JP2004503586A - How to treat sepsis - Google Patents

Abstract

A novel method of treating and / or preventing sepsis.

Description

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_７およびＸは以下に定義する。］
で示される式Ｉの化合物の使用方法である。
【００１２】
本発明は、本発明の方法により敗血症を治療または予防するための、
【化２１】

［式中、Ｒ_３１〜Ｒ_３４、Ｒ_３１’〜Ｒ_３４’およびＹ^１は以下に定義する。］
で示される式ＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の使用方法でもある。
本発明は、本発明の方法にしたがって式ＩまたはＩＩの化合物を担体または希釈剤と共に含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症の治療または予防方法でもある。
【００１３】
本発明は、最初の臓器不全後２４時間またはｓＰＬＡ_２レベルが上昇する前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を敗血症のための他の有効な療法もしくは補助剤と組み合わせて開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症の治療または予防方法でもある。
本発明は、損傷を引き起こす状態が発生する前に医薬的有効量のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与を敗血症に罹りやすい患者に開始することを含むヒトを含む哺乳動物の敗血症の予防方法に関する。
【００１４】
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物による患者の治療を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ_２活性レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症の治療方法に関する。
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体による患者の治療を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ_２活性レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症の治療方法に関する。
【００１５】
本発明は、医薬的有効量の式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体の投与を最初の臓器不全またはｓＰＬＡ_２レベルの上昇の発現からある時間間隔以内に開始する敗血症治療用の医薬を製造するための式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは光学異性体の使用に関する。
本発明は、最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用である。
【００１６】
本発明は、最初の臓器不全後２４時間以内もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇前に式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬製剤の投与を敗血症のための他の有効な療法または補助剤と組み合わせて開始することを含む敗血症に罹っているかまたは敗血症に罹りやすい患者の敗血症を治療または予防するための医薬の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用である。
【００１７】
図面
３つの図（図１、図２、および図３）を示す。図１は、治療による２８日死亡率（Ｙ軸）とｓＰＬＡ_２活性四分位数もしくは範囲（８２以下〜５１１ｎｇ／ｍＬ以上）（Ｘ軸）の間の関係を表す。バー１、４、７、および１０は、プラセボを適用可能なｓＰＬＡ_２活性四分位数で投与した時の死亡率を表す。バー２、５、８、および１１は、適用可能なレベルのｓＰＬＡ_２活性（四分位数）での「低用量」のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与に対する死亡率を表す。バー３、６、９、および１２は「高用量」の式（Ｉ）の化合物による患者の治療を表す。
【００１８】
図２は図１に結果を示す実験を反映する。ただし、図２で見られた治療による２８日死亡率（Ｙ軸）はＩＬ−６活性四分位数（１０７以下〜１５０６ ｎｇ／ｍＬ以上の活性レベル））（Ｘ軸）に対してプロットしている。また、異なるＩＬ−６四分位数でのプラセボ投与はバー１、４、７、および１０によって示される。異なるＩＬ−６四分位数での低用量投与はバー２、５、８、および１１で示される。また、異なるＩＬ−６活性四分位数での高用量投与の結果をバー３、６、９、および１２で示す。
【００１９】
図３は、式ＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を投与した最初の臓器不全後の時間（Ｘ軸）に対する治療による２８日死亡率（Ｙ軸）のプロットを表す。図３は、最初の臓器不全後１２時間以下における式ＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、好ましくは化合物（Ｖｂ）の好ましくは注入による投与では、プラセボの死亡率４２．９％（バー１）に対して「低用量」で死亡率１９．２％であった（バー２）。同じ時間枠（すなわち、最初の臓器不全後１２時間以下）における「高用量」の式（Ｉ）のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与では死亡率５．４％（バー３）であった。最初の臓器不全後０〜１２時間で投与した低用量および高用量いずれの明らかな死亡率の低下は統計的に有意であり、予期されなかった。さらに図３は、最初の臓器不全後１２〜２４時間のプラセボの投与では、「低用量」のｓＰＬＡ_２化合物の投与での死亡率３８．２％（バー５）、および「高用量」のｓＰＬＡ_２化合物の投与での死亡率３１．５％（バー６）に比べて死亡率が３５．１％（バー４）であった。これらデータのポイントは、最初の臓器不全後０〜２４時間、好ましくは最初の臓器不全後０〜１２時間におけるｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、好ましくは式Ｉの化合物、より好ましくは化合物（Ｖｂ）の投与が、プラセボに比較して敗血症に関連する死亡率の有意な低下をもたらすことを示す。最初の臓器不全後０〜２４時間、好ましくは０〜１２時間に投与したｓＰＬＡ_２インヒビターの効果は「高用量」のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を投与するとき特に有意である。
該データを、両側５％有意水準でトライアル１次層別因子について調整したＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌテストを用いて分析した。全体の治療効果およびペア毎の比較で分析した。
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で用いている用語「敗血症に罹りやすい」は、独立して敗血症に関連した症状を有するか、または敗血症を生じる傾向がある感染症（すなわち、ウイルス性、真菌性、もしくは細菌性）にかかりやすくする行動または状態によって特徴づけられる患者を意味する。そのような行動および／または状態の例には、限定されるものではないが、急性または慢性アルコール中毒、ＡＩＤＳ、呼吸器疾患、胃腸疾患、火傷、外傷、ならびに関連もしくは非関連の状態について病院、診療、または介護施設に入院するときが含まれる。敗血症に対する罹りやすさの決定は、資格のある介護者、すなわち、例えばＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（上記）に記載の患者が示す危険因子の程度もしくは重症度および／または症状を克服する医学的知識の観点から医師によってなされる。すなわち、上記のごとく決定しただけではすべての患者が敗血症に対する罹りやすさの定義内にあるわけではない。
【００２１】
本明細書で用いている、本発明の方法に従ったｓＰＬＡ_２インヒビター化合物と他の有効な薬物療法、薬剤、または治療方法との併用療法は、ｓＰＬＡ_２化合物と他の有効な療法を、単一単位用量で、同時に、もしくは連続的に、しかし本発明の治療方法内（すなわち、最初の臓器不全前または該不全後２４時間以内にｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与を開始）で用いることを表す。
本明細書で用いている用語「ＬＹ３１５９２０」、「ＬＹ３１５９２０ナトリウム」は、下記式（Ｖｂ）の化合物と同義語であり、化学的にも（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩または他の化学的に同等な名前として知られている。
【００２２】
本明細書で用いている接頭辞「ＣＴ」は、臨床試験材料を表し、数を伴うときは示す化合物、薬剤、またはプラセボを同定する。
本明細書で用いている「敗血症」は、標準的医学参考書によって特徴づけられ、そして／または当業者に知られた該疾患または状態のすべてのステージを含む。例えば、敗血症には重症の敗血症、敗血症性ショックなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「ｓＰＬＡ_２インヒビター」、「ｓＰＬＡ_２化合物」および「ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物」は同義語である。
【００２３】
用語「治療的有効量」は、動物の敗血症に対する二次的な症状を軽減するのに十分なｓＰＬＡ_２インヒビターの量である。
用語「治療的に有効な間隔」は、ｓＰＬＡ_２インヒビターまたは補助剤、または併用療法のいずれか１つをそれを必要とする患者に投与もしくは実施する時の始まりと、いずれかもしくは両方の治療効果の限界の終わりの期間である。
【００２４】
用語「非経口的」または「非経口投与」は、皮下、筋肉内、眼内、包内（ｉｎｔｒａｃａｐｓｕｌａｒ）、脊髄内、胸骨内、経皮、経粘膜、経頬、経直腸、経膣、経鼻、または静脈内といった経路による投与を意味する。
用語「動物」は哺乳動物、爬虫類、魚、および鳥を含む動物界のあらゆるメンバーを意味する。
【００２５】
本明細書で用いている用語「凍結乾燥組成物」、「医薬組成物」、および「医薬製剤」は、日本薬局方の「一般的製造規則」に記載のすべての製剤、好ましくは溶液剤および注射用製剤、より好ましくは注射用溶液剤、および注射用凍結乾燥製剤を表す。
【００２６】
本明細書で用いている用語「低用量」および「低ＬＹ」は同義語であり、ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を投与して標的ｓＰＬＡ_２結晶濃度２００ｎｇ／ｍＬを達成した治療群を表す。
本明細書で用いている用語「高用量」および「高ＬＹ」は同義語であり、ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を投与して標的ｓＰＬＡ_２結晶濃度８００ｎｇ／ｍＬを達成した治療群を表す。
【００２７】
用語「凍結乾燥組成物」は、本発明の方法により製造された、必須成分として（１）本発明の実施に有用な化合物、すなわち、ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート、（２）可溶化剤を含む物質の固体凍結乾燥組成物を表す。
用語「活性化合物」または「活性成分」は、１またはそれ以上のｓＰＬＡ_２インヒビターおよび／または本発明の方法において用いるｓＰＬＡ_２化合物と組み合わせて用いる他の補助剤、（２）可溶化剤および（３）安定化剤を表す。
【００２８】
用語「活性成分」は、本発明の実施に有用な化合物、すなわち、
【化２２】

で示される化合物、ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシアセテートを含むｓＰＬＡ_２インヒビター化合物ともいう。
【００２９】
用語「崩壊温度」は、非晶質固体のガラス転移温度または結晶固体の共融温度を説明する。崩壊温度は、生成物が完全には凍結しない温度である。凍結乾燥顕微鏡検査では、昇華過程中に凍結した溶液がその固定した構造を失い始める温度を測定することができる。ナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート凍結溶液について、アニーリング前の崩壊温度は約−３３℃と測定され、またアニーリング後の崩壊温度は約−１３℃である。
【００３０】
用語「可溶化剤」はキレート剤を表す。「有効量の可溶化剤」は、活性成分が医学的使用に適した安定な水性溶液剤を形成することができる量の可溶化剤である。
【００３１】
用語「安定化剤」は、固体糖または糖アルコールを表す。「有効量の安定化剤」は、凍結乾燥組成物が容易に溶解して医学的使用に適した水性溶液を形成することができる量の安定化剤である。
【００３２】
用語「活性成分の等価な酸」または「化合物（Ｉ）の等価な酸」は、［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸を意味する。本明細書において、活性成分の重量は、ｓＰＬＡ_２インヒビター、すなわちナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテートまたは併用療法の実際の重量により示される。しかしながら、活性成分の割合（重量％）を示すには、活性成分の等価な酸に基づいて計算される。すなわち、例えば、活性成分がナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテートであるときは、活性成分の重量に係数１００／１０５．８をかけて等価な酸の同等の重量を計算しなければならない。
【００３３】
用語「〜と組み合わせて（と共に）」は、ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび補助剤療法もしくは方法を共に投与（処置）することを示す。さらに該用語は、ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび敗血症の治療または予防のための補助剤または他の治療的に有効な方法を単一製剤としてもしくは分離した製剤として同時にともに投与するか、または連続的に投与することを意味する。
【００３４】
用語「補助剤」は、ｓＰＬＡ_２インヒビターと共に単一投与単位または分離した投与単位としてある治療間隔以内に同時にもしくは連続して投与される治療的に有効な薬物療法または方法である。
【００３５】
本明細書で用いている用語「損傷を引き起こす状態（ｉｎｊｕｒｙ ｃａｕｓｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」は、ある者を敗血症に罹りやすくするかもしくは敗血症を生じることが知られている状態、すなわち敗血症の危険因子（リスクファクター）を意味する。これら状態は文献に記載され、当業者に知られている。敗血症の危険因子の説明はＨａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、１９９４、５１１−５１５頁、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ＩＳＢＮ ０−０７−０３２３７０−４）、およびＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ_２ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ ａｎｄ ｔｒａｕｍａ、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９４）２０、５５５−５６１を含む一般的参考書および文献にみることができる。
【００３６】
本明細書で用いている用語「ｓＰＬＡ_２活性レベル」および「ｓＰＬＡ_２レベル」は同義語であり、当業者に知られた試験により決定された全身的、血清もしくは血漿ｓＰＬＡ_２レベルを示し、約３００単位／ｍＬ（または他の一般的に知られるかもしくは分析方法に応じて定められた正常レベル）以上のこれら（ｓＰＬＡ_２）レベルの上昇は、重症度に応じて敗血症の異なるレベルと相関する損傷に対する全身反応を表すために決定された。健康な個体の正常血漿ＰＬＡ_２活性が３００単位／ｍＬ以下であるとの提案についてはＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０， ５５５−５６１， （１９９４）参照。
【００３７】
本明細書で用いている用語「高ｓＰＬＡ_２レベル」、「上昇したｓＰＬＡ_２レベル」、「ｓＰＬＡ_２レベルの上昇」は同義語であり、予め決定するかもしくは一般的に同意された正常もしくは平均レベルまたは範囲以上のｓＰＬＡ_２活性レベル分析の単一ポイントの結果、または初期データポイントからのレベルの増加を示すｓＰＬＡ_２活性レベル分析の多ポイントの結果を意味する。
【００３８】
Ｉ． 本発明の方法に有用なｓＰＬＡ_２インヒビター
分泌性ホスホリパーゼＡ_２（ｓＰＬＡ_２）インヒビターは一般に本発明の方法の実施に有用である。敗血症または敗血症性ショックを治療および／または予防するための本発明の方法に有用な適切なｓＰＬＡ_２インヒビターのクラスの例には、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−３−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド、１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド、１Ｈ−インドール−１−アセトアミド、インドリジン−１−アセトアミド、インドリジン−１−酢酸 ヒドラジド、インドリジン−１−グリオキシルアミド、インデン−１−アセトアミド、インデン−１−酢酸 ヒドラジド、インデン−１−グリオキシルアミド、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ピラゾール、フェニル グリオキサミド、ピロール、ナフチル グリオキサミド、ナフチル アセトアミド、フェニル アセトアミド、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、９Ｈ−カルバゾール、９−ベンジルカルバゾール、およびその混合物を含む群から選ばれるメンバーが含まれる。
【００３９】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドインヒビター
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ_２インヒビター、およびその製造方法は米国特許５，６５４，３２６に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。これら１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は、欧州特許出願９５３０２１６６．４、公開番号０６７５１１０（１９９５年１０月４日公開）にも記載されている。
【００４０】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の定義
用語「酸リンカー」は、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物の２価のリンキング基を表し、−（Ｌ_ａ）−で表され、インドール核の４または５位を酸性基と一般的関係：
【化２３】

に結合させる機能を有する。
【００４１】
用語「酸リンカー長」は、インドール核の４または５位を酸性基と接続するリンキング基−（Ｌ_ａ）−の最も短い鎖中の原子（水素を除く）の数を表す。
【００４２】
本発明の方法には、敗血症による最初の臓器不全後２４時間以内にヒトを含む動物の敗血症を治療するか、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇の前に敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防する方法が含まれる。
【００４３】
本発明には、有効量の、式（Ｉ）で示される１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド、またはその医薬的に許容される塩もしくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体を本発明の方法の時間枠（間隔）以内に該動物に投与することが含まれる：
【化２４】

［式中、Ｘは酸素である。
Ｒ^１は−Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、
【化２５】

からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、およびハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ_２は水素、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選ばれる。
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して水素、非干渉置換基、および基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）である。
該（酸性基）は−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選ばれる。
−（Ｌ_ａ）−は、酸リンカーである。ただし、Ｒ_４の酸リンカー基、−（Ｌ_ａ）−は
【化２６】

［式中、Ｒ^１０３は非干渉置換基である。］
からなる群から選ばれる。
Ｒ_５の酸リンカー基、−（Ｌ_ａ）−は
【化２７】

からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^８４およびＲ^８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アリールキル、カルボキシ、カルボアルコキシおよびハロから選ばれる。
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれる。
ここで、非干渉置換基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アリーレンアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ_１−Ｃ_６カルボニルからなる群から選ばれる。
ここで、ｎは１〜８である。
Ｒは水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキル（ａｒｙｌａｋｙｌ）である。］。
【００４４】
本発明の方法には、ｓＰＬＡ_２レベルが上昇する前にｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与を開始することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防すること、または最初の臓器不全後２４時間以内にｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与を開始することにより敗血症に罹った動物を治療することも含まれる。本方法には、有効量の式（ＩＩ）で示される９Ｈ−カルバゾール化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体を該動物に投与することが含まれる：
【化２８】

［式中、Ｙ^１はＯ、ＮＨ、ＮＲ^１、およびＳからなる群から選ばれる。
Ｒ^１は−Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、
【化２９】

からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^１０は、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、およびハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ_３１、Ｒ_３２、Ｒ_３３、Ｒ_３１’、Ｒ_３２’、Ｒ_３３’、Ｒ_３４、およびＲ_３４’は、独立して水素、ＣＯＮＲ^１０１Ｒ^１０２、アルキル、アルキルアリール、アリール、アルキルヘテロアリール、ハロアルキル、アルキルＣＯＮＲ^１０１Ｒ^１０２、非干渉置換基、および基、−（Ｌ_ａ）−（酸性基）からなる群から選ばれる。
ここで、−（Ｌ_ａ）−は、
【化３０】

【化３１】

からなる群から選ばれる酸リンカーである。
Ｒ^８４およびＲ^８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロからなる群から選ばれる。
ｎは１または２である。
（酸性基）は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＯ_２ＮＲ^１０１Ｒ^１０２、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群から選ばれる。
Ｒ^１０１およびＲ^１０２は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロアルキルからなる群から選ばれる。
非干渉基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルキルアリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、フェニル、トルリル、キシリル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２（Ｒ））、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ_１−Ｃ_６カルボニルからなる群から選ばれる。
ｎは約１〜８である。
Ｒは水素およびアルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ_３１、Ｒ_３２、Ｒ_３３、またはＲ_３４の少なくとも１つは基−（Ｌ_ａ）−（酸性基）である。］。
【００４５】
本発明の方法には、最初の臓器不全後２４時間以内に敗血症に罹ったヒトを含む動物を治療すること、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇の前にｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を投与することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防することが含まれる。この方法には、上記のごとく該動物に治療的有効量の、化合物（Ａ）〜（ＡＬ）からなる群から選ばれる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物もしくは９Ｈ−カルバゾール、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を投与することが含まれる：
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、
（Ｐ）　９Ｈ−カルバゾール、
（Ｑ）　９−ベンジルカルバゾール、
（ＡＧ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−１−ハロ−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）アルキルアセテート、
（ＡＨ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）アルキルアセテート、
（ＡＩ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−１−ハロ−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）酢酸、
（ＡＪ）　１−（９Ｈ−ベンジルカルバゾール−４−イルオキシ−５−アルキルアミド）酢酸、および
（ＡＫ）　（ＡＧ）〜（ＡＪ）の混合物、および
（ＡＬ）　さらなる治療組成物と組み合わせた（Ａ）〜（ＡＫ）の混合物。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物および示した化合物（Ａ）〜（ＡＬ）の特に有用なプロドラッグはメチルエステルのような簡単な芳香族および脂肪族のエステルである。
本発明の方法には、敗血症に罹ったヒトを含む動物を最初の臓器不全後２４時間以内に治療的有効量のｓＰＬＡ_２インヒビターで治療すること、または臓器不全もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇の前にｓＰＬＡ_２インヒビターを投与することにより敗血症に罹りやすいヒトを含む動物の敗血症を予防することも含まれる。本方法には、治療的有効量の、
【化３２】

【化３３】

［式中、Ｒはメチル、エチル、ナトリウムイオン、またはＮ−モルホリノエチル基である。］
を含む群から選ばれる組成物を上記のごとくそのような治療もしくは予防を必要とする該動物に投与することが含まれる。
【００４７】
ｓＰＬＡ_２インヒビターの製造
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビター、およびその製造方法は、米国特許５，６５４，３２６に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ_２インヒビターの別の製造方法は、米国特許出願０９／１０５３８１（１９９８年６月２６日出願、発明の名称「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ４−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ １−Ｈ−Ｉｎｄｏｌｅ−３−ｇｌｙｏｘｙａｍｉｄｅｓ」に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。米国特許出願０９／１０５３８１は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体を製造する工程（ａ）〜（ｉ）を有する下記方法を開示している：
【化３４】

［式中、Ｒ^１は−Ｃ_７−Ｃ_２０アルキル、
【化３５】

からなる群から選ばれる。
Ｒ^１０は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、およびハロ（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキルからなる群から選ばれる。
ｔは０〜５（両方を含む）の整数である。
Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）、アリール、アリールオキシ、およびＨＥＴからなる群から選ばれる。
Ｒ_４は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２またはその塩およびプロドラッグ誘導体からなる群から選ばれる。
Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は、それぞれ独立して水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、およびアリールからなる群から選ばれる。］。
該方法は以下の工程を含む：
ａ）　式Ｘ：
【化３６】

［式中、Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリールもしくはＨＥＴである。］
で示される化合物をＳＯ_２Ｃｌ_２でハロゲン化して式ＩＸ：
【化３７】

で示される化合物を形成し、
ｂ）　式ＩＸ：
【化３８】

で示される化合物を加水分解および脱カルボキシル化して式ＶＩＩＩ：
【化３９】

で示される化合物を形成し、
ｃ）　式ＶＩＩ：
【化４０】

で示される化合物を式ＶＩＩＩ：
【化４１】

で示される化合物でアルキル化して式ＶＩ：
【化４２】

で示される化合物を形成し、
ｄ）　式ＶＩ：
【化４３】

で示される化合物を、水と共沸混合物を形成する溶媒の存在下で式：Ｒ^１ＮＨ_２で示されるアミンでアミノ化および脱水して式Ｖの化合物を形成し、
ｅ）　式Ｖ：
【化４４】

で示される化合物を、触媒存在下で、沸点が少なくとも１５０℃で誘電率が少なくとも１０の極性炭化水素溶媒中で還流させて酸化し、式ＩＶ：
【化４５】

で示される化合物を形成し、
ｆ）　式ＩＶ：
【化４６】

で示される化合物を、式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｒ^４ａは−ＣＯ_２Ｒ^４ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^４ｂ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４ｂ）_２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４ｂ）Ｈである。Ｒ^４ｂは酸保護基である。）で示されるアルキル化剤でアルキル化して式ＩＩＩ：
【化４７】

で示される化合物を形成し、
ｇ）　式ＩＩＩ：
【化４８】

で示される化合物を、塩化オキザリルおよびアンモニアと反応させて式ＩＩａ：
【化４９】

で示される化合物を形成し、
ｈ）　所望により、式ＩＩａ：
【化５０】

で示される化合物を加水分解して式Ｉの化合物を形成し、そして
ｉ）　所望により式Ｉの化合物を塩化する。
【００４８】
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ_２インヒビター出発物質を製造するための合成方法論は、化学分野の当業者が利用できるあらゆる適切な手段によってよい。しかしながら、そのような方法論は、使用方法、具体的には敗血症に罹るかもしくは罹りやすい哺乳動物の治療方法である本発明の部分ではない。
【００４９】
本発明の方法は、臨床的測定により敗血症に罹りやすいヒトを含む哺乳動物の敗血症を予防し、または敗血症に罹ったヒトを含む哺乳動物を治療するためのものである。該方法は、治療的有効量の式（Ｉａ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ誘導体を、敗血症を特徴付ける事象の前もしくはその間、および最初の臓器不全後２４時間までに投与し始めることを含む：
【化５１】

［式中、両Ｘは酸素である。
Ｒ_１は、
【化５２】

（ここで、Ｒ_１０は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、およびＣ_１−Ｃ_１０ハロアルキルから独立して選ばれるラジカルである。ｔは０〜５の数である。）
からなる群から選ばれる。
Ｒ_２は、基、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチル、およびプロピルから選ばれる。
Ｒ_４およびＲ_５は、独立して水素、非干渉置換基、および基：−（Ｌ_ａ）−（酸性基）から選ばれる。
ここで、−（Ｌ_ａ）−は酸リンカーである。ただし、Ｒ_４の酸リンカー基、−（Ｌ_ａ）−は、
【化５３】

からなる群から選ばれ、Ｒ_５の酸リンカー、−（Ｌ_ａ）−は、
【化５４】

【化５５】

（ここで、Ｒ_８４およびＲ_８５は、それぞれ独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、アリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルカリール、Ｃ_１−Ｃ_１０アルアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、およびハロから選ばれる。）
からなる群から選ばれる。
ただし、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは、基、−（Ｌ_ａ）−（酸性基）でなければならない。ここでＲ_４またはＲ_５の基、−（Ｌ_ａ）−（酸性基）の（酸性基）は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２から選ばれる。
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立して水素および非干渉置換基から選ばれ、非干渉置換基は以下からなる群から選ばれる：Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アルカリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、シキレニル、ビフェニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルスルホニル、Ｃ_２−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニル、およびＣ_１−Ｃ_６カルボニル。ここで、ｎは１〜８である。］。
【００５０】
本発明の方法を実施するには、１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物、および本発明の方法に有用なすべての対応する医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体が好ましく、これには以下のものが含まれる：
（Ａ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｂ）　ｄｌ−２−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］プロパン酸、
（Ｃ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｄ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｅ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｆ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｇ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［４−（フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｈ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−［（１−ナフタレニル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｉ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｊ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｋ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｌ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｍ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−シクロプロピル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｎ）　［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、
（Ｏ）　４−［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］オキシ］ブタン酸、および
（Ｐ）　（Ａ）〜（Ｐ）のあらゆる組み合わせの混合物。
【００５１】
医薬的に許容される塩の定義内には、本発明化合物と塩を形成するのに十分な塩基度の窒素性塩基から誘導される本発明化合物の比較的無毒性の、無機および有機塩基付加塩、例えばアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる（例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ． Ｐｈａｒ． Ｓｃｉ．、６６： １−１９（１９７７）参照）。さらに、本発明化合物の塩基性基を適切な有機酸もしくは無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エディシレート、エストレート、エシレート、フロリド、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、琥珀酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩を形成させてよい。
【００５２】
本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよく、光学的に活性な形で存在していてよい。同様に、該化合物がアルケニルもしくはアルケニレン基を含むときは、該化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体形の可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物は、ラセミ混合物およびｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の混合物を含め本発明により予期される。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在し得る。すべてのそのような異性体およびその混合物は本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場合は、不斉中心を含む出発物質との立体特異的反応を用いて当業者によく知られた方法により製造し、これを容易に分割するか、あるいはまた立体異性体混合物を生じる方法により製造し、次いで知られた方法により分割することができる。例えば、ラセミ混合物をいくつかの他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これによりラセミ形は立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化し、それらは融点が異なり、沸点が異なり、溶解性が異なるため、通常の手段、例えば結晶化により分離することができる。
【００５３】
プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解により、もしくは生理学的条件下でｉｎ ｖｉｖｏで医薬的に活性な本発明化合物になる本発明化合物の誘導体である。本発明化合物の誘導体は、その酸および塩基誘導体形の両方で活性を有するが、酸誘導体形は、哺乳類生物において溶解性、組織適合性、もしくは放出遅延の利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７−９、２１−２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグには、当業者によく知られた酸誘導体、例えば親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、もしくは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミドなどが含まれる。本発明化合物上の張り出した酸性基から誘導される簡単な脂肪族もしくは芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステル形プロドラッグ、例えば （アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００５４】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能； 品番２５，０９９−６）と反応させることにより製造してよい。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能、品番Ｃ４，２２０−３）と反応させることにより製造してよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物および指定した化合物（Ａ）〜（Ｏ）の特に有用なプロドラッグは、簡単な芳香族および脂肪族のエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルである。エステルプロドラッグの製造方法は米国特許５，６５４，３２６に開示されている。さらなるプロドラッグ合成方法は米国仮特許出願６０／０６３２８０（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称： Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｏ ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ_２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３６４６（１９９７年１０月２７日、発明の名称：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−Ｎ−ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ_２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、および米国仮特許出願６０／０６３２８４（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称： Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌ ｓＰＬＡ_２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【００５６】
本発明の方法を実施するには、下記式で示される［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の酸、ナトリウム塩、メチルエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステル形が最も好ましい：
【化５６】

【化５７】

。
【００５７】
さらに米国仮特許出願ＳＮ ６０／０６３，６４６（１９９７年１０月２７日出願）に記載の製造方法。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド ｓＰＬＡ_２インヒビターの合成方法をさらに下記反応式に示す。
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド反応式
【化５８】

【００５８】
反応式の説明
４位が酸素原子を介して酸性官能基で置換されたグリオキシルアミドを得るには、反応式１に記載の反応を用いる（変換１〜５についてはＲｏｂｉｎ Ｄ． Ｃｌａｒｋ、Ｊｏｓｅｐｈ Ｍ． Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ、Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｅ． Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌｅｅ Ａ． Ｆｌｉｐｐｉｎ、Ｄａｖｉｄ Ｂ． Ｒｅｐｋｅ、Ｍｉｃｈｅｌ Ｓｏｕｃｈｅｔ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１，８７１−８７８（この内容は本明細書の一部を構成する）参照）。オルソ−ニトロトルエン、１は、Ｐｄ／Ｃを触媒に用いて２−メチルアニリン、２に容易に還元される。該還元は、エタノールもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはその両方の混合物中で低圧の水素を用いて行うことができる。アニリン、２をＴＨＦ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで還流温度に加熱して高収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル誘導体、３に変換する。３のジアニオンのジリチウム塩を、ｓｅｃ−ブチルリチウムを用いてＴＨＦ中で−４０〜−２０℃で生成し、適切な置換Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物、４をヘキサンから結晶させて精製するか、もしくは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と直接反応させて、１，３−非置換インドール ５を得てよい。１，３−非置換インドール ５を室温（２０−２５℃）で０．５〜１．０時間ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応させる。得られた５のナトリウム塩を当量のアリールメチルハリドで処理し、混合物を０〜１００℃の範囲の温度、通常周囲室温で４〜３６時間撹拌して１−アリールメチルインドール、６を得る。このインドール、６を約５時間塩化メチレン中の三臭化ホウ素と共に撹拌してＯ−脱メチル化する（Ｔｓｕｎｇ−Ｙｉｎｇ ＳｈｅｍおよびＣｈａｒｌｅｓ Ａ Ｗｉｎｔｅｒ、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．、１９７７、１２、１７６（この内容は本明細書の一部を構成する）参照）。４−ヒドロキシインドール、７を、５〜６の変換で記載したのと同様の反応条件を用い、水素化ナトリウムを塩基に用いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のα−ブロモアルカン酸エステルでアルキル化する。α−［（インドール−４−イル）オキシ］アルカン酸エステル、８を、塩化メチレン中の塩化オキザリルと反応させて９を得、精製せずにアンモニアと直接反応させてグリオキサミド １０を得る。この生成物をメタノール中の１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて加水分解する。最終グリオキシルアミド、１１を、遊離カルボン酸またはそのナトリウム塩として単離する。化合物１１のＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、およびＲ_５がそれぞれ水素原子であるときはナトリウム塩が本発明の好ましい化合物である。ナトリウム塩が望ましいときには、約１Ｎ ＮａＯＨで処理するとすぐにさらに酸性洗浄することなく生成物、１０が単離されることを当業者は知っている。
【００５９】
カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール化合物
カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール ｓＰＬＡ_２インヒビター、ならびにこれら化合物の製造方法は、米国特許出願ＳＮ ０９／０６３０６６（１９９８年４月２１日出願、発明の名称：「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｃａｒｂａｚｏｌｅｓ ａｎｄ １，２，３，４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｒｂａｚｏｌｅｓ」）（この内容は本明細書の一部を構成する）に記載されている。本発明の方法には、これら化合物を用いる哺乳動物の治療が含まれる。
本発明の方法は、敗血症に罹るかもしくは敗血症に罹りやすいヒトを含む哺乳動物を治療するためのものである。該方法には、敗血症から生じる最初の臓器不全の前および／またはその後２４時間までに該ヒトに対し治療的有効量の以下に示すカルバゾールもしくはテトラヒドロカルバゾールを投与することが含まれる。
【００６０】
式（Ｉｅ）：
【化５９】

