JP2004503465A - Process for producing 3-cyano- and 4-cyano-benzoic acid derivative compounds - Google Patents

Abstract

A novel process for producing unsubstituted and substituted meta- and para-cyanobenzoic acid compounds, and salts and derivatives thereof, and intermediates therefor, useful as intermediates for producing platelet aggregation inhibitors Operations and new processes. Further disclosed are processes for preparing bicyclic and heterocyclic cyano-substituted compounds that also have a carboxyl group attached to the same ring structure.

Description

【０００６】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物を還元条件へ曝し、該環上のニトロ基を還元して、２−Ｒ−置換４−アミノトルエンを形成すること；還元された化合物をＮａＮＯ_２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオン（ｃｙａｎａｔｅ ｉｏｎ）のソースを添加して、２−Ｒ−置換４−シアノトルエンを形成すること；ならびにシアノ化合物のメチル基を酸化して、２−Ｒ−置換−４−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【０００７】
本発明のさらなる局面によれば、４−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための代替方法が提供される。該方法は、２−アミノ−４−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ_３と接触させ、続いて加熱して、２−Ｒ−置換４−ニトロトルエン：
【０００８】
【化１８】

【０００９】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物を酸化条件へ曝し、該環上のメチル基を酸化して、２−Ｒ−置換４−ニトロ安息香酸を形成すること；該環上のニトロ基を水素化し、２−Ｒ−置換４−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに２−Ｒ−置換４−アミノ安息香酸をＮａＮＯ_２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、２−Ｒ−置換４−シアノ安息香酸誘導体化合物を形成することを含む。
【００１０】
本発明の別の局面によれば、３−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための方法が提供される。該方法は、２−アミノ−５−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ_３と接触させ、続いて加熱して、５−Ｒ−置換３−ニトロトルエン：
【００１１】
【化１９】

【００１２】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて上記化合物上のニトロ基を水素化して、５−Ｒ−置換３−アミノトルエンを形成すること；５−Ｒ−置換３−アミノトルエンをＮａＮＯ_２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、５−Ｒ−置換３−シアノトルエンを形成すること；ならびに該環上のメチル基を酸化して、５−Ｒ−置換３−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、３−シアノ安息香酸の誘導体を調製するための代替方法が提供される。該方法は、２−アミノ−５−ニトロトルエンをＨＲ／ＮａＮＯ_３と接触させ、続いて加熱して、５−Ｒ−置換−３−ニトロトルエン：
【００１４】
【化２０】

【００１５】
［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシである］を形成すること；続いて該環上のメチル基を酸化して、５−Ｒ−置換３−ニトロ安息香酸を形成すること；該環上のニトロ基を水素化して、５−Ｒ−置換３−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに５−Ｒ−置換３−アミノ安息香酸をＮａＮＯ_２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、５−Ｒ−置換３−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１６】
本発明のなお別の局面によれば、３−フルオロ−４−シアノ安息香酸を調製すための方法が提供される。該方法は、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸をフッ化金属と接触させ、ハロゲン交換を生じさせて、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を形成すること；２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸を還元条件へ曝し、該環上のニトロ基を還元して、２−フルオロ−４−アミノ安息香酸を形成すること；ならびに２−フルオロ−４−アミノ安息香酸をＮａＮＯ_２／ＨＣｌと接触させ、続いてシアネートイオンのソースを添加して、３−フルオロ−４−シアノ安息香酸を形成することを含む。
【００１７】
発明の詳細な説明
好ましい実施形態
本発明の方法は、ベンゼン環上のフリーの水素の４つまでがＩ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ−アルキルなどの基で置換され得る、ｐ−またはｍ−シアノ安息香酸誘導体化合物を製造することに向けられる。該方法は、さらに、カルボキシル基に関してオルトまたはメタに配置されたシアノ基を有する、対応のカルボキシル置換ピリジル化合物を作製するために提供される。このような官能基で置換されたフェニルおよびピリジル化合物は、例えば、血液供給の血小板依存性狭窄（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）によって引き起こされるかまたは影響を与えられる障害を有する哺乳動物における疾病状態のための治療剤を製造するための中間体として使用され得る。
【００１８】
１局面において、本発明は、ベンゼン環またはフェニル環上に存在する少なくとも１つのアミノ基を、該環上におけるニトリル基の存在の前に、水素、ハロゲン基、ヒドロキシル基またはアルコキシ基へ変換するための方法を提供する。好ましくは、カルボキシル基が該環上に存在するか、または該環上のメチル基（トルイルまたはメチルピリジル誘導体）が酸化されて、スキームＩＩにおいてのように、該環上におけるニトリル基の存在の前に環カルボキシル基を形成させ、しかし、酸化は、スキームＩのようにニトリルの形成の後になされてもよい。酸化剤は、好ましくは、ＫＭｎＯ_４、ルテニウム誘導体触媒（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ）、イリジウム誘導体触媒（ｉｒｉｄｉｕｍ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｃａｔａｌｙｓｔ）などであり、ここで、次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤（ｂｌｅａｃｈ））などが必要に応じて存在する。
【００１９】
別の好ましい局面において、本発明は、フェニルまたはピリジル環上における１以上のアミノ基をジアゾニウム化合物へ変換するための方法を提供し、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下で、そしてザンドマイヤー法などを使用してニトリル（該環上のシアノ基）を形成する前に所望の環置換基でジアゾニウム化合物を置換する。例えば、ジアゾニウム化合物を室温まで暖めるかまたはそれを加熱することは、通常、ジアゾニウム化合物を形成させるために利用されたハロゲン基でのその置換を生じさせる。好ましくは、少なくとも１つのニトロ基が、ジアゾニウム誘導体化合物を介してのアミノ基のこのような置換の間に、該環上に置換基として存在する。好ましい実施形態において、該環上におけるメチル基などは、スキームＩＶに示されるように、ニトリル（環上のシアノ基）が形成される前にアルデヒド基またはカルボキシル基へ酸化されるが、酸化は、スキームＩＩＩのように、ニトリルの形成の後でもなされ得る。一旦形成されると、該環上のカルボキシル基は、容易に、エステル、カルボキサミド誘導体などに、このような誘導体が望まれる場合に変換され得る。
【００２０】
上記２つの工程の１つまたは両方の後に、フェニルまたはピリジル環上のニトロ基が、例えば、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ_２／ＨＣｌなどによって、あるいはパラジウム／炭素またはニッケルのような触媒の使用による接触水素化、および他のこのような還元方法によって水素化される。本質的に、大抵の還元触媒は、かなり穏やかな条件下で作用し、ニトロ基をアミノ基に変換する。次いで、アミノ基は、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下でジアゾニウム化合物へ変換され、そしてニトリルが形成される。ザンドマイヤー法などを使用して、ジアゾニウム化合物は、シアノ基で置換される。
【００２１】
別の好ましい局面において、ニトロ基およびハロゲン基（例えば、塩素基）を含む安息香酸誘導体は、まず、フッ素の金属塩（例えば、フッ化カリウム（ＫＦ））でのハロゲン交換反応へ供され、所望の位置に環フルオロ基を有する安息香酸誘導体を得る。次いで、環ニトロ基が、例えばＦｅ／ＨＣｌまたはＳｎＣｌ_２／ＨＣｌの使用によって、またはパラジウム／炭素またはニッケルのような触媒の使用による接触水素化、および上記の他のこのような還元方法によって水素化され、それをアミノ基へ変換する。次いで、アミノ基が、必要に応じて第三級アミンまたはアンモニアの存在下で、ジアゾニウム化合物へ変換され、そしてニトリルが形成される。ザンドマイヤー法などを使用して、ジアゾニウム化合物はシアノ基で置換される。
【００２２】
以下の非限定的反応スキームは、フェニル化合物に関しての本発明の好ましい実施形態に従う方法を例示するが、容易にピリジル化合物、ならびに他のヘテロ環式化合物へ適用される。フェニル環上にある以下に記載される好ましい実施形態におけるＲ置換基は、ハロゲン基であり、これは、ザンドマイヤー法または修飾ザンドマイヤー法において利用される。ジアゾニウム基がヒドロキシル基で置換される場合、これは、反応混合物が室温へと温められる前に、反応混合物へ水を添加することによって行われる。好ましくは、水が添加されるとき、反応混合物は約０℃である。
【００２３】
スキームＩは、シアノ基がフェニル環上に存在するようになった後で、カルボキシル基が形成される、パラ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして以下の通りである：
【００２４】
【化２１】

