JP2004501867A - Azole compounds as therapeutics for fungal infections - Google Patents

Abstract

The present invention relates to derivatives of azole compounds which have improved antifungal activity compared to known compounds such as fluconazole and itraconazole, in particular substituted derivatives and processes for their preparation. The present invention also relates to pharmacological compositions containing the compounds of the present invention and their use in treating and / or preventing fungal infections in mammals, preferably humans.

Description

【００１３】
そこでは、Ｘは、ＣＨ_２，ＣＯ，ＣＳ，ＳＯ_２および−Ｎ＝Ｎ−から成るグループから選択され；
Ｒは、（１）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（２）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（３）ハロゲン原子と、（４）ホルミル基と、（５）カルボキシル基と、（６）Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ基と、（７）フェニル基、あるいは、置換されたフェニル基と、（８）ヒドロキシ基と、（９）ニトロ基と、（１０）アミノ基と、（１１）フリル基と、（１２）トリアゾリル基と、（１３）チエニル基と、（１４）ピペラジニル基と、（１５）モルホリニル基と、（１６）チオモルホリニル基と、（１７）イミダゾリル基と、（１８）オキサゾリル基と、（１９）トリアゾロン−イル基と、から成るグループから選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ個別に（１）水素原子、（２）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基、（３）ニトロ基、（４）アミノ基、（５）シアノ基、（６）カルボキシル基あるいは保護カルボシル基、（７）ＳＯ_２Ｒ’（ここではＲ’はアルキル基あるいはアリール基である）、（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基であり、
Ｙは、（１）ハロゲン原子と、（２）ニトロ基と、（３）アミノ基と、（４）シアノ基と、（５）カルボキシル基あるいは保護カルボキシル基と、（６）ヒドロキシ基と、（７）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（８）ＳＯ_２Ｒ’（ここではＲ’は水素原子、アルキル基あるいはアリール基である）と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される置換基により置換されない、あるいは、置換されるフェニル基であり、
Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、ニトロ基と、アミノ基と、シアノ基と、カルボキシル基と、ＳＯ_２Ｒ’（ここではＲ’は水素原子、アルキル基、アリール基である）と、から成るグループから選択され、また、
Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは、ハロゲン原子と、ニトロ基と、シアノ基と、アミノ基と、スルホニル基と、アリール基あるいは置換アリール基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、カルボキシル基あるいは保護カルボキシル基と、から成るグループから個別に選択される。
【００１４】
Ｒ_１が水素以外のものである場合は、化学式ＩＡは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲ，ＲＳ，ＳＲ，ＳＳが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲである。
【００１５】
本発明の第２のアスペクトによると、化学式ＩＢの化合物と、その薬理学的に受け入れられうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグあるいは代謝物が提供され、
【００１６】
【化５３】

【００１７】
そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｙ，Ｒ_３は先に定義されているものと同一のものである。
【００１８】
Ｒ_４は、水素原子と、置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基とから成るグループから選択され、Ｂは酸素原子と硫黄原子とから選択され、また、
Ｒ_５は、（１）水素原子と、（２）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（３）（ａ）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（ｃ）ハロゲン原子と、（ｄ）ホルミル基と、（ｅ）カルボキシル基と、（ｆ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボキシルアミノ基と、（ｈ）フェニル基、あるいは、ナフチルオキシカルボニルアミノ基と、（ｉ）セミカルバジド基と、（ｊ）ホルムアミド基と、（ｋ）チオホルムアミド基と、（ｌ）ヒドロキシ基と、（ｍ）ニトロ基と、（ｎ）アミノ基と、（ｏ）フリル基と、（ｐ）トリアゾリル基と、（ｑ）チエニル基と、（ｒ）オキサゾリル基と、（ｓ）イミダゾリル基と、（ｔ）ＣＦ_３と、（ｕ）ＯＣＦ_３と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるフェニル基と、（４）（ａ）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキル基と、（ｂ）ハロゲン原子と、（ｃ）ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基と、（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（ｅ）ヒドロキシ基と、（ｆ）アミノ基と、（ｇ）カルボキシル基と、（ｈ）トリフルオロメトキシル基と、（ｉ）トリフルオロメチル基と、（ｊ）テトラフルオロエチル基と、（ｋ）テトラフルオロエトキシル基と、（ｌ）テトラフルオロプロピル基と、（ｍ）テトラフルオロプロポキシル基と、から選択される１〜６個の置換基により置換されうるナフチル基、あるいは、ナフチル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基と、から成るグループから選択される。
【００１９】
Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式ＩＡは２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲ，ＲＳ，ＳＲ，ＳＳが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオーの混合物にも関し、また、この状況においてはもっとも好ましい異性体はＲＲである。
【００２０】
本発明の第３アスペクトによると、化学式ＩＩの化合物と、その薬理学的に受け入れられうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグあるいは代謝物が提供される。
【００２１】
【化５４】

【００２２】
Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｂ，Ｙは先に定義されているものと同一のものを表わしている。
【００２３】
Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式ＩＩは２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲ，ＲＳ，ＳＲ，ＳＳが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオーの混合物にも関し、また、この状況においてはもっとも好ましい異性体はＲＲである。
【００２４】
本発明の第４のアスペクトでは、化学式ＩＩＩの化合物と、その薬理学的に受け入れられうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグあるいは代謝物が提供される。
【００２５】
【化５５】

【００２６】
ここでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｙ，Ｂ，Ｒ_５は、上記に定義されているものと同一のものを表わしている。
【００２７】
Ｒ_１が水素原子ではない場合は、化学式ＩＩＩは２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲ，ＲＳ，ＳＲ，ＳＳが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオーの混合物に関し、また、この状況においてはもっとも好ましい異性体はＲＲである。
【００２８】
薬理学的に受け入れられうる、化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの本発明による化合物の非毒性、酸添加塩が、同業者に周知の諸方法により、無機あるいは有機酸により形成されうる。
【００２９】
本発明のさらなる目的は、真菌感染症の治療において、本発明の新規な化合物を含む組成を提供することである。
【００３０】
本発明にはまた、化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物のプロドラッグがその請求範囲内に含まれている。一般的には、こうしたプロドラッグは、定義されている化合物にインビボにて容易に変換される、そうした化合物の官能基誘導体である。適当なプロドラッグの選択および調製に対する通常の手順は公知のものである。
【００３１】
本発明にはまた、薬理学的に受け入れられうるキャリアーおよび任意の賦形剤と組み合わせて、上記の化学式の薬理学的に受け入れられうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、プロドラッグ、代謝物が含まれる。
【００３２】
本発明の他の利点は、以下の説明の中に述べられる、また、部分的にはその説明から明らかになるものであり、あるいは本発明の実施により教示されうるものである。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
上記のアスペクトを達成するために、また、本明細書において実施され、また説明されているように、本発明の目的により、化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物の合成に関するプロセスが提供されるが、そこでは、Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｘ，Ｙ，Ｘ_１，Ｙ_１，Ｘ_２，Ｙ_２，Ｚ，Ｂは先に定義されているものと同一のものである。本発明の化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物は、スキームＩＡ，ＩＢ〜ＩＸの中で以下に示されているように、反応シーケンスに従うことにより、調製されうる。
【００３４】
スキームＩＡ
【００３５】
【化５６】

【００３６】
スキームＩＡにおいては、上に示してあるように、化学式ＩＡの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そこでは、
Ｘは、ＣＨ_２と，ＣＯと，ＣＳと，ＳＯ_２と、−Ｎ＝Ｎ−と、から成るグループから選択され、
Ｒは、（１）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（２）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（３）ハロゲン原子と、（４）ホルミル基と、（５）カルボキシル基と、（６）Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ基と、（７）フェニル基あるいは置換フェニル基と、（８）ヒドロキシ基と、（９）ニトロ基と、（１０）アミノ基と、（１１）フリル基と、（１２）トリアゾリル基と、（１３）チエニル基と、（１４）ピペラジニル基と、（１５）モルホリニル基と、（１６）チオモルホリニル基と、（１７）イミダゾリル基と、（１８）オサゾリル基と、（１９）トリアゾロン−イル基と、から成るグループから選択され、
Ｒ_１およびＲ_２は、（１）水素原子と、（２）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（３）ニトロ基と、（４）アミノ基と、（５）シアノ基と、（６）カルボキシル基、あるいは、保護カルボシル基と、（７）ＳＯ_２Ｒ’（ここではＲ’は水素原子、アルキル基あるいはアリール基である）と、（８）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択され、
Ｙは、（１）ハロゲン原子と、（２）ニトロ基と、（３）アミノ基と、（４）シアノ基と、（５）カルボキシル基、あるいは保護カルボキシル基と、（６）ヒドロキシ基と、（７）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（８）ＳＯ_２Ｒ’ （ここではＲ’は水素原子、アルキル基あるいはアリール基である）と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される置換基により置換されない、あるいは置換されるフェニル基であり、
Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基と、ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、ニトロ基と、アミノ基と、シアノ基と、カルボキシル基と、ＳＯ_２Ｒ’（ここではＲ’は水素原子、アルキル基、アリール基である）と、から成るグループから選択され、また、
Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは、ハロゲン原子と、ニトロ基と、シアノ基と、アミノ基と、スルホニル基と、アリール基あるいは置換アリール基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、カルボキシル基あるいは保護カルボキシル基と、から成るグループから個別に選択される。
【００３７】
Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式Ｉは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲと，ＲＳと，ＳＲと，ＳＳと、が存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲであり、これは、化学式Ｉ（そこでは、Ｘ，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_３は上で定義されているものと同一のものを表わしている）の所望される化合物をもたらすため、水素化ナトリウムの存在下で、化学式ＩＶの１，２，４−トリアゾールの１−［２−（２，４−二置換フェニル）−２，３−エポキシ誘導体（そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１は上に定義されているものと同一である）を化学式Ｖのトリアゾル−３−オン誘導体（そこでは、Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは上で定義されているのと同一のものを表わしている）と、反応させることから成る。
【００３８】
スキームＩＢ
【００３９】
【化５７】