［式中、ａはフェニルまたはピリジルである。ここで、窒素は５−、６−、７−または８位にある。
ＢまたはＤの１つが窒素であり、他が炭素である。
Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−、または３位にある。）、または１−、２−、３−、または４位に窒素および１−、２−、または３位に硫黄もしくは酸素からなる群から選ばれる１個の異種原子を有する６員の複素環である。
−−−は二重または単結合である。
Ｒ^２０は基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から選ばれる。
ここで、（ａ）は−（Ｃ_５−Ｃ_２０）アルキル、−（Ｃ_５−Ｃ_２０）アルケニル、−（Ｃ_５−Ｃ_２０）アルキニル、炭素環式ラジカル、もしくは複素環式ラジカルであるか、
（ｂ）は１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された（ａ）のメンバーであるか、または
（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ^８０である。ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素、および硫黄から選ばれる１〜１２個の原子の二価のリンキング基である。ここで、−（Ｌ）−中の原子の組み合わせは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）１個の硫黄のみ、（ｉｉｉ）１個の酸素のみ、（ｉｖ）１または２個の窒素および酸素のみ、（ｖ）炭素、水素、および１個の硫黄のみ、および（ｖｉ）炭素、水素、および酸素のみからなる群から選ばれる。ここで、Ｒ^８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。
Ｒ^２１は非干渉置換基である。
Ｒ^１’は−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨ_２もしくは−ＣＯＮＨ_２である。
Ｒ^２’は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_ｔｒ５’からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^５’はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０　−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは−ＣＦ_３である。）、フェニルまたは−ＣＯ_２Ｈもしくは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたフェニル、および−（Ｌ_ａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌ_ａ）−は酸リンカー長１〜７の酸リンカーである。）
ｔは１−５である。
Ｒ^３’は、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、および非干渉置換基で置換された複素環式ラジカルから選ばれる。］
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
ただし、Ｒ^３’がＨであり、Ｒ^２０がベンジルであり、ｍが１または２であるときは、Ｒ^２’は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍｈではあり得ない。Ｄが窒素であるときは、Ｚの異種原子は、１−、２−、または３位の硫黄もしくは酸素、および１−、２−、３−、または４位の窒素からなる群から選ばれる。
【００６１】
本発明の方法の実施において、式（ＩＩｅ）で示される化合物、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩が好ましい。
【化６０】

［式中、Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである。
Ｒ^２１は非干渉置換基である。
Ｒ^１は、−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。
Ｒ^２は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍｒ５からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^５はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒ_６Ｒ_７）（ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。）、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−ＣＦ_３である。）、−フェニル、または−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたフェニルであり、ｍは１〜３である。
Ｒ^３はＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル；−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ_３で置換されたフェニル； −ＣＨ_２ＯＳｉ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル； または−（ＣＨ_２）_ｎｒ^８である。ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮもしくはフェニルである。Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくは−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ^４は、Ｈ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、ピリジル、フェニル、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシもしくはナフチルで置換されたフェニルである。］。
【００６２】
本発明の方法の実施において好ましいそのすべての塩およびプロドラッグ誘導体を含む特定の化合物は以下の通りである：
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジド、
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸ナトリウム塩、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
メチル［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）− カルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
９−ベンジル−５−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−メタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−（２−トリフルオロメタンスルホンアミド）エチルオキシ−２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド、
９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−５−カルボキサミド、
［５−カルバモイル−２−ペンチル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（１−メチルエチル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−フェニル−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸　［５−カルバモイル−２−（４−クロロフェニル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−２−（２−フリル）−９−（フェニルメチル）カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（トリ（−１−メチルエチル）シリル）オキシメチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸リチウム塩、
｛９−［（フェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−フェノキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ベンジルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメチルフェニルメチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（１−ナフチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−シアノフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−メチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ヨードフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（２−ビフェニル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
｛９−［（２−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
｛９−［（３−ピリジル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル｝オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸、
［９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロヘキシル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［９−［（シクロペンチル）メチル］−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［［（プロペン−３−イル）オキシ］メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
［５−カルバモイル−９−（フェニルメチル）−２−［（プロピルオキシ）メチル］カルバゾール−４−イル］オキシ酢酸、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）オキシ）カルバゾール−４−カルボキサミド、
９−ベンジル−７−メトキシ−５−（（カルボキサミドメチル）オキシ）−カルバゾール−４−カルボキサミド、および
［９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（ｃａｒｂａｏｌｅ）−５−イル］オキシ酢酸、
またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩。
【００６３】
本発明の方法を実施するのに適した他の望ましいカルバゾール化合物は、式（ＸＸＸ）：
【化６１】

［式中、Ｒ^１は、−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。
Ｒ^２は−ＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍｒ^５からなる群から選ばれる。
ここで、Ｒ^５はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒ^６Ｒ^７）（ここで、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。）、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−ＣＦ_３である。）、フェニル、または−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されたフェニルであり、ｍは１〜３である。
Ｒ^３はＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル；−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ_３で置換されたフェニル； −ＣＨ_２ＯＳｉ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル； または−（ＣＨ_２）_ｎｒ^８である。ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮもしくはフェニルである。Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルもしくは−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ^４は、Ｈ、−（Ｃ_５−Ｃ_１４）アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_１４）シクロアルキル、ピリジル、フェニル、または−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＣＮ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、フェニル、フェノキシもしくはナフチルで置換されたフェニルである。
ａは、フェニルもしくはピリジルである。ここで、窒素は５−、６−、７−または８位にある。
Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−または３位にある。）、または１−、２−、３−または４位の窒素および１−、２−または３位の硫黄もしくは酸素からなる群から選ばれる１個の異種原子を有する６員の複素環である（ここで、複素環上の１個の炭素は所望により＝Ｏで置換されている。］
で示される化合物またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体、または塩から選ばれる。ただし、ＡまたはＺの１つが複素環である。
【００６４】
本発明の方法に適したさらに望ましい特定の化合物は以下から選ばれる：
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸、
（Ｒ，Ｓ）−（９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル）オキシ酢酸、
［Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−８−イル］オキシ酢酸、
４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール、
（４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４，５−ジヒドロチオピラノ［３，４−ｂ］インドール−５−イル）オキシ酢酸、
３，４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメチルピラノ［３，４−ｂ］インドール、
２−［（２，９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−５−イル）オキシ］酢酸、またはその医薬的に許容されるラセメート、溶媒和物、互変体、光学異性体、プロドラッグ誘導体または塩。
【００６５】
敗血症を治療および／または予防するための特に好ましいカルバゾール形化合物は下記式（Ｘｅ）および（ｘｉｅ）で示される：
【化６２】

。
【００６６】
カルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾール形の上記化合物すべてについて、それらをその（ｉ）酸形、もしくは（ｉｉ）医薬的に許容される（例えばＮａ、Ｋ）形、または（ｉｉｉ）プロドラッグ誘導体（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−ブチルエステル、モルホリノ エチルエステル）で用いるのが好都合である。
プロドラッグは、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によるかもしくは生理学的条件下でｉｎ ｖｉｖｏで医薬的に活性な本発明化合物になる本発明の方法において用いられるｓＰＬＡ_２インヒビターの誘導体である。本発明化合物の誘導体は、その酸および塩基誘導体形の両方で活性を有するが、酸誘導体形が哺乳類生物において溶解性、組織適合性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７−９、２１−２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５）。プロドラッグには、当業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物を適切なアルコールと反応させることにより製造されるエステル、または親酸化合物を適切なアミンと反応させることにより製造されるアミドが含まれる。本発明化合物上に張り出した酸性基から誘導される簡単な脂肪族もしくは芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、二重エステル形プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステル、または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造するのが望ましい。特定の好ましいプロドラッグは、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル、およびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルを含むエステルプロドラッグである。エステルプロドラッグの製造方法は米国特許５，６５４，３２６に開示されている。プロドラッグのさらなる合成方法は、米国仮特許出願６０／０６３２８０（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｎ，Ｎ−ｄｉｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｌａｍｉｄｏ ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ_２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３６４６（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−Ｎ−ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ_２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願６０／０６３２８４（１９９７年１０月２７日出願、発明の名称：Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅ ｓＰＬＡ_２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示されている。
【００６７】
本発明の方法を実施するのに有用なカルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾール ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物は、Ｚがクロロヘキセンである式Ｉｅの化合物を下記反応式Ｉｇ（ａ）および（ｃ）に従って製造する、以下の一般的方法により製造してよい。
【００６８】
反応式Ｉｇ（ａ）
【化６３】

［式中、Ｒ^１は−ＮＨ_２である。Ｒ^３（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル； −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ、または−ＣＦ_３で置換されたフェニル； −ＣＨ_２０Ｓｉ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル； または−（ＣＨ_２）_ｎｒ^８である。ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮもしくはフェニルである。ここで、Ｒ^９およびＲ^１Ｏは独立して水素、−ＣＦ_３、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、または−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ^１が−ＮＨＮＨ_２であるときは、Ｒ^３（ａ）はＨ、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル； −（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロもしくは−ＣＦ_３で置換されたフェニル； −ＣＨ_２０Ｓｉ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フリル、チオフェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルケニル； または−（ＣＨ_２）_ｎｒ^８である。ここで、Ｒ^８はＨ、−ＮＲ^９Ｒ^１Ｏ、−ＣＮもしくはフェニルである。ここで、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して水素、−ＣＦ_３、フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルフェニル、または−フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。ｎは１〜８である。
Ｒ^２（ａ）は−ＯＣＨ_３または−ＯＨである。］。
【００６９】
適切に置換されたニトロベンゼン（１）は、Ｐｄ／Ｃ存在下、好ましくは室温で還元剤、例えば水素で処理することによりアニリン（２）に還元することができる。
化合物（２）を、約０〜２０℃の温度で、アルキル化剤、例えば適切に置換されたアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてＮ−アルキル化し、（３）を形成する。あるいはまた、適切に置換されたハロゲン化ベンジルを最初のアルキル化工程に用いてよい。得られる中間体を、カリウムヘキサメチルジシラジドおよびブロモケトエステルで処理するか、または好ましくは約８０℃の温度で２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンで処理することによりＮ−アルキル化し、（４）を得る。
生成物（４）を好ましくは８０℃で約１〜２日間ベンゼン中のｚｎｃｌ_２で還流することにより環化し、テトラヒドロカルバゾール（５）とする（Ｊｕｌｉａ、Ｍ．； Ｌｅｎｚｉ、Ｊ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｄ’ａｃｉｄｅｓ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１，２，３，４−ｃａｒｂｏｚｏｌｅ−１ ｏｕ −４． Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ、１９６２、２２６２−２２６３参照）。化合物（５）を、約１００℃の温度でヒドラジンで処理することによりヒドラジド（６）に、またはベンゼン中のメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることによりアミド（７）に変換する（Ｌｅｖｉｎ、Ｊ． Ｉ．； Ｔｕｒｏｓ、Ｅ．； Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｓ． Ｍ． Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｌｕｍｉｎｕｍ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｅｓｔｅｒｓ ｔｏ ａｍｉｄｅｓ． Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ．、１９８２、１２、９８９−９９３参照）。あるいはまた、（６）をラネーニッケル活性触媒で処理して（７）を生成してよい。
【００７０】
Ｒ^３（ａ）が
−（ＣＨ_２）_ｎＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）
であるときはこの方法でアミドへの変換も達成されることは容易に認識されよう。
化合物（６）および（７）を、好ましくは０℃〜室温で脱アルキル化剤、例えば三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドで脱アルキル化してＲ^２（ａ）が−ＯＨである化合物（７）を得、次いでこれをさらに塩基、例えば水素化ナトリウムおよびアルキル化剤、例えばＢｒ（ＣＨ_２）_ｍｒ^５（ここで、Ｒ^５は前記のようなカルボン酸もしくはホスホン酸のジエステルまたはニトリルである。）で再アルキル化することにより化合物（９）に変換してよい。Ｒ^２のカルボン酸への変換は水性塩基で処理することにより達成することができよう。Ｒ^２がニトリルであるときは、テトラゾールへの変換はアジ化トリブチルスズとの反応により達成するか、またはカルボキサミドへの変換は塩基性過酸化水素との反応により達成してよい。Ｒ^２がホスホン酸ジエステルの場合は、該酸への変換は脱アルキル化剤、例えば臭化トリメチルシリルとの反応により達成してよい。モノエステルはジエステルを水性塩基と反応させることにより達成してよい。
【００７１】
Ｒ^２およびＲ^３がともにメトキシであるとき、選択的脱メチル化は、１００℃でジメチルホルムアミド中のナトリウムエタンチオレートで処理することにより達成することができる。
中間体（５）の別の合成方法を以下の反応式Ｉ（ｂ）に示す。
【００７２】
反応式Ｉｇ（ｂ）
【化６４】

式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ^３ａは上記反応式１に定義した通りである。
【００７３】
アニリン（２）を、５０℃で８〜２４時間、重炭酸ナトリウム存在下でジメチル ホルムアミド中の２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンでＮ−アルキル化する。好ましい保護基には、メチル、カーボネート、およびシリル基、例えばｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。上記反応式Ｉ（ａ）に記載の条件、ベンゼン中のｚｎｃｌ_２を用いて反応生成物（４’）を環化し、（５’）とする。（５）を得るための（５’）のＮ−アルキル化は、室温で４〜８時間、ジメチルホルムアミド中の適切なハロゲン化アルキルおよび水素化ナトリウムで処理することにより達成される。
【００７４】
式（Ｉ） （Ｉｅ）または（ＩＩ）の化合物は経口投与でバイオアベイラビリティが高く、ｓＰＬＡ_２レベルの上昇が発現する前もしくは不全後２４時間以内に投与すると敗血症または敗血症性ショックの効果に対して有効であり、臓器不全および／または死亡を予防することが本発明の局面である。
具体的には、臨床試験参加者のサブグループ集団に対し、最初の臓器不全後２４時間以内、好ましくは１８時間以内、より好ましくは１２時間以内に式Ｉの化合物（すなわち化合物（Ｖｂ））を投与し、その後７日間まで継続するときに死亡率の低下が達成されることが臨床試験において認められた。式Ｉの化合物の投与を最初の臓器不全後より速やかに開始すると死亡率のより大きな低下が観察された。
【００７５】
式Ｉ、ＩｅまたはＩＩの化合物は、ｓＰＬＡ_２レベルの上昇前（すなわち、予防的）、またはｓＰＬＡ_２レベルが高いかもしくは上昇しているとき（治療）は最初の臓器不全後２４時間以内、好ましくは１８時間以内に、敗血症に罹りやすい患者もしくは敗血症に罹りやすくする処置を受けたと思われる患者に投与したとき敗血症による死亡率を低下させると考えられる。ｓＰＬＡ_２レベルがピークになっているとき（典型的には最初の臓器不全後約２４時間以降）もしくは低下しつつあるときは効果は減少するようである。この観察結果は、身体の防御メカニズムが圧倒されている（このような場合は通常患者は死亡する）か、または患者自身の防御メカニズムがｓＰＬＡ_２レベルの上昇を抑制していることを示しているのかも知れない。後者の患者は通常生存し、約２４時間後ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の必要性が少なくなる（病気が弱まる）と考えられる。発生もしくは観察結果に関するメカニズムや説明は本発明の局面ではない。
【００７６】
本発明化合物の合成
（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステル（上記式Ｉの化合物）の合成には、出発物質として（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸またはその塩を用いる。この出発物質は、米国特許５，６５４，３２６（この内容は本明細書の一部を構成する）の実施例１の方法もしくは反応式により製造してよい。同様の方法は欧州特許出願９５３０２１６６．４（公開番号０ ６７５ １１０、１９９５年１０月４日公開）に記載されている。他の伝統的方法も出発物質の製造に用いてよい。本発明化合物を合成するのに有用な方法を下記実施例１に示す。
【００７７】
実施例１
式：
【化６５】

で示される化合物、（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステルの製造
【００７８】
パートＡ． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリンの製造。
４００ｍＬのＴＨＦ中の、４４．４ｇ（３４４ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２−メチルアニリンおよび７５ｇ（３４４ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を４時間加熱還流した。減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎクエン酸、水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で溶媒を除去後、残渣をヘキサンから結晶させて６４．５ｇ（８４％、収率）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリンを得た。ｍｐ、５６−５７℃。
元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３として：
理論値： Ｃ， ６５．８０； Ｈ， ８．０７； Ｎ， ５．９０
実測値： Ｃ， ６３．３２； Ｈ， ７．８３； Ｎ， ５．５６。
【００７９】
パートＢ． ４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
シクロヘキサン中の２８０ｍＬ（０．３６ｍｏｌ）の１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液を、ドライアイス／エタノール浴で温度を−４０℃以下に保った３００ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（４３ｇ、０．１８ｍｏｌ）に徐々に加えた。該浴を除去して温度を−２０℃に上昇させ、次いで該浴を戻した。温度を−６０℃に冷却した後、等量のＴＨＦ中の１８．５ｇ（０．１８ｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルグリオキシルアミドを滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、冷浴を除去し、さらに１時間撹拌した。次に、それを６００ｍＬのエーテルと６００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−２−プロパノンと出発アニリドの混合物３９．５ｇを得た。この混合物を１００ｍＬの塩化メチレンおよび４０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、合計２６時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから結晶させて１３．９ｇの４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。ｍｐ、８０−８６℃。
元素分析：Ｃ_１０Ｈ_１１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ７４．５１； Ｈ， ６．８８； Ｎ， ８．６９
実測値： Ｃ， ７４．４１； Ｈ， ７．０８； Ｎ， ８．４７。
【００８０】
パートＣ． ４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中の２４８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム／鉱油（ＤＭＦを加える前にヘキサンで洗浄）に加え、０．５時間撹拌した後、０．７４ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１．３ｇ（８４％、収率）の４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た（融点９６−１１６℃）。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８１．２４； Ｈ， ６．８２； Ｎ， ５．５７
実測値： Ｃ， ８１．３３； Ｈ， ６．７４； Ｎ， ５．２９。
【００８１】
パートＤ． ４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
５０ｍＬの塩化メチレン中の、１．２５ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールおよび２０ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５７７ｍｇ（４９％、収率）の４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。１２５−１２７℃。
元素分析：Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８０．９８； Ｈ， ６．３７； Ｎ， ５．９０
実測値： Ｃ， ８０．７６； Ｈ， ６．２６； Ｎ， ５．８０。
【００８２】
パートＥ． （（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（５３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦ中の８８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油に加え、混合物を０．６７時間撹拌した。次に、０．２１ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテートを加え、１７時間撹拌を維持した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮した。残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５９７ｍｇ（８８％、収率）の（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸メチルエステルを得た。１４０−１４３℃。
元素分析：Ｃ_１９Ｈ_１９ＮＯ_３について：
理論値： Ｃ， ７３．７７； Ｈ， ６．１９； Ｎ， ４．５３
実測値： Ｃ， ７４．０１； Ｈ， ６．２３； Ｎ， ４．３２。
【００８３】
パートＦ． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルの製造
塩化オキザリル（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの塩化メチレン中の５８２ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（（２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルに加え、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬの塩化メチレンにとった。無水アンモニアを０．２５時間通気し、混合物を１．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍＬの酢酸エチルと撹拌し、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物６７２ｍｇを得た。ｍｐ ２０２−２１５℃。
【００８４】
パートＧ． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸の製造
３０ｍＬのメタノール中の６６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨの混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水にとった。水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮すると４３１ｍｇ（６９％、収率）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸が結晶した。融点２１８−２２０℃。
元素分析：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_５について：
理論値： Ｃ， ６５．５７； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ７．６５
実測値： Ｃ， ６３．３１； Ｈ， ４．７９； Ｎ， ６．９１。
【００８５】
パートＧ２． （（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 ナトリウム塩の製造
３０ｍＬのメタノール中の、６６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸 メチルエステルおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨの混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水にとった。水性層を分離し、好ましくは減圧下で濃縮乾燥させた。所望により生成物を非プロトン性溶媒、例えばヘキサンで洗浄し、さらに乾燥して目的とする化合物を得た。
【００８６】
パートＨ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−フェニル−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、Ｎ−モルホリノ エチルエステルの製造
本発明化合物を、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＵＳＡから入手可能、品番Ｃ４， ２２０−３）および適切な塩基、好ましくは ＣｓＣＯ_３、および適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中の（（３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−メチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、ナトリウム塩の反応により形成させてよい。溶液が形成されるまでスラリーを６０℃または他の適切な温度に加熱する。反応が完結するまで加熱を続ける。反応混合物を後処理し、通常の有機学的実験技術を用いて生成物を単離する。
【００８７】
実施例２
２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造
シクロヘキサン中の１４０ｍＬ（０．１８ｍｏｌ）の１．３Ｍ ｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液を、ドライアイス／エタノール浴で温度を−４０℃に保った２５０ｍＬのＴＨＦ中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチルアニリン（２１．３ｇ、０．０９ｍｏｌ）に徐々に加える。該浴を除去して温度を０℃に上昇させ、次いで該浴を戻す。温度を−６０℃に冷却した後、等量のＴＨＦ中の１８．５ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを滴加する。反応混合物を５分間撹拌し、冷浴を除去し、さらに１８時間撹拌する。次に、それを３００ｍＬのエーテルと４００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌの混合物に注ぐ。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して２５．５ｇの粗１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メトキシフェニル］−２−ブタノンを得る。この物質を２５０ｍＬの塩化メチレンおよび５０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、合計１７時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を残っている油状物に加える。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで濃縮する。残渣を３回、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにかけ、１３．９ｇの２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを得る。
元素分析：Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ７５．４０； Ｈ， ７．４８； Ｎ， ７．９９
実測値： Ｃ， ７４．４１； Ｈ， ７．６４； Ｎ， ７．９７。
【００８８】
パートＢ． ２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、９６０ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）の６０％ ＮＡＨ／鉱油を加える。１．５時間後、２．９ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加える。４時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。混合酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、３．１ｇ（４９％、収率）の２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得た。
【００８９】
パートＣ． ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
５０ｍＬの塩化メチレン中の、３．１ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の２−エチル−４−メトキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールおよび４８．６ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳＯ_４）。減圧下で濃縮した後、残渣を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１．５８ｇ（５４％、収率）の２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドールを得る。ｍｐ、８６−９０℃。
元素分析：Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８１．２４； Ｈ， ６．８２； Ｎ， ５．５７
実測値： Ｃ， ８１．０８； Ｈ， ６．９２； Ｎ， ５．４１。
【００９０】
パートＤ． ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
２−エチル−４−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール（５．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ ＤＭＦ中の７．８２ｇ（２４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムに加え、混合物を３５℃で３０分間撹拌する。２０℃に冷却した後、５ｍＬ ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（４．６５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣ分析で反応が完結したと判定されるまで（数時間）撹拌を維持する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧下で濃縮して６．８ｇの固体を得る。
マススペクトル： ３６５
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２７ＮＯ_３として：
理論値： Ｃ， ７５．５９； Ｈ， ７．７５； Ｎ， ３．８３
実測値： Ｃ， ７５．８７； Ｈ， ７．４８； Ｎ， ３．９４。
【００９１】
パートＥ． ［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−３−ウレイド−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ジエチルエーテル中の、２．３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の［［２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４．８ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のビス（２，２，２−トリクロロエチル）アゾジカルボキシレートの溶液を室温で２４時間撹拌する。得られる固体をろ過し、減圧乾燥する。この付加生成物（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、次いで亜鉛（１ｇ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）で処理する。室温で３０分間撹拌した後、１ｍＬのＴＨＦ中の過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、室温で１８時間撹拌し続ける。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濃縮乾燥して０．３８５ｇ（６９％、収率）の標記物質を得る。
マススペクトル： ４２３。
元素分析：Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_３０_４として：
理論値： Ｃ， ６８．０７； Ｈ， ６．９０； Ｎ， ９．９２
実測値： Ｃ， ６７．９２； Ｈ， ６．８４； Ｎ， ９．７０。
【００９２】
パートＦ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
７８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］−酢酸 メチルエステル、１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび３０ｍＬのメタノールの混合物を０．５時間加熱還流し、室温で０．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水にとり、水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化する。沈渣をろ過し、酢酸エチルで洗浄して５５９ｍｇ（７４％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸を得る。ｍｐ、２３０−２３４℃。
元素分析：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５として：
理論値： Ｃ， ６５．９６； Ｈ， ５．８０； Ｎ， ７．３３
実測値： Ｃ， ６６．９５； Ｈ， ５．５５； Ｎ， ６．９９。
【００９３】
実施例３
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸である式：
【化６６】

で示される化合物の製造
【００９４】
パートＡ． １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＣに記載の方法を用い、１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２４８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油、次いで１．１ｍＬ（６．２ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）ビフェニルと反応させ、シリカクロマトグラフィー（１７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）後に１．６３ｇ（８０％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを油状物として得る。
元素分析：Ｃ_２３Ｈ_２１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３７； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ４．２８
実測値： Ｃ， ８４．１１； Ｈ， ５．６６； Ｎ， ３．８３。
【００９５】
パートＢ． １−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＤで用いた方法により、１．６ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２０ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理することによりＯ−脱メチル化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、８４１ｍｇ（５５％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
元素分析： Ｃ_２２Ｈ_１９ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３２； Ｈ， ６．１１； Ｎ， ４．４７
実測値： Ｃ， ８４．５９； Ｈ， ６．３３； Ｎ， ４．７５。
【００９６】
パートＣ． ［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（７６７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を実施例１、パートＥに記載のごとく０．２３ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテート、およびＤＭＦ中の９８ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油で処理してアルキル化した。生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７３０ｍｇ（７７％、収率）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。９９−１０１℃。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_２３ＮＯ_３として：
理論値： Ｃ， ７７．９０； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ３．６３
実測値： Ｃ， ７８．１１； Ｈ， ６．１７； Ｎ， ３．７４。
【００９７】
パートＤ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
実施例１、パートＦの方法を用い、７１５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを最初に０．１６ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル、次いで過剰のアンモニアと反応させて白色固体を得た。これを酢酸エチルとともに撹拌し、不溶性物質を分離し、乾燥して［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物６６０ｍｇを得た。この混合物は１４４−１４８℃で融解した。
【００９８】
パートＥ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ中の６４８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／水混合物とともに撹拌し、溶解しなかった固体物質をろ過し、乾燥して２２７ｍｇ（３５％、収率）の［［３−（２− アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、ナトリウム塩を得た。ｍｐ、＞２６５℃。
元素分析： Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_５Ｎａとして：
理論値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ６．０３
実測値： Ｃ， ６９．３８； Ｈ， ４．８８； Ｎ， ５．４２。
【００９９】
パートＦ． 上記から得たろ液から水性層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２〜３に酸性化した。沈渣をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃを濃縮すると１２８ｍｇ（２０％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸が沈殿した。ｍｐ、２２８−２３１℃。
元素分析： Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５として：
理論値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ６．３３
実測値： Ｃ， ７３．１２； Ｈ， ５．３７； Ｎ， ５．８１。
【０１００】
実施例４
［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸である式：
【化６７】

