JP2004502673A - Synthetic method of distamycin derivative - Google Patents

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JP2004502673A
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コツツイ，パオロ
モンジエツリ，ニコラ
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フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー
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Abstract

ジスタマイシンＡそのものから出発することによって、抗腫瘍活性を有するジスタマイシン誘導体を合成するための方法が記載される。本発明の方法は、式（ＩＩＩ）の新規な中間体を合成することを含む。
【化１】

Figure 2004502673
By starting from Distamycin A itself, a method for synthesizing Distamycin derivatives with antitumor activity is described. The method of the present invention involves synthesizing a novel intermediate of formula (III).
Embedded image
Figure 2004502673

Description

【０００１】
本発明は、ジスタマイシン誘導体の合成方法に関し、より詳細には、末端グアニジノ基を有する様々なジスタマイシン誘導体を合成する際の重要な中間体を合成するための方法に関する。
【０００２】
ジスタマイシンＡは、下記の式：
【０００３】
【化１７】

Figure 2004502673
によって示されるが、ピロールアミジン抗生物質のファミリーに属し、ＤＮＡ−ＡＴ配列と可逆的かつ選択的に相互作用し、そうすることで複製および転写の両方を妨げることが報告されている。参考文献については、Ｎａｔｕｒｅ、２０３、１０６４（１９６４）；ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、７（１９７０）９０；Ｐｒｏｇ．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．　Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１５、２８５（１９７５）を参照のこと。
【０００４】
ジスタマイシンのいくつかの類似体が抗腫瘍剤としてこの分野では知られている。
【０００５】
一例として、本出願人自身の名義での国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４には、抗腫瘍剤として有益な生物学的特性を有する新規なジスタマイシン誘導体が開示されており、その中で、ジスタマイシンのホルミル基はアクリロイル基によって置換され、そしてアミジノ基は、何種かの窒素含有末端基によって置換されており、グアニジノがその１つである。
【０００６】
このような後者の化合物を以降、ジスタマイシン−グアニジンと簡略化して示すが、これらはまた下記の特許出願明細書にも開示される：国際特許出願公開ＷＯ９７／２８１２３、同ＷＯ９７／４３２５８、同ＷＯ９９／５０２６５、同ＷＯ９９／５０２６６、同ＷＯ９９／６４４１３および同ＷＯ０１／４０１８１（これは英国特許出願第９９２８７０３．９号から優先権を主張する）、これらはすべて、本出願人自身の名義であり、そして参考として本明細書に組み込まれる。
【０００７】
このクラスの化合物の代表的なものは、場合により薬学的に許容される塩の形態にあるが、例えば、下記がある：
１．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（内部コードＰＮＵ１６６１９６）；
２．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
４．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
５．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（｛［４−（｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
５．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
７．　Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（｛４−［（−３−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−２−プロペノイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
【０００８】
これらの化合物のすべておよびそれらの類似体は、公知の化学的手法に従って合成され、そのような方法には、適正に活性化されたカルボン酸誘導体と、所望するグアニジノ基を有するポリピロールアミド骨格との縮合反応が含まれることが必須である。この後者のグアニジノ中間体を合成するには、対応するニトロ誘導体の還元によって得られる２−カルボキシ−４−アミノピロール類に、実質的に数回連続してアシル化反応を行うかなり面倒な段階毎の手順を踏む。
【０００９】
ジスタマイシン−グアニジンを合成するための上記方法に対する一般的な参考文献については、例えば、上記の国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４を参照のこと。
【００１０】
この点に関して、本発明者らは、驚くべきことに、前記のジスタマイシン−グアニジンが、ジスタマイシンＡそのものから出発することにより、所望する生成物を高収率かつ高純度で、そして限られた数の工程に従って得ることが可能な方法によって有利に合成され得ることを見出した。
【００１１】
従って、本発明の第一の目的は、下記式：
【００１２】
【化１８】
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素原子または好適なアミノ保護基である）
のポリピロールアミド誘導体を合成するための方法である。この方法は、
ａ）下記式（ＩＩ）：
【００１３】
【化１９】
Figure 2004502673
（式中、Ｐは好適なアミノ保護基である）
の化合物が得られるように、ジスタマイシンＡを塩基性条件下で加水分解し、得られたアミノ基を適正に保護する工程；
ｂ）下記式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化２０】
Figure 2004502673
の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる工程；
ｃ）下記式（ＩＶ）：
【００１５】
【化２１】
Figure 2004502673
の誘導体が得られるように、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件下で加水分解する工程；
ｄ）下記式（Ｖ）：
【００１６】
【化２２】
Figure 2004502673
（式中、Ｐ１およびＰ２は同一で、水素原子であるか、またはＰ１およびＰ２が水素原子以外であるときには、Ｐと同じアミノ保護基もしくはＰとは異なるアミノ保護基である）
の誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物を好適なグアニル化剤と反応させる工程；
ｅ）式（Ｉ）の誘導体が得られるように、グアニジノ基およびアミノ基を脱保護する工程
を含む。
【００１７】
本発明の目的であるこの方法により、式（Ｉ）の化合物を、様々なジスタマイシン−グアニジンの合成における有用な中間体として、穏和な条件のもとで、高収率かつ高純度で得ることができる。
【００１８】
さらに、本発明の方法により、いくつかの工程を行う必要がなく、かつ／または望ましくない副生成物をもたらし得る中間体のアミノ誘導体を単離する必要がなく上記化合物を合成することが可能になる。
【００１９】
本明細書において、別途示されない限り、アミノ保護基Ｐ、Ｐ１およびＰ２の用語は、望ましくない副反応を行う可能性のあるフリーなアミノ官能基を保護するために、有機合成において従来から使用されている任意の保護基を意味している。
【００２０】
アミノ保護基の典型的な例には、例えば、ホルミル、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルがある。
【００２１】
特に好ましいものとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルがある。
【００２２】
前記から、アミノ基の保護／脱保護を含む上記の反応工程は、いずれも従来の技術に従って実施されることが当業者には明らかである。
【００２３】
一例として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノのアミノへの脱保護を、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、エタノール、メタノールまたはそれらの混合物中酸性条件下において、例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸の存在下において、約２０℃から約４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００２４】
工程（ａ）におけるジスタマイシンＡの加水分解は、低級アルコールなどの有機溶媒中において、好ましくはメタノール中において、通常の塩基性条件下で、例えば、水酸化ナトリウムを用いて行うことができる。
【００２５】
反応温度は約２０℃から約１００℃まで変化させることができ、そして反応時間は約１２時間から約７２時間まで変化させることができる。工程（ａ）において、式（ＩＩ）の保護されたアミノ基が、この分野で知られている通常の方法に従って得られる。
【００２６】
一例として、Ｐがホルミル基であるとき、反応は、ホルムアミドおよびギ酸エチルを用いて行われる。反応温度は、約１時間〜約２４時間の範囲の期間にわたって、約２０℃から約１２０℃まで変化させることができる。
【００２７】
Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるとき、反応は、有機溶媒中において、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）や、テトラヒドロフラン、または好ましくはジメチルホルムアミド中、有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを用いて行われる。
【００２８】
反応温度は約２０℃から約１００℃まで、反応時間は約１時間から約２４時間まで変化させることができる。
【００２９】
工程（ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジメチルホルムアミド中において、過剰な例えば、１当量〜２当量の有機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはピリジンまたはより好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、式（ＩＩ）の化合物を少し過剰な、例えば、１当量から２当量のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させることによって得られる。
