１２０ｍｇのプソイドエフェドリン錠剤の使用である。患者ＡＢは、冬季の数カ月の間に３〜４回副鼻腔感染を起こす。彼女の症状は毎回類似している。最初の兆候は、上顎洞に（顔の頬領域において）圧迫を感じることである。これは、数時間たつと、鼻孔の詰まりを伴う同じ領域におけるあからさまな痛みへと発展する。治療しないでおくと、洞感染症が起こって鼻汁の出る量が多くなる。この段階で、その症状を緩和させるために抗生物質の処方が必要となる。冬季の数カ月の間のあらゆる症状に先立って通常のやり方に基づく医薬品の使用の開始をその患者に勧めたら、多くのあからさまな洞感染症が軽減しかつ抗生物質処方の必要性が減少した。
本発明は、具体的な実施例に言及しながら詳細に説明されたが、種々の変更や修飾が、本発明の精神や範囲を逸脱せずに成され得ることが当業者には明らかであろう。[0001]
FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to the prevention of acute sinusitis and sinus attack, and more particularly, to a pharmaceutically acceptable composition containing a decongestant, in an effective amount and for acute sinusitis and sinus attack. And / or administering in a time frame that is early with respect to the natural cycle of the condition such that sinus attacks are prevented.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The paranasal sinuses are four pairs of bony cavities found symmetrically on either side of the midline of the human nose. The four sinuses are known as the maxillary, comb, frontal and sphenoid sinuses.
The interior surface of each sinus and airway is generally covered by a mucosal lining that secretes mucus, a viscous fluid that lubricates the walls of the nose and throat. The secreted mucus protects the internal surfaces of the airways, including the sinuses, and traps any small particles mixed in the inhaled air, preventing them from reaching the lower airways. Useful. In adults, these sinus glandular mucosal cells are reported to produce 1-2 liters of secretion within 24 hours. Newton, "Sinusitis in Children and Adolescents," 24 (4) Prim. See Care 701-17 (1996).
All of this fluid must be expelled from the sinuses through small bony grooves called ostia, which connect each of the sinuses to the interior of the nose. The fluid is injected into the stoma in a defined flow through the regulated movement of thousands of cilia protruding from the cells of the mucosa. Each stoma has a diameter of about 1-3 mm and a length of several mm. See, for example, Mellen et al, "Effects of Phenylpropanolamine on Ostial and Nasal Patency in Patients Treated for Chronic Maxillary Sinus", 101 Actalogary. 494-500 (1986); Aust et al. , "Experimental Studies of the Gas Exchange through the Ostium of the Maximum Sinus," 79 Upala J .; Med. Sci. 177-86 (1974); and Willet et al. , “Current Diagnosis and Management of Sinusitis,” 9 (1) J. Gen. Intern. Mod. 38-45 (1994). The stoma is the only opening in the sinus that allows fluid to move out of the sinus and allows the exchange of air between the sinus and the nose. The inner surface of the stoma is covered with the same mucus that overlies the sinuses and airways. The three anterior sinuses (anterior comb sinus, anterior maxillary sinus, and anterior frontal sinus) all drain from a stoma ending in the closed end of the nose, called the middle meatus. The aggregate of the stoma and the nasal passage is widely referred to as a stoma complex.
[0003]
If the sinus is clogged for any reason, such as congestion that exists during a cold, normal drainage cannot occur and sinus infection can occur. Acute sinusitis is an inflammation that usually accompanies bacterial infection of the mucous membrane of the sinuses and usually lasts up to 21 days. Chronic sinusitis is a condition characterized by persistent post-nasal or nasal discharge, nasal congestion with pressure, headache, sinus infection and nasal polyps.
In typical sinusitis, the mucosal tissue lining both the stoma and sinus swells due to upper respiratory tract infections (eg, caused by a cold virus or allergic rhinitis). This swelling of the mucosa results in occlusion of the stoma. Once the sinus stoma is partially or completely occluded, oxygen flow into the sinus cavity is impeded.
For acute sinusitis, there is good agreement in the literature that this sudden phenomenon is an obstruction of the stoma draining fluid from the affected sinus sinuses. See, for example, Aust et al. Willett et al., Supra; Slavin, "Sinusitis-Present State of the Art," 12 (3) Allergy Proc. 163-5 (1991); Diaz et al. , "Acute Sinusitis," 10 (1) Semin. Respir. Infect. 14-20 (1995); Drettner, "Pathology of Paranasal Sinuses with Clinical Implications," 5 (4) Clin Otolaryngol 277-84 (1980); Godley et al. , "Chronic Sinusitis: An Update," 45 (5) Am. Fam. Physician 2190-9 (1992); and Openheimer "Sinusitis. How to Recognize and Treat it," 91 (5) Postrad. Med. 281-6, 289-92 (1992). There is also good agreement in the literature that, following occlusion of the stoma, oxygen in the affected sinuses decreases, which is considered a second major contributor to acute sinusitis.
