JP2001517623A - Thrombin inhibitors - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 本発明は、ヒトトロンビンを阻害する新規な融合ラクタム系化合物を提供する。本発明には、血液中のトロンビンの阻害方法が含まれる。本発明には、血栓性疾患の治療または予防のための組成物および方法も含まれる。 (57) [Summary] The present invention provides a novel fused lactam compound that inhibits human thrombin. The present invention includes a method for inhibiting thrombin in blood. The invention also includes compositions and methods for treating or preventing a thrombotic disorder.
Description
【0001】 (技術分野) (背景技術) トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の
フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] Thrombin is a serine protease present in plasma in the form of its precursor prothrombin. Thrombin plays a central role in the mechanism of blood coagulation by converting fibrinogen, a solution plasma protein, to insoluble fibrin.
【0002】 エドワーズら(Edwards et al., J.Amer.Chem.Soc. (1992) vol.114, pp.1854
-63)は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ膵臓 エラスターゼの可逆的阻害薬であるピペリジルa−ケトベンゾオキサゾール類に
ついて記載している。[0002] Edwards et al ., J. Amer. Chem. Soc. (1992) vol. 114 , pp. 1854
-63) describe piperidyl a-ketobenzoxazoles, reversible inhibitors of the serine proteases human leukocyte elastase and porcine pancreatic elastase.
【0003】 欧州特許公開363284号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素
原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の
類縁体について記載されている。[0003] EP 363284 describes analogs of peptidase substrates in which the nitrogen atom of the scissile amide group of the substrate peptide has been replaced by a hydrogen or substituted carbonyl moiety.
【0004】 オーストラリア特許公開86245677号にも、フルオロメチレンケトンま
たはa−ケトカルボニル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダ
ーゼ阻害薬について記載されている。[0004] Australian Patent Publication No. 86245677 also describes peptidase inhibitors having an activated electrophilic ketone moiety, such as a fluoromethylene ketone or a-ketocarbonyl derivative.
【0005】 前記の刊行物に記載のトロンビン阻害薬は、アルギニンおよびリジンの側鎖を
有する。これらの構造は、他のトリプシン様酵素と比較してトロンビンに対して
示す選択性が低い。その中には、血圧降下の毒性および肝臓毒性を示すものもあ
る。The thrombin inhibitors described in the above publications have arginine and lysine side chains. These structures show less selectivity for thrombin compared to other trypsin-like enzymes. Some show hypotensive toxicity and hepatotoxicity.
【0006】 欧州特許公開601459号には、N−[4−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−1−[N−(2−ナフタレニルスルホニル)−L−フェニルアラ
ニル]−L−プロリンアミドなどのスルホンアミド複素環系トロンビン阻害薬が
記載されている。[0006] EP-A-601,459 discloses N- [4-[(aminoiminomethyl) amino] butyl] -1- [N- (2-naphthalenylsulfonyl) -L-phenylalanyl] -L-. Sulfonamide heterocyclic thrombin inhibitors such as prolinamide have been described.
【0007】 WO 94/29336には、トロンビン阻害薬として有用な化合物が記載さ れている。[0007] WO 94/29336 describes compounds useful as thrombin inhibitors.
【0008】 (発明の開示) ヒトトロンビンを阻害し、下記の一般構造を有する化合物が開示される。DISCLOSURE OF THE INVENTION [0008] Disclosed are compounds that inhibit human thrombin and have the following general structure:
【0009】[0009]
【化14】 Embedded image
【0010】 例として下記の化合物がある。Examples include the following compounds:
【0011】[0011]
【化15】 Embedded image
【0012】 本発明には、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含む、哺乳動物
における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、
血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼
球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療する組成
物が含まれる。その組成物には、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有
させることもできる。[0012] The present invention includes unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemic attack in a mammal, comprising a compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. Atrial fibrillation,
Included are compositions that prevent or treat thrombotic stroke, embolic stroke, deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, ocular deposition of fibrin and reocclusion or restenosis of revascularized vessels. The composition can also include anticoagulants, antiplatelet agents, and thrombolytic agents.
【0013】 本発明は、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含有する、哺乳動
物において血小板の損失を阻害し;血小板凝集物形成を阻害し;フィブリンの形
成を阻害し;血栓形成を阻害し;塞栓形成を阻害する組成物を含むものである。
その組成物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させるこ
とができる。該組成物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加/投与する
ことで、所望の阻害を行うことができる。The invention comprises inhibiting a loss of platelets in a mammal, comprising inhibiting a platelet aggregate, inhibiting the formation of fibrin, comprising a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier; Thrombus formation; including compositions that inhibit embolism formation.
The composition may optionally contain an anticoagulant, an antiplatelet agent and a thrombolytic agent. The desired inhibition can be achieved by adding / administering the composition to blood, blood products or mammalian organs.
【0014】 本発明にはさらに、哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞
、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種
性血管内凝固、フィブリンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭
窄を予防もしくは治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用も含
まれる。The present invention further includes unstable angina, intractable angina, myocardial infarction, transient ischemic attacks, atrial fibrillation, thrombotic stroke, embolic stroke, deep vein thrombosis in mammals. Also included is the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of disseminated intravascular coagulation, fibrin ocular deposition and reocclusion or restenosis of revascularized vessels.
【0015】 本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結
合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む
ものである。[0015] The present invention also includes a method of reducing surface thrombogenicity in a mammal by covalently or non-covalently binding a compound of the present invention to a surface.
【0016】 (発明を実施するための最良の形態) 本発明の化合物は、下記の構造を有する化合物および該化合物の医薬的に許容
される塩である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound of the present invention is a compound having the following structure and a pharmaceutically acceptable salt of the compound.
【0017】[0017]
【化16】 Embedded image
【0018】 式中、 XはOまたはH2であり; R1およびR2は独立に、 水素、 C1−6アルキル−、 C2−6アルケニル、 C2−6アルキニル、 C3−8シクロアルキル−、 C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、 ジ(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル−、 アリール、 アリールC1−6アルキル−、 ジ(アリール)C1−6アルキル− からなる群から選択され;上記においてアリールは、未置換であるか−OH、
−NH2、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換
された不飽和の6員炭素環であり; BはWherein X is O or H 2 ; R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl-, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cyclo alkyl -, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl -, di (C 3-8 cycloalkyl) C 1-6 alkyl -, aryl, aryl C 1-6 alkyl -, di (aryl) C 1-6 Alkyl-; wherein aryl is unsubstituted or -OH,
-NH 2, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl or 6-membered carbocyclic ring halogen substituted unsaturated; B is
【0019】[0019]
【化17】 であり;Embedded image Is;
【0020】 上記式において、R4およびR5は独立に、 水素、 C1−4アルキル、 C2−4アルケニル、 C2−4アルキニル、 C1−4アルコキシ、 ハロゲン、 −COOH、 −OH、 −COOR7(R7はC1−4アルキルである)、 −CONR8R9(R8およびR9は独立に、水素またはC1−4アルキル
である)、 −OCH2CO2H、 −OCH2CO2CH3、 −OCH2CO2(CH2)1−3CH3、 −O(CH2)1−3C(O)NR10R11(R10およびR11は独立
に、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキルまたは−CH2CF3で
ある)、 −(CH2)1−4OH、 −NHC(O)CH3、 −NHC(O)CF3、 −NHSO2CH3、 −SO2NH2 からなる群から選択されるか;あるいは BはIn the above formula, R4And R5Is independently hydrogen, C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, C1-4Alkoxy, halogen, -COOH, -OH, -COOR7(R7Is C1-4Alkyl)), -CONR8R9(R8And R9Is independently hydrogen or C1-4Alkyl
), -OCH2CO2H, -OCH2CO2CH3, -OCH2CO2(CH2)1-3CH3, -O (CH2)1-3C (O) NR10R11(R10And R11Is independent
, Hydrogen, C1-4Alkyl, C3-7Cycloalkyl or -CH2CF3so
Yes),-(CH2)1-4OH, -NHC (O) CH3, -NHC (O) CF3, -NHSO2CH3, -SO2NH2 B is selected from the group consisting of
【0021】[0021]
【化18】 であり;Embedded image Is;
【0022】 上記式中、R6およびR12は同一でも異なっていても良く、 水素、 C1−6アルキル−、 C2−6アルケニル−、 C2−6アルキニル−、 C3−8シクロアルキル−、 アリール、 アリールC1−6アルキル− であり;上記においてアリールは、未置換であるか−OH、−NH2、C1− 6 アルキル、C3−8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換された不飽和の6
員炭素環である。In the above formula, R 6 and R 12 may be the same or different, and include hydrogen, C 1-6 alkyl-, C 2-6 alkenyl-, C 2-6 alkynyl-, C 3-8 cycloalkyl -, aryl, aryl C 1-6 alkyl -; and aryl in the above is substituted or unsubstituted -OH, -NH 2, C 1- 6 alkyl, in C 3-8 cycloalkyl or halogen- Saturated 6
Membered carbocycle.
【0023】 これらの化合物のある種類は下記の化合物および該化合物の医薬的に許容され
る塩である。One class of these compounds is the following compounds and pharmaceutically acceptable salts of the compounds.
【0024】[0024]
【化19】 Embedded image
【0025】 式中、 R1およびR2は独立に、 水素、 C1−6アルキル−、 C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、 ジ(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル−、 アリールC1−6アルキル−、 ジ(アリール)C1−6アルキル− からなる群から選択され;上記においてアリールは、未置換であるかハロゲン
によってモノ置換もしくはジ置換されており; BはWherein R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl-, di (C 3-8 cycloalkyl) C 1-6 alkyl -, aryl C 1-6 alkyl -, di (aryl) C 1-6 alkyl - is selected from the group consisting of; aryl in the above is optionally monosubstituted or disubstituted by or unsubstituted halogen; B Is
【0026】[0026]
【化20】 であり;Embedded image Is;
【0027】 上記式において、R4およびR5は独立に、 水素、 ハロゲンもしくは −OCH2C(O)NHR11(R11はC1−4アルキルである) からなる群から選択されるか;あるいは BはIn the above formula, R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen or —OCH 2 C (O) NHR 11, wherein R 11 is C 1-4 alkyl; Or B is
【0028】[0028]
【化21】 であり;Embedded image Is;
【0029】 上記式中、R6およびR12は同一でも異なっていても良く、水素もしくは−
CH3である。In the above formula, R 6 and R 12 may be the same or different and represent hydrogen or —
CH 3.
【0030】 この種類の化合物の1群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容さ
れる塩である。One group of this class of compounds is compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts thereof.
【0031】[0031]
【化22】 Embedded image
【0032】 式中、 R1は水素、Wherein R 1 is hydrogen,
【0033】[0033]
【化23】 であり;Embedded image Is;
【0034】 R2は、水素、CH3、C1−6アルキルおよびアリールC1−6アルキルで
あり; Bは、R 2 is hydrogen, CH 3 , C 1-6 alkyl and aryl C 1-6 alkyl; B is
【0035】[0035]
【化24】 である。Embedded image It is.
【0036】 この化合物群の1小群は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容され
る塩である。One sub-group of this group of compounds is compounds of the following formulas and pharmaceutically acceptable salts of said compounds.
【0037】[0037]
【化25】 Embedded image
【0038】 式中、 R1は、水素、Wherein R 1 is hydrogen,
【0039】[0039]
【化26】 である。Embedded image It is.
【0040】 この種類の化合物の具体例を、以下の表に示す。Specific examples of this class of compounds are shown in the table below.
【0041】[0041]
【表1】 [Table 1]
【0042】[0042]
【表2】 [Table 2]
【0043】 上記で示した化合物の医薬的に許容される塩も例として含まれる。Pharmaceutically acceptable salts of the compounds shown above are also included by way of example.
【0044】[0044]
【表3】 [Table 3]
【0045】 本発明の化合物はキラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物お
よび個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があるが
、それらの異性体はいずれも本発明に含まれる。本発明の化合物はまた、多形結
晶形を有する場合があるが、いずれの多形結晶形も本発明に含まれる。The compounds of the present invention may have chiral centers and may be obtained as racemates, racemic mixtures and as individual diastereomers or enantiomers, all of which are included in the present invention. The compounds of the present invention may also have polymorphic crystal forms, but any polymorphic crystal form is included in the present invention.
【0046】 いずれかの構成要素または式Iにおいて何らかの変数が複数回存在する場合、
各個についてのそれの定義は、他の全てのものでの定義と独立である。さらに、
置換基および/または変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合
物が得られる場合にのみ許容されるものである。When any variable occurs more than one time in any constituent or in formula I,
Its definition for each individual is independent of its definition in all others. further,
Combinations of substituents and / or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds.