【００３０】
反応温度は約２０℃から約１００℃まで、反応時間は約１時間から約２４時間まで変化させることができる。
【００３１】
工程（ｃ）において、化合物（ＩＩＩ）の加水分解反応は、水／有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）の混合物中において、塩基性条件下で、好ましくは、通常の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムの存在下で行われる。水／ＤＭＦ混和物が好ましい。
【００３２】
反応は約０℃から約７０℃の範囲の温度で約１時間〜約２４時間にわたって行われる。
【００３３】
工程（ｄ）において、好適なグアニル化剤は市販のグアニル化剤であるか、または公知の方法に従って容易に合成されるグアニル化剤であり、例えば、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｏ−メチルイソウレア、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン、または下記の式（ＶＩ）のＮ−Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’’−トリフリルグアニジンが挙げられる：
【００３４】
【化２３】
Figure 2004502673
この方法において使用されるグアニル化剤に従って、式（Ｖ）の化合物中のＰ１基およびＰ２基が、水素原子またはアミノ保護基から選択され得る。
【００３５】
一例として、式（ＶＩ）の上記グアニル化剤が使用されるとき、Ｐ１およびＰ２はともにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
【００３６】
工程（ｄ）の反応は、有機溶媒中において、好ましくはメタノール中において、過剰な有機塩基の存在下、例えば、２当量から４当量のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはより好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、−２０℃から約１００℃よりなる温度範囲で行われる。
【００３７】
本発明の方法の試薬はすべて市販されているか、または公知の方法に従って容易に合成することができる。
【００３８】
一例として、式（ＶＩ）の上記化合物Ｎ−Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’’−トリフリルグアニジンは、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．１９９８、６３−３８０４−５に報告されるようにして合成することができる。
【００３９】
同様に、出発物質のジスタマイシンＡは、例えば、ＡｒｃａｍｏｎｅらによりＮａｔｕｒｅ、２０３、１０６４（１９６４）に記載されるような微生物学的プロセスに従って合成することができる。
【００４０】
本発明の方法のさらなる局面によれば、下記式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化２４】
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素または好適なアミノ保護基であり、好ましくは、ホルミル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
の中間体化合物は新規であり、従って、本発明のさらなる目的である。
【００４２】
上記に記されるように、式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍活性を有するジスタマイシン−グアニジン合成における有用な中間体である。
【００４３】
従って、本発明のさらなる目的は、下記式のジスタマイシン−グアニジンまたはその薬学的に許容される塩を合成するための方法である：
【００４４】
【化２５】
Figure 2004502673
（式中、Ｒは、下記の式からなる群より選択され、
【００４５】
【化２６】
Figure 2004502673
これらの式中、
Ｒ１およびＲ２は塩素原子または臭素原子であり；
Ｒ３は、水素、塩素または臭素であり；
ＸおよびＹは同一または異なって、窒素原子またはＣＨ基から選択され；
Ｗはフェニレンであるか、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するベンゾ縮合した５員複素環もしくは６員複素環であり、それらはともに、場合により、低級アルキル基によりさらに置換される）。
【００４６】
この方法は、
ａ）下記式（ＩＩ）：
【００４７】
【化２７】
Figure 2004502673
（式中、Ｐは好適なアミノ保護基である）
の化合物が得られるように、ジスタマイシンＡを塩基性条件下で加水分解し、得られたアミノ基を適正に保護する工程；
ｂ）下記式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化２８】
Figure 2004502673
の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる工程；
ｃ）下記式（ＩＶ）：
【００４９】
【化２９】
Figure 2004502673
の誘導体が得られるように、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件下で加水分解する工程；
ｄ）下記式（Ｖ）：
【００５０】
【化３０】
Figure 2004502673
（式中、Ｐ１およびＰ２は同一で、水素原子であるか、またはＰ１およびＰ２が水素原子以外であるときには、Ｐと同じアミノ保護基もしくはＰとは異なるアミノ保護基である）
の誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物を好適なグアニル化剤と反応させる工程；
ｅ）下記式（Ｉ）：
【００５１】
【化３１】
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素である）
の誘導体が得られるように、グアニジノ基およびアミノ基を脱保護する工程；
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、式（Ｉ）の化合物を、下記式：
Ｒ−ＣＯＺ　　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒは上記に示される意味を有し、Ｚはヒドロキシまたは好適な脱離基である）
のカルボン酸誘導体でアシル化し、所望であれば、式（ＶＩＩ）の化合物を薬学的に許容される塩に転換する工程
を含む。
【００５２】
工程（ｆ）によるアシル化反応は従来の技術に従って行われる。
【００５３】
一例として、式（Ｉ）の化合物と、Ｚがヒドロキシである式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、好ましくは有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ベンゼンまたはピリジン中において、有機塩基または無機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムの存在下および縮合剤、例えばＮ−エチル−Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび／またはヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下で行われる。
【００５４】
反応温度は、約１時間から約２４時間の時間にわたって、約−１０℃から約１００℃まで変化させることができる。
【００５５】
Ｚがハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素である式（ＶＩＩＩ）の化合物が使用されるときには、類似した操作条件が適用される。
【００５６】
この反応は、具体的には、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ピリジン、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中またはその水性混和物中で、場合により塩基の存在下で行われる。
【００５７】
反応は、約２時間から約４８時間の範囲の時間にわたって、約０℃から約１００℃の範囲の温度で行われる。
【００５８】
式（ＶＩＩ）の化合物をその薬学的に許容される塩へと場合によって転換するには、従来の方法を用いることができる。
【００５９】
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は公知であるか、または例えば、上記の特許出願に報告されるような公知の方法に従って容易に合成される。
【００６０】
本発明のこの後者の局面によれば、そのようにして得られる好ましいジスタマイシン−グアニジンは、Ｒ基にα−ブロモアクリロイル基またはα−クロロアクリロイル基を含むものである。特に好ましいものとして、上記のα−ブロモアクリロイル−ジスタマイシン誘導体のＰＮＵ１６６１９６が挙げられる。
【００６１】
ＰＮＵ１６６１９６を合成するための本発明の好ましい実施形態によれば、適量のジスタマイシンＡが、対応するアミノ誘導体が得られるように塩基性条件下で加水分解され、その後、アミノ誘導体は、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体（ＩＩ）として通常的に保護される。この後者を、その後適量の、例えば少し過剰なＤＰＰＡと反応させて、式（ＩＩＩ）の新規な誘導体を得る。式（ＩＩＩ）の化合物は、その後、塩基性条件下で式（ＩＶ）の化合物へと加水分解され、式（ＩＶ）の化合物は通常の方法に従って適正に脱保護され、その後、所望する化合物が得られるように、好適な量、例えば１：１〜１：２からなる（Ｉ）：（ＶＩＩ）のモル比で式（ＶＩＩ）の１−メチル−４−（α−ブロモアクリロイルアミド）ピロール−２−カルボニル塩化物と反応させられる。
【００６２】
何ら限定することなく本発明をよりよく説明するために、下記の実施例を本明細書に示す。
【００６３】
実施例１
Ｎ−［（４−｛［（４−｛［（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−β−アラニン塩酸塩の合成
メタノール（４００ｍｌ）中、ジスタマイシンＡ（１０ｇ）の溶液に２０％のＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。反応液を２４時間還流し、その後、３７％のＨＣｌで酸性化した。有機溶媒を真空下で除き、淡褐色の沈殿物を得て、これを冷水（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、表題化合物（９ｇ；収率９５％）を褐色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　４５６（ｌ００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｂｓ、４Ｈ）、８．０５（ｂｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ、２Ｈ）。
【００６４】
実施例２
Ｎ−｛［４−（｛［４−（｛［４−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝−β−アラニンの合成
