JP2004508283A - Organophosphorus compounds and uses thereof - Google Patents
Organophosphorus compounds and uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004508283A JP2004508283A JP2001560213A JP2001560213A JP2004508283A JP 2004508283 A JP2004508283 A JP 2004508283A JP 2001560213 A JP2001560213 A JP 2001560213A JP 2001560213 A JP2001560213 A JP 2001560213A JP 2004508283 A JP2004508283 A JP 2004508283A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxo
- acid amide
- butyric
- virus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCN(C(CCCP(*)(OCC)=O)=O)O Chemical compound CCN(C(CCCP(*)(OCC)=O)=O)O 0.000 description 5
- IQTCEIFPLAYHQG-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)C(C)N(C(CC(CP(OCC)(OCC)=O)=C)=O)O Chemical compound CCCC(C)C(C)N(C(CC(CP(OCC)(OCC)=O)=C)=O)O IQTCEIFPLAYHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INDYDZBSKYSAJI-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCOc1ccc(-c(ccc(OCCN(C(CC(CP(C)(O)=O)=O)=O)O)c2)c2C2=O)c2c1 Chemical compound CCN(CC)CCOc1ccc(-c(ccc(OCCN(C(CC(CP(C)(O)=O)=O)=O)O)c2)c2C2=O)c2c1 INDYDZBSKYSAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQENSLQQUHESEP-UHFFFAOYSA-N CCOP(CC(CC(N(c(cc1)cc(C2)c1-c1c2cccc1)O)=O)=O)(N=O)=O Chemical compound CCOP(CC(CC(N(c(cc1)cc(C2)c1-c1c2cccc1)O)=O)=O)(N=O)=O CQENSLQQUHESEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDOWIIPDZOPEX-UHFFFAOYSA-N COCCOCCN(C(CC(CP(C)(O)=O)=O)=O)O Chemical compound COCCOCCN(C(CC(CP(C)(O)=O)=O)=O)O VLDOWIIPDZOPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUBHMRDVKMPEA-UHFFFAOYSA-N CP(C(CCC(N(C1(CCCCC1)C#N)O)=O)=O)(O)=O Chemical compound CP(C(CCC(N(C1(CCCCC1)C#N)O)=O)=O)(O)=O VDUBHMRDVKMPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXRKMWOLMGSFD-UHFFFAOYSA-N CP(CC(CC(N(CCC(c1ccccc1)O)O)=O)=O)(O)=O Chemical compound CP(CC(CC(N(CCC(c1ccccc1)O)O)=O)=O)(O)=O VIXRKMWOLMGSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSKYMWIDYCJCDI-UHFFFAOYSA-N CP(CCCC(N(CCCC(F)(F)F)O)=O)(O)=O Chemical compound CP(CCCC(N(CCCC(F)(F)F)O)=O)(O)=O KSKYMWIDYCJCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing aromatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
- A01P1/00—Disinfectants; Antimicrobial compounds or mixtures thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
- A01P13/00—Herbicides; Algicides
- A01P13/02—Herbicides; Algicides selective
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5333—Arylalkane phosphine oxides or thioxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本発明は、一般式（Ｉ）｛式中、Ａはプロピレン、２−オキソプロピレンまたは３−オキソプロピレンを表す｝の有機リン化合物の使用に関する。本発明ままた、ウイルス、細菌、真菌および寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物における感染症の治療および予防処置のためのかかる化合物の使用、ならびに殺真菌剤、殺菌剤および除草剤としてのそれらの使用に関する。
【化１】
Embedded image
Description
【０００１】
本発明は有機リン化合物、ならびにそれらの塩、エステルおよびアミド、ならびにウイルス、細菌、真菌および寄生体によって引き起こされるヒトおよび動物の感染症の治療および予防処置のためのそれらの使用、および植物における殺真菌剤、殺菌剤および除草剤としてのそれらの使用に関する。本発明によれば、有機リン化合物はホスフィノイル誘導体、ホスフィン酸誘導体およびホスホン酸誘導体を含む。
【０００２】
強い効力を有するのみならず、他の医薬組成物および植物保護剤とは対照的に副作用が低く、環境負荷が小さく、従ってヒトの健康に対して危険性の少ない、ヒトおよび動物を治療、また植物の保護を促進するための製剤を提供する必要性が大いにある。
【０００３】
従って本発明の目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス、細菌、真菌および寄生体による感染症に、また植物における殺真菌剤、殺菌剤および除草剤として普遍的に使用できる物質であって、上記の条件を満たすものを提供することにある。
【０００４】
本目的は驚くことに請求項１で定義される物質群の使用によって完全に達成される。この物質群はウイルス、細菌、真菌、単細胞および多細胞寄生体に対する抗感染作用を示し、また、植物においては殺真菌および殺菌作用を示す。
【０００５】
本発明の有機リン化合物は一般式（Ｉ）：
【化２】
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１、２または３主族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩に相当する。
【０００６】
好ましくは、Ｒ１は水素基、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される。
【０００７】
さらに、Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、メチル基、エチル基、ＯＸ２およびＯＸ３からなる群から選択されるのが好ましく、ここで、Ｘ２およびＸ３は特に好ましくは、同一であっても異なっていてもよく、ナトリウム、メチル基、エチル基およびフェニル基からなる群から選択される。
【０００８】
上記定義の具体的な特徴およびその好適な例を以下に示す。
【０００９】
「アシル」は個々に存在する酸に対応する有機カルボン酸、炭酸、カルバミン酸またはチオ酸もしくはイミド酸、あるいは有機スルホン酸などに由来する置換基であるが、これらの酸は各々の場合、分子内にカルバモイルまたはカルバミミドイルとともに脂肪族基、芳香族基および／または複素環式基を含んでなる。
【００１０】
これらのアシル基の好適な例を以下に示す。
【００１１】
脂肪酸に由来するアシル基は脂肪族アシル基と呼ばれ、
アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）；
アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）；
アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど）；
アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）；
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）；
アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルなど）；
（Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）チオカルバモイルなど）；
アルキルカルバミミドイル（例えば、メチルカルバミミドイルなど）；
オキザロ；
アルコキシアリル（例えば、メトキシアリル、エトキシアリル、プロポキシアリルなど）が含まれる。
【００１２】
上記の脂肪族アシル基の例では、脂肪族炭化水素部分、特にアルキル基およびアルカン基は所望により、アミノ、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、カルボキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、アルコキシカルボニル、アシルアミノ（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノなど）、アシルオキシ（例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）などのような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。かかる置換基を有する好ましい脂肪族アシル基としては、例えば、アミノ、カルボキシ、アミノとカルボキシ、ハロゲン、アシルアミノなどで置換されたアルカノイルが挙げられる。
【００１３】
芳香族アシル基は置換または非置換アリール基（ここで、このアリール基はフェニル、トルイル、キシリル、ナフチルなどを含み得る）を有する酸由来のアシル基であると考えられる。好適な例を以下に示す。
【００１４】
アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイルなど）；
アラルカノイル（例えば、フェニルアセチルなど）；
アラルケノイル（例えば、シンナモイルなど）；
アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチルなど）；
アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチルなど）；
アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシルなど）；
アレンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トシルまたはトルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど）；
アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）；
アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）；
アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイルなど）。
【００１５】
上記の芳香族アシル基の例では、芳香族炭化水素部分（特にアシル基）および／または脂肪族炭化水素部分（特にアルカン基）は所望により、アルキル基またはアルカン基の好適な置換基としてすでに述べたものような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。特に挙げられる特定の置換基を有する芳香族アシル基であって、好ましう芳香族アシル基の例をなるものは、ハロゲンとヒドロキシで、またはハロゲンとアシルオキシで置換されたアロイル、およびヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、ジハロアルカノイルオキシイミノで置換されたアラルカノイル、ならびに
アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）；
アリールカルバミミドイル（例えば、フェニルカルバミミドイルなど）が挙げられる。
【００１６】
複素環式アシル基とは複素環式基を有する酸に由来するアシル基を意味するものとする。これらには、
複素環式基が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または脂肪族複素環である、複素環式カルボニル（例えば、チオフェニル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチニルなど）；
複素環式基が５〜６員であり、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなる、アルカノイル複素環（例えば、チオフェニルアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルなど）などが挙げられる。
【００１７】
上記の複素環式アシル基の例では、複素環および／または脂肪族炭化水素部分は所望により、アルキルおよびアルカン基に関して好適であるとして述べたもののような１以上の好適な置換基を含んでなってもよい。
【００１８】
「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのような、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００１９】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個の水酸基、好ましくは１または２個の水酸基を含んでなる、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。
【００２０】
「アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル（例えば、１−プロペニル、２−プロペニル）、１−メチルプロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、２−エチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニルなどの、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」としては、２６個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基が挙げられる。
【００２２】
シクロアルキルは好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ３− ７シクロアルキルを表す。可能性のある置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどがある。
【００２３】
アリールはフェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素基であり、所望によりアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどのような１以上の好適な置換基を含んでもよい。
【００２４】
「アラルキル」としてはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチルなどのようなモノ、ジ、トリフェニルアルキルが挙げられ、この芳香族部分は所望によりアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロなどのような１以上の好適な置換基を含んでもよい。
【００２５】
Ｘ２およびＸ３基はまた、ホスホノ基またはホスフィノ基上でエステルを形成するように選択してもよい。式（Ｉ）のかかるエステルの好適な例としては、一般に、好適なモノエステルおよびジエステル、例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ヘキシルエステルなど）；
アラルキルエステル（ベンジルエステル、フェネチルエステル、ベンゾヒドリルエステル、トリチルエステルなど）；
アリールエステル（例えば、フェニルエステル、トルイルエステル、ナフチルエステルなど）；アロイルアルキルエステル（例えば、フェナシルエステルなど）；およびシリルエステル（例えば、トリアルキルハロゲンシリル、ジアルキルジハロゲンシリル、アルキルトリハロゲンシリル、ジアルキルアリールハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリル、ジアルキルアラルキルハロゲンシリル、ジアルコキシジハロゲンシリル、トリアルコキシハロゲンシリルなど）などが挙げられる。
【００２６】
上記のエステルでは、アルカンおよび／またはアレン部分は所望によりハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロなどの少なくとも１つの好適な置換基を含んでもよい。
【００２７】
上記のようにメチル、エチル、およびフェニルエステルが特に好ましい。
【００２８】
さらに、Ｘ２およびＸ３は周期表の第１族、２族、３族の金属、アンモニウム、置換アンモニウム、またはエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物であってもよい。言い換えると、有機または無機塩基とのリン有機化合物の塩化合物（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、ならびにアミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などが形成される。ナトリウム塩が好ましい。
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などのような有機または無機酸のアンモニア塩としてのそれらのプロトン化形態で提供してもよい。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物では、二重結合を含む基、またはキラル基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＡについての立体異性体が存在し得る。本発明の化合物の使用は、純粋物質およびそれらの混合物の形態の双方の総ての立体異性体が含まれる。
【００３１】
以下、好ましい化合物を挙げる。
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【化５３】
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【化５９】
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
【化６５】
【化６６】
【化６７】
【化６８】
【化６９】
【化７０】
【化７１】
【化７２】
【化７３】
【化７４】
【化７５】
【化７６】
【化７７】
【化７８】
さらに好ましい化合物を例として挙げる。
【００３３】
化合物Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩およびＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩が特に好ましい。
【００３４】
これらの有機リン化合物はウイルス、細菌、単細胞および多細胞寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物の感染症の治療および予防処置に特に好適である。本発明によれば、単細胞寄生体とは、狭義の寄生体学に従う原生動物である。