で示される化合物の製造
【０１０１】
パートＡ．　１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＣの方法を用い、８０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを２００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／無機物、次いでＤＭＦ中の１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）ビフェニルと反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）後に１．２５ｇ（７６％、収率）の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。ｍｐ、１２７−１３１℃。
元素分析： Ｃ_２３Ｈ_２１ＮＯとして：
理論値： Ｃ， ８４．３７； Ｈ， ６．４６； Ｎ， ４．２７
実測値： Ｃ， ８３．３０； Ｈ， ６．５５； Ｎ， ４．０７。
【０１０２】
パートＢ． １−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
実施例１、パートＤで用いた方法により、１．２５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを１５．２ｍＬの１Ｍ ＢＢｒ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２で処理してＯ−脱メチル化して１．０３ｇ（８７％、収率）の粗１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
【０１０３】
パートＣ． ［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１．０３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１、パートＥに記載のごとく０．３１ｍＬ（３．３ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテート、およびＤＭＦ中の１３２ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨ／鉱油で処理してアルキル化した。生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して１．０ｇ（７９％、収率）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。９９−１０２℃。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_２３ＮＯ_３として：
理論値： Ｃ， ７７．９０； Ｈ， ６．０１； Ｎ， ３．６３
実測値： Ｃ， ７７．６１； Ｈ， ６．０９； Ｎ， ３．６２。
【０１０４】
パートＤ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルの製造
塩化オキザリル（０．２３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの塩化メチレン中の１．Ｏｇ（２．６ｍｍｏｌ）の［［１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルに加え、混合物を１．３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１５ｍＬの塩化メチレンに再溶解し、次いでアンモニアガスを０．２５時間通気し、０．２５時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／水とともに撹拌し、溶解しなかった物質をろ過して３００ｍｇの［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。ろ液からＥｔＯＡｃ層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけてさらに６７１ｍｇの［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを得た。ｍｐ、１７５−１７９℃。生成物の全合計収率は８２％であった。
元素分析： Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５として：
理論値： Ｃ， ７１．０４； Ｈ， ５．３０； Ｎ， ６．１４
実測値： Ｃ， ７１．３０； Ｈ， ５．４１； Ｎ， ６．３５。
【０１０５】
パートＥ． ［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸の製造
実施例２、パートＥに記載の方法を用い、９５６ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸 メチルエステルを１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび２０ｍＬのＭｅＯＨ中で加水分解して４０３ｍｇ（４１％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸、ナトリウム塩を得た。ｍｐ、＞２６５℃。
元素分析： Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_２５Ｎａとして：
理論値： Ｃ， ６７．２４； Ｈ， ４．５６； Ｎ， ６．０３
実測値： Ｃ， ６７．２０； Ｈ， ４．５８； Ｎ， ６．０３。
３４６ｍｇ（３７％、収率）の［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］酢酸も得られた。ｍｐ、２３６−２３８℃。
元素分析： Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５：
理論値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．０１； Ｎ， ６．３３
実測値： Ｃ， ７０．５８； Ｈ， ５．２５； Ｎ， ６．１１。
【０１０６】
実施例５
９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
パートＡ． ９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
化合物（５）（Ｒ_２＝６−ＭｅＯ、Ｒ^３（ａ）＝Ｈ、Ｒ^４＝フェニル）をＪｕｌｉａ、Ｍ．およびＬｅｎｚｉ、Ｊ． Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒａｎｃｅ、１９６２， ２２６２−２２６３に記載の方法を用いて製造した。等モル量のＮ−ベンジル−パラ−アニシジン（３）およびエチル ３−ブロモ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（Ｓｈｅｅｈａｎ、Ｊ． ａｎｄ Ｍｕｍａｗ、Ｃ． Ｅ． Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９５０，７２， ２１２７−２１２９）をジメチルホルムアミドに溶解し、過剰の重炭酸ナトリウムの存在下で５日間撹拌してエチル ３−Ｎ−ベンジル−４−メトキシアニリノ−２−シクロヘキサノンカルボキシレート（４）を得、これを還流ベンゼン中の塩化亜鉛で処理して（５）（Ｒ_２＝６−ＭｅＯ Ｒ^３＝Ｈ）を得た。
３０ｍｌのエタノール中の０．５ｇｍ化合物（５）および２−３ｍｌのヒドラジン水和物の溶液を６６時間還流し、冷却し、次いでろ過して標記化合物を得た（４０５ｍｇ、８０％）。ｍｐ １８５−１８７℃。
元素分析： Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２：
理論値： Ｃ ７２．１８； Ｈ ６．６３； Ｎ １２．０２
実測値： Ｃ ７１．９０； Ｈ ６．６８； Ｎ １１．８７。
【０１０７】
パートＢ． ９−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
０．３ｇｍの上記パートＡの化合物、２−３ｇｍのラネーニッケル触媒、および１００ｍｌのエタノールの混合物を２．５時間還流し、冷却し、次いで溶液をデカントし、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物（２２０ｍｇ、８０％）を得た。ｍｐ １５４−１５６℃／ジエチルエーテル。
元素分析： Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_２：
理論値： Ｃ ７５．４２； Ｈ ６．６３； Ｎ ８．３８
実測値： Ｃ ７５．５８； Ｈ ６．６２； Ｎ ８．２４。
【０１０８】
実施例６
４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］酪酸の製造
２５ｍｌのジクロロメタン中の２８０ｍｇの化合物（７）（Ｒ_２＝６−ＭｅＯ、Ｒ^３＝Ｈ、Ｒ^４＝フェニル）の溶液をジクロロメタン中の３ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素で２．７５時間処理し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて２９０ｍｇの粗化合物（７）（Ｒ^２＝６−ＯＨ、Ｒ^３＝Ｈ）を得、これを１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、４０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで０．１５ｍｌのエチル ４−ブロモブチレートで１．７５時間で処理した。該溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／０−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３４０ｍｇの化合物（９）（Ｒ^２＝−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＯ_２Ｅｔ、Ｒ^３＝Ｈ）を得、これを２−３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを含む２５ｍｌのエタノールに溶解し、４．２５時間撹拌し、次いで塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（３００ｍｇ、９０％）。ｍｐ １９９−２００℃。
元素分析： Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_２０_４：
理論値： Ｃ ７０．９２； Ｈ ６．４５； Ｎ ６．８９
実測値： Ｃ ７０．６３； Ｈ ６．４９； Ｎ ６．８７。
【０１０９】
実施例７
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． ジメチル−３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． ２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルスルホキシド中の、８４０ｍｇの化合物（７）（Ｒ^２（ａ）＝ＯＨ Ｒ^３＝Ｈ）（実施例２のごとく製造）の溶液を１２０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで７００ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで５時間処理した。該溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（９４０ｍｇ、７５％、非晶質固体）。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５Ｐ：
理論値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５
実測値： Ｃ ６３．９４； Ｈ ６．５８； Ｎ ６．１５。
【０１１０】
パートＢ． ２５ｍｌのジクロロメタン中の、４５０ｍｇのパートＡの化合物および１．５ｍｌのトリメチルシリルブロミドの溶液を１６時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を２５ｍｌのメタノールに溶解し、２．５時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いで酢酸エチルおよびメタノールの混合物から結晶させて標記化合物を得た（３２５ｍｇ、７８％）。ｍｐ ２００−２０１℃。
元素分析： Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５Ｐ・２Ｈ_２Ｏ：
理論値： Ｃ ５７．７３； Ｈ ６．５３； Ｎ ５．８６
実測値： Ｃ ５７．５１； Ｈ ５．９４； Ｎ ６．００。
【０１１１】
実施例８
２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−６−イル）オキシ］メチル安息香酸の製造
パートＡ． メチル ２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］メチルベンゾエートの製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルスルホキシド中の、７００ｍｇの化合物（７）（Ｒ^２（ａ）＝ＯＨ、Ｒ^３＝Ｈ、Ｒ^４＝フェニル）（実施例２のごとく製造）の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで５７５ｍｇのメチル ２−ブロモメチルベンゾエートで２．５時間処理した。該溶液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／０−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ標記化合物を得た（８４０ｍｇ、９０％）。ｍｐ １１９−１２０℃／Ｅｔ_２Ｏ。
元素分析： Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４ ：
理論値： Ｃ ７４．３４； Ｈ ６．０２； Ｎ ５．９８
実測値： Ｃ ７４．２２； Ｈ ６．０３； Ｎ ５．７０。
【０１１２】
パートＢ．　２−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］メチル安息香酸の製造
１００ｍｌのエタノールおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、６７０ｍｇのパートＡの化合物および５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を１６．５時間撹拌し、塩化水素酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／２−４％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（２３０ｍｇ、３４％、非晶質固体）。
元素分析： Ｃ_２８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４・Ｈ_２Ｏ ：
理論値： Ｃ ７１．１７； Ｈ ５．９７； Ｎ ５．９３
実測値： Ｃ ７１．３１； Ｈ ５．６８； Ｎ ５．６５。
【０１１３】
実施例９
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
パートＡ． ９−ベンジル−３，５−ジメトキシアニリンの製造
３００ｍｌのメタノール中の、２５ｇｍ（０．１６３ｍｏｌ）の３，５−ジメトキシアニリンおよび１８． ３ｍｌ．（０．１８ｍｏｌ）のベンズアルデヒドの溶液を氷−水中で冷却し、１０．３ｇｍ（０．１８ｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで部分に分けて処理した。該溶液を３時間撹拌および冷却し、１−２ｇｍの水素化ホウ素ナトリウムで３０分間処理し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１５−７０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて９−ベンジル−３，５−ジメトキシアニリンを油状物として得た（２８．Ｏｇｍ．、７１％）。
元素分析： Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_２：
理論値： Ｃ ７４．０５； Ｈ ７．０４； Ｎ ５．７６
実測値： Ｃ ７４．３０； Ｈ ７．１２； Ｎ ５．７０。
【０１１４】
パートＢ． ９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボン酸ヒドラジドの製造
１２５ｍｌのベンゼン中の、９．７２ｇｍのパートＡの化合物および４．９８ｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン（Ｊ． ＳｈｅｅｈａｎおよびＣ． Ｅ． Ｍｕｍａｗ、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、７２，２１２７−２１２９，（１９５０）．）の溶液を７２時間還流し、冷却し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣（１２ｇｍ）および１０ｇｍの塩化亜鉛を２５０ｍｌのベンゼン中で６時間還流し、冷却し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとり、１Ｎ塩酸で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン／０−５％酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（５）（Ｒ_２＝５−ＭｅＯ Ｒ^３＝７−ＭｅＯ Ｒ^４＝フェニル）、１．８８ｇｍを得、これを１０ｍｌのヒドラジン水和物を含む１００ｍｌのエタノールに溶解し、５日間還流し、冷却し、次いで該溶液をデカントし、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（１．１ｇｍ、６０％）。ｍｐ １８９−１９０℃／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３：
理論値： Ｃ ６９．６４； Ｈ ６．６４； Ｎ １１．０７
実測値： Ｃ ６９．５９； Ｈ ６．７４； Ｎ １０．８４。
【０１１５】
実施例９
９−ベンジル−５，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
９８０ｍｇの実施例５の化合物、２ｇｍのラネーニッケル触媒、１−２ｍｌのヒドラジン水和物、および１２５ｍｌのエタノールの混合物を１時間還流し、該溶液をデカントし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（８２０ｍｇ、８４％）。ｍｐ １９０−１９２℃／ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３：
理論値： Ｃ ７２．５１； Ｈ ６．６４； Ｎ ７．６９
実測値： Ｃ ７１．８８； Ｈ ６．８９； Ｎ ７．８１。
【０１１６】
実施例１０
［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸の製造
パートＡ． ９−ベンジル−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、１．７５ｇｍ（４．８ｍｍｏｌ）の実施例６の化合物の溶液を７５ｍｌのジメチルホルムアミド中のナトリウムチオエトキシド（１３．５ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、次いで１００℃で２１時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化水素酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／０−４％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（８２５ｍｇ、５０％）。ｍｐ ２２５−７℃／エタノール。
元素分析： Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３：
理論値： Ｃ ７１．９８； Ｈ ６．３３； Ｎ ７．９９
実測値： Ｃ ７１．７１； Ｈ ６．３７； Ｎ ７．７２。
【０１１７】
パートＢ． ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸エチルエステルの製造
７０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の、７００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のパートＡからの生成物の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中； ２．５ｍｍｏｌ）で１０分間、次いで０．３ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）のエチルブロモアセテートで３時間処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−２％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（６７０ｍｇ、７７％）。ｍｐ １６７−１６９℃／エーテル。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５：
理論値： Ｃ ６８．７９； Ｈ ６．４７； Ｎ ６．４２
実測値： Ｃ ６９．５７； Ｈ ６．３９； Ｎ ５．７７。
【０１１８】
パートＣ． ［９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル］オキシ酢酸の製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのエタノール中の６５０ｍｇのパートＢの生成物の懸濁液を５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、得られた溶液を１５．５時間撹拌した。該溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで塩化水素酸で酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでろ過して標記生成物を得た（５４０ｍｇ、８７％）。ｍｐ ２５１−２５４℃。
元素分析： Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_５：
理論値： Ｃ ６７．６３； Ｈ ５．９２； Ｎ ６．８６
実測値： Ｃ ６７．７３； Ｈ ５．７４； Ｎ ６．８２。
【０１１９】
実施例１１
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ． エチル ９−ベンジル−６−メトキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキシレートの製造
１．３ｇｍの９−ベンジル−４−メトキシ−５−ｎ−オクチルアニリン（３）（ｎ−ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロミドを利用し、実施例９、パートＡの方法により製造）、１．Ｏｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン、６７５ｍｇの重炭酸ナトリウム、および４０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を５日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２５０ｍｌのベンゼン中の、残渣および１０ｇｍの塩化亜鉛を６時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−１５％ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（５）（Ｒ^２＝６−ＭｅＯ Ｒ^３ａ＝７−ｎ−オクチル Ｒ^４＝フェニル）、９３０ｍｇを得、これを３０ｍｌのベンゼンに溶解し、１５ｍｌのメチルクロロアルミニウムアミドの０．６７Ｍ溶液で５０℃１６時間処理し、冷却し、氷および１Ｎ塩酸で分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（７９５ｍｇ、９１％）。ｍｐ １３１−１３３℃／Ｅｔ_２Ｏ。
元素分析： Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_２：
理論値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．５８； Ｎ ６．２７
実測値： Ｃ ７７．７５； Ｈ ８．６２； Ｎ ５．９９。
【０１２０】
パートＢ． ９−ベンジル−６−ヒドロキシ−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
７５ｍｌのジクロロメタン中の７７０ｍｇのパートＡの化合物の溶液をジクロロメタン中の１０ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素で１．７５時間処理し、次いで氷および１Ｎ塩酸で分解した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。 残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ標記化合物を得た（３６０ｍｇ、４７％）。ｍｐ ２２３−２２５℃。
元素分析： Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_２Ｏ_２：
理論値： Ｃ ７７．７４； Ｈ ８．３９； Ｎ ６．４８
実測値： Ｃ ７７．９７； Ｈ ８．４５； Ｎ ６．４０。
【０１２１】
パートＣ． ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−ｎ−オクチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、３６０ｍｇのパートＢの化合物の溶液を４０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１５分間、次いで２３０ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで４時間処理し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて化合物（９）（Ｒ^２＝６−（ＭｅＯ）_２Ｐ＝Ｏ（ＣＨ_２）_３、Ｒ^３＝７−ｎ−オクチル、Ｒ^４＝フェニル）、２９０ｍｇを得、これを３０ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌのトリメチルシリルブロミドに溶解し、２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、３０ｍｌのメタノールに溶解し、２．２５時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いでベンゼン−メタノール−ジエチルエーテル混合物から結晶させて 標記化合物を得た（１８５ｍｇ、６７％）。 ｍｐ １６０−１６２℃。
元素分析： Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_２Ｏ_５Ｐ・２Ｈ_２Ｏ：
理論値： Ｃ ６３．０３； Ｈ ８．０２； Ｎ ４．７４
実測値： Ｃ ６３．１８； Ｈ ７．５３； Ｎ ４．９３。
【０１２２】
実施例１２
４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］酪酸の製造
パートＡ． ベンジル ９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキシレートの製造
２２ｇｍ（０．１３ｍｏｌ）の５−ニトロサリクアルデヒド（ｎｉｔｒｏｓａｌｉｃａｌｄｅｈｙｄｅ）、１０ｍｌ（０．１６ｍｏｌ）のヨウ化メチル、２８ｇｍ（０．２ｍｏｌ）の炭酸カリウム、７５ｍｌのジメチルスルホキシド、および１２５ｍｌの２−ブタノンの懸濁液を２０時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−５０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（１）（Ｒ^２＝４−ＭｅＯ Ｒ^３（ａ）＝３−ＣＨＯ）を得た（１５ｇｍ、６７％）。
３００ｍｌのテトラヒドロフラン中の、１９．６ｇｍ（０．０５５ｍｏｌ）のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液を−５℃に冷却し、３５ｍｌのｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、ヘキサン中、０．０５５ｍｏｌ）で徐々に処理した。冷浴を除去し、混合物を４５分間以上室温に温めた。上記で製造したアルデヒド９．１ｇｍ（０．０５０ｍｏｌ）の溶液をこの黄色溶液に徐々に加え、２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１５−５０％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ（１）（Ｒ^２＝４−ＭｅＯ Ｒ^３（ａ）＝３−ＣＨ_２＝ＣＨ）を得た（７．７ｇｍ、８６％）。
【０１２３】
２００ｍｌのエタノール中の３ｇｍの１０％Ｐｄ／Ｃおよびこの生成物を１気圧の水素下で６時間撹拌し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させて（２）（Ｒ^２＝４−ＭｅＯ Ｒ^３（ａ）＝３−ＣＨ_３ＣＨ_２）を得た。１５０ｍｌのメタノール中の５ｍｌのベンズアルデヒドおよびこの粗生成物を２．５ｇｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを部分に分けて加えながら、０〜５℃で撹拌した。この温度でさらに６０分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／５−１５％エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ９−ベンジル−４−メトキシ−５−エチルアニリン（６．Ｏｇｍ、６０％）を得た。
３．３ｇｍの９−ベンジル−４−メトキシ−５−エチルアニリン、３．７ｇｍの２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノン、１．３ｇｍの重炭酸ナトリウム、および１００ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を５日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。２５０ｍｌのベンゼン中の１０ｇｍの塩化亜鉛および残渣を１．７５時間還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン／１０−２０％ジエチルエーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た（２．６ｇｍ、５０％）。ｍｐ ８５−８６／ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_３：
理論値： Ｃ ７６．７０； Ｈ ７．４７； Ｎ ３．５８
実測値： Ｃ ７７．００； Ｈ ７．５６； Ｎ ３．６９。
【０１２４】
パートＢ．　９−ベンジル−６−メトキシ−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミドの製造
７５ｍｌのベンゼン中の２．６ｇｍのパートＡの化合物およびベンゼン／トルエン中の３０ｍｌの０．６７Ｍメチルクロロアンモニウムアミドの溶液を２４時間５０℃に温め、冷却し、１Ｎ塩酸で分解し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（２．２ｇｍ、９１％）。 ｍｐ １６８−１６９℃／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２：
理論値： Ｃ ７６．２１； Ｈ ７．２３； Ｎ ７．７３
実測値： Ｃ ７６．５５； Ｈ ７．７４； Ｎ ６．８４。
【０１２５】
パートＣ． ４−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ酪酸の製造
１５０ｍｌのジクロロメタン中の２．１ｇｍのパートＢの化合物およびジクロロメタン中の１５ｍｌの１Ｍ三臭化ホウ素の溶液を２時間撹拌し、氷および水で分解し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて化合物（７）（Ｒ^２（ａ）＝６−ＨＯ、Ｒ^３＝７−エチル、Ｒ^４＝フェニル）を得た（１．６ｇｍ、８０％）。ｍｐ ２５５℃ ｄｅｃ．／塩化メチレン−エタノール。２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７０ｍＬのジメチルホルムアミド中の７５０ｍｇのこの物質の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで０．３３ｍｌのエチル ４−ブロモブチレートで４．５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−３％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ化合物（９）（Ｒ^２＝６−ＥｔＯ_２ＣＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２０、Ｒ^３＝７−エチル）を得（６２５ｍｇ、６４％、ｍｐ １３４−１３６／塩化エチレン−エタノール）、これを３ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを含む１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４０ｍｌのエタノール中に溶解し、２２時間撹拌した。該溶液を塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させて標記化合物を得た（４１０ｍｇ、７３％）。ｍｐ ２０８−２１０℃／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＨ。
元素分析： Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４・０．４Ｈ_２Ｏ：
理論値： Ｃ ６４．０５； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４
実測値： Ｃ ７１．７６； Ｈ ６．９０； Ｎ ６．５６。
【０１２６】
実施例１３
３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
パートＡ．　ジメチル ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホネートの製造
２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび７５ｍｌのジメチルホルムアミド中の、７５０ｍｇの実施例８の化合物の溶液を１００ｍｇの水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）で１０分間、次いで５１０ｍｇのジメチル ３−ブロモプロピルホスホネートで５．２５時間処理し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレン／１−５％メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて非晶質固体の標記物質を得た（６５５ｍｇ、６１％）。
元素分析：Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_５Ｐ：
理論値： Ｃ ６４．１２； Ｈ ７．１５； Ｎ ５．５４
実測値： Ｃ ６４．２７； Ｈ ７．００； Ｎ ５．９２。
【０１２７】
パートＢ． ３−［（９−ベンジル−４−カルバモイル−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−６−イル）オキシ］プロピルホスホン酸の製造
３０ｍｌのジクロロメタン中のパートＡの化合物および１ｍｌのトリメチルシリルブロミドの溶液を１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、２５ｍｌのメタノールに溶解し、３．７５時間撹拌し、減圧下で濃縮して標記化合物を得た（４７５ｍｇ、８０％）。ｍｐ ２３５−２３８℃ ｄｅｃ。
元素分析： Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５Ｐ：
理論値： Ｃ ６３．８２； Ｈ ６．６４； Ｎ ５．９５
実測値： Ｃ ６３．５６； Ｈ ６．６２； Ｎ ６．０７。
【０１２８】
本発明方法の実施
本発明の実施には、式ＩもしくはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物またはその混合物の投与、または式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター化合物および有効な治療的薬剤、化合物もしくは治療方法の併用療法をそれを必要とするかもしくは敗血症に罹りやすい患者に対して開始し、活性成分の治療および／または予防能力を最大限に増強することが含まれる。本発明は、選択したｓＰＬＡ_２インヒビターを異常に高いｓＰＬＡ_２レベルを示す患者に２４時間以内に投与すると敗血症の予防および治療により有効であるという発見に基づく。敗血症の発現前もしくは最初の臓器不全後２４時間以内に投与し、その後約１〜７日間もしくは治療している医師の決定に応じて継続することが特に好ましい。ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇が観察された後１８時間以内に開始することがより特に好ましい。ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇が観察された後１２時間以内に開始することがさらにより特に好ましい。ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体の投与を、最初の臓器不全後もしくはｓＰＬＡ_２レベルの上昇が観察された後６時間以内に開始することが最も特に好ましい。
【０１２９】
本発明の方法は、式ＩまたはＩＩのｓＰＬＡ_２インヒビター ラセメート、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、互変体、またはプロドラッグ誘導体（好ましくは、本明細書において好ましいと確認されたｓＰＬＡ_２インヒビター）を含む医薬製剤を用いるか、または先に記載のｓＰＬＡ_２インヒビターを含む製剤を敗血症を治療および／または予防するための薬剤を含む他の承認された有効な療法とともに用いて実施することができる。本発明の方法のための併用療法として有用な他の有効な療法または補助剤には、活性化プロテインＣ、好ましくは組換えヒト活性化プロテインＣ、およびＮ−［２−［４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）フェニルスルホニルアミノ］ベンゾイル］アミノ酢酸としても知られるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン）スルホニルアミノベンゾイル］グリシンが含まれる。敗血症の根本原因は本発明の方法により予防されないと考えられるが、本発明の方法にしたがって投与すると有意な数の患者における敗血症の影響や死亡を予防するのに十分なｓＰＬＡ_２インヒビター（およびその製剤）を投与することにより症状の重症度や程度が減少するであろう。
【０１３０】
投与する用量は、既知因子、例えば特定薬剤の薬力学的特性、およびその投与方法と経路、レシピエントの年齢、健康および体重、症状の性質と程度、同時に行う治療の種類、治療頻度、および所望の効果に応じて変化するであろう。通常、活性化合物の１日用量は、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。最初は０．５〜５０、好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を分割した用量で１〜６回／日投与するかもしくは持続放出形での投与が所望の結果を得るのに有効である。患者の状態に応じて、敗血症もしくは敗血症を含む病状（すなわち、ｓＰＬＡ_２レベルの増加により決定されるような）の発現前にはより低用量範囲を投与するが、ｓＰＬＡ_２レベルの上昇と戦うために積極的な介入の必要性があるときはより高用量を投与してよい。
【０１３１】
一般に、ｓＰＬＡ_２インヒビターは、治療的有効量が得られるように動物に投与されるであろう。治療的有効量は、活性化合物を用量を増加させながら投与するか、または患者に対する効果、例えば発熱の減少、ｓＰＬＡ_２活性レベルの増加の抑制、もしくは敗血症に関連する他の症状の減少を観察することにより個々の患者について伝統的に決定してよい。
一般的に、該化合物は動物においてｓＰＬＡ_２インヒビターの血液レベル濃度１０〜５０００ｎｇ（ナノグラム）／ｍｌ、好ましくは濃度１００〜１０００ｎｇ／ｍｌを達成する方法および用量で投与しなければならない。
治療管理は資格のある介護人（治療している医師）の決定に応じて数日間から数ヶ月間もしくは数年にわたり延長してよい。患者の好都合およびトレランスに関して経口投与および／または静脈内注入が好ましい。経口投与では、各約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の１〜４経口用量／日を用い、好ましい用量は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【０１３２】
本発明方法に用いる活性化合物の割合および重量
１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物は製剤の０．１〜９９．９重量％の濃度で用いてよい。
好ましくは医薬剤形は単位剤形である。単位剤形は、カプセル剤または錠剤そのもの、または適切な数のあらゆるこれらのものであり得る。単位用量の組成物中の活性化合物の量は、必要な特定の治療に従って約０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上に変化させるかもしくは調節してよい。
内部投与に適した組成物（剤形）は、活性化合物約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／単位を含む。これら医薬組成物において、活性化合物は当初、組成物の総重量に基づいて約０．５−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１３３】
有用な医薬組成物およびその成分の割合の例を以下に示す。
カプセル剤：カプセル剤は、それぞれ５０ｍｇの活性化合物粉末、１７５ｍｇの乳糖、２４ｍｇのタルク、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを標準的ツーピースの高ゼラチンカプセルに充填することにより製造してよい。
軟ゼラチンカプセル剤：ダイズ油中の活性化合物混合物を調製し、陽（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）置換ポンプでゼラチン中に注射して５０ｍｇの活性化合物を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。該カプセルを石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
【０１３４】
錠剤：用量単位が５０ｍｇの活性化合物、６ｍｇのステアリン酸マグネシウム、７０ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのコーンスターチ、および２２５ｍｇの乳糖である錠剤を伝統的方法により製造してよい。適切なコーティングを適用して嗜好性を増し、または吸収を遅らせてよい。
サスペンジョン剤：それぞれ５ｍＬに２５ｍｇの微細に分割した活性化合物、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍｇのバニリンを含む水性サスペンジョン剤を経口投与用に製造する。
【０１３５】
注射可能製剤：１０容量％のプロピレングリコールおよび水中の１．５重量％の活性化合物を撹拌することにより注射により投与するのに適した非経口用組成物を製造する。該溶液を通常用いる技術により滅菌する。
鼻スプレー：それぞれ１ｍＬに１０ｍｇの活性化合物、１．８ｍｇメチルパラベン、０．２ｍｇ プロピルパラベン、および１０ｍｇメチルセルロースを含む水性溶液剤を製造する。該溶液を１ｍＬバイアルに分配する。
活性化合物を製剤の０．０１〜９９．９重量％の濃度で用いる。
エアロゾル製剤は、約０．５〜約１０ミクロンの粒子サイズに分散させることができ、気道表面上のｓＰＬＡ_２インヒビター濃度が約１０^−１０〜１０^−２ｍｏｌ／Ｌを達成するのに十分な該インヒビターを有する。
【０１３６】
非経口投与（特に、静脈内投与）は、分析によりｓＰＬＡ_２レベルの上昇が示されるか、または最初の臓器不全後２４時間までのように患者の苦痛を急速に軽減する必要がある場合に好ましい事が多い。非経口投与では、１日を通して０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を連続的もしくは間欠的に投与するのに用いてよい。非経口投与では、該化合物を生理食塩水ビークル（例えば、０．９％正常生理食塩水、０．４５％正常生理食塩水など）、デキストロースビークル（例えば、水中の５％デキストロース）、または生理食塩水とデキストロースビークルの混合液（５％デキストロース中の０．９％正常生理食塩水）を用いて投与してよい。
非経口投与は、本発明を実施するのに有用な化合物、すなわち、式Ｉの化合物の凍結乾燥組成物を用いて行うのも好ましい。
【０１３７】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物の成分の同定と割合
ある態様において、本発明の実施には、活性成分としてｓＰＬＡ_２インヒビター、すなわち式（Ｖｂ）の化合物、および有効量の、キレート剤として作用する可溶化剤、例えば好ましくはクエン酸、エデト酸（例えばＥＤＴＡ、２ナトリウム）、ポリリン酸およびその塩から選ばれる少なくとも１種類の化合物、より好ましくはクエン酸ナトリウムを含む医薬組成物の使用が含まれる。ポリリン酸およびその塩の例には、日本食品添加物基準（Ｊａｐａｎｅｓｅ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｏｆ ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）第６版に記載のポリリン酸カリウム、および日本食品添加物基準、第６版または日本化粧品成分基準、第２版に記載のポリリン酸ナトリウムがある。クエン酸ナトリウムは無水クエン酸３ナトリウム、クエン酸３ナトリウム２水和物、およびクエン酸３ナトリウム５水和物として利用できるが、最も好都合で好ましいのはクエン酸３ナトリウム２水和物の形で用いることである（分子量２９４．１０）。
【０１３８】
該可溶化剤の量は可溶化剤の種類や例えば化合物（Ｖｂ）の濃度で変化し、化合物（Ｖｂ）の等価な酸の約１％〜約４００％（ｗ／ｗ）、好ましくは１〜２００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１〜１００％（ｗ／ｗ）の量であってよい。クエン酸ナトリウムを用いる医薬組成物については、可溶化剤の重量は、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の１０％〜６０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２５％〜５０％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは先に記載の医薬組成物は有効量の安定剤も有する。安定剤は、固体糖および糖アルコールから選ばれる少なくとも１種類の医薬的に許容される化合物、より好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、果糖、乳糖、およびマルトースから選ばれる少なくとも１種類の化合物である。マンニトールが最も好ましい安定剤成分である。
【０１３９】
安定剤の量は安定剤の種類およびｓＰＬＡ_２インヒビター、すなわち化合物（Ｖｂ）の濃度で変化し、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の４０％〜５００％（ｗ／ｗ）、好ましくは５０％〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜２００％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１００％〜２００％（ｗ／ｗ）であってよい。
本発明の目的および範囲から離れることなく所望により他の医薬的に許容される添加剤を本発明を実施するのに有用な製剤に加えてよい。本発明の溶液剤を注射用に製造する場合は、それに等張化剤、仕上げ剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）または他の添加剤を加えてよい。
好ましくは、上記医薬組成物は活性成分、可溶化剤および安定剤を除き塩を含まない。
【０１４０】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物
好ましくは先に記載の医薬組成物を凍結乾燥する。最も好ましくは、凍結乾燥組成物は、本発明を実施するのに有用な化合物、すなわち式（Ｖｂ）の化合物の崩壊温度特性を用いることによりアニーリング工程を用いて製造される。
例えば、凍結乾燥組成物は、化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の約１〜約２００％（ｗ／ｗ）の可溶化剤を含む。可溶化剤の割合は医薬組成物について先に記載のものと同じである。可溶化剤がＥＤＴＡ ２ナトリウム（またはその酸もしくは他の塩）であるときは、例えば化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の約１％〜約１５％（ｗ／ｗ）を用いるのが好ましい。
安定剤の同一性と割合は、医薬組成物について先に記載のものと同一である。マンニトールが本発明の凍結乾燥組成物の安定剤成分として最も好ましい。
【０１４１】
表１に本発明の特に好ましい凍結乾燥組成物を挙げる（量はすべてｍｇ（ミリグラム））。
表１