実施例１で得られた化合物（４ｇ）、ホルムアミド（１２ｍｌ）およびギ酸エチル（１２ｍｌ）からなる溶液を９０℃で５時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除き、褐色の残渣を水（１００ｍｌ）で処理して、懸濁液を１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を冷水（２０ｍｌ）で洗浄して、４０℃で真空乾燥した後、表題化合物（６．８ｇ；収率９０％）を褐色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　４８２（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）；３５９（１５、［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．４０〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．４２（ｍ、２Ｈ）。
【００６５】
実施例３
Ｎ−（｛４−［（｛４−［（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）−β−アラニンの合成
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中、実施例１の化合物（７ｇ）の溶液に、ＴＥＡ（４ｍｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．２ｇ）を加えた。３時間後、水（１００ｍｌ）を加え、溶液をさらに３０分間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除き、水相を１％のＣＨ３ＣＯＯＨでｐＨ＝４に酸性化して、懸濁液を約１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を水（１００ｍｌ）で洗浄して、４０℃で真空乾燥した後、表題化合物（６．８ｇ；収率９０％）を褐色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　５５６（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）；５００（１５、［Ｍ＋Ｈ−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２］＋）；４５６（３５、［Ｍ＋Ｈ−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯ２］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．３９〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【００６６】
実施例４
１−メチル−５−［（｛１−メチル−５−［（｛１−メチル−５−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、実施例３の化合物（６．５ｇ）の溶液を８０℃に加熱し、これにＴＥＡ（１．８ｍｌ）およびＤＰＰＡ（２．７７ｍｌ）を滴下して加えた。この溶液を８０℃で５時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、２％ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（２００ｍｌ）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、水相をろ過により除き、沈殿物を水（１００ｍｌ）で洗浄した。５０℃で真空乾燥することにより、表題化合物（４．２ｇ；収率６５％）を淡褐色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　５５３（６０、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８１（ｂｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５〜３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．３２〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【００６７】
類似の手順によって、そして適切な出発物質を使用することによって、下記の化合物を得た：
１−メチル−Ｎ−｛１−メチル−５−［（｛１−メチル−５−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（２−オキソエチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　４８１（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．３８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）。
【００６８】
実施例５
５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル＝トリフルオロ酢酸塩の合成
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中、実施例４の化合物（３ｇ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（７．５ｍｌ）および水（３ｍｌ）を加えて、溶液を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除き、水（６０ｍｌ）を加えた。その後、混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、そして真空下で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、収率５４％）を黄色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　５２７（１００、［Ｍ＋Ｈ］＋）、４７１（３５）、４２７（５５）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｓ、１Ｈ）、６．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【００６９】
類似の手順によって、そして適切な出発物質を使用することによって、下記の化合物を得た：
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド＝トリフルオロ酢酸塩
実施例６
５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
実施例６の化合物（２ｇ）と、ＴＥＡ（８６０μｌ）とをＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に含む溶液に、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、３８０４〜３８０５に報告されるようにして合成されたＮ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’’−トリフリルグアニジン（１ｇ）を加えた。この混合物を４０℃で３時間撹拌して、溶媒を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−メタノール、９：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率９０％）を象牙色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　７６９（４０、［Ｍ＋Ｈ］＋）、６６９（２０）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４７（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【００７０】
類似の手順によって、そして適切な出発物質を使用することによって、下記の化合物を得た：
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ｔ−ブトキシカルボニルイミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（ホルミルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例７
４−アミノ−Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド＝二塩酸塩の合成
実施例６の化合物（１．５ｇ）をＨＣｌ／ＥｔＯＨ溶液（２０ｍｌ）に溶解して、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物（９５０ｍｇ、収率９０％）を褐色の粉末として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　４６９（１５、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８〜１０．１１（ｂ．ｓ．、４Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｂ．ｓ．、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｂ．ｓ．、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．００（ｂ．ｓ．、４Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、４Ｈ）。
【００７１】
実施例８
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（内部コードＰＮＵ１６６１９６）
国際特許出願公開ＷＯ９８／０４５２４に報告されるようにして合成した１−メチル−４−（α−ブロモアクリルアミド）ピロール−２−カルボキシル塩化物を５００ｍｇ含むベンゼン１５ｍｌの溶液を、実施例６の化合物（５００ｍｇ）および１６４ｍｇのＮａＨＣＯ３を含む５ｍｌのＨ２Ｏ溶液に加えた。溶液を室温で激しく８時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させて、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール：８／２）によって精製して、４４０ｍｇの表題化合物を黄色の固体として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ　７２３（３２、［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝５．９、１Ｈ）、７．２（ｂ．ｓ．、４Ｈ）、６．９〜７．３（ｍ、８Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｂ．ｓ．、４Ｈ）。[0001]
The present invention relates to a method for synthesizing a distamycin derivative, and more particularly, to a method for synthesizing a key intermediate in synthesizing various distamycin derivatives having a terminal guanidino group.