【００４０】
スキームＩＢにおいては、化学式ＩＢの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｙは上で定義されているものと同一のものであり、Ｒ_４は、置換されない、あるいは置換されるハロゲン原子と、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基とから選択されるものであり、Ｂは酸素原子と硫黄原子とから選択され、Ｒ_５は、（１）水素原子と、（２）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（３）（ａ）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキル基と、（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（ｃ）ハロゲン原子と、（ｄ）ホルミル基と、（ｅ）カルボキシル基と、（ｆ）Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ基と、（ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルアミノ基と、（ｈ）フェニル基あるいはナフチルオキシカルボニルアミノ基と、（ｉ）セミカルバジド基と、（ｊ）ホルムアミド基と、（ｋ）チオホルムアミド基と、（ｌ）ヒドロキシ基と、（ｍ）ニトロ基と、（ｎ）アミノ基と、（ｏ）フリル基と、（ｐ）トリアゾリル基と、（ｑ）チエニル基と、（ｒ）オキサゾリル基と、（ｓ）イミダゾリル基と、（ｔ）ＣＦ_２と，（ｕ）ＯＣＦ_３と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるフェニル基と、（４）（ａ）ハロゲン原子と、ヒドロキシ基と、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、アミノ基と、から成るグループからそれぞれ個別に選択される１〜３個の置換基により置換されない、あるいは、置換されるＣ_１−Ｃ_５アルキル基と、（ｂ）ハロゲン原子と、（ｃ）ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基と、（ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基と、（ｅ）ヒドロキシ基と、（ｆ）アミノ基と、（ｇ）カルボキシル基と、（ｈ）トリフルオロメトキシル基と、（ｉ）トリフルオロメチル基と、（ｊ）テトラフルオロエチル基と、（ｋ）テトラフルオロエトキシル基と、（ｌ）テトラフルオロブロピル基と、（ｍ）テトラフルオロプロポオキシル基と、から選択される１〜６個の置換基により置換されない、あるいは、置換されうるナフチル基あるいはナフチル（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基のグループから選択される。
【００４１】
また、Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式Ｉは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲと，ＲＳと，ＳＲと，ＳＳとが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲであり、これは、化学式ＩＣの化合物を生じさせるために、化学式ＩＤの化合物（そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｙは、上に定義されているものと同一のものである）を、化学式Ｒ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｂの化合物（そこでは、Ｒ_５およびＢは上で定義されているものと同一のものを表わしている）と、反応させることから成るが、そのＲ_４Ｚ（そこでは、Ｒ_４は上で定義されているものと同一のものであり、Ｚはいずれかのハロゲン原子である）との反応において化学式ＩＢの化合物を生じる。
スキームＩＩ
【００４２】
【化５８】

【００４３】
スキームＩＩにおいては、化学式ＩＡの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｙ，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは上で定義されているものと同一のものであり、また、Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式Ｉは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲと，ＲＳと，ＳＲと，ＳＳとが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲであり、これは、化学式ＩＡの化合物をもたらすために、化学式ＶＩのエポキシド誘導体（そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは上に定義されているものと同一のものである）を、１，２，４−トリアゾールと、反応させることから成る。
【００４４】
スキームＩＩＩ
【００４５】
【化５９】

【００４６】
化学式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そこでは、Ｘ，Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｙ，Ｂは先に定義されているものと同一のものを表わしており、また、Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式ＩＩは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲと，ＲＳと，ＳＲと，ＳＳとが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲであり、これは、化学式ＶＩＩＩの化合物（そこでは、Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_５，Ｘ，Ｙ，Ｂは先に定義されているものと同一のものを表わしている）を生じさせるために、化学式ＶＩＩの化合物（そこでは、Ｒ，Ｒ_１，Ｘ，Ｙは、上に定義されているものと同一である）を、化学式Ｒ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｂの化合物（そこでは、Ｒ_５およびＢは上で定義されているのと同一のものを表わしている）と、反応させることから成る。化学式ＶＩＩＩの化合物（そこでは、Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、また、Ｚはいずれかのハロゲン原子である）は、Ｒ_４Ｚとの反応において、化学式ＩＩの化合物（そこでは、Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｘ，Ｙ，Ｂは先に定義されているものと同一のものを表わしている）を生じる。
スキームＩＶ
【００４７】
【化６０】

【００４８】
スキームＩＶにおいては、化学式ＩＩＩの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そこでは、Ｒ，Ｒ_１，Ｒ_５，Ｘ，Ｙ，Ｂは上で定義されているものと同一のものであり、また、Ｒ_１が水素原子以外のものである場合は、化学式ＩＩＩは、２つの不斉中心を有し、また、４つの可能なエナンチオマー、すなわち、ＲＲと，ＲＳと，ＳＲと，ＳＳとが存在する。本発明は、個々の異性体だけではなく、エナンチオマーの混合物にも関し、また、この状況においてもっとも好ましい異性体はＲＲであり、これは、化学式ＶＩＩＩの所望される化合物を生じさせるために、、化学式ＩＸの化合物を、化学式Ｂ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ_５の化合物（そこでは、ＢおよびＲ_５は上で定義されているのと同一のものを表わしている）と、反応させることから成る。
スキームＶ
【００４９】
【化６１】

【００５０】
スキームＶにおいては、三塩化アルミニウムなどのルイス酸触媒の存在下で、化学式ＸＩの塩化クロロアセチルによる処理において、化学式Ｘの１，３−ジフルオロベンゼンは、化学式ＸＩＩのα−クロロ−２，４−ジフルオロアセトフェノンを生じる。化学式ＸＩＩのこの化合物はさらに、化学式ＸＩＩＩの２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２’−４’−ジフルオロアセトフェノンを得るように、１，２，４−トリアゾールと反応させる。化学式ＸＩＩＩのこの化合物はさらに、化学式ＩＶ（そこでは、Ｒ＝Ｆ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ_１＝Ｈ）の１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールをもたらすために、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させる。米国特許第４，４０４，２１６号に記載されているように、この手順は化学式ＩＶの化合物を調製するよう、追随される。
【００５１】
化学式Ｖ（そこでは、Ｒ_３＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）のトリアゾール−３−オン誘導体（そこではＲ_２，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一のものである）は、化学式ＸＶの相当するニトロアリール化合物を生じさせるために、化学式ＸＩＶの置換フェニルピペラジンを、４−クロロニトロベンゼンと、反応させることにより調製され、その触媒還元において、それは化学式ＸＶＩのアニリノ誘導体をもたらす。化学式ＸＶＩの化合物は、化学式ＸＶＩＩのカルバミン酸フェニル誘導体をもたらすために、クロロギ酸フェニルによりアクリル化される。化学式ＸＶＩＩのこれらカルバミン酸エステル誘導体のヒドラジン水化物との反応は、化学式ＸＶＩＩＩのセミアルバジド誘導体を生じるが、それはホルムアミジン誘導体によるその環化においては、化学式Ｖ（そこでは、Ｒ_３＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）のトリアゾール−３−オン誘導体を生じる。化学式Ｖの化合物と化学式ＩＶ（そこでは、Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｘ＝ＣＨ_２）の化合物との反応は、化学式ＩＡ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻，Ｒ_３＝Ｈ）の所望される化合物（そこでは、Ｒ_２，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一のものである）をもたらすために水素化ナトリウムの存在下で実施される。
スキームＶＩ
【００５２】
【化６２】

【００５３】
化学式ＩＡ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝ＣＨ_３，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻ ，Ｒ_３＝Ｈ）の化合物（そこでは、Ｒ_２，Ｘ_１，Ｙ_１，Ｘ_２，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一のものを表わす）は、スキームＶＩにおいて実施される以下の反応シーケンスにしたがって合成される。したがって、化学式Ｘの１，３−ジフルオロベンゼンは、化合物（±）２−クロロ−２−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンを生じさせるために、化学式ＸＩＸのラセミ体（±）塩化２−クロロプロピオニルと反応させる。スキームＶにおいて説明されているように、反応シーケンスを追随することにより順々に調製される化学式Ｖの中間体（そこでは、Ｒ_２，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一の通常のものを表わす）は、化学式ＸＸＩの化合物（そこでは、Ｒ_２，Ｘ_１，Ｘ_２，Ｙ_１，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一の通常のものを表わす）をもたらすために、水素化ナトリウムの存在下で、化学式ＸＸの（±）２−クロロ−２−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンにより縮合される。化学式ＸＸＩの化合物は、化学式ＶＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝ＣＨ_３，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻ ，Ｒ_３＝Ｈ）のエポキシド誘導体を生じさせるために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中に入れたヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（ＴＭＳＩ）によりエポキシ化され、その後に、化学式ＩＡ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝ＣＨ_３，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻ ，Ｒ_３＝Ｈ）の化合物（そこでは、Ｒ_２，Ｘ_１，Ｙ_１，Ｘ_２，Ｙ_２，Ｚは先に定義されているものと同一のものである）を生じさせるため、１，２，４−トリアゾールにより縮合される。
スキームＶＩＩ
【００５４】
【化６３】

【００５５】
化学式ＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の化合物（そこではＲ_４，Ｒ_５，Ｂは先に定義されているものと同一のものを表わしている）は、スキームＶＩＩにおいて上に示したような反応シーケンスを追随することにより合成される。したがって、化学式ＶＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−１−［４−（ピペラジニル）フェノキシ］−プロパン−２−オール（ファイザー社に譲渡された米国特許第５，０２３，２５８号の中に開示されているプロセスにより調製される）は、化学式Ｂ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ_５の化合物（そこではＢおよびＲ_５が先に定義されているのと同じものである）による処理においては、化学式ＶＩＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の化合物（そこでは，Ｒ_５およびＢは先に定義されているものと同一である）を生じる。化学式ＶＩＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の化合物はさらに、水素化ナトリウムの存在下で、Ｒ_４Ｚと反応させて、化学式ＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の要求されている化合物（そこでは、Ｒ_４，Ｒ_５，Ｂは先に定義されているものと同一のものである）を生じる。
スキームＶＩＩＩ
【００５６】
【化６４】