Ａ． Ｉ． ＝ 活性成分、クエン酸Ｎａ ＝ クエン酸３ナトリウム ２水和物
ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸、２ナトリウム塩
【０１４２】
好ましくは本発明の固体凍結乾燥組成物は、その中に含まれる例えば化合物（Ｖｂ）、および安定剤および可溶化剤を除き実質的に塩を含まない。
凍結乾燥医薬製剤は、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水、所望により生理食塩水を含む滅菌水、および／または糖を含む滅菌水に溶解することができる。例えば、静脈内注射するには、本発明組成物を２ｍｇ／ｍｌの濃度で４％デキストロース／０．５％クエン酸Ｎａ水性溶液に溶解させてよい。
【０１４３】
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物の製造方法
本発明を実施するのに有用な凍結乾燥組成物とは、ｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、すなわち化合物（Ｖｂ）を含む溶液を凍結乾燥し、所望により加熱処理工程にかけ、高減圧下で乾燥して水を昇華させて製造した製剤をいう。そのような凍結乾燥製剤には上記注射用凍結乾燥製剤が含まれる。凍結乾燥製剤はトレー凍結乾燥、スプレー凍結乾燥、およびバイアル凍結乾燥法を含む伝統的方法により製造してよい。下記のように本発明の多用量単位を製造するにはバイアル凍結乾燥が好都合である。
【０１４４】
本発明の方法により化合物（Ｖｂ）の溶液剤を得るには、化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、および溶媒を混合し、混合物が透明になるまで撹拌する。溶媒には、好ましくは水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、日本薬局方に記載の等張塩化ナトリウム溶液またはブドウ糖注射液、より好ましくは無塩水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、注射用ブドウ糖溶液がある。
【０１４５】
あるいはまた、本発明組成物から溶液剤を形成するのに適した溶媒には、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（１９９５、ＩＳＢＮ ０１９５−７９９６）の例えば「Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｗａｔｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｎｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｄｅｘｔｒｏｓｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、「Ｍａｎｎｉｔｏｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」、または「Ｍａｎｎｉｔｏｌ ｉｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」に記載のものによってさらに例示されるあらゆる注射可能な溶液がある。
【０１４６】
例えば本発明方法により化合物（Ｖｂ）の溶液剤を得るには、凍結乾燥前に最初にプロセシング溶液を調製する。凍結乾燥前のプロセシング溶液は、化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、および溶媒、好ましくは化合物（Ｖｂ）、可溶化剤、安定剤、および溶媒を混合物が透明になるまで混合することにより調製する溶液である。該成分を溶媒に加える順序に関しては、可溶化剤と安定剤を最初に溶解し、次いで化合物（Ｖｂ）を溶解するのが極めて好ましい。溶媒は好ましくは先に記載のような水性溶媒であり、より好ましくは日本薬局方に記載のような無塩水性溶媒、例えば水、精製水、注射用水、もしくはブドウ糖注射液である。例えば、化合物（Ｖｂ）の凍結乾燥前のプロセシング溶液は、約０．５％〜２％（ｗ／ｗ）の濃度の化合物（Ｖｂ）を含んでいてよい。希望によりプロセシング溶液を凍結乾燥前にろ過工程にかけてよい。
【０１４７】
ろ過工程には、例えば注射用製剤の場合は凍結乾燥前にプロセシング溶液を無菌ろ過および／または限外ろ過して凍結乾燥前のプロセシング溶液から微生物または他の夾雑物を除去することが含まれる。
希望により凍結乾燥前にプロセシング溶液を分配工程にかけてよい。分配工程には、例えばバイアル凍結乾燥の場合は、バイアル生成物が望む量のｓＰＬＡ_２インヒビター化合物を有するようにｓＰＬＡ_２インヒビター化合物、すなわち化合物（Ｖｂ）の濃度を考慮して凍結乾燥前に適切な容量のプロセシング溶液をバイアルに分配する工程が含まれる。
【０１４８】
凍結乾燥工程は以下のごとく行われる。
好ましくは、凍結乾燥組成物を一連の加熱および冷却工程により製造する。凍結乾燥組成物の製造方法は、（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビター、例えばナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ］アセテート、（化合物（Ｖｂ））、可溶化剤、および安定剤を含む凍結乾燥組成物成分を水性溶媒に溶解し、（ｂ）工程（ａ）のプロセシング溶液を−３３℃以下の温度に冷却し、（ｃ）工程（ｂ）の生成物を−３３℃以上の温度に加熱し、（ｄ）工程（ｃ）の生成物を−３３℃以下の温度に冷却し、（ｅ）工程（ｄ）の生成物を水性溶媒から水を除去して固体凍結乾燥生成物を得るのに十分な時間、大気圧より低い圧下で−１３℃以上の温度に加熱する一連の工程を含む。
【０１４９】
好ましくは、工程（ａ）は、ｓＰＬＡ_２インヒビター、すなわちナトリウム［［３−（２−アミノ−１，２−ジオキソエチル）−２−エチル−１−フェニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルｌオキシｌアセテート； 化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の１〜１００％（ｗ／ｗ）の量の、クエン酸、エデト酸、ポリリン酸およびそれらの塩から選ばれる可溶化剤； および化合物（Ｖｂ）の等価な酸の量の５０〜２００％（ｗ／ｗ）の量の、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、およびマルトースから選ばれる安定化剤を水性溶媒に溶解することにより行われる。さらに、工程（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）はそれぞれ好ましくは少なくとも０．５時間行われ、工程（ｅ）は１３３Ｐａ（１０００ミリＴｏｒｒ）以下の大気圧より低い圧で行われる。
【０１５０】
凍結乾燥工程における好ましいパラメータは、例えば化合物（Ｖｂ）が−３５℃〜−４５℃に冷却することにより凍結するパラメータである。この冷却工程は、好ましくは２〜４時間以上行われる。この工程は以後「１次凍結工程」という。次に、希望により１次凍結工程で得られた凍結溶液を、−５℃〜−２５℃、好ましくは−１０℃〜−２０℃に温める。この温め工程を３時間以上、好ましくは５〜１０時間行う。この工程を以後「熱処理工程」という。
熱処理工程で得られた組成物を好ましくは−３５℃〜−４５℃で再凍結する。この冷却工程を好ましくは２〜４時間以上行う。この工程を以後「再凍結工程」という。
【０１５１】
１次凍結工程、加熱処理工程、および再凍結工程を通して得られた組成物を当業者に知られた方法に従って水を昇華させることにより高減圧下で乾燥する。このようにして本発明の凍結乾燥製剤を得る。希望であれば温度と減圧度が異なる２工程の乾燥を行って水を完全に除去してよい。この工程を以後「乾燥工程」という。２工程の乾燥を実施する場合、これら工程を「１次乾燥」工程および「二次乾燥」工程という。
【０１５２】
凍結乾燥工程で始めに存在する水のほとんどが除去されるが、最終生成物の凍結乾燥組成物はいくらかの遊離水を含んでいてよい。典型的には、水の含有量は０．５％〜５．０重量％であり得る。より典型的には水の含有量は０．８％〜２．０％の範囲である。
吸入療法も単独または他の投与経路の補助として有用なことがある。吸入療法では敗血症の臨床症状を減少させるのに必要な用量が容易に決定され、使用される。
【０１５３】
敗血症の試験方法
敗血症の診断は推論的もしくは示唆的であることが多い。例えば、頻呼吸（ｔａｃｈｙｐｅｎｉａ）、頻脈、精神状態の変化、白血球増加症もしくは白血球減少症、および血小板減少症（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、上記）のような敗血症の症状を示す患者。敗血症は分泌性ホスホリパーゼＡ_２の放出を引き起こすと考えられるので、血漿もしくは体液中の増加しつつあるかもしくは増加したｓＰＬＡ_２レベルの検出は敗血症の発現または敗血症を生じる可能性がある有害な状態の有用な証拠である。すなわち、別の有用な診断手段は敗血症に罹りやすいことが確定した患者に対する経時的なｓＰＬＡ_２レベルの分析かもしれない。
ＩＬ−６レベルも敗血症に対する罹りやすさや発現の証拠として別個に、もしくは他の方法と組み合わせていくぶん有用である。
【０１５４】
敗血症の他の診断基準は、標準的医学参考書（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１３版、１９９４、５１１−５１５頁、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｉｎｃ．、ＩＳＢＮ ０−０７−０３２３７０−４）、およびＳｏｒｅｎｓｅｎら、Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ_２ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｅｐｔｉｃ Ｓｈｏｃｈ ａｎｄ Ｔｒａｕｍａ、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１９９４） ２０， ５５５−５６１中に記載の基準である。これら基準もしくは十分な医学的意見により示された基準を用い、本発明の方法を用い始めるときに治療の頻度と程度、および治療の中止時期を決定してよい。
【０１５５】
臨床試験のプロトコールと結果
研究者：この多施設試験には７２人の主な研究者が含まれた。
試験施設：試験施設は７２箇所であった。
試験日：１９９８年９月〜１９９９年８月
臨床相：第２相
目的：本試験の主目的は以下の通り：
重症の敗血症患者で２８日全死亡率（２８−ｄａｙ ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ｍｏｔａｌｉｔｙ）の証明された減少に基づく第３相試験のための最適用量を決定すること、およびＬＹ３１５９２０が許容される安全性プロフィールを持つことを証明すること。
方法論：多施設、二重盲検、プラセボ対照パラレルデザイン試験。
対象数：ＬＹ３１５９２０： 男性２１２人、女性１７８人、合計３９０人。
プラセボ：男性１１６人、女性８０人、合計１９６人。
診断および算入基準：本試験に参加する直前の３６時間以内に全身炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の４つの基準のうち３またはそれ以上に適合することにより定義した重症の敗血症を有し；感染症の存在が疑われるかもしくは証明され；本試験に参加する直前の２４時間以内に少なくとも１つの敗血症性臓器不全を有する男性および女性。
用量および投与：被験生成物−ＬＹ３１５９２０ナトリウム、凍結乾燥粉末として供給された。各バイアルは１００ｍｇ ＬＹ３１５９２０を含んだ。再構成後、ＬＹ３１５９２０の全用量を注射用５％ブドウ糖で希釈し、ＬＹ３１５９２０の血漿濃度が約２００および８００ｎｇ／ｍＬとなることを目標に静脈内注入するために最終濃度を０．２ｍｇ／ｍＬまたは０．８ｍｇ／ｍＬとする。あらゆる２４時間の期間以内に投与する５％ブドウ糖の最大容量が６００ｍＬを越えることはなかった。被験薬を注入ポンプで静脈内投与し、投与前にいかなる他の静脈内薬物療法とも混合しなかった。
【０１５６】
プラセボ−市販品として利用できる注射可能な総合ビタミン剤（Ｃｅｒｎｅｖｉｔ ？、Ｂａｘｔｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。５％ブドウ糖と混合するとき、プラセボ溶液はＬＹ３１５９２０の溶液とほぼ同じのようであった。投与した総合ビタミンは総合ビタミン製剤の推奨１日用量より少なかった。
ＣＴ１１９２３： ＬＹ３１５９２０； ＣＴ１４５５２： ＬＹ３１５９２０；
ＣＴ１４７０８： ＬＹ３１５９２０； ＣＴ９７０１１４９： プラセボ；
ＣＴ９７０１１５０： プラセボ；
ＣＴ９８００２９１： プラセボ。
治療継続期間：ＬＹ３１５９２０ナトリウム： ７日間（１６８時間）。
評価基準： 有効性−初期有効性のエンドポイントは２８日全死亡率であった。
【０１５７】
患者を死亡原因に関わらず「第２８日に生存」または「第２８日目に死亡」のいずれかに分類した。第２８日時点は被験薬投与開始後正確に６７２時間に生じる。
薬物動態−一次薬物動態および薬力学的測定は、血漿ＬＹ３１５９２０濃度、血清ＩＬ−６濃度、血清ｓＰＬＡ_２酵素活性、および血清ｓＰＬＡ_２酵素濃度であった。各標的血漿濃度は連続１６８時間注入で試験した。
安全性−以下の安全性パラメーターを本試験において評価した：有害事象（重症および緊急に治療を要する）； 生命徴候； 中央実験室検査； 地方実験室検査； および敗血症関連臓器機能不全の発生と重症度（ＳＯＦＡスコア）。
【０１５８】
統計的方法： 定性的変数に関するデータを発生率で示した（数［Ｎ］およびパーセント）。定性的変数については処置群をカイ二乗検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を用いて比較した。相対リスクおよび信頼区間をロジット（ｌｏｇｉｔ）調整相対リスク法（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． １９８９）を用いて計算した。すべての２８日死亡率分析はカイ二乗検定およびＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定に基づく。
連続変数に関するデータは、中心化傾向（ｃｅｎｔｒａｌ ｔｅｎｄｅｎｃｙ）および中央分散の測定値を用いて要約した。連続変数の統計的検定は、ランクづけデータとランク付けしていないデータに基づく分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った（ＳｎｅｄｅｃｏｒおよびＣｏｃｈｒａｎ １９８９）。一次有効性分析を除き、両側５％有意水準および９５％信頼区間をすべての有効性および安全性分析に用いた。一次有効性分析の両側限界α水準は０．０２５であり、プラセボに対する２つのＬＹ３１５９２０投与管理の比較について説明した。
【０１５９】
算入基準
試験参加者が下記基準すべてを満たす時に本試験に含めた。これら基準を満たすほぼすべての患者が病院の救急治療室、例えば集中治療室、ステップダウン室、緊急病室、または回復室に入っていたと予想される。これら算入基準を満たす事象が基礎疾患の過程や付随療法の影響のせいではなく、敗血症の発現に起因するものであらねばならない。
【０１６０】
［１］ 本試験に入る直前の３６時間以内にＳＩＲＳの以下の４つの基準のうち３またはそれ以上を満たすこと。この基準は同時に存在する必要はなかった。
Ａ） 中心温度、＞３８℃（１００．４°Ｆ）または＜３６℃（９６．８°Ｆ）； 中心温度は直腸、中心カテーテル、または鼓室（ｔｙｍｐａｎｉｃ）温度と定義する。口内温度または腋窩温度を用いる場合は実際の測定値に０．５℃（１°Ｆ）を加えて数量化する。
Ｂ） 心拍数： 頻脈を予防する知られた医療的条件もしくは処置（例えば、βアドレナリン作動性ブロッカーまたは心臓ブロックの使用）がない場合、＞９０回／分。患者が頻脈を予防する知られた医療的状態にあるかまたは治療を受けている場合、患者は全身性炎症のための残る３つの基準のうち２つを満たす必要がある。
Ｃ） 呼吸数は＞２０回／分またはＰａＣＯ_２ ＜３２ｍｍＨｇまたは急性経過に対する器械的換気（神経筋疾患または全身麻酔のための必要性に関連しないもの）。
Ｄ）白血球数、＞１２，０００または＜４０００個／ｍｍ^３（腫瘍崩壊剤に二次的なものではない）または＞１０％未成熟好中球（バンド）。
【０１６１】
［２］　感染の存在が疑われるかまたは立証されたもの。
感染が疑われる患者は、急性感染症の証拠、例えば通常無菌である体液、体腔内諸器官（ｖｉｓｃｕｓ）中に白血球、肺炎と一致し、膿性喀痰の生成に関連する胸部Ｘ線、または感染の確率が高い臨床症状（例えば上行性胆管炎）がなければならない。
【０１６２】
［３］　本試験に入る直前２４時間以内に以下の敗血症性臓器不全の少なくとも１つを有していたもの。
Ａ）心血管： ａ） 動脈収縮期血圧、適正液蘇生または静脈液ボーラス投与（１時間以上、正常生理食塩水または等価物を＞５００ｍＬ）に関わらず少なくとも１時間＜９０ｍｍＨｇ、またはｂ）収縮期血圧 ＞９０ｍｍＨｇを維持するために少なくとも１時間昇圧剤を要求。昇圧剤にはあらゆる用量のドーパミン（＞５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）およびフェニレフリン、エピネフリン、またはノルエピネフリンが含まれる。ドブタミンは昇圧剤とは考えない。そして／または、
Ｂ） 呼吸： ａ） ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比 ＜３００として定義される急性肺機能障害の証拠、および（もし測定すれば）肺毛細管楔入圧が中心容量（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｏｌｕｍｅ）のオーバーロードを示唆しないこと、またはｂ） 肺炎の背景において、患者はＰａＯ_２／ＦｉＯ_２比 ＜２００であり、および（もし測定すれば）肺毛細管楔入圧が中心容量のオーバーロードを示唆しないこと。そして／または
Ｃ） 血液学： ａ） 血小板数、＜１００，０００／ｍｍ^３、またはｂ） ３日間にわたる直前に行ったスクリーニングで血小板数が最高値から５０％減少を記録。そして／または
Ｄ） 腎臓： ａ）尿排泄量、適切な液蘇生に関わらず連続２時間 ＜０．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ、またはｂ） 血清クレアチニン濃度、＞３．０ｍｇ／ｄＬ。（敗血症の症状発現前の血清クレアチニン濃度 ＞３．０ｍｇ／ｄＬとして定義した先に存在する腎障害の存在下において、患者は他の４つの臓器不全の１つを満たさなければならない。） そして／または
Ｅ） 動脈血漿乳酸濃度が正常の上限の＞１．５倍に上昇することを特徴とする、動脈血ｐＨ ＜７．３または塩基不足 ＞５．０ｍＥｑ／Ｌと関連した乳酸性（ｌａｃｔｉｃ）アシドーシス。
【０１６３】
薬剤濃度の測定
主な薬物動態および薬力学測定値は、１） 血漿ＬＹ３１５９２０濃度； ２） 血清ＩＬ−６濃度； ３） 血清ｓＰＬＡ_２酵素活性； および４） 血清ｓＰＬＡ_２酵素濃度であった。１血漿試料（ＬＹ３１５９２０）と１血清試料（ｓＰＬＡ_２活性、ｓＰＬＡ_２濃度、ＩＬ−６濃度）を特定の時間間隔で各患者から回収した。さらなる血漿試料（クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）抗凝固薬）は、薬物動態および薬力学用試料とともに得た。後者の試料は後で行う評価のために凍結保存した。すべての試料は同じ時に回収した。試料採取の正確な時刻を記録した。ＬＹ３１５９２０濃度測定用の血漿試料は注入溶液からの汚染の可能性のないものを得るよう気をつけた。
【０１６４】
結果
結果は、敗血症患者を式ＩのｓＰＬＡ_２化合物、すなわち、式（Ｖｂ）の化合物（ＬＹ３１５９２０）で最初の臓器不全後２４時間以内に、好ましくは最初の臓器不全後１８時間以内に、またおそらく最も好ましくは最初の臓器不全後１２時間以内に治療すると死亡率が統計的に有意な減少を示すことを示した。外挿により、結果は、敗血症に罹りやすい患者に対してｓＰＬＡ_２インヒビター化合物の投与を開始するのが最も好ましいことを示している。ＩＬ−６レベルおよびｓＰＬＡ_２活性レベルのベースライン分析の結果を表１〜３に示す。本試験の死亡率のデータを図１〜３に示す。
【０１６５】
表１
最初の臓器不全から被験薬の初回投与までの時間によるベースラインＩＬ−６濃度と性別

【０１６６】
表２
ベースラインでの臓器不全数によるベースラインＩＬ−６濃度と性別

【０１６７】
表３
ｓＰＬＡ_２活性と最初の敗血症性臓器不全の持続時間

本発明を特定の態様により先に例示したが、これら特定の例は添付の特許請求の範囲に記載の発明の範囲を限定するものではない。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to a method for treating and / or preventing sepsis or septic shock.
[0002]
Background of the Invention
Human non-pancreatic secretory phospholipase A ₂ (Hereinafter, in this specification, “sPLA ₂ ) Are described in two documents: "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A". ₂ Present in Rheumatoid Artificial Synthetic Fluid ", Seelhamer, Jeffrey J. et al. Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A .; Kloss, Jean; and Johnson, Lorin K .; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, no. 10, April 5, 5335-5338, 1989; and "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A" ₂ ", Kramer, Ruth M. Hession, Cathedral; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E .; Pingchang; Tizard, Richard; and Pepinsky, R.M. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, no. 10, April 5, pp. 5768-5775, 1989 (their contents of which are incorporated herein by reference).
[0003]
sPLA ₂ Is thought to be the rate-limiting enzyme in the arachidonic acid cascade that hydrolyzes membrane lipids. Membrane lipids are also involved in inflammatory diseases and diseases caused by a systemic response to injury and / or inflammation (Uhl et al., J. Am. Coll. Surg. 331, 180, 3, 323-331, 1993). ). That is, sPLA of fatty acids (eg, arachidonic acid) ₂ It is important to develop therapeutic methods and compounds that inhibit mediated release and are highly bioavailable in mammals, especially humans. Such compounds and methods are described in sPLA ₂ It is of value in general treatment of conditions induced and / or maintained by overproduction of e.g. septic shock, adult respiratory distress syndrome, pancreatitis, trauma, bronchial asthma, allergic rhinitis, rheumatoid arthritis and the like.
[0004]
Sepsis and its symptoms afflict a variable estimated number of about 5 million to 2 million people worldwide each year, with a mortality rate of about 30 to 50%. It is associated with an overwhelming systemic response to viral, fungal, or bacterial infections, and is often characterized by sudden chills, pneumonia, trauma, and surgical infections, and infections to burn patients. For example, it is frequent in patients with cancer and AIDS, especially in hospitals and clinics. Approximately 100,000 die from sepsis each year. The human and economic costs of suffering from sepsis and its symptoms are enormous.
[0005]
US Pat. No. 5,654,326 (which forms part of this specification) discloses certain indole-type sPLAs useful for treating sepsis. ₂ Inhibitors and related ester prodrugs are described. In particular, this patent relates to the sodium and methyl esters of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid. It is illustrated. US Provisional Patent Application SN 60 / 063,646, filed October 27, 1997, discloses a highly bioavailable indole sPLA for treating sepsis. ₂ Describes inhibitors. U.S. Patent Application SN 09/063066 (filed April 21, 1998, titled "Substituted Carbazoles and 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole") discloses carbazole-type compounds useful in the treatment of sepsis. (This content forms a part of the present specification.) United States patent application SN 09 / 260,490 (filed March 3, 1998) ₂ Certain lyophilized formulations of inhibitor compounds are disclosed, the contents of which are incorporated herein.
[0006]
SPLA with high bioavailability ₂ Developing specialized treatment and / or prevention methods for sepsis using inhibitors, especially those suitable for oral or intravenous administration, in combination with new interventions and / or prevention methods by medical professionals or qualified caregivers. desirable.
[0007]
Summary of the Invention
The present invention provides that sPLA within a certain time interval ₂ SPLA for treating sepsis, comprising administering an inhibitor compound ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
The present invention relates to sPLA that is medically or clinically necessary before the onset of sepsis or up to 24 hours after the first organ failure. ₂ A method for treating or preventing sepsis in a patient having or susceptible to sepsis by administering an inhibitor compound, respectively.
[0008]
The present invention relates to a sPLA for treating sepsis in which the active ingredient is administered within 0 to 24 hours after the first organ failure and lasts for about 1 to 7 days or a medically determined end point. ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
The present invention relates to a sPLA for treating sepsis in which the active ingredient is administered within 0-18 hours after the first organ failure and lasts about 1-7 days or until a medically determined end point. ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
The present invention provides: a. Selecting a patient susceptible to sepsis; b. SPLA of the patient ₂ The activity level is monitored and sPLA ₂ Also provided is a method of preventing or treating sepsis comprising administering an effective amount of a compound of Formula I or II when the activity level is high or elevated.
[0009]
The present invention relates to a sPLA for treating sepsis in which the active ingredient is administered within 0 to 12 hours after the first organ failure and lasts for about 1 to 7 days or until a medically determined end point. ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
The present invention relates to sPLA for treating sepsis in which the active ingredient is administered within 0-6 hours after the first organ failure and lasts about 1-7 days or until a medically determined end point. ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
The present invention relates to a sPLA for treating sepsis in which the active ingredient is administered within 0 to 2 hours after the first organ failure and continues for about 1 to 7 days or until a medically determined end point. ₂ The present invention relates to a method of using an inhibitor compound.
[0010]
The present invention relates to sPLA ₂ Administration of inhibitor compounds to sPLA ₂ It also relates to a method of preventing sepsis in a mammal, including a human susceptible to sepsis, which begins before an elevated level occurs.
The present invention provides sPLA in patients prior to invasive methods that can produce sepsis or tend to cause adverse conditions that produce sepsis. ₂ An inhibitor compound is provided.
The present invention provides a therapeutically effective amount of sPLA within 24 hours after initial organ failure. ₂ It is also a method of treating or preventing sepsis by administering the compound in combination with other effective therapies for sepsis, and when medically necessary or for about 1 to 7 days.
The present invention provides sPLA in patients susceptible to sepsis before organ failure or in patients suffering from sepsis within about 24 hours after organ failure. ₂ A method for treating or preventing sepsis, comprising initiating the administration of a pharmaceutical formulation containing an inhibitor.
[0011]
The present invention provides a method for treating or preventing sepsis by the method of the present invention,
Embedded image

[Wherein, R ₁ ~ R ₇ And X are defined below. ]
This is a method for using the compound of the formula I represented by the formula:
[0012]
The present invention provides a method for treating or preventing sepsis by the method of the present invention,
Embedded image

[Wherein, R ₃₁ ~ R ₃₄ , R _{31 '} ~ R _{34 '} And Y ¹ Is defined below. ]
SPLA of formula II represented by ₂ It is also a method of using inhibitor compounds.
The present invention is also a method for treating or preventing sepsis, comprising initiating the administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of Formula I or II together with a carrier or diluent according to the method of the present invention.
[0013]
The present invention provides a method for treating sPLA 24 hours after the first organ failure. ₂ Patients suffering from or susceptible to sepsis, including initiating the administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of Formula I or II in combination with other effective therapies or adjuvants for sepsis before the levels are elevated It is also a method of treating or preventing sepsis.
The present invention provides a pharmaceutically effective amount of sPLA prior to the onset of a condition causing injury. ₂ A method for preventing sepsis in a mammal, including a human, comprising initiating administration of an inhibitor compound to a patient susceptible to sepsis.
[0014]
The present invention relates to a pharmaceutically effective amount of a sPLA of the formula I or II ₂ Treatment of a patient with an inhibitor compound with initial organ failure or sPLA ₂ The present invention relates to a method of treating sepsis, which begins within a certain time interval from the onset of an increased level of activity.
The present invention relates to a pharmaceutically effective amount of a sPLA of the formula I or II ₂ Treatment of a patient with an inhibitor compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug derivative thereof upon initial organ failure or sPLA ₂ The present invention relates to a method of treating sepsis, which begins within a certain time interval from the onset of an increased level of activity.
[0015]
The present invention relates to a pharmaceutically effective amount of a sPLA of the formula I or II ₂ Administration of an inhibitor compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivative thereof may be due to initial organ failure or sPLA. ₂ A sPLA of the formula I or II for the manufacture of a medicament for the treatment of sepsis which starts within a certain time interval from the onset of elevated levels ₂ It relates to the use of an inhibitor compound or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or optical isomer thereof.
The present invention relates to the use of sPLA within 24 hours after the first organ failure. ₂ Formula (I) in the manufacture of a medicament for treating or preventing sepsis in a patient suffering from or susceptible to sepsis, comprising initiating the administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of Formula I or II prior to elevated levels. ) Or (II).
[0016]
The present invention relates to the use of sPLA within 24 hours after the first organ failure. ₂ In patients suffering from or susceptible to sepsis, including initiating administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of Formula I or II in combination with other effective therapies or adjuvants for sepsis prior to elevated levels. Use of a compound of formula (I) or (II) in the manufacture of a medicament for treating or preventing sepsis.
[0017]
Drawing
Three figures (FIGS. 1, 2 and 3) are shown. FIG. 1 shows 28-day mortality (Y-axis) and sPLA by treatment. ₂ Represents the relationship between active quartiles or ranges (82 or less to 511 ng / mL or more) (X-axis). Bars 1, 4, 7, and 10 are sPLA to which placebo is applicable ₂ The mortality rate when administered in the active quartile. Bars 2, 5, 8, and 11 show applicable levels of sPLA ₂ "Low dose" sPLA in activity (quartile) ₂ The mortality rate for the administration of the inhibitor compound is shown. Bars 3, 6, 9, and 12 represent treatment of a patient with "high dose" of a compound of formula (I).
[0018]
FIG. 2 reflects the experiment whose results are shown in FIG. However, the 28-day mortality (Y axis) due to the treatment shown in FIG. 2 is plotted against the IL-6 activity quartile (activity level of 107 or less to 1506 ng / mL or more)) (X axis). ing. Also, placebo administration at different IL-6 quartiles is indicated by bars 1, 4, 7, and 10. Low dose administration at different IL-6 quartiles is indicated by bars 2, 5, 8, and 11. Also, the results of high dose administration at different IL-6 activity quartiles are shown in bars 3, 6, 9, and 12.
[0019]
FIG. 3 shows the sPLA of formula I ₂ FIG. 4 shows a plot of 28-day mortality from treatment (Y-axis) versus time after the first organ failure given the inhibitor compound (X-axis). FIG. 3 shows sPLA of formula I no more than 12 hours after the first organ failure ₂ Administration of the inhibitor compound, preferably compound (Vb), preferably by infusion, resulted in 19.2% mortality at the "low dose" versus 42.9% mortality for the placebo (bar 1) (bar 2). . “High dose” sPLA of formula (I) in the same time frame (ie, no more than 12 hours after the first organ failure) ₂ Administration of the inhibitor compound resulted in a mortality of 5.4% (bar 3). The apparent reduction in mortality at both low and high doses administered 0-12 hours after the first organ failure was statistically significant and unexpected. Further, FIG. 3 shows that placebo administration 12-24 hours after the first organ failure resulted in "low dose" sPLA ₂ 38.2% mortality (bar 5) with compound administration, and "high dose" sPLA ₂ The mortality was 35.1% (bar 4) compared to 31.5% (bar 6) with compound administration. The points of these data are sPLA at 0-24 hours after the first organ failure, preferably at 0-12 hours after the first organ failure. ₂ FIG. 9 shows that administration of an inhibitor compound, preferably a compound of formula I, more preferably compound (Vb), results in a significant reduction in mortality associated with sepsis as compared to placebo. SPLA administered 0-24 hours, preferably 0-12 hours after the first organ failure ₂ Inhibitor effect is "high dose" of sPLA ₂ It is particularly significant when administering inhibitor compounds.
The data were analyzed using the Cochran-Mantel Haenszel test adjusted for trial primary stratification factors at the two-sided 5% significance level. The overall treatment effect and pairwise comparison were analyzed.
[0020]
Detailed description of the invention
Definition
As used herein, the term “susceptible to sepsis” refers to an infection (ie, viral, fungal, or bacterial) that independently has a condition associated with sepsis or is prone to produce sepsis. Refers to a patient characterized by an action or condition that predisposes the subject to predisposition. Examples of such behaviors and / or conditions include, but are not limited to, acute or chronic alcoholism, AIDS, respiratory illness, gastrointestinal illness, burns, trauma, and hospitals for related or unrelated conditions. Includes consultation or hospital admission to a nursing home. The determination of susceptibility to sepsis can be determined by a qualified caregiver, ie, a medical or medical condition that overcomes the degree or severity and / or symptoms of the risk factors exhibited by the patient as described in, for example, Harrison's Principles of Internal Medicine (supra). Made by a doctor in terms of knowledge. That is, not all patients are within the definition of susceptibility to sepsis, as determined above.
[0021]
SPLA according to the method of the present invention as used herein ₂ Combination therapy of inhibitor compounds with other effective pharmacotherapy, drugs, or methods of treatment may comprise sPLA ₂ Compounds and other effective therapies can be administered in a single unit dose, simultaneously or sequentially, but within the treatment method of the invention (ie, prior to or within 24 hours after the first organ failure). ₂ Start of the administration of the inhibitor compound).
The terms "LY315920" and "LY315920 sodium" used herein are synonymous with the compound of the following formula (Vb), and are chemically ((2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H- Also known as indole-4-yl) oxy) acetic acid sodium salt or other chemically equivalent name.
[0022]
As used herein, the prefix “CT” refers to clinical trial material and, when accompanied by a number, identifies the indicated compound, agent, or placebo.
"Sepsis" as used herein is characterized by standard medical reference books and / or includes all stages of the disease or condition known to those skilled in the art. For example, sepsis includes severe sepsis, septic shock, and the like.
As used herein, the term "sPLA ₂ Inhibitor, sPLA ₂ Compound "and" sPLA " ₂ "Inhibitor compound" is a synonym.
[0023]
The term "therapeutically effective amount" refers to sPLA sufficient to reduce the secondary symptoms of sepsis in an animal. ₂ The amount of inhibitor.
The term "therapeutically effective interval" refers to sPLA ₂ The beginning of the time at which any one of the inhibitor or adjuvant, or the combination therapy is administered or administered to a patient in need thereof, and the end of the limit of either or both therapeutic effects.
[0024]
The term “parenteral” or “parenteral administration” refers to subcutaneous, intramuscular, intraocular, intracapsular, intraspinal, intrasternal, transdermal, transmucosal, buccal, rectal, vaginal, transvaginal, It refers to administration by nasal or intravenous routes.
The term "animal" means any member of the animal kingdom, including mammals, reptiles, fish, and birds.
[0025]
As used herein, the terms "lyophilized composition", "pharmaceutical composition", and "pharmaceutical formulation" include all the formulations described in the "General Manufacturing Rules" of the Japanese Pharmacopoeia, preferably solutions and It represents an injectable preparation, more preferably an injectable solution, and a lyophilized injectable preparation.
[0026]
As used herein, the terms “low dose” and “low LY” are synonymous and refer to sPLA ₂ Targeting sPLA by administering inhibitor compounds ₂ The treatment group achieved a crystal concentration of 200 ng / mL.
As used herein, the terms “high dose” and “high LY” are synonyms and refer to sPLA ₂ Targeting sPLA by administering inhibitor compounds ₂ The treatment group achieved a crystal concentration of 800 ng / mL.
[0027]
The term “lyophilized composition” refers to a compound produced by the process of the present invention as an essential component which is (1) a compound useful in the practice of the present invention, ie, sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl). ) -2-Ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate, (2) a solid lyophilized composition of matter comprising a solubilizer.
The term “active compound” or “active ingredient” refers to one or more sPLA ₂ Inhibitors and / or sPLA for use in the method of the invention ₂ Represents other adjuvants used in combination with the compounds, (2) solubilizers and (3) stabilizers.
[0028]
The term "active ingredient" refers to compounds useful in the practice of the present invention, i.e.,
Embedded image