[0002]
Distamycin A has the following formula:
[0003]
Embedded image
Figure 2004502673
As reported by the family of pyrroleamidine antibiotics, which interact reversibly and selectively with DNA-AT sequences, thereby preventing both replication and transcription. For references, see Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol. , 15, 285 (1975).
[0004]
Several analogs of distamycin are known in the art as antitumor agents.
[0005]
By way of example, WO 98/04524 in the name of the applicant himself discloses novel distamycin derivatives having beneficial biological properties as antitumor agents, in which distamycin is disclosed. Are replaced by acryloyl groups and amidino groups are replaced by some nitrogen-containing end groups, guanidino being one of them.
[0006]
Such latter compounds are hereafter abbreviated as distamycin-guanidine, which are also disclosed in the following patent application specifications: WO 97/28123, WO 97/43258, WO 99/99. / 50265, WO99 / 50266, WO99 / 64413 and WO01 / 40181 (which claim priority from British Patent Application No. 9928703.9), all of which are in the name of the applicant himself, and Incorporated herein by reference.
[0007]
Representatives of this class of compounds are optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example:
1. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrole-2-carboxamide (internal code PNU166196);
2. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-chloroacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrole-2-carboxamide;
3. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-imidazole-2-carboxamide;
4. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -3-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrazole-5-carboxamide;
5. N- (5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1 -Methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-({[4-({4- [bis (2-chloroethyl) amino] benzoyl} amino) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] carbonyl {Amino) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide;
5. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -3-({4- [bis (2-chloroethyl) amino] benzoyl {Amino) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide;
7. N- (5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1 -Methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[({4-[(-3- {4- [bis (2-chloroethyl) amino] phenyl} -2-propenoyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrol-2-yl {carbonyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide.
[0008]
All of these compounds and their analogs are synthesized according to known chemical techniques, which include the addition of a properly activated carboxylic acid derivative to a polypyrroleamide backbone having the desired guanidino group. It is essential that a condensation reaction be included. In order to synthesize this latter guanidino intermediate, the 2-carboxy-4-aminopyrroles obtained by reduction of the corresponding nitro derivatives are subjected to the acylation reaction substantially several times in a rather complicated step. Follow the steps.
[0009]
For a general reference to the above method for synthesizing distamycin-guanidine, see, for example, International Patent Application Publication WO 98/04524, supra.
[0010]
In this regard, the present inventors have surprisingly found that said distamycin-guanidine provided the desired product in high yield, high purity and limited by starting from distamycin A itself. It has been found that it can be advantageously synthesized by methods that can be obtained according to a number of steps.
[0011]
Therefore, a first object of the present invention is to provide the following formula:
[0012]
Embedded image
Figure 2004502673
Where P is a hydrogen atom or a suitable amino protecting group
This is a method for synthesizing a polypyrroleamide derivative of This method
a) The following formula (II):
[0013]
Embedded image
Figure 2004502673
Where P is a suitable amino protecting group
Hydrolyzing distamycin A under basic conditions so as to obtain the compound of the above, and appropriately protecting the resulting amino group;
b) the following formula (III):
[0014]
Embedded image
Figure 2004502673
Reacting a compound of formula (II) with diphenylphosphoryl azide (DPPA) so as to obtain a compound of formula
c) Formula (IV) below:
[0015]
Embedded image
Figure 2004502673
Hydrolyzing the compound of formula (III) under basic conditions so as to obtain a derivative of
d) Formula (V) below:
[0016]
Embedded image
Figure 2004502673
(Wherein P1 and P2 are the same and are hydrogen atoms or 1 And P 2 When is other than a hydrogen atom, it is the same amino-protecting group as P or an amino-protecting group different from P)
Reacting a compound of formula (IV) with a suitable guanylating agent so as to obtain a derivative of
e) deprotecting the guanidino group and the amino group so as to obtain the derivative of the formula (I)
including.
[0017]
By this method, which is the object of the present invention, to obtain compounds of formula (I) as useful intermediates in the synthesis of various distamycin-guanidines under mild conditions in high yield and high purity Can be.
[0018]
Furthermore, the method of the present invention allows the synthesis of the above compounds without the need to perform several steps and / or without the need to isolate amino derivatives of intermediates that can lead to unwanted by-products. Become.
[0019]
In this specification, unless otherwise indicated, the amino protecting groups P, P 1 And P 2 The term refers to any protecting group conventionally used in organic synthesis to protect free amino functions that may cause undesirable side reactions.
[0020]
Typical examples of amino protecting groups include, for example, formyl, benzyl and tert-butoxycarbonyl.
[0021]
Particularly preferred is tert-butoxycarbonyl.
[0022]
From the foregoing, it will be apparent to those skilled in the art that all of the above reaction steps involving amino group protection / deprotection are performed according to conventional techniques.
[0023]
As an example, the deprotection of tert-butoxycarbonylamino to amino can be carried out under acidic conditions in an organic solvent such as dichloromethane, ethanol, methanol or mixtures thereof, for example, in the presence of hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, for about 20 minutes. It can be carried out at a temperature in the range of from about 40C to about 40C.
[0024]
The hydrolysis of distamycin A in step (a) can be carried out in an organic solvent such as a lower alcohol, preferably in methanol, under ordinary basic conditions, for example, using sodium hydroxide.
[0025]
Reaction temperatures can vary from about 20 ° C. to about 100 ° C., and reaction times can vary from about 12 hours to about 72 hours. In step (a), the protected amino group of formula (II) is obtained according to the usual methods known in the art.
[0026]
As an example, when P is a formyl group, the reaction is carried out using formamide and ethyl formate. The reaction temperature can be varied from about 20 ° C to about 120 ° C over a period ranging from about 1 hour to about 24 hours.