【００５７】
スキームＶＩＩＩにおいては、化学式ＸＸＩＩＩの１−アセチル−４−ヒドロキシフェニルピペラジンによる処理において化学式ＸＸＩＩの２−クロロ−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンは、ジメチルホルムアミドの中に入れた炭化カリウムの存在下で化学式ＸＸＩＶの２−［４−（４−アセチルピペラジン）フェノキシ］−２−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンを生じ、また、ＤＭＳＯ中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＴＭＳＩ）による処理において、それは、化学式ＸＸＶのそれに相当するエポキシドを生じる。化学式ＸＸＶのこの化合物は、化学式ＸＸＶＩの化合物を生じさせるために、１，２，４−トリアゾールと反応させ、また、それは、ジオキサンの中に入れた水酸化ナトリウムによる加水分解において順々に化学式ＶＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝ＣＨ_３，Ｒ_３＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の化合物を生じる。化学式ＶＩＩの化合物は、Ｒ_５−Ｎ＝Ｃ＝Ｂとの反応において、化学式ＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝ＣＨ_３，Ｒ_４＝Ｈ）の化合物（そこではＲ_５およびＢは先に定義されているものと同一のものを表わしている）を生じる。
スキームＩＸ
【００５８】
【化６５】

【００５９】
スキームＩＸにおいては、化学式ＸＸＶＩＩのＮ−メチル−４−ニトロアニリンによる処理において、化学式ＩＶ（そこでは、Ｒ＝Ｆ，Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ_１＝Ｈ）の１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、化学式ＸＸＶＩＩの３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−プロパン−３−アミノ−２−オールを生じ、また、チャコール上のパラジウムによる還元においては、それは、化学式ＩＸ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフェニル）］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）−プロパン−３−アミノ−２−オールを生じ、また、Ｂ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ_５との反応においては、それは、化学式ＩＩＩ（そこでは、Ｘ＝ＣＨ_２，Ｒ＝Ｆ，Ｒ_１＝Ｈ，Ｙ＝Ｃ_６Ｈ_４ ⁻）の化合物（そこでは、ＢおよびＲ_５は先に定義されているものと同一のものである）を生じる。
【００６０】
特定の酸、塩基、溶媒、触媒、酸化剤、還元剤などが記載されている上記のスキームにおいては、その他の酸、塩基、溶媒、触媒、酸化剤、還元剤などを使用しうることが理解されて然るべきである。同様に、その反応温度やその反応の持続時間は必要に応じて調節されうる。
【００６１】
本発明によるものであり、またスキームＩＡ，ＩＢ〜ＩＸにより生産することができる特定の化合物の実例としての一覧表には、以下のものが含まれる。すなわち、
化合物Ｎｏ． 化学名
１． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
２． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
３． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−［４−（１−フェニルピペラジニル）フェニル］−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（１−フェニルピペラジニル）フェニル］−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
７． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
８． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１０． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１１． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１２． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１３． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１４． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１５． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１６． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１７． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１８． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
１９． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
２０． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
２１．２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
２２． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
２３．２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２４． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２５． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２６． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２７． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２８． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
２９． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３０． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３１． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３２． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３３． ２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３４． ２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３５． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３６． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
３７． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
３８． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジアミノフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
３９． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４０． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４１． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４２． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４３． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４４． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４５． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［１−フェニルピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４６． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
４７． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４８． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
４９． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５０． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５１． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５２． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５３． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５４． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５５． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５６． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５７． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５８． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
５９． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６０． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−エチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６１． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６２． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６３． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
６４． ３−｛４−［４−（ｐ−トリルチオウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
６５． ３−｛４−［４−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノ）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
６６． ３−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
６７． ３−｛４−［４−（４−クロロフェニルチオウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
６８． ３−｛４−［４−（１−ナフチルチオウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
６９． ３−｛４−［４−（１−ナフチルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
７０． ３−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル チオウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
７１． ３−｛４−［４−（４−メトキシフェニルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
７２． ３−｛４−［４−（２，４−ジクロロフェニルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
７３． ３−｛４−［４−（４−クロロフェニル−Ｎ−エチルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
７４． ３−｛４−［４−（４−クロロフェニル−Ｎ−エチルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−エトキシ−３−プロパン
７５． ３−｛４−［４−Ｎ（４−クロロフェニル）−Ｎ−（メチルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−メトキシプロパン
７６． ３−｛４−［４−（４−アミノフェニルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
７７． ［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール
７８． ［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール
７９． １−｛４−［４−（４−トリフルオロメチルフェニルウレイド）ピペラジニル］フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
８０． ３−｛４−［４−（フェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール
８１． ３−｛Ｎ−［４−（フェニルチオウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８２． ３−｛Ｎ−［４−（イソプロピルチオウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８３． ３−｛Ｎ−［４−（ｐ−トリルチオウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８４． ３−｛Ｎ−［４−（ｐ−フルオロフェニルウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８５． ３−｛Ｎ−［４−（ｐ−ニトロフェニルウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８６． ３−｛Ｎ−［４−（ｐ−クロロフェニルウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８７． ３−｛Ｎ−［４−（カルボキシメチル）−フェニルウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８８． ３−｛Ｎ−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−フェニルウレイド］−フェニル｝−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
８９． ３−｛Ｎ−［４−（ｐ−クロロフェニルチオウレイド）−フェニルウレイド）−フェニル］−Ｎ−メチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール
９０． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（イソプロピルチオウレイド）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９１． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９２． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニルチオウレイド）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９３． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９４． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−（カルボキシエチル）−フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
９５． ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
本発明の化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物に属する化合物の好ましいグループは、表Ｉ〜表ＩＶに示してあるが、本発明はそこに与えられている化合物には限定されない。
【００６２】
【表１】