【0047】 指定がない限り、本明細書で使用する場合の「アルキル」という用語は、別段
の断りがない限り炭素数1〜8の分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基
を含むものである(Meはメチルであり;Etはエチルであり;Prはプロピル
であり;Buはブチルである)。「アルケニル」とは、別段の断りがない限り、
炭素原子数1〜8の分岐および直鎖の両方の不飽和脂肪族炭化水素基を含むもの
であり、例えばエテニル、プロペニルなどがある。「シクロアルキル」という用
語は、炭素原子数3〜8の環状飽和脂肪族炭化水素基を含む(例えば、「C3− 8 シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルおよびシクロヘプチルなどを含むものとする)。「C7−12二環
式アルキル」という用語は、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)
、ビシクロ[2.2.2]オクチル、1,1,3−トリメチル−ビシクロ[2.
2.1]ヘプチル(ボルニル)などを含むものとする。本明細書で使用する場合
の「アリール」という用語は、指定のない限り、フェニルまたはナフチルなどの
安定な6〜10員の単環系または二環系を表す。該アリール環は未置換であって
も、1以上のC1−4低級アルキル;水酸基;アルコキシ;ハロゲン;アミノに
よって置換されていても良い。「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した炭
素原子数1〜8のアルキル基を表す。本明細書で使用される「ハロ」という用語
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。「対イオン」とは、塩素イオ
ン、臭素イオン、水酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸
イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ
酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなどの小型で1価の負電荷を有する化
学種を表すのに用いられる。Unless otherwise specified, the term “alkyl,” as used herein, unless otherwise indicated, includes both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having 1-8 carbon atoms. (Me is methyl; Et is ethyl; Pr is propyl; Bu is butyl). "Alkenyl" means, unless otherwise indicated.
It includes both branched and straight-chain unsaturated aliphatic hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms, and includes, for example, ethenyl and propenyl. The term "cycloalkyl" includes cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms (e.g., a "C 3- 8 cycloalkyl", cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, etc. ). The term “C 7-12 bicyclic alkyl” refers to bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl)
, Bicyclo [2.2.2] octyl, 1,1,3-trimethyl-bicyclo [2.
2.1] heptyl (bornyl) and the like. The term “aryl,” as used herein, unless otherwise specified, refers to a stable 6-10 membered monocyclic or bicyclic ring system such as phenyl or naphthyl. The aryl ring may be unsubstituted or substituted by one or more C 1-4 lower alkyl; hydroxyl; alkoxy; halogen; "Alkoxy" represents an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms attached through an oxygen bridge. As used herein, the term "halo" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. "Counter ion" means chloride ion, bromide ion, hydroxide ion, acetate ion, trifluoroacetate ion, perchlorate ion, nitrate ion, benzoate ion, maleate ion, tartrate ion, hemitartrate ion, benzenesulfone. It is used to represent small, monovalent negatively charged species such as acid ions.
【0048】 別段の断りがない限り、本開示を通して使用される標準的命名法では、指定さ
れた側鎖の末端部分を最初に記載し、次に結合箇所に向かって隣接する官能基部
分を記載する。例えば、「メチルカルボニルアミノ」で置換されたエチル置換基
は、下記のものである。Unless otherwise specified, standard nomenclature used throughout this disclosure describes the terminal portion of the designated side chain first, followed by the adjacent functional moiety toward the point of attachment. I do. For example, an ethyl substituent substituted with "methylcarbonylamino" is:
【0049】[0049]
【化27】 Embedded image
【0050】 式Iの化合物の医薬的に許容される塩(水溶性もしくは油溶性もしくは分散性
の薬剤の形で)には、例えば無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される
従来の無毒性の塩または4級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の
例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カン
ファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。塩基塩には、アンモニウム塩;ナ
トリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩およびマグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩などの有機塩基
との塩;N−メチル−D−グルカミン;ならびにアルギニン、リジンなどのアミ
ノ酸との塩などがある。さらに、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化
物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハライド;ジメチル硫酸、ジエチ
ル硫酸、ジブチル硫酸およびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸;デシル、ラウ
リル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖
ハライド;ベンジルおよびフェネチルの臭化物などのアラルキルハライドその他
のような薬剤によって、含塩基性窒素基を4級化することができる。The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the formula I (in the form of water-soluble or oil-soluble or dispersible pharmaceuticals) include the conventional non-toxic salts formed, for example, from inorganic or organic acids or bases. Salts or quaternary ammonium salts. Examples of such acid addition salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorate Sulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride , Hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate,
Pamoate, pectate, persulfate, 3-phenylpropionate, picrate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate,
Tosylate and undecanoate. Base salts include ammonium salts; alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; salts with organic bases such as dicyclohexylamine salts; N-methyl-D-glucamine And salts with amino acids such as arginine and lysine. Further, lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; dialkyl sulfates such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, dibutyl sulfate and diamyl sulfate; decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides; Basic-containing nitrogen groups can be quaternized by agents such as long-chain halides such as bromide and iodide; aralkyl halides such as benzyl and phenethyl bromide, and the like.
【0051】トロンビン阻害薬−治療的使用 抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予
防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる
。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウ
マ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するも
のとする。[0051]Thrombin inhibitors-therapeutic use Anticoagulant therapy is used to treat and predict various thrombotic conditions, especially coronary and cerebrovascular disease.
Prevention is the adaptation. Those skilled in the art can easily understand the situation where anticoagulant therapy is required.
. As used herein, the term "patient" refers to primates, including humans, sheep, and cormorants.
Mammals, cattle, pigs, dogs, cats, mammals such as rats and mice
And
【0052】 トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全
血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの
ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ
ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人
工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群
から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ
とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻
害薬とを接触させることができる。Thrombin inhibition is required not only in anticoagulant therapy in patients with thrombotic conditions, but also to prevent clotting of stored whole blood and to prevent clotting in other biological specimens for testing or storage. It is useful in any case. Accordingly, a medium containing or expected to contain thrombin, such as a material selected from the group consisting of vascular prostheses, stents, orthopedic prostheses, cardiac prostheses and extracorporeal circulation, and mammalian blood The thrombin inhibitor can be added to or contacted with the medium in which it is desired to inhibit clotting, as in the case of contact with the thrombin inhibitor.
【0053】 本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症(例えば、剥離血栓によ
る静脈の血流障害もしくは閉塞;剥離血栓による肺動脈の血流障害もしくは閉塞
)、心原性血栓塞栓症(例えば、剥離血栓による心臓の血流障害もしくは閉塞)
、動脈血栓症(例えば、動脈によって血液供給される組織の梗塞を引き起こし得
る該動脈内での血栓形成)、アテローム性動脈硬化(例えば、不規則に分布した
脂質沈着物を特徴とするアテローム性動脈硬化)の治療または予防において、さ
らには血液と接触して血液を凝固させる医療機器の性向を低下させる上で有用で
ある。Compounds of the present invention may be used in mammals to treat venous thromboembolism (eg, impaired or obstructed venous blood flow due to detached thrombus; impaired or obstructed pulmonary artery due to detached thrombus), cardiogenic thromboembolism (eg, , Impaired blood flow or obstruction of the heart due to detached thrombus)
Arterial thrombosis (eg, thrombus formation in the artery that can cause infarction of the tissue supplied by the artery), atherosclerosis (eg, atherosclerosis characterized by irregularly distributed lipid deposits) This is useful in the treatment or prevention of curing, and in reducing the propensity of medical devices to coagulate blood in contact with blood.
【0054】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の
例としては、静脈の血流障害;肺動脈の血流障害(肺塞栓症);深在静脈血栓症
;癌および癌の化学療法に関連する血栓症;蛋白C欠乏症、蛋白S欠乏症、抗ト
ロンビンIII欠乏症および因子Vライデン(Leiden)などの血栓形成性疾患に
固有の血栓症;全身エリテマトーデス(紅斑性狼瘡:炎症性結合組織疾患)など
の後天性血栓形成性障害によって生じる血栓症などがある。静脈血栓塞栓症に関
しても、本発明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。Examples of venous thromboembolism that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include impaired venous blood flow; impaired pulmonary artery blood flow (pulmonary embolism); deep venous thrombosis; cancer and cancer Thrombosis associated with chemotherapy of thrombosis; thrombosis inherent to thrombogenic diseases such as protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III deficiency and Factor V Leiden; systemic lupus erythematosus Thrombosis caused by acquired thrombogenic disorders such as tissue diseases). Also for venous thromboembolism, the compounds of the invention are useful for maintaining the patency of an indwelling catheter.
【0055】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる心原性血栓塞栓症
の例としては、血栓塞栓性卒中(脳への血液供給障害に関連する神経障害を起こ
す剥離血栓)、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症(心腔上部筋原線維の急速
な不規則攣縮)、人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症なら
びに心疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。Examples of cardiogenic thromboembolism that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include thromboembolic stroke (stripped thrombus causing neuropathy associated with impaired blood supply to the brain), atrial fibrosis Cardiogenic thromboembolism associated with movement (rapid irregular spasm of the upper chamber myofibrils), cardiogenic thromboembolism associated with prosthetic heart valves such as prosthetic heart valves, and cardiogenic heart associated with heart disease And thromboembolism.
【0056】 動脈血栓症の例としては、不安定狭心症(冠動脈起源の胸部における重度の収
斂性疼痛)、心筋梗塞(血液供給不足によって生じる心筋細胞の死)、虚血性心
疾患(血液供給の障害(動脈狭窄など)が原因の局所貧血)、経皮経管冠動脈血
管形成術時またはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈血管形成術後の再狭窄、冠動
脈バイパス人工血管の閉塞および閉塞性脳血管疾患などがある。動脈血栓症に関
しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開通性維持に有用である
。Examples of arterial thrombosis include unstable angina (severe astringent pain in the chest of coronary origin), myocardial infarction (cardiomyocyte death caused by insufficient blood supply), ischemic heart disease (blood supply Lesions (eg, local anemia due to arterial stenosis), reocclusion during or after percutaneous transluminal coronary angioplasty, restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, occlusion and occlusion of coronary artery bypass grafts And cerebrovascular disease. Also for arterial thrombosis, the compounds of the invention are useful for maintaining patency in arteriovenous cannulas.
【0057】 アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症などがある。Examples of atherosclerosis include arteriosclerosis.
【0058】 血液と接触する医療機器の例としては、人工血管、ステント類、整形外科補綴
具、心臓補綴具および体外循環システムなどがある。例えば、本発明の化合物を
用いてステントのコーティングを行い、ステント埋め込みで多発する局所凝血を
防止することができる。Examples of medical devices that come into contact with blood include artificial blood vessels, stents, orthopedic prostheses, cardiac prostheses, and extracorporeal circulation systems. For example, a compound of the present invention can be used to coat a stent to prevent local coagulation that occurs frequently during stent implantation.
【0059】 本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放製剤または持
続性製剤を含む)、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロ
ップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、
静脈投与剤(ボラスまたは注入)、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤
の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公
知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いる
ことができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もし
くは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。The thrombin inhibitors of the present invention include tablets, capsules (each containing a sustained release or sustained release formulation), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions, syrups and emulsions. And other oral preparations. Similarly, the compound
It can be administered in the form of intravenous (bolus or infusion), intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular dosage forms, all of which are known to those skilled in the pharmaceutical arts. As an anticoagulant, an effective but non-toxic amount of the desired compound can be used. For ocular deposition of fibrin, the compounds may be administered intraocularly or topically, orally or parenterally.
【0060】 これらトロンビン阻害薬は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄
積注射または植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペ
レットまたは小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え
込むことができる。植込物には、例えばダウ・コーニング社(Dow-Corning Corp
oration)製造のシラスティック(Silastic)、シリコーンゴムその他のポリマ ーなどの生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いる
ことができる。These thrombin inhibitors can be administered in the form of a depot injection or implant preparation which can be formulated in such a manner as to permit a sustained release of the active ingredient. The active ingredient can be compressed into pellets or small cylinders and implanted subcutaneously or intramuscularly as a depot injection or implant. Implants include, for example, Dow-Corning Corp.
Oration) Biodegradable polymers such as manufactured Silastic, silicone rubber or other polymers or inert materials such as synthetic silicones can be used.