[0027]
When P is tert-butoxycarbonyl, the reaction is carried out in an organic solvent such as dichloromethane (DCM), tetrahydrofuran, or preferably in dimethylformamide in the presence of an organic base such as diisopropylethylamine or triethylamine. This is performed using tert-butyl dicarbonate.
[0028]
Reaction temperatures can vary from about 20 ° C. to about 100 ° C., and reaction times can vary from about 1 hour to about 24 hours.
[0029]
In step (b), the compound of formula (III) is treated in an organic solvent such as THF, acetonitrile or dimethylformamide, preferably dimethylformamide, in an excess, for example 1 to 2 equivalents of an organic base such as diisopropylethylamine It is obtained by reacting a compound of formula (II) with a slight excess, for example 1 to 2 equivalents of diphenylphosphoryl azide (DPPA) in the presence of (DIPEA) or pyridine or more preferably triethylamine (TEA).
[0030]
Reaction temperatures can vary from about 20 ° C. to about 100 ° C., and reaction times can vary from about 1 hour to about 24 hours.
[0031]
In the step (c), the hydrolysis reaction of the compound (III) is carried out in a mixture of water / organic solvent (for example, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile or dimethylformamide (DMF)) under basic conditions, preferably. The reaction is carried out in the presence of a customary hydroxide, for example sodium hydroxide. Water / DMF blends are preferred.
[0032]
The reaction is carried out at a temperature ranging from about 0C to about 70C for about 1 hour to about 24 hours.
[0033]
In step (d), suitable guanylating agents are commercially available guanylating agents or guanylating agents that are easily synthesized according to known methods, for example, S-methylisothiourea, O-methylisourea , 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine, or NN′-di-tert-butoxycarbonyl-N ″ -tolylguanidine of formula (VI) below:
[0034]
Embedded image
Figure 2004502673
According to the guanylating agent used in this method, the P in the compound of formula (V) 1 Group and P 2 The group may be selected from a hydrogen atom or an amino protecting group.
[0035]
As an example, when the above guanylating agent of formula (VI) is used, P 1 And P 2 Each represents a tert-butoxycarbonyl group.
[0036]
The reaction of step (d) is carried out in an organic solvent, preferably in methanol, in the presence of an excess of an organic base, for example in the presence of 2 to 4 equivalents of diisopropylethylamine (DIPEA) or more preferably of triethylamine (TEA). The reaction is performed in a temperature range from -20C to about 100C.
[0037]
All reagents of the method of the present invention are commercially available or can be easily synthesized according to known methods.
[0038]
As an example, the above compound NN′-di-tert-butoxycarbonyl-N ″ -trifurylguanidine of formula (VI) is described in J. Am. Org. Chem. 1998, 63-3804-5.
[0039]
Similarly, the starting material distamycin A can be synthesized according to a microbiological process as described, for example, by Arcaone et al. In Nature, 203, 1064 (1964).
[0040]
According to a further aspect of the method of the present invention, the following formula (III):
[0041]
Embedded image
Figure 2004502673
Where P is hydrogen or a suitable amino protecting group, preferably formyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl.
Are intermediate compounds and are therefore a further object of the present invention.
[0042]
As noted above, the compounds of formula (I) are useful intermediates in the distamycin-guanidine synthesis with antitumor activity.
[0043]
Accordingly, a further object of the present invention is a method for synthesizing distamycin-guanidine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the formula:
[0044]
Embedded image
Figure 2004502673
Wherein R is selected from the group consisting of:
[0045]
Embedded image
Figure 2004502673
In these equations,
R 1 And R 2 Is a chlorine or bromine atom;
R 3 Is hydrogen, chlorine or bromine;
X and Y are the same or different and are selected from a nitrogen atom or a CH group;
W is phenylene or a benzofused 5- or 6-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, O or S, both of which are optionally lower Further substituted by an alkyl group).
[0046]
This method
a) The following formula (II):
[0047]
Embedded image
Figure 2004502673
Where P is a suitable amino protecting group
Hydrolyzing distamycin A under basic conditions so as to obtain the compound of the above, and appropriately protecting the resulting amino group;
b) the following formula (III):
[0048]
Embedded image
Figure 2004502673
Reacting a compound of formula (II) with diphenylphosphoryl azide (DPPA) so as to obtain a compound of formula
c) Formula (IV) below:
[0049]
Embedded image
Figure 2004502673
Hydrolyzing the compound of formula (III) under basic conditions so as to obtain a derivative of
d) Formula (V) below:
[0050]
Embedded image
Figure 2004502673
(Where P 1 And P 2 Are the same and are hydrogen atoms or P 1 And P 2 When is other than a hydrogen atom, it is the same amino-protecting group as P or an amino-protecting group different from P)
Reacting a compound of formula (IV) with a suitable guanylating agent so as to obtain a derivative of
e) Formula (I) below:
[0051]
Embedded image
Figure 2004502673
(Wherein P is hydrogen)
Deprotecting a guanidino group and an amino group so as to obtain a derivative of
f) The compound of formula (I) is converted to a compound of formula (VII) to give a compound of formula (VII):
R-COZ (VIII)
Wherein R has the meaning indicated above and Z is hydroxy or a suitable leaving group.
Acylating with a carboxylic acid derivative of the formula, if desired, converting the compound of formula (VII) to a pharmaceutically acceptable salt
including.
[0052]
The acylation reaction in step (f) is performed according to conventional techniques.
[0053]
By way of example, the reaction of a compound of formula (I) with a compound of formula (VIII) wherein Z is hydroxy is preferably carried out in an organic solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, ethanol, benzene or pyridine. In the presence of an inorganic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate and the presence of a condensing agent such as N-ethyl-N'-dicyclohexylcarbodiimide and / or hydroxybenzotriazole hydrate Done below.
[0054]
The reaction temperature can be varied from about -10 C to about 100 C over a period of about 1 hour to about 24 hours.
[0055]
Analogous operating conditions apply when compounds of formula (VIII) in which Z is a halogen atom, preferably chlorine or bromine, are used.
[0056]
This reaction is specifically carried out in an organic solvent such as dimethylformamide, dioxane, pyridine, benzene, tetrahydrofuran or an aqueous mixture thereof, optionally in the presence of a base.
[0057]
The reaction is carried out at a temperature ranging from about 0 ° C to about 100 ° C for a time ranging from about 2 hours to about 48 hours.
[0058]
Conventional methods can be used to optionally convert the compound of formula (VII) to a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0059]
Intermediate compounds of formula (VIII) are known or are readily synthesized according to known methods, for example, as reported in the above-mentioned patent applications.