【００２５】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００２６】
スキームＩＩは、シアノ基がフェニル環上に存在する前に、カルボキシル基が形成される（すなわち、カルボキシル誘導体はまたニトリルではない）ｐ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして該方法は一般に以下の通りである：
【００２７】
【化２２】

【００２８】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００２９】
スキームＩＩＩは、シアノ基がフェニル環上に存在する後に、カルボキシル基が形成されるｍ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、そして以下の通りである：
【００３０】
【化２３】

【００３１】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００３２】
スキームＩＶは、シアノ基がフェニル環上に存在する前にカルボキシル基が形成される（すなわち、カルボキシル誘導体はまたニトリルではない）、ｍ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、該方法は、一般的に以下の通りである：
【００３３】
【化２４】

【００３４】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われ得る。
【００３５】
スキームＶは、カルボキシル基が既に存在しかつハロゲン交換反応がニトリルを形成する前に行われる、ｐ−シアノ安息香酸誘導体の形成に向けられ、該方法は、一般的に以下である：
【００３６】
【化２５】

【００３７】
ここで、Ｒは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’（ここで、Ｒ’はアルキルまたは他の親油基である）から選択されるメンバーである。所望ならば、カルボキシル基の塩基性塩、酸付加塩などが形成され得る。カルボキシル基からのエステル、ハロゲン化アシルおよびカルボキサミドの形成が、意図される。このような反応は、当業者に公知の技術によって行われる。
【００３８】
上述のように、本発明の化合物は、血液供給の血小板媒介狭窄（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）に起因する状態（例えば、傷害、手術介入（ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）または疾患からの結果であるもの）を含む、血栓症の予防または処置のための、治療剤を製造するための中間体としてまたは治療剤としての有用性が見出される。このような適応症の例としては、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳血管状態、再狭窄、末梢血管疾患、動脈血栓症、子かん前症（ｐｒｅｃｌａｍｐｓｉａ）、閉塞症、頸動脈血管内膜切除術（ｃａｒｏｔｉｄ ｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｙ）、血管移植片の吻合などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
血小板接着および凝集は、血栓形成の重要な部分であると考えられる。この活性は、多数の血小板接着糖蛋白（ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）によって媒介される。フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよび他の凝固因子についての結合部位は、血小板膜糖蛋白複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａに位置する。血小板がアゴニスト（例えば、トロンビン）によって活性化されると、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ結合部位がフィブリノーゲンに対して利用可能となり、結局血小板凝集および血餅形成を生じさせる。従って、血小板凝集の阻害および血餅形成の発生率の減少において有効である化合物を製造するための中間体化合物は、有用な中間体化合物である。
【００４０】
本発明に従って製造される化合物はまた、他の治療または診断薬剤と組み合わせてまたは協力して（ｃｏｎｃｅｒｔ）投与され得る化合物の形成における中間体として使用され得る。ある好ましい実施形態において、本発明に従う中間体によって製造された化合物は、一般的に許容される医療プラクティス（ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）に従ってこれらの症状に典型的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓溶解剤、または他の抗血栓剤（血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ（ｓｔｒｅｐｔｏｋｉｎａｓｅ）、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンを含む））と一緒に共投与され得る。本発明に従う中間体から製造される化合物は、相乗的様式で、首尾良い血栓溶解治療に続く再閉塞を防止しおよび／または再灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）への時間を減少させ得る。このような化合物はまた、減少された量の血栓溶解剤が使用されることを可能にし、そして従って潜在的な出血性副作用を最小化する。このような化合物は、インビボで、通常、霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスのような哺乳動物において、またはインビトロで使用され得る。
【００４１】
本発明に従うニトリル化合物は、例えば米国特許第５，７３１，３２４の第５４頁第１６〜２３行に記載されるように、アミジノ化合物へ変換され得る。すなわち、本発明に従うニトリル化合物は、（１）Ｈ_２Ｓと反応され得、（２）得られた中間体チオアミドがヨウ化メチル（ｍｅｔｈｙｌ ｉｏｄｉｎｅ）でアルキル化され得、（３）中間体チオイミデート（ｔｈｉｏｉｍｉｄａｔｅ）が次いで酢酸アンモニウムと反応されてアミジノ基を形成し得る。アミジノ基は、誘導体化カルボキシル基を生成するカルボキシル基と他の化合物との反応の前または後で、必要に応じて、Ｂｏｃ保護基で保護され得る。Ｂｏｃ保護基は、カルボキシル基と他の化合物との反応の前または後で、必要に応じて、化合物をニートＴＦＡと反応させることによってアミジノ基から除去される。
【００４２】
上記方法において使用される出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｉｇｍａ、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓなどのような化学品製造業者から市販されており、または公知の手順によって、例えば上記に示される手順を使用して容易に合成され得る。
【００４３】
反応は、他に明示する場合を除いて、標準の実験ガラス器具および反応容器において、標準の温度および圧力の反応条件下で行われ、または当業者に入手可能な文献において周知である。さらに、本発明の方法の上記手順は、市販環境の大量の化合物を製造するための分野に入手可能であるリアクターおよび標準のスケールアップ装置を使用することによって、商業的規模で行われ得る。このような装置およびスケールアップ手順は、市販の化学製造の分野の当業者に周知である。