【0061】 当該トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラ
メラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リ
ン脂質から形成することができる。The thrombin inhibitor can further be administered in the form of a liposome administration system such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes are
It can be formed from various phospholipids such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
【0062】 当該トロンビン阻害薬はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該トロンビン阻害薬は、
標的捕捉性(targetable)医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポ
リヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチ
ル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該トロンビン阻害薬
は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸との共重
合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、
ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上
で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。The thrombin inhibitor can further be administered using a monoclonal antibody as an individual carrier to which the compound molecule is bound. The thrombin inhibitor,
It can also be coupled with a soluble polymer as a targetable pharmaceutical carrier. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxy-propyl-methacrylamide-phenol, polyhydroxyethyl-aspartamide-phenol or polyethylene oxide-polylysine substituted with palmitoyl residues. . Further, the thrombin inhibitor includes, for example, polyacetic acid, polyglycolic acid, a copolymer of polyacetic acid and polyglycolic acid, polyε-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters,
The polyacetals, polydihydropyrans, polycyanoacrylates, and hydrogels can be conjugated to a class of biodegradable polymers useful in providing sustained release of drugs, such as cross-linking or amphiphilic block copolymers.
【0063】 当該トロンビン阻害薬を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、
性別および医学的状態;治療すべき状態の重度;投与経路;患者の腎機能および
肝機能;ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応
じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予
防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方すること
ができる。The method of administration using the thrombin inhibitor is based on the type of patient, animal species, age, body weight,
The choice will depend on various factors such as gender and medical condition; severity of the condition to be treated; route of administration; renal and hepatic function of the patient; and the particular compound or salt thereof used. A physician or veterinarian of ordinary skill can readily determine and prescribe the effective amount of the drug required to prevent, treat or arrest the progress of the condition.
【0064】 上記の効果を得るべく使用する場合の当該トロンビン阻害薬の経口用量は、約
0.01mg/kg/日〜約30mg/kg/日、好ましくは0.025〜7.
5mg/kg/日、より好ましくは0.1〜2.5mg/kg/日、最も好まし
くは0.1〜0.5mg/kg/日の範囲である(別段の断りがない限り、有効
成分の量は遊離塩基基準である)。例えば、体重80kgの患者には、約0.8
mg/日〜2.4g/日、好ましくは2〜600mg/日、より好ましくは8〜
200mg/日、最も好ましくは8〜40mg/日を投与することになろう。そ
こで、1日1回投与用に好適に調製された医薬品には、0.8mg〜2.4g、
好ましくは2mg〜600mg、より好ましくは8mg〜200mg、最も好ま
しくは8mg〜40mgが含まれることになると考えられ、例えば8mg、10
mg、20mgおよび40mgを含有させる。有利には、該トロンビン阻害薬は
、1日2回、3回または4回の分割用量で投与することができる。1日2回投与
の場合、好適に調製された医薬品には、0.4mg〜4g、好ましくは1mg〜
300mg、より好ましくは4mg〜100mg、最も好ましくは4mg〜20
mgが含まれることになると考えられ、例えば4mg、5mg、10mgおよび
20mgを含有させる。The oral dose of the thrombin inhibitor when used to achieve the above effects is about 0.01 mg / kg / day to about 30 mg / kg / day, preferably 0.025-7.
5 mg / kg / day, more preferably 0.1-2.5 mg / kg / day, most preferably 0.1-0.5 mg / kg / day (unless otherwise noted, the active ingredient Amounts are based on free base). For example, for a patient weighing 80 kg, about 0.8
mg / day to 2.4 g / day, preferably 2 to 600 mg / day, more preferably 8 to
200 mg / day, most preferably 8-40 mg / day will be administered. Thus, pharmaceuticals suitably prepared for once daily administration include 0.8 mg to 2.4 g,
Preferably, it will contain from 2 mg to 600 mg, more preferably from 8 mg to 200 mg, most preferably from 8 mg to 40 mg, for example 8 mg, 10 mg
mg, 20 mg and 40 mg. Advantageously, the thrombin inhibitor can be administered in divided doses twice, three or four times daily. For twice-daily administration, suitably prepared pharmaceuticals include 0.4 mg to 4 g, preferably 1 mg to 4 mg.
300 mg, more preferably 4 mg to 100 mg, most preferably 4 mg to 20 mg
It would be expected to contain 4 mg, 5 mg, 10 mg and 20 mg.
【0065】 静脈投与では、患者には0.025〜7.5mg/kg/日、好ましくは0.
1〜2.5mg/kg/日、より好ましくは0.1〜0.5mg/kg/日を投
与できるだけの量で有効成分を投与することになると考えられる。そのような量
は、多くの好適な方法、例えば1回の長時間または1日数回で低濃度の有効成分
を大量に投与したり、例えば1日1回で短時間に高濃度の有効成分を低量にて投
与する等で投与することができる。代表的には、約0.01〜1.0mg/mL
(例:0.1mg/mL、0.3mg/mLおよび0.6mg/mL)の濃度を
有効成分を含む従来の静脈投与製剤を調製し、それを0.01mL/kg〜10
.0mL/kg(例:0.1mL/mg、0.2mL/mgおよび0.5mL/
mg)の1日量で投与することができる。1例を挙げると、有効成分濃度0.5
mg/mLの静脈投与製剤8mLを1日2回投与される体重80kgの患者は、
有効成分を1日当たり8mg投与されることになる。静脈投与で許容されるpH
範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、L−乳酸、酢酸、クエン酸または
医薬的に許容される酸/共役塩基を緩衝剤として用いることができる。選択にお
いては、薬剤の溶解度を考慮する必要がある。当業者であれば、投与する薬剤の
溶解度に応じて、製剤の適切な緩衝液およびpHを選択することは容易である。For intravenous administration, patients receive 0.025-7.5 mg / kg / day, preferably 0.1 mg / kg / day.
It is contemplated that the active ingredient will be administered in an amount sufficient to administer 1-2.5 mg / kg / day, more preferably 0.1-0.5 mg / kg / day. Such amounts can be adjusted in many suitable ways, e.g. by administering large amounts of the low-concentration active ingredient once a day or several times a day, or by administering the high-concentration active ingredient in a short time once a day. It can be administered by administering it in a low dose. Typically, about 0.01 to 1.0 mg / mL
(Example: 0.1 mg / mL, 0.3 mg / mL and 0.6 mg / mL) A conventional intravenous formulation containing the active ingredient was prepared, and it was added at 0.01 mL / kg to 10 mL / kg.
. 0 mL / kg (eg, 0.1 mL / mg, 0.2 mL / mg and 0.5 mL / mg
mg) per day. As an example, an active ingredient concentration of 0.5
A patient weighing 80 kg receiving 8 mg of the mg / mL intravenous formulation twice a day was
The active ingredient will be administered at 8 mg per day. PH acceptable for intravenous administration
Glucuronic acid, L-lactic acid, acetic acid, citric acid or a pharmaceutically acceptable acid / conjugate base having a reasonable buffer capacity in the range can be used as the buffer. The choice must take into account the solubility of the drug. One of skill in the art can easily select an appropriate buffer and pH for the formulation depending on the solubility of the drug to be administered.
【0066】 当該化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には
公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することがで
きる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じ
て間歇的ではなく連続的に行う。The compounds can also be administered in a nasal formulation by topical use of a suitable nasal vehicle, or by a transdermal route using transdermal patches in a manner known to those skilled in the art. Of course, for administration in the form of a transdermal administration system, the administration will be continuous rather than intermittent throughout the dosage regimen.
【0067】 当該トロンビン阻害薬は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務
に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体(本明細書では総称して「
担体」材料と称する)との混合で、有効成分として投与される。The thrombin inhibitor will typically be suitably selected for the intended dosage form, ie, oral tablet, capsule, elixir, syrup, etc., and will be a suitable pharmaceutical diluent compatible with conventional pharmaceutical practice. , Excipient or carrier (collectively referred to herein as "
(Referred to as the "carrier" material) in the form of an active ingredient.
【0068】 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール
などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが
でき;液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン
、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること
ができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デン
プン;ゼラチン;グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類;コーン甘
味剤;アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および
合成のガム;カルボキシメチルセルロース;ポリエチレングリコール;ロウなど
がある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。For example, for oral administration in the form of a tablet or capsule, the active drug component can be formulated with lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, mannitol, sorbitol and the like. Can be combined with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier; for oral administration in a liquid formulation, the oral drug component should be an oral, non-toxic, pharmaceutical such as ethanol, glycerin, water, etc. It can be combined with a chemically acceptable inert carrier. In addition, if desired or necessary, the mixture may comprise a suitable binder,
Lubricants, disintegrants and coloring agents can also be incorporated. Suitable binders include starch; gelatin; natural sugars such as glucose or β-lactose; corn sweeteners; natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate; carboxymethyl cellulose; polyethylene glycol; Lubricants used in these formulations include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like. Disintegrators include, without limitation, starch methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
【0069】 当該トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な錠剤核は、以下の標準成分量で
構成されるが、これらに限定されるものではない。[0069] Representative tablet cores suitable for administration of the thrombin inhibitor comprise, but are not limited to, the following standard component amounts:
【0070】未コーティング錠核における賦形剤についての組成範囲案 Proposed Composition Range for Excipients in Uncoated Tablet Cores
【0071】[0071]
【表4】 マニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬
的に許容される賦形剤に代えることができる。[Table 4] Manitol, microcrystalline cellulose and magnesium stearate can be substituted for another pharmaceutically acceptable excipient.
【0072】 当該トロンビン阻害薬は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬(例えば、不安定狭
心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術および再狭窄後の再閉塞を
予防するため)、アスピリン、ヘパリンもしくはワーファリンなどの抗凝血剤、
プラスミノーゲン活性化剤またはストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤等(これ
らに限定されるものではない)の好適な抗血小板薬との併用で投与して、各種血
管病の治療において相乗効果を得るようにすることができるか、あるいは抗高コ
レステロール血症薬などの脂質低下剤(例えば、ロバスタチンもしくはシンバス
タチン(simvastatin)などのHMG CoAレダクターゼ阻害薬、HMG Co Aシンターゼ阻害薬等)と併用してアテローム性動脈硬化を治療もしくは予防す
ることができる。例えば、冠動脈疾患を患う患者および血管形成術を受けた患者
には、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬との併用が有効である
と考えられる。さらに当該トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化因
子介在の血栓溶解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該トロン
ビン阻害薬を投与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子その
他のプラスミノーゲン活性化因子を投与する。The thrombin inhibitor may be a fibrinogen receptor antagonist (eg, for treating or preventing unstable angina or for preventing reocclusion after angioplasty and restenosis), aspirin, heparin or Anticoagulants such as warfarin,
It may be administered in combination with a suitable antiplatelet agent such as, but not limited to, a plasminogen activator or a thrombolytic agent such as streptokinase to achieve a synergistic effect in the treatment of various vascular diseases. Or in combination with lipid lowering agents such as antihypercholesterolemia drugs (eg, HMG CoA reductase inhibitors such as lovastatin or simvastatin, HMG CoA synthase inhibitors, etc.) Atherosclerosis can be treated or prevented. For example, a combination of a fibrinogen receptor antagonist and a thrombin inhibitor may be effective for patients suffering from coronary artery disease and undergoing angioplasty. In addition, the thrombin inhibitors enhance the efficacy of tissue plasminogen activator-mediated thrombolytic reperfusion. First, the thrombin inhibitor can be administered after thrombus formation, followed by administration of a tissue plasminogen activator or other plasminogen activator.
【0073】 他の好適な抗血小板薬、抗凝血薬または血栓溶解剤と併用する本発明のトロン
ビン阻害薬の代表的な用量は、別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との
併用を行わない場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量と同じとすることがで
きるか、あるいは別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との併用を行わな
い場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすることができ
、それは患者の治療上のニーズによって決まる。A typical dose of a thrombin inhibitor of the present invention in combination with another suitable antiplatelet, anticoagulant or thrombolytic agent is one with another antiplatelet, anticoagulant and thrombolytic agent. Can be the same as the dose of the thrombin inhibitor given without the combination of, or given without the combination with another antiplatelet, anticoagulant and thrombolytic agent The dose of the thrombin inhibitor can be substantially lower, depending on the therapeutic needs of the patient.
【0074】 以下の実施例は、本発明者が意図する本発明をするためのものであり、本発明
の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。The following examples are intended to illustrate the invention intended by the inventor and should not be construed as limiting the scope or spirit of the invention.
【0075】 本発明の化合物の形成に使用されるアミンカップリングは代表的には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって行われる。アミド
またはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物、アジド、混成無水物ま
たは活性化エステルを介した合成経路などがあるが、これらに限定されるもので
はない。代表的には、液相アミドカップリングを行うが、古典的なメリフィール
ド法による固相合成を代わりに用いることができる。1以上の保護基の付加およ
び脱離も代表的な方法である。The amine coupling used to form the compounds of the present invention typically involves dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl)
It is performed by a carbodiimide method using a reagent such as carbodiimide. Other methods of forming amide or peptide bonds include, but are not limited to, synthetic routes via acid chlorides, azides, mixed anhydrides or activated esters. Typically, liquid phase amide coupling is performed, but solid phase synthesis by the classic Merrifield method can be used instead. Addition and elimination of one or more protecting groups is also a representative method.