[0060]
According to this latter aspect of the present invention, preferred distamycin-guanidines thus obtained are those wherein the R group comprises an α-bromoacryloyl group or an α-chloroacryloyl group. Particularly preferred is the above-mentioned α-bromoacryloyl-distamycin derivative PNU166196.
[0061]
According to a preferred embodiment of the present invention for synthesizing PNU166196, an appropriate amount of distamycin A is hydrolyzed under basic conditions to obtain the corresponding amino derivative, after which the amino derivative is e.g. -Is usually protected as a butoxycarbonylamino derivative (II). This latter is then reacted with an appropriate amount, for example a slight excess, of DPPA to give the novel derivatives of formula (III). The compound of formula (III) is then hydrolyzed under basic conditions to a compound of formula (IV), the compound of formula (IV) being properly deprotected according to the usual methods, after which the desired compound is As obtained, 1-methyl-4- (α-bromoacryloylamido) pyrrole of formula (VII) in a suitable amount, for example a molar ratio of (I) :( VII) consisting of 1: 1 to 1: 2. Reacted with 2-carbonyl chloride.
[0062]
The following examples are set forth herein to better illustrate the invention without any limitation.
[0063]
Example 1
N-[(4-{[(4-{[(4-amino-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) carbonyl] amino} -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) carbonyl] amino Synthesis of {-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) carbonyl] -β-alanine hydrochloride
To a solution of Distamycin A (10 g) in methanol (400 ml) was added 20% NaOH (40 ml). The reaction was refluxed for 24 hours and then acidified with 37% HCl. The organic solvent was removed under vacuum to give a pale brown precipitate, which was washed with cold water (100 ml). The solid was dried under vacuum to give the title compound (9 g; 95% yield) as a brown powder.
FAB-MS: m / z 456 (100, [M + H] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 10.10 (s, 1H), 9.94 (bs, 4H), 8.05 (bt, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.00 ( d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H).
[0064]
Example 2
N-{[4-({[4-({[4- (formylamino) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] carbonyl} amino) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] Synthesis of carbonyl {amino) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] carbonyl} -β-alanine
A solution composed of the compound obtained in Example 1 (4 g), formamide (12 ml) and ethyl formate (12 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The organic solvent was removed under vacuum, the brown residue was treated with water (100ml) and the suspension was stirred for 1 hour. The suspension was filtered and the solid was washed with cold water (20 ml) and dried in vacuo at 40 ° C. to give the title compound (6.8 g; 90% yield) as a brown powder.
FAB-MS: m / z 482 (100, [M + H] + ); 359 (15, [M + H-NH 2 (CH 2 ) 2 COOH] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 10.10 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (bt, J = 5.1 Hz) , 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7 .04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H).
[0065]
Example 3
N-({4-[({4-[({4-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl} carbonyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrole -2-yl {carbonyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl {carbonyl) -β-alanine
To a solution of the compound of Example 1 (7 g) in dry DMF (150 ml) was added TEA (4 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (6.2 g). After 3 hours, water (100 ml) was added and the solution was stirred for another 30 minutes. DMF is removed under vacuum and the aqueous phase is washed with 1% CH 3 Acidified to pH = 4 with COOH and the suspension was stirred for about 1 hour. The suspension was filtered and the solid was washed with water (100 ml) and dried in vacuo at 40 ° C. to give the title compound (6.8 g; 90% yield) as a brown powder.
FAB-MS: m / z 556 (100, [M + H] + ); 500 (15, [M + H- (CH 3 ) 2 -CH-CH 2 ] + ); 456 (35, [M + H- (CH 3 ) 2 -CH-CH 2 -CO 2 ] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 9.84 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.98 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19 (d) , J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6 .83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[0066]
Example 4
1-methyl-5-[({1-methyl-5-[({1-methyl-5-[(2-oxo-1-imidazolidinyl) carbonyl] -1H-pyrrol-3-yl} amino) carbonyl]- Synthesis of tert-butyl 1H-pyrrol-3-yl {amino) carbonyl] -1H-pyrrol-3-ylcarbamate
A solution of the compound of Example 3 (6.5 g) in dry DMF (100 ml) was heated to 80 ° C., to which TEA (1.8 ml) and DPPA (2.77 ml) were added dropwise. The solution was stirred at 80 ° C. for 5 hours. The solution is concentrated under vacuum and 2% CH 3 A COOH solution (200 ml) was added. The suspension was stirred for 1 hour, the aqueous phase was removed by filtration, and the precipitate was washed with water (100 ml). The title compound (4.2 g; yield 65%) was obtained as a light brown powder by vacuum drying at 50 ° C.
FAB-MS: m / z 553 (60, [M + H] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 9.87 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz) , 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6.81 (bs, 1H) ), 6.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 70 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[0067]
By analogous procedures and by using the appropriate starting materials, the following compounds were obtained:
1-methyl-N- {1-methyl-5-[({1-methyl-5-[(2-oxo-1-imidazolidinyl) carbonyl] -1H-pyrrol-3-yl} amino) carbonyl] -1H- Pyrrole-3-yl} -4- (2-oxoethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
FAB-MS: m / z 481 (100, [M + H] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 10.05 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7. 39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H) 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H).
[0068]
Example 5
5-{[(5-{[(5-{[(2-aminoethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrole- Synthesis of tert-butyl 3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-ylcarbamate trifluoroacetate
To a solution of the compound of Example 4 (3 g) in dry DMF (50 ml) was added 1N NaOH (7.5 ml) and water (3 ml) and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The organic solvent was removed under vacuum and water (60ml) was added. Thereafter, the mixture was extracted with ethyl acetate (3 × 150 ml), the organic phases were combined and dried (Na 2 SO 4 ), Acidified with trifluoroacetic acid and concentrated in vacuo to give the title compound (1.7 g, 54% yield) as a yellow powder.
FAB-MS: m / z 527 (100, [M + H] + ), 471 (35), 427 (55).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 9.85 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.19 (d) , J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1. 7Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
[0069]
By analogous procedures and by using the appropriate starting materials, the following compounds were obtained:
N- (5-{[(5-{[(2-aminoethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrole-3- Yl) -4- (formylamino) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide = trifluoroacetate
Example 6
5-{[(5-{[(5-{[(2-{[t-butoxycarbonylamino (t-butoxycarbonylimino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrole- Synthesis of tert-butyl 3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-ylcarbamate
A solution containing the compound of Example 6 (2 g) and TEA (860 μl) in EtOH (30 ml) was added to J.I. Org. Chem. N, N′-di-tert-butoxycarbonyl-N ″ -tolylguanidine (1 g), synthesized as reported in 1998, 63, 3804-3805, was added. The mixture is stirred at 40 ° C. for 3 hours, the solvent is evaporated under vacuum and the residue is purified by flash chromatography (DCM-methanol, 9: 1) to give the title compound (1.6 g, yield 90%). %) Was obtained as an ivory powder.