【００６３】
【表２】

【００６４】
【表３】

【００６５】
【表４】

【００６６】
さまざまな置換基により、化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩに記載されている化合物だけではなく上記一覧に記載されている化合物は全て、α−メチル化された異性体の混合物、非α−メチル化された異性体の混合物、あるいは純粋なＲＲ異性体であるかどうかにより、先に説明した諸方法を使用して調製された。
【００６７】
以下に記載される実施例は、好ましい化合物のための特定調製法とともに一般的な合成手順を示している。その実施例は本発明の詳細を図示説明するように付与されているのであり、また、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００６８】
化合物の大半のものは、ＮＭＲ，ＩＲを使用して特徴付けられているものであり、また、クロマトグラフィにより精製された。未精製の生成物は、固定相シリカゲル（１００〜２００あるいは６０〜１２０メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィ精製にかけた。
実施例１
２−｛２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］｝−４−｛［４−［４−（置換／非置換フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２−置換トリアゾール−４−オン
ステップ１：２−クロロ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンの調製
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）の中に入れた１，３−ジフルオロベンゼンの溶液の中に、無水塩化アルミニウム（１，３−ジフルオロベンゼンの１．２モル当量）を２５〜３５℃にて添加し、３０分間攪拌した。その反応混合液はその後に、０℃に冷却され、また、ＤＣＥの中に入れた塩化クロロアセチル（１，３−ジフルオロベンゼンの１．１モル当量）を、その反応温度を２０℃以下に保ちながら、３０〜６０分の間にわたって、その中に添加した。その添加が終了した後、その反応混合液は２５〜３０℃にて、５〜７時間攪拌した。その反応混合液はその後にＤＣＥにより希釈され、また、０〜５℃にて、希釈塩化水素酸（５％）の中に注ぎ入れる。その混合液はその後にＤＣＥにより抽出された。その結合させた有機層は５％水性重炭酸ナトリウム溶液および水により連続的に洗浄された。ｎ−へキサンとともに粉末にされる際に白結晶性物質としてその主題の化合物を生じた油を、減圧下でその有機層からＤＣＥを蒸発させて生じさせた（理論上の収率７５％）。
【００６９】
ステップ：２−（１Ｈ，２，４−トリアゾール−１−イル）−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン
ステップ−１において得られた生成物は、還流条件下で、塩基として重炭酸ナトリウムの存在下で、また溶媒としてトルエンの存在下で、１，２，４−トリアゾール（１．２モル当量）と反応させた。その反応が終了した後、その反応混合液は砕いた氷の中に注ぎ入れ、また、結合させた有機層はその後に、水で洗浄され、また、次のステップなどで、その後に使用された淡い黄色の固体化合物を生じさせるために、エチルアセテート−へキサン混合物から再結晶化された茶色の半固体化合物を生じさせるために、減圧下で濃縮された。
ステップ３：１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロピル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ステップ２の生成物はトルエンの中で溶解させ、ヨウ化トリメチルスルホキソ二ウム（ＴＭＳＩ）、セトラミド、２０％水性水酸化ナトリウム溶液の付加がその後に行われた。この混合液はその後に４時間６０℃にて加熱された。その反応が終了した後、トルエンで希釈され、また、冷却した水の中に注ぎ入れた。その有機層は水で洗浄され、また、次のステップでカラムクロマトグラフィによる精製（シリカゲル）後に、使用された薄い茶色の油を生じさせるために、減圧下で濃縮された。
ステップ４：１−（置換フェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製
置換フェニルピペラジンは、６〜８時間１３５〜１４０℃の温度で、無水炭化カリウム（１．５モル当量）を使用して、ジメチルスルホキシド［ＤＭＳＯ］の中に入れた４−クロロニトロベンゼン（フェニルピペラジンの１．１モル当量）と反応させた（５回）。反応混合液は、砕いた氷の中に注ぎ入れ、また、その化合物が、固体としてか、あるいは、塩素化有機溶媒により抽出することにより、分離された。６〜８時間３０〜３５℃にて真空下で乾燥した後、その化合物は次のステップのためのそうしたものとして使用された。
【００７０】
ステップ５：１−（置換フェニル）−４−（４−アミノフェニル）ピペラジンの調製
ニトロ化合物はその後、以下の２つの方法によりアミンに還元された。すなわち、
方法　１：ステップ４の化合物はメタノールの中で溶解させ、チャコール上のパラジウム（湿ったもの、１０％ｗ／ｗ）が窒素雰囲気下で添加され、その後にギ酸アンモニウムの添加（５モル当量）が行われた。反応混合物はその後４５〜７０℃の範囲の温度で、その反応の完了まで攪拌された。その反応が終了した後、その混合液はその後２５〜３０℃まで冷却され、ろ過された。そのろ過物はその後に、ジクロロエタンの中で再び溶解されて、水で洗浄された残基を生じさせるために減圧下で濃縮された。濃縮において、その有機層は所望された生成物を生じた。
方法　２：ステップ４の化合物は、６〜８時間５．０モル当量の塩化第１スズ二水化物の存在下で酢酸エチルの中で還流させた。その反応の完了後、その反応混合物が１０％水性重炭酸ナトリウムの中に注ぎ入れ、また、酢酸エチルにより抽出された。結合させたその有機層はその後に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、また、所望された生成物を生じさせるために、減圧下で濃縮された。
【００７１】
ステップ６：［４・（４・（置換／非置換フェニル））−１・ピペラジニル］カルバミン酸フェニル
ステップ５から得られたアミンはジクロロエタン（ＤＣＥ）とピリジンの混合物の中で溶解させて、５℃まで冷却した。ＤＣＥの中に入れたクロロギ酸フェニル（１．４モル当量）の溶液が、反応温度が３５℃以下のままであるような速度でアミンの溶液の中に添加された。その添加が終了した後、反応混合物は３〜５時間４０℃にて真空下で撹拌された。溶媒はｎ・ヘキサンとともに粉末にされる際に、茶色の固体を生じた茶色っぽい残留物を生じさせるために減圧下で溶媒を蒸散させた。その後、得られたものは重炭酸ナトリウムと水の５％水性溶液で洗浄された。その後、それは、相当するカルバミン酸エステルを生じさせるために、３〜５時間４０℃にて真空下で乾燥させた。
【００７２】
ステップ７：Ｎ・［４・［（４・置換フェニル）１−・ピペラジニル］フェニル］ヒドラジンカルボキサミド
ステップ６で得られたカルバミン酸エステルは、１，４−ジオキサンの中で攪拌され、その後、室温にてヒドラジン水化物の添加（２．５モル当量、９８％）が行われた。４〜６時間反応混合液を還流した後、ジエチルエーテルの中に入れた１０％メタノールとともに粉末にされた固体残留物を生じさせるために溶媒は蒸散され、その分離固体をろ過し、また、相当のセミアルバジドを生じさせるために、４〜６時間３５〜４０℃にて真空下で乾燥された。
【００７３】
ステップ８：４−（４−置換フェニル）−１−ピペラジン］フェニル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
そのように得られたセミカルバジドは、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で溶解され、その後に酢酸ホルムアミジン（４．５モル当量）の添加が行われた。３〜５時間１２０〜１３０℃にて加熱した後、反応混合液は重炭酸ナトリウムの冷却飽和水性溶液の中に攪拌しながら注ぎ入れた。そのように得られた固体はろ過され、水で洗浄されて、相当するトリアゾロンを生じさせるために、７時間４０℃にて真空下で乾燥させた。
【００７４】
ステップ９：２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］｝−４−［４−［４−置換フェニル−１−ピペラジニル］フェニル］｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，３−置換トリアゾール−４−オン
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（０．０１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）が、窒素雰囲気を保持しているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）の中で、ステップ８から得られた化合物の攪拌溶液（０．４ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の中に添加された。２５〜３０℃にて攪拌した後、ＤＭＦの中で、ステップ３から得られた化合物の溶液（１．６８ｍｍｏｌ）が、反応混合液の中に４０℃にて一滴ずつ添加され、温度は、８０℃に引き上げられて、約４時間この温度で保持された。その反応が終了した後、反応混合液は３５〜４０℃まで冷却され、冷却水（５０ｍｌ）の中にそれを注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）により抽出された。結合させたその有機層は、水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油状の残留物（０．３ｇ）を生じさせるために真空下で濃縮された。その油は、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用してカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製され、その後、その要求されている化合物を生じさせるために、酢酸エチルをさらに添加するか、あるいは適当な溶媒から結晶化させることが行われた。
【００７５】
実施例２
２−｛［１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ］２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］｝−４−｛［４−［４−（置換／非置換フェニル）フェニル−１−ピペラジニル］フェニル］｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，３−置換トリアゾール−４−オン
ステップ１：２−クロロ−２−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノンの調製
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）の中に入れた１，３−ジフルオロベンゼンの溶液の中に、無水塩化アルミニウム（１．２モル当量）を２５〜３５℃にて添加し、３０分間攪拌した。その反応混合液はその後に、０℃に冷却され、また、ＤＣＥの中で希釈された（±）２−塩化クロロプロピオニル（１．１モル当量）を、その反応温度を２０℃以下に保ちながら、３０〜６０分の間にわたって、その中に添加した。その添加が終了した後、その反応混合液は室温にて５〜７時間攪拌した。精密検査のため、その反応混合液はその後に、ＤＣＥにより希釈され、また、０〜５℃にて、希釈塩化水素酸（５％）の中に注ぎ入れた。その混合液はその後に、ＤＣＥにより抽出される。結合させた有機層は５％水性重炭酸ナトリウム溶液と水により連続的に洗浄された。溶媒は油を得るため、減圧下で蒸散させた。
ステップ２：２−｛［４−［４−（置換／非置換フェニル）ピペラジニル］フェニル−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−オン−２−イル］｝−２（Ｒ／Ｓ）−メチル−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（１．２モル当量）が、窒素雰囲気下で保持されているジメチルスルホキシド（ＤＭＦ）の中で、化学式ＸＩＩの化合物の攪拌溶液（１．０モル当量）の中に添加された。２５〜３０℃にて１時間攪拌した後、ＤＭＦの中に入れた化学式ＸＩＶの化合物の溶液（２モル当量）が、反応混合液の中に約１５℃にて一滴ずつ添加された。その後、その反応混合液は２時間２５〜３０℃にて攪拌され、また、ゆっくりとその温度は、６０℃に引き上げられて、３〜４時間この温度で保持された。その反応が終了した後、反応混合液は２５〜３０℃まで冷却され、冷却水の中にそれを注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出された。結合させたその有機層は、水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油状の残留物を生じさせるために真空下で濃縮された。その油は、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用してカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製され、その後、その要求されている化合物を生じさせるために、酢酸エチルをさらに使用された。
ステップ３：２−｛［１（Ｒ／Ｓ）−メチル−２−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシプロピル］｝−４−［４−（置換フェニル）ピペラジニル］フェニル］｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−置換トリアゾロン
へキサン洗浄水素化ナトリウムはＤＭＳＯの中で攪拌され、その後、１５℃にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＴＭＳＩ）の添加が行われた。その反応混合液は、１〜２時間窒素雰囲気下で２５〜３０℃にて攪拌された。ＤＭＳＯの中に入っているステップ２において得られた化合物の溶液は、２５〜３０℃にて上記混合液の中に添加され、また、その後、１〜２時間８０〜９０℃まで加熱された。分子中の第２キラル中心の生成により、ジステレオマーの２つの対が形成され、ＨＰＬＣの諸方法によってだけではなく、ＴＬＣによっても、両方の方法により、検出された。その反応が終了した後、その反応混合液は２５〜３０℃に冷却され、冷却された食塩水の中に注ぎ込まれ、また、酢酸エチルにより抽出された。その結合させた有機層は水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油か、あるいは、次のステップのためのそうしたものとしてその後に使用されたふわふわした固体かのいずれかを生じさせるために、真空下で濃縮された。ステップ４：２−｛［１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ／１Ｒ，２Ｓ／１Ｓ，２Ｒ］２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］｝−４−｛４−［４−（置換／非置換フェニル）−１−ピペラジニル］フェニル］｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，３−置換トリアゾール−４−オン
１，２，４−トリアゾールが、約１時間２５〜３０℃にてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中に入れた水素化ナトリウムとともに攪拌された。ＤＭＰの中に入れた、ステップ３から得たエポキシドの溶液がその後に２５〜３０℃にてこの反応混合液の中に添加され、また、１００℃にてその反応混合塩を攪拌した。この反応が終了した後、その反応混合液は２５〜３０℃に冷却され、冷却された食塩水の中に注ぎ込まれ、また、酢酸エチルにより抽出された。その化合された有機層は水で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油か、あるいはふわふわした固体かのいずれかを生じさせるために、真空下で濃縮された。そのように得られた化合物は実際には、ＴＬＣ上の２つの箇所を示している４つの異性体の混合体であった。このジアステレオマーの混合体はその後、分取ＨＰＬＣにより分離された。
【００７６】
実施例３
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロンの調製
５−クロロ−２−メチル−フェニルピペラジン（２０．０ｇ）を、８時間１３５〜１４０℃といった温度で無水炭酸カリウム（１９．９ｇ）の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１１０ｍｌ）ＫＵＴＩＥ；Ｑ４−クロロニトロベンゼン（１６．０ｇ）と反応させた。その反応が終了した（ＴＬＣモニタリング）後、その反応混合液は砕いた氷の中に注ぎ入れ、また、その化合物は、オレンジ固体として分離された。６〜８時間２５〜３０℃にて真空下で乾燥した後、そのニトロ化合物（２９．０ｇ，オレンジ固体；融点１４６〜１５０℃）が次のステップのためのそうしたものとして使用された。
【００７７】
そのニトロ化合物（１８．０ｇ）が、８時間かけて第１スズ塩化二水化物の存在下で酢酸エチル（１５０ｍｌ）の中に還流された。その反応が完了した後、その反応混合液は１０％水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）の中に注ぎ入れられ、また、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）により抽出された。化合された有機層は水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄され、またその後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その有機層は所望されるアミン（１５．３ｇ，茶色の油；収率；９３％）を生じさせるために真空下で濃縮された。
【００７８】
アミン（１５．０ｇ）はジクロロエタン（ＤＣＥ）（８０ｍｌ）とピリジン（３０ｍｌ）の混合液の中で溶解させた。その反応混合液は約１５℃まで冷却した。ＤＣＥ（１０ｍｌ）の中に入れたクロロギ酸フェニル（１１．６７ｇ）の溶液を反応温度が２０℃以下のままであるような速度でアミンの溶液の中に添加された。その添加が終了した後、反応混合物は約３時間２５〜３０℃にて撹拌された。溶媒はｎ・ヘキサン（１５０ｍｌ）とともに粉末にされる際に、茶色の固体を生じた茶色っぽい残留物を生じさせるために減圧下で蒸散させた。固体はｎ−へキサン（２ｘ１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）の５％水性溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄され、その後、それは、相当するカルバミン酸エステル（収率８６％）、融点２０１〜２０５℃を生じさせるために、５時間４０℃にて真空下で乾燥させた。
【００７９】
カルバミン酸エステル（１８．０ｇ）は、１，４−ジオキサン（１３０ｍｌ）の中で攪拌され、その後、２５〜３０℃にてヒドラジン水化物（９８％）（５．３２ｇ）の添加が行われた。４時間反応混合液を還流した後、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）の中に入れた１０％メタノールとともに粉末にされた固体残留物を生じさせるために溶媒は蒸散され、その分離固体をろ過し、また、相当のセミアルバジド（１５．５ｇ）融点１７７〜１８２℃を生じさせるために、４〜６時間３５℃にて真空下で乾燥された。
【００８０】
セミカルバジド（５．０ｇ）は、乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で溶解され、その後に酢酸ホルムアミジン（６．５ｇ）の添加が行われた。３〜５時間１２０℃にて加熱した後、反応混合液は重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）の冷却飽和水性溶液の中に攪拌しながら注ぎ入れた。そのように得られた固体はろ過され、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄されて、茶色の非晶質の固体として、相当するトリアゾロン誘導体（４．３ｇ，８４％）；融点２５８〜２６２℃を生じさせるために、５時間４０℃にて真空下で乾燥させた。
【００８１】
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（０．５７ｇ，油中の６０％懸濁液）が、窒素雰囲気下で保持されているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）の中にある上記トリアゾール中間体（０．５ｇ）の攪拌懸濁液の中に添加された。２５〜３０℃にて攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）の中で、エポキシド中間体（０．４８１ｇ）の溶液が、反応混合液の中に４０℃にて一滴ずつ添加された。温度は、８０℃に引き上げられて、約４時間この温度で保持された。その後、反応混合液は２５〜３０℃まで冷却され、冷却水（５０ｍｌ）の中に注ぎ入れ、また、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）により抽出された。結合させたその有機層は、水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油状の残留物（０．３ｇ）を生じさせるために真空下で濃縮された。その油状残留物は、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，３００ｍｌ）を使用してカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００〜２００メッシュ）にかけられ、その後、その要求されている化合物（０．４８１ｇ，５７％）融点８２〜９１℃を生じさせるために、酢酸エチル（５００ｍｌ）をさらに添加することが行われた。
【００８２】
実施例４
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物Ｎｏ．２１）
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物Ｎｏ．２２）
ステップ１：２−４−｛４−［４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジニル］フェニル｝−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−オン−２−イル｝−２−（Ｒ／Ｓ）−メチル−２，４−ジフルオロアセトフェノン
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（０．３１１ｇ）が、窒素雰囲気下で保持されているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍｌ）の中にある上記トリアゾール中間体（４−［４−（２−メチル−５−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル−１−（３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン）（２．５ｇ）の攪拌溶液の中に添加された。２５〜３０℃にて攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）の中で、化学式ＸＩＶ（２．７７ｇ）の中間体の溶液が、上記反応混合液の中に１５℃にて一滴ずつ添加された。その反応混合液はその後２時間２５〜３０℃にて攪拌され、その温度は、ゆっくりと６０℃に引き上げられて、３〜４時間この温度で保持された。反応混合液は２５〜３０℃まで冷却され、冷却食塩水（１５０ｍｌ）の中に注ぎ入れ、また、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）により抽出された。結合させたその有機層は、水（４ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油状の残留物に真空下で濃縮された。その原油は、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を使用してカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００〜２００メッシュ）にかけられ、その後、その要求されている精製された形態の化合物（２．６５ｇ，７１％）融点１２５〜１２８℃を生じさせるために、酢酸エチルをさらに添加することが行われた。
【００８３】
ステップ２：２−［１−（Ｒ／Ｓ）−メチル−２−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（０．１２８ｇ）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）の中で攪拌され、その後、１５℃にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（ＴＭＳＩ）の添加が行われた。その反応混合液は２５〜３０℃にて攪拌された後、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）の中にあるステップ１の生成物（０．９ｇ）の溶液を、２５〜３０℃にて上記反応混合液の中に添加し、またその後に約１時間８０〜９０℃にて加熱した。分子中の第２キラル中心の生成により、ジステレオマーの２つの対が形成され、ＴＬＣによってもＨＰＬＣの分析法によっても検出された。その反応が終了した後、その反応混合液は２５〜３０℃に冷却され、冷却された食塩水の中に注ぎ込まれ、また、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）により抽出された。結合されたその有機層は水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油（０．９３ｇ，１００％）これは、次のステップのためのそうしたものとしてその後に使用されたが、それ生じさせるために、真空下で濃縮された。
ステップ３：２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物Ｎｏ．２１）
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物Ｎｏ．２２）
１，２，４−トリアゾール（０．２３２ｇ）が１〜２時間２５〜３０℃にてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）の中に入れた無水炭酸カリウムとともに攪拌された。ＤＭＰ（３．０ｍｌ）の中に入れた、ステップ２から得たエポキシドの溶液がその後に２５〜３０℃にてこの反応混合液の中に添加され、また、１時間９０〜１００℃にてその反応混合液が加熱された。この反応が終了した後、その反応混合液は２５〜３０℃に冷却され、冷却された食塩水（７０．０ｍｌ）の中に注ぎ込まれ、また、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）により抽出された。結合されたその有機層は水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、油を生じさせるために、真空下で濃縮された。そのように得られた化合物は実際には、ＴＬＣ（酢酸エチル）上の２つの箇所を示す２対のジアステレオマーの混合体であった。このジアステレオマーの混合体（０．６１３ｇ，５９％）はその後、化合物Ｎｏ．２１（ＴＬＣ上のより迅速に移動するスポット）（３５ｍｇ）、化合物Ｎｏ．２２（ＴＬＣ上のよりゆっくりと移動するスポット）、その２つのスポットの混合体（５５０ｍｇ）を得るために、カラムクロマトグラフィにより分離された。