【0076】 本発明の化合物は、例えば以下に記載の原料、中間体および一般的手順を用い
て製造することができる。The compounds of the present invention can be prepared, for example, using the starting materials, intermediates and general procedures described below.
【0077】 原料の製造 4−ホルミル−2−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン[0077]Production of raw materials 4-formyl-2-methoxy-6-methyl-3-nitropyridine
【0078】[0078]
【化28】 Embedded image
【0079】 段階A:6−メチル−3−ニトロピリドン−4−カルボン酸エチルStep A: Ethyl 6-methyl-3-nitropyridone-4-carboxylate
【0080】[0080]
【化29】 Embedded image
【0081】 ニトロアセトアミドアンモニア塩(70.3g、581mmol)の脱イオン
水(400mL)中スラリーに、2,4−ジオキソ吉草酸エチル100g(63
3mmol、1.09当量)と次に酢酸ピペリジニウム溶液(酢酸(21mL)
水溶液(水100mL)にピペリジン36mLを加えることで調製したもの)を
加えた。得られた溶液を40℃で16時間攪拌し、次に氷浴で冷却した。沈殿生
成物を濾過し、冷水50mLで洗浄して、標題のピリドンを黄色固体として得た
。A slurry of nitroacetamide ammonium salt (70.3 g, 581 mmol) in deionized water (400 mL) was added to 100 g of ethyl 2,4-dioxovalerate (63 g).
3 mmol, 1.09 equivalents) and then piperidinium acetate solution (acetic acid (21 mL)
An aqueous solution (100 mL of water, prepared by adding 36 mL of piperidine) was added. The resulting solution was stirred at 40 ° C. for 16 hours, then cooled in an ice bath. The precipitated product was filtered and washed with 50 mL of cold water to give the title pyridone as a yellow solid.
【0082】 1H NMR(CDCl3)d:6.43(s、1H)、4.35(q、J=7
Hz、2H)、2.40(s、3H)、1.35(t、J=7Hz、3H)。 段階B:2−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピリドン−4−カルボン酸エチ
ル 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 6.43 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7)
Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H). Step B: ethyl 2-methoxy-6-methyl-3-nitropyridone-4-carboxylate
【0083】[0083]
【化30】 Embedded image
【0084】 段階Aからのピリドン(6.2g、27.4mmol)のDCM(50mL)
溶液に固体のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム4.47g(30.
2mmol)を加え、HPLCによって反応が完了したと判断されるまで(代表
的には24〜72時間)、混合物を40℃で攪拌した。反応混合物を1/3の容
量まで濃縮し、シリカゲルカラムに負荷し、2:3 EtOAc/ヘキサンで溶 出して、標題のメトキシピリジンを黄色液体として得た。The pyridone from Step A (6.2 g, 27.4 mmol) in DCM (50 mL)
4.47 g of solid trimethyloxonium tetrafluoroborate (30.
2 mmol) was added and the mixture was stirred at 40 ° C. until the reaction was judged complete by HPLC (typically 24-72 h). The reaction mixture was concentrated to 1/3 volume, loaded onto a silica gel column and eluted with 2: 3 EtOAc / hexane to give the title methoxypyridine as a yellow liquid.
【0085】 1H NMR(CDCl3)d:7.2(s、1H)、4.35(q、J=7H
z、2H)、4.05(s、3H)、2.55(s、3H)、1.35(t、J
=7Hz、3H)。 段階C:4−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピリジ
ン 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.2 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7H)
z, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (t, J
= 7 Hz, 3H). Step C: 4-hydroxymethyl-2-methoxy-6-methyl-3-nitropyridine
【0086】[0086]
【化31】 Embedded image
【0087】 段階Bからのエステル(5.4g、22.5mmol)のDCM(140mL
)溶液を−70℃とし、それにDIBAL−H(1Mヘキサン溶液)56.2m
L(56.2mmol)を滴下漏斗によって加えた。得られた溶液を1時間攪拌
し、さらに1時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物に飽和酒石酸NaKを
注意深く加えることで反応停止した。攪拌を30分間続け、次に固体を濾過し、
DCM(100mL)で洗浄した。濾液を飽和酒石酸NaK 50mLで2回抽 出し、次にブライン(25mL)で抽出した。黄色溶液を濃縮し、クロマトグラ
フィー(2:3EtOAc/ヘキサン)を行って、所望のアルコールを黄色固体
として得た。The ester from Step B (5.4 g, 22.5 mmol) in DCM (140 mL)
) The solution was brought to -70 ° C, and DIBAL-H (1M hexane solution) was 56.2 m.
L (56.2 mmol) was added via dropping funnel. The resulting solution was stirred for 1 hour and allowed to warm to room temperature over 1 hour. The reaction mixture was quenched by the careful addition of saturated NaK tartrate. Stirring is continued for 30 minutes, then the solid is filtered,
Washed with DCM (100 mL). The filtrate was extracted twice with 50 mL of saturated NaK tartrate and then extracted with brine (25 mL). The yellow solution was concentrated and chromatographed (2: 3 EtOAc / hexane) to give the desired alcohol as a yellow solid.
【0088】 1H NMR(CDCl3)d:7.00(s、1H)、4.70(s、2H)
、4.05(s、3H)、2.50(s、3H)、2.10(bs、1H)。 段階D:4−ホルミル−2−メトキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.00 (s, 1H), 4.70 (s, 2H)
4.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (bs, 1H). Step D: 4-formyl-2-methoxy-6-methyl-3-nitropyridine
【0089】[0089]
【化32】 Embedded image
【0090】 オキサリルクロライド(2.0mL、22mmol)のDCM(50mL)溶
液を−70℃とし、それにDMSO(3.4mL、44mmol)のDCM(1
0mL)溶液を滴下漏斗によって加えた。2分後、反応混合物に段階Cからのア
ルコール3.99g(20mmol)のDCM(20mL)溶液を加えた。溶液
を−70℃でさらに15分間攪拌し、Et3N 14mL(50mmol)を加 え、90分間かけて昇温させて室温とした。水100mLを加えて反応停止し、
2相を分液した。水相をDCM(100mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を
ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で脱水した。黄色溶液を濃縮し、クロマ
トグラフィー(2:3EtOAc/ヘキサン)を行って、標題のアルデヒドを黄
色固体として得た。A solution of oxalyl chloride (2.0 mL, 22 mmol) in DCM (50 mL) was brought to −70 ° C., and DMSO (3.4 mL, 44 mmol) in DCM (1 mL) was added.
0 mL) solution was added via dropping funnel. After 2 minutes, a solution of 3.99 g (20 mmol) of the alcohol from Step C in DCM (20 mL) was added to the reaction mixture. The solution was stirred at −70 ° C. for a further 15 minutes, 14 mL (50 mmol) of Et 3 N was added, and the temperature was raised to room temperature over 90 minutes. The reaction was stopped by adding 100 mL of water,
The two phases were separated. The aqueous phase was extracted with DCM (100 mL), the combined organic extracts were washed with brine 50 mL, dried over MgSO 4. The yellow solution was concentrated and chromatographed (2: 3 EtOAc / hexane) to give the title aldehyde as a yellow solid.
【0091】 1H NMR(CDCl3)d:10.05(s、1H)、7.10(s、1H
)、4.70(s、2H)、4.05(s、3H)、2.60(s、3H)。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 10.05 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)
), 4.70 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
【0092】 中間体リン酸エステル合成の一般的手順 General Procedure for the Synthesis of Intermediate Phosphate Esters
【0093】[0093]
【化33】 Embedded image
【0094】中間体1(I−1) :2−ベンジル−2−ホスホノ酢酸トリメチル(R=PhC
H2−) NaH400mg(16.7mmol)のDMSO(12mL)中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(2.4mL、14.9mmol)を加えた
。反応混合物を20分間攪拌し、臭化ベンジル1.4mL(11.9mmol)
を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル25mLで希釈し、水10
mLで6回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮
し、クロマトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物
を無色液体として得た。 Intermediate 1 (I-1) : Trimethyl 2-benzyl-2-phosphonoacetate (R = PhC
H 2 -) in DMSO (12 mL) medium slurry NaH400mg (16.7mmol), was added neat trimethyl phosphonoacetate (2.4mL, 14.9mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes and benzyl bromide 1.4 mL (11.9 mmol)
Was added and stirring was continued for 16 hours. Dilute the homogeneous solution with 25 mL of ether and add 10 mL of water.
Washed 6 times with mL and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (4: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound as a colorless liquid.
【0095】 1H NMR(CDCl3)d:7.25(m、5H)、3.85(s、3H)
、3.80(s、3H)、3.65(s、3H)、3.25(m、3H)。中間体2(I−2) :2−シクロブチル−2−ホスホノプロピオン酸トリメチル
(R=c−BuCH2−) NaH2.0g(80.0mmol)のDMSO(12mL)中スラリーに、
無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(12.6mL、69.2mmol)を加えた
。反応混合物を20分間攪拌し、(ブロモメチル)シクロブタン7.9mL(5
3.3mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル100m
Lで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水10mLで6 回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロ
マトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を無色液
体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.25 (m, 5H), 3.85 (s, 3H)
, 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (m, 3H). Intermediate 2 (I-2): 2- cyclobutyl-2-phosphonopropionic acid trimethyl (R = c-BuCH 2 - ) in DMSO (12 mL) medium slurry NaH2.0g (80.0mmol),
Undiluted trimethyl phosphonoacetate (12.6 mL, 69.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes and 7.9 mL of (bromomethyl) cyclobutane (5 mL)
(3.3 mmol) were added and stirring was continued for 16 hours. 100 m of ether solution
Diluted with L, quenched with 0.25N HCl to pH = 7, washed 6 times with 10 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (4: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound as a colorless liquid.
【0096】 1H NMR(CDCl3)d:3.85(s、3H)、3.80(s、3H)
、3.65(s、3H)、2.90(m、1H)、2.4〜1.6(m、9H)
。中間体3(I−3) :2−シクロプロピル−2−ホスホノプロピオン酸トリメチ
ル(R=c−PrCH2−) NaH400mg(16.7mmol)のDMSO(12mL)中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(2.4mL、14.9mmol)を加えた
。反応混合物を20分間攪拌し、(ブロモメチル)シクロプロパン1.2mL(
11.9mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル100
mLで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水10mLで 6回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、ク
ロマトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を無色
液体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
3.65 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.4-1.6 (m, 9H)
. Intermediate 3 (I-3): 2- cyclopropyl-2-phosphonopropionate trimethyl (R = c-PrCH 2 - ) in DMSO (12 mL) medium slurry NaH400mg (16.7mmol), neat phosphonoacetic acid Trimethyl (2.4 mL, 14.9 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 20 minutes and 1.2 mL of (bromomethyl) cyclopropane (
11.9 mmol) was added and stirring was continued for 16 hours. Add homogeneous solution to 100
Diluted in mL, quenched with 0.25N HCl to pH = 7, washed 6 times with 10 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (4: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound as a colorless liquid.
【0097】 1H NMR(CDCl3)d:3.85(s、3H)、3.80(s、3H)
、3.78(s、3H)、3.10(m、1H)、2.0(m、1H)、1.7
0(m、1H)、0.75(m、1H)、0.4(m、2H)、0.10(m、
2H)。中間体4(I−4) :2−(2−フルオロベンジル)−2−ホスホノ酢酸トリメ
チル(R=2−F−Bn−) NaH400mg(16.7mmol)のDMSO(12mL)中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(2.4mL、14.9mmol)を加えた
。反応混合物を30分間攪拌し、2−フルオロベンジルブロマイド1.44mL
(11.9mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル10
0mLで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水10mL で6回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、
クロマトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を無
色液体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
, 3.78 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7
0 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.4 (m, 2H), 0.10 (m,
2H). Intermediate 4 (I-4) : Trimethyl 2- (2-fluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (R = 2-F-Bn-) Undiluted with a slurry of 400 mg (16.7 mmol) of NaH in DMSO (12 mL) Of trimethyl phosphonoacetate (2.4 mL, 14.9 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and 1.44 mL of 2-fluorobenzyl bromide
(11.9 mmol) was added and stirring continued for 16 hours. Homogeneous solution in ether 10
Diluted with 0 mL, quenched with 0.25 N HCl to pH = 7, washed 6 times with 10 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated,
Chromatography (4: 1 EtOAc / hexane) provided the title compound as a colorless liquid.