【００４４】
これらの化合物の合成の間、アミノまたは酸官能基は、ある手順の間アミノ基との望まれない反応を防止するために、ブロッキング基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ）によって保護され得る。好適なブロッキング基の例は、当業者に周知である。さらに、酸性化または水素化のような手順によるアミノブロッキング基の除去は、当業者に周知である。
【００４５】
各々本発明の好ましい実施形態である上記に示される５つの非制限的な合成スキーム（Ｉ〜Ｖ）は、上記で直接概略されたプロセス工程を含む。シアノ基を所望の官能基に修飾するか、または抗凝固分野において共通に記載されるような基へシアノ化合物をカップリングするプロセッシング工程、ならびに置換基を修飾するかまたは環へ置換基を付加するプロセッシング工程がさらに意図される。この点に関して、米国特許出願５，７３１，３２４が、本明細書において、その全体が参考として援用される。フェニル基が示され、しかし、このようなプロセスは、抗凝固分野において共通である二環式環構造およびヘテロ環式環構造に容易に適用され得る。このような構造は、例えば、米国特許第５，７３１，３２４および５，６１８，８４３に詳細に記載され、本明細書で参考として援用される。反応生成物が、慣用方法によって、典型的には適合性溶媒への溶媒抽出によって単離及び精製される。好ましい溶媒は、低級アルカンエーテルおよびアルコール；エチルエーテルおよびイソプロピルアルコール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどであり、そして溶媒抽出または再結晶手順のための理想的な溶媒が、容易に決定され得る。生成物は、さらに、カラムクロマトグラフィーまたは他の好適な方法によって精製され得る。
【００４６】
塩形成
一般的様式で、安息香酸カルボキシル基ならびに酸または塩基付加塩からのハロゲン化アシル、エステルまたはカルボキサミド基の形成のための方法がまた、上記に記載される。特に、カルボキシル基の鉱酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩が、考えられる。他の塩が容易に考えられる。
【００４７】
塩酸塩中間体化合物のカップリング反応
上記本発明に従って製造される上記化合物は、単離され、さらに反応されて、所望の基とのカップリング反応によって、カルボキシル部位のヒドロキシル部分またはフェニルまたはアリール環上の１以上の水素原子を、所望の基で置換する。特に好ましいのは、直接または間接的に結合された親油部分または別のカルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）置換基を有する、クロマン、クロモン、チオクロマン、チオクロモン、キノリン、イソキノリン上でのアミノ基のカップリング反応である。例えば、反応スキームＩ−Ｖの１つに記載される手順によって作製される５−シアノ−チオフェン−２−カルボン酸誘導体（または酸塩化物のような酸ハロゲン化物）は、アミノクロモン上のアミノ基の塩酸塩へカップリングされて、公知の血小板凝集阻害剤である、５−（５−シアノ−２−チオフェノイル）−アミノクロモン誘導体、または他の同様のヘテロアロイルもしくはアロイル誘導体を形成し得る。ビサイクリックコア構造に結合する５−シアノ−２−チオフェノイル−アミノ−側基を有するこのような血小板凝集阻害剤については、米国特許第５，７３１，３２４、第３５〜３６頁、化合物（ＬＸ）を参照のこと。上記シアノ−アロイルまたはシアノ−ヘテロアロイル誘導体の環部分は、メチル、エチル、フルオロ、ヨード、ブロモ、クロロ、メトキシ、エトキシなどの基によって置換され得、公知の血小板凝集阻害剤である化合物を生じる。標準のカップリング手順が使用され得るが、塩化オキサリル、トルエン、ＤＭＦ、ピリジンおよびメチルシアニドなどの反応混合物が存在する反応混合物を使用する手順が、カップリング反応について好ましい。得られる塩酸塩は、使用されるか、または遊離塩基へ変換され得、これは、それ自体で使用されるか、または種々の無機および有機酸および塩基の塩へ変換され得る。このような塩の製造は、本発明の範囲内である。遊離塩基または塩は、例えば、低級アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）またはその混合物中での再結晶化のような種々の技術によって精製され得る。好ましくは、化合物は、好適な再結晶化で、塩酸塩として回収される。非毒性および生理学的に適合性の塩は、特に有用であるが、他のあまり望まれない塩は、単離および精製のプロセスにおいて用途を有し得る。
【００４８】
好適なアミノ置換二環式構造を、上記本発明に従って製造され、選択されそして本明細書でまたは参考文献により開示されるように使用される、シアノ安息香酸とカップリングすることによって作製される化合物は、望まれない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するために有用であると考えられる：例えば、（ａ）心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｇｉｎａ）、血栓溶解治療後または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｈｒｏｍｂｕｓ）を含む、血栓に介在された急性冠症候群の処置または予防；（ｂ）閉塞性発作（ｅｍｂｏｌｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）、血栓性発作（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔｒｏｋｅ）または一過性脳虚血発作を含む、血栓に介在された脳血管症候群の処置または予防；（ｃ）自然にまたは悪性疾患、手術または外傷の凝固において生じる深部静脈血栓症または肺塞栓症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｍｂｏｌｕｓ）を含む、静脈系において生じるあらゆる血栓性症候群の処置または予防；（ｄ）播種性血管内凝固（敗血性ショックまたは他の感染症、手術、妊娠、外傷、悪性疾患の凝固を含み、多臓器不全に関与するかまたは関与しない）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、またはヘパリン誘導血小板減少に関連する血栓性疾患を含む、任意の凝固障害の処置または予防；（ｅ）体外循環（例えば、腎臓透析、心肺バイパス、または他の酸素処理手順、血漿浄化法）に関連する血栓性合併症の処置または予防；（ｆ）機器取扱い（例えば、心臓または他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠血管ステントまたは心臓弁）に関連する血栓性合併症の処置または予防；ならびに（ｇ）プロテーゼのフィティングに関連するもの。
【００４９】
抗凝固治療はまた、保存された全血の凝固を防止するため、および試験または保存のための他の生物学的サンプルにおける凝固を防止するために有用である。従って、本発明に従う中間体は、第Ｘａ因子を含むかまたは含むと疑われる任意の媒体へ添加されるかまたは接触され得る化合物を作製するために使用され得、そしてここで、血液凝固は、哺乳動物の血液を血管移植片、ステント、整形外科装具、心ステント、バルブおよびプロテーゼ、体外循環システムなどのような材料と接触する場合に、阻害されることが望ましい。
【００５０】