【００３５】
これらの化合物は単細胞寄生体（原生動物）に対し、特にマラリアおよび睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の病原体に対して有効である。
【００３６】
従ってそれらはマラリアの予防処置、また睡眠病ならびにジャガス病、トキソプラズマ症、アメーバ性赤痢、リーシュマニア症、トリコモナス症、ニューモシスティス症、バランチジウム症、クリプトスポリジア症、住肉胞子虫症、アカントアメーバ症、ネグレリア症、コクシジウム症、ジアルジア鞭毛虫症およびランブル鞭毛虫症の予防処置に特に好適である。
【００３７】
本発明の有効薬は特に以下の細菌に対して使用できる：
プロピオニバクテリウム科（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、特にプロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にプロピオニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の細菌、放線菌科（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｃｅａｅ）、特に放線菌属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）の細菌、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）および偽結核ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）種の細菌、マイコバクテリウム科（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、特にらい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ウシ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）および鳥結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）種の細菌、クラミジア科（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃｅａｅ）、特にトラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）およびオウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）種の細菌、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、特にリステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）種の細菌、豚丹毒菌（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）種の細菌、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の細菌、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）偽結核エルジニア菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エンテロコリチカ菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）およびエルジニア・ルッケリ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｒｕｃｋｅｒｉ）の細菌、マイコプラズマ科（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｔａｃｅａｅ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）およびウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、特に肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）種の細菌、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）の細菌、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）の細菌、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、特にナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）およびモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、特に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）およびウシモラクセラ菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｂｏｖｉｓ）の細菌、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、特にビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、プレシオモナス属（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）および発光菌属（Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、特にコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・アンギララム（Ｖｉｎｒｉｏ ａｎｇｕｉｌｌａｒｕｍ）およびアエロモナス・サルモニシダス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａｓ）種の細菌、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、特にカンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）およびカンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）種の細菌、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、特にヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）種の細菌、スピロヘータ科（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａｃｅａｅ）およびレプトスピラ科（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａｃｅａｅ）、特にトレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）およびレプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、特にボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）種の細菌、アクチノバチルス属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）の細菌、レジュネラ科（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、レジュネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）の細菌、リケッチア科（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｃｅａｅ）およびバルトネラ科（Ｂａｅ ｔｏｎｅｌｌａｃｅａｅ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）およびロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、デルマトフィラス属（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｉｌｕｓ）の細菌、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａ）、特にシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびキサントモナス属（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）の細菌、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、特にエシェリア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、クレブシェラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）および赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）の細菌、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、特にヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）の細菌、ミクロコッカス科（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、特にミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）およびブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、連鎖球菌科（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）、特に連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の細菌、ならびにバチルス科（Ｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ）、特にバチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）およびクロストロジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）の細菌。
【００３８】
従って、これらの有機リン化合物は動物におけるジフテリア、尋常性座瘡、リステリア症、丹毒、ヒトおよび動物におけるガス壊疽、ヒトおよび動物におけるクロストロジウム・セプチカムによって引き起こされる疾病、ヒトおよび動物における結核、ヒトおよび動物におけるらい病さらにマイコバクテリア症、動物における副結核症、ヒトおよび動物におけるペスト、隔膜リンパ節炎および仮性結核、コレラ、在郷軍人病、ヒトおよび動物におけるボレリア症、ヒトおよび動物におけるレプトスピラ症、梅毒、ヒトおよび動物におけるカンピロバクター腸炎感染症、動物における角結膜炎および漿膜炎、動物およびヒトにおけるブルセラ症、ヒトおよび動物における炭疸、ヒトおよび動物における放線菌症、動物におけるストレプトトリックス症、オウム病／鳥類病、Ｑ熱、エールリヒオーシスの治療に好適である。
【００３９】
その使用はさらに胃腸管潰瘍のヘリコバクターの除菌療法にも有利である。
【００４０】
さらに、別の抗生物質との組合せを用いて上記の疾病を治療してもよい。結核治療用のその他抗感染薬を含む組合せ製剤には、イソニアジド、リファンピシン、エタンブトール、ピラジンアミド、ストレプトマイシン、プロチオンアミドおよびダプソンが特に適している。
【００４１】
本発明の有効薬はさらに、特に以下のウイルスによる感染症にも有用である：
パルボウイルス属：パルボウイルス、デペンドウイルス、デンソウイルス；アデノウイルス属：アデノウイルス、マストアデノウイルス、アビアデノウイルス；パポバウイルス属：パポバウイルス、特にパピローマウイルス（いわゆる、「疣贅」ウイルス）、ポリオーマウイルス、特にＪＣウイルス、ＢＫウイルスおよびミオパポバウイルス；ヘルペスウイルス属：総てのヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、総てのヒトヘルペスウイルス、６型ヒトヘルペスウイルス、７型ヒトヘルペスウイルス、８型ヒトヘルペスウイルス；ポックスウイルス属：ポックスウイルス、オルトポックスウイルス、パラポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、総ての原発性内肝性ウイルス、肝炎ウイルス：Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス；ヘパドナウイルス：総ての肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス；ピコルナウイルス属：ピコルナウイルス、総てのエンテロウイルス、総てのポリオウイルス、総てのコクサッキーウイルス、総てのエコウイルス、総てのライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、アフタウイルス；カルシウイルス属：Ｅ型肝炎ウイルス；レオウイルス属：レオウイルス、オルビウイルス、ロタウイルス；トガウイルス属：トガウイルス、アルファウイルス、ルビウイルス、ペストウイルス、風疹ウイルス；フラビウイルス属：フラビウイルス、ＦＳＭＥウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス；オルソミクソウイルス属：総てのインフルエンザウイルス；パラミクソウイルス属：パラミクソウイルス、麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉ ｖｉｒｕｓ）、肺炎ウイルス、麻疹ウイルス（ｍｅａｓｌｅｓ ｖｉｒｕｓ）、流行性耳下腺炎ウイルス；ラブドウイルス属：ラブドウイルス、狂犬病ウイルス、リッサウイルス、水疱性口内炎ウイルス；コロナウイルス属：コロナウイルス；バンヤウイルス属：バンヤウイルス、ナイロウイルス、フレボウイルス、アンクウイルス、ハンタウイルス；アレナウイルス属：アレナウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス；レトロウイルス属：レトロウイルス、総てのＨＴＬウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、オンコルナウイルス、スプマウイルス、レチノウイルス、総てのＨＩウイルス；フィロウイルス属：マルブルクおよびエボラウイルス、スローウイルス、プリオン、オンコウイルスおよび白血病ウイルス。
【００４２】
従って、本発明の有機リン化合物は以下のウイルス感染症に対抗するのに好適である：
腫瘍、特にパピローマウイルスにより引き起こされるヒトの生殖器官の腫瘍を予防するためのパピローマウイルスの除去、ＪＣウイルスおよびＢＫウイルスの除去、ヘルペスウイルスの除去、カポジ肉腫の治療のためのヒトヘルペスウイルス８の除去、移植前のサイトメガロウイルスの除去、移植前およびエプスタイン・バーウイルス関連腫瘍を予防するためのエプスタイン・バーウイルスの除去、慢性肝臓疾患の治療および肝腫瘍ならびに肝硬変の予防のための肝炎ウイルスの除去、心筋症患者におけるコクサッキーウイルスの除去、真性糖尿病患者におけるコクサッキーウイルスの除去、ヒトおよび動物における免疫系衰弱ウイルスの除去、ＡＩＤＳ患者における二次感染症の治療 、ウイルス起源の呼吸管の炎症（喉頭乳頭腫、過形成、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、肺炎）、感覚器の炎症（角結膜炎）、神経系の炎症（小児麻痺、髄膜脳炎、脳炎、亜急性硬化性汎脳炎ＳＳＰＥ、進行性多中心性白質脳症、リンパ球性脈絡髄膜炎）、胃腸管の炎症（口内炎、歯肉口内炎、食道炎、胃炎、胃腸炎、下痢性疾患）、肝臓および胆嚢系の炎症（肝炎、胆管炎、肝細胞性癌腫）、リンパ組織の炎症（単球増加症、リンパ節炎）、造血系の炎症、生殖器の炎症（流行性耳下腺炎性睾丸炎）、皮膚の炎症（疣贅、皮膚炎、口唇疱疹、汗疹、水痘帯状疱疹、帯状疱疹）、粘膜の炎症（乳頭腫、結膜乳頭腫、過形成、異形成症）、心臓／血管系の炎症（動脈炎、心筋炎、心内膜炎、心膜炎）、腎臓／尿路系の炎症、生殖器の炎症（肛門生殖器障害、疣贅、陰部疣贅、急性コンジローム、無形成症、乳頭腫、子宮頸異形成症、尖形コンジローム、疣贅状表皮発育異常症）、運動器官の炎症（筋炎、筋痛）の治療、分趾蹄動物における口蹄疫、コロラドダニ熱、デング症候群、出血熱、初夏髄膜脳炎（ＥＳＭＥ）および黄熱の治療。
【００４３】
記載される化合物、すなわち式（Ｉ）の有機リン化合物、ならびにホスフィノ基またはホスフィノ基において形成されるそのエステルおよびアミド、ならびにその塩は細菌、真菌、ウイルス、単細胞および多細胞寄生体に対して強力な細胞傷害力を示す。従って本発明の化合物はウイルス、細菌、寄生体および真菌により引き起こされるヒトおよび動物における感染症の治療に有用である。またこれらの化合物はウイルス、細菌、寄生体および真菌による疾患の予防、特にマラリアの予防および睡眠病の予防における使用に適している。
【００４４】
本発明のリン有機化合物には、一般に医薬上許容される塩、アミド、エステル、かかるエステルの塩、あるいはまた投与の際に本発明に従い代謝産物または分解産物として使用される化合物を提供する化合物（「プロドラッグ」とも呼ばれる）が含まれ、これらはいずれも公知の抗感染薬を投与するためにいずれかの好適な方法で（無毒の医薬上許容される賦形剤と混合）製造できる。
【００４５】
医薬上許容されるアミノヒドロホスホン酸誘導体としては、塩酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような無機または有機酸のアンモニウム塩として、それらのプロトン形態における本発明の式（Ｉ）の化合物を形成する塩が挙げられる。
【００４６】
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸の塩など、Ｘ２およびＸ３の適当な選択によって形成される塩もまた特に適している。
【００４７】
これらの医薬上有効な製剤は分割単位で医薬製剤の形態で製造してもよい。これは製剤が個々の部分、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、坐剤およびアンプルの形態で提供され、その有効物質含量が単一用量の分数または倍数に相当することを意味する。この分割単位は、例えば、単一用量の１、２、３もしくは４倍、または単一用量の１／２、１／３、もしくは１／４を含んでいてもよい。単一用量には１度の適用で投与される有効成分を含むのが好ましく、通常は一日用量の全部、半分または３分の１もしくは４分の１に相当する。
【００４８】
無毒の不活性な医薬上好適な担体とは、固体、半固体または液体希釈剤、増量剤およびあらゆる種類の処方助剤を意味するものと理解される。
【００４９】
好ましい医薬製剤としては、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤、坐剤、水剤、懸濁剤およびエマルション、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤が挙げられる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒剤には、（ａ）増量剤および賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）分散剤（例えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィン）、および（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、および（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチレングリコール）、または（ａ）〜（ｉ）に挙げた物質の混合物といった通常の賦形剤の他、有効成分を含めばよい。
【００５０】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル、顆粒剤は所望により不透明化剤を含んだ通常のコーティングおよび外被を施してもよいし、またそれらが所望により持続性の放出で、腸管の特定部分のみ、または好ましくは腸管の特定部位に有効成分を放出するように配合してもよく、ここでは例えば高分子物質およびワックスを包埋化合物として使用してもよい。