【0098】 1H NMR(CDCl3)d:7.4〜7.0(m、4H)、3.85(s、
3H)、3.80(s、3H)、3.65(s、3H)、3.4〜3.2(m、
3H)。中間体5(I−5) :2−(3−フルオロベンジル)−2−ホスホノ酢酸トリメ
チル(R=3−F−Bn−) NaH400mg(16.7mmol)のDMSO(12mL)中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(2.4mL、14.9mmol)を加えた
。反応混合物を30分間攪拌し、3−フルオロベンジルブロマイド1.44mL
(11.9mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル10
0mLで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水10mL で6回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、
クロマトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を無
色液体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.4 to 7.0 (m, 4H), 3.85 (s,
3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.2 (m,
3H). Intermediate 5 (I-5) : Trimethyl 2- (3-fluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (R = 3-F-Bn-) undiluted in a slurry of 400 mg (16.7 mmol) of NaH in DMSO (12 mL) Of trimethyl phosphonoacetate (2.4 mL, 14.9 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and 1.44 mL of 3-fluorobenzyl bromide
(11.9 mmol) was added and stirring continued for 16 hours. Homogeneous solution in ether 10
Diluted with 0 mL, quenched with 0.25 N HCl to pH = 7, washed 6 times with 10 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated,
Chromatography (4: 1 EtOAc / hexane) provided the title compound as a colorless liquid.
【0099】 1H NMR(CDCl3)d:7.2(m、1H)、6.90(m、3H)、
3.85(s、3H)、3.80(s、3H)、3.65(s、3H)、3.4
〜3.2(m、3H)。中間体6(I−6) :4−(S)−メチル−2−ホスホノヘキサン酸トリメチル
[R=−CH2CH(S)−(CH3)CH2CH3] NaH200mg(8.3mmol)のDMSO(5mL)中スラリーに、無
希釈のホスホノ酢酸トリメチル(1.1mL、6.9mmol)を加えた。反応
混合物を20分間攪拌し、1−ヨード−2−(S)−メチルブタン0.66mL
(5.1mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル20m
Lで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水5mLで6回 そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロマ
トグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を無色液体
として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.2 (m, 1H), 6.90 (m, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4
~ 3.2 (m, 3H). Intermediate 6 (I-6): 4- (S) - methyl-2-phosphono-hexanoic acid trimethyl [R = -CH 2 CH (S ) - (CH 3) CH 2 CH 3] NaH200mg (8.3mmol) To a slurry of DMSO in DMSO (5 mL) was added neat trimethyl phosphonoacetate (1.1 mL, 6.9 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes and 1-iodo-2- (S) -methylbutane 0.66 mL
(5.1 mmol) was added and stirring continued for 16 hours. 20 m of homogeneous solution in ether
L, quenched with 0.25N HCl to pH = 7, washed 6 times with 5 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (4: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound as a colorless liquid.
【0100】 1H NMR(CDCl3)d:3.85〜3.70(6個の1重線、9H)、
3.05(m、1H)、2.2〜1.2(m、5H)、0.85(m、6H)。
中間体7(I−7):2−(2,5−ジフルオロベンジル)−2−ホスホノ酢酸
トリメチル(R=2,5−ジ−F−Bn−) NaH339mg(14.1mmol)のDMSO(10mL)中スラリーに
、無希釈のホスホノ酢酸トリメチル(1.95mL、9.5mmol)を加えた
。反応混合物を20分間攪拌し、2,5−ジフルオロベンジルブロマイド1.2
4mL(9.67mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテ
ル50mLで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水5m Lで6回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し
、クロマトグラフィー(4:1EtOAc/ヘキサン)を行って、標題化合物を
無色液体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 3.85 to 3.70 (6 singlet, 9H),
3.05 (m, 1H), 2.2-1.2 (m, 5H), 0.85 (m, 6H).
Intermediate 7 (I-7) : trimethyl 2- (2,5-difluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (R = 2,5-di-F-Bn-) 339 mg (14.1 mmol) of NaH in DMSO (10 mL) To the medium slurry was added neat trimethyl phosphonoacetate (1.95 mL, 9.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 20 minutes and 2,5-difluorobenzyl bromide 1.2
4 mL (9.67 mmol) were added and stirring was continued for 16 hours. The homogeneous solution was diluted with 50 mL of ether, quenched with 0.25 N HCl to pH = 7, washed 6 times with 5 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (4: 1 EtOAc / hexane) to give the title compound as a colorless liquid.
【0101】 1H NMR(CDCl3)d:6.95(m、3H)、3.85(s、3H)
、3.80(s、3H)、3.70(s、3H)、3.4〜3.2(m、3H)
。中間体8(I−8) :2−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ホスホノ酢酸
トリメチル(R=3,5−ジ−F−Bn−) NaH169mg(7.0mmol)のDMSO(5mL)中スラリーに、無
希釈のホスホノ酢酸トリメチル(0.97mL、4.75mmol)を加えた。
反応混合物を20分間攪拌し、3,5−ジフルオロベンジルブロマイド1.0g
(4.83mmol)を加え、攪拌を16時間続けた。均一溶液をエーテル30
mLで希釈し、0.25N HClで反応停止してpH=7とし、水5mLで6 回そして次にブラインで洗浄した。溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮し、クロ
マトグラフィー(EtOAc)を行って、標題化合物を無色液体として得た。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 6.95 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)
, 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H)
. Intermediate 8 (I-8) : Trimethyl 2- (3,5-difluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (R = 3,5-di-F-Bn-) NaH 169 mg (7.0 mmol) in DMSO (5 mL) To the medium slurry was added neat trimethyl phosphonoacetate (0.97 mL, 4.75 mmol).
The reaction mixture was stirred for 20 minutes and 1.0 g of 3,5-difluorobenzyl bromide
(4.83 mmol) was added and stirring was continued for 16 hours. Homogeneous solution in ether 30
Diluted with mL, quenched with 0.25N HCl to pH = 7, washed 6 times with 5 mL of water and then with brine. The solution was dried (MgSO 4 ), concentrated and chromatographed (EtOAc) to give the title compound as a colorless liquid.
【0102】 1H NMR(CDCl3)d:6.85(m、3H)、3.85(s、3H)
、3.80(s、3H)、3.70(s、3H)、3.3〜3.1(m、3H)
。 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 6.85 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)
, 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.3 to 3.1 (m, 3H)
.
【0103】 融合ラクタム系トロンビン阻害薬製造の一般的手順 General Procedure for Production of Fusion Lactam Thrombin Inhibitors
【0104】[0104]
【化34】 Embedded image
【0105】[0105]
【化35】 Embedded image
【0106】 実施例1 下記化合物の製造[0106]Example 1 Production of the following compounds
【0107】[0107]
【化36】 Embedded image
【0108】 段階1−A:Step 1-A:
【0109】[0109]
【化37】 Embedded image
【0110】 中間体リン酸エステルI−1(1.36g、5.0mmol)のTHF(25
mL)溶液を0℃とし、それにNaH145mg(4.75mmol)を加えた
。混合物を30分間攪拌してから、4−ホルミル−2−メトキシ−3−ニトロピ
リジン930mg(4.75mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下した。
次に、溶液を50℃で3時間攪拌し、冷却し、溶媒留去した。残留物をEtOA
c(100mL)に再度溶かし、飽和NH4ClでpH=7として反応停止した
。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。カラムクロマトグラフィ
ー(2:3EtOAc/ヘキサン)によって、所望のオレフィンをE−およびZ
−異性体の混合物として得た。The intermediate phosphate I-1 (1.36 g, 5.0 mmol) in THF (25
The solution was brought to 0 ° C. and 145 mg (4.75 mmol) of NaH was added thereto. After the mixture was stirred for 30 minutes, a solution of 930 mg (4.75 mmol) of 4-formyl-2-methoxy-3-nitropyridine in 15 mL of THF was added dropwise.
The solution was then stirred at 50 ° C. for 3 hours, cooled and evaporated. Residue in EtOA
redissolved in c (100 mL) and quenched with saturated NH 4 Cl to pH = 7. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO 4. The desired olefin was purified by column chromatography (2: 3 EtOAc / hexane)
-Obtained as a mixture of isomers.
【0111】 1H NMR(CDCl3)d:7.60(s、1H)、7.40〜7.00(
m、6H)、6.60(2個の1重線、2H)、4.00(2個の1重線、6H
)、3.75(2個の1重線、8H)、2.40(2個の1重線、6H)。 段階1−B: 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.60 (s, 1H), 7.40 to 7.00 (
m, 6H), 6.60 (two singlet, 2H), 4.00 (two singlet, 6H
), 3.75 (two singlets, 8H), 2.40 (two singlets, 6H). Step 1-B:
【0112】[0112]
【化38】 Embedded image
【0113】 ニトロオレフィン1−1(1.6g、4.75mmol)のEtOAc(50
mL)溶液に、10%Pd(C)400mgを加えた。水素ガスを加え、溶液を
50℃で16時間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒留去を行
った。カラムクロマトグラフィー(2:3EtOAc/ヘキサン)により、上記
の二環系ラクタムを白色固体として得た。The nitroolefin 1-1 (1.6 g, 4.75 mmol) in EtOAc (50
(mL) solution, 400 mg of 10% Pd (C) was added. Hydrogen gas was added and the solution was heated at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was evaporated. Column chromatography (2: 3 EtOAc / hexane) provided the bicyclic lactam as a white solid.
【0114】 1H NMR(CDCl3)d:7.45(bs、1H)、7.40〜7.20
(m、5H)、6.45(s、1H)、3.95(s、3H)、3.35(dd
、1H)、2.80(m、2H)、2.60(m、2H)、2.40(s、3H
)。 段階1−C: 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.45 (bs, 1H), 7.40 to 7.20
(M, 5H), 6.45 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (dd)
, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)
). Step 1-C:
【0115】[0115]
【化39】 Embedded image
【0116】 23℃のメトキシピリジン1−2(700mg、2.48mmol)のジクロ
ロエタン(25mL)溶液に、BBr3(1M DCM溶液)8.0mL(8. 0mmol)を加えた。5分以内に不溶性ガム状物が沈殿し、反応液をさらに9
0分間攪拌してから、飽和NaHCO3でpH=8とすることで反応停止した。
混合物をEtOAc 100mLおよびTHF 10mLで希釈した。水相を廃棄
し、有機溶液を水10mLと次にブライン10mLで洗浄した。溶媒を留去して
、黄褐色固体を得て、それをそれ以上精製せずに使用した。To a solution of methoxypyridine 1-2 (700 mg, 2.48 mmol) in dichloroethane (25 mL) at 23 ° C. was added 8.0 mL (8.0 mmol) of BBr 3 (1M in DCM). The insoluble gum precipitates within 5 minutes and the reaction is
After stirring for 0 min, the reaction was stopped by adjusting the pH to 8 with saturated NaHCO 3 .
The mixture was diluted with 100 mL of EtOAc and 10 mL of THF. The aqueous phase was discarded and the organic solution was washed with 10 mL of water and then with 10 mL of brine. Evaporation of the solvent gave a tan solid which was used without further purification.
【0117】 1H NMR(CDCl3)d:8.20(bs、1H)、7.40〜7.10
(m、5H)、5.88(s、1H)、3.35(dd、1H)、2.80〜2
.50(m、4H)、2.25(s、3H)。 段階1−D: 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 8.20 (bs, 1H), 7.40 to 7.10
(M, 5H), 5.88 (s, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.80-2
. 50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). Step 1-D:
【0118】[0118]
【化40】 Embedded image
【0119】 23℃のピリドン1−3(630mg、2.5mmol)のDMF(20mL
)溶液にCsCO3812mg(2.5mmol)およびブロモ酢酸tert−
ブチル0.37mL(2.5mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し
てから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をEtOAc 100mLと水25m Lで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液をブライン20mLで洗浄した。溶媒を
留去し、得られた油状物についてクロマトグラフィー(1:1EtOAc/ヘキ
サン)を行って、アルキル化ピリドンを白色固体として得た。Pyridone 1-3 (630 mg, 2.5 mmol) in DMF (20 mL) at 23 ° C.
) Was added CsCO 3 812 mg (2.5 mmol) and bromoacetic acid tert-
0.37 mL (2.5 mmol) of butyl was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours before the solvent was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with 100 mL of EtOAc and 25 mL of water. The aqueous phase was discarded and the organic solution was washed with 20 mL of brine. The solvent was evaporated and the resulting oil was chromatographed (1: 1 EtOAc / hexane) to give the alkylated pyridone as a white solid.