さらなる記載なしに、当業者が、前述の記載を使用して、上記および上記の特許請求の範囲に記載される本発明を完全に実施することができると考えられる。上記に詳述される好ましい実施形態は、当業者が、本発明の主な概念および精神を逸脱することなしに、本発明における他の変更および改変を、上記を考慮して容易に想像するという点で、非制限的である。このような変更および改変はまた、本発明の範囲内である。[0001]
Field of the invention
The present invention relates to a novel method for producing cyanobenzoic acid derivative compounds, salts thereof and intermediates therefor. The invention further relates to an improved catalytic method for making carboxylic acid derivatives from substituents on unsaturated aryl compounds.
[0002]
Background of the Invention
Cyanobenzoic acid compounds, especially 4-cyanobenzoic acid (CAS 619-65-8) and 2-fluoro-4-cyanobenzoic acid (see, for example, Reaction Scheme 17 in U.S. Pat. No. 5,731,324, pp. 77-80). There are known methods for making benzoic acid 119) compounds from the corresponding 4-aminotoluene and 4-amino-2-fluorotoluene compounds. However, starting materials for such methods are often very expensive, have limited availability, and can be difficult to modify in good yield. For example, 2-fluoro-4-cyanobenzoic acid can be prepared from 4-amino-2-fluoro-toluene in the presence of EDCI and DMAP using standard methods. Often, the yield to make the derivative, or the recovery of the intermediate, is difficult for nitriles. When a nitrile group is present on the aromatic ring, oxidation procedures that convert the methyl group of toluene to a carboxylic acid group often tend to have relatively low yields and sometimes complicated recovery and purification. If the presence of both a carboxylic acid group and a halogen group on the ring is desired, the procedure becomes even more difficult and low yields are very common, which is not very acceptable. Yields are also complicated by the fact that the starting materials are also expensive. Thus, p- and m-cyanobenzoic acid derivatives (such as and pyridyl derivatives), which use economically commensurate starting materials and have higher overall process yields than current methods Group (e.g., halogen, alcohol, or ether) ortho-substituted to the carboxylic acid group], which is standardized to industrial levels with readily available materials and reagents. There is a need for a way to obtain it. Such compounds, their intermediates and salts, are useful as functional groups in a wide variety of industrial and pharmaceutical fields.
[0003]
Summary of the invention
The present invention provides a process for preparing para- or metacyanobenzoic acid derivative compounds wherein up to four of the free hydrogens on the benzene ring may be replaced by groups such as I, F, Br, Cl, OH, O-alkyl. Regarding the new method. Furthermore, the method according to the present invention provides a method for making a corresponding carboxyl-substituted pyridyl compound having a cyano group arranged ortho or meta to the carboxyl group. Phenyl and pyridyl compounds substituted with such functional groups can be used, for example, for the treatment of disease states in mammals having disorders caused or affected by platelet dependent narrowing of the blood supply. It is an intermediate for producing an agent.
[0004]
According to one aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a derivative of 4-cyanobenzoic acid. The method involves converting 2-amino-4-nitrotoluene to HR / NaNO₃And followed by heating to give 2-R-substituted 4-nitrotoluene:
[0005]
Embedded image