FAB-MS: m / z 769 (40, [M + H] + ), 669 (20).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 11.47 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.39 (t, J = 5.4 Hz) , 1H), 8.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7 .01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.82 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.33 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 ( s, 9H), 1.38 (s, 9H).
[0070]
By analogous procedures and by using the appropriate starting materials, the following compounds were obtained:
N- (5-{[(5-{[(2-{[t-butoxycarbonylamino (t-butoxycarbonylimino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrole-3- Yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4- (formylamino) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
Example 7
4-amino-N- (5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] Synthesis of carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide = dihydrochloride
The compound of Example 6 (1.5 g) was dissolved in a HCl / EtOH solution (20 ml) and stirred at room temperature for 12 hours. The solvent was evaporated under vacuum to give the title compound (950mg, 90% yield) as a brown powder.
FAB-MS: m / z 469 (15, [M + H] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 10.38 to 10.11 (bs, 4H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 1. 7 Hz, 1 H), 7.73 (bs, 1 H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.60 to 7.00 (bs, 4 H), 7. 28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (m, 4H).
[0071]
Example 8
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrole-2-carboxamide (internal code PNU166196)
A solution of 15 mg of benzene containing 500 mg of 1-methyl-4- (α-bromoacrylamido) pyrrole-2-carboxyl chloride synthesized as reported in International Patent Application Publication WO 98/04524 was prepared using the compound of Example 6 ( 500 mg) and 164 mg of NaHCO 3 5 ml of H containing 2 O solution. The solution was stirred vigorously at room temperature for 8 hours, then evaporated in vacuo and the crude residue was purified by flash chromatography (methylene chloride / methanol: 8/2) to give 440 mg of the title compound as a yellow solid Was.
FAB-MS: m / z 723 (32, [M + H] + ).
PMR (DMSO-d 6 ) Δ: 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.9 Hz) , 1H), 7.56 (t, J = 5.9, 1H), 7.2 (bs, 4H), 6.9 to 7.3 (m, 8H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 3.30 (bs, 4H).

Claims (12)

下記式（Ｉ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素原子または好適なアミノ保護基である）
のポリピロールアミド誘導体を合成するための方法であって、
ａ）下記式（ＩＩ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐは好適なアミノ保護基である）
の化合物が得られるように、ジスタマイシンＡを塩基性条件下で加水分解し、得られたアミノ基を適正に保護する工程；
ｂ）下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2004502673
の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる工程；
ｃ）下記式（ＩＶ）：
Figure 2004502673
の誘導体が得られるように、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件下で加水分解する工程；
ｄ）下記式（Ｖ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐ１およびＰ２は同一で、水素原子であるか、またはＰ１およびＰ２が水素原子以外であるときには、Ｐと同じアミノ保護基もしくはＰとは異なるアミノ保護基である）
の誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物を好適なグアニル化剤と反応させる工程；
ｅ）式（Ｉ）の誘導体が得られるように、グアニジノ基およびアミノ基を脱保護する工程
を含む方法。The following formula (I):
Figure 2004502673
 Where P is a hydrogen atom or a suitable amino protecting group
A method for synthesizing a polypyrroleamide derivative of
a) The following formula (II):
Figure 2004502673
 Where P is a suitable amino protecting group
Hydrolyzing distamycin A under basic conditions so as to obtain the compound of the above, and appropriately protecting the resulting amino group;
b) the following formula (III):
Figure 2004502673
 Reacting a compound of formula (II) with diphenylphosphoryl azide (DPPA) so as to obtain a compound of formula
c) Formula (IV) below:
Figure 2004502673
 Hydrolyzing the compound of formula (III) under basic conditions so as to obtain a derivative of
d) Formula (V) below:
Figure 2004502673
 (Wherein P 1 and P 2 are the same and are hydrogen atoms, or when P 1 and P 2 are other than a hydrogen atom, they are the same amino protecting group as P or an amino protecting group different from P)
Reacting a compound of formula (IV) with a suitable guanylating agent so as to obtain a derivative of
e) a method comprising the step of deprotecting a guanidino group and an amino group so as to obtain a derivative of the formula (I). アミノ保護基のＰ、Ｐ１およびＰ２が、ホルミル、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択される、請求項１に記載の方法。P of the amino protecting group, P 1 and P 2 is formyl, is selected from benzyl and tert- butoxycarbonyl method of claim 1. アミノ保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項２に記載の方法。3. The method according to claim 2, wherein the amino protecting group is tert-butoxycarbonyl. 工程（ｄ）において、好適なグアニル化剤が、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｏ−メチルイソウレア、３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン、または下記式（ＶＩ）：
Figure 2004502673
のＮ−Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’’−トリフリルグアニジンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。In step (d), a suitable guanylating agent is S-methylisothiourea, O-methylisourea, 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxamidine, or the following formula (VI):
Figure 2004502673
 The method of claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of NN′-di-tert-butoxycarbonyl-N ″ -tolylguanidine. 下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素または好適なアミノ保護基である）
の化合物。The following formula (III):
Figure 2004502673
 Where P is hydrogen or a suitable amino protecting group
Compound. Ｐが、ホルミル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項５に記載の化合物。The compound according to claim 5, wherein P is formyl, benzyl or tert-butoxycarbonyl. Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６に記載の化合物。7. The compound according to claim 6, wherein P is tert-butoxycarbonyl. ジスタマイシン誘導体の合成における、請求項５に記載される式（ＩＩＩ）の化合物の使用。Use of a compound of formula (III) according to claim 5 in the synthesis of a distamycin derivative. 下記式（ＶＩＩ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｒは、下記の式からなる群より選択され、
Figure 2004502673
これらの式中、
Ｒ１およびＲ２は塩素原子または臭素原子であり；
Ｒ３は、水素、塩素または臭素であり；
ＸおよびＹは同一または異なって、窒素またはＣＨ基から選択され；
Ｗはフェニレンであるか、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有するベンゾ縮合した５員複素環もしくは６員複素環であり、それらはともに、場合により、低級アルキル基によりさらに置換される）のジスタマイシン−グアニジンまたはその薬学的に許容される塩を合成するための方法であって、
ａ）下記式：
Figure 2004502673
（式中、Ｐは好適なアミノ保護基である）
の化合物が得られるように、ジスタマイシンＡを塩基性条件下で加水分解し、得られたアミノ基を適正に保護する工程；
ｂ）下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2004502673
の化合物が得られるように、式（ＩＩ）の化合物をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる工程；
ｃ）下記式（ＩＶ）：