【００５１】
また有効成分は、所望により１種以上の上記賦形剤とともにマイクロカプセル化形態で提供してもよい。
【００５２】
坐剤は有効成分に加え、通常の水溶性または水不溶性賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、脂肪、例えば、カカオ脂および高級エステル（例えば、Ｃ１６−脂肪酸を伴うＣ１４−アルコール）、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５３】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５４】
散剤およびスプレー剤は、有効成分に加え、通常の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。さらにスプレー剤は通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含んでもよい。
【００５５】
水剤およびエマルションは、有効成分に加え、溶媒、可溶化剤および乳化剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５６】
また非経口投与に関しては、水剤およびエマルションは無菌かつ血液等張形態で提供すればよい。
【００５７】
懸濁液は、有効成分に加え、液体希釈剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、沈殿防止剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガム、またはこれらの物質の混合物を含んでもよい。
【００５８】
また上記製剤は色素、防腐剤、ならびに矯臭および矯味添加剤（例えば、ハッカ油およびユーカリ油、ならびに甘味剤（例えば、サッカリン）を含んでもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の有効薬は上記の医薬製剤中、好ましくは全混合物の約０．１〜９９．５重量％の濃度で、好ましくは約０．５〜９５重量％で存在すべきである。
【００６０】
また医薬製剤は式（Ｉ）の化合物に加え、さらなる医薬を含んでもよい。
【００６１】
さらに有機リン化合物はスルホンアミド、スルファドキシン、アルテミシニン、アトバクオン、キニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ハロファントリン、ピリメタミン、アルメシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、プログアニル、メトロニダゾール、プラジクァンチル、ニクロサミド、メベンダゾール、ピランテル、ティアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、ピペラジン、ピリビナム、メトリホナート、オキサムニキン、ビチオノール、またはスラミン、もしくはこれらの物質の数種と組み合わせて医薬製剤として提供してもよい。
【００６２】
上記の医薬製剤は公知の方法、例えば、有効成分を賦形剤と混合することによる常法で製造される。
【００６３】
上記の製剤はヒトおよび動物に、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、大槽内、膣内、腹膜内、局所（散剤、軟膏、滴剤）にて、体腔、開口部における感染の治療のために使用できる。好適な製剤としては注射液、経口治療用水剤および懸濁液、ゲル剤、点滴剤、エマルション、軟膏または滴剤がある。局所治療としては、眼科および皮膚科製剤、銀または他の塩、点耳剤、眼用軟膏、散剤または水剤が使用できる。動物では、好適な配合の食物および飲料水によって吸収させればよい。またゲル剤、散剤、錠剤、徐放性錠剤、プレミックス、濃縮物、顆粒剤、ペレット、錠剤、ボリ剤（ｂｏｌｉ）、カプセル剤、エアゾル剤、スプレー剤、吸入剤をヒトおよび動物に使用してもよい。また本発明の化合物を例えば、プラスチック（局所処置用プラスチック鎖）、コラーゲンまたは骨接合剤のような他の担体物質に配合してもよい。
【００６４】
一般に所望の結果を得るためには、式（Ｉ）の有効成分を、２４時間当たり約０．０５〜約６００、好ましくは０．５〜２００ｍｇ／体重ｋｇの総量で、所望により数個の用量の形で投与することがヒトおよび獣医学の双方において有利であることが分かっている。単位用量には、好ましくは約１〜約２００ｍｇの量の有効成分が含まれ、これを例えば一日に１〜４回投与する。しかしながら上記の用量とは異なる必要がある場合もあり、これは治療される患者の性質および体重、疾病の性質および重篤度、その医薬組成物の性質、調製法および適用、ならびに投与が行われる期間または間隔による。
【００６５】
従って上記の有効成分量よりも少ない量で十分な場合もあるが、上記の有効成分量を超える場合もある。当業者ならばその熟練した経験によって、それぞれの場合で有効成分の最適な用量および適用方法を決定することができる。
【００６６】
本発明の化合物は通常の濃度および調製法において、飼料または飼料配合物とともに、または飲料水とともに動物に投与してもよい。
【００６７】
さらに本発明の化合物は植物における殺菌剤、殺真菌剤および除草剤として極めて上手く使用できる。本発明の化合物は特に良好な除草剤活性を示す。従って本発明はまた、有機植物の栽培において所望でない植物の成長を制御する方法に関し、それらの栽培域を本発明の式（Ｉ）の化合物またはかかる誘導体を含有する薬剤の有効量で処理する。
【００６８】
物質の有効性は試験系で調べる。この系はｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細菌、寄生体、ウイルス、真菌または植物の増殖阻害を測定することに基づくものである。この目的で試験法を用いるが、そのいくつかは当業者に公知である。抗マラリア活性を測定するには、例えば血液培養物中のマラリア寄生体の増殖阻害を測定する。抗菌活性の測定は、例えば培養培地上または液体培地中での細菌の増殖阻害を測定することに基づく。抗ウイルス活性の測定は、細胞培養物でのウイルスエレメントの形成阻害に基づく。殺真菌活性の測定は、培養培地上または液体培地中での真菌の増殖阻害に基づく。検討すべきこれらの微生物には動物モデルでしか検討できないものがある。その場合には、対応するモデルを用いる。
【００６９】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定系で効力を示す物質はさらにｉｎ ｖｉｖｏモデルで検討する。さらに抗寄生体、抗ウイルス、または殺真菌活性も適当な動物モデルで評価する。
【００７０】
除草剤活性のスクリーニングについては、藻類系および標準的な条件にて植物のイソプレン放出を測定することで検討する。
【００７１】
もっぱら当業者ならば、どのようにして選択すべき本発明の物質を合成製造すればよいかが分かる。以下、本発明の化合物の合成方法を実施例により示す。
【００７２】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）
４−ホスホノ酪酸トリエチルエステル２．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール２０ｍｌに溶解する。無水メタノール中１１ｍｍｏｌのヒドロキシアミン溶液（メタノール中塩酸ヒドロキシルアミン７６５ｍｇ（１１ｍｏｌ）およびナトリウム２５３ｍｇ（１１ｍｏｌ）から濾過）を０℃で滴下する。得られた混合物に０℃で、無水エタノール中のナトリウム・メタノラート１０ｍｍｏｌ（ナトリウム２３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）から）を加える。これを室温で一晩攪拌する。次ぎに、混合物を濾過し、フィルター上の残渣を少量の水にとり、弱酸反応が見られるまでＨＣｌを加え、３週間放置する。Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７３】
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）
実施例１に相当する手順で、ヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミンを用いると、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７４】
実施例３
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド（１ｂ）
０℃に冷却した乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中、Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（１ａ）１．２０ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルブロムシラン３．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下する。これを室温で３時間攪拌する。次ぎに、真空下で溶媒を除去し、残渣を氷水２０ｍｌにとる。混合物を室温で１時間攪拌し、それぞれエーテル２０ｍｌで２回抽出する。２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。次ぎに、Ｒｏｔａｖａｐｏｒロータリーエバポレーターにて真空下最大５０℃で水を除去する。固体残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶させる。４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド（１ｂ）は無色の微結晶の形態で低収率で得られる。
【００７５】
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）
実施例３に相当する手順で、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド（２ａ）から出発すると、Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド（２ｂ）が無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００７６】
実施例５
４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）酪酸アミド）
４−ジエチルホスホノメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキセン−４−オン２．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ＶＩＩＩ， １９２−１９６に従って製造）を耐圧容器に導入する。無水メタノール中、１１ｍｏｌヒドロキシルアミン溶液（メタノール中、塩酸ヒドロキシルアミン７６５ｍｇ（１１ｍｏｌ）およびナトリウム２５３ｍｇ（１１ｍｏｌ）から濾過）を０℃で滴下する。得られた混合物に０℃で、ナトリウム・メタノラート１０ｍｍｏｌ（無水メタノール中のナトリウム２３０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）から）を加える。容器を密閉し、混合物を６０〜７０℃で２時間加熱する。冷却した後、生じた沈殿を濾過する。フィルター上の残渣を少量の水にとり、弱酸反応が見られるまでＨＣｌを加え、冷蔵庫で一晩放置する。４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）は無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００７７】
実施例６
４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ） − 酪酸アミド）
実施例５に相当する手順に従い、ヒドロキシルアミンの代わりにＮ−メチルヒドロキシルアミンを用いると、４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）が無色の結晶として中程度の収率で得られる。
【００７８】
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノアセト酢酸アミド（３ｂ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド）
０℃に冷却した乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中の４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシアセト酢酸アミド（３ａ）１．２７ｇ（５ｍｍｏｌ）溶液に、トリメチルブロモシラン３．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加える。これを室温で３時間攪拌する。次ぎに、真空下で溶媒を除去し、残渣を氷水２０ｍｌにとる。混合物を室温で１時間攪拌し、それぞれエーテル２０ｍｌで２回抽出する。２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整する。次ぎに、Ｒｏｔａｖａｐｏｒロータリーエバポレーターにて真空下最大５０℃で水を除去する。固体残渣をメタノール／酢酸エチルから再結晶させる。Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノアセト酢酸アミド（３
【００７９】
ｂ）は無色の粉末の形態で良好な収率で得られる。
実施例８
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノアセト酢酸アミド（４ｂ）（または、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド）
実施例７に相当する手順に従い、４−（ジエチルホスホノ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルアセト酢酸アミド（４ａ）から出発すると、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノアセト酢酸アミド（４ｂ）が無色の結晶の形態で中程度の収率で得られる。
【００８０】
以下、本発明の種々の化合物の活性を例として挙げる。
【００８１】
以下の物質を試験した。
物質１：Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質４：Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質６：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）酪酸アミド一ナトリウム塩
物質７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質８：Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質９：Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ酪酸アミド
物質１１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩
物質１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド。
【００８２】
実験は、細菌、寄生体、真菌および植物におけるこれら化合物の活性がこれらの生物に存在する１−デオキシ−Ｄ−キシロース−５−ホスフェート−（ＤＯＸＰ）−代謝経路の阻害に基づくものであることを示すが、ヒトに関してはまだ明らかにされていない。このように、以下の実施例はＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼに対する本発明の化合物の活性を示す。
【００８３】
実施例９
大腸菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ） およびヘリコバクター・ピロリ由来のＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ酵素の阻害
大腸菌のＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼは大腸菌における組換えタンパク質として発現させたものである。ＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼの活性は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）１００ｍＭ、ＭｎＣｌ２ １ｍＭ、ＮＡＤＰＨ０．３ｍＭおよびＤＯＸＰ１ｍＭを含有する組成で測定した。分光光度計にて３６５ｎｍで酸化を測定した。阻害研究の実施については、化合物１および２の存在下、０．１ｎｍｏｌ／ｌ〜１００μｍｏｌ／ｌの間の種々の濃度でＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ活性を測定した。測定値からその酵素が最大の１／２だけ阻害される濃度（ＩＣ５０）を求めた。同様にヘリコバクター・ピロリのＤＯＸＰ−レダクトイソメラーゼ活性も求めた。結果、すなわちＩＣ５０値は表Ｉに示されている。
【００８４】
【表１】
実施例１０
細菌種緑膿菌および大腸菌の増殖阻害
上記の化合物の抗菌活性
ＬＢ培地中に濃度３２、１６、８、４、２、１および０ｍｇ／ｌの個々の化合物１〜８および１１と１２を含んでなる希釈系を０．５ｍｌ量で培養マイクロ試験管に入れる。各々の試験管に一晩培養した大腸菌Ｋ１２ １０μｌを接種し、３７℃で一晩振盪する。細菌の増殖は培地の濁度を基にして評価する。結果は表ＩＩに示されている。
【００８６】
緑膿菌に関する抗菌活性も同様にして求める。その結果も表ＩＩに示されている。
【００８７】
【表２】
実施例１１
熱帯熱マラリア原虫（熱帯熱マラリアの病原体）の増殖阻害
物質１〜１２の抗マラリア活性はマラリア病原体である熱帯熱マラリア原虫のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物を用いて測定した。０．４％寄生虫血および２％ヘマトクリットを含む熱帯熱マラリア原虫の非同調培養物２００μｌを９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。次ぎに、１００μｍｏｌ／ｌ〜０．１４ｎｍｏｌ／ｌの間の三段階の濃度で化合物の一連の希釈系を調製した。これらのプレートを３７℃、３％ＣＯ２および５％Ｏ２下で４８時間インキュベートした。次ぎに、２７μＣｉ／ｍｌ［３Ｈ］−ヒポキサンチンを添加した３０μｌ培地を各ウェルに加えた。２４時間インキュベーションした後、ガラス繊維フィルターで濾過することで寄生虫を回収し、組み込まれた放射活性を測定した。寄生虫の増殖阻害は、物質を含まない対照に対するトリチウム組み込みの阻害率％として測定した。これらの物質の最大１／２阻害濃度（ＩＣ５０）は数値の外挿により求めたものである。結果は表ＩＩＩに示されている。
【００８９】
【表３】
実施例１２
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド一ナトリウム塩の除草活性
当業者に公知の方法に従い、有効成分として４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド一ナトリウム塩で除草活性を試験した。
表では種々の植物の生長阻害を％で示している。
障害像は、
Ｃ：クロロシス−双子葉植物では、次の葉が薄くなる（クロロフィルの分解＝葉の白化、これにより生長が全体的に阻害）
単子葉植物では、障害像は双子葉植物ほど顕著ではない。白化は芽の先端でのみ見られる。
Ｉ：全般的に葉が白化
結果は表ＩＶ〜ＶＩに示されている。
【００９１】
【表４】
【表５】
【表６】
同様の結果が以下の化合物でも見られた：
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスホナト）−酪酸アミド、Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド。
【００９５】
実施例１３
４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル酪酸アミド一ナトリウム塩の除草活性
有効成分として４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル酪酸アミド一ナトリウム塩を用いた以外は実施例１２のように除草活性を試験する。結果は表ＶＩＩからＩＸに示されている。
【００９６】