[0006]
[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]; subsequently exposing the compound to reducing conditions and reducing the nitro group on the ring to form a 2-R-substituted 4 Forming aminotoluene; reducing the reduced compound with NaNO₂/ HCl, followed by addition of a source of cyanate ions to form 2-R-substituted 4-cyanotoluene; and oxidation of the methyl group of the cyano compound to give 2-R- Forming a substituted-4-cyanobenzoic acid.
[0007]
According to a further aspect of the present invention, there is provided an alternative method for preparing a derivative of 4-cyanobenzoic acid. The method involves converting 2-amino-4-nitrotoluene to HR / NaNO₃And followed by heating to give 2-R-substituted 4-nitrotoluene:
[0008]
Embedded image

[0009]
[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]; followed by exposing the compound to oxidizing conditions and oxidizing the methyl group on the ring to form a 2-R-substituted 4 -Nitrobenzoic acid; hydrogenating the nitro group on the ring to form 2-R-substituted 4-aminobenzoic acid; and converting the 2-R-substituted 4-aminobenzoic acid to NaNO₂/ HCl followed by the addition of a source of cyanate ion to form a 2-R-substituted 4-cyanobenzoic acid derivative compound.
[0010]
According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a derivative of 3-cyanobenzoic acid. The method involves converting 2-amino-5-nitrotoluene to HR / NaNO₃And followed by heating to give the 5-R-substituted 3-nitrotoluene:
[0011]
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[0012]
Wherein R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy; subsequently hydrogenating the nitro group on the compound to form a 5-R-substituted 3-aminotoluene; The 5-R-substituted 3-aminotoluene is converted to NaNO₂/ HCl followed by the addition of a source of cyanate ion to form 5-R-substituted 3-cyanotoluene; and oxidation of the methyl group on the ring to give the 5-R-substituted 3-cyanotoluene. And forming cyanobenzoic acid.
[0013]
According to a further aspect of the present invention, there is provided an alternative method for preparing a derivative of 3-cyanobenzoic acid. The method involves converting 2-amino-5-nitrotoluene to HR / NaNO₃And followed by heating to give the 5-R-substituted-3-nitrotoluene:
[0014]
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[0015]
Wherein R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy; then oxidizing the methyl group on the ring to form a 5-R-substituted 3-nitrobenzoic acid Hydrogenating the nitro group on the ring to form a 5-R-substituted 3-aminobenzoic acid; and converting the 5-R-substituted 3-aminobenzoic acid to NaNO₂/ HCl followed by the addition of a source of cyanate ion to form a 5-R-substituted 3-cyanobenzoic acid.
[0016]
According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing 3-fluoro-4-cyanobenzoic acid. The method comprises contacting 2-chloro-4-nitrobenzoic acid with a metal fluoride to effect halogen exchange to form 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid; 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid Exposing the acid to reducing conditions to reduce the nitro group on the ring to form 2-fluoro-4-aminobenzoic acid; and converting the 2-fluoro-4-aminobenzoic acid to NaNO₂/ HCl followed by the addition of a source of cyanate ions to form 3-fluoro-4-cyanobenzoic acid.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Preferred embodiment
The process of the present invention provides a p- or m-cyanobenzoic acid derivative compound wherein up to four of the free hydrogens on the benzene ring may be replaced by groups such as I, F, Br, Cl, OH, O-alkyl. Directed to manufacturing. The method is further provided for making a corresponding carboxyl-substituted pyridyl compound having a cyano group positioned ortho or meta with respect to the carboxyl group. Phenyl and pyridyl compounds substituted with such functional groups can be used, for example, for the treatment of disease states in mammals having disorders caused or affected by platelet dependent narrowing of the blood supply. It can be used as an intermediate for preparing an agent.
[0018]
In one aspect, the invention provides a method for converting at least one amino group present on a benzene or phenyl ring into a hydrogen, halogen, hydroxyl, or alkoxy group prior to the presence of a nitrile group on the ring. To provide a way. Preferably, a carboxyl group is present on the ring, or a methyl group (toluyl or methylpyridyl derivative) on the ring is oxidized, prior to the presence of the nitrile group on the ring, as in Scheme II. To form a ring carboxyl group, however, the oxidation may be done after formation of the nitrile as in Scheme I. The oxidizing agent is preferably KMnO₄, Ruthenium derivative catalyst, iridium derivative catalyst, etc., wherein sodium hypochlorite (bleach) is optionally present.
[0019]
In another preferred aspect, the present invention provides a method for converting one or more amino groups on a phenyl or pyridyl ring to a diazonium compound, optionally in the presence of a tertiary amine or ammonia, and The diazonium compound is substituted with a desired ring substituent before forming a nitrile (cyano group on the ring) using the Zandmeyer method or the like. For example, warming or heating a diazonium compound to room temperature usually results in its substitution with the halogen group utilized to form the diazonium compound. Preferably, at least one nitro group is present as a substituent on the ring during such replacement of an amino group via a diazonium derivative compound. In a preferred embodiment, a methyl group or the like on the ring is oxidized to an aldehyde group or a carboxyl group before a nitrile (cyano group on the ring) is formed, as shown in Scheme IV, As in Scheme III, it can also be done after the formation of the nitrile. Once formed, the carboxyl groups on the ring can be readily converted to esters, carboxamide derivatives, and the like, where such derivatives are desired.
[0020]
After one or both of the above two steps, the nitro group on the phenyl or pyridyl ring is replaced by, for example, Fe / HCl or SnCl.₂/ HCl or by catalytic hydrogenation using a catalyst such as palladium / carbon or nickel, and other such reduction methods. In essence, most reduction catalysts work under fairly mild conditions, converting nitro groups to amino groups. The amino group is then converted to a diazonium compound, optionally in the presence of a tertiary amine or ammonia, and a nitrile is formed. The diazonium compound is substituted with a cyano group using the Zandmeyer method or the like.
[0021]
In another preferred aspect, a benzoic acid derivative containing a nitro group and a halogen group (eg, a chlorine group) is first subjected to a halogen exchange reaction with a metal salt of fluorine (eg, potassium fluoride (KF)) to obtain a desired compound. To obtain a benzoic acid derivative having a ring fluoro group at the position. The ring nitro group is then replaced with, for example, Fe / HCl or SnCl.₂/ HCl or by catalytic hydrogenation using a catalyst such as palladium / carbon or nickel, and other such reduction methods described above to convert it to an amino group. The amino group is then converted to a diazonium compound, optionally in the presence of a tertiary amine or ammonia, and a nitrile is formed. The diazonium compound is substituted with a cyano group using the Zandmeyer method or the like.
[0022]