【００８４】
実施例５
３−［４−（４−クロロフェニルチオウレイド）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール（化合物Ｎｏ．８９）の調製
ステップ１：３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オールの調製
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５．０ｍｌ）の中に入れた水素化ナトリウム（４２ｍｇ）の攪拌された懸濁液の中に、５〜１０℃にてＮ−メチル−ｐ−ニトロアニリン（１．５ｇ）を添加した。その結果生じた懸濁液が、１時間３０℃にて攪拌され、その後、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）の中に入れたエポキシド（化学式ＩＶ）の溶液の添加が５〜１０℃にて行われた。反応混合液はその後、３０分間３０℃にて攪拌され、１２時間６０〜６５℃まで加熱され、また、３０℃まで冷却された。その反応混合液を氷水混合液の中に注ぎ入れて、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）により抽出された。化合させたその有機層がＤＭ水（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、黄色固体（２．１ｇ，融点２４８〜２５０℃）を生じさせるために、減圧下で濃縮された。
【００８５】
ステップ２：３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オールの調製
メタノールにおけるステップ１の生成物の攪拌された溶液の中に、窒素雰囲気下で、炭素（１０％）（５０％ ｗ／ｗ）（０．５ｇ）上のパラジウムが添加された。懸濁液はその後に１０℃まで冷却され、その後に、ギ酸アンモニウム（１．２ｇ）の添加が１５分以上にわたって行われた。その反応混合液はその後に還流させるために加熱され、また、５時間還流時に攪拌された。反応混合液は３０℃まで冷却され、セライトパッドによりろ過された。化合されたそのろ液は、黄色半固体を、これはジクロロメタン（２００ｍｌ）の中で再溶解されたが、生じさせるために真空下で濃縮された。その有機層はＤＭ水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、また、半固体アミンを、これはさらに精製することなく次のステップにかけられたが、それを生じさせるために、減圧下で濃縮された。
ステップ３：３−［４−（４−クロロフェニルチオウレイド）Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−３−アミノ−２−オール（化合物Ｎｏ．８９）の調製
無水アセトニトリル（５ｍｌ）の中に入れたアミン（ステップＩＩ生成物）（４００ｍｇ）を溶解して、その中にイソチオシアン酸ｐ−クロロフェニル（２２７ｍｇ，１．２モル当量）を添加した。２５〜３０℃にて４時間攪拌し、また、その溶媒はカラムクロマトグラフィを使用して精製された残留物をもたらすために（収率：２００ｍｇ，３４％）、蒸散させた。
【００８６】
実施例６
３−｛４−［４−Ｎ（４−クロロフェニル）−Ｎ−（メチルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−２−メトキシプロパン（化合物Ｎｏ．７５）の調製
無水アセトニトリル（５０ｍｌ）の中に入れた化学式ＶＩＩのアミン（米国特許第５，０２３，２５８号に記載されているようなプロセスを追随することにより調製される）（９ｇ）を溶解して、その中にイソチオシアン酸ｐ−クロロフェニル（４ｇ）を添加した。２５〜３０℃にて１時間その反応混合液を攪拌し、また、カラムクロマトグラフィを使用して後に精製された未精製油をもたらすために（収率：８．３ｇ，７５％）、その溶媒を蒸散させた。
【００８７】
実施例７
［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール（化合物Ｎｏ．７７）の調製と、
［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール（化合物Ｎｏ．７８）の調製
ステップ１：２−｛４−［４−アセチル−１−ピペラジニル］−フェニル｝−２（Ｒ／Ｓ）−メチル−２，４−ジフルオロアセトフェノン
乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中に入れた２−クロロ−２（Ｒ／Ｓ）−メチル−２，４−ジフルオロアセトフェノン（１０．５ｇ）（１．５モル当量）の溶液を、１−アセチル−４−ヒドロキシフェニルピペラジン（８．０ｇ）とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中に入れた炭酸カリウム（１２．１６ｇ）を攪拌した懸濁液の中に５〜１０℃にて添加した。反応混合液はその後に２０分間３０℃にて攪拌され、６０℃に加熱され、約５時間６０℃にて攪拌された。反応混合液はその後２５〜３０℃に冷却され、氷水混合液の中に注ぎ込まれ、また、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）により抽出された。結合されたその有機層は水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、発泡体生成物を得るよう減圧下で（８．０ｇ；７１％）濃縮された。
【００８８】
ステップ２：１−（Ｒ／Ｓ）−メチル−２，３−エポキシプロピル−２−｛４−［（４−アセチルピペラジニル）］−フェノキシ｝−２−（２’，４’−ジフルオロベンゼン）の調製
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中に入れた水素化ナトリウム（１．９７ｇ）の中に、窒素雰囲気下で、１０〜１５℃にてヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９．０７５ｇ）が添加された。発泡体懸濁液は１時間３０℃にて攪拌され、その後に、ＤＭＳＯの中に入れたステップ１の生成物の溶液の添加が１０分間にわたり１０〜１５℃にて行われた。反応混合液はその後９０℃まで加熱され、約４時間９０度にて攪拌された。その反応混合液を冷却し、それを氷水混合液の中に注ぎ入れ、また、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）により抽出した。結合されたその有機層は水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、発泡体生成物を得るよう減圧下で（７．０ｇ；８５％）濃縮された。
ステップ３：１−｛４−［（４−アセチルピペラジニル）−フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）１−（Ｒ／Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール｝｝の調製
乾燥ジメチルスルホアミド（ＤＭＦ）の中に入れた水素化ナトリウム（１．６７ｇ）の懸濁液の中に、窒素雰囲気下で、１，２，４−トリアゾール（２．４ｇ）が添加され、また、１時間３０℃にて攪拌された。ＤＭＦの中に入れたステップ２の溶液が３０℃にて上記懸濁液の中に添加され、その後、８０〜８５℃に加熱され、また、８時間８０〜８５℃にて攪拌された。その反応混合液をその後３０℃に冷却し、それを氷水混合液の中に注ぎ入れ、また、その懸濁液は酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）により抽出された。結合させたその有機層はＤＭ水（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、半固体化合物を生じさせるために減圧下で（６．０ｇ；７３％）濃縮された。
ステップ４：１−［４−（４−（ピペラジニル）−フェノキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）１−（Ｒ／Ｓ）−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オールの調製
ステップ３の生成物（６．０ｇ）は１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）の中で溶解され、その後、水（５０ｍｌ）の中に入れた水酸化ナトリウム（１．０ｇ）の溶液の添加が行われた。この混合液は、還流させるため、加熱され、約５時間還流中にそれを攪拌し、また、半固体残留物を生じさせるために、減圧下で濃縮された。この茶色の半固体は酢酸エチル（２００ｍｌ）の中で再溶解させ、ＤＭ水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、また、純粋な茶色の半固体（４．５ｇ；８１％）を得るよう、濃縮された。
【００８９】
ステップ５：［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール（化合物Ｎｏ．７７）の調製と、
［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］１−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−ピペラジニル］−フェノキシ｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル）−プロパン−２−オール（化合物Ｎｏ．７８）の調製
無水アセトニトリル（５ｍｌ）の中でステップ４の生成物（化学式ＶＩＩ）（８００ｍｇ）として得られたアミンを溶解させ、その後に、イソシアン酸ｐ−クロロフェニル（３．４４ｍｇ）の添加が行われた。このように得られたその反応混合液は室温にて１時間攪拌され、また、その反応が終了した後、その溶媒は半固体残留物、それはカラムクロマトグラフィを使用して精製された茶色の半固体残留物を生じさせるために、蒸散させた。ＴＬＣ上で観察された２つのスポットは、分取ＨＰＬＣ（上部スポット、５０ｍｇ，３０％，化合物Ｎｏ．７７；下部スポット；２５ｍｇ，２０％，化合物Ｎｏ．７８）により分離された。
【００９０】
実施例８
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニルウレイド）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン（化合物Ｎｏ．９１）の調製
無水アセトニトリルの中で化学式ＶＩＩ（米国特許第５，３７１，１０１号に記載されているとおりの方法に追随）の開始アミンを溶解させ、また、それにイソシアン酸ｐ−クロロフェニル（１．２モル当量）を添加し、また、２５〜３０℃にて１時間攪拌した。その反応が完了した後、その溶媒は、カラムクロマトグラフィを使用して精製された未精製の生成物を得るように、蒸散させた。
【００９１】
ＲＲ／ＳＳの割当は、^１ＨＮＭＲ分析に基づいて行われた。
【００９２】
上記に説明されている諸方法の１つあるいはそれ以上により合成された本発明による化合物のいくつかの実施例としての一覧表は、その^１ＨＮＭＲデータに沿って以下に与えられたものである。^１ＨＮＭＲスペクトルは全て、溶媒としてＣＤＣＬ_３を、またそうでなければ特定されない内部標準としてＴＭＳを使用してＢｒｕｃｋｅｒ ＡＭＸ３００ ＮＭＲ機（３００ ＭＨＺ）上で記録された。値は全てｐｐｍで与えられる。
【００９３】
その化合物分析の実施例の中の記号は以下の意味を有する。すなわち、ｓ：一重項状態；ｄ：二重項状態；ｔ：三重項状態；ｑ：四重項状態；ｄｄ：二重二重項状態；ｍ：多重項状態；ｂｒ：広幅；Ｊ：結合定数である。
化合物Ｎｏ．１：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７２〜７．６７（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５２（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４５〜７．４２（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．２６〜７．２３（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．０６〜７．０３（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．９１〜６．８８（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．８３〜６．７７（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１２〜５．０５（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），５．０３〜４．９８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．３８〜４．３３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３９〜３．３７（ｄ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．３１〜１．２８（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．２：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２６〜７．２２（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１６〜７．１３（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．９７〜６．９４（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．８９〜６．８７（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．７７〜６．６３（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１１〜５．０４（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），４．９２〜４．８８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６３〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３４〜３．２８（ｑ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．６４〜１．６１（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．８１〜８．８０（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．４０−８．３６（ｄｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７９〜７．７５（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６５〜７．６２（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５４〜７．５１（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２５〜７．２２（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０９〜７．０７（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．９１〜６．８５（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１７〜５．０５（ｑｄ，２Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３とトリアゾール−ＣＨ_２），４．４６〜４．４１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．５４〜３．５３（ｄ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．３７〜１．３５（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_２）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．７３〜８．７２（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．３２−８．２８（ｄｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１８〜７．１３（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７６〜６．７４（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．７３〜６．６３（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０９〜５．０７（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），４．９３〜４．８８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６４〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．４６〜３．３９（ｑ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．６４〜１．６１（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−［４−（１−フェニルピペラジニル）フェニル］−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７２−７．６７（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝１３．５ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５２（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４４〜７．４１（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．３３〜７．２６（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０７〜６．９７（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９３〜６．８８（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８４〜６．７７（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１２〜４．９８（ｑｄ，２Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３トリアゾール−ＣＨ_２），４．３８〜４．３３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３８〜３．３７（ｄ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．３０〜１．２８（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝６．９ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．６：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（１−フェニルピペラジニル）フェニル］−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１５〜７．１２（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．９７〜６．８７（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７７〜６．６４（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０９〜５．０７（ｑ，２Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３トリアゾール−ＣＨ_２），４．９１〜４．８７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６３〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３４（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．６３〜１．６１（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝６．９ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．７：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７１〜７．６７（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝１３．５ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．６１〜７．５２（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４５〜７．４２（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．３３〜７．３０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．７ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．０６〜７．０１（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８４〜６．７７（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１２〜５．０５（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），５．０３〜４．９８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．３８〜４．３４（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３９〜３．３７（ｄ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．３０〜１．２８（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．８：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３９〜７．２５（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１５〜７．１２（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝９．０ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），６．９９〜６．９３（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７９〜６．６５（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１０〜５．０５（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），４．９１〜４．８７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６２〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３１（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．６３〜１．６０（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．９：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７４〜７．７０（ｄ，２Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５４（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４８〜７．３９（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１９〜７．０７（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１５〜５．０１（ｑｄ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３とトリアゾール−ＣＨ_２），４．４０〜４．３５（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．４３（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．３２〜１．３０（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝７．２ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１０：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４３〜７．３２（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．００〜６．９７（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７８〜６．６６（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１３〜５．０７（ｑ，１Ｈ；−ＣＨ．ＣＨ_３），４．９５〜４．９０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６５〜４．