[0004]
Low levels of oxygen impair ciliary movement and granulocyte (leukocyte) function. The controlled movement of mucus and the lack of drainage through the stoma, together with ongoing mucus secretion (about 1 L / day or more), increases fluid levels in the affected sinuses and increases Causes pain and oppression. Over time, mucus stagnation, combined with low oxygen levels, provides an optimal environment for bacterial growth. The stagnant mucus is muddy, breaking the cilia and further impairing the mucosa-ciliary purifying action. The resulting bacterial infection causes a second round of inflammation of the sinus and stoma mucosa. This secondary thickening of the mucus causes further clogging and pore closure. This flow is referred to as the "sinusitis cycle" as this event returns to the beginning. This habit-free cycle is not spontaneously relieved by the fact that secondary bacterial infections cause more severe mucus thickening than early inflammatory insults, but rather the larger, drainage of sinus fluid through stomas As well as impairing oxygen transfer into the affected cavities.
[0005]
Treatment of sinusitis is generally sought after symptoms have already been revealed. The most common remedies focus on sinus discharge. Nasal decongestants (typically in the form of nasal sprays or nose drops), saline nasal sprays and other nasal wetting agents, and moist heat help to aid sinus emptying. In addition, physicians will usually prescribe antibiotics that will kill bacteria associated with the mature state of sinusitis. Vapor inhalation and warming applied to the area of the sinuses, painkillers, and anti-inflammatory agents also act to relieve discomfort. Druce, “Adjuncts to Medical Management of Sinusitis,” 103 Otolaryngol. Heed Neck Surg. 880-883 (1990).
Adrenergic alpha agonists or sympathomimetics such as phenylpropanolamine and pseudoephedrine have been shown to significantly increase the size of the maxillary stoma in patients suffering from acute maxillary sinusitis. See Melen et al, supra.
[0006]
Treatment of heavier or chronic sinusitis, especially for several years, to restore normal function to the nostrils and sinuses or to enlarge small sinuses and sinuses in patients with only small nostrils Surgery is often necessary in patients who continue to suffer from sinus obstruction. Maxillary sinusitis has generally been treated by repeated sinus lavage.
It is preferred to prevent the need for such unpleasant and potentially harmful therapies by preventing sinusitis before it occurs.
For example, U.S. Pat. No. 5,897,872 to Picciano discloses a method of preventing and / or treating sinusitis, comprising providing a patient with a nasal damp saline containing at least 0.001% iodine. Disclosed are methods comprising administering.
Despite the aforementioned treatments for sinusitis, it is desirable to provide another method of preventing sinusitis and sinus attacks before they occur.
All documents cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
[0007]
[Summary of the Invention]
The present invention is directed to a method of preventing sinusitis or sinus attacks in a human in need of such prevention, by administering to said human a therapeutically effective amount of an adrenergic alpha agonist. I have.
The present invention is a method of reducing the frequency of sinusitis or sinus attacks in a human suffering from sinusitis or sinus attack, comprising administering to said human a therapeutically effective amount of an adrenergic alpha agonist. It is also directed to the method of becoming.
The present invention further provides a method of prophylactic treatment for the prevention of sinusitis or sinus attacks, comprising administering to a human susceptible to sinusitis or sinus attacks an effective amount of an adrenergic alpha agonist. Directed to a method comprising.
The adrenergic alpha agonist used in the present invention is a member selected from the group consisting of pseudoephedrine, phenylpropanolamine, phenylephrine, and ephedrine, including salts, enantiomers and racemic mixtures of these compounds. be able to.
[0008]
[Detailed description of preferred embodiments]
The present invention provides a method for treating sinusitis by administering at least one pharmaceutically acceptable substance (hereinafter sometimes referred to as the "major active substance") to increase the size of the narrowed stoma. Comprising directly reacting to the primary initial stage. This reaction is double. Not only does the passage to the stoma-cleared mucus discharge treated according to the present invention prevent the accumulation of fluids that support bacterial growth, but the path of oxygen flow into the required sinuses is normal. Maintains ciliary movement and granulocyte function. As the diameter of the maxillary stoma increases, a dramatic increase in gas exchange rate occurs. See Aust et al, supra. Similarly, as the diameter of the maxillary stoma increases, the time required for 90% gas exchange in the sinus cavity decreases dramatically. In addition, it is proposed that the amount of decongestant effective to maintain the stoma treated according to the present invention be administered in a time frame that is ahead or early in the mature cycle of the mature state. Is done. The administration of such early decongestant therapy is a new and unique proposition to prevent sinusitis and / or sinus attacks.
[0009]
The primary active substance must be able to expand the stoma and / or prevent its contraction. Preferred examples of suitable substances include adrenergic alpha agonists or sympathomimetic agents, such as pseudoephedrine, its salts, enantiomers and / or racemic mixtures. Other suitable materials include, for example, phenylpropanolamine, phenylephrine and ephedrine, and their respective salts, enantiomers and racemic mixtures.
Pseudoephedrine and phenylpropanolamine have the added advantage of improving nasal air flow in addition to stomatal air flow. This additional effect increases the amount of oxygen that passes through the stoma into the damaged sinus.