【表７】
【表８】
【表９】
The present invention relates to organophosphorus compounds and their salts, esters and amides, and their use for the treatment and prevention of human and animal infections caused by viruses, bacteria, fungi and parasites, and killing in plants. It relates to their use as fungicides, fungicides and herbicides. According to the invention, the organophosphorus compounds include phosphinoyl derivatives, phosphinic acid derivatives and phosphonic acid derivatives.
[0002]
It is not only potent but also has low side effects in contrast to other pharmaceutical compositions and plant protection agents, has a low environmental impact, and therefore has low danger to human health, treats humans and animals, There is a great need to provide formulations to promote plant protection.
[0003]
Accordingly, an object of the present invention is a substance which can be used universally for infections by viruses, bacteria, fungi and parasites in humans and animals and as fungicides, fungicides and herbicides in plants, and It is to provide something that satisfies.
[0004]
This object is surprisingly achieved completely by the use of the substance groups defined in claim 1. This group of substances has an anti-infective action against viruses, bacteria, fungi, unicellular and multicellular parasites, and also has fungicidal and fungicidal actions in plants.
[0005]
The organic phosphorus compound of the present invention has the general formula (I):
Embedded image
R1Is hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl Substituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic groups, halogen and OX1Selected from the group consisting of
Where X1Is hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl Substituted aralkyl, selected from the group consisting of substituted and unsubstituted heterocyclic groups,
R2And R3May be the same or different and may be hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl , Substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic groups, halogen, OX2Or OX3Selected from the group consisting of
Where X2Or X3May be the same or different and may be hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl Substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic groups, silyl, cations of organic and inorganic bases, especially metals of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium and ethylenediamine or amino acids Selected from the group consisting of derived ammonium compounds.
And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of the esters.
[0006]
Preferably, R1Is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl and phenyl.
[0007]
Further, R2And R3May be the same or different, and represent a methyl group, an ethyl group, OX2And OX3Is preferably selected from the group consisting of2And X3Is particularly preferably the same or different and is selected from the group consisting of sodium, methyl, ethyl and phenyl.
[0008]
Specific features of the above definition and preferred examples thereof are shown below.
[0009]
"Acyl" is a substituent derived from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or thioic acid or imido acid, or an organic sulfonic acid, etc., corresponding to the individually present acids, each of which is in each case a molecule. And an aliphatic group, an aromatic group and / or a heterocyclic group together with carbamoyl or carbamimidyl.
[0010]
Preferred examples of these acyl groups are shown below.
[0011]
Acyl groups derived from fatty acids are called aliphatic acyl groups,
Alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, etc.);
Alkenoyl (eg, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, etc.);
Alkylthioalkanoyl (eg, methylthioacetyl, ethylthioacetyl, etc.);
Alkanesulfonyl (eg, mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.);
Alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.);
Alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl and the like);
(N-alkyl) -thiocarbamoyl (for example, (N-methyl) thiocarbamoyl and the like);
Alkylcarbamimidyl (eg, methylcarbamimidyl and the like);
Okizaro;
Alkoxyallyl (eg, methoxyallyl, ethoxyallyl, propoxyallyl, etc.) are included.
[0012]
In the above examples of aliphatic acyl groups, the aliphatic hydrocarbon moiety, especially the alkyl and alkane groups, are optionally amino, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, carboxy, alkoxy (eg, , Methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (eg, benzyloxycarbonylamino, etc.), acyloxy (eg, acetoxy, benzoyloxy, etc.) and the like. Good. Preferred aliphatic acyl groups having such a substituent include, for example, alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino and the like.
[0013]
An aromatic acyl group is considered to be an acid-derived acyl group having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group may include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl, and the like. Preferred examples are shown below.
[0014]
Aroyl (eg, benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl, etc.);
Aralcanoyl (eg, phenylacetyl, etc.);
Aralkenoyl (eg, cinnamoyl);
Aryloxyalkanoyl (eg, phenoxyacetyl and the like);
Arylthioalkanoyl (eg, phenylthioacetyl and the like);
Arylaminoalkanoyl (eg, N-phenylglycyl and the like);
Allensulfonyl (eg, benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, and the like);
Aryloxycarbonyl (eg, phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.);
Aralkoxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.);
Arylcarbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.);
Arylglyoxyloyl (eg, phenylglyoxyloyl, etc.).
[0015]
In the above examples of the aromatic acyl group, the aromatic hydrocarbon moiety (especially the acyl group) and / or the aliphatic hydrocarbon moiety (especially the alkane group) are optionally described as a suitable substituent of the alkyl group or the alkane group. May comprise one or more suitable substituents, such as Particular mention is made of aromatic acyl groups having particular substituents, examples of preferred aromatic acyl groups being aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy, and hydroxy, hydroxy. Imino, aralcanoyl substituted with dihaloalkanoyloxyimino, and
Arylthiocarbamoyl (eg, phenylthiocarbamoyl and the like);
Arylcarbamimidyl (for example, phenylcarbamimidyl and the like) can be mentioned.
[0016]
A heterocyclic acyl group shall mean an acyl group derived from an acid having a heterocyclic group. These include
A heterocyclic group wherein the heterocyclic group is a 5-6 membered aromatic or aliphatic heterocycle having at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, such as thiophenyl, Floyl, pyrrolecarbonyl, nicotinyl, etc.);
An alkanoyl heterocycle (e.g. thiophenylacetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl) wherein the heterocyclic group is 5-6 members and comprises at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur , Tetrazolylacetyl, 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl, etc.).
[0017]
In the above examples of heterocyclic acyl groups, the heterocyclic and / or aliphatic hydrocarbon moiety optionally comprises one or more suitable substituents such as those described as being suitable for the alkyl and alkane groups. You may.
[0018]
"Alkyl" is a straight or branched chain alkyl group having up to 26 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
[0019]
“Hydroxyalkyl” is a straight or branched alkyl group having up to 26 carbon atoms comprising at least one hydroxyl group, preferably one or two hydroxyl groups.
[0020]
"Alkenyl" includes up to 26 carbon atoms, such as vinyl, propenyl (eg, 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyl, pentenyl, hexenyl, and the like. A straight-chain or branched alkenyl group having atoms is included.
[0021]
"Alkynyl" includes straight or branched chain alkynyl groups having up to 26 carbon atoms.
[0022]
The cycloalkyl is preferably an optionally substituted C3- 7Represents cycloalkyl. Possible substituents include, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
[0023]
Aryl is an aromatic hydrocarbon group such as phenyl, naphthyl and the like, and optionally one or more suitable substituents such as alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro, etc. It may contain groups.
[0024]
"Aralkyl" includes mono, di, triphenylalkyl such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl, and the like, where the aromatic portion is optionally alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), halogen (eg, fluorine, Chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
[0025]
X2And X3The groups may also be selected to form esters on the phosphono or phosphino groups. Suitable examples of such esters of formula (I) include, in general, suitable monoesters and diesters, such as alkyl esters (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl) Such);
Aralkyl esters (benzyl ester, phenethyl ester, benzohydryl ester, trityl ester, etc.);
Aryl esters (eg, phenyl esters, toluyl esters, naphthyl esters, etc.); aroyl alkyl esters (eg, phenacyl esters, etc.); and silyl esters (eg, trialkylhalogensilyl, dialkyldihalogensilyl, alkyltrihalogensilyl, dialkyl) Arylhalogensilyl, trialkoxyhalogensilyl, dialkylaralkylhalogensilyl, dialkoxydihalogensilyl, trialkoxyhalogensilyl and the like).