【0120】 1H NMR(CDCl3)d:7.84(bs、1H)、7.33〜7.17
(m、5H)、5.87(s、1H)、4.79(q、J=17.2Hz、2H
)、3.36(dd、J=4.1,13.5Hz、1H)、2.79(m、1H
)、2.65(m、2H)、2.48(m、1H)、2.23(s、3H)、1
.48(s、9H)。 段階1−E: 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 7.84 (bs, 1H), 7.33 to 7.17
(M, 5H), 5.87 (s, 1H), 4.79 (q, J = 17.2 Hz, 2H
), 3.36 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H
), 2.65 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1
. 48 (s, 9H). Step 1-E:
【0121】[0121]
【化41】 Embedded image
【0122】 エステル1−4(310mg、0.85mmol)のDCM(30mL)溶液
を0℃とし、それにトリフルオロ酢酸8mLを加えた。反応混合物を攪拌しなが
ら5時間かけて室温とし、減圧下に溶媒を除去した。得られた固体をベンゼン、
EtOAc、次にエーテルと共沸させた。この方法により、所望のカルボン酸を
白色固体として得た。A solution of the ester 1-4 (310 mg, 0.85 mmol) in DCM (30 mL) was brought to 0 ° C., and 8 mL of trifluoroacetic acid was added thereto. The reaction mixture was brought to room temperature over 5 hours with stirring and the solvent was removed under reduced pressure. The obtained solid is benzene,
Evaporated with EtOAc, then ether. In this way, the desired carboxylic acid was obtained as a white solid.
【0123】 1H NMR(DMSO−d6)d:8.92(bs、1H)、7.35〜7.
10(m、5H)、6.04(s、1H)、4.75(q、J=17.2Hz、
2H)、3.16(dd、J=4.2,13.7Hz、1H)、2.79(m、
1H)、2.65〜2.40(m、3H)、2.1(s、3H)。 段階1−F: 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d: 8.92 (bs, 1H), 7.35 to 7.
10 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 4.75 (q, J = 17.2 Hz,
2H), 3.16 (dd, J = 4.2, 13.7 Hz, 1H), 2.79 (m,
1H), 2.65 to 2.40 (m, 3H), 2.1 (s, 3H). Step 1-F:
【0124】[0124]
【化42】 Embedded image
【0125】 酸1−5(240mg、0.90mmol)および5−アミノメチル−2−b
oc−アミノ−6−メチルピリジン237mg(1.0mmol)のDMF(5
mL)溶液に、EDCI(192mg、1.0mmol)、HOBT(135m
g、1.0mmol)およびN−メチルモルホリン0.22mLを加えた。反応
混合物を16時間攪拌してから、溶媒を減圧下に除去した。混合物をEtOAc 20mLと水5mLで希釈した。水相を廃棄し、有機溶液を水5mLで3回、 次にブライン10mLで洗浄した。溶媒を留去し、クロマトグラフィー(9:1
EtOAc/MeOH)を行って、所望の生成物を白色固体として得た。The acid 1-5 (240 mg, 0.90 mmol) and 5-aminomethyl-2-b
237 mg (1.0 mmol) of oc-amino-6-methylpyridine in DMF (5
EDCI (192 mg, 1.0 mmol), HOBT (135 m
g, 1.0 mmol) and 0.22 mL of N-methylmorpholine. The reaction mixture was stirred for 16 hours before the solvent was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with 20 mL of EtOAc and 5 mL of water. The aqueous phase was discarded and the organic solution was washed three times with 5 mL of water and then with 10 mL of brine. The solvent was distilled off, and chromatography (9: 1) was performed.
EtOAc / MeOH) to give the desired product as a white solid.
【0126】 1H NMR(CDCl3)d:8.47(bs、1H)、7.64(d、J=
9.0Hz、1H)、7.43〜7.19(m、7H)、7.05(bs、1H
)、5.95(s、1H)、4.75(s、2H)、4.37(s、2H)、3
.32(dd、J=4.1,13.5Hz、1H)、2.79〜2.0(m、4
H)、2.45(s、3H)、2.35(s、3H)、1.58(s、9H)。
段階1−G: 1 H NMR (CDCl 3 ) d: 8.47 (bs, 1H), 7.64 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 7.43 to 7.19 (m, 7H), 7.05 (bs, 1H)
), 5.95 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3
. 32 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 2.79 to 2.0 (m, 4
H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 9H).
Stage 1-G:
【0127】[0127]
【化43】 Embedded image
【0128】 二環式化合物1−6(410mg、0.85mmol)の溶液をDCMおよび
TFAの1:1混合液12mLに溶かした。反応混合物を3時間攪拌してから、
溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をベンゼン、EtOAcおよびエーテル
と共沸した。この方法により、所望の化合物を白色固体として得た。この化合物
の遊離塩基3mgのサンプルをいくつか、それぞれMeOH(1mL)に溶かし
、キラルセル(Chiralcel)ODカラム(250×4.6mm;A=0.1%ジ エチルアミン含有ヘキサン、B=EtOH、A:B=15/85;流量=7mL
/分)で分離した。A solution of Bicyclic Compound 1-6 (410 mg, 0.85 mmol) was dissolved in 12 mL of a 1: 1 mixture of DCM and TFA. The reaction mixture was stirred for 3 hours and then
The solvent was removed under reduced pressure. The resulting solid was azeotroped with benzene, EtOAc and ether. In this manner, the desired compound was obtained as a white solid. Several 3 mg samples of the free base of this compound were each dissolved in MeOH (1 mL) and applied to a Chiralcel OD column (250 × 4.6 mm; A = hexane containing 0.1% diethylamine, B = EtOH, A: B = 15/85; flow rate = 7 mL
/ Min).
【0129】 1H NMR(CD3OD)d:7.84(d、J=9.0Hz、1H)、7.
40〜7.20(m、5H)、6.79(d、J=9.0Hz、1H)、6.1
8(s、1H)、4.80(s、2H)、4.27(s、2H)、3.16(d
d、J=4.1,13.5Hz、1H)、2.85〜2.44(m、4H)、2
.0(s、3H)、2.38(s、3H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.
40-7.20 (m, 5H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.1
8 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.16 (d
d, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 2.85 to 2.44 (m, 4H), 2
. 0 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【0130】 実施例2 Embodiment 2
【0131】[0131]
【化44】 Embedded image
【0132】 段階1−Aでのエモン(Emmon's)試薬として代わりに2−シクロブチル−2 −ホスホノプロピオン酸トリメチル(I−2)を用いた以外、実施例1に記載の
手順を用いて化合物2−1を製造した。Compound 2 was prepared using the procedure described in Example 1 except that trimethyl 2-cyclobutyl-2-phosphonopropionate (I-2) was used instead of the Emmon's reagent in Step 1-A. -1 was prepared.
【0133】 1H NMR(CD3OD)d:7.86(d、J=9.0Hz、1H)、6.
82(d、J=9.0Hz、1H)、6.20(s、1H)、4.80(s、2
H)、4.25(s、2H)、2.95(dd、J=4.1,13.5Hz、1
H)、2.60(m、1H)、2.59(s、3H)、2.48(m、2H)、
2.38(s、3H)、2.20〜1.60(m、8H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.
82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 (s, 2
H), 4.25 (s, 2H), 2.95 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1
H), 2.60 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (m, 2H),
2.38 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 8H).
【0134】 実施例3 Embodiment 3
【0135】[0135]
【化45】 Embedded image
【0136】 段階1−Aでのエモン試薬として代わりに2−(3−フルオロベンジル)−2
−ホスホノ酢酸トリメチル(I−5)を用いた以外、実施例1に記載の手順を用
いて化合物3−1を製造した。アンモニアのクロロホルム溶液の作用により、こ
の化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物についてクロマトグラフィー(9:1
NH3飽和CHCl3/CH3OH)を行って最終生成物を得た。Instead of 2- (3-fluorobenzyl) -2 as the emon reagent in Step 1-A
-Compound 3-1 was prepared using the procedure described in Example 1 except using trimethyl phosphonoacetate (I-5). The free base of this compound is released by the action of ammonia in chloroform and the compound is chromatographed (9: 1
NH 3 saturated CHCl 3 / CH 3 OH) to give the final product.
【0137】 1H NMR(CD3OD)d:7.40(d、J=9.0Hz、1H)、7.
35(m、2H)、7.00(m、2H)、6.42(d、J=9.0Hz、1
H)、6.15(s、1H)、4.80(s、2H)、4.25(s、2H)、
3.25(dd、J=4.1,13.5Hz、1H)、3.20(m、2H)、
2.75(m、2H)、2.35(s、3H)、2.20(s、3H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.
35 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (s, 2H),
3.25 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H),
2.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【0138】 実施例4 Embodiment 4
【0139】[0139]
【化46】 Embedded image
【0140】 段階1−Aでのエモン試薬として代わりに2−(3,5−ジフルオロベンジル
)−2−ホスホノ酢酸トリメチル(I−8)を用いた以外、実施例1に記載の手
順を用いて化合物(4−1)を製造した。アンモニアのクロロホルム溶液の作用
により、この化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物についてクロマトグラフィ
ー(9:1NH3飽和CHCl3/CH3OH)を行って最終生成物を得た。Using the procedure described in Example 1, except that instead of trimethyl 2- (3,5-difluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (I-8) as the emon reagent in Step 1-A. Compound (4-1) was produced. By the action of chloroform solution of ammonia to liberate the free base of the compound, chromatographed on the compound (9: 1N H 3 saturated CHCl 3 / CH 3 OH) performed to give the final product.
【0141】 1H NMR(CD3OD)d:7.40(d、J=9.0Hz、1H)、7.
35(m、2H)、7.00(m、2H)、6.42(d、J=9.0Hz、1
H)、6.15(s、1H)、4.80(s、2H)、4.25(s、2H)、
3.25(dd、J=4.1,13.5Hz、1H)、3.20(m、2H)、
2.75(m、2H)、2.35(s、3H)、2.20(s、3H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.
35 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 1
H), 6.15 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.25 (s, 2H),
3.25 (dd, J = 4.1, 13.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H),
2.75 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
【0142】 実施例5 Embodiment 5
【0143】[0143]
【化47】 Embedded image
【0144】 段階1−Aでのエモン試薬として代わりに2−(2,5−ジフルオロベンジル
)−2−ホスホノ酢酸トリメチル(I−7)を用いた以外、実施例1に記載の手
順を用いて化合物(5−1)を製造した。Using the procedure described in Example 1, except that instead of trimethyl 2- (2,5-difluorobenzyl) -2-phosphonoacetate (I-7) as the emon reagent in step 1-A. Compound (5-1) was produced.
【0145】 1H NMR(CD3OD)d:7.80(d、J=9.0Hz、1H)、7.
2〜6.9(m、3H)、6.82(d、J=9.0Hz、1H)、6.05(s
、1H)、4.80(s、2H)、4.35(s、2H)、3.25(dd、J
=4.1,13.5Hz、1H)、2.8〜2.6(m、4H)、2.52(s
、3H)、2.35(s、3H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.
2-6.9 (m, 3H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (s
, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.25 (dd, J
= 4.1, 13.5 Hz, 1H), 2.8 to 2.6 (m, 4H), 2.52 (s
, 3H), 2.35 (s, 3H).
【0146】 実施例6 Embodiment 6
【0147】[0147]
【化48】 Embedded image
【0148】 段階1−Aでのエモン試薬として代わりに4−(S)−メチル−2−ホスホノ
ヘキサン酸トリメチル(I−6)を用いた以外、実施例1に記載の手順を用いて
化合物(6−1)を製造した。The compound was prepared using the procedure described in Example 1 except that trimethyl 4- (S) -methyl-2-phosphonohexanoate (I-6) was used instead as the emon reagent in Step 1-A. (6-1) was produced.
【0149】 1H NMR(CD3OD)d:7.86(d、J=9.0Hz、1H)、6.
82(d、J=9.0Hz、1H)、6.11(s、1H)、4.80(s、2H
)、4.25(s、2H)、2.99(m、1H)、2.64(m、2H)、2
.55(s、3H)、2.30(s、3H)、1.75(m、1H)、1.55
(m、2H)、1.40(m、2H)、1.20(m、2H)、0.90(m、
6H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.
82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.80 (s, 2H)
), 4.25 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2
. 55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.55
(M, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.90 (m,
6H).
【0150】 実施例7 Embodiment 7
【0151】[0151]
【化49】 Embedded image
【0152】 段階1−Aでのエモン試薬として代わりに市販のホスホノ酢酸トリメチルを用
いた以外、実施例1に記載の手順を用いて化合物7−1を製造した。アンモニア
のクロロホルム溶液の作用により、この化合物の遊離塩基を遊離させ、該化合物
についてクロマトグラフィー(1:1NH3飽和CHCl3/CH3OH)を行
って最終生成物を得た。Compound 7-1 was prepared using the procedure described in Example 1 except that commercially available trimethyl phosphonoacetate was used instead as the emon reagent in Step 1-A. The free base of this compound was liberated by the action of ammonia in chloroform and the compound was chromatographed (1: 1 NH 3 saturated CHCl 3 / CH 3 OH) to give the final product.