The following non-limiting reaction scheme illustrates a method according to a preferred embodiment of the present invention for phenyl compounds, but is readily applied to pyridyl compounds, as well as other heterocyclic compounds. The R substituent in the preferred embodiments described below on the phenyl ring is a halogen group, which is utilized in the Sandmeyer or modified Sandmeyer methods. If the diazonium group is replaced by a hydroxyl group, this is done by adding water to the reaction mixture before the reaction mixture is warmed to room temperature. Preferably, when water is added, the reaction mixture is at about 0 ° C.
[0023]
Scheme I is directed to the formation of a para-cyanobenzoic acid derivative where the carboxyl group is formed after the cyano group becomes present on the phenyl ring, and is as follows:
[0024]
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[0025]
Here, R is a member selected from hydrogen, halogen, OH, OR ', where R' is alkyl or other lipophilic group. If desired, basic salts, acid addition salts and the like of the carboxyl group can be formed. The formation of esters, acyl halides and carboxamides from carboxyl groups is contemplated. Such a reaction can be performed by techniques known to those skilled in the art.
[0026]
Scheme II is directed to the formation of a p-cyanobenzoic acid derivative where a carboxyl group is formed (ie, the carboxyl derivative is also not a nitrile) before the cyano group is present on the phenyl ring, and the method is generally It is as follows:
[0027]
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[0028]
Here, R is a member selected from hydrogen, halogen, OH, OR ', where R' is alkyl or other lipophilic group. If desired, basic salts, acid addition salts and the like of the carboxyl group can be formed. The formation of esters, acyl halides and carboxamides from carboxyl groups is contemplated. Such a reaction can be performed by techniques known to those skilled in the art.
[0029]
Scheme III is directed to the formation of an m-cyanobenzoic acid derivative in which a carboxyl group is formed after a cyano group is present on the phenyl ring, and is as follows:
[0030]
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[0031]
Here, R is a member selected from hydrogen, halogen, OH, OR ', where R' is alkyl or other lipophilic group. If desired, basic salts, acid addition salts and the like of the carboxyl group can be formed. The formation of esters, acyl halides and carboxamides from carboxyl groups is contemplated. Such a reaction can be performed by techniques known to those skilled in the art.
[0032]
Scheme IV is directed to the formation of an m-cyanobenzoic acid derivative in which a carboxyl group is formed before the cyano group is present on the phenyl ring (ie, the carboxyl derivative is also not a nitrile), the method comprising: Specifically:
[0033]
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[0034]
Here, R is a member selected from hydrogen, halogen, OH, OR ', where R' is alkyl or other lipophilic group. If desired, basic salts, acid addition salts and the like of the carboxyl group can be formed. The formation of esters, acyl halides and carboxamides from carboxyl groups is contemplated. Such a reaction can be performed by techniques known to those skilled in the art.
[0035]
Scheme V is directed to the formation of a p-cyanobenzoic acid derivative in which the carboxyl group is already present and the halogen exchange reaction is performed before the nitrile is formed, and the method is generally as follows:
[0036]
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[0037]
Here, R is a member selected from hydrogen, halogen, OH, OR ', where R' is alkyl or other lipophilic group. If desired, basic salts, acid addition salts and the like of the carboxyl group can be formed. The formation of esters, acyl halides and carboxamides from carboxyl groups is contemplated. Such a reaction is performed by a technique known to those skilled in the art.
[0038]
As mentioned above, the compounds of the present invention include conditions resulting from platelet-mediated narrowing of the blood supply, such as those resulting from injury, surgical intervention or disease. It finds utility as an intermediate for the manufacture of a therapeutic agent or as a therapeutic agent for the prevention or treatment of thrombosis. Examples of such indications are atherosclerosis and arteriosclerosis, acute myocardial infarction, chronic stable angina, unstable angina, transient ischemic attack, cerebrovascular condition, restenosis , Peripheral vascular disease, arterial thrombosis, preclampsia, obstruction, carotid endarterectomy, anastomosis of vascular grafts, and the like.
[0039]
Platelet adhesion and aggregation are thought to be an important part of thrombus formation. This activity is mediated by a number of platelet adhesive glycoproteins. Binding sites for fibrinogen, fibronectin and other clotting factors are located on platelet membrane glycoprotein complex IIb / IIIa. When platelets are activated by agonists (eg, thrombin), the GPIIb-IIIa binding site becomes available for fibrinogen, eventually causing platelet aggregation and clot formation. Thus, intermediate compounds for producing compounds that are effective in inhibiting platelet aggregation and reducing the incidence of clot formation are useful intermediate compounds.
[0040]
The compounds prepared according to the present invention can also be used as intermediates in the formation of compounds that can be administered in combination or concert with other therapeutic or diagnostic agents. In certain preferred embodiments, the compounds prepared by the intermediates according to the present invention may include other compounds (eg, anticoagulants) that are typically prescribed for these conditions according to generally accepted medical practices. , Co-administered with thrombolytics, or other antithrombotic agents (including platelet aggregation inhibitors, tissue plasminogen activator, urokinase, prourokinase, streptokinase, heparin, aspirin, or warfarin) Can be done. Compounds made from intermediates according to the present invention may prevent reocclusion and / or reduce time to reperfusion following successful thrombolytic therapy in a synergistic manner. Such compounds also allow a reduced amount of thrombolytic agent to be used, and thus minimize potential hemorrhagic side effects. Such compounds can be used in vivo, usually in mammals such as primates (eg, humans), sheep, horses, cows, pigs, dogs, cats, rats and mice, or in vitro.
[0041]
The nitrile compounds according to the present invention can be converted to amidino compounds, for example, as described in US Pat. No. 5,731,324 at page 54, lines 16-23. That is, the nitrile compound according to the present invention comprises (1) H₂S, (2) the resulting intermediate thioamide can be alkylated with methyl iodide, (3) the intermediate thioimidate is then reacted with ammonium acetate to form an amidino group I can do it. The amidino group can be optionally protected with a Boc protecting group before or after the reaction of the carboxyl group with other compounds to produce a derivatized carboxyl group. The Boc protecting group is removed from the amidino group before or after the reaction of the carboxyl group with other compounds, if necessary, by reacting the compound with neat TFA.
[0042]
Starting materials used in the above methods are commercially available from chemical manufacturers such as Aldrich, Sigma, Nova Biochemicals, Bachem Biosciences, etc., or are readily available by known procedures, for example using the procedures set forth above. Can be synthesized.
[0043]