６１Ｃｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈ２；トリアザール−ＣＨ_２），３．３９（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），１．６６〜１．６４（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝９．６ Ｈｚ；−ＣＨ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１１：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９６．０９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５５〜７．５７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４１〜７．４４（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７７〜７．０７（ｍ，８Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１０〜５．１７（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．９８〜５．０３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．３３〜４．３７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３８〜３．４０（ｍ，４Ｈ；；２ｘ−ＣＨ_２），３．２５〜３．２９（ｍ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），１．２８（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１２：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．６０〜７．４０（ｍ，１２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０４〜５．１１（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．８７〜４．９２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．５８〜４．６３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３３〜３．４４（ｍ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２），３．２３〜３．２５（ｍ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２−），１．２８（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ．ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１３：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５１（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４４〜７．４１（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０７〜７．０４（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９８〜６．９５（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８９〜６．８６（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８２〜６．７７（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１０〜４．９９（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．３７〜４．３３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ_３），３．４１〜３．３８（ｔ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２），３．２５〜３．２２（ｔ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），１．３０〜１．２５（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１５：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ （ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７３〜７．６９（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５３（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４６〜７．４３（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１０〜７．０５（ｔ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．００〜６．９８（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８５〜６．７９（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１４〜５．００（ｍ，２Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．３９〜４．３５（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．４０〜３．３８（ｄ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），３．３０〜３．２９（ｄ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），１．３２〜１．３０（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１６：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３３〜７．２３（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０９〜７．０６（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９８〜６．９５６（ｔ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９０〜６．８７（ｄ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７６〜６．５７（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０５〜４．９８（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ−ＣＨ_３），４．８７〜４．８１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．５７〜４．５２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．２７〜３．２５（ｔ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．１９〜３．１８（ｔ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），１．５７〜１．５５（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１７：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．９８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７４〜７．６９（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５３（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４６〜７．４３（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１６〜７．１３（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０８〜７．０５（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９８〜７．９７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８６〜７．９８（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１４〜５．００（ｍ，２Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．３９〜４．３５（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．４０〜３．３８（ｄ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．３３〜３．３２（ｄ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），２．３１（ｓ，３Ｈ；Ａｒ−ＣＨ_３），１．３２〜１．２９（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．１９：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ７．４８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５３〜７．６１（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．４７〜７．０８（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７８〜６．８５（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０７〜５．１４（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），５．００〜５．０５（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．３４〜４．３９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３７〜３．４０（ｍ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．０５〜３．０９（ｍ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），２．３３（ｓ，３Ｈ；ＣＨ_３），２．３０（ｓ，３Ｈ；ＣＨ_３），１．２９〜１．３２（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．２０：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９４〜７．１４（ｍ，７Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．６３〜６．７６（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．０４〜５．１１（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７Ｈ_２：−ＣＨ），４．８７〜４．９２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５Ｈ_２，−ＣＨ）４．５８〜４．６３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３１〜３．３４（ｍ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．０２〜３．０３（ｍ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），２．２９（ｓ，３Ｈ；−ＣＨ_３），２．２８（ｓ，３Ｈ；ＣＨ_３），１．６１〜１．６３（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．２１：
２−｛［１Ｒ２Ｒ／１Ｓ２Ｓ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．０３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７８〜７．７３（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．６０（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０〜７．４７（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１９〜７．０３（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８９〜６．８２（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１６〜５．０４（ｍ，２Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．４３〜４．３９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．４５〜３．４１（ｄ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．１３〜３．１０（ｄ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），２．３５（ｓ，３Ｈ；Ａｒ−ＣＨ_３），１．３６〜１．３３（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．２２：
２−｛［１Ｒ２Ｓ／１Ｓ２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル｝−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４６〜７．３９（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２１〜７．１５（ｔ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０５〜６．９９（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７９〜７．７２（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），５．１５〜５．１３（ｑ，１Ｈ；Ｊ＝７ Ｈｚ；−ＣＨ−ＣＨ_３），４．９８〜４．９３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），４．６９〜４．６４（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；−ＣＨ），３．４０〜３．３７（ｔ，４Ｈ；２ｘ−ＣＨ_２），３．１０〜３．０７（ｄ，４Ｈ；２ｘＣＨ_２ ⁻），２．３３（ｓ，３Ｈ；Ａｒ−ＣＨ_３），１．６９〜１．６７（ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ；３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３５：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０２〜６．７９（ｍ，９Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．５５〜４．５０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２）４．１８〜４．１３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．８９（ｓ，３Ｈ；ｏ−ＯＣＨ_３ ⁻），３．４１（ｓ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２１（ｓ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），２．０４（ｓ，３Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３６：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ_６）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５２（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３２〜７．３０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝８．７ Ｈｚ；Ａｒ−Ｈ），７．０８〜７．２９（ｍ，９Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８６〜６．７９（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．５０〜４．６０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．１９〜４．１５（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３９−３．３３（ｂｒ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２６（ｓ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），２．０４（ｓ，３Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３７：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５９〜７．５６（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９９〜６．９７（ｄ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８５〜６．７６（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３３（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３８：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジアミノフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２８〜７．２５（ｄ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０１〜６．９８（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．１５〜６．１０（ｍ，ｂｒ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６５〜４．６０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２３〜４．１８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．０２〜３．００（ｄ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．３９：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６４〜７．５５（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２７（ｔ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１４〜７．１１（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０３〜６．９９（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９３〜６．８０（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６６〜４．６１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２３〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３８〜３．３６（ｄ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．３１〜３．２９（ｄ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），２．３１（ｓ，３Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_３），ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４０：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジニトロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．７４〜８．７３（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．３３〜８．２９（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５３（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３２〜７．２９（ｄ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１９〜７．１６（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９８〜６．９５（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ；；Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６２〜４．５７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２２〜４．１８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．４６〜３．４３（ｄ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４１：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６５〜７．５７（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３１〜７．２８（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０４〜６．８１（ｍ，８Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７３（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６６〜４．６１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２４〜４．１９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．８１（ｓ，３Ｈ；−ＯＣＨ_３），３．４０〜３．３７（ｄ，４Ｈ；Ｊピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２６〜３．２３（ｄ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４２：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６４〜７．５５（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｔ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０９〜６．８０（ｍ，８Ｈ；Ａｒ−Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６６〜４．６１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５．０ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２３〜４．１８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．９１（ｓ，３Ｈ；−ＯＣＨ_３），３．４３〜３．３９（ｔ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２５〜３．２２（ｔ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４３：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５９〜７．５７（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｔ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０３〜６．７９（ｓ，８Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７１（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６４〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３８〜３．３４（ｔ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２７〜３．２４（ｔ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４４：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．