SPLA containing sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxyacetate ₂ Also referred to as inhibitor compounds.
[0029]
The term "collapse temperature" describes the glass transition temperature of an amorphous solid or the eutectic temperature of a crystalline solid. The collapse temperature is the temperature at which the product does not completely freeze. Lyophilization microscopy can measure the temperature at which a frozen solution begins to lose its fixed structure during the sublimation process. For the frozen sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate solution, the collapse temperature before annealing is about It is measured at -33 ° C and the collapse temperature after annealing is about -13 ° C.
[0030]
The term "solubiliser" refers to a chelating agent. An "effective amount of solubilizer" is an amount of solubilizer that allows the active ingredient to form a stable aqueous solution suitable for medical use.
[0031]
The term "stabilizer" refers to a solid sugar or sugar alcohol. An "effective amount of stabilizer" is an amount of stabilizer that allows the lyophilized composition to dissolve readily to form an aqueous solution suitable for medical use.
[0032]
The term "active ingredient equivalent acid" or "compound (I) equivalent acid" refers to [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H. -Indol-4-yl] oxy] acetic acid. As used herein, the weight of the active ingredient is sPLA ₂ By the actual weight of the inhibitor, ie, sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate or the combination therapy. Is shown. However, to indicate the percentage (% by weight) of the active ingredient, it is calculated based on the equivalent acid of the active ingredient. That is, for example, when the active ingredient is sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate The equivalent weight of the equivalent acid must be calculated by multiplying the weight of the active ingredient by a factor of 100 / 105.8.
[0033]
The term "in combination with" refers to sPLA ₂ Indicates that the inhibitor and the adjuvant therapy or method are administered (treated) together. Further, the term refers to sPLA ₂ It means that the inhibitors and adjuvants or other therapeutically effective methods for the treatment or prevention of sepsis are co-administered together as a single formulation or as separate formulations, or are administered sequentially.
[0034]
The term "adjuvant" refers to sPLA ₂ A therapeutically effective drug therapy or method administered simultaneously or sequentially within a treatment interval as a single dosage unit or as a separate dosage unit with an inhibitor.
[0035]
As used herein, the term "injury causing condition" is a condition that predisposes a person to or causes sepsis, ie, a risk factor for sepsis (risk factor). ). These conditions are described in the literature and are known to those skilled in the art. A description of risk factors for sepsis can be found in Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th edition, 1994, pp. 511-515, McGraw Hill, Inc. And ISBN 0-07-32370-4), and Sorensen et al., Platelet Activating Factor and phospholipase A. ₂ It can be found in general reference books and literature including in patients with septic shock and trauma, Intensive Care Medicine (1994) 20, 555-561.
[0036]
As used herein, the term "sPLA ₂ Activity level "and" sPLA ₂ "Level" is a synonym and refers to systemic, serum or plasma sPLA as determined by tests known to those skilled in the art. ₂ These levels (sPLA) above about 300 units / mL (or other commonly known or normal levels determined according to the analytical method) ₂ ) Elevated levels were determined to represent a systemic response to injury that correlated with different levels of sepsis depending on severity. Normal plasma PLA in healthy individuals ₂ See Sorensen et al., Intensive Care Medicine, 20, 555-561 (1994) for a proposal that the activity be less than 300 units / mL.
[0037]
As used herein, the term “high sPLA” ₂ Level ”,“ elevated sPLA ” ₂ Level ”,“ sPLA ” ₂ "Elevated levels" is a synonym and is a sPLA above normal or average level or range determined or generally agreed. ₂ Single point results of activity level analysis or sPLA showing increasing levels from initial data points ₂ Mean multi-point result of activity level analysis.
[0038]
I. SPLA useful in the method of the invention ₂ Inhibitor
Secretory phospholipase A ₂ (SPLA ₂ ) Inhibitors are generally useful in practicing the methods of the present invention. Suitable sPLAs useful in the methods of the invention for treating and / or preventing sepsis or septic shock ₂ Examples of classes of inhibitors include 1H-indole-3-glyoxylamide, 1H-indole-3-hydrazide, 1H-indole-3-acetamide, 1H-indole-1-glyoxylamide, 1H-indole-1-hydrazide, 1H-indole-1-acetamide, indolizine-1-acetamide, indolizine-1-acetic acid hydrazide, indolizine-1-glyoxylamide, indene-1-acetamide, indene-1-acetic hydrazide, indene-1-glyoxylamide , Carbazole, tetrahydrocarbazole, pyrazole, phenyl glyoxamide, pyrrole, naphthyl glyoxamide, naphthyl acetamide, phenyl acetamide, pyrrolo [1,2-a] pyrazine, 9H-carbazole, 9-ben Carbazole, and a member selected from the group including mixtures thereof.
[0039]
1H-indole-3-glyoxylamide inhibitor
1H-indole-3-glyoxylamide sPLA ₂ Inhibitors and methods for their manufacture are described in US Pat. No. 5,654,326, the contents of which are incorporated herein by reference. These 1H-indole-3-glyoxylamide compounds are also described in European Patent Application 953022166.4, Publication No. 0675110 (published October 4, 1995).
[0040]
Definition of 1H-indole-3-glyoxylamide compound
The term "acid linker" refers to the divalent linking group of a 1H-indole-3-glyoxylamide compound, and-(L _a )-, Wherein the 4 or 5 position of the indole nucleus has a general relationship with an acidic group:
Embedded image

It has the function of binding to
[0041]
The term “acid linker length” refers to the linking group — (L) that connects the 4 or 5 position of the indole nucleus to an acidic group. _a )-Represents the number of atoms (excluding hydrogen) in the shortest chain.
[0042]
The method of the invention includes treating sepsis in an animal, including a human, within 24 hours after the first organ failure due to sepsis, or treating organ failure or sPLA. ₂ Included are methods of preventing sepsis in animals, including humans, susceptible to sepsis prior to elevated levels.
[0043]
In the present invention, an effective amount of 1H-indole-3-glyoxylamide of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or aliphatic ester prodrug derivative thereof, is prepared according to the time frame of the method of the present invention ( Administration to the animal within (interval):
Embedded image

Wherein X is oxygen.
R ¹ Is -C ₇ -C ₂₀ Alkyl,
Embedded image

Selected from the group consisting of:
Where R ¹⁰ Is halo, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, C ₁ -C ₁₀ Alkoxy, -S- (C ₁ -C ₁₀ Alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) Selected from the group consisting of alkyl.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ₂ Is selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyclopropyl, methyl, ethyl, and propyl.
R ₄ And R ₅ Is independently hydrogen, a non-interfering substituent, and a group-(L _a )-(Acidic group).
Where R ₄ And R ₅ At least one of the groups-(L _a )-(Acidic group).
The (acidic group) is -CO ₂ H, -SO ₃ H, or -P (O) (OH) ₂ Selected from the group consisting of:
− (L _a )-Is an acid linker. Where R ₄ An acid linker group of-(L _a )-
Embedded image

[Wherein, R ¹⁰³ Is a non-interfering substituent. ]
Selected from the group consisting of:
R ₅ An acid linker group of-(L _a )-
Embedded image

Selected from the group consisting of:
Where R ⁸⁴ And R ⁸⁵ Is independently hydrogen, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ Alkaryl, C ₁ -C ₁₀ Selected from arylalkyl, carboxy, carboalkoxy and halo.
R ₆ And R ₇ Are each independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent.
Here, the non-interfering substituent is C ₁ -C ₆ Alkyl, C ₂ -C ₆ Alkenyl, C ₂ -C ₆ Alkynyl, C ₇ -C ₁₂ Arylene alkyl, C ₇ -C ₁₂ Alkaryl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkenyl, phenyl, toluryl, cyclenyl, biphenyl, C ₁ -C ₆ Alkoxy, C ₂ -C ₆ Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ Alkynyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyl, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonylamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyaminocarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylamino, C ₁ -C ₆ Alkylthio, C ₂ -C ₁₂ Alkylthiocarbonyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkoxy, C ₁ -C ₆ Haloalkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkyl, C ₁ -C ₆ Hydroxyalkyl, -C (O) O (C ₁ -C ₆ Alkyl),-(CH ₂ ) _n -O- (C ₁ -C ₆ Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO ₂ R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboalkoxy,-(CH ₂ ) _n -CO ₂ H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO ₃ H, thioacetal, thiocarbonyl, and C ₁ -C ₆ It is selected from the group consisting of carbonyl.
Here, n is 1-8.
R is hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl. ].
[0044]
The method of the present invention includes sPLA ₂ SPLA before level rises ₂ Preventing sepsis in animals, including humans susceptible to sepsis, by initiating administration of inhibitor compounds, or sPLA within 24 hours after initial organ failure ₂ It also includes treating the animal suffering from sepsis by initiating administration of the inhibitor compound. The method includes administering to the animal an effective amount of a 9H-carbazole compound of Formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt or aliphatic ester prodrug derivative thereof:
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[Where Y ¹ Is O, NH, NR ¹ , And S.
R ¹ Is -C ₇ -C ₂₀ Alkyl,
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Selected from the group consisting of:
Where R ¹⁰ Is halo, (C ₁ -C ₁₀ ) Alkyl, (C ₁ -C ₁₀ ) Alkoxy, -S- (C ₁ -C ₁₀ Alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) Selected from the group consisting of alkyl.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ₃₁ , R ₃₂ , R ₃₃ , R _{31 '} , R _{32 '} , R _{33 '} , R ₃₄ , And R _{34 '} Is independently hydrogen, CONR ¹⁰¹ R ¹⁰² , Alkyl, alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl, haloalkyl, alkylCONR ¹⁰¹ R ¹⁰² , A non-interfering substituent, and a group,-(L _a )-(Acidic group).
Here,-(L _a )-
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And an acid linker selected from the group consisting of:
R ⁸⁴ And R ⁸⁵ Is independently hydrogen, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ Alkaryl, C ₁ -C ₁₀ It is selected from the group consisting of aralkyl, carboxy, carboalkoxy, and halo.
n is 1 or 2.
(Acidic group) is -CO ₂ H, -SO ₃ H, -CO ₂ NR ¹⁰¹ R ¹⁰² , And -P (O) (OH) ₂ Selected from the group consisting of:
R ¹⁰¹ And R ¹⁰² Is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, and haloalkyl.
The non-interfering group is C ₁ -C ₆ Alkyl, C ₂ -C ₆ Alkenyl, C ₂ -C ₆ Alkynyl, C ₇ -C ₁₂ Arylalkyl, C ₇ -C ₁₂ Alkylaryl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, phenyl, toluril, xylyl, biphenyl, C ₁ -C ₆ Alkoxy, C ₂ -C ₆ Alkyloxy, C ₂ -C ₆ Alkynyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyl, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonylamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyaminocarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylamino, C ₁ -C ₆ Alkylthio, C ₂ -C ₁₂ Alkylthiocarbonyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkoxy, C ₁ -C ₆ Haloalkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkyl, C ₁ -C ₆ Hydroxyalkyl, -C (O) O (C ₁ -C ₆ Alkyl),-(CH ₂ ) _n -O- (C ₁ -C ₆ Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO ₂ (R)), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboalkoxy,-(CH ₂ ) _n -CO ₂ H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO ₃ H, thioacetal, thiocarbonyl, and C ₁ -C ₆ It is selected from the group consisting of carbonyl.
n is about 1-8.
R is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
R ₃₁ , R ₃₂ , R ₃₃ Or R ₃₄ At least one of the groups-(L _a )-(Acidic group). ].
[0045]
The method of the invention includes treating an animal, including a human, who has suffered sepsis within 24 hours after the initial organ failure, or comprising organ failure or sPLA. ₂ SPLA before level rise ₂ Preventing sepsis in an animal, including a human susceptible to sepsis, by administering the inhibitor compound. This method comprises the step of treating the animal with a therapeutically effective amount of a 1H-indole-3-glyoxylamide compound or 9H-carbazole selected from the group consisting of compounds (A) to (AL), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as described above. Administering an acceptable salt, solvate or prodrug derivative includes:
(A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid,
(C) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4- (fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(L) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy Acetic acid,
(O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butanoic acid,
(P) 9H-carbazole,
(Q) 9-benzylcarbazole,
(AG) 1- (9H-benzylcarbazol-1-halo-4-yloxy-5-alkylamido) alkyl acetate,
(AH) 1- (9H-benzylcarbazol-4-yloxy-5-alkylamido) alkyl acetate,
(AI) 1- (9H-benzylcarbazol-1-halo-4-yloxy-5-alkylamido) acetic acid,
(AJ) 1- (9H-benzylcarbazol-4-yloxy-5-alkylamido) acetic acid, and
(AK) a mixture of (AG) to (AJ), and
(AL) A mixture of (A)-(AK) in combination with a further therapeutic composition.
[0046]
Particularly useful prodrugs of the compounds of formula (II) and the indicated compounds (A) to (AL) are simple aromatic and aliphatic esters such as methyl esters.
The method of the present invention comprises the step of treating an animal, including a human suffering from sepsis, with a therapeutically effective amount of sPLA ₂ Treating with an inhibitor, or organ failure or sPLA ₂ SPLA before level rise ₂ It also includes preventing sepsis in animals, including humans, susceptible to sepsis by administering the inhibitor. The method comprises providing a therapeutically effective amount of
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[Wherein R is a methyl, ethyl, sodium ion, or N-morpholinoethyl group. ]
And administering to the animal in need of such treatment or prevention as described above.
[0047]
sPLA ₂ Manufacture of inhibitors
1H-indole-3-glyoxylamide sPLA ₂ Inhibitors and methods for their manufacture are described in US Pat. No. 5,654,326, the contents of which are incorporated herein by reference. 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA ₂ Another method for producing inhibitors is described in U.S. patent application Ser. No. 09 / 105,381 describes steps (a) to (i) for preparing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof. It discloses the following method having:
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[Wherein, R ¹ Is -C ₇ -C ₂₀ Alkyl,
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Selected from the group consisting of:
R ¹⁰ Is halo, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, C ₁ -C ₁₀ Alkoxy, -S- (C ₁ -C ₁₀ Alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) Selected from the group consisting of alkyl.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ² Is hydrogen, halo, C ₁ -C ₃ Alkyl, C ₃ -C ₄ Cycloalkyl, C ₃ -C ₄ Cycloalkenyl, -O- (C ₁ -C ₂ Alkyl), -S- (C ₁ -C ₂ Alkyl), aryl, aryloxy, and HET.
R ₄ Is -CO ₂ H, -SO ₃ H, and -P (O) (OH) ₂ Or selected from the group consisting of salts and prodrug derivatives thereof.
R ⁵ , R ⁶ , And R ⁷ Is independently hydrogen, (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, (C ₁ -C ₆ ) Alkoxy, halo (C ₁ -C ₆ ) Alkoxy, halo (C ₂ -C ₆ ) Is selected from the group consisting of alkyl, bromo, chloro, fluoro, iodo, and aryl. ].
The method comprises the following steps:
a) Formula X:
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[Wherein, R ⁸ Is (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, aryl or HET. ]
The compound represented by ₂ Cl ₂ Halogenated with Formula IX:
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Forming a compound represented by
b) Formula IX:
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Is hydrolyzed and decarboxylated to give a compound of formula VIII:
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Forming a compound represented by
c) Formula VII:
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With a compound of formula VIII:
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Alkylation with a compound of formula VI
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Forming a compound represented by
d) Formula VI:
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In the presence of a solvent which forms an azeotrope with water, ¹ NH ₂ Amination and dehydration with an amine of the formula
e) Formula V:
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Is oxidized by refluxing in a polar hydrocarbon solvent having a boiling point of at least 150 ° C. and a dielectric constant of at least 10 in the presence of a catalyst to obtain a compound of the formula IV:
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Forming a compound represented by
f) Formula IV:
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With the formula: XCH ₂ R ^4a (Where X is a leaving group and R ^4a Is -CO ₂ R ^4b , -SO ₃ R ^4b , -P (O) (OR ^4b ) ₂ , Or -P (O) (OR ^4b ) H. R ^4b Is an acid protecting group. Alkylation with an alkylating agent of the formula III
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Forming a compound represented by
g) Formula III:
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Is reacted with oxalyl chloride and ammonia to form a compound of formula IIa:
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Forming a compound represented by
h) Optionally, Formula IIa:
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Hydrolyzing a compound of formula I to form a compound of formula I;
i) If desired, salify the compound of formula I.
[0048]
1H-indole-3-glyoxylamide sPLA ₂ Synthetic methodologies for preparing inhibitor starting materials may be by any suitable means available to one of skill in the chemical arts. However, such methodology is not part of the present invention which is a method of use, specifically a method of treating a mammal afflicted or susceptible to sepsis.
[0049]
The method of the present invention is for preventing sepsis in a mammal, including a human susceptible to sepsis, or treating a mammal, including a human suffering from sepsis, by clinical measurement. The method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug derivative thereof before or during the event characterizing sepsis and up to 24 hours after the first organ failure. Including starting to administer to:
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Wherein both X are oxygen.
R ₁ Is
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(Where R ₁₀ Is halo, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, C ₁ -C ₁₀ Alkoxy, -S- (C ₁ -C ₁₀ Alkyl), and C ₁ -C ₁₀ A radical independently selected from haloalkyl. t is a number from 0 to 5. )
Selected from the group consisting of:
R ₂ Is selected from the group, halo, cyclopropyl, methyl, ethyl, and propyl.
R ₄ And R ₅ Is independently hydrogen, a non-interfering substituent, and a group:-(L _a )-(Acidic group).
Here,-(L _a )-Is an acid linker. Where R ₄ An acid linker group of-(L _a )-
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Selected from the group consisting of ₅ Acid linker,-(L _a )-
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(Where R ₈₄ And R ₈₅ Is independently hydrogen, C ₁ -C ₁₀ Alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ Alkaryl, C ₁ -C ₁₀ Selected from aralkyl, carboxy, carboalkoxy, and halo. )
Selected from the group consisting of:
Where R ₄ And R ₅ At least one of the groups is-(L _a )-(Acidic group). Where R ₄ Or R ₅ A group of-(L _a )-(Acidic group) of (acidic group) is -CO ₂ H, -SO ₃ H, or -P (O) (OH) ₂ Selected from
R ₆ And R ₇ Are each independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent, wherein the non-interfering substituent is selected from the group consisting of: ₁ -C ₆ Alkyl, C ₂ -C ₆ Alkenyl, C ₂ -C ₆ Alkynyl, C ₇ -C ₁₂ Aralkyl, C ₇ -C ₁₂ Alkaryl, C ₃ -C ₈ Cycloalkyl, C ₃ -C ₈ Cycloalkenyl, phenyl, toluryl, cyclenyl, biphenyl, C ₁ -C ₆ Alkoxy, C ₂ -C ₆ Alkenyloxy, C ₂ -C ₆ Alkynyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyl, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyalkyloxy, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylcarbonylamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyamino, C ₂ -C ₁₂ Alkoxyaminocarbonyl, C ₂ -C ₁₂ Alkylamino, C ₁ -C ₆ Alkylthio, C ₂ -C ₁₂ Alkylthiocarbonyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfinyl, C ₁ -C ₆ Alkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkoxy, C ₁ -C ₆ Haloalkylsulfonyl, C ₂ -C ₆ Haloalkyl, C ₁ -C ₆ Hydroxyalkyl, -C (O) O (C ₁ -C ₆ Alkyl),-(CH ₂ ) _n -O- (C ₁ -C ₆ Alkyl), benzyloxy, phenoxy, phenylthio,-(CONHSO ₂ R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl, carboxyl, carboalkoxy,-(CH ₂ ) _n -CO ₂ H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide, hydrazino, hydrazide, hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro, phosphono, -SO ₃ H, thioacetal, thiocarbonyl, and C ₁ -C ₆ Carbonyl. Here, n is 1-8. ].
[0050]
To practice the method of the present invention, 1H-indole-3-glyoxylamide compounds and all corresponding pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrug derivatives useful in the method of the present invention are preferred; This includes:
(A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid,
(C) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4- (fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(L) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy Acetic acid,
(O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butanoic acid, and
(P) A mixture of any combination of (A) to (P).
[0051]
Within the definition of pharmaceutically acceptable salts, relatively non-toxic, inorganic and organic base additions of compounds of the present invention derived from nitrogenous bases of sufficient basicity to form salts with the compounds of the present invention Salts include, for example, ammonium, quaternary ammonium, and amine cations (see, for example, SM Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)). Further, the basic group of the compound of the present invention is reacted with a suitable organic or inorganic acid to form a salt such as acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, boric acid. Salt, bromide, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, chloride, edetate, edisylate, estriate, esylate, fluoride, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolyl Arsanilate, hexyl resorcinate, bromide, chloride, hydroxynaphthoate, iodine, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, malceate, mandelate, mesylate, methyl bromide, methyl nitrate, Methyl sulfate, mucate, napsylate, nitrate, Inate, oxalate, palmitate, pantothenate, phosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, basic acetate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, tris Fluoroacetates, trifluoromethanesulfonates, and valerates may be formed.
[0052]
Certain compounds of the present invention may have one or more chiral centers, and may exist in optically active forms. Similarly, when the compound contains an alkenyl or alkenylene group, the cis- and trans-isomeric forms of the compound are possible. R- and S-isomers and mixtures thereof are contemplated by the present invention, including racemic mixtures and mixtures of cis- and trans-isomers. Additional asymmetric carbon atoms may be present in a substituent such as an alkyl group. All such isomers and mixtures thereof are intended to be included in the present invention. If a particular stereoisomer is desired, it can be prepared by methods well known to those skilled in the art using a stereospecific reaction with a starting material containing an asymmetric center, which can be easily resolved or It can be prepared by a process that results in a mixture of isomers and then resolved by known methods. For example, a racemic mixture may be reacted with a single enantiomer of some other compound. This changes the racemic form into a mixture of stereoisomers and diastereomers, which have different melting points, different boiling points and different solubilities that can be separated by conventional means, for example by crystallization.
[0053]
Prodrugs are derivatives of the compounds of the present invention which have chemically or metabolically cleavable groups and which upon solvolysis or under physiological conditions become pharmaceutically active compounds of the present invention in vivo. Derivatives of the compounds of the present invention are active in both their acid and base derivative forms, but the acid derivative forms often provide solubility, histocompatibility, or delayed release advantages in mammalian organisms (Bundgard, H. , Design of Prodrugs, 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs include acid derivatives well known to those skilled in the art, such as an ester produced by the reaction of a lipophilic compound with a suitable alcohol, or an amide produced by the reaction of a lipophilic compound with a suitable amine. included. Simple aliphatic or aromatic esters derived from overhanging acidic groups on the compounds of the present invention are preferred prodrugs. In some cases, it may be desirable to prepare double ester prodrugs, such as (acyloxy) alkyl esters or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkyl esters. Particularly preferred esters as prodrugs are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, morpholinoethyl, and N, N-diethylglycolamide.
[0054]
N, N-diethylglycolamide ester prodrugs are prepared by converting the sodium salt of the compound of formula (I) (in a medium such as dimethylformamide) to 2-chloro-N, N-diethylacetamide (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.). Available from USA; may be prepared by reacting with part number 25,099-6). The morpholinyl ethyl ester prodrug is available from the sodium salt of the compound of formula (I) (in a medium such as dimethylformamide) from 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA). And product number C4, 220-3).
[0055]
Particularly useful prodrugs of the compounds of formula (I) and the specified compounds (A)-(O) are simple aromatic and aliphatic esters such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl ester, sec-butyl, tert-butyl ester, N, N-diethylglycolamide ester, and morpholino-N-ethyl ester. Methods for making ester prodrugs are disclosed in U.S. Patent No. 5,654,326. Additional prodrug synthesis methods are described in US Provisional Patent Application 60/063280 (filed October 27, 1997, Title of Invention: N, N-diethylglycolamide ester Prodrugs of Indol sPLA). ₂ Inhibitors, the contents of which are incorporated herein by reference, U.S. Provisional Patent Application 60/063646 (October 27, 1997, Title of the Invention: Morpholino-N-ethyl Ester Prodrugs of Indol sPLA). ₂ Inhibitors, the contents of which are incorporated herein by reference, and U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 063,284, filed Oct. 27, 1997, entitled Isopropyl Ester Prodrugs of Indol sPLA. ₂ Inhibitors, the contents of which are incorporated herein.
[0056]
In order to carry out the method of the present invention, [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] represented by the following formula: Most preferred are the acid, sodium salt, methyl ester, and morpholino-N-ethyl ester forms of [oxy] acetic acid:
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.
[0057]
Further, the production method described in US Provisional Patent Application SN 60 / 063,646 (filed on October 27, 1997).
1H-indole-3-glyoxylamide sPLA ₂ The method of synthesizing the inhibitor is further shown in the following reaction formula.
1H-indole-3-glyoxylamide reaction formula
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[0058]
Explanation of reaction formula
To obtain glyoxylamide substituted at the 4-position with an acidic functional group via an oxygen atom, the reaction described in Reaction Scheme 1 is used (for conversions 1 to 5, Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E). Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878 (the contents of which are incorporated herein by reference). Ortho-nitrotoluene, 1, is easily reduced to 2-methylaniline, 2, using Pd / C as a catalyst. The reduction can be performed using low pressure hydrogen in ethanol or tetrahydrofuran (THF) or a mixture of both. The aniline, 2 is converted to the N-tert-butylcarbonyl derivative, 3 in high yield, by heating to the reflux temperature with di-tert-butyl dicarbonate in THF. The dilithium salt of the dianion of 3 is formed using sec-butyllithium in THF at -40 to -20 <0> C and reacted with a suitable substituted N-methoxy-N-methylalkaneamide. The product, 4, may be purified by crystallization from hexane or reacted directly with trifluoroacetic acid in methylene chloride to give the 1,3-unsubstituted indole 5. The 1,3-unsubstituted indole 5 is reacted with sodium hydride in dimethylformamide at room temperature (20-25 ° C) for 0.5-1.0 hours. The resulting sodium salt of 5 is treated with an equivalent amount of arylmethyl halide and the mixture is stirred at a temperature in the range of 0-100 ° C., usually at ambient room temperature for 4-36 hours to give 1-arylmethylindole, 6. The indole, 6, is stirred with boron tribromide in methylene chloride for about 5 hours to O-demethylate (Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176 (contents thereof). Is a part of the present specification)). 4-Hydroxyindole, 7, is alkylated with an α-bromoalkanoate in dimethylformamide (DMF) using similar reaction conditions as described for the conversion of 5-6, using sodium hydride as the base. . The α-[(indol-4-yl) oxy] alkanoic acid ester, 8 is reacted with oxalyl chloride in methylene chloride to give 9, and directly reacted with ammonia without purification to give glyoxamide 10. The product is hydrolyzed using 1N sodium hydroxide in methanol. The final glyoxylamide, 11 is isolated as the free carboxylic acid or its sodium salt. R of compound 11 ₂ , R ₃ , R ₄ , And R ₅ When each is a hydrogen atom, the sodium salt is a preferred compound of the present invention. One skilled in the art knows that when the sodium salt is desired, the product 10 is isolated as soon as treated with about 1 N NaOH without further acidic washing.
[0059]
Carbazole and tetrahydrocarbazole compounds
Carbazole and tetrahydrocarbazole sPLA ₂ Inhibitors and methods for producing these compounds are described in U.S. patent application Ser. No. 09 / 063,066 (filed Apr. 21, 1998, titled "Substituted Carbazoles and 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazoles"), the contents of which are hereby incorporated by reference. Which constitutes a part of the specification). The methods of the present invention include treating mammals with these compounds.
The methods of the invention are for treating mammals, including humans, that are or are susceptible to sepsis. The method includes administering to the human a therapeutically effective amount of a carbazole or tetrahydrocarbazole shown below before and / or up to 24 hours after the first organ failure resulting from sepsis.
[0060]
Formula (Ie):
Embedded image

Wherein a is phenyl or pyridyl. Here, the nitrogen is at the 5-, 6-, 7- or 8-position.
One of B or D is nitrogen and the other is carbon.
Z is cyclohexenyl, phenyl, pyridyl (where the nitrogen is in the 1-, 2- or 3-position), or nitrogen and the 1-, 2-, 3- or 4-position Or a 6-membered heterocycle having one heteroatom selected from the group consisting of sulfur and oxygen at the 3-position.
−−− Is a double or single bond.
R ²⁰ Is selected from groups (a), (b) and (c).
Here, (a) is-(C ₅ -C ₂₀ ) Alkyl,-(C ₅ -C ₂₀ ) Alkenyl,-(C ₅ -C ₂₀ ) An alkynyl, carbocyclic or heterocyclic radical,
(B) is a member of (a) substituted with one or more independently selected non-interfering substituents, or
(C) is a group-(L) -R ⁸⁰ It is. Here,-(L)-is a divalent linking group having 1 to 12 atoms selected from carbon, hydrogen, oxygen, nitrogen, and sulfur. Here, the combination of atoms in-(L)-is (i) only carbon and hydrogen, (ii) only one sulfur, (iii) only one oxygen, (iv) one or two nitrogens. And only oxygen, (v) carbon, hydrogen and one sulfur only, and (vi) only carbon, hydrogen and oxygen. Where R ⁸⁰ Is a group selected from (a) and (b).
R ²¹ Is a non-interfering substituent.
R ¹ 'Is -NHNH ₂ , -NH ₂ Or -CONH ₂ It is.
R ^{2 '} Are -OH and -O (CH ₂ ) _t selected from the group consisting of r5 '.
Where R ^{5 '} Is H, -CN, -NH ₂ , -CONH ₂ , -CONR ⁹ R ¹⁰ -NHSO ₂ R ^Fifteen , -CONHSO ₂ R ^Fifteen (Where R ^Fifteen Is-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl or -CF ₃ It is. ), Phenyl or -CO ₂ H or -CO ₂ (C ₁ -C ₄ ) Phenyl substituted with alkyl, and-(L _a )-(Acidic group) (where-(L _a )-Is an acid linker having an acid linker length of 1 to 7. )
t is 1-5.
R ^{3 '} Is selected from non-interfering substituents, carbocyclic radicals, carbocyclic radicals substituted with non-interfering substituents, heterocyclic radicals, and heterocyclic radicals substituted with non-interfering substituents. ]
Or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative or salt thereof.
Where R ^{3 '} Is H and R ²⁰ Is benzyl and m is 1 or 2, ^{2 '} Is -O (CH ₂ ) _m h is not possible. When D is nitrogen, the heteroatom of Z is selected from the group consisting of 1-, 2-, or 3-position sulfur or oxygen and 1-, 2-, 3-, or 4-position nitrogen.
[0061]
In the practice of the method of the present invention, compounds of formula (IIe) or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative or salt thereof are preferred.
Embedded image

Wherein Z is cyclohexenyl or phenyl.
R ²¹ Is a non-interfering substituent.
R ¹ Is -NHNH ₂ Or -NH ₂ It is.
R ² Are -OH and -O (CH ₂ ) _m selected from the group consisting of r5.
Where R ⁵ Is H, -CO ₂ H, -CONH ₂ , -CO ₂ (C ₁ -C ₄ Alkyl),-(P = O) (R ₆ R ₇ ) (Where R ⁶ And R ⁷ Are each independently -OH or -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. ), -SO ₃ H, -SO ₃ (C ₁ -C ₄ Alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH ₂ , -NHSO ₂ R15, -CONHSO ₂ R15 (where R15 is-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl or -CF ₃ It is. ), -Phenyl, or -CO ₂ H or -CO ₂ (C ₁ -C ₄ ) Phenyl substituted with alkyl, m is 1-3.
R ³ Is H, -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl, halo,-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl;-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo or -CF ₃ Phenyl substituted with -CH ₂ OSi (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C ₁ -C ₆ ) Hydroxyalkyl; or-(CH ₂ ) _n r ⁸ It is. Where R ⁸ Is H, -CONH ₂ , -NR ⁹ R ¹⁰ , -CN or phenyl. R ⁹ And R ¹⁰ Are independently-(C ₁ -C ₄ ) Alkyl or -phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. n is 1-8.
R ⁴ Is H,-(C ₅ -C ₁₄ ) Alkyl,-(C ₃ -C ₁₄ ) Cycloalkyl, pyridyl, phenyl, or-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo, -CF ₃ , -OCF ₃ ,-(C ₁ -C ₄ ) Alkoxy, -CN,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylthio, phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₄ ) Phenyl substituted with alkylphenyl, phenyl, phenoxy or naphthyl. ].
[0062]
Specific compounds, including all salts and prodrug derivatives thereof, preferred in the practice of the method of the invention are as follows:
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide,
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid sodium salt,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
Methyl [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5- (1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
9-benzyl-5- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-trifluoromethanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-5-methanesulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4-methanesulfonamidoylmethyloxy-carbazole-5-carboxamide,
[5-carbamoyl-2-pentyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2- (1-methylethyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2-phenyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid [5-carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid ,
[5-carbamoyl-2- (2-furyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
Lithium [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetate,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-phenoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-benzylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethylphenylmethyl) -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(1-naphthyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3,5-dimethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-iodophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-chlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5-yl] oxyacetic acid,
{9-[(2-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclohexyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclopentyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[[(propen-3-yl) oxy] methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(propyloxy) methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-carbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5-((1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) carbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -carbazole-4-carboxamide, and
[9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5-yl] oxyacetic acid,
Or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative, or salt thereof.
[0063]
Other desirable carbazole compounds suitable for practicing the method of the present invention are represented by the formula (XXX):
Embedded image