[0026]
In the above esters, the alkane and / or allene moiety may optionally include at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro and the like.
[0027]
As noted above, methyl, ethyl, and phenyl esters are particularly preferred.
[0028]
Furthermore, X2And X3May be a metal of group 1, 2 or 3 of the periodic table, ammonium, substituted ammonium, or an ammonium compound derived from ethylenediamine or an amino acid. In other words, a salt compound of a phosphorus organic compound with an organic or inorganic base (for example, sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salts), and salts with amino acids (eg, arginine salts, aspartates, glutamates, etc.) are formed. Sodium salts are preferred.
[0029]
Compounds of formula (I) of the present invention include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid and the like. May be provided in their protonated form as ammonia salts of organic or inorganic acids such as
[0030]
In the compounds of formula (I) of the present invention, the group containing a double bond or the chiral group R1, R2, R3, X1, X2, X3Or there may be stereoisomers for A. Use of the compounds of the present invention includes all stereoisomers, both in the form of pure substances and mixtures thereof.
[0031]
Hereinafter, preferred compounds will be described.
N-hydroxy-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
Embedded image
More preferred compounds are mentioned as examples.
[0033]
The compounds N-hydroxy-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt and N-hydroxy-N-methyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt are particularly preferred.
[0034]
These organophosphorus compounds are particularly suitable for the treatment and prevention of human and animal infections caused by viruses, bacteria, unicellular and multicellular parasites and fungi. According to the present invention, a unicellular parasite is a protozoan that follows the parasitology in a narrow sense.
[0035]
These compounds are useful against unicellular parasites (protozoa), especially against malaria and sleeping sickness, as well as Jaguas' disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, sclerozoidosis, acanthamoebiasis, negleriosis, It is effective against the pathogens of coccidiosis, giardiasis and lamella flagellosis.
[0036]
Thus, they are used for the prophylaxis of malaria, as well as for sleeping sickness and jaguas' disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, leishmaniasis, trichomoniasis, pneumocystissis, balantidiasis, cryptosporidiosis, schizosporidiosis, acanthamoeba. It is particularly suitable for the prophylactic treatment of scleroderma, negleriosis, coccidiosis, giardiasis, and lamellagomas.
[0037]
The active agents according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
Propionibacterium (Propionibacteriaceae), Especially the genus Propionibacterium (Propionobacterium), Especially Propionibacterium acnes (Propionobacterium acnes) Bacteria, actinomycetes (Actinomycetaceae), Especially actinomycetes (Actinomyces) Bacteria, Corynebacterium (Corynebacterium), Especially diphtheria (Corynebacterium diphtheriae) And pseudotuberculosis diphtheria (Corynebacterium pseudo tubeculosis) Species of bacteria, Mycobacteriaceae (Mycobacteriaceae), Mycobacterium (MycobacteriumGenus, especially leprosy (Mycobacterium leprae), Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tubeculosis), M. bovis (Mycobacterium bovis) And Mycobacterium avium (Mycobacterium avium) Species of bacteria, Chlamydiaceae (Chlamydiaceae), Especially Chlamydia trachomatis (Chlamydia trachomatis) And Parrot Chlamydia (Chlamydia psittaci) Species of bacteria, Listeria (Listeria), Especially Listeria monocytogenes (Listeria monocytogenes) Species of bacteria, swine erysipelas (Erysipelthrix rhusiopathiae) Species of bacteria, Clostridium (ClostridiumBacteria of the genus Ergina (Yersinia), Yersinia pestis (Yersinia pestis) Pseudotuberculosis Ergeria (Yersinia pseudotuberculosis), Enterocolitica (Yersinia enterocolitica) And Erginia Luckeli (Yersinia ruckeri) Bacteria, mycoplasma (Mycoplasmateacee), Mycoplasma (Mycoplasma) And Ureaplasma (Ureaplasma), Especially mycoplasma pneumonia (Mycoplasma pneumoniae) Species of bacteria, Brucella (BrucellaBacteria of the genus Bordetella (Bordetella) Bacteria, Neisseriaceae (Neisseriaceae), Especially Neisseria (Neisseria) And Moraxella (Moraxella), Especially meningococci (Neisseria meningitides), Gonorrhea (Neisseria gonorrhoeae) And bovine Moraxella (Moraxella bovis) Bacteria, Vibrioceae (Vibrionaceae), Especially Vibrio (Vibrio), Aeromonas (Aeromonas), Plesiomonas (Plesiomonas) And Lactobacillus (Photobacterium), Especially cholera (Vibrio cholerae), Vibrio Anguillaram (Vinrio anguillarum) And Aeromonas salmonicidas (Aeromonas salmonicidas) Species of bacteria, Campylobacter (Campylobacter), Especially Campylobacter jejuni (Campylobacter jejuni), Campylobacter coli (Campylobacter coli) And Campylobacter fetus (Campylobacter fetus) Species of bacteria, Helicobacter (Helicobacter), Especially Helicobacter pylori (Helicobacter pylori) Species of bacteria, spirochetes (Spirochaetaceae) And Leptospiraceae (Leptospiraceae), Especially Treponema (Treponema), Borrelia (Borrelia) And Leptospira (Leptospira), Especially Borrelia Burgdorferi (Borrelia burgdorferi) Species of bacteria, Actinobacillus (Actinobacillus) Bacteria, Regenerae (Legionelaceae), Regenera (Legionella) Bacteria, Rickettaceae (Rickettsiaseae) And Bartonellaceae (Bae tonellaceae), Nocardia (Nocardia) And Rhodococcus (RhodococcusBacteria of the genus Dermatophyllus (Dermatophilus) Bacteria, Pseudomonas family (Pseudomonadacea), Especially Pseudomonas (Pseudomonas) And Xanthomonas (Xanthomonas) Bacteria, Enterobacteriaceae (Enterobacteriaceae), Especially Escherichia (Escherichia), Klebsiella (Klebsiella), Proteus (Proteus), Providencia (Providencia), Salmonella (Salmonella), Serratia (Serratia) And Shigella (ShigellaBacteria, Pasteurellaceae (Pasteurella), Especially Haemophilus (Haemophilus) Bacteria, Micrococcus (Micrococcaceae), Especially Micrococcus (Micrococcus) And Staphylococcus (Staphylococcus) Bacteria, streptococcus (Streptococceae), Especially streptococci (Streptococcus) And Enterococcus (Enterococcus) Bacteria, and Bacillus (Bacillaceae), Especially the genus Bacillus (Bacillus) And Clostrodium (ClostridiumA) bacteria.
[0038]
Thus, these organophosphorus compounds are useful in animals for diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas, gas gangrene in humans and animals, diseases caused by Clostrodium septicum in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, human and animal. Leprosy in animals further mycobacteriosis, paratuberculosis in animals, plague in humans and animals, diaphragmatic lymphadenitis and pseudotuberculosis, cholera, veterans' disease, borreliosis in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, Syphilis, Campylobacter enteritis infection in humans and animals, keratoconjunctivitis and serositis in animals, brucellosis in animals and humans, anthrax in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotropic in animals. Scan disease, psittacosis / avian disease, Q fever, which is suitable for the treatment of Yale Li Fei Oh cis.
[0039]
Its use is further advantageous for eradication therapy of Helicobacter in gastrointestinal ulcers.
[0040]
In addition, combinations of other antibiotics may be used to treat the above diseases. Isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin, prothionamide and dapsone are particularly suitable for combination preparations containing other anti-infectives for the treatment of tuberculosis.
[0041]
The active agents according to the invention are furthermore particularly useful for infections by the following viruses:
Parvovirus: Parvovirus, Dependovirus, Densovirus; Adenovirus: Adenovirus, mastadenovirus, Aviadenovirus; Papovavirus: Papovavirus, especially papillomavirus (so-called "wart" virus), polyomavirus Herpesviruses: all herpesviruses, especially herpes simplex virus, varicella-zoster virus, human cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, all human herpesviruses, in particular JC virus, BK virus and myopapovirus. Poxvirus genus: poxvirus, orthopoxvirus, parapoxvirus, infectious molluscum virus, human herpesvirus type 6, human herpesvirus type 7, human herpesvirus type 8 virus Bipox virus, capripox virus, repolipox virus, all primary endohepatic viruses, hepatitis viruses: hepatitis A virus, hepatitis B virus, hepatitis C virus, hepatitis D virus, hepatitis E virus , Hepatitis F virus, hepatitis G virus; hepadnavirus: all hepatitis viruses, hepatitis B virus, hepatitis D virus; picornavirus genus: picornavirus, all enteroviruses, all polioviruses All coxsackieviruses, all ecoviruses, all rhinoviruses, hepatitis A virus, aphthavirus; calcivirus genus: hepatitis E virus; reovirus genus: reovirus, orbivirus, rotavirus; togavirus Genus: Togavirus, Alphavirus, Rubivirus, Pestou Flu, rubella virus; flavivirus genus: flavivirus, FSME virus, hepatitis C virus; orthomyxovirus genus: all influenza viruses; paramyxovirus genus: paramyxovirus, measles virus (morbilli virus), pneumonia virus, Measles virus, mumps virus; epidemic parotitis virus; genus rhabdovirus: rhabdovirus, rabies virus, lyssavirus, vesicular stomatitis virus; coronavirus genus: coronavirus; bunyavirus genus: banyavirus, nirovirus, flevo. Virus, ankh virus, hantavirus; Arenavirus: Arenavirus, lymphocytic choriomeningitis virus; Retrovirus: Retrovirus, all HTL viruses, human T cell leukemia Virus, on koruna virus, spumaviruses, lentivirus, all HI viruses; filovirus Genus: Marburg and Ebola virus, slow viruses, prions, oncoviruses and leukemia viruses.