８６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），８．３２〜８．２７（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４４〜７．４１（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３３〜７．３０（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１８〜７．１４（ｔ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１０〜７．０７（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９４〜６．８４（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．６９〜６．６６（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．８３〜４．７７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．４ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．６６〜４．６２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．４ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），３．３５〜３．３２（ＤＭＳＯ−ｄ_６シグナルと結合）（ｓ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．１１〜３．０９（ｄ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４５：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［１−フェニルピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６４〜７．５６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３５〜７．２７（ｍ，５Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０３〜６．８０（ｍ，７Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６６〜４．６１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２３〜４．１８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾロン−ＣＨ_２），３．３７（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４６：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−５−メチル−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５８〜７．５５（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３２〜７．２６（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０６〜６．７８（ｍ，９Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．５４〜４．４９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．１９〜４．１４（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾ−ル−ＣＨ_２），３．３７〜３．３３（ｔ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），２．０３（ｓ，３Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４７：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５４（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０１〜６．９８（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９１〜６．７９（ｍ，８Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２２〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾ−ル−ＣＨ_２），３．３７〜３．３３（ｑ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４８：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．２８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６６〜７．５８（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３２〜７．２９（ｔ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１６〜７．１４（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０４〜７．０２（ｄ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８９〜６．８２（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｂｒ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７４（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６７〜４．６２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２６〜４．２０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．４０〜３．３３（ｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．１０〜３．０７（ｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．４９：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．２０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６５〜７．５８（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３１〜７．２９（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１６〜７．１４（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０４〜６．９８（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８８〜６．８０（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７４（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６７〜４．６２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２４〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３〜３．３３（ｍ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５０：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６５〜７．５６（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４３〜７．４２（ｄ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．３１〜７．２３（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０３〜７．０１（ｄ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７３（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６６〜４．６１（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２４〜４．１９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．４２〜３．３９（ｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２２〜３．１８（ｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５１：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５７（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４０〜７．３５（ｔ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．１５〜７．０９（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０１〜６．９８（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８４〜６．７８（ｍ，２Ｈ；；Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３７（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５２：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜６．７８（ｍ，１１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．９ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２ ⁻），１．１９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．９Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２−）３．３５（ｂｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２），３．１６（ｂｍ，４Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５３：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１７（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６２〜７．５４（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０８〜６．９５（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８３〜６．９８（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７１（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３５〜３．３４（ｄ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２７〜３．２６（ｄ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５４：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５９〜７．５７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２４〜７．２７（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０２〜６．７８（ｍ，７Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．６３〜４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．４７〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１５ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３５〜３．３２（ｍ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．０４〜３．０１（ｍ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），２．３０（ｓ，３Ｈ；ＣＨ_３），２．２８（ｓ，３Ｈ；ＣＨ_３）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５７：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１６（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５９〜７．５７（ｑ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２２〜７．１７（ｔ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．００〜６．９７（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．９２〜６．９１（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８７〜６．７８（ｍ，４Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７０（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６３〜４．５８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２１〜４．１６（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．７ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３４（ｓ，８Ｈ；ピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５８：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１８（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５９〜７．５７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜６．７９（ｍ，９Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７１（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６４〜４．５９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２２〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．３８〜３．３５（ｔ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２３〜３．２０（ｔ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
化合物Ｎｏ．５９：
２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−｛４−［４−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：−δ ８．１９（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．６０〜７．５７（ｍ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．２９〜７．２６（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），７．０２〜６．９９（ｄ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．８５〜６．７８（ｍ，３Ｈ；Ａｒ−Ｈ），６．７２〜６．６８（ｍ，２Ｈ；Ａｒ−Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ；ＯＨ，Ｄ_２Ｏ ｅｘ．），４．７２（ｓ，２Ｈ；トリアゾロン−ＣＨ_２），４．６５〜４．６０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），４．２２〜４．１７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１４．８ Ｈｚ；トリアゾール−ＣＨ_２），３．８７（ｓ，３Ｈ；ＯＣＨ_３），３．４１〜３．３８（ｄ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻），３．２２〜３．２１（ｄ，４Ｈ；２ｘピペラジン−ＣＨ_２ ⁻）ｐｐｍ．
薬理学的活性
本明細書に示されているとおりに化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物とその塩類は、ヒトを含む動物における真菌感染症の治癒あるいは予防的治療において有用である。例えば、その化合物とその塩類は、他の生物体の中でも、カンジダ・アルビカンス（例えば、鵞口瘡および膣カンジダ症）によって起こされた粘膜感染症におけるカンジダ、トリコフィトン（白癬菌）、ミクロスポルム（小胞子菌）あるいはエピデルモフィトン（表皮菌）の種によって引き起こされる局所的な真菌感染症を治療するに当たって有用である。その化合物とその塩類はまた、例えば、カンジダ（例えば、カンジダ・アルビカンス）、クリプトコックス・ネオフォルマンスあるいはアスペルギルス・フミガ−ツスによって引き起こされる全身性真菌感染症の治療においても使用することができる。
本発明の化合物は、臨床的に重要なアスペルギルス種真菌に対する予想外の良好な活性を有することが見出された。
【００９４】
化合物の抗真菌活性のインビトロ評価は、（３−［モルホリノ］プロパンスルホン酸）ＭＯＰＳによりｐＨ７まで緩衝されたローズウェルパーク記念研究所（Ｒｏｓｅｗｅｌｌ　Ｐａｒｋ　Ｍｅｍｏｒｉａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ））１６４０液体媒体におけるテスト化合物の濃度である最小発育阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより行うことができ、実際に米国臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ　ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｎｒｄｓ；ＮＣＣＬＳ）のカンジダとクリプトコックスに関するＭ２７Ａ文書および、アスペルギルスに関するＭ３８Ｐ文書が皮膚糸状菌に対して適当に変更され、酵母菌や糸状真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定するのに使用されたが、そのＭＩＣ値では特定の真菌の有意な阻害性がある。その品質管理結果が許容範囲に入ったときのみ、そのＭＩＣが測定され、またその読込み値が記録されるがそのときに、２つの品質管理株が有効株として含められた。ＭＩＣの結果が記録された後、まったく増殖を示さないウェルのそれぞれから採取した１００μｌが、最小真菌濃度を測定するために、サブローデキストロース培地（ＳＤＡ）上に広げられた。
【００９５】
化合物のインビボ評価は、尾静脈によりカンジダ・アルビカンス、クリプトコックス・ネオフォルマンスあるいはアルペルギルス・フミガーツスの最小致死投与量を静脈内接種されるマウスに経口あるいは静脈内注射により一連の投与量のレベルで実施することができる。活性は、マウスの非治療群の死亡後、マウスの治療群の生存率に基づいている。アスペルギルスとクリプトコックス感染症に関しては、標的臓器は活性のさらなる評価のため、その感染症から治癒されたマウスの数を文書化するために治療後に培養された。
【００９６】
ヒト使用に関しては、その化学式のその抗真菌化合物とその塩類は、単独で投与することができるが、しかし一般的には、投与と標準的な製薬行為の実際の意図されている経路に関して選択されている薬理学的キャリアーと一緒に混合して投与される。例えば、それらは、デンプンあるいはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤の形態で、あるいは単独であるいは賦形剤と混合させてカプセルあるいは小卵型の形態で、あるいは着香剤あるいは着色剤を含むエリキシル剤、溶液あるいは懸濁液の形態で経口的に投与することができる。それらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内あるいは皮下的に注射することができる。非経口投与に関しては、それらは、その他の物質、例えば、血液と等張性のある溶液を作り出すのに十分な塩類あるいはブドウ糖を含む無菌水性溶液の形態で使用されるのが最良である。
【００９７】
水性媒体の中での化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの化合物の溶解度は、適当な薬理学的組成の調製におけるシクロデキストリンのヒドロキシアリキル誘導体との錯化により改善されうる。
【００９８】
ヒトの患者に対する経口および非経口投与に関しては、化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩの抗真菌化合物およびその塩類の１日用量値は、経口かあるいは非経口経路かのいずれでも、の０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（単回投与あるいは分割投与で）である。したがって、化合物の錠剤あるいはカプセルは、適量として、一度に１錠、２錠あるいはそれ以上の錠剤を投与するための活性化合物の５ｍｇ〜０．５ｇを含むことになる。いかなる状況であっても、医師は個々の患者にもっとも適当となるであろう実際の投与量を決定し、また、それは特定の患者の年齢、体重および反応によりさまざまであろう。上記投与量は、平均的な症例の例示であり、もちろん、個々の例で、より多い量、少ない量の投与量の範囲が要求される場合がありうるが、こうしたものは本発明の範囲内にある。
【００９９】
代替的には、抗真菌化合物あるいは化学式ＩＡ，ＩＢ，ＩＩ，ＩＩＩは坐薬あるいはペッサリーの形態で投与することができ、あるいは、ローション、溶液、クリーム、軟膏あるいは散布剤の形態で局所に適用されうる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールの水性エマルジョンあるいは液体パラフィンから成るクリームの中に組み入れることができ、あるいは、それらは、必要な場合には、そうした安定剤および保存剤と一緒に、白色ワックス、あるいは白色ワセリン基剤から成る軟膏の中に１〜１０％の間の濃度で組み込むことができる。
【０１００】
クリプトコックス症は、ＡＩＤＳ患者の間では、罹患率および死亡率の主な原因の１つである。多くの患者で、クリプトコックス症はＡＩＤＳの最初の兆候である。ＡＩＤＳに罹患している患者の間で、生命を脅かすクリプトコックス感染症の発症率は、１０％から３０％までであると推測されてきた。初期治療の間、これら患者の１０〜２０％が死亡し、また、３０〜６０％の患者が１２ヶ月以内に罹患して死亡する（Ｐｏｗｄｅｒｌｙ，ＷＧ，「クリプトコックス性髄膜炎とエイズ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ　ａｎｄ　ＡＩＤＳ）」：Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｆｅｃｔ．　Ｄｉｓ．１９９３；１７：８３７−８４２）。
【０１０１】
アムホテリシリンＢは、播種性クリプトコックス症を、全身性の致命的な感染症から治癒可能な感染症に変えたが、しかし、アムホテリシンＢは中枢神経系を少ししか透過してはいないため、クリプトコックス性髄膜炎の重篤な症例を成功裡に管理するためには脳室内注射で投与しなくてはならないことがある。フルコナゾールは、ＣＳＦ（脳脊髄液）では良好な薬物動態を有しており、また、クリプトコックス性髄膜炎に罹患した患者では等しく良好に働いている。しかし、より早期の死亡があり、また、ＣＳＦの滅菌までに長い時間がかかる傾向がある（米国国立アレルギー感染病研究所［Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ；ＮＩＡＩＤ］真菌症研究群とＡＩＤＳ臨床試験群：急性ＡＩＤＳ関連クリプトコックス性髄膜炎の治療におけるアムホテリシンＢとフルコナゾールの比較（Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　１９９２；３２６：８３−８９））。
【０１０２】
侵襲性アスペルギルス症は急性白血病に罹患している患者、あるいはアロジェニック骨髄移植後の患者およびこれらの病態の細胞毒性治療後の患者の間で主に死因の主な原因の１つとなった。これはまた、ＡＩＤＳや慢性肉芽腫症などの病態に罹っている患者でも起こる。現在では、アムホテリシンＢとイトラコナゾールのみが、アスペルギルス症の治療には有用である。インビトロにおける活性にもかかわらず、これら薬剤のインビボにおけるアスペルギルス・フミガーツスに対するこれら薬剤の効果は低いままであり、また、その結果として、侵襲性アスペルギルス症による死亡率も高いままである。
【０１０３】
インビトロ活性：
本発明の化合物は、テストされた真菌病原体の広範な範囲に対して、強い効き目のあるインビトロ活性を有する。それらは、カンジダ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、クリプトコックス・ネオフォルマンス、皮膚糸状菌、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラーブスの全ての種に対して活性である。これら菌株の多くに対する作用は特に、クリプトコックスおよびアスペルギルスに対するものであり、インビトロにおいては殺真菌性のものである。
【０１０４】
【表５】