[Wherein, R ¹ Is -NHNH ₂ Or -NH ₂ It is.
R ² Are -OH and -O (CH ₂ ) _m r ⁵ Selected from the group consisting of:
Where R ⁵ Is H, -CO ₂ H, -CO ₂ (C ₁ -C ₄ Alkyl),-(P = O) (R ⁶ R ⁷ ) (Where R ⁶ And R ⁷ Are each independently -OH or -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. ), -SO ₃ H, -SO ₃ (C ₁ -C ₄ Alkyl), tetrazolyl, -CN, -NH ₂ , -NHSO ₂ R ^Fifteen , -CONHSO ₂ R ^Fifteen (Where R ^Fifteen Is-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl or -CF ₃ It is. ), Phenyl, or -CO ₂ H or -CO ₂ (C ₁ -C ₄ ) Phenyl substituted with alkyl, m is 1-3.
R ³ Is H, -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl, halo,-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl;-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo or -CF ₃ Phenyl substituted with -CH ₂ OSi (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C ₁ -C ₆ ) Hydroxyalkyl; or-(CH ₂ ) _n r ⁸ It is. Where R ⁸ Is H, -CONH ₂ , -NR ⁹ R ¹⁰ , -CN or phenyl. R ⁹ And R ¹⁰ Are independently-(C ₁ -C ₄ ) Alkyl or -phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. n is 1-8.
R ⁴ Is H,-(C ₅ -C ₁₄ ) Alkyl,-(C ₃ -C ₁₄ ) Cycloalkyl, pyridyl, phenyl, or-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo, -CF ₃ , -OCF ₃ ,-(C ₁ -C ₄ ) Alkoxy, -CN,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylthio, phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₄ ) Phenyl substituted with alkylphenyl, phenyl, phenoxy or naphthyl.
a is phenyl or pyridyl. Here, the nitrogen is at the 5-, 6-, 7- or 8-position.
Z is cyclohexenyl, phenyl, pyridyl (where the nitrogen is at the 1-, 2- or 3-position), or nitrogen at the 1-, 2-, 3- or 4-position and 1-, 2- or 3 A 6-membered heterocycle having one heteroatom selected from the group consisting of sulfur or oxygen at the position (where one carbon on the heterocycle is optionally substituted with = 0).
Or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative, or salt thereof. However, one of A and Z is a heterocyclic ring.
[0064]
Further desirable specific compounds suitable for the method of the present invention are selected from:
(R, S)-(9-benzyl-4-carbamoyl-1-oxo-3-thia-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl) oxyacetic acid,
(R, S)-(9-benzyl-4-carbamoyl-1-oxo-3-thia-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl) oxyacetic acid,
[N-benzyl-1-carbamoyl-1-aza-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-8-yl] oxyacetic acid,
4-methoxy-6-methoxycarbonyl-10-phenylmethyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido [1,2-a] indole,
(4-carboxamido-9-phenylmethyl-4,5-dihydrothiopyrano [3,4-b] indol-5-yl) oxyacetic acid,
3,4-dihydro-4-carboxamidol-5-methoxy-9-phenylmethylpyrano [3,4-b] indole,
2-[(2,9-bis-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-5-yl) oxy] acetic acid, or a pharmaceutically acceptable racemate thereof, solvate Compounds, tautomers, optical isomers, prodrug derivatives or salts.
[0065]
Particularly preferred carbazole-type compounds for treating and / or preventing sepsis are represented by the following formulas (Xe) and (xie):
Embedded image

.
[0066]
For all of the above compounds in carbazole or tetrahydrocarbazole form, convert them to their (i) acid form, or (ii) pharmaceutically acceptable (eg, Na, K) form, or (iii) prodrug derivatives (eg, methyl ester , Ethyl ester, n-butyl ester, morpholino ethyl ester).
Prodrugs have a chemically or metabolically cleavable group and are used in the methods of the invention to become pharmaceutically active compounds of the invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. ₂ It is a derivative of an inhibitor. Derivatives of the compounds of the present invention are active in both their acid and base derivative forms, but the acid derivative forms often offer advantages in mammalian organisms for solubility, histocompatibility, or delayed release (Bundgard, H .; , Design of Prodrugs, 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs are acid derivatives well known to those skilled in the art, for example, an ester produced by reacting a lipophilic compound with a suitable alcohol, or produced by reacting a lipophilic compound with a suitable amine. Amides are included. Simple aliphatic or aromatic esters derived from the acidic groups overhanging the compounds of the present invention are preferred prodrugs. In some cases, it may be desirable to prepare double ester form prodrugs, such as (acyloxy) alkyl esters or ((alkoxycarbonyl) oxy) alkyl esters. Certain preferred prodrugs are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, N, N-diethylglycolamide, and morpholino-N-ethyl. It is an ester prodrug containing an ester. Methods for making ester prodrugs are disclosed in U.S. Patent No. 5,654,326. Further methods of synthesizing prodrugs are described in US Provisional Patent Application 60/063280 (filed October 27, 1997, Title of Invention: N, N-diethylglycolamide ester Prodrugs of Indoles sPLA). ₂ Inhibitors, the contents of which are incorporated herein by reference, U.S. Provisional Patent Application 60/063646 (filed October 27, 1997, Title of Invention: Morpholino-N-ethyl Ester Prodrugs of Indoles PLA). ₂ Inhibitors), the contents of which are incorporated herein by reference, U.S. Provisional Patent Application 60/063284, filed October 27, 1997, entitled Isopropyl Ester Prodrugs of Indoles sPLA. ₂ Inhibitors, the contents of which are incorporated herein.
[0067]
Carbazole and tetrahydrocarbazole sPLAs useful for practicing the method of the invention ₂ The inhibitor compound may be prepared by the following general method for preparing a compound of formula Ie wherein Z is chlorohexene according to the following reaction formulas Ig (a) and (c).
[0068]
Reaction formula Ig (a)
Embedded image

[Wherein, R ¹ Is -NH ₂ It is. R ³ (A) is H, -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl, halo,-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl;-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo, or —CF ₃ Phenyl substituted with -CH ₂ 0Si (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C ₁ -C ₆ ) Hydroxyalkyl,-(C ₁ -C ₆ ) Alkoxy (C ₁ -C ₆ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₆ ) Alkoxy (C ₁ -C ₆ ) Alkenyl; or-(CH ₂ ) _n r ⁸ It is. Where R ⁸ Is H, -CONH ₂ , -NR ⁹ R ¹⁰ , -CN or phenyl. Where R ⁹ And R ¹⁰ Is independently hydrogen, -CF ₃ , Phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl or -phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. n is 1-8.
R ¹ Is -NHNH ₂ If R ³ (A) is H, -O (C ₁ -C ₄ ) Alkyl, halo,-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl;-(C ₁ -C ₆ ) Alkyl, halo or -CF ₃ Phenyl substituted with -CH ₂ 0Si (C ₁ -C ₆ ) Alkyl, furyl, thiophenyl,-(C ₁ -C ₆ ) Hydroxyalkyl,-(C ₁ -C ₆ ) Alkoxy (C ₁ -C ₆ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₆ ) Alkoxy (C ₁ -C ₆ ) Alkenyl; or-(CH ₂ ) _n r ⁸ It is. Where R ⁸ Is H, -NR ⁹ R ¹⁰ , -CN or phenyl. Where R ⁹ And R ¹⁰ Is independently hydrogen, -CF ₃ , Phenyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkyl,-(C ₁ -C ₄ ) Alkylphenyl or -phenyl (C ₁ -C ₄ ) Alkyl. n is 1-8.
R ^{2 (a)} Is -OCH ₃ Or -OH. ].
[0069]
The appropriately substituted nitrobenzene (1) can be reduced to the aniline (2) by treatment with a reducing agent such as hydrogen in the presence of Pd / C, preferably at room temperature.
Compound (2) is N-alkylated with an alkylating agent such as an appropriately substituted aldehyde and sodium cyanoborohydride at a temperature of about 0-20 ° C to form (3). Alternatively, an appropriately substituted benzyl halide may be used in the first alkylation step. N-alkylating the resulting intermediate by treatment with potassium hexamethyldisilazide and bromoketoester, or preferably with 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone at a temperature of about 80 ° C., (4) Get.
The product (4) is treated with zncl in benzene at 80 ° C. for about 1-2 days. ₂ To obtain a tetrahydrocarbazole (5) (Julia, M .; Lenzi, J. Preparation d'acides tetrahydro-1,2,3,4-carbozole-1 ou-4. Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263). Compound (5) is converted to hydrazide (6) by treatment with hydrazine at a temperature of about 100 ° C. or to amide (7) by reaction with methylchloroaluminamide in benzene (Levin, J. I.). Turos, E .; Weinreb, SM Alternative procedure for the aluminum-mediated conversion of esters to amides. Syn., 1982, 1982, Commun. Alternatively, (6) may be treated with a Raney nickel active catalyst to produce (7).
[0070]
R ^{3 (a)} But
− (CH ₂ ) _n C (= O) O (C ₁ -C ₄ Alkyl)
It will be readily recognized that when this is the case, the conversion to the amide is also achieved in this way.
Compounds (6) and (7) are dealkylated with a dealkylating agent, such as boron tribromide or sodium thioethoxide, preferably at 0 ° C. to room temperature to give R ^{2 (a)} Is a compound of formula (7), which is then --OH, which is then further treated with a base such as sodium hydride and an alkylating agent such as Br (CH ₂ ) _m r ⁵ (Where R ⁵ Is a diester or nitrile of a carboxylic or phosphonic acid as described above. )) To convert to compound (9). R ² The conversion of to the carboxylic acid could be achieved by treatment with an aqueous base. R ² When is a nitrile, conversion to tetrazole may be achieved by reaction with tributyltin azide, or conversion to carboxamide may be achieved by reaction with basic hydrogen peroxide. R ² When is a phosphonic diester, conversion to the acid may be achieved by reaction with a dealkylating agent, such as trimethylsilyl bromide. Monoesters may be achieved by reacting diesters with an aqueous base.
[0071]
R ² And R ³ When both are methoxy, selective demethylation can be achieved by treatment with sodium ethanethiolate in dimethylformamide at 100 ° C.
Another method for synthesizing intermediate (5) is shown in the following reaction formula I (b).
[0072]
Reaction formula Ig (b)
Embedded image

Wherein PG is a protecting group; ^3a Is as defined in Reaction Scheme 1 above.
[0073]
The aniline (2) is N-alkylated with 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone in dimethylformamide in the presence of sodium bicarbonate at 50 ° C for 8-24 hours. Preferred protecting groups include methyl, carbonate, and silyl groups such as t-butyldimethylsilyl. Conditions described in the above reaction formula I (a), zncl in benzene ₂ Is used to cyclize the reaction product (4 ′) to give (5 ′). N-alkylation of (5 ') to give (5) is accomplished by treatment with the appropriate alkyl halide and sodium hydride in dimethylformamide at room temperature for 4-8 hours.
[0074]
The compounds of formula (I) (Ie) or (II) have high bioavailability by oral administration and sPLA ₂ It is an aspect of the present invention that when administered prior to the onset of elevated levels or within 24 hours after failure, it is effective against the effects of sepsis or septic shock and prevents organ failure and / or death.
Specifically, a subgroup of clinical trial participants is administered a compound of Formula I (ie, compound (Vb)) within 24 hours, preferably within 18 hours, more preferably within 12 hours after initial organ failure. Clinical trials have shown that reduced mortality is achieved when administered and continued for up to 7 days thereafter. A greater reduction in mortality was observed when administration of the compound of formula I was initiated sooner after the first organ failure.
[0075]
The compound of formula I, Ie or II is sPLA ₂ Before elevated levels (ie, prophylactic) or sPLA ₂ Administered to patients susceptible to sepsis or suspected to have been susceptible to sepsis within 24 hours, preferably 18 hours after initial organ failure when levels are high or elevated (treatment) It is thought that when done, mortality from sepsis is reduced. sPLA ₂ The effect appears to decrease when levels are peaking (typically after about 24 hours after the first organ failure) or when they are decreasing. This observation indicates that the body's defense mechanisms are overwhelmed (in which case the patient usually dies) or that the patient's own defense mechanisms are sPLA ₂ This may indicate that the level is being suppressed. The latter patients usually survive and after about 24 hours sPLA ₂ It is believed that the need for inhibitor compounds is reduced (the disease is lessened). Mechanisms and explanations of occurrences or observations are not aspects of the invention.
[0076]
Synthesis of the compound of the present invention
((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid, N-morpholino ethyl ester (compound of formula I above) )) For the synthesis of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid or a salt thereof Is used. This starting material may be prepared by the method or scheme of Example 1 of US Pat. No. 5,654,326, the contents of which are incorporated herein. A similar method is described in European Patent Application 953022166.4 (Publication No. 0 675 110, published October 4, 1995). Other traditional methods may be used to make the starting materials. A useful method for synthesizing the compound of the present invention is shown in Example 1 below.
[0077]
Example 1
formula:
Embedded image

, ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid, N-morpholino ethyl ester Manufacture
[0078]
Part A. Production of N-tert-butoxycarbonyl-3-methoxy-2-methylaniline.
A solution of 44.4 g (344 mmol) of 3-methoxy-2-methylaniline and 75 g (344 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate in 400 mL of THF was heated at reflux for 4 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1N citric acid, water and dried (MgSO ₄ ). After removing the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from hexane to obtain 64.5 g (84%, yield) of N-tert-butoxycarbonyl-3-methoxy-2-methylaniline. mp, 56-57 ° C.
Elemental analysis: C _Thirteen H ₁₉ NO ₃ As:
Theory: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90.
Found: C, 63.32; H, 7.83; N, 5.56.
[0079]
Part B. Preparation of 4-methoxy-2-methyl-1H-indole
A solution of 280 mL (0.36 mol) of 1.3 M sec-butyllithium in cyclohexane was treated with N-tert-butoxycarbonyl-3- in 300 mL of THF maintained at a temperature of -40 ° C. or lower in a dry ice / ethanol bath. Methoxy-2-methylaniline (43 g, 0.18 mol) was added slowly. The bath was removed and the temperature was raised to -20 ° C, then the bath was returned. After cooling the temperature to −60 ° C., 18.5 g (0.18 mol) of N-methoxy-N-methylglyoxylamide in an equal volume of THF were added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 hour, the cooling bath was removed and stirred for another hour. Then it was poured into a mixture of 600 mL of ether and 600 mL of 1N HCl. The organic layer is separated, washed with water, MgSO ₄ And concentrated under reduced pressure to give 39.5 g of a mixture of 1- (2- (tert-butoxycarbonylamino) -6-methoxyphenyl) -2-propanone and starting anilide. This mixture was dissolved in 100 mL of methylene chloride and 40 mL of trifluoroacetic acid and stirred for a total of 26 hours. The mixture is washed with water, dried (MgSO ₄ ) And then concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give CH2 ₂ Cl ₂ Crystallization from / hexane gave 13.9 g of 4-methoxy-2-methyl-1H-indole. mp, 80-86 ° C.
Elemental analysis: C ₁₀ H ₁₁ As NO:
Theory: C, 74.51; H, 6.88; N, 8.69
Found: C, 74.41; H, 7.08; N, 8.47.
[0080]
Part C. Production of 4-methoxy-2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole
4-Methoxy-2-methyl-1H-indole (1 g, 6.2 mmol) was added to 248 mg (6.2 mmol) of 60% sodium hydride / mineral oil in 15 mL of DMF (washed with hexane before adding DMF). After stirring for 0.5 hour, 0.74 mL (6.2 mmol) of benzyl bromide was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, diluted with water, and then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with brine, dried (MgSO ₄ ), After concentration under reduced pressure, the residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give 1.3 g (84%, yield) of 4-methoxy-2-methyl-1- (phenylmethyl)- 1H-indole was obtained (melting point 96-116 ° C).
Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₇ As NO:
Theory: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57
Found: C, 81.33; H, 6.74; N, 5.29.
[0081]
Part D. Production of 4-hydroxy-2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole
1.25 g (5 mmol) of 4-methoxy-2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole and 20 mL of 1 M BBr in 50 mL of methylene chloride ₃ / CH ₂ Cl ₂ Solution was stirred at room temperature for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with brine and then dried (MgSO ₄ ). After concentration under reduced pressure, the residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give 577 mg (49%, yield) of 4-hydroxy-2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole. Obtained. 125-127 ° C.
Elemental analysis: C ₁₆ H _Fifteen As NO:
Theory: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90
Found: C, 80.76; H, 6.26; N, 5.80.
[0082]
Part E. Production of ((2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid methyl ester
4-Hydroxy-2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole (530 mg, 2.2 mmol) was added to 88 mg (2.2 mmol) of 60% NaH / mineral oil in 20 mL of DMF and the mixture was added to 0. Stir for 67 hours. Next, 0.21 mL (2.2 mmol) of methyl bromoacetate was added and stirring was maintained for 17 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with brine, dried (MgSO ₄ ) And then concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to provide 597 mg (88%, yield) of ((2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid methyl ester. Got. 140-143 ° C.
Elemental analysis: C ₁₉ H ₁₉ NO ₃ about:
Theory: C, 73.77; H, 6.19; N, 4.53.
Found: C, 74.01; H, 6.23; N, 4.32.
[0083]
Part F. Preparation of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid methyl ester
Oxalyl chloride (0.16 mL, 1.9 mmol) was added to 582 mg (1.9 mmol) of methyl ((2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetate in 10 mL of methylene chloride. The ester was added and the mixture was stirred for 1.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in 10 mL of methylene chloride. Anhydrous ammonia was bubbled in for 0.25 hours, the mixture was stirred for 1.5 hours and evaporated under reduced pressure. The residue was stirred with 20 mL of ethyl acetate and the mixture was filtered. The filtrate is concentrated to give ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid, methyl ester and ammonium chloride Of 672 mg were obtained. mp 202-215 ° C.
[0084]
Part G. Production of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid
660 mg (1.7 mmol) of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid in 30 mL of methanol. A mixture of methyl ester and 10 mL of 1N NaOH was heated at reflux for 1 hour, cooled to room temperature and stirred for 0.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in EtOAc / water. The aqueous layer was separated, acidified with 1N HCl to pH 2-3, and then extracted with EtOAc. Concentration of the EtOAc solution gave 431 mg (69%, yield) of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy. ) Acetic acid crystallized. 218-220 ° C.
Elemental analysis: C ₂₀ H ₁₈ N ₂ O ₅ about:
Theory: C, 65.57; H, 4.95; N, 7.65
Found: C, 63.31; H, 4.79; N, 6.91.
[0085]
Part G2. Production of sodium salt of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid
660 mg (1.7 mmol) of ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) in 30 mL of methanol. A mixture of acetic acid methyl ester and 10 mL of 1 N NaOH was heated at reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and stirred for 0.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in EtOAc / water. The aqueous layer was separated and concentrated to dryness, preferably under reduced pressure. If desired, the product was washed with an aprotic solvent, for example, hexane, and then dried to obtain the desired compound.
[0086]
Part H. Production of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-phenyl-3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid, N-morpholino ethyl ester
Compounds of the present invention can be prepared using 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (available from Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA, part number C4, 220-3) and a suitable base, preferably CsCO2. ₃ And ((3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl) oxy) acetic acid in a suitable solvent, preferably dimethylformamide , May be formed by the reaction of sodium salts. Heat the slurry to 60 ° C. or other suitable temperature until a solution is formed. Heating is continued until the reaction is completed. The reaction mixture is worked up and the product is isolated using conventional organic laboratory techniques.
[0087]
Example 2
Preparation of 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole
A solution of 140 mL (0.18 mol) of 1.3 M sec-butyllithium in cyclohexane was added to N-tert-butoxycarbonyl-3-methoxy in 250 mL of THF maintained at -40 ° C with a dry ice / ethanol bath. Add slowly to 2-methylaniline (21.3 g, 0.09 mol). The bath is removed and the temperature is raised to 0 ° C., then the bath is returned. After cooling the temperature to −60 ° C., 18.5 g (0.18 mmol) of N-methoxy-N-methylpropanamide in an equal volume of THF are added dropwise. The reaction mixture is stirred for 5 minutes, the cooling bath is removed and stirred for a further 18 hours. Then it is poured into a mixture of 300 mL of ether and 400 mL of 0.5N HCl. The organic layer was separated and washed with water, brine, and MgSO ₄ And then concentrated under reduced pressure to give 25.5 g of crude 1- [2- (tert-butoxycarbonylamino) -6-methoxyphenyl] -2-butanone. This material is dissolved in 250 mL of methylene chloride and 50 mL of trifluoroacetic acid and stirred for a total of 17 hours. The mixture is concentrated under reduced pressure and ethyl acetate and water are added to the remaining oil. The ethyl acetate was separated, washed with brine, dried (MgSO ₄ ) And then concentrated. The residue is chromatographed on silica three times, eluting with 20% EtOAc / hexane to give 13.9 g of 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole.
Elemental analysis: C ₁₁ H _Thirteen As NO:
Theory: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
Found: C, 74.41; H, 7.64; N, 7.97.
[0088]
Part B. Preparation of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole
Dissolve 2-ethyl-4-methoxy-1H-indole (4.2 g, 24 mmol) in 30 mL of DMF and add 960 mg (24 mmol) of 60% NAH / mineral oil. After 1.5 hours, 2.9 mL (24 mmol) of benzyl bromide are added. After 4 hours, the mixture is diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. Wash the combined ethyl acetate with brine, dry (MgSO 4) ₄ ) And then concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give 3.1 g (49%, yield) of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole.
[0089]
Part C. Preparation of 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole
3.1 g (11.7 mmol) of 2-ethyl-4-methoxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole and 48.6 mL of 1M BBr in 50 mL of methylene chloride ₃ / CH ₂ Cl ₂ Is stirred at room temperature for 5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with brine and then dried (MgSO ₄ ). After concentration under reduced pressure, the residue was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give 1.58 g (54%, yield) of 2-ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-. Get Indole. mp, 86-90 ° C.
Elemental analysis: C ₁₇ H ₁₇ As NO:
Theory: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57
Found: C, 81.08; H, 6.92; N, 5.41.
[0090]
Part D. Production of [[2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid tert-butyl ester
2-Ethyl-4-hydroxy-1- (phenylmethyl) -1H-indole (5.82 g, 20 mmol) is added to 7.82 g (24 mmol) of cesium carbonate in 25 mL DMF and the mixture is stirred at 35 ° C. for 30 minutes. I do. After cooling to 20 ° C., tert-butyl bromoacetate (4.65 g, 23.8 mmol) in 5 mL DMF is added and stirring is maintained until the reaction is complete by TLC analysis (several hours). The mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with brine, dried (MgSO ₄ ) And then concentrated under reduced pressure to give 6.8 g of solid.
Mass spectrum: 365
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₇ NO ₃ As:
Theory: C, 75.59; H, 7.75; N, 3.83.
Found: C, 75.87; H, 7.48; N, 3.94.
[0091]
Part E. Production of [[2-ethyl-1- (phenylmethyl) -3-ureido-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid tert-butyl ester
2.3 g (6.3 mmol) of [[2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid tert-butyl ester and 4.8 g (12.6 mmol) in diethyl ether ) In (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate is stirred at room temperature for 24 hours. The obtained solid is filtered and dried under reduced pressure. This addition product (1 g, 1.3 mmol) is dissolved in 10 mL of THF and then treated with zinc (1 g) and glacial acetic acid (0.5 mL). After stirring at room temperature for 30 minutes, excess trimethylsilyl isocyanate in 1 mL of THF is added and stirring is continued at room temperature for 18 hours. The mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, MgSO ₄ And then concentrated to dryness to give 0.385 g (69%, yield) of the title material.
Mass spectrum: 423.
Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₉ N ₃ 0 ₄ As:
Theory: C, 68.07; H, 6.90; N, 9.92.
Found: C, 67.92; H, 6.84; N, 9.70.
[0092]
Part F. Production of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid
788 mg (2 mmol) of [3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] -acetic acid methyl ester, 10 mL of 1N NaOH And a mixture of 30 mL of methanol is heated at reflux for 0.5 h, stirred at room temperature for 0.5 h and then concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in ethyl acetate and water, the aqueous layer is separated and acidified with 1N HCl to pH 2-3. The precipitate was filtered, washed with ethyl acetate and 559 mg (74%, yield) of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indole. -4-yl] oxy] acetic acid is obtained. mp, 230-234 ° C.
Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₀ N ₂ O ₅ As:
Theory: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33
Found: C, 66.95; H, 5.55; N, 6.99.
[0093]
Example 3
[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid. formula:
Embedded image

Production of the compound represented by
[0094]
Part A. Production of 1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole
Using the method described in Example 1, Part C, 1 g (6.2 mmol) of 4-methoxy-2-methyl-1H-indole was treated with 248 mg (6.2 mmol) of 60% NaH / mineral oil, then 1.1 mL ( 6.2 mmol) of 2- (bromomethyl) biphenyl and 1.63 g (80%, yield) of 1-([1,1′-biphenyl] after silica chromatography (eluting with 17% EtOAc / hexane). -2-ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole is obtained as an oil.
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₁ As NO:
Theory: C, 84.37; H, 6.46; N, 4.28
Found: C, 84.11; H, 5.66; N, 3.83.
[0095]
Part B. Production of 1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl-1H-indole
1.6 g (4.9 mmol) of 1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole was prepared according to the method used in Example 1, Part D. 20 mL of 1 M BBr ₃ / CH ₂ Cl ₂ O-demethylation. The crude product was chromatographed on silica gel eluting with 20% EtOAc / hexane to give 841 mg (55%, yield) of 1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl. 1H-indole was obtained.
Elemental analysis: C ₂₂ H ₁₉ As NO:
Theory: C, 84.32; H, 6.11; N, 4.47
Found: C, 84.59; H, 6.33; N, 4.75.
[0096]
Part C. Production of [[1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester
1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl-1H-indole (767 mg, 2.45 mmol) was added to 0.23 mL as described in Example 1, Part E ( 2.45 mmol) of methyl bromoacetate and 98 mg (2.45 mmol) of 60% NaH / mineral oil in DMF for alkylation. The product was purified by silica gel chromatography, eluting with 20% EtOAc / hexane, and 730 mg (77%, yield) of [[1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl- 1H-Indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester was obtained. 99-101 ° C.
Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₃ NO ₃ As:
Theory: C, 77.90; H, 6.01; N, 3.63.
Found: C, 78.11; H, 6.17; N, 3.74.
[0097]
Part D. [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester Manufacturing of
Using the method of Example 1, Part F, 715 mg (1.9 mmol) of [[1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy The acetic acid methyl ester was first reacted with 0.16 mL (1.9 mmol) of oxalyl chloride and then with excess ammonia to give a white solid. This was stirred with ethyl acetate, the insoluble material was separated, dried and dried [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl)-. 660 mg of a mixture of 2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester and ammonium chloride were obtained. This mixture melted at 144-148 ° C.
[0098]
Part E. Production of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid
648 mg (1.4 mmol) of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl)-in 20 mL of MeOH and 10 mL of 1N NaOH. The mixture of 2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester was heated at reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and stirred for 0.5 hour. The mixture was concentrated, the residue was stirred with an EtOAc / water mixture, the undissolved solid material was filtered, dried and 227 mg (35%, yield) of [[3- (2-amino-1,2- Dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, sodium salt, was obtained. mp,> 265 ° C.
Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₁ N ₂ O ₅ As Na:
Theory: C, 67.24; H, 4.56; N, 6.03.
Found: C, 69.38; H, 4.88; N, 5.42.
[0099]
Part F. The aqueous layer was separated from the filtrate obtained above and acidified with 1N HCl to pH 2-3. The precipitate was extracted with EtOAc and concentrated to give 128 mg (20%, yield) of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-. Ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid precipitated. mp, 228-231 ° C.
Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₂ N ₂ O ₅ As:
Theory: C, 70.58; H, 5.01; N, 6.33.
Found: C, 73.12; H, 5.37; N, 5.81.
[0100]
Example 4
[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid. formula:
Embedded image