【0153】 1H NMR(CD3OD)d:7.40(d、J=9.0Hz、1H)、6.
40(d、J=9.0Hz、1H)、6.21(s、1H)、4.80(s、2
H)、4.25(s、2H)、2.85(t、J=7Hz、1H)、2.60(
t、J=7Hz、2H)、2.35(s、3H)、2.30(s、3H)。 1 H NMR (CD 3 OD) d: 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.
40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.80 (s, 2
H), 4.25 (s, 2H), 2.85 (t, J = 7 Hz, 1H), 2.60 (
t, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
【0154】 プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイ ヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、0.05M TRI S緩衝液(pH7.4)、0.15M NaCl、0.1%PEG中25℃で行 った。トリプシンアッセイでは、1mM CaCl2も含有させた。[0154]An in vitro assay for measuring proteinase inhibition. Assays for human α-thrombin and human trypsin were performed at 25 ° C. in 0.05 M TRIS buffer (pH 7.4), 0.15 M NaCl, 0.1% PEG. In the trypsin assay, 1 mM CaCl2Was also contained.
【0155】 p−ニトロアニリド(pna)基質の加水分解速度測定では、サーモマックス
(Thermomax)96ウェルプレート読取装置を用いて、p−ニトロアニリンの時 間依存的出現を測定した(405nmで)。sar−PR−pna(サルコシン
−Pro−Arg−p−ニトロアニリド)を用いて、ヒトα−トロンビン(Km =125μM)およびヒトトリプシン(Km=59μM)のアッセイを行った。
p−ニトロアニリド基質濃度は、8270cm−1M−1の吸光係数を用いて、
342nmでの吸光度測定値から求めた。For the measurement of the rate of hydrolysis of p-nitroanilide (pna) substrate, the time-dependent appearance of p-nitroaniline was measured (at 405 nm) using a Thermomax 96-well plate reader. Assays for human α-thrombin (K m = 125 μM) and human trypsin (K m = 59 μM) were performed using sar-PR-pna (sarcosine-Pro-Arg-p-nitroanilide).
The p-nitroanilide substrate concentration was determined using an extinction coefficient of 8270 cm −1 M −1 .
It was determined from the measured absorbance at 342 nm.
【0156】 トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬(Ki<10nM)を用いたある種の
試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光
発生基質Z−GPR−afc(Cbz−Gly−Pro−Arg−7−アミノ−
4−トリフルオロメチルクマリン)(Km=27μM)のトロンビン触媒加水分
解速度を、7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する500
nm(400nmで励起)での蛍光増加から求めた。Z−GPR−afcのスト
ック液の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解
で産生された7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリンの380nmでの吸
光度の測定値から求めた。Certain studies with potent inhibitors of high thrombin inhibition (K i <10 nM) used a more sensitive activity assay. In the assay, the fluorogenic substrate Z-GPR-afc (Cbz-Gly-Pro-Arg-7-amino-
4-trifluoromethyl coumarin) thrombin-catalyzed hydrolysis rate of (K m = 27μM), associated with the 7-amino-4-trifluoromethyl coumarin production 500
Determined from the increase in fluorescence at nm (excitation at 400 nm). The concentration of the stock solution of Z-GPR-afc was determined from the measured absorbance at 380 nm of 7-amino-4-trifluoromethylcoumarin produced by complete hydrolysis of an aliquot sample of the stock solution with thrombin.
【0157】 活性のアッセイは、基質のストック液を10倍以上に希釈して、最終濃度≦0
.5Kmとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行
った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した
。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度(V0)または阻害薬存在下での生
成物形成の初期速度(Vi)を測定した。競争的阻害があり、Km/[S]、[
I]/eおよび[I]/e([S]、[I]およびeはそれぞれ、基質、阻害薬
および酵素の総濃度を表す)と比較して1が無視できるものと仮定すると、阻害
薬の酵素からの解離についての平衡定数(Ki)は、式1で示した[I]へのV 0 /Viの依存性から得ることができる。Assays for activity are performed by diluting a stock stock of substrate 10-fold or more to a final concentration ≦ 0.
. 5KmAnd a solution containing the enzyme in equilibrium with the enzyme or inhibitor.
Was. The time required to achieve equilibrium between enzyme and inhibitor was determined in control experiments
. Initial rate of product formation in the absence of inhibitor (V0) Or raw in the presence of inhibitors
Initial rate of product formation (Vi) Was measured. There is competitive inhibition, Km/ [S], [
I] / e and [I] / e ([S], [I] and e are the substrate and inhibitor, respectively)
And represents the total concentration of the enzyme), assuming that 1 is negligible compared to
Equilibrium constant for dissociation of drug from enzyme (Ki) Is V to the [I] shown in Equation 1. 0 / ViFrom the dependence of
【0158】[0158]
【数1】 (Equation 1)
【0159】 このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難
治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、
深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再
狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用であることを示し
ている。The activity demonstrated by this assay indicates that the compounds of the invention show that the compounds of the present invention are unstable angina, refractory angina, myocardial infarction, transient ischemic attack, atrial fibrillation, thrombotic stroke, embolic Stroke,
It has shown therapeutic utility in treating various conditions in patients suffering from deep vein thrombosis, disseminated intravascular coagulation, and reocclusion or restenosis of revascularized vessels.
【0160】 血栓性閉塞を測定するためのin vivo試験 クルツらの報告に記載の方法(Kurtz et al., Thrombosis Research, No.60,
p.269 (1990))に実質的に従った、以下に記載のラット塩化第二鉄アッセイを用
いた3−(2−フェニルエチルアミノ)−6−メチル−1−(2−アミノ−6−
メチル−5−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル)−2−ピリジノンの試
験を行って、本発明のトロンビン阻害薬のin vivo活性を求めた。ジアル(dial )−ウレタン溶液(体重100g当たり0.1mLの腹腔内投与)により、雄ス
プレーグ・ドーリーラット(体重200〜350g)に麻酔を施し、長さ12イ
ンチのPE50管に連結されている23ゲージ針を用いて側部尾静脈にカニュー
レ挿管した。管を管アダプタによって三方弁に取り付けた。生理食塩水(対照)
または被験化合物のうちの適当な方を、尾静脈カテーテルから投与した。長さ0
.75インチのPE205管を用いて、気管開口術を行った。右頸動脈を露出さ
せ、直径1.3mmのドップラー流動プローブを血管に取り付けた。加熱灯を用
いて、体温を37℃に維持した。[0160]In vivo test to measure thrombotic occlusion The method described in the report by Kurtz et al. (Kurtz et al.,Thrombosis Research, No.60,
p.269 (1990)), using the rat ferric chloride assay described below.
3- (2-phenylethylamino) -6-methyl-1- (2-amino-6-
Trial of methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone
The thrombin inhibitor of the present inventionin vivoActivity was determined. Dial-urethane solution (0.1 mL per 100 g body weight, intraperitoneal injection)
Anesthetize Plague Dawley rats (weight: 200-350 g) and have a length of 12 a.
Cannulate the lateral tail vein using a 23 gauge needle connected to the
Les intubated. The tubing was attached to the three-way valve by a tubing adapter. Physiological saline (control)
Alternatively, the appropriate test compound was administered via a tail vein catheter. Length 0
. Tracheostomy was performed using a 75 inch PE205 tube. Exposed right carotid artery
And a 1.3 mm diameter Doppler flow probe was attached to the vessel. Use heating lamp
And the body temperature was maintained at 37 ° C.
【0161】 ラット6匹を、尾静脈を介して投与される生理食塩水または被験化合物の連続
静脈注入に無作為に割り付けた。被験化合物は、10μg/kg/分の速度で投
与した。投与注入を開始してから60分後に、35%FeCl3で飽和させた3
mm正方形のワットマン(Whatman)No.1濾紙を、流動プローブに対して遠 位の露出頸動脈に取り付けた。血栓閉塞が起こらなかった場合には、FeCl3 投与後、さらに90分間投与注入を継続し(総注入期間150分)、あるいは血
管の血栓閉塞が起こってから30分後に注入を終了した。閉塞までの時間は、F
eCl3投与から血管の血栓閉塞までの時間とした。試験終了後(閉塞を起こさ
なかった動物ではFeCl3投与から90分後、あるいは血栓閉塞が起こってか
ら30分後)、心臓穿刺により、3.8%クエン酸ナトリウム0.3mL中に、
3mLの採血を行った。[0161] Six rats were randomized to continuous intravenous infusion of saline or test compound administered via the tail vein. The test compound was administered at a rate of 10 μg / kg / min. 60 minutes after the start of dosing infusion, 3 saturated with 35% FeCl 3
mm square Whatman no. One filter paper was attached to the exposed carotid artery distal to the flow probe. When thrombus occlusion did not occur, administration was continued for an additional 90 minutes after administration of FeCl 3 (total infusion period of 150 minutes), or the infusion was terminated 30 minutes after thrombus occlusion of the blood vessel occurred. The time to occlusion is F
The time from eCl 3 administration to thrombotic occlusion of the blood vessel was defined as At the end of the study (90 min after FeCl 3 administration in animals without occlusion or 30 min after thrombotic occlusion), cardiac puncture into 0.3 mL of 3.8% sodium citrate.
3 mL of blood was collected.
【0162】 実施例8 錠剤製造 化合物1−7(「活性化合物」)をそれぞれ25.0、50.0および100
.0mg含有する錠剤を、以下に記載のように製造する。[0162]Example 8 Tablet manufacturing Compound 1-7 ("active compound") was added at 25.0, 50.0 and 100, respectively.
. Tablets containing 0 mg are prepared as described below.
【0163】[0163]
【表5】 [Table 5]
【0164】 活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混和し、造粒して
、10%コーンスターチペーストを得る。得られる細粒を篩にかけ、乾燥し、残
りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、得られ
た細粒を打錠して、1錠当たり有効成分をそれぞれ25.0mg、50.0mg
および100.0mg含有する錠剤とする。The active compound, cellulose and part of the corn starch are all mixed and granulated to give a 10% corn starch paste. The resulting granules are sieved, dried and mixed with the remaining corn starch and magnesium stearate. Next, the obtained fine granules were tableted, and the active ingredient per tablet was 25.0 mg and 50.0 mg, respectively.
And a tablet containing 100.0 mg.
【0165】 実施例9 錠剤製造 化合物1−7錠剤の組成例を以下に示す。[0165]Example 9 Tablet manufacturing A composition example of the compound 1-7 tablet is shown below.
【0166】[0166]
【表6】 [Table 6]
【0167】 2mg錠、10mg錠および50mg錠は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酸化チタンの水系分散液でフィルム
コーティングし、みかけ上重量増2.4%とした。The 2 mg, 10 mg and 50 mg tablets are hydroxypropylcellulose,
The film was coated with an aqueous dispersion of hydroxypropylmethylcellulose and titanium oxide to give an apparent weight gain of 2.4%.
【0168】直接打錠による錠剤製造 有効成分IV、マニトールおよび微結晶セルロースを、指定の径(一般には2
50〜750μm)のメッシュスクリーンで篩い、好適な混合機で合わせた。次
に、得られる乾燥粉末混合物中に薬剤が均等に分散するまで、混合物を混合した
(通常15〜30分間)。ステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、混合機に加え
、その後さらに混和して(代表的には2〜10分間)、前圧縮混合物を得た。次
に、該前圧縮混合物に、許容される崩壊時間を有する(規格は、圧縮錠の大きさ
および力価によって変動する)好適な物理的強度の錠剤が得られるだけの力を加
えることで(通常は0.5〜2.5メートルトンの範囲)、圧縮を行った。力価
2mg、10mgおよび50mgの場合、錠剤を除塵し、水溶性ポリマーおよび
顔料の水系分散液でフィルムコーティングした。[0168]Tablet production by direct compression The active ingredient IV, mannitol and microcrystalline cellulose are added to a specified diameter (generally 2 μm).
(50-750 μm) mesh screen and combined with a suitable mixer. Next
The mixture was mixed until the drug was evenly dispersed in the resulting dry powder mixture.
(Usually 15-30 minutes). Sift magnesium stearate and add to mixer
Followed by further mixing (typically 2-10 minutes) to obtain a pre-compressed mixture. Next
In addition, the pre-compressed mixture has an acceptable disintegration time (specifications are
And force to obtain tablets of suitable physical strength (depending on
Compression (usually in the range of 0.5-2.5 metric tons). titer
For 2 mg, 10 mg and 50 mg, the tablets are dedusted and the water-soluble polymer and
The film was coated with an aqueous dispersion of the pigment.