Reactions are carried out in standard laboratory glassware and reaction vessels under standard temperature and pressure reaction conditions, unless otherwise indicated, or are well known in the literature available to those skilled in the art. Furthermore, the above procedure of the method of the invention can be performed on a commercial scale by using reactors and standard scale-up equipment available in the field for producing large quantities of compounds in a commercial environment. Such equipment and scale-up procedures are well known to those skilled in the art of commercial chemical manufacturing.
[0044]
During the synthesis of these compounds, the amino or acid function may be protected by a blocking group to prevent unwanted reactions with the amino group during certain procedures. Examples of suitable blocking groups are well known to those skilled in the art. Furthermore, removal of amino blocking groups by procedures such as acidification or hydrogenation are well known to those skilled in the art.
[0045]
The five non-limiting synthetic schemes (IV) shown above, each of which is a preferred embodiment of the present invention, include the process steps outlined directly above. A processing step of modifying a cyano group to a desired functional group or coupling a cyano compound to a group as commonly described in the field of anticoagulation, as well as modifying a substituent or adding a substituent to a ring A processing step is further contemplated. In this regard, U.S. Patent Application 5,731,324 is hereby incorporated by reference in its entirety. Phenyl groups are indicated, but such processes can be readily applied to bicyclic and heterocyclic ring structures that are common in the anticoagulant field. Such structures are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 5,731,324 and 5,618,843, which are incorporated herein by reference. The reaction product is isolated and purified by conventional methods, typically by solvent extraction into a compatible solvent. Preferred solvents are lower alkane ethers and alcohols; ethyl ether and isopropyl alcohol, THF, ethyl acetate, and the like, and the ideal solvent for the solvent extraction or recrystallization procedure can be readily determined. The product can be further purified by column chromatography or other suitable methods.
[0046]
Salt formation
In a general manner, methods for the formation of acyl halide, ester or carboxamide groups from benzoic acid carboxyl groups as well as acid or base addition salts are also described above. In particular, mineral acid addition salts of carboxyl groups, such as hydrochlorides or hydrobromides, are conceivable. Other salts are readily conceivable.
[0047]
Coupling reaction of hydrochloride intermediate compound
The compounds prepared in accordance with the present invention can be isolated and further reacted to remove the hydroxyl moiety of the carboxyl moiety or one or more hydrogen atoms on the phenyl or aryl ring by coupling reaction with the desired group. With a group of Particularly preferred is the coupling reaction of amino groups on chroman, chromone, thiochroman, thiochromone, quinoline, isoquinoline with a directly or indirectly attached lipophilic moiety or another carbamimidoyl substituent. It is. For example, a 5-cyano-thiophene-2-carboxylic acid derivative (or an acid halide, such as an acid chloride) made by the procedure described in one of Reaction Schemes IV, To form the 5- (5-cyano-2-thiophenoyl) -aminochromone derivative, or other similar heteroaroyl or aroyl derivative, which is a known platelet aggregation inhibitor. Such platelet aggregation inhibitors having a 5-cyano-2-thiophenoyl-amino-side group attached to the bicyclic core structure are described in US Pat. No. 5,731,324, pp. 35-36, Compound (LX) checking ... The ring portion of the cyano-aroyl or cyano-heteroaroyl derivative can be substituted by groups such as methyl, ethyl, fluoro, iodo, bromo, chloro, methoxy, ethoxy, etc., resulting in compounds that are known platelet aggregation inhibitors. Standard coupling procedures can be used, but those using a reaction mixture in which a reaction mixture such as oxalyl chloride, toluene, DMF, pyridine and methyl cyanide are preferred for the coupling reaction. The resulting hydrochloride salt can be used or converted to a free base, which can be used as such or converted to salts of various inorganic and organic acids and bases. The preparation of such salts is within the scope of the present invention. The free base or salt can be purified by various techniques, for example, by recrystallization in a lower alkanol (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.) or a mixture thereof. Preferably, the compound is recovered on suitable recrystallization as a hydrochloride. Non-toxic and physiologically compatible salts are particularly useful, while other less desirable salts may have use in isolation and purification processes.
[0048]
Compounds made by coupling a suitable amino-substituted bicyclic structure with a cyanobenzoic acid prepared according to the invention described above, selected and used as disclosed herein or by reference Are considered useful for preventing or treating conditions characterized by unwanted thrombosis: for example, (a) myocardial infarction, unstable angina, refractory angina, Treatment or prevention of thrombosis-mediated acute coronary syndromes, including occlusive coronary thrombus occurring after thrombolytic therapy or coronary angioplasty; (b) embolic stroke, thrombus Thrombotic stroke or transient ischemic attack Treating or preventing thrombosis-mediated cerebrovascular syndrome, including; (c) occurring spontaneously or in the venous system, including deep venous thrombosis or pulmonary embolus occurring in the coagulation of malignancy, surgery or trauma Treatment or prevention of any thrombotic syndrome; (d) disseminated intravascular coagulation (including septic shock or other infections, surgery, pregnancy, trauma, coagulation of malignancies, with or without multi-organ failure) ), Treatment or prevention of any coagulation disorders, including thrombotic thrombocytopenic purpura, occlusive thromboangiitis, or thrombotic disorders associated with heparin-induced thrombocytopenia; Treatment or prevention of thrombotic complications associated with cardiopulmonary bypass, or other oxygenation procedures, plasmapheresis); (f) equipment handling (eg, Organ or other intravascular catheterization, intra-aortic balloon pump, treatment or prevention of thrombotic complications associated with coronary stent or cardiac valve); and (g) prosthesis fitting the relevant ones.
[0049]
Anticoagulant therapy is also useful for preventing coagulation of stored whole blood and for preventing coagulation in other biological samples for testing or storage. Thus, the intermediates according to the present invention can be used to make compounds that can be added to or contacted with any medium that contains or is suspected of containing factor Xa, where blood coagulation is It is desirable to be inhibited when mammalian blood comes into contact with materials such as vascular grafts, stents, orthopedic devices, cardiac stents, valves and prostheses, extracorporeal circulation systems, and the like.
[0050]
Without further elaboration, it is believed that one skilled in the art can, using the preceding description, fully practice the present invention as described above and in the claims below. The preferred embodiments detailed above will suggest that those skilled in the art will readily envision other changes and modifications in the present invention in light of the above without departing from the main concept and spirit of the present invention. In that it is non-limiting. Such changes and modifications are also within the scope of the present invention.