[0042]
Accordingly, the organophosphorus compounds of the present invention are suitable for combating the following viral infections:
Removal of papillomavirus to prevent tumors, especially human reproductive organs caused by papillomavirus, removal of JC virus and BK virus, removal of herpes virus, removal of human herpesvirus 8 for treatment of Kaposi's sarcoma Removal of cytomegalovirus before transplantation, removal of Epstein-Barr virus before transplantation and to prevent Epstein-Barr virus-related tumors, treatment of chronic liver disease and removal of hepatitis virus for liver tumors and prevention of cirrhosis Removal of Coxsackie virus in patients with cardiomyopathy, removal of Coxsackie virus in patients with diabetes mellitus, removal of immune system debilitating virus in humans and animals, treatment of secondary infections in AIDS patients, inflammation of the respiratory tract of viral origin (laryngeal papilloma, Hyperplasia, Rhinitis, pharyngitis, bronchitis, pneumonia), sensory organ inflammation (keratoconjunctivitis), nervous system inflammation (pediatric paralysis, meningoencephalitis, encephalitis, subacute sclerosing panencephalitis SSPE, progressive multicentric leukoencephalopathy, Lymphocytic choriomeningitis), inflammation of the gastrointestinal tract (stomatitis, gingivitis, esophagitis, gastritis, gastroenteritis, diarrheal disease), inflammation of the liver and gallbladder system (hepatitis, cholangitis, hepatocellular carcinoma), Inflammation of the lymphoid tissue (monocytosis, lymphadenitis), inflammation of the hematopoietic system, inflammation of the genital organs (epidemic parotitis orchiditis), inflammation of the skin (warts, dermatitis, lip sores, sweat rash, Varicella-zoster, shingles), mucosal inflammation (papilloma, conjunctival papilloma, hyperplasia, dysplasia), heart / vascular inflammation (arteritis, myocarditis, endocarditis, pericarditis), Renal / urinary tract inflammation, genital inflammation (anogenital disorders, warts, genital warts, acute condyloma, aplasia, Head tumor, cervical dysplasia, condyloma acuminatum, verrucous epidermal dysplasia), treatment of inflammation of motor organs (myositis, myalgia), foot-and-mouth disease in brachiopods, Colorado tick fever, dengue syndrome, bleeding Treatment of fever, early summer meningoencephalitis (ESME) and yellow fever.
[0043]
The compounds described, namely the organophosphorus compounds of the formula (I), and their phosphino or their esters and amides formed at the phosphino group, and their salts, are potent against bacteria, fungi, viruses, single and multicellular parasites High cytotoxicity. Accordingly, the compounds of the present invention are useful for treating infections in humans and animals caused by viruses, bacteria, parasites and fungi. These compounds are also suitable for use in the prevention of diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi, in particular in the prevention of malaria and the prevention of sleep sickness.
[0044]
Phosphorus organic compounds of the present invention include, in general, pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, salts of such esters, or also compounds that provide a compound that, upon administration, is used as a metabolite or degradation product in accordance with the present invention ( (Also referred to as "prodrugs"), any of which can be prepared by any suitable method (mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients) for administering known anti-infectives.
[0045]
Pharmaceutically acceptable aminohydrophosphonic acid derivatives include ammonium salts of inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, in their proton form Salts forming the compounds of formula (I) of the present invention are included.
[0046]
X, such as sodium, potassium, calcium, ammonium, ethanolamine, triethylamine, dicyclohexylamine, and salts of amino acids such as arginine, aspartate, and glutamate.2And X3Salts formed by appropriate selection of are also particularly suitable.
[0047]
These pharmaceutically active preparations may be prepared in the form of pharmaceutical preparations in divided units. This means that the formulations are provided in the form of individual parts, for example tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules, the active substance content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The split unit may include, for example, 1, 2, 3, or 4 times a single dose, or 1/2, 1/3, or 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the active ingredient which is administered in a single application, and usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
[0048]
Nontoxic, inert, pharmaceutically suitable carriers are understood to mean solid, semisolid or liquid diluents, fillers and all kinds of formulation auxiliaries.
[0049]
Preferred pharmaceutical preparations include tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays. Can be Tablets, dragees, capsules, pills, and granules include (a) bulking agents and excipients (eg, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid), (b) binders (eg, Carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone), (c) humectants (eg, glycerol), (d) dispersants (eg, agar, calcium carbonate and sodium carbonate), (e) dissolution inhibitors (eg, paraffin And (f) absorption enhancers (eg, quaternary ammonium compounds), (g) wetting agents (eg, cetyl alcohol, glycerol monostearate), (h) absorbents (eg, kaolin and bentonite), and (I) lubricants such as talc, calcium and magnesium stearate, and solid Other polyethylene glycol), or (a) ~ conventional excipients such mixtures include the substances (i), it may be included as an active ingredient.
[0050]
Tablets, dragees, capsules, pills, and granules may be provided with conventional coatings and jackets, optionally with opacifying agents, or they may be with sustained release, if desired, only in certain parts of the intestinal tract, Alternatively, they may be formulated so as to release the active ingredient preferably at a specific site in the intestinal tract, where, for example, polymeric substances and waxes may be used as the embedding compound.
[0051]
The active ingredient may also be provided in microencapsulated form, if desired, with one or more of the above-described excipients.
[0052]
Suppositories may contain, in addition to the active ingredient, usual water-soluble or water-insoluble excipients such as polyethylene glycol, fats such as cocoa butter, and higher esters such as C16-C with fatty acids14-Alcohols) or mixtures of these substances.
[0053]
Ointments, pastes, creams and gels contain, in addition to the active ingredient, usual excipients such as animal and vegetable fats, waxes, paraffin, starch, tragacanth gum, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, It may contain silicic acid, talc and zinc oxide, or a mixture of these substances.
[0054]
Powders and sprays may contain, in addition to the active ingredient, customary excipients, for example, lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate, and polyamide powder, or a mixture of these substances. Further, the spray may contain conventional propellants, for example, chlorofluorohydrocarbons.
[0055]
Solutions and emulsions contain, in addition to the active ingredient, usual excipients such as solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glycerol formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitan fatty acid esters, or these esters It may include a mixture of substances.
[0056]
For parenteral administration, solutions and emulsions may be provided in a sterile and isotonic blood form.
[0057]
Suspensions contain, in addition to the active ingredient, usual excipients such as liquid diluents, for example, water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan. Esters), microcrystalline cellulose, aluminum aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth gum, or mixtures of these materials.
[0058]
The formulation may also contain pigments, preservatives, and flavoring and flavoring agents such as peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners such as saccharin.
[0059]
The active agent of formula (I) should be present in the above pharmaceutical preparations, preferably at a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight of the total mixture, preferably at about 0.5 to 95% by weight.
[0060]
The pharmaceutical preparations may also contain, in addition to the compound of the formula (I), further medicaments.
[0061]
Further organophosphorus compounds are sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquon, quinine, chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, almesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, pradiquantil, niclosamide, mebendazole, pyrantel, It may be provided as a pharmaceutical formulation in combination with tiabendazole, diethylcarbamazine, piperazine, pyribinam, metrifonate, oxamnikin, bithionol, or suramin, or some of these substances.
[0062]
The above-mentioned pharmaceutical preparations are produced by a known method, for example, by a conventional method by mixing an active ingredient with an excipient.
[0063]
The above formulation can be applied to humans and animals by oral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, subcutaneous), intracisternal, vaginal, intraperitoneal, topical (powder, ointment, drops) Can be used for the treatment of infections in the department. Suitable formulations include injection solutions, oral solutions and suspensions, gels, drops, emulsions, ointments or drops. For topical treatment, ophthalmic and dermatological preparations, silver or other salts, ear drops, ointments, powders or solutions can be used. In animals, it may be absorbed by suitably formulated food and drinking water. Gels, powders, tablets, sustained release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boli, capsules, aerosols, sprays, and inhalants are used for humans and animals. You may. The compounds of the present invention may also be formulated with other carrier materials, for example, plastics (plastic chains for topical treatment), collagen or osteosynthetic agents.
[0064]
Generally, to achieve the desired result, the active ingredient of formula (I) will be administered in a total amount of about 0.05 to about 600, preferably 0.5 to 200 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in several doses. Has been found to be advantageous in both human and veterinary medicine. The unit dose preferably contains the active ingredient in an amount of about 1 to about 200 mg, for example administered 1 to 4 times a day. However, it may be necessary to differ from the above dosages, which will depend on the nature and weight of the patient to be treated, the nature and severity of the disease, the nature of the pharmaceutical composition, the preparation and application, and the administration. Depending on duration or interval.
[0065]
Therefore, an amount smaller than the above-mentioned active ingredient may be sufficient in some cases, but may exceed the above-mentioned amount of the active ingredient in some cases. The person skilled in the art will be able to determine in each case the optimal dose of the active ingredient and the method of application in each case by his skilled experience.
[0066]
The compounds of the present invention may be administered to animals at conventional concentrations and in methods of preparation, together with feed or feed formulations, or with drinking water.
[0067]
Furthermore, the compounds according to the invention can be used very successfully as fungicides, fungicides and herbicides in plants. The compounds according to the invention show particularly good herbicidal activity. The invention therefore also relates to a method for controlling the growth of undesired plants in the cultivation of organic plants, wherein their cultivation area is treated with an effective amount of a compound of the formula (I) according to the invention or an agent containing such a derivative.
[0068]
The effectiveness of the substance is checked in a test system. This system is based on measuring the growth inhibition of bacteria, parasites, viruses, fungi or plants in vitro. Test methods are used for this purpose, some of which are known to those skilled in the art. To measure antimalarial activity, for example, the inhibition of the growth of malaria parasites in a blood culture is measured. Measurement of antimicrobial activity is based on, for example, measuring the inhibition of bacterial growth on a culture medium or in a liquid medium. Measurement of antiviral activity is based on inhibiting the formation of viral elements in cell culture. The determination of fungicidal activity is based on the inhibition of fungal growth on a culture medium or in a liquid medium. Some of these microorganisms to be considered can only be studied in animal models. In that case, the corresponding model is used.
[0069]
Substances that show efficacy in the in vitro measurement system are further studied in an in vivo model. In addition, antiparasitic, antiviral, or fungicidal activity is also assessed in a suitable animal model.
[0070]
Screening for herbicide activity is studied by measuring the isoprene release of plants under algae and standard conditions.
[0071]
Exclusively those skilled in the art will know how to synthesize and prepare the materials of the invention to be selected. Hereinafter, a method for synthesizing the compound of the present invention will be described by way of examples.
[0072]
Example 1
N-hydroxy-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide (1a)
Dissolve 2.25 g (10 mmol) of 4-phosphonobutyric acid triethyl ester in 20 ml of absolute ethanol. A solution of 11 mmol of hydroxyamine in anhydrous methanol (filtered from 765 mg (11 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 253 mg (11 mol) of sodium in methanol) is added dropwise at 0 ° C. To the resulting mixture at 0 ° C. is added 10 mmol of sodium methanolate (from 230 mg (10 mmol) of sodium) in absolute ethanol. This is stirred overnight at room temperature. Then the mixture is filtered, the residue on the filter is taken up in a little water, HCl is added until a weak acid reaction is observed and left for 3 weeks. N-Hydroxy-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide (1a) is obtained as colorless crystals in moderate yield.
[0073]
Example 2
N-hydroxy-4-methyl-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide (2a)
When N-methylhydroxylamine was used in place of hydroxylamine in the procedure corresponding to Example 1, N-hydroxy-4-methyl-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide (2a) was converted to colorless crystals as a medium. Obtained in moderate yield.
[0074]
Example 3
4-phosphono-N-hydroxybutyric acid amide (1b)
3.06 g (20 mmol) of trimethylbromosilane is added dropwise to a solution of 1.20 g (5 mmol) of N-hydroxy-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide (1a) in 50 ml of dry acetonitrile cooled to 0 ° C. This is stirred at room temperature for 3 hours. Then the solvent is eliminated in vacuo and the residue is taken up in 20 ml of ice-water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and extracted twice with in each case 20 ml of ether. Adjust to pH 4.5 with 2M NaOH. The water is then removed at a maximum of 50 ° C. under vacuum on a Rotavapor rotary evaporator. The solid residue is recrystallized from methanol / ethyl acetate. 4-Phosphono-N-hydroxybutyric amide (1b) is obtained in low yield in the form of colorless microcrystals.