【0169】乾燥細粒を用いた錠剤製造 別法として、乾燥粉末混合物を軽く力を加えることで圧縮し、再度粉砕して、
所定粒径の細粒を得る。該細粒をステアリン酸マグネシウムと混和し、上記のよ
うに打錠する。[0169]Tablet manufacturing using dried fine granules Alternatively, the dry powder mixture can be compressed by applying light force and reground,
Fine particles of a predetermined particle size are obtained. Mix the granules with magnesium stearate and mix as described above.
Tablet.
【0170】 実施例10 静脈投与製剤 化合物1−7の静脈投与製剤を、一般的な静脈投与製剤法に従って調製した。[0170]Example 10 Intravenous formulation An intravenous formulation of compound 1-7 was prepared according to a general intravenous formulation method.
【0171】[0171]
【表7】 [Table 7]
【0172】 組成A〜Cの例としては以下のものがある。Examples of the compositions A to C include the following.
【0173】[0173]
【表8】 [Table 8]
【0174】 グルクロン酸に代えて、静脈投与に好適なpH範囲で妥当な緩衝能力を有する
L−乳酸、酢酸、クエン酸またはいずれかの医薬的に許容される酸/共役塩基な
どの他の各種緩衝剤酸を用いることができる。Instead of glucuronic acid, L-lactic acid, acetic acid, citric acid or any other variety such as any pharmaceutically acceptable acid / conjugate base having a reasonable buffering capacity in the pH range suitable for intravenous administration. Buffer acid can be used.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/10 A61P 9/10 43/00 43/00 111 111 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CN,CU,CZ,EE,GE,HR,H U,ID,IL,IS,JP,KG,KR,KZ,LC ,LK,LR,LT,LV,MD,MG,MK,MN, MX,NO,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,S K,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,US,UZ ,VN,YU (72)発明者 バツカ,ジヨージフ・ピー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウイリアムズ,ピーター・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Fターム(参考) 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 HH04 HH06 JJ04 KK09 LL04 PP03 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZA54──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 9/10 A61P 9/10 43/00 43/00 111 111 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ) , MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CU, CZ, EE, GE, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KG, KR, KZ, LC, LK, LR, LT, LV, MD, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, RU, SG, SI, SK, SL , TJ, TM, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU Williams, Peter Day United States, New Jersey 07065, Lowway, East Lincoln Avenue, 126 F-term (reference) ZA45 ZA54
Claims (32)
れる塩。 【化1】 [式中、 XはOまたはH2であり; R1およびR2は独立に、 水素、 C1−6アルキル−、 C2−6アルケニル、 C2−6アルキニル、 C3−8シクロアルキル−、 C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、 ジ(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル−、 アリール、 アリールC1−6アルキル−、 ジ(アリール)C1−6アルキル− からなる群から選択され;上記においてアリールは、未置換であるか−OH、
−NH2、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換
された不飽和の6員炭素環であり; Bは 【化2】 であり; 上記式において、R4およびR5は独立に、 水素、 C1−4アルキル、 C2−4アルケニル、 C2−4アルキニル、 C1−4アルコキシ、 ハロゲン、 −COOH、 −OH、 −COOR7(R7はC1−4アルキルである)、 −CONR8R9(R8およびR9は独立に、水素またはC1−4アルキル
である)、 −OCH2CO2H、 −OCH2CO2CH3、 −OCH2CO2(CH2)1−3CH3、 −O(CH2)1−3C(O)NR10R11(R10およびR11は独立
に、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキルまたは−CH2CF3で
ある)、 −(CH2)1−4OH、 −NHC(O)CH3、 −NHC(O)CF3、 −NHSO2CH3、 −SO2NH2 からなる群から選択されるか;あるいは Bは 【化3】 であり; 上記式中、R6およびR12は同一でも異なっていても良く、 水素、 C1−6アルキル−、 C2−6アルケニル−、 C2−6アルキニル−、 C3−8シクロアルキル−、 アリール、 アリールC1−6アルキル− であり;上記においてアリールは、未置換であるか−OH、−NH2、C1− 6 アルキル、C3−8シクロアルキルもしくはハロゲンで置換された不飽和の6
員炭素環である。]1. A compound having the structure: and a pharmaceutically acceptable compound thereof.
Salt. Embedded image Wherein X is O or H2R1And R2Is independently hydrogen, C1-6Alkyl-, C2-6Alkenyl, C2-6Alkynyl, C3-8Cycloalkyl-, C3-8Cycloalkyl C1-6Alkyl-, di (C3-8Cycloalkyl) C1-6Alkyl-, aryl, aryl C1-6Alkyl-, di (aryl) C1-6Alkyl-; wherein aryl is unsubstituted or -OH,
-NH2, C1-6Alkyl, C3-8Substitute with cycloalkyl or halogen
B is an unsaturated 6-membered carbocyclic ring;In the above formula, R4And R5Is independently hydrogen, C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, C2-4Alkynyl, C1-4Alkoxy, halogen, -COOH, -OH, -COOR7(R7Is C1-4Alkyl)), -CONR8R9(R8And R9Is independently hydrogen or C1-4Alkyl
), -OCH2CO2H, -OCH2CO2CH3, -OCH2CO2(CH2)1-3CH3, -O (CH2)1-3C (O) NR10R11(R10And R11Is independent
, Hydrogen, C1-4Alkyl, C3-7Cycloalkyl or -CH2CF3so
Yes),-(CH2)1-4OH, -NHC (O) CH3, -NHC (O) CF3, -NHSO2CH3, -SO2NH2 Or B is selected from the group consisting of:In the above formula, R6And R12May be the same or different, hydrogen, C1-6Alkyl-, C2-6Alkenyl-, C2-6Alkynyl-, C3-8Cycloalkyl-, aryl, aryl C1-6Wherein the aryl is unsubstituted or -OH, -NH2, C1- 6 Alkyl, C3-8Unsaturated 6 substituted by cycloalkyl or halogen
Membered carbocycle. ]
の医薬的に許容される塩。 【化4】 [式中、 R1およびR2は独立に、 水素、 C1−6アルキル−、 C3−8シクロアルキルC1−6アルキル−、 ジ(C3−8シクロアルキル)C1−6アルキル−、 アリールC1−6アルキル−、 ジ(アリール)C1−6アルキル− からなる群から選択され;上記においてアリールは、未置換であるかハロゲン
によってモノ置換もしくはジ置換されており; Bは 【化5】 であり; 上記式において、R4およびR5は独立に、 水素、 ハロゲンもしくは −OCH2C(O)NHR11(R11はC1−4アルキルである) からなる群から選択されるか;あるいは Bは 【化6】 であり; 上記式中、R6およびR12は同一でも異なっていても良く、水素もしくは−
CH3である。]2. The compound according to claim 1, having the following structure: and a pharmaceutically acceptable salt of said compound. Embedded image Wherein R 1 and R 2 are independently hydrogen, C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyl-, di (C 3-8 cycloalkyl) C 1-6 alkyl- ArylC 1-6 alkyl-, di (aryl) C 1-6 alkyl-; wherein aryl is unsubstituted or mono- or di-substituted by halogen; Formula 5 Wherein R 4 and R 5 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, or —OCH 2 C (O) NHR 11, wherein R 11 is C 1-4 alkyl; Or B is In the above formula, R 6 and R 12 may be the same or different, and represent hydrogen or-
CH 3. ]
の医薬的に許容される塩。 【化7】 [式中、 R1は水素、 【化8】 であり; R2は、水素、CH3、C1−6アルキルおよびアリールC1−6アルキルで
あり; Bは、 【化9】 である。]3. The compound according to claim 2, having the following structure: and a pharmaceutically acceptable salt of said compound. Embedded image Wherein R 1 is hydrogen, R 2 is hydrogen, CH 3 , C 1-6 alkyl and aryl C 1-6 alkyl; B is It is. ]
合物の医薬的に許容される塩。 【化10】 [式中、 R1は、水素、 【化11】 である。]4. The compound according to claim 3, having the structural formula: and a pharmaceutically acceptable salt of said compound. Embedded image Wherein R 1 is hydrogen, It is. ]
合物。 【化12】 【化13】 5. The compound according to claim 4, which is selected from the group consisting of the following compounds. Embedded image Embedded image
有する組成物。6. A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier.
でのトロンビン阻害方法。7. A method for inhibiting thrombin in blood, comprising the step of adding the composition according to claim 6 to blood.
での血小板凝集物形成の阻害方法。8. A method for inhibiting platelet aggregate formation in blood, comprising the step of adding the composition according to claim 6 to blood.
での血栓形成の阻害方法。9. A method for inhibiting thrombus formation in blood, comprising the step of adding the composition according to claim 6 to blood.
化合物を血液に加える段階を有する、血液での血栓形成の阻害方法。10. A method for inhibiting thrombus formation in blood, comprising a step of adding the compound according to claim 1 to blood together with a fibrinogen receptor antagonist.
ン阻害、フィブリン形成阻害および血小板凝集物形成阻害を行うための医薬品の
製造での、請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使
用。11. The compound according to claim 1 or a medicament of said compound for the manufacture of a medicament for inhibiting thrombus formation, preventing thrombus formation, inhibiting thrombin, inhibiting fibrin formation and inhibiting platelet aggregate formation in a mammal. Use of chemically acceptable salts.
たは予防方法であって、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を
有する方法。12. A method of treating or preventing venous thromboembolism and pulmonary embolism in a mammal, comprising administering the composition of claim 6 to the mammal.
あって、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。13. A method for treating or preventing deep vein thrombosis in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
であって、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。14. A method for treating or preventing cardiogenic thromboembolism in a mammal, comprising administering the composition of claim 6 to the mammal.
は予防方法であって、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有
する方法。15. A method for treating or preventing thromboembolic stroke in humans and other mammals, comprising administering the composition of claim 6 to said mammal.
治療または予防方法であって、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する
段階を有する方法。16. A method of treating or preventing cancer and thrombosis associated with cancer chemotherapy in a mammal, comprising administering the composition of claim 6 to the mammal.
って、請求項6に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。17. A method for treating or preventing unstable angina in a mammal, comprising administering the composition of claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における心筋梗塞の治療または予防方法。18. A method for treating or preventing myocardial infarction in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における心房細動関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防
方法。19. A method for treating or preventing atrial fibrillation-related cardiogenic thromboembolism in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における補綴心臓弁関連の心原性血栓塞栓症の治療または予
防方法。20. A method for treating or preventing prosthetic heart valve-related cardiogenic thromboembolism in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における心疾患関連の心原性血栓塞栓症の治療または予防方
法。21. A method for treating or preventing heart disease-related cardiogenic thromboembolism in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療または予防方法。22. A method for treating or preventing atherosclerosis in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、蛋白C欠乏症、蛋白S欠乏症、アンチトロンビンIIIおよび因子V
ライデンなどの先天性血栓形成性疾患を有する哺乳動物における血栓症の治療ま
たは予防方法。23. Protein C deficiency, protein S deficiency, antithrombin III and factor V, comprising the step of administering the composition of claim 6 to a mammal.
A method for treating or preventing thrombosis in a mammal having a congenital thrombogenic disease such as Leiden.
を有する、全身紅斑性狼瘡などの後天性血栓形成性障害を有する哺乳動物におけ
る血栓症の治療または予防方法。24. A method for treating or preventing thrombosis in a mammal having an acquired thrombogenic disorder such as systemic lupus erythematosus, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における虚血性心疾患の治療または予防方法。25. A method for treating or preventing ischemic heart disease in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
って、該機器を請求項6に記載の組成物でコーティングする段階を有する方法。26. A method of reducing the tendency of a device in contact with blood to coagulate blood, comprising the step of coating the device with the composition of claim 6.
を有する、経皮経管冠動脈血管形成術時またはその後の哺乳動物における再閉塞
の治療または予防方法。27. A method for treating or preventing reocclusion in a mammal during or after percutaneous transluminal coronary angioplasty, comprising the step of administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、経皮経管冠動脈血管形成術後の哺乳動物における再狭窄の治療または
予防方法。28. A method for treating or preventing restenosis in a mammal after percutaneous transluminal coronary angioplasty, comprising administering the composition of claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における冠動脈バイパス人工血管の閉塞の治療または予防方
法。29. A method for treating or preventing occlusion of a coronary artery bypass graft in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における閉塞性脳血管疾患の治療または予防方法。30. A method for treating or preventing obstructive cerebrovascular disease in a mammal, comprising a step of administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物に挿管された動静脈カニューレにおける開通性維持方法。31. A method for maintaining patency in an arteriovenous cannula intubated in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
を有する、哺乳動物における留置カテーテルの開通性維持方法。32. A method for maintaining the patency of an indwelling catheter in a mammal, comprising administering the composition according to claim 6 to the mammal.
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