Claims (25)

A method for producing a 4-cyanobenzoic acid derivative, comprising:
(A) contacting 2-amino-4-nitrotoluene with HR / NaNO ₃ followed by heating to give the formula:

[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]
Making a compound having the formula:
(B) subjecting the compound from step (a) to a hydrogenation reaction to reduce the nitro group on the ring to give a compound of the formula:

Forming a compound having:
(C) contacting the compound from step (b) with NaNO ₂ / HCl, followed by the addition of a source of cyanate ion to form a compound of the formula:

And (d) exposing the compound from step (c) to oxidizing conditions to oxidize the methyl group on the ring to form a compound having the formula:

Forming a 4-cyanobenzoic acid derivative compound having
Including, methods. The method of claim 1, wherein the oxidizing conditions of step (d) comprise exposing to an oxidizing agent selected from the group consisting of potassium permanganate, a ruthenium derivative catalyst, and an iridium derivative catalyst. Hydrogenation in step (b) is carried out by exposure to H ₂ at a pressure in the presence of it or hydrogenated catalytic exposure to metals in an acidic solution, The method of claim 1. Step (b) hydrogenation _Fe / HCl in carried out by use of _{SnCl 2 / HCl, H 2 /} Pd / C, or _H 2 / Ni, The method of claim 3. A method for producing an antithrombotic compound, comprising coupling a compound prepared by the method of claim 1 with an amino-substituted compound. A method for producing a 4-cyanobenzoic acid derivative, comprising:
(A) contacting 2-amino-4-nitrotoluene with HR / NaNO ₃ followed by heating to give the formula:

[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]
Making a compound having the formula:
(B) exposing the compound from step (a) to oxidizing conditions to oxidize the methyl group on the ring to give a compound of the formula:

Forming a compound having:
(C) hydrogenating the compound from step (b) and reducing the nitro group on the ring to form a compound of the formula:

And (d) contacting the compound from step (c) with NaNO ₂ / HCl, followed by addition of a source of cyanate ion to form a compound having the formula:

Forming a 4-cyanobenzoic acid derivative compound having
Including, methods. 7. The method of claim 6, wherein the oxidizing conditions of step (d) include exposing to an oxidizing agent selected from the group consisting of potassium permanganate, a ruthenium derivative catalyst, and an iridium derivative catalyst. Hydrogenation in step (b) is carried out by exposure to H ₂ at a pressure in the presence of it or hydrogenated catalytic exposure to metals in an acidic solution, The method of claim 6. Hydrogenation reagent comprises a _{Fe / HCl, SnCl 2 / HCl} , H 2 / Pd / C or _H 2 / Ni,, The method of claim 8. A method for producing an antithrombotic compound, comprising coupling a compound prepared by the method of claim 6 with an amino-substituted compound. A process for producing a 3-cyanobenzoic acid derivative, comprising:
(A) contacting 2-amino-5-nitrotoluene with HR / NaNO ₃ followed by heating to give the formula:

[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]
Making a compound having the formula:
(B) hydrogenating the compound from step (a) and reducing the nitro group on the ring to form a compound of the formula:

Forming a compound having:
(C) contacting the compound from step (b) with NaNO ₂ / HCl, followed by the addition of a source of cyanate ion to form a compound of the formula:

And (d) subjecting the compound from step (c) to oxidizing conditions to oxidize the methyl group on the ring to form a compound having the formula:

Forming a 3-cyanobenzoic acid derivative compound having
Including, methods. 12. The method of claim 11, wherein the oxidizing conditions of step (d) include exposing to an oxidizing agent selected from the group consisting of potassium permanganate, a ruthenium derivative catalyst, and an iridium derivative catalyst. Hydrogenation in step (b) is carried out by exposure to H ₂ at a pressure in the presence of it or hydrogenated catalytic exposure to metals in an acidic solution, The method of claim 11. Hydrogenation in step (b) is carried out by the use of _{Fe / HCl, SnCl 2 / HCl} , H 2 / Pd / C, or _H 2 / Ni, The method of claim 13. A method for producing an antithrombotic compound, comprising coupling a compound prepared by the method of claim 11 with an amino-substituted compound. A process for producing a 3-cyanobenzoic acid derivative, comprising:
(A) contacting 2-amino-5-nitrotoluene with HR / NaNO ₃ followed by heating to give the formula:

[Where R is hydrogen, alkyl, halo, or alkoxy]
Making a compound having the formula:
(B) exposing the compound from step (a) to oxidizing conditions to oxidize the methyl group on the ring to give a compound of the formula:

Forming a compound having:
(C) subjecting the compound from step (b) to reducing conditions to reduce the nitro group on the ring to give a compound of the formula:

And (d) contacting the compound from step (c) with NaNO ₂ / HCl, followed by addition of a source of cyanate ion to form a compound having the formula:

Forming a 3-cyanobenzoic acid derivative compound having
Including, methods. 17. The method of claim 16, wherein the oxidizing conditions of step (b) include exposing to an oxidizing agent selected from the group consisting of potassium permanganate, a ruthenium derivative catalyst, and an iridium derivative catalyst. Hydrogenation in step (b) is carried out by exposure to H ₂ at a pressure in the presence of it or hydrogenated catalytic exposure to metals in an acidic solution, The method of claim 16. Hydride reagent _Fe / HCl, containing _{SnCl 2 / HCl, H 2 /} Pd / C, or _H 2 / Ni, The method of claim 18. A method for producing an antithrombotic compound, comprising coupling a compound prepared by the method of claim 16 with an amino-substituted compound. A process for producing 3-fluoro-4-cyanobenzoic acid, comprising:
(A) contacting 2-chloro-4-nitrobenzoic acid with a metal fluoride to effect halogen exchange to form 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid;
(B) hydrogenating the 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid from step (a) and reducing the nitro group on the ring to form 2-fluoro-4-aminobenzoic acid; and (c) ) 2-fluoro-4-amino benzoic acid from step (b) is contacted with NaNO ₂ / HCl, followed by addition of the source of cyanate ion, to form 3-fluoro-4-cyano benzoic acid that,
Including, methods. 22. The method according to claim 21, wherein the metal fluoride in step (a) is potassium fluoride. Hydrogenation in step (b) is carried out by exposure to H ₂ at a pressure in the presence of it or hydrogenated catalytic exposure to metals in an acidic solution, The method of claim 21. Step (b) hydrogenation _Fe / HCl in carried out by use of _{SnCl 2 / HCl, H 2 /} Pd / C, or _H 2 / Ni, The method of claim 23. A method for producing an antithrombotic compound, comprising coupling a compound produced by the method of claim 21 with an amino-substituted compound.