Figure 2004502673
の誘導体が得られるように、式（ＩＩＩ）の化合物を塩基性条件下で加水分解する工程；
ｄ）下記式（Ｖ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐ１およびＰ２は同一で、水素原子であるか、またはＰ１およびＰ２が水素原子以外であるときには、Ｐと同じアミノ保護基もしくはＰとは異なるアミノ保護基である）
の誘導体が得られるように、式（ＩＶ）の化合物を好適なグアニル化剤と反応させる工程；
ｅ）下記式（Ｉ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｐは水素である）
の誘導体が得られるように、グアニジノ基およびアミノ基を脱保護する工程；
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物が得られるように、式（Ｉ）の化合物を、下記式：
Ｒ−ＣＯＺ　　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒは上記に示される意味を有し、Ｚはヒドロキシまたは好適な脱離基である）
のカルボン酸誘導体でアシル化し、所望であれば、式（ＶＩＩ）の化合物を薬学的に許容される塩に転換する工程
を含む方法。The following formula (VII):
Figure 2004502673
 Wherein R is selected from the group consisting of:
Figure 2004502673
 In these equations,
R 1 and R 2 are chlorine or bromine;
R 3 is hydrogen, chlorine or bromine;
X and Y are the same or different and are selected from a nitrogen or CH group;
W is phenylene or a benzofused 5- or 6-membered heterocycle having one or two heteroatoms selected from N, O or S, both of which are optionally lower Distamycin-guanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, further substituted by an alkyl group)
a) The following formula:
Figure 2004502673
 Where P is a suitable amino protecting group
Hydrolyzing distamycin A under basic conditions so as to obtain the compound of the above, and appropriately protecting the resulting amino group;
b) the following formula (III):
Figure 2004502673
 Reacting a compound of formula (II) with diphenylphosphoryl azide (DPPA) so as to obtain a compound of formula
c) Formula (IV) below:
Figure 2004502673
 Hydrolyzing the compound of formula (III) under basic conditions so as to obtain a derivative of
d) Formula (V) below:
Figure 2004502673
 (Wherein P 1 and P 2 are the same and are hydrogen atoms, or when P 1 and P 2 are other than a hydrogen atom, they are the same amino protecting group as P or an amino protecting group different from P)
Reacting a compound of formula (IV) with a suitable guanylating agent so as to obtain a derivative of
e) Formula (I) below:
Figure 2004502673
 (Wherein P is hydrogen)
Deprotecting a guanidino group and an amino group so as to obtain a derivative of
f) The compound of formula (I) is converted to a compound of formula (VII) to give a compound of formula (VII):
R-COZ (VIII)
Wherein R has the meaning indicated above and Z is hydroxy or a suitable leaving group.
Acylating with a carboxylic acid derivative of formula (II) and, if desired, converting the compound of formula (VII) to a pharmaceutically acceptable salt. 式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるＺが、ヒドロキシ、臭素または塩素から選択される、請求項９に記載の方法。10. The method according to claim 9, wherein Z in the compound of formula (VIII) is selected from hydroxy, bromine or chlorine. 下記式（ＶＩＩ）：
Figure 2004502673
（式中、Ｒは、下記式の基であり：
Figure 2004502673
（ここで、
Ｒ１は塩素原子または臭素原子であり；
ＸおよびＹは同一または異なって、窒素またはＣＨ基から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を合成するための請求項９に記載の方法。The following formula (VII):
Figure 2004502673
 Wherein R is a group of the formula:
Figure 2004502673
 (here,
R 1 is a chlorine or bromine atom;
X and Y are the same or different and are selected from nitrogen or CH groups)
10. The method according to claim 9, for synthesizing a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 下記の化合物：
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（内部コードＰＮＵ１６６１９６）；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−（｛［４−（｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−（｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；および
Ｎ−（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（｛４−［（−３−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−２−プロペノイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
からなる群より選択され、場合により薬学的に許容される塩の形態にある化合物を合成するための請求項９に記載の方法。The following compounds:
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrole-2-carboxamide (internal code PNU166196);
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-chloroacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrrole-2-carboxamide;
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-imidazole-2-carboxamide;
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -3-[(2-bromoacryloyl) amino] -1-methyl- 1H-pyrazole-5-carboxamide;
N- (5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1 -Methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-({[4-({4- [bis (2-chloroethyl) amino] benzoyl} amino) -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl] carbonyl {Amino) -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide;
N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino ] Carbonyl {-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -3-({4- [bis (2-chloroethyl) amino] benzoyl {Amino) -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide; and N- (5-{[(5-{[(2-{[amino (imino) methyl] amino} ethyl) amino] carbonyl} -1 -Methyl-1H-pyrrol-3-yl) amino] carbonyl} -1-methyl-1H-pyrrol-3-yl) -4-[({4-[(-3--3-4- [bis (2-chloroethyl ) Amino] phenyl} -2- Lopenoyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrol-2-yl {carbonyl) amino] -1-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide, optionally a pharmaceutically acceptable salt of 10. The method of claim 9 for synthesizing a compound in a form.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10239479A1 (en) 2002-08-28 2004-03-04 Bayer Cropscience Ag New pyrrole or furan derivative spiro-cyclic ketoenol compounds, useful as pesticides, e.g. insecticides, acaricides, nematocides, ectoparasiticides, fungicides, herbicides or bactericides
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WO2004099155A2 (en) * 2003-05-02 2004-11-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazole-3-carboxylic acid (phenyl) amide derivates and related compounds as bradykinin b1 receptor antagonists for the treatment of inflamatory diseases

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (en) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia METHOD FOR PRODUCING POLY-4-AMINOPYRROL -2-CARBOXAMIDO DERIVATIVES
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
CA1306693C (en) 1986-10-07 1992-08-25 Sergio Tognella Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (en) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 Antitumor agent
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives
IT1272234B (en) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche GLUTATIONIC DERIVATIVES OF ANTHRACYCLINES AND PROCEDURE TO OBTAIN THEM.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
AU1596097A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione

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