[0075]
Example 4
N-hydroxy-4-methyl-4-phosphonobutyric acid amide (2b)
Starting from N-hydroxy-N-methyl-4- (diethylphosphono) -butyric amide (2a) in a procedure corresponding to Example 3, N-hydroxy-4-methyl-4-phosphonobutyric amide (2b) Is obtained in the form of colorless crystals with moderate yield.
[0076]
Example 5
4- (diethylphosphono) -N-hydroxyacetoacetic amide (3a) (or N-hydroxy-3-oxo-4- (diethylphosphono) butyric amide)
2.78 g (10 mmol) of 4-diethylphosphonomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxen-4-one (produced according to Org. Synth. Coll. Vol. VIII, 192-196) is introduced into a pressure-resistant container. I do. An 11 mol hydroxylamine solution in anhydrous methanol (filtered from 765 mg (11 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 253 mg (11 mol) of sodium in methanol) at 0 ° C. is added dropwise. To the resulting mixture at 0 ° C. is added 10 mmol of sodium methanolate (from 230 mg (10 mmol) of sodium in anhydrous methanol). The vessel is sealed and the mixture is heated at 60-70 C for 2 hours. After cooling, the precipitate formed is filtered. The residue on the filter is taken up in a small amount of water, HCl is added until a weak acid reaction is observed, and the mixture is left overnight in a refrigerator. 4- (Diethylphosphono) -N-hydroxyacetoacetic amide (3a) is obtained in moderate yield in the form of colorless crystals.
[0077]
Example 6
4- (diethylphosphono) -N-hydroxy-N-methylacetoacetamide (4a) (or N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- (diethylphosphono) − Butyric acid amide)
Using N-methylhydroxylamine instead of hydroxylamine according to the procedure corresponding to Example 5, 4- (diethylphosphono) -N-hydroxy-N-methylacetoacetamide (4a) is moderately colorless crystals. In a yield of
[0078]
Example 7
N-hydroxy-4-phosphonoacetoacetic amide (3b) (or N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobutyric amide)
To a solution of 1.27 g (5 mmol) of 4- (diethylphosphono) -N-hydroxyacetoacetamide (3a) in 50 ml of dry acetonitrile cooled to 0 ° C. is added 3.06 g (20 mmol) of trimethylbromosilane. This is stirred at room temperature for 3 hours. Then the solvent is eliminated in vacuo and the residue is taken up in 20 ml of ice-water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and extracted twice with in each case 20 ml of ether. Adjust to pH 4.5 with 2M NaOH. The water is then removed at a maximum of 50 ° C. under vacuum on a Rotavapor rotary evaporator. The solid residue is recrystallized from methanol / ethyl acetate. N-hydroxy-4-phosphonoacetoacetic amide (3
[0079]
b) is obtained in good yield in the form of a colorless powder.
Example 8
N-hydroxy-N-methyl-4-phosphonoacetoacetic amide (4b) (or N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphonobutyric amide)
According to the procedure corresponding to Example 7, starting from 4- (diethylphosphono) -N-hydroxy-N-methylacetoacetamide (4a), N-hydroxy-N-methyl-4-phosphonoacetoacetamide (4b) is obtained. Obtained in moderate yield in the form of colorless crystals.
[0080]
Hereinafter, the activity of various compounds of the present invention will be exemplified.
[0081]
The following substances were tested:
Substance 1: N-hydroxy-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 2: N-hydroxy-N-methyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 3: N-hydroxy-N-phenyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 4: N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) butyric acid monosodium salt
Substance 5: N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) butyric acid monosodium salt
Substance 6: N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) butyric acid monosodium salt
Substance 7: N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 8: N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 9: N-hydroxy-4-diphenylphosphonobutyric acid amide
Substance 10: N-hydroxy-N-phenyl-4-diphenylphosphonobutyric acid amide
Substance 11: N-hydroxy-N-benzyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt
Substance 12: N-hydroxy-N-benzyl-3-oxo-4-dimethylphosphonobutyramide.
[0082]
Experiments have shown that the activity of these compounds in bacteria, parasites, fungi and plants is based on the inhibition of the 1-deoxy-D-xylose-5-phosphate- (DOXP) -metabolism pathway present in these organisms. As shown, it has not been clarified yet for humans. Thus, the following examples show the activity of the compounds of the present invention on DOXP-reductoisomerase.
[0083]
Example 9
E. coli (Escherichia coli) Of DOXP-reductoisomerase enzymes from Helicobacter pylori and Helicobacter pylori
E. coli DOXP-reductoisomerase was expressed as a recombinant protein in E. coli. The activity of DOXP-reductoisomerase was 100 mM Tris-HCl (pH = 7.5), MnCl2 It was measured with a composition containing 1 mM, 0.3 mM of NADPH and 1 mM of DOXP. Oxidation was measured at 365 nm on a spectrophotometer. For performing inhibition studies, DOXP-reductoisomerase activity was measured at various concentrations between 0.1 nmol / l and 100 μmol / l in the presence of compounds 1 and 2. From the measured value, the concentration at which the enzyme is inhibited by half the maximum (IC50). Similarly, the DOXP-reductoisomerase activity of Helicobacter pylori was determined. The result, ie IC50The values are shown in Table I.
[0084]
[Table 1]
Example 10
Growth inhibition of bacterial species Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli
Antibacterial activity of the above compounds
Dilution systems comprising the individual compounds 1 to 8 and 11 and 12 at concentrations of 32, 16, 8, 4, 2, 1 and 0 mg / l in LB medium are placed in culture microtubes in 0.5 ml volumes. Each test tube is inoculated with 10 μl of E. coli K12 cultured overnight, and shaken at 37 ° C. overnight. Bacterial growth is evaluated based on the turbidity of the medium. The results are shown in Table II.
[0086]
The antibacterial activity for Pseudomonas aeruginosa is similarly determined. The results are also shown in Table II.
[0087]
[Table 2]
Example 11
Growth inhibition of Plasmodium falciparum (pathogen of P. falciparum)
The antimalarial activity of substances 1 to 12 was measured using an in vitro culture of Plasmodium falciparum, a malaria pathogen. 200 μl of an asynchronous culture of Plasmodium falciparum containing 0.4% parasite blood and 2% hematocrit was added to each well of a 96-well microtiter plate. Next, a series of dilutions of the compounds were prepared at three concentrations between 100 μmol / l and 0.14 nmol / l. These plates were incubated at 37 ° C, 3% CO2And 5% O2Incubated for 48 hours below. Next, 27 μCi / ml [330 μl medium supplemented with [H] -hypoxanthine was added to each well. After incubation for 24 hours, parasites were recovered by filtration through glass fiber filters and incorporated radioactivity was measured. Parasite growth inhibition was measured as% inhibition of tritium incorporation relative to no substance control. Maximum inhibitory concentrations of these substances (IC50) Are obtained by extrapolation of numerical values. The results are shown in Table III.
[0089]
[Table 3]
Example 12
Herbicidal activity of 4-phosphono-N-hydroxybutyric acid amide monosodium salt
Herbicidal activity was tested with 4-phosphono-N-hydroxybutyric acid amide monosodium salt as an active ingredient according to methods known to those skilled in the art.
In the table, the growth inhibition of various plants is indicated in%.
The obstacle image is
C: Chlorosis-dicotyledonous plant, the next leaf is thinned (decomposition of chlorophyll = leaf whitening, thereby totally inhibiting growth)
In monocotyledonous plants, the disability picture is less pronounced than in dicotyledonous plants. Bleaching is only seen at the tip of the bud.
I: Leaves are generally whitened
The results are shown in Tables IV-VI.
[0091]
[Table 4]
[Table 5]
[Table 6]
Similar results were seen with the following compounds:
N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide, N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide, N-hydroxy-4-oxo-4- (P-methyl-phosphonato)- Butyric amide, N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyric amide.
[0095]
Example 13
Herbicidal activity of 4-phosphono-N-hydroxy-N-methylbutyric acid amide monosodium salt
The herbicidal activity is tested as in Example 12, except that 4-phosphono-N-hydroxy-N-methylbutyric acid amide monosodium salt is used as the active ingredient. The results are shown in Tables VII to IX.
[0096]
[Table 7]
[Table 8]
[Table 9]
Claims (16)
Ｒ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲンならびにＯＸ１からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１は水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換複素環基からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アシル、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、ハロゲン、ＯＸ２またはＯＸ３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ２またはＸ３は同一であっても異なっていてもよく、水素、置換および非置換アルキル、置換および非置換ヒドロキシアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換複素環基、シリル、有機および無機塩基の陽イオン、特に周期表の第１、２または３主族の金属、アンモニウム、置換アンモニウムおよびエチレンジアミンまたはアミノ酸に由来するアンモニウム化合物からなる群から選択される｝
で示される有機リン化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、エステルおよびエステルのアミドおよび塩。General formula (I):
R 1 is hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic group, selected from halogen and the group consisting of OX 1,
Wherein X 1 is hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cyclo Alkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, selected from the group consisting of substituted and unsubstituted heterocyclic groups,
R 2 and R 3 may be the same or different and include hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic group, a halogen, selected from the group consisting of OX 2 or OX 3,
Wherein X 2 or X 3 may be the same or different and may be hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted Substituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic groups, silyl, cations of organic and inorganic bases, in particular metals of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium Selected from the group consisting of substituted ammonium and ammonium compounds derived from ethylenediamine or amino acids.
And pharmaceutically acceptable salts, esters and amides and salts of esters thereof.