[0010]
The principal active substance is provided in a pharmaceutically effective composition. The composition is preferably provided in a dosage form adapted for oral administration, but other forms, such as a nasal dosage form, are also suitable.
The principal active substances are preferably 15-240 mg / day in single or divided doses for pseudoephedrine, and phenylpropanolamine, phenylephrine and ephedrine, the salts, enantiomers and For those containing a racemic mixture, they are provided in equivalent doses.
In addition to the main active substance, the oral dosage form of the present invention may include additional agents such as antihistamines, analgesics, non-steroidal and other anti-inflammatory drugs, expectorants, mucolytics, mucokinetic agents and the like. Active agent. Typical adult dosages for such additional active agents are readily determined experimentally or from various sources.
[0011]
Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs that can be used in the present invention include those such as aspirin, acetaminophen, ibuprofen, ketoprofen, diflunisal, fenoprofen calcium, naproxen, tolmetin sodium, indomethacin.
Examples of antitussives that can be used include benzonate, caramiphen edisylate, menthol, dextromethorphan hydrobromide, clofedianol hydrochloride and the like.
Examples of antihistamines that may be used include brompheniramine maleate, chlorpheniramine maleate, carbinoxamine maleate, clemastine fumarate, dexchlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, diphenylpyramine hydrochloride, azatazine maleate, diphenhydramine citrate , Doxylamine succinate, promethazine hydrochloride, pyrilamine maleate, tripelenamine citrate, triprolidine hydrochloride, acrivastine, loratadine, brompheniramine, dexbrompheniramine and the like.
Examples of expectorants or mucolytics that may be used include guaifenesin, tocon, potassium iodide, terpin hydrate and the like.
[0012]
Useful combinations for the methods of the present invention may include pseudoephedrine or phenylpropanolamine and a mucolytic or mucokinetic agent such as carbocysteine.
The active ingredient is selected for the intended mode of administration, i.e. for oral tablets, capsules, elixirs, syrups, etc. and is compatible with suitable pharmaceutical diluents, excipients, which are compatible with conventional pharmaceutical practice. An agent or carrier (collectively referred to herein as "carrier" materials). For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be such as lactose, starch, sucrose, cellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, ethyl alcohol (liquid form), and the like. It can be combined with any oral non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier. In addition, when desired or necessary, suitable binders, lubricants, disintegrating agents and coloring agents can also be incorporated into the mixture. Suitable binders include starch; gelatin; natural sugars; corn sweeteners; natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycols and waxes. Among the lubricants that may be mentioned for use in these dosage forms are boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like. Disintegrators include, without limitation, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, guar gum and the like. Sweetening and flavoring agents and preservatives may also be included where appropriate.
[0013]
Further, the compositions herein are formulated in a sustained release form to provide rate controlled release of any one or more of the ingredients to maximize the therapeutic effect while minimizing undesirable side effects. Can be Dosage forms suitable for sustained release include laminated tablets containing multiple layers of varying disintegration rates or a controlled release polymeric matrix impregnated with the active ingredient and shaped into a tablet or such impregnated or encapsulated tablets. Capsules containing a porous polymeric matrix.
The prophylactic compositions of the present invention may be administered sufficiently early (ie, after the sinusitis cycle has progressed beyond the two initial stages of stoma occlusion and poor sinus ventilation). It has the ability to counteract the initial formation of the sinusitis cycle, provided that it is administered (for a sufficient period of time to allow progression to the stages). The composition is administered as early as when there are the first signs of sinusitis pressure, but before any symptoms develop (especially the expected allergic reaction, early stage of colds and flu) be able to. Interestingly, we believe that oral anti-congestive agents have never been studied for their ability to block the sinusitis cycle from its onset. Instead, oral anti-congestive agents have only been studied for their ability to improve the resolution of acute sinusitis once it has occurred.
[0014]
The present invention is not limited to the prevention of sinusitis, but also has the effect of preventing sinus attacks. Sinus attacks differ from acute sinusitis in that patients experience the symptoms of sinus pain and tightness seen in acute sinusitis, but there is no actual bacterial infection in the sinus. Therefore, no pus comes out of the damaged ostium or nostril.
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but it should be understood that the present invention is not deemed to be limited thereby.
[0015]
【Example】
An example of this use is the use of a sustained release 120 mg pseudoephedrine tablet that is administered on a regular basis, especially when the patient is susceptible to sinus infection. Patient AB has three to four sinus infections during the winter months. Her symptoms are similar each time. The first sign is the feeling of pressure in the maxillary sinus (in the cheek area of the face). This evolves after a few hours into overt pain in the same area with clogging of the nostrils. If left untreated, sinus infections will occur and nasal discharge will increase. At this stage, antibiotic prescription is needed to alleviate the symptoms. Encouraging the patient to begin using the drug on a routine basis prior to any symptoms during the winter months reduced many overt sinus infections and reduced the need for antibiotic prescribing.
Although the present invention has been described in detail with reference to specific embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Would.