Production of the compound represented by
[0101]
Part A. Production of 1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole
Using the method of Example 1, Part C, 805 mg (5 mmol) of 4-methoxy-2-methyl-1H-indole was added to 200 mg (5 mmol) of 60% NaH / inorganic, followed by 1.0 g (5 mmol) of DMF in DMF. React with 3- (chloromethyl) biphenyl and after silica gel chromatography (eluted with 20% EtOAc / hexane) 1.25 g (76%, yield) of 1-([1,1′-biphenyl] -3-. Ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole was obtained. mp, 127-131 <0> C.
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₁ As NO:
Theory: C, 84.37; H, 6.46; N, 4.27
Found: C, 83.30; H, 6.55; N, 4.07.
[0102]
Part B. Production of 1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl-1H-indole
According to the method used in Example 1, Part D, 1.25 g (3.8 mmol) of 1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -4-methoxy-2-methyl-1H-indole was obtained. 15.2 mL of 1 M BBr ₃ / CH ₂ Cl ₂ And 1.03 g (87%, yield) of crude 1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl-1H-indole Got.
[0103]
Part C. Production of [[1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester
1-([1,1′-Biphenyl] -3-ylmethyl) -4-hydroxy-2-methyl-1H-indole (1.03 g, 3.3 mmol) was added to 0 as described in Example 1, Part E. Alkylation was achieved by treatment with .31 mL (3.3 mmol) of methyl bromoacetate and 132 mg (3.3 mmol) of 60% NaH / mineral oil in DMF. The product was purified by silica gel chromatography, eluting with 20% EtOAc / hexane, to give 1.0 g (79%, yield) of [[1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-. Methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester was obtained. 99-102 ° C.
Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₃ NO ₃ As:
Theory: C, 77.90; H, 6.01; N, 3.63.
Found: C, 77.61; H, 6.09; N, 3.62.
[0104]
Part D. [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester Manufacturing of
Oxalyl chloride (0.23 mL, 2.6 mmol) was prepared as follows: Og (2.6 mmol) was added to [[1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester and the mixture was treated with 1. Stir for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was redissolved in 15 mL of methylene chloride, then bubbled with ammonia gas for 0.25 hours, stirred for 0.25 hours, and concentrated. The residue was stirred with EtOAc / water and the undissolved material was filtered and 300 mg of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-. Ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester. Separate the EtOAc layer from the filtrate, wash with brine, dry (MgSO 4) ₄ ) And then concentrated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with EtOAc for an additional 671 mg of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-. 1H-Indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester was obtained. mp, 175-179 ° C. The total total yield of the product was 82%.
Elemental analysis: C ₂₇ H ₂₄ N ₂ O ₅ As:
Theory: C, 71.04; H, 5.30; N, 6.14
Found: C, 71.30; H, 5.41; N, 6.35.
[0105]
Part E. Production of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid
Using the method described in Example 2, Part E, 956 mg (2.1 mmol) of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-. (Methylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid methyl ester is hydrolyzed in 10 mL of 1N NaOH and 20 mL of MeOH to give 403 mg (41%, yield) of [[3- (2 -Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1'-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid, sodium salt, was obtained. mp,> 265 ° C.
Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₁ N ₂₅ As Na:
Theory: C, 67.24; H, 4.56; N, 6.03.
Found: C, 67.20; H, 4.58; N, 6.03.
346 mg (37%, yield) of [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indole- 4-yl] oxy] acetic acid was also obtained. mp, 236-238 ° C.
Elemental analysis: C ₂₆ H ₂₂ N ₂ O ₅ :
Theory: C, 70.58; H, 5.01; N, 6.33.
Found: C, 70.58; H, 5.25; N, 6.11.
[0106]
Example 5
Production of 9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
Part A. Preparation of 9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide
Compound (5) (R ₂ = 6-MeO, R ^{3 (a)} = H, R ⁴ = Phenyl) by Julia, M .; And Lenzi, J .; Bull. Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263. Equimolar amounts of N-benzyl-para-anisidine (3) and ethyl 3-bromo-2-cyclohexanone carboxylate (Sheehan, J. and Mumaw, CEJ Am. Chem. Soc., 1950, 72, 2127-2129) was dissolved in dimethylformamide and stirred in the presence of excess sodium bicarbonate for 5 days to give ethyl 3-N-benzyl-4-methoxyanilino-2-cyclohexanone carboxylate (4). Is treated with zinc chloride in refluxing benzene to give (5) (R ₂ = 6-MeOR ³ = H).
A solution of 0.5 gm compound (5) and 2-3 ml of hydrazine hydrate in 30 ml of ethanol was refluxed for 66 hours, cooled and then filtered to give the title compound (405 mg, 80%). mp 185-187 ° C.
Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₃ N ₃ O ₂ :
Theory: C 72.18; H 6.63; N 12.02
Found: C, 71.90; H, 6.68; N, 11.87.
[0107]
Part B. Production of 9-benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
A mixture of 0.3 gm of the above Part A compound, 2-3 gm of Raney nickel catalyst and 100 ml of ethanol was refluxed for 2.5 hours, cooled, then the solution was decanted and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 1-3% methanol gradient to give the title compound (220 mg, 80%). mp 154-156 ° C / diethyl ether.
Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₂ O ₂ :
Theory: C 75.42; H 6.63; N 8.38
Found: C, 75.58; H, 6.62; N, 8.24.
[0108]
Example 6
Production of 4-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] butyric acid
280 mg of compound (7) (R ₂ = 6-MeO, R ³ = H, R ⁴ = Phenyl) solution was treated with 3 ml of 1M boron tribromide in dichloromethane for 2.75 hours, washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give 290 mg of crude Compound (7) (R ² = 6-OH, R ³ = H), which was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of dimethylsulfoxide, 10 minutes with 40 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) and then with 0.15 ml of ethyl 4-bromobutyrate. Processed in 75 hours. The solution was diluted with ethyl acetate and water, the organic layer was washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of methylene chloride / 0-2% methanol to give 340 mg of compound (9) (R ² = -O (CH ₂ ) ₄ CO ₂ Et, R ³ = H), which was dissolved in 25 ml of ethanol containing 2-3 ml of 2N sodium hydroxide, stirred for 4.25 hours, then acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (300mg, 90%). mp 199-200 <0> C.
Elemental analysis: C ₂₄ H ₂₆ N ₂ 0 ₄ :
Theory: C 70.92; H 6.45; N 6.89
Found: C, 70.63; H, 6.49; N, 6.87.
[0109]
Example 7
Production of 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
Part A. Production of dimethyl-3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
Part A. 840 mg of compound (7) (R) in 20 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of dimethyl sulfoxide ^{2 (a)} = OH R ³ = H) (prepared as in Example 2) was treated with 120 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) for 10 minutes and then with 700 mg of dimethyl 3-bromopropylphosphonate for 5 hours. The solution was diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give the title compound (940mg, 75%, amorphous solid).
Elemental analysis: C ₂₅ H ₃₁ N ₂ O ₅ P:
Theory: C 63.82; H 6.64; N 5.95
Found: C, 63.94; H, 6.58; N, 6.15.
[0110]
Part B. A solution of 450 mg of the compound of Part A and 1.5 ml of trimethylsilyl bromide in 25 ml of dichloromethane was stirred for 16 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 25 ml of methanol, stirred for 2.5 hours, evaporated under reduced pressure, and then crystallized from a mixture of ethyl acetate and methanol to give the title compound (325 mg, 78%). mp 200-201 <0> C.
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₇ N ₂ O ₅ P ・ 2H ₂ O:
Theory: C 57.73; H 6.53; N 5.86
Found: C, 57.51; H, 5.94; N, 6.00.
[0111]
Example 8
Production of 2-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydro-carbazol-6-yl) oxy] methylbenzoic acid
Part A. Production of methyl 2-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] methylbenzoate
700 mg of compound (7) (R) in 20 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of dimethyl sulfoxide ^{2 (a)} = OH, R ³ = H, R ⁴ = Phenyl) (prepared as in Example 2) was treated with 100 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) for 10 minutes and then with 575 mg of methyl 2-bromomethylbenzoate for 2.5 hours. The solution was diluted with water and ethyl acetate. The organic layer was washed with water, washed with brine and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 0-2% methanol gradient to give the title compound (840 mg, 90%). mp 119-120 ° C / Et ₂ O.
Elemental analysis: C ₂₉ H ₂₈ N ₂ O ₄ :
Theory: C 74.34; H 6.02; N 5.98
Found: C, 74.22; H, 6.03; N, 5.70.
[0112]
Part B. Production of 2-[(9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] methylbenzoic acid
A solution of 670 mg of the Part A compound and 5 ml of 2N sodium hydroxide in 100 ml of ethanol and 15 ml of tetrahydrofuran was stirred for 16.5 hours, acidified with hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 2-4% methanol gradient to give the title compound (230 mg, 34%, amorphous solid).
Elemental analysis: C ₂₈ H ₂₆ N ₂ O ₄ ・ H ₂ O:
Theory: C 71.17; H 5.97; N 5.93
Found: C, 71.31; H, 5.68; N, 5.65.
[0113]
Example 9
Preparation of 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide
Part A. Preparation of 9-benzyl-3,5-dimethoxyaniline
25 gm (0.163 mol) of 3,5-dimethoxyaniline and 300. 3 ml. (0.18 mol) of the benzaldehyde solution was cooled in ice-water and treated in portions with 10.3 gm (0.18 mol) of sodium cyanoborohydride. The solution was stirred and cooled for 3 hours, treated with 1-2 gm of sodium borohydride for 30 minutes, diluted with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 15-70% ether gradient to give 9-benzyl-3,5-dimethoxyaniline as an oil (28.Ogm., 71%).
Elemental analysis: C _Fifteen H ₁₇ NO ₂ :
Theory: C 74.05; H 7.04; N 5.76.
Found: C, 74.30; H, 7.12; N, 5.70.
[0114]
Part B. Preparation of 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide
9.72 gm of the compound of Part A and 4.98 gm of 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone (J. Sheehan and CE Mumaw, J. Am. Chem. Soc., 72, 2127) in 125 ml of benzene. -2129, (1950).) Was refluxed for 72 hours, cooled, filtered and then evaporated under reduced pressure. The residue (12 gm) and 10 gm of zinc chloride were refluxed in 250 ml of benzene for 6 hours, cooled and evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, washed with water, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of toluene / 0-5% ethyl acetate to give compound (5) (R ₂ = 5-MeOR ³ = 7-MeOR ⁴ = Phenyl), 1.88 gm, which was dissolved in 100 ml of ethanol containing 10 ml of hydrazine hydrate, refluxed for 5 days, cooled, then the solution was decanted, diluted with ethyl acetate and washed with brine. Wash, dry over sodium sulfate, then evaporate under reduced pressure to give the title compound (1.1 gm, 60%). mp 189-190 ° C / CH ₂ Cl ₂ -EtOH.
Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₅ N ₃ O ₃ :
Theory: C 69.64; H 6.64; N 11.07
Found: C, 69.59; H, 6.74; N, 10.84.
[0115]
Example 9
Production of 9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
A mixture of 980 mg of the compound of Example 5, 2 gm of Raney nickel catalyst, 1-2 ml of hydrazine hydrate and 125 ml of ethanol was refluxed for 1 hour, the solution was decanted, diluted with ethyl acetate and washed with water. Washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 1-3% methanol gradient to give the title compound (820 mg, 84%). mp 190-192 ° C / EtOH.
Elemental analysis: C ₂₂ H ₂₄ N ₂ O ₃ :
Theory: C 72.51; H 6.64; N 7.69
Found: C, 71.88; H, 6.89; N, 7.81.
[0116]
Example 10
Production of [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid
Part A. Preparation of 9-benzyl-5-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
A solution of 1.75 gm (4.8 mmol) of the compound of Example 6 in 50 ml of dimethylformamide is mixed with a solution of sodium thioethoxide (13.5 mmol) in 75 ml of dimethylformamide and then at 100 ° C. Heated for hours. The mixture was cooled, diluted with water, acidified with hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 0-4% methanol gradient to give the title compound (825 mg, 50%). mp 225-7 ° C / ethanol.
Elemental analysis: C ₂₁ H ₂₂ N ₂ O ₃ :
Theory: C 71.98; H 6.33; N 7.99
Found: C, 71.71; H, 6.37; N, 7.72.
[0117]
Part B. Production of [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid ethyl ester
A solution of 700 mg (2.0 mmol) of the product from Part A in 70 ml of dimethylformamide and 15 ml of tetrahydrofuran is treated with 100 mg of sodium hydride (60% in mineral oil; 2.5 mmol) for 10 minutes and then 0.1 mg. Treated with 3 ml (2.7 mmol) of ethyl bromoacetate for 3 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 1-2% methanol gradient to give the title compound (670 mg, 77%). mp 167-169 ° C / ether.
Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₈ N ₂ O ₅ :
Theory: C 68.79; H 6.47; N 6.42
Found: C, 69.57; H, 6.39; N, 5.77.
[0118]
Part C. Production of [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid
A suspension of 650 mg of the product of Part B in 20 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of ethanol was treated with 5 ml of 2N sodium hydroxide and the resulting solution was stirred for 15.5 hours. The solution was diluted with ethyl acetate and water, then acidified with hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then filtered to give the title product (540mg, 87%). mp 251-254 ° C.
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₄ N ₂ O ₅ :
Theory: C 67.63; H 5.92; N 6.86
Found: C, 67.73; H, 5.74; N, 6.82.
[0119]
Example 11
Production of 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
Part A. Preparation of ethyl 9-benzyl-6-methoxy-7-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate
1.3 gm of 9-benzyl-4-methoxy-5-n-octylaniline (3) (prepared by the method of Example 9, Part A using n-heptyltriphenylphosphonium bromide). A mixture of Ogm of 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone, 675 mg of sodium bicarbonate and 40 ml of dimethylformamide was stirred for 5 days, diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with brine and dried over sodium sulfate And evaporated under reduced pressure. The residue and 10 gm of zinc chloride in 250 ml of benzene were refluxed for 6 hours, cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, washed with brine, then dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Was. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 10-15% diethyl ether gradient to give compound (5) (R ² = 6-MeOR ^3a = 7-n-octyl R ⁴ Phenyl), 930 mg, which was dissolved in 30 ml of benzene, treated with 15 ml of a 0.67 M solution of methylchloroaluminamide at 50 ° C. for 16 hours, cooled, decomposed with ice and 1N hydrochloric acid and then ethyl acetate Extracted. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give the title compound (795mg, 91%). mp 131-133 ° C / Et ₂ O.
Elemental analysis: C ₂₉ H ₃₈ N ₂ O ₂ :
Theory: C 77.97; H 8.58; N 6.27
Found: C, 77.75; H, 8.62; N, 5.99.
[0120]
Part B. Preparation of 9-benzyl-6-hydroxy-7-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
A solution of 770 mg of the Part A compound in 75 ml of dichloromethane was treated with 10 ml of 1 M boron tribromide in dichloromethane for 1.75 hours, then decomposed with ice and 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 1-3% methanol gradient to give the title compound (360 mg, 47%). mp 223-225 ° C.
Elemental analysis: C ₂₈ H ₃₆ N ₂ O ₂ :
Theory: C 77.74; H 8.39; N 6.48
Found: C, 77.97; H, 8.45; N, 6.40.
[0121]
Part C. Production of 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
A solution of 360 mg of the compound of Part B in 10 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of dimethylformamide is treated with 40 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) for 15 minutes and then with 230 mg of dimethyl 3-bromopropylphosphonate for 4 hours. Diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of methylene chloride / 1-5% methanol to give compound (9) (R ² = 6- (MeO) ₂ P = O (CH ₂ ) ₃ , R ³ = 7-n-octyl, R ⁴ = Phenyl), 290 mg, which is dissolved in 30 ml of dichloromethane and 1 ml of trimethylsilyl bromide, stirred for 20 hours, evaporated under reduced pressure, dissolved in 30 ml of methanol, stirred for 2.25 hours and reduced under reduced pressure. Evaporated and then crystallized from a benzene-methanol-diethyl ether mixture to give the title compound (185 mg, 67%). mp 160-162 ° C.
Elemental analysis: C ₃₁ H ₄₃ N ₂ O ₅ P ・ 2H ₂ O:
Theoretical value: C 63.03; H 8.02; N 4.74
Found: C, 63.18; H, 7.53; N, 4.93.
[0122]
Example 12
Production of 4-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] butyric acid
Part A. Production of benzyl 9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylate
22 gm (0.13 mol) of 5-nitrosalidicaldehyde, 10 ml (0.16 mol) of methyl iodide, 28 gm (0.2 mol) of potassium carbonate, 75 ml of dimethyl sulfoxide and 125 ml of 2-butanone The suspension was refluxed for 20 hours, cooled, diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 10-50% ether gradient (1) (R ² = 4-MeOR ^{3 (a)} = 3-CHO) was obtained (15 gm, 67%).
A suspension of 19.6 gm (0.055 mol) of methyltriphenylphosphonium bromide in 300 ml of tetrahydrofuran was cooled to −5 ° C. and 35 ml of n-butyllithium (1.6 M in hexane, 0.055 mol). Was gradually processed. The cooling bath was removed and the mixture was allowed to warm to room temperature over 45 minutes. A solution of 9.1 gm (0.050 mol) of the aldehyde prepared above was slowly added to this yellow solution, stirred for 2 hours, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 15-50% ether gradient (1) (R ² = 4-MeOR ^{3 (a)} = 3-CH ₂ = CH) was obtained (7.7 gm, 86%).
[0123]
3 gm of 10% Pd / C in 200 ml of ethanol and this product are stirred under 1 atm of hydrogen for 6 hours, filtered and then evaporated under reduced pressure to give (2) (R ² = 4-MeOR ^{3 (a)} = 3-CH ₃ CH ₂ ) Got. 5 ml of benzaldehyde in 150 ml of methanol and this crude product were stirred at 0-5 ° C. while adding 2.5 gm of sodium cyanoborohydride in portions. After a further 60 minutes at this temperature, the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 5-15% ether gradient to give 9-benzyl-4-methoxy-5-ethylaniline (6.0 Ogm, 60%).
A mixture of 3.3 gm 9-benzyl-4-methoxy-5-ethylaniline, 3.7 gm 2-carbethoxy-6-bromocyclohexanone, 1.3 gm sodium bicarbonate, and 100 ml dimethylformamide was stirred for 5 days. Diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 10 gm of zinc chloride and the residue in 250 ml of benzene were refluxed for 1.75 h, cooled, diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure Was. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a hexane / 10-20% diethyl ether gradient to give the title compound (2.6 gm, 50%). mp 85-86 / EtOH.
Elemental analysis: C ₂₅ H ₂₉ NO ₃ :
Theory: C 76.70; H 7.47; N 3.58
Found: C, 77.00; H, 7.56; N, 3.69.
[0124]
Part B. Production of 9-benzyl-6-methoxy-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide
A solution of 2.6 gm of Part A compound in 75 ml of benzene and 30 ml of 0.67 M methylchloroammonium amide in benzene / toluene is warmed to 50 ° C. for 24 hours, cooled, decomposed with 1N hydrochloric acid, and then ethyl acetate Extracted. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and then evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.2gm, 91%). mp 168-169 ° C / CH ₂ Cl ₂ -EtOH.
Elemental analysis: C ₂₃ H ₂₆ N ₂ O ₂ :
Theory: C 76.21; H 7.23; N 7.73
Found: C, 76.55; H, 7.74; N, 6.84.
[0125]
Part C. Production of 4-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxybutyric acid
A solution of 2.1 gm of the compound of Part B in 150 ml of dichloromethane and 15 ml of 1M boron tribromide in dichloromethane is stirred for 2 hours, decomposed with ice and water, the organic layer is washed with brine and washed with sodium sulfate. Dry and then evaporate under reduced pressure to give compound (7) (R ^{2 (a)} = 6-HO, R ³ = 7-ethyl, R ⁴ = Phenyl) (1.6 gm, 80%). mp 255 ° C dec. / Methylene chloride-ethanol. A solution of 750 mg of this material in 20 ml of tetrahydrofuran and 70 ml of dimethylformamide is treated with 100 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) for 10 minutes and then with 0.33 ml of ethyl 4-bromobutyrate for 4.5 hours. And diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a gradient of methylene chloride / 1-3% methanol to give compound (9) (R ² = 6-EtO ₂ CCH ₂ CH ₂ CH ₂ 0, R ³ = 7-ethyl) (625 mg, 64%, mp 134-136 / ethylene chloride-ethanol), which was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran containing 3 ml of 2N sodium hydroxide and 40 ml of ethanol and stirred for 22 hours. . The solution was acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure to give the title compound (410mg, 73%). mp 208-210 ° C / CH ₂ Cl ₂ -EtOH.
Elemental analysis: C ₂₆ H ₃₀ N ₂ O ₄ ・ 0.4H ₂ O:
Theory: C 64.05; H 7.15; N 5.54
Found: C, 71.76; H, 6.90; N, 6.56.
[0126]
Example 13
Production of 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
Part A. Production of dimethyl 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propyl phosphonate
A solution of 750 mg of the compound of Example 8 in 20 ml of tetrahydrofuran and 75 ml of dimethylformamide is treated with 100 mg of sodium hydride (60% in mineral oil) for 10 minutes and then with 510 mg of dimethyl 3-bromopropylphosphonate in 5.25. Work up for time, dilute with ethyl acetate, wash with water, wash with brine, dry over sodium sulfate and evaporate under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel eluting with a methylene chloride / 1-5% methanol gradient to give the title material as an amorphous solid (655 mg, 61%).
Elemental analysis: C ₂₇ H ₃₅ N ₂ O ₅ P:
Theory: C 64.12; H 7.15; N 5.54
Found: C, 64.27; H, 7.00; N, 5.92.
[0127]
Part B. Production of 3-[(9-benzyl-4-carbamoyl-7-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-6-yl) oxy] propylphosphonic acid
A solution of the compound of Part A and 1 ml of trimethylsilyl bromide in 30 ml of dichloromethane was stirred for 18 hours, evaporated under reduced pressure, dissolved in 25 ml of methanol, stirred for 3.75 hours and concentrated under reduced pressure to give the title compound. (475 mg, 80%). mp 235-238 ° C dec.
Elemental analysis: C ₂₅ H ₃₁ N ₂ O ₅ P:
Theory: C 63.82; H 6.64; N 5.95
Found: C, 63.56; H, 6.62; N, 6.07.
[0128]
Implementation of the method of the present invention
In the practice of the present invention, a sPLA of formula I or II ₂ Administration of an inhibitor compound or a mixture thereof, or sPLA of formula I or II ₂ Initiate a combination therapy of an inhibitor compound and an effective therapeutic agent, compound or method of treatment for a patient in need thereof or susceptible to sepsis to maximize the therapeutic and / or prophylactic ability of the active ingredient It is included. The present invention provides a method for selecting sPLA ₂ Unusually high sPLA inhibitor ₂ Based on the finding that administration within 24 hours to patients showing levels is more effective in preventing and treating sepsis. It is particularly preferred that the drug be administered before the onset of sepsis or within 24 hours after the first organ failure, and then continued for about 1 to 7 days or as determined by the treating physician. sPLA ₂ Administration of the inhibitor compound, racemate, pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, or prodrug derivative thereof may be performed after initial organ failure or sPLA. ₂ It is more particularly preferred to start within 18 hours after the increase in level is observed. sPLA ₂ Administration of the inhibitor compound, racemate, pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, or prodrug derivative thereof may be performed after initial organ failure or sPLA. ₂ Even more particularly preferred is to start within 12 hours after the level increase is observed. sPLA ₂ Administration of the inhibitor compound, racemate, pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, or prodrug derivative thereof may be performed after initial organ failure or sPLA. ₂ It is most particularly preferred to start within 6 hours after the level increase is observed.
[0129]
The method of the present invention relates to a sPLA of the formula I or II ₂ Inhibitor racemate, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, tautomer, or prodrug derivative thereof (preferably sPLA identified herein as preferred) ₂ Or a sPLA as described above. ₂ Formulations containing the inhibitors can be used with other approved effective therapies, including drugs for treating and / or preventing sepsis. Other effective therapies or adjuvants useful as combination therapy for the methods of the present invention include activated protein C, preferably recombinant human activated protein C, and N- [2- [4- (2, N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine, also known as 2-dimethylpropionyloxy) phenylsulfonylamino] benzoyl] aminoacetic acid, is included. Although the underlying cause of sepsis is not believed to be prevented by the methods of the invention, sufficient sPLA to prevent the effects or death of sepsis in a significant number of patients when administered according to the methods of the invention ₂ Administration of the inhibitor (and its formulation) will reduce the severity and severity of the condition.
[0130]
The dosage to be administered will depend on known factors, such as the pharmacodynamic properties of the particular drug, and the method and route of administration, the age, health and weight of the recipient, the nature and extent of the condition, the type of concurrent treatment, frequency of treatment, and Will vary depending on the effect of Generally, daily doses of active compound may be from about 0.1 to 500 mg / kg body weight. Initially 0.5 to 50, preferably 1 to 25 mg / kg / day in divided doses 1 to 6 times / day or in sustained release form is effective to achieve the desired result. Depending on the condition of the patient, sepsis or a condition involving sepsis (ie, sPLA ₂ Lower dose range before the onset of sPLA (as determined by increased levels) ₂ Higher doses may be given when there is a need for active intervention to combat elevated levels.
[0131]
Generally, sPLA ₂ The inhibitor will be administered to the animal such that a therapeutically effective amount is obtained. A therapeutically effective amount is to administer the active compound in increasing doses or to effect on the patient, eg, reducing fever, sPLA. ₂ Traditional determination may be made for individual patients by observing a reduction in the level of activity or a decrease in other symptoms associated with sepsis.
Generally, the compound is expressed in animals in sPLA ₂ The inhibitor must be administered in a manner and dose that achieves a blood level concentration of 10-5000 ng (nanogram) / ml, preferably 100-1000 ng / ml.
Treatment management may be extended for days to months or years depending on the decisions of a qualified caregiver (treating physician). Oral administration and / or intravenous infusion are preferred for patient convenience and tolerance. For oral administration, 1-4 oral doses / day, each of about 0.01-25 mg / kg body weight, is used, with preferred doses being about 0.1 mg / kg to about 5 mg / kg.
[0132]
Proportion and weight of active compound used in the method of the invention
The 1H-indole-3-glyoxylamide compound may be used at a concentration of 0.1 to 99.9% by weight of the formulation.
Preferably, the pharmaceutical dosage form is a unit dosage form. The unit dosage form can be a capsule or tablet itself, or the appropriate number of any of these. The amount of active compound in a unit dose of composition may be varied or adjusted from about 0.1 to about 1000 mg or more according to the particular treatment required.
Compositions (dosage forms) suitable for internal administration contain from about 1 mg to about 500 mg / unit of active compound. In these pharmaceutical compositions, the active compound will initially be present in an amount of about 0.5-95% by weight based on the total weight of the composition.
[0133]
Examples of useful pharmaceutical compositions and the proportions of the components are given below.
Capsules: Capsules may be made by filling 50 mg of active compound powder, 175 mg of lactose, 24 mg of talc, and 6 mg of magnesium stearate into standard two-piece high gelatin capsules.
Soft gelatin capsules: The active compound mixture in soybean oil is prepared and injected into the gelatin with a positive displacement pump to form soft gelatin capsules containing 50 mg of the active compound. The capsule is washed with petroleum ether and dried.
[0134]
Tablets: Tablets may be made in a conventional manner with a dosage unit of 50 mg active compound, 6 mg magnesium stearate, 70 mg microcrystalline cellulose, 11 mg corn starch, and 225 mg lactose. Appropriate coatings may be applied to increase palatability or delay absorption.
Suspensions: 25 mg of finely divided active compound in 5 mL each, 200 mg of sodium carboxymethylcellulose, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution, U.S.P. S. P. And an aqueous suspension containing 0.025 mg of vanillin is prepared for oral administration.
[0135]
Injectable preparation: A parenteral composition suitable for administration by injection is prepared by stirring 10% by volume of propylene glycol and 1.5% by weight of active compound in water. The solution is sterilized by commonly used techniques.
Nasal spray: Produce an aqueous solution containing 10 mg of active compound, 1.8 mg methylparaben, 0.2 mg propylparaben, and 10 mg methylcellulose in 1 mL each. Dispense the solution into 1 mL vials.
The active compound is used at a concentration of from 0.01 to 99.9% by weight of the formulation.
Aerosol formulations can be dispersed to a particle size of about 0.5 to about 10 microns, and sPLA on airway surfaces ₂ Inhibitor concentration of about 10 ^-10 -10 ^-2 have sufficient of the inhibitor to achieve mol / L.
[0136]
Parenteral administration (particularly intravenous administration) can be analyzed by sPLA ₂ It is often preferred when elevated levels are indicated or when the patient needs to be rapidly relieved of pain, such as up to 24 hours after the first organ failure. For parenteral administration, doses of 0.01 to 200 mg / kg / day may be used for continuous or intermittent administration throughout the day. For parenteral administration, the compound can be administered in a saline vehicle (eg, 0.9% normal saline, 0.45% normal saline, etc.), dextrose vehicle (eg, 5% dextrose in water), or saline. It may be administered using a mixture of water and dextrose vehicle (0.9% normal saline in 5% dextrose).
Parenteral administration is also preferably carried out with a lyophilized composition of a compound useful in practicing the present invention, ie, a compound of Formula I.
[0137]
Identification and ratio of components of lyophilized compositions useful in practicing the present invention
In some embodiments, the practice of the present invention involves the use of sPLA as the active ingredient. ₂ An inhibitor, a compound of formula (Vb), and an effective amount of at least one solubilizing agent acting as a chelating agent, such as preferably citric acid, edetic acid (eg, EDTA, disodium), polyphosphoric acid and salts thereof. Includes the use of a pharmaceutical composition comprising a class of compounds, more preferably sodium citrate. Examples of polyphosphoric acid and its salts include potassium polyphosphate described in Japanese Standards of Food Additives, 6th edition, and Japanese food additive standard, 6th edition or Japanese cosmetic ingredient standard, 2nd edition. There is the sodium polyphosphate described in the edition. Sodium citrate is available as anhydrous trisodium citrate, trisodium citrate dihydrate, and trisodium citrate pentahydrate, but is most conveniently and preferably in the form of trisodium citrate dihydrate. (Molecular weight 294.10).
[0138]
The amount of the solubilizing agent varies depending on the kind of the solubilizing agent and, for example, the concentration of the compound (Vb), and is about 1% to about 400% (w / w) of the equivalent acid of the compound (Vb), preferably 1 to It may be in an amount of 200% (w / w), most preferably 1-100% (w / w). For a pharmaceutical composition using sodium citrate, the weight of the solubilizer may for example be 10% to 60% (w / w), most preferably 25% to 50% (w / w) of the equivalent acid amount of compound (Vb). w / w).
Preferably, the pharmaceutical composition described above also has an effective amount of a stabilizer. The stabilizer is at least one pharmaceutically acceptable compound selected from solid sugars and sugar alcohols, more preferably at least one compound selected from mannitol, xylitol, sorbitol, glucose, fructose, lactose, and maltose. is there. Mannitol is the most preferred stabilizer component.
[0139]
The amount of stabilizer depends on the type of stabilizer and sPLA ₂ It varies with the concentration of the inhibitor, i.e. compound (Vb), e.g. 40% to 500% (w / w), preferably 50% to 300% (w / w), of the equivalent acid amount of compound (Vb), more Preferably it may be 50-200% (w / w), most preferably 100% -200% (w / w).
Other pharmaceutically acceptable excipients may be added to the formulations useful in practicing the present invention as desired without departing from the purpose and scope of the present invention. When the solution of the present invention is prepared for injection, it may be added with a tonicity agent, a soothing agent or other additives.
Preferably, the pharmaceutical compositions are salt-free except for the active ingredients, solubilizers and stabilizers.
[0140]
Lyophilized compositions useful in practicing the invention
Preferably, the pharmaceutical composition described above is lyophilized. Most preferably, the lyophilized composition is prepared using an annealing step by using the collapse temperature characteristics of a compound useful in practicing the present invention, ie, a compound of formula (Vb).
For example, the lyophilized composition comprises about 1 to about 200% (w / w) of a solubilizing agent of the equivalent acid amount of compound (Vb). The proportion of solubilizer is the same as described above for the pharmaceutical composition. When the solubilizing agent is disodium EDTA (or an acid or other salt thereof), it is preferable to use, for example, about 1% to about 15% (w / w) of the equivalent acid amount of compound (Vb). .
The identity and proportions of the stabilizer are the same as those described above for the pharmaceutical composition. Mannitol is most preferred as a stabilizer component of the lyophilized composition of the present invention.
[0141]
Table 1 lists particularly preferred lyophilized compositions of the present invention (all amounts in mg (milligram)).
Table 1