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−イミダゾリル）−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−フェニルプロピオニル）−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−プロピル−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−オルト−トリル−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ブチ−３−イニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）−エチル）−４−ジエチル−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−エチルベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−シクロヘクス−２−エニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−カルバモイル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド酪酸アミド、
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（パラ−イソプロピルベンジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−イソブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−オルト−クロロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバモイル）−エチル）−４−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−パラ−ニトロフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジメチル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−ペンチル−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシ−フェニル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルシクロヘキシル）−４−ジエチルホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（Ｎ−モルホリノ）プロピル）−４−ジエチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチル４−ジメチル−ホスホノ−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−β−ナフチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチル−ブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−フリル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルホスフィノキシド−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（メタ−ピリジル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘキシル）−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−（Ｎ−フェニル−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−４−オキソ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｎ−オクチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−インドリル）−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−デセ−９−エニル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−カルボキシ−３−メチルチオ−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリクロルエチル）−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−デシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（２−フルオレニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチル−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（Ｎ−（２，４−ジメチル−フェニル）−カルバモイル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−エチルホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−メチル−ヘキシ−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−メタ−トリル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（３−アセチルアミノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−ピロリドン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（メチルスルホキシド）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジエチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ドデシル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−パラ−ヒドロキシフェニル−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（２−プロピオニルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（１−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチル−ホスフィノキシド−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ホスホノプロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ジメチルホスフィノキシド−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−（３−エチル−４−メチル−ペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（４−イミダゾリル−メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−（２−（７−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エトキシ）−フルオレン−９−オン−２−イルオキシ）−エチル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスフィナト）−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−４−ジフェニルホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−４−ホスホノ−酪酸アミド一ナトリウム塩、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ジメチルホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−ホスホノ−Ｎ−ヒドロキシ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−（ジエチルホスホノ）−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ−酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−オキソ−４−ホスホノ酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（Ｐ−メチル−ホスホネート）酪酸アミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−エチルホスホノ酪酸アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。N-hydroxy-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-methyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-phenyl-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (2-hydroxyethyl) -4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N- (1-carboxypropyl) -N-hydroxy-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (4-imidazolyl) -4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-ethyl-N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-benzyl-N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-allyl-N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (3- (3-phenylpropionyl) -4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt;
N- (4-fluorobenzyl) -N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-NN-propyl-4-diethylphosphonobutyric acid amide,
N-hydroxy-N-ortho-tolyl-4-diethyl-phosphonobutyric acid amide;
N-but-3-ynyl-N-hydroxy-4-diethylphosphonobutyric acid amide;
N- (1-carboxy-2-methyl-propyl) -N-hydroxy-4-diethylphosphonobutyric acid amide;
N-hydroxy-N- (2- (4-hydroxy-indol-3-yl) -ethyl) -4-diethyl-phosphonobutyric amide;
N-hydroxy-N-isopropyl-4-dimethyl-phosphinoxide-butyric acid amide;
N-meta-ethylbenzyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxide-butyric amide;
N-cyclohex-2-enyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxide-butyric amide;
N- (1-carboxy-2-methyl-butyl) -N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxide butyric acid amide;
N-carbamoyl-N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxide butyric acid amide,
Nn-butyl-N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric amide;
N-hydroxy-N- (para-isopropylbenzyl) -4- (P-methyl-phosphinato-butyric amide;
N-hydroxy-N- (4,4,4-trifluorobutyl) -4- (P-methyl-phosphinato) -butyric amide;
N-carboxymethyl-N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric amide;
N-ethoxycarbonyl-N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide;
N-isobutyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-ortho-chlorophenyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-cyclohexyl-N-hydroxy-4-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N- (1-carboxyethyl) -N-hydroxy-4-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (2- (N-hydroxy-carbamoyl) -ethyl) -4-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt;
N-tert-butyl-N-hydroxy-4-ethylphosphono-4-oxo-butyric acid amide monosodium salt,
N-para-nitrophenyl-N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-butyric acid amide monosodium salt,
N- (4-oxocyclohexyl) -N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-butyric acid amide monosodium salt,
N- (1-carboxy-1-methyl-ethyl) -N-hydroxy-4-ethyl-phosphono-4-oxo-butyric acid amide monosodium salt,
N- (3-chloro-2,2-dimethyl-propyl) -N-hydroxy-4-ethylphosphono-4-oxo-butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-Nn-pentyl-4-diethyl-phosphono-4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N- (3-acetyl-4-methoxy-phenyl) -4-diethyl-phosphono-4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N- (3-methylcyclohexyl) -4-diethylphosphono-4-oxo-butyric amide;
N- (5-amino-1-carboxy-pentyl) -N-hydroxy-4-diethyl-phosphono-4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N- (3- (N-morpholino) propyl) -4-diethyl-phosphono-4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N-isobutyl 4-dimethyl-phosphono-4-oxo-butyric amide;
N-β-naphthyl-N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxide-4-oxo-butyric amide;
N- (4-hydroxymethyl-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl) -N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxide-4-oxo-butyric amide;
N- (1-carboxy-3-methyl-butyl) -N-hydroxy-4-dimethyl-phosphinoxide-4-oxo-butyric amide;
N- (2-furyl) -N-hydroxy-4-dimethylphosphinoxide-4-oxo-butyric amide;
N- (3-methyl-pentyl) -N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N- (meth-pyridyl) -4- (P-methyl-phosphinato) -4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-N- (1-cyano-cyclohexyl) -4- (P-methyl-phosphinato) -4-oxo-butyric amide;
N- (1-carboxy-pentyl) -N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -4-oxo-butyric amide;
N- (N-phenyl-carbamoyl) -N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -4-oxo-butyric amide;
N-hydroxy-Nn-octyl-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (2-indolyl) -3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-dec-9-enyl-3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N- (1-carboxy-3-methylthio-propyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N- (2,2,2-trichloroethyl) -3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-decyl-N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N- (2-fluorenyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N- (1-adamantyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-ethyl-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N- (1,4-dioxan-2-yl) -N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphonobutyric acid amide monosodium salt,
N- (N- (2,4-dimethyl-phenyl) -carbamoyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-ethylphosphono-butyric acid amide monosodium salt;
N- (3-methyl-hex-2-yl) -N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-butyric amide;
N-meta-tolyl-N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-butyric acid amide;
N- (3-acetylaminopropyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-butyric amide;
N- (2-pyrrolidone-4-yl) -N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphono-butyric amide;
N- (2- (methylsulfoxide) -ethyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-diethylphosphonobutyric acid amide;
N-dodecyl-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxide-butyric amide;
N-para-hydroxyphenyl-N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxide-butyric amide;
N- (2-propionylethyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxide-butyric acid amide;
N- (1-carboxy-2- (3,4-dihydroxyphenyl) -ethyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-dimethyl-phosphinoxide-butyric amide;
N- (3-phosphonopropyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-dimethylphosphinoxide-butyric acid amide monosodium salt;
N- (3-ethyl-4-methyl-pentyl) -N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide;
N- (3-hydroxy-3-phenyl-propyl) -N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric amide;
N- (2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl) -N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide;
N- (4-imidazolyl-methyl) -N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide;
N- (2- (7- (2- (N, N-diethylamino) -ethoxy) -fluoren-9-one-2-yloxy) -ethyl) -N-hydroxy-3-oxo-4-P-methyl- Phosphinato) -butyramide,
N-hydroxy-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato) -butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-4-diphenylphosphono-butyric acid amide,
N-hydroxy-N-phenyl-4-diphenylphosphono-butyric acid amide,
N-hydroxy-N-benzyl-4-phosphono-butyric acid amide monosodium salt,
N-hydroxy-N-benzyl-3-oxo-4-dimethylphosphonobutyramide,
N-hydroxy-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide;
N-hydroxy-N-methyl-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide;
N-hydroxy-4-phosphono-N-hydroxybutyric acid amide,
N-hydroxy-N-methyl-4-phosphono-butyric amide,
N-hydroxy-3-oxo-4- (diethylphosphono) -butyric acid amide;
N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- (diethylphosphono) -butyric amide;
N-hydroxy-3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide,
N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-butyric acid amide;
N-hydroxy-3-oxo-4-phosphonobutyramide,
N-hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphonobutyric acid amide,
N-hydroxy-4-oxo-4- (P-methyl-phosphonate) butyramide,
The compound according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of N-hydroxy-4-ethylphosphonobutyramide.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2000/001313 WO2001060829A1 (en) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Phosphororganic compounds and the use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004508283A true JP2004508283A (en) | 2004-03-18 |
Family
ID=8163836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001560213A Pending JP2004508283A (en) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Organophosphorus compounds and uses thereof |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1255762A1 (en) |
| JP (1) | JP2004508283A (en) |
| AU (1) | AU2000231564A1 (en) |
| CA (1) | CA2399947A1 (en) |
| WO (1) | WO2001060829A1 (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002078714A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Formulations which are resistant to gastric juice and are used to apply anti-infective compounds inhibiting the 2-c-methylerythrose-4 metabolic pathway, and the salts and esters of the same |
| DE10337761A1 (en) * | 2003-08-14 | 2005-03-17 | Bioagency Ag | Phosphorus-4-iminohydantoin derivatives |
| CN1882328A (en) * | 2003-11-19 | 2006-12-20 | 维克塔有限公司 | Methods and compositions for the treatment of helicobacter pylori-associated diseases using endoperoxide bridge-containing compounds |
| AU2007100477B4 (en) * | 2007-06-05 | 2007-07-05 | Jurox Pty Ltd | Parasiticide Composition |
| EP3010511B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-02-14 | AntibioTx A/S | Antibacterial use of halogenated salicylanilides |
| GB201509326D0 (en) | 2015-05-29 | 2015-07-15 | Antibio Tx Aps | Novel use |
| US11419834B2 (en) | 2019-02-25 | 2022-08-23 | Rhode Island Hospital | Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1580899A (en) * | 1976-07-27 | 1980-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydroxyaminohydrocarbonphosphonic acid derivatives and production and use thereof |
| JPS61106504A (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-24 | Teijin Ltd | Herbicide |
| SK15222000A3 (en) * | 1998-04-14 | 2001-03-12 | Hassan Jomaa | Use of organophosphoric compounds for the therapeutic and preventative treatment of infections |
| HUP0103481A3 (en) * | 1998-07-15 | 2003-01-28 | Jomaa Hassan | Phosphorous organic compounds and their use and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-02-18 EP EP00909201A patent/EP1255762A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-18 AU AU2000231564A patent/AU2000231564A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 WO PCT/EP2000/001313 patent/WO2001060829A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-18 CA CA002399947A patent/CA2399947A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-18 JP JP2001560213A patent/JP2004508283A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2399947A1 (en) | 2001-08-23 |
| EP1255762A1 (en) | 2002-11-13 |
| WO2001060829A1 (en) | 2001-08-23 |
| AU2000231564A1 (en) | 2001-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3657516B2 (en) | Use of organophosphorus compounds for the treatment and prevention of infectious diseases | |
| KR20010070962A (en) | Phosphorous organic compounds and their use | |
| JP2002543113A (en) | Use of compounds containing a nitrogen-oxygen heterocycle | |
| AU754378B2 (en) | Organophosphorous compounds and the use thereof | |
| JP2004508283A (en) | Organophosphorus compounds and uses thereof | |
| ES2204189T3 (en) | PHOSPHOROORGANIC COMPOUNDS AND ITS USE IN THERAPEUTICS. | |
| JP2004505011A (en) | Use of organophosphorus compounds for the treatment of infection | |
| JP2002535354A (en) | Use of organophosphorus compounds for prophylactic and therapeutic treatment of infectious diseases | |
| AU5981199A (en) | Use of organophosphorous compounds for producing medicaments for the therapeuticand prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herb icide for plants | |
| WO2000017212A1 (en) | Organophosphorous compounds and use thereof | |
| DE10127922A1 (en) | New organophosphorous-substituted hydroxamic acid compounds, useful as pre- or post-emergence selective herbicides in crops such as rice | |
| MXPA01005208A (en) | Organophosphorous compounds and the use thereof | |
| MXPA01002979A (en) | Use of organophosphorous compounds for producing medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections or as a fungicide, bactericide or herbicide for plants | |
| AU2003261554A1 (en) | Organophosphorus containing preparations and applications therefor | |
| WO2000003699A2 (en) | Drugs containing phosphoric acid derivatives as active ingredient and their use |