A. I. = Active ingredient, Na citrate = Trisodium citrate dihydrate
EDTA = ethylenediaminetetraacetic acid, disodium salt
[0142]
Preferably, the solid lyophilized composition of the present invention is substantially salt-free except for, for example, compound (Vb) and stabilizers and solubilizers contained therein.
The lyophilized pharmaceutical formulation can be dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, optionally sterile water including saline, and / or sterile water containing sugar. For example, for intravenous injection, the composition of the present invention may be dissolved at a concentration of 2 mg / ml in an aqueous solution of 4% dextrose / 0.5% Na citrate.
[0143]
Method for producing a lyophilized composition useful for practicing the present invention
Lyophilized compositions useful in practicing the present invention include sPLA ₂ It refers to a preparation produced by freeze-drying a solution containing an inhibitor compound, that is, a compound (Vb), subjecting it to a heat treatment step if necessary, drying under high reduced pressure, and sublimating water. Such lyophilized formulations include those described above. Lyophilized formulations may be manufactured by traditional methods, including tray freeze drying, spray freeze drying, and vial freeze drying. As described below, lyophilization of vials is advantageous for producing multi-dose units of the invention.
[0144]
In order to obtain a solution of compound (Vb) according to the method of the present invention, compound (Vb), a solubilizing agent, and a solvent are mixed, and the mixture is stirred until the mixture becomes transparent. The solvent is preferably an aqueous solvent such as water, purified water, water for injection, isotonic sodium chloride solution or glucose injection described in the Japanese Pharmacopoeia, and more preferably a salt-free aqueous solvent such as water, purified water, water for injection. There are glucose solutions for injection.
[0145]
Alternatively, a solvent suitable for forming a solution from the composition of the present invention includes The United States Pharmacopeia (1995, ISBN 0195-7996), for example, "Sterile Water for Injection", "Dextrose and Sodide Indication Cion". There are any injectable solutions further exemplified by those described in "Dextrose Injection", "Mannitol Injection", or "Mannitol in Sodium Chloride Injection".
[0146]
For example, to obtain a solution of compound (Vb) by the method of the present invention, a processing solution is first prepared before lyophilization. The processing solution before lyophilization is a solution prepared by mixing compound (Vb), a solubilizer, and a solvent, preferably compound (Vb), a solubilizer, a stabilizer, and a solvent until the mixture becomes transparent. It is. With respect to the order of adding the components to the solvent, it is highly preferred to first dissolve the solubilizer and the stabilizer and then to dissolve the compound (Vb). The solvent is preferably an aqueous solvent as described above, more preferably a salt-free aqueous solvent as described in the Japanese Pharmacopoeia, for example, water, purified water, water for injection, or glucose injection. For example, the processing solution of the compound (Vb) before lyophilization may contain the compound (Vb) at a concentration of about 0.5% to 2% (w / w). If desired, the processing solution may be subjected to a filtration step before lyophilization.
[0147]
Filtration steps include, for example, in the case of injectable preparations, sterile filtration and / or ultrafiltration of the processing solution prior to lyophilization to remove microorganisms or other contaminants from the processing solution prior to lyophilization.
If desired, the processing solution can be subjected to a dispensing step before lyophilization. The dispensing step may include, for example, in the case of vial lyophilization, the vial product is the desired amount of sPLA. ₂ SPLA to have inhibitor compounds ₂ Dispensing an appropriate volume of processing solution into the vial prior to lyophilization, taking into account the concentration of the inhibitor compound, ie compound (Vb).
[0148]
The freeze-drying step is performed as follows.
Preferably, the lyophilized composition is made by a series of heating and cooling steps. The method for producing the lyophilized composition comprises the steps of (a) sPLA ₂ Inhibitors such as sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1-phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetate, (compound (Vb)), A lyophilized composition component containing a solubilizer and a stabilizer is dissolved in an aqueous solvent, and the processing solution of step (b) is cooled to a temperature of −33 ° C. or lower, and (c) the step (b) is formed. Heating the product to a temperature of -33C or higher, (d) cooling the product of step (c) to a temperature of -33C or lower, and (e) removing the water of the product of step (d) from the aqueous solvent And heating to a temperature of -13 ° C or higher under subatmospheric pressure for a time sufficient to obtain a solid lyophilized product.
[0149]
Preferably, step (a) comprises sPLA ₂ An inhibitor, i.e. sodium [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1-phenylmethyl) -1H-indol-4-yloxyl acetate; the equivalent acid of compound (Vb) A solubilizer selected from citric acid, edetic acid, polyphosphoric acid and salts thereof in an amount of 1 to 100% (w / w) of the amount of: and an equivalent acid of compound (Vb) in an amount of 50 to 200. % (W / w) by dissolving a stabilizer selected from mannitol, xylitol, sorbitol, glucose, fructose, lactose and maltose in an aqueous solvent. Further, steps (b), (c), (d), and (e) are each preferably performed for at least 0.5 hour, and step (e) is performed at a sub-atmospheric pressure of 133 Pa (1000 mTorr) or less. Done.
[0150]
A preferable parameter in the freeze-drying step is, for example, a parameter in which the compound (Vb) is frozen by cooling to −35 ° C. to −45 ° C. This cooling step is preferably performed for 2 to 4 hours or more. This step is hereinafter referred to as “primary freezing step”. Next, if desired, the frozen solution obtained in the primary freezing step is warmed to -5 ° C to -25 ° C, preferably -10 ° C to -20 ° C. This warming step is performed for 3 hours or more, preferably 5 to 10 hours. This step is hereinafter referred to as a “heat treatment step”.
The composition obtained in the heat treatment step is preferably re-frozen at -35 ° C to -45 ° C. This cooling step is preferably performed for 2 to 4 hours or more. This step is hereinafter referred to as “refreezing step”.
[0151]
The composition obtained through the primary freezing step, heat treatment step, and refreezing step is dried under high vacuum by sublimating water according to methods known to those skilled in the art. Thus, the freeze-dried preparation of the present invention is obtained. If desired, water may be completely removed by performing two drying steps at different temperatures and degrees of reduced pressure. This step is hereinafter referred to as “drying step”. When performing two-step drying, these steps are referred to as a “primary drying” step and a “secondary drying” step.
[0152]
Although the lyophilization step removes most of the water initially present, the final lyophilized composition may contain some free water. Typically, the water content can be between 0.5% and 5.0% by weight. More typically, the water content ranges from 0.8% to 2.0%.
Inhalation therapy may be useful alone or as an aid to other routes of administration. In inhalation therapy, the dosage required to reduce the clinical symptoms of sepsis is readily determined and used.
[0153]
Test method for sepsis
Diagnosis of sepsis is often speculative or suggestive. For example, patients exhibiting symptoms of sepsis, such as tachypenia, tachycardia, altered mental status, leukocytosis or leukopenia, and thrombocytopenia (Harrison's Principle of Internal Medicine, supra). Sepsis is a secretory phospholipase A ₂ Increasing or increased sPLA in plasma or body fluids as it is thought to cause the release of ₂ Detection of the level is useful evidence of the onset of sepsis or a deleterious condition that can result in sepsis. Thus, another useful diagnostic tool is sPLA over time for patients determined to be susceptible to sepsis. ₂ It might be a level analysis.
IL-6 levels are also somewhat useful, separately or in combination with other methods, as evidence of susceptibility or development for sepsis.
[0154]
Other diagnostic criteria for sepsis are described in standard medical reference books (eg, Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th edition, 1994, pp. 511-515, McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4. ), And Sorensen et al., Platelet Activating Factor and Phospholipase A. ₂ in Patents with Septic Shoch and Trauma, Intensive Care Medicine (1994) 20, 555-561. These criteria, or criteria indicated by sound medical opinion, may be used to determine the frequency and extent of treatment and when to discontinue treatment when starting to use the methods of the invention.
[0155]
Clinical trial protocols and results
Investigators: The multicenter study involved 72 primary researchers.
Test facilities: There were 72 test facilities.
Examination date: September 1998-August 1999
Clinical phase: Phase 2
Objectives: The main objectives of this study are as follows:
To determine the optimal dose for a phase 3 study based on a proven reduction in 28-day all-cause mortality in patients with severe sepsis, and to determine the safety profile for which LY315920 is acceptable Prove that you have.
Methodology: Multicenter, double-blind, placebo-controlled parallel design trial.
Number of subjects: LY315920: 212 men and 178 women, totaling 390 people.
Placebo: 116 men and 80 women, 196 in total.
Diagnosis and inclusion criteria: Within 36 hours immediately prior to participating in the study, having severe sepsis defined by meeting three or more of the four criteria of systemic inflammatory response syndrome (SIRS); Suspected or proven; men and women with at least one septic organ failure within 24 hours immediately prior to participating in the study.
Dosage and administration: Test product-LY315920 sodium, supplied as a lyophilized powder. Each vial contained 100 mg LY315920. After reconstitution, the entire dose of LY315920 is diluted with 5% dextrose for injection and the final concentration is 0.2 mg / mL or 0.2% for intravenous infusion with the goal of LY315920 plasma concentrations of about 200 and 800 ng / mL. 0.8 mg / mL. The maximum volume of 5% glucose administered within any 24-hour period did not exceed 600 mL. Study drug was administered intravenously via an infusion pump and was not mixed with any other intravenous medication prior to administration.
[0156]
Placebo-a commercially available injectable multivitamin preparation (Cernevit ?, Baxter Health Care Corporation). When mixed with 5% dextrose, the placebo solution appeared to be nearly identical to the LY315920 solution. The multivitamin administered was less than the recommended daily dose of the multivitamin preparation.
CT11923: LY315920; CT14552: LY315920;
CT14708: LY315920; CT9701149: placebo;
CT97001150: placebo;
CT9800291: Placebo.
Treatment duration: LY315920 sodium: 7 days (168 hours).
Evaluation Criteria: Efficacy-The initial efficacy endpoint was 28-day overall mortality.
[0157]
Patients were classified as either "survived on day 28" or "died on day 28" regardless of the cause of death. Day 28 occurs exactly 672 hours after the start of study drug administration.
Pharmacokinetics -Primary pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements include plasma LY315920 concentration, serum IL-6 concentration, serum sPLA ₂ Enzyme activity and serum sPLA ₂ Enzyme concentration. Each target plasma concentration was tested in a continuous 168 hour infusion.
safety -The following safety parameters were evaluated in this study: adverse events (severe and urgently needed treatment); vital signs; central laboratory tests; local laboratory tests; and the incidence and severity of sepsis-related organ dysfunction ( SOFA score).
[0158]
Statistical methods: Data for qualitative variables were presented as incidence (number [N] and percent). For qualitative variables, treatment groups were compared using the Chi-square test and the Cochran-Mantel-Haenszel test. Relative risks and confidence intervals were calculated using the logit adjusted relative risk method (SAS Institute Inc. 1989). All 28-day mortality analyzes are based on the Chi-square test and the Cochran-Mantel-Haenszel test.
Data for continuous variables were summarized using measurements of central tendencies and median variances. Statistical tests for continuous variables were performed using analysis of variance (ANOVA) based on ranked and unranked data (Snedecor and Cochran 1989). Except for the primary efficacy analysis, two-sided 5% significance level and 95% confidence interval were used for all efficacy and safety analyses. The two-sided marginal alpha level in the primary efficacy analysis was 0.025, describing a comparison of the two LY315920 dosing regimens versus placebo.
[0159]
Basis for inclusion
Included in this study when study participants met all of the criteria below. It is expected that nearly all patients meeting these criteria would have been in a hospital emergency room, such as an intensive care unit, a step-down room, an emergency room, or a recovery room. Events that meet these inclusion criteria must be due to the development of sepsis, not due to the underlying disease process or the effects of concomitant therapies.
[0160]
[1] Satisfy three or more of the following four criteria of SIRS within 36 hours immediately before entering this test. This criterion did not have to exist at the same time.
A) Central temperature,> 38 ° C. (100.4 ° F.) or <36 ° C. (96.8 ° F.); Central temperature is defined as rectal, central catheter, or tympanic temperature. If oral or axillary temperature is used, add 0.5 ° C (1 ° F) to the actual measurement to quantify.
B) Heart rate:> 90 beats / minute in the absence of known medical conditions or treatments to prevent tachycardia (eg, use of beta-adrenergic blockers or heart blocks). If the patient is in a known medical condition or undergoing treatment to prevent tachycardia, the patient needs to meet two of the remaining three criteria for systemic inflammation.
C) Respiratory rate> 20 breaths / min or PaCO ₂ <32 mm Hg or mechanical ventilation for acute course (not related to neuromuscular disease or need for general anesthesia).
D) White blood cell count,> 12,000 or <4000 / mm ³ (Not secondary to oncolytics) or> 10% immature neutrophils (bands).
[0161]
[2] Suspected or proven infection.
Suspected patients have evidence of acute infection, such as body fluids that are usually sterile, white blood cells in viscus, chest X-rays consistent with pneumonia, and associated with the production of purulent sputum, or infection. There must be clinical symptoms (eg, ascending cholangitis) with a high probability of
[0162]
[3] Those who had at least one of the following septic organ failures within 24 hours immediately before entering this test.
A) Cardiovascular: a) Arterial systolic blood pressure, appropriate fluid resuscitation or IV bolus (> 1 hr,> 500 mL of normal saline or equivalent) for at least 1 hr <90 mmHg, or b) systolic Require a vasopressor for at least 1 hour to maintain blood pressure> 90 mmHg. Vasopressors include all doses of dopamine (> 5 μg / kg / min) and phenylephrine, epinephrine, or norepinephrine. Dobutamine is not considered a pressor. And / or
B) Respiration: a) PaO ₂ / FiO ₂ Evidence of acute pulmonary dysfunction, defined as a ratio <300, and that pulmonary capillary wedge pressure (if measured) does not indicate overloading of central volume, or b) in the context of pneumonia Is PaO ₂ / FiO ₂ The ratio is <200, and the lung capillary wedge pressure (if measured) does not indicate overload of the central volume. And / or
C) Hematology: a) Platelet count, <100,000 / mm ³ Or b) 50% decrease in platelet count from peak in previous screening over 3 days. And / or
D) Kidney: a) Urinary excretion, <0.5 mL / kg / hr for 2 consecutive hours regardless of appropriate fluid resuscitation, or b) Serum creatinine concentration,> 3.0 mg / dL. (Serum creatinine levels prior to the onset of sepsis> In the presence of pre-existing renal damage, defined as> 3.0 mg / dL, the patient must meet one of the other four organ failures.) Or
E) Lactic acidosis associated with arterial blood pH <7.3 or base deficiency> 5.0 mEq / L, characterized by an increase in arterial plasma lactate concentration> 1.5 times the upper limit of normal.
[0163]
Measurement of drug concentration
The main pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements are: 1) plasma LY315920 concentration; 2) serum IL-6 concentration; 3) serum sPLA. ₂ Enzyme activity; and 4) serum sPLA ₂ Enzyme concentration. One plasma sample (LY315920) and one serum sample (sPLA) ₂ Active, sPLA ₂ Concentration, IL-6 concentration) were collected from each patient at specified time intervals. Additional plasma samples (citrate anticoagulant) were obtained with pharmacokinetic and pharmacodynamic samples. The latter samples were stored frozen for later evaluation. All samples were collected at the same time. The exact time of sampling was recorded. Care was taken to obtain plasma samples for LY315920 concentration measurements without the possibility of contamination from the infusion solution.
[0164]
result
The results show that sepsis patients were treated with sPLA of formula I ₂ Within 24 hours after the first organ failure, preferably within 18 hours after the first organ failure, and most preferably within 12 hours after the first organ failure with the compound, ie the compound of formula (Vb) (LY315920) Treatment showed a statistically significant decrease in mortality. By extrapolation, the result is sPLA for patients susceptible to sepsis. ₂ This indicates that it is most preferable to start the administration of the inhibitor compound. IL-6 levels and sPLA ₂ The results of the baseline analysis of activity levels are shown in Tables 1-3. The mortality data for this study are shown in FIGS.
[0165]
Table 1
Baseline IL-6 concentration and gender by time from first organ failure to first dose of study drug

[0166]
Table 2
Baseline IL-6 concentration and gender by number of organ failures at baseline

[0167]
Table 3
sPLA ₂ Activity and duration of first septic organ failure

Although the invention has been illustrated above by specific embodiments, these specific examples do not limit the scope of the invention described in the appended claims.

Claims (39)

Prevention of sepsis in mammals including humans which comprises initiating the administration of a pharmaceutically effective amount of sPLA ₂ inhibitor compounds before the state to cause damage to a patient susceptible to sepsis caused. Method of treating sepsis in patients with a pharmaceutically effective amount of sPLA ₂ inhibitor compounds of formula I or II treatment is started is within a time interval from the expression of rise of the first organ failure or sPLA ₂ activity levels. From the expression of a pharmaceutically effective amount of a compound of formula I or II sPLA ₂ inhibitor compound or a pharmaceutically acceptable salt, increasing the treatment of patients with solvate or prodrug derivative is the first organ failure or sPLA ₂ levels A method of treating sepsis that begins within a time interval. 3. The method of claim 2, wherein said time interval is 0 to 24 hours after the first organ failure. The method of claim 2, wherein said time interval is 0 to 24 hours after the onset of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels. The method of claim 2, wherein said time interval is 0 to 18 hours after the onset of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels. The method of claim 2, wherein said time interval is 0-12 hours after the onset of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels. The method of claim 2, wherein said time interval is 0-8 hours after the onset of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels. The method of claim 2, wherein said time interval is 0-6 hours after the onset of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels. SPLA ₂ inhibitor compounds of formula I is

The method according to claim 1, 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7, wherein X is oxygen.
R ¹ is —C ₇ -C ₂₀ alkyl,

Selected from the group consisting of:
Here, R ¹⁰ is selected from the group consisting of halo, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₁ -C ₁₀ alkoxy, —S- (C ₁ -C ₁₀ alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl. It is.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyclopropyl, methyl, ethyl, and propyl.
R ₄ and R ₅ are independently selected from the group consisting of hydrogen, a non-interfering substituent, and the group — (L _a ) — (acidic group).
Here, at least one of R ₄ and R ₅ is a group — (L _a ) — (acid group).
The (acidic group) is selected from _-CO 2 H, _-SO 3 H or -P (O) _(OH) group consisting of _2,.
-(L _a )-is an acid linker. However, the acid linker group of R ₄ ,-(L _a )-

[Wherein, R ¹⁰³ is a non-interfering substituent. ]
Selected from the group consisting of:
The acid linker group of R ₅ ,-(L _a )-is

Selected from the group consisting of:
Here, R ⁸⁴ and R ⁸⁵ are each independently selected from hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ alkaryl, C ₁ -C ₁₀ arylalkyl, carboxy, carboalkoxy and halo.
R ₆ and R ₇ are each independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent.
Here, the non-interfering substituents are C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₇ -C ₁₂ arylenealkyl, C ₇ -C ₁₂ alkaryl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkenyl, phenyl, torril, cyenyl, biphenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₂ -C ₆ alkenyloxy, C ₂ -C ₆ alkynyloxy, C ₂ -C ₁₂ alkoxyalkyl , C ₂ -C ₁₂ alkoxyalkyloxy, C ₂ -C ₁₂ alkylcarbonyl, C ₂ -C ₁₂ alkylcarbonylamino, C ₂ -C ₁₂ alkoxyamino, C ₂ -C ₁₂ alkoxyaminocarbonyl, C ₂ -C ₁₂ alkyl _amino, C 1 -C _{6 alkylthio,} C 2 _{-C 12} alkylthiocarbonyl, _{C 1} - _{6 alkylsulfinyl,} C 1 -C _{6 alkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkoxy,} C 1 -C _{6 haloalkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkyl,} C 1 -C ₆ hydroxyalkyl, -C (O) O ( C ₁ -C _{6 alkyl), - (CH 2) n} -O- (C 1 -C 6 alkyl), benzyloxy, phenoxy, _{phenylthio, - (CONHSO 2 R),} - CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl , carboxyl, _{carboalkoxy, - (CH 2) n -CO} 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydrazide), hydrazino, hydrazide (hydrazido), hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro , phosphono, _-SO 3 H, thioacetal, It is selected from the group consisting of thiocarbonyl, and C ₁ -C ₆ carbonyl.
Here, n is 1-8. ]. sPLA ₂ inhibitor compounds compound or a pharmaceutically acceptable salt of formula I, according to claim 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7, wherein the method solvate or prodrug derivatives thereof:

Wherein X is oxygen.
R ¹ is —C ₇ -C ₂₀ alkyl,

Selected from the group consisting of:
Here, R ¹⁰ is selected from the group consisting of halo, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₁ -C ₁₀ alkoxy, —S- (C ₁ -C ₁₀ alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl. It is.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ₂ is selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyclopropyl, methyl, ethyl, and propyl.
R ₄ and R ₅ are independently selected from the group consisting of hydrogen, a non-interfering substituent, and the group — (L _a ) — (acidic group).
Here, at least one of R ₄ and R ₅ is a group — (L _a ) — (acid group).
The (acidic group) is selected from _-CO 2 H, _-SO 3 H or -P (O) _(OH) group consisting of _2,.
-(L _a )-is an acid linker. However, the acid linker group of R ₄ ,-(L _a )-

[Wherein, R ¹⁰³ is a non-interfering substituent. ]
Selected from the group consisting of:
The acid linker group of R ₅ ,-(L _a )-is

Selected from the group consisting of:
Here, R ⁸⁴ and R ⁸⁵ are each independently selected from hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ alkaryl, C ₁ -C ₁₀ arylalkyl, carboxy, carboalkoxy and halo.
R ₆ and R ₇ are each independently selected from hydrogen and a non-interfering substituent.
Here, the non-interfering substituents are C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₇ -C ₁₂ arylenealkyl, C ₇ -C ₁₂ alkaryl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkenyl, phenyl, torril, cyenyl, biphenyl, C ₁ -C ₆ alkoxy, C ₂ -C ₆ alkenyloxy, C ₂ -C ₆ alkynyloxy, C ₂ -C ₁₂ alkoxyalkyl , C ₂ -C ₁₂ alkoxyalkyloxy, C ₂ -C ₁₂ alkylcarbonyl, C ₂ -C ₁₂ alkylcarbonylamino, C ₂ -C ₁₂ alkoxyamino, C ₂ -C ₁₂ alkoxyaminocarbonyl, C ₂ -C ₁₂ alkyl _amino, C 1 -C _{6 alkylthio,} C 2 _{-C 12} alkylthiocarbonyl, _{C 1} - _{6 alkylsulfinyl,} C 1 -C _{6 alkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkoxy,} C 1 -C _{6 haloalkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkyl,} C 1 -C ₆ hydroxyalkyl, -C (O) O ( C ₁ -C _{6 alkyl), - (CH 2) n} -O- (C 1 -C 6 alkyl), benzyloxy, phenoxy, _{phenylthio, - (CONHSO 2 R),} - CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl , carboxyl, _{carboalkoxy, - (CH 2) n -CO} 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydrazide), hydrazino, hydrazide (hydrazido), hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro , phosphono, _-SO 3 H, thioacetal, It is selected from the group consisting of thiocarbonyl, and C ₁ -C ₆ carbonyl.
Here, n is 1-8.
R is _hydrogen, C 1 -C ₆ alkyl. ]. SPLA ₂ inhibitor compounds of formula II

The method according to claim 1, 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7, wherein Y ¹ is selected from the group consisting of O, NH, NR ¹ , and S.
R ¹ is —C ₇ -C ₂₀ alkyl,

Selected from the group consisting of:
Here, R ¹⁰ is selected from the group consisting of halo, C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₁ -C ₁₀ alkoxy, —S- (C ₁ -C ₁₀ alkyl), and halo (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl. It is.
t is an integer of 0 to 5 (including both).
R ₃₁ , R ₃₂ , R ₃₃ , R _{31 ′} , R _{32 ′} , R _{33 ′} , R ₃₄ , and R _{34 ′} are independently hydrogen, CONR ¹⁰¹ R ¹⁰² , alkyl, alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl , Haloalkyl, alkyl CONR ¹⁰¹ R ¹⁰² , non-interfering substituent, and group,-(L _a )-(acid group).
Here,-(L _a )-is

And an acid linker selected from the group consisting of:
R ⁸⁴ and R ⁸⁵ are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C ₁ -C ₁₀ alkyl, aryl, C ₁ -C ₁₀ alkaryl, C ₁ -C ₁₀ aralkyl, carboxy, carboalkoxy, and halo It is.
n is 1 or 2.
(Acidic group) _is, -CO 2 H, are selected from _-SO 3 H, and -P (O) _(OH) group consisting of _2.
R ¹⁰¹ and R ¹⁰² are independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, and haloalkyl.
Non-interfering groups include C ₁ -C ₆ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₇ -C ₁₂ arylalkyl, C ₇ -C ₁₂ alkylaryl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, C ₃ -C ₈ cycloalkyl, phenyl, Toruriru, xylyl, _biphenyl, C 1 -C _{6 alkoxy,} C 2 -C _{6 alkyloxy,} C 2 -C _{6 alkynyloxy,} C 2 _{-C 12} alkoxyalkyl, _{C 2} - C _{12 alkoxyalkyloxy,} C 2 _{-C 12 alkylcarbonyl,} C 2 _{-C 12 alkylcarbonylamino,} C 2 _{-C 12 alkoxyamino,} C 2 _{-C 12} alkoxycarbonyl _{aminocarbonyl,} C 2 _{-C 12} alkylamino, _{C 1} -C _{6 alkylthio,} C 2 _{-C 12 alkylthiocarbonyl,} C 1 -C ₆ alkylsulfanyl _Iniru, C 1 -C _{6 alkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkoxy,} C 1 -C _{6 haloalkylsulfonyl,} C 2 -C _{6 haloalkyl,} C 1 -C _{6 hydroxyalkyl, -C (O) O (C} 1 -C _{6 alkyl), - (CH 2) n} -O- (C 1 -C 6 alkyl), benzyloxy, phenoxy, _{phenylthio, - (CONHSO 2 (R)} ), - CHO, amino, amidino, bromo, carbamyl , carboxyl, _{carboalkoxy, - (CH 2) n -CO} 2 H, chloro, cyano, cyanoguanidinyl, fluoro, guanidino, hydrazide (hydrazide), hydrazino, hydrazide (hydrazido), hydroxy, hydroxyamino, iodo, nitro , phosphono, _-SO 3 H, thioacetal, Chiokaruboni And C ₁ -C ₆ carbonyl.
n is about 1-8.
R is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl.
At least one of R ₃₁ , R ₃₂ , R ₃₃ , or R ₃₄ is a group — (L _a ) — (acid group). ]. 8. A method according to claim 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 wherein the compound of formula I or II is in a pharmaceutical formulation comprising the compound of formula I or II together with a carrier or diluent. A compound of Formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof, may be used as a carrier or diluent of a compound of Formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof. 10. The method according to claim 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 in a pharmaceutical formulation comprising the agent. 12. The method of claim 11, wherein said pharmaceutical formulation comprises a lyophilized formulation of a compound of Formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug derivative thereof. 12. The method of claim 11, wherein said pharmaceutical formulation comprises a lyophilized formulation of a compound of formula (Vb) shown below:

. The compound of formula I or II is in a pharmaceutical formulation comprising a compound of formula I or II together with other active agents, carriers and / or diluents for treating sepsis. The method according to 5 or 6 or 7. Compounds of Formula I or II or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof are treated with compounds of Formula I or II or pharmaceutically acceptable salts, solvates or prodrugs thereof for treating sepsis A method according to claim 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 in a pharmaceutical formulation comprising together with other active agents, carriers and / or diluents to carry out. A compound of formula I
(A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid,
(C) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4- (fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyll-2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(L) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy Acetic acid,
(O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butanoic acid,
The mixture of any combination of (A) to (P), or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative or salt thereof, selected from the group consisting of: Or 3 or 4 or 5 or 6 or 7. A compound of formula II
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide,
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid sodium salt,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
Methyl [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5- (1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
9-benzyl-5- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-trifluoromethanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-5-methanesulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4-methanesulfonamidoylmethyloxy-carbazole-5-carboxamide,
[5-carbamoyl-2-pentyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2- (1-methylethyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2-phenyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid [5-carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid ,
[5-carbamoyl-2- (2-furyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
Lithium [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetate,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-phenoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-benzylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethylphenylmethyl) -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(1-naphthyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3,5-dimethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-iodophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-chlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5-yl] oxyacetic acid,
{9-[(2-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclohexyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclopentyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[[(propen-3-yl) oxy] methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(propyloxy) methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-carbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5-((1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) carbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -carbazole-4-carboxamide and [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5- Yl] oxyacetic acid,
Or selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable racemates, solvates, tautomers, optical isomers, prodrug derivatives, or salts thereof, or a salt thereof. the method of. A compound of formula I or II

[Wherein R is a methyl, ethyl, sodium ion, or N-morpholinoethyl group. ]
The method according to claim 1, 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 selected from the group consisting of: The compound is

The method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7. _2. The method of claim 1, comprising administering the sPLA2 inhibitor compound in combination with another effective therapy for sepsis. 13. The method of claim 12, wherein the other effective therapy for sepsis is activated protein C or N- [o- (p-pivaloyloxybenzene) sulfonylaminobenzoyl] glycine. c. Select patients susceptible to sepsis,
d. To monitor the sPLA ₂ activity level of the patient,
e. method for preventing or treating sepsis comprising administering the compound of Formula I or II effective amount when the sPLA ₂ activity levels are elevated or high. a. Selecting patients who had sepsis within 18 hours after the first organ failure,
b. Commencing administration of an effective amount of a compound of formula I or II,
c. Then about 1-7 days or medically determined end point or sPLA ₂ activity level method of treating sepsis comprising the step of continuing to administer the compound of Formula I or II effective amount to normalize. a. Select patients who had sepsis within 12 hours after the first organ failure,
b. A method for treating sepsis comprising initiating the administration of an effective amount of a compound of Formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof. a. Select patients with sepsis within 6 hours after the first organ failure,
b. A method for treating sepsis, comprising initiating the administration of an effective amount of a compound of formula I or II. Pharmaceutically effective amount of a compound of formula I or II sPLA ₂ inhibitor compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the time interval at which administration solvate or prodrug derivative is from the start of the rise of the first organ failure or sPLA ₂ levels using equation sPLA ₂ inhibitor compounds I or II or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of sepsis initiated within. Treating or preventing or predisposed patients sepsis suffering sepsis includes initiating administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of formula I or II before the first organ failure after 24 hours or within sPLA ₂ level rises The use of a compound of formula (I) or (II) in the manufacture of a medicament for the treatment of Before the first organ failure after 24 hours or within sPLA ₂ level rises, to start the administration of a pharmaceutical formulation comprising a compound of formula I or II in combination with other effective therapies or adjunct for sepsis Use of a compound of formula (I) or (II) in the manufacture of a medicament for treating or preventing sepsis in a patient suffering from or susceptible to sepsis, including. It said time interval is a compound of formula (I) or (II) in the first preparation of a medicament for treating or preventing sepsis of claim 30, wherein the organ failure or sPLA ₂ level rises after the start 0-18 hours use. It said time interval is a compound of formula (I) or (II) in the first preparation of a medicament for treating or preventing sepsis of claim 30, wherein the organ failure or sPLA ₂ level rises after the start 0-12 hours use. It said time interval is a compound of formula (I) or (II) in the first preparation of a medicament for treating or preventing sepsis of claim 30, wherein the organ failure or sPLA ₂ level rises after the start 0-8 hours use. Of the compound of formula (I) or (II) a time interval in the manufacture of a first organ failure or sPLA ₂ levels medicament for treating or preventing sepsis of claim 30, wherein increasing it is started after 0-6 hours use. A compound of formula I
(A) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(B) dl-2-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] propanoic acid,
(C) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(D) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -3-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(E) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -4-ylmethyl) -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(F) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(G) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1- [4- (fluorophenyl) methyl] -2-methyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(H) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-methyl-1-[(1-naphthalenyl) methyl] -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(I) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(J) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -1-[(3-chlorophenyl) methyl] -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(K) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyll-2-ylmethyl) -2-ethyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(L) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-propyl-1H-indol-4-yl] oxy] Acetic acid,
(M) [[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-cyclopropyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-4-yl] oxy] acetic acid,
(N) [[3- (2-Amino-1,2-dioxoethyl) -1-([1,1′-biphenyl] -2-ylmethyl) -2-cyclopropyl-1H-indol-4-yl] oxy Acetic acid,
(O) 4-[[3- (2-amino-1,2-dioxoethyl) -2-ethyl-1- (phenylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy] butanoic acid,
A mixture of any combination of (A) to (P), or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative or salt thereof, for treating sepsis. Use of a compound of the formula I or II according to the method of claim 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 for the manufacture of a medicament. A compound of formula II
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxylic acid hydrazide,
9-benzyl-5,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid sodium salt,
[9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
Methyl [9-benzyl-4-carbamoyl-7-methoxycarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5- (1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoyl-2-methyl-carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -carbazol-4-yl} oxyacetic acid,
9-benzyl-5- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-methanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-4- (2-trifluoromethanesulfonamido) ethyloxy-2-methoxycarbazole-5-carboxamide;
9-benzyl-5-methanesulfonamidoylmethyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-4-methanesulfonamidoylmethyloxy-carbazole-5-carboxamide,
[5-carbamoyl-2-pentyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2- (1-methylethyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-2-phenyl-9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid [5-carbamoyl-2- (4-chlorophenyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid ,
[5-carbamoyl-2- (2-furyl) -9- (phenylmethyl) carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
Lithium [5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(tri (-1-methylethyl) silyl) oxymethyl] carbazol-4-yl] oxyacetate,
{9-[(phenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-phenoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-fluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-trifluoromethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-benzylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethylphenylmethyl) -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(1-naphthyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-cyanophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-methylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3,5-dimethylphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-iodophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-chlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,3-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-difluorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2,6-dichlorophenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-trifluoromethoxyphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(2-biphenyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5-yl] oxyacetic acid,
{9-[(2-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
{9-[(3-pyridyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl} oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-methylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-fluorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-4-carbamoyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-5-yl] oxyacetic acid,
[9-benzyl-5-carbamoyl-1-chlorocarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclohexyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[9-[(cyclopentyl) methyl] -5-carbamoylcarbazol-4-yl] oxyacetic acid,
5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[[(propen-3-yl) oxy] methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
[5-carbamoyl-9- (phenylmethyl) -2-[(propyloxy) methyl] carbazol-4-yl] oxyacetic acid,
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-cyanomethyloxy-carbazole-4-carboxamide,
9-benzyl-7-methoxy-5-((1H-tetrazol-5-yl-methyl) oxy) carbazole-4-carboxamide;
9-benzyl-7-methoxy-5-((carboxamidomethyl) oxy) -carbazole-4carboxamide, and [9-benzyl-4-carbamoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-5-yl Oxyacetic acid,
Or a pharmaceutically acceptable racemate, solvate, tautomer, optical isomer, prodrug derivative, or a salt thereof, for producing a medicament for treating sepsis, which is selected from the group consisting of: Use of a compound of formula I or II according to the method described in 3, 4, 5, 6 or 7. A method according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 for producing a medicament for treating sepsis.

[Wherein R is a methyl, ethyl, sodium ion, or N-morpholinoethyl group. ]
Use of a compound of formula I or II selected from the group consisting of:

Use of a compound of formula (I) or (II) according to any of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment of sepsis.