【０１０５】
【表６】

【０１０６】
インビボ活性：
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の重要な真菌病原体に対する抗真菌活性を向上させた。
【０１０７】
ａ）抗カンジダ活性：
１２．５ｍｇ／ｋｇ体重の単回経口投与（マウス当たり０．２５ｍｇ）は、カンジダ・アルビカンスＡ−２６の致死投与量による尾静脈経路で感染したマウスに対する有意な保護を提供するのには十分である。
【０１０８】
カンジダ・アルビカンスＡ−２６による全身性感染症におけるアゾールに関する単回投与研究の概要
【０１０９】
【表７】

【０１１０】
ｂ）抗クリプトコックス活性：
本発明の化合物は脳におけるその効き目の強い抗クリプトコックス活性を発揮するよう血液脳関門を越えていく。動物モデルでは、致死感染量（カンジダ・ネオフォルマンスの百万個の細胞）が動物の頭蓋の中に注射され、２５ｍｇ／ｋｇ体重の８日間１日２回投与経口投与は４つの対数期（対する敵に増殖が行われる期間）によるカウントを減らし、真菌負荷において９９．９９％減少させた。
ｃ）抗アスペルギルス活性：
６．２５ｍｇ／ｋｇ体重といった低い投与量で、アスペルギルス・フミガーツス分生胞子の致死投与量を投与して尾静脈経路で感染させたマウスの生存率を増加させた。
ｄ）抗皮膚糸状菌活性：
この薬剤の単回局所適用では、モルモット皮膚のトリコフィトン・メンタグロフィト感染症に対する有意な効果を有していた。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
(Technical field)
The present invention relates to derivatives, especially of substituted azole compounds, having improved antifungal activity compared to known compounds such as fluconazole and itraconazole, and to processes for their preparation. The present invention also relates to pharmacological compositions comprising the compounds of the present invention and their use in treating and / or preventing fungal infections in mammals, preferably humans.
[0002]
Problems to be solved by the prior art and the invention
(Background of the Invention)
Life-threatening systemic fungal infections remain a serious health problem today. In particular, "immunocompromised" as a result of diabetes, cancer, prolonged steroid therapy, organ transplant anti-rejection therapy, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) or other physiologically or immunologically susceptible syndromes. Patients who are "sex" are particularly susceptible to opportunistic fungal infections. Most of these infections are caused by opportunistic infectious agents such as Candida, Aspergillus, and Cryptococcus neoformans. In the past two decades, the incidence of fungal septic infections caused by Candida species has increased significantly in debilitated and immunocompromised patients. In addition, the more aggressive and frequent application of broad spectrum antibiotics, anti-neoplastic and immunosuppressive chemotherapy, the further increase in fungal infections.
[0003]
Cryptocox is one of the most prevalent etiologies of AIDS patients. The incidence of life-threatening cryptocox infections has been estimated to be in the range of 10-30% among these patients. 10-20% of these patients die during initial treatment, and 30-60% of patients die from morbidity within one year. Amphotericin B (amphotericin) changed disseminated cryptococcosis from a uniformly fatal infection to a treatable infection, but amphotericin B has only a small penetration into the central nervous system, and To successfully manage serious cases of patients with meningitis, they should be given by intraventricular injection. Invasive aspergillosis is also one of the leading causes of death, mainly in patients with acute leukemia or after allogeneic bone marrow transplantation and after cytotoxic treatment of such conditions Now, it is one of the main causes of death. This also occurs in patients suffering from conditions such as AIDS and chronic granulomatous disease. At present, only amphotericin B and itraconazole are effective in treating aspergillosis. Despite their activity in vitro, the effects of these agents on Aspergillus fumigatus in vivo remain low and, as a corollary, mortality from invasive aspergillosis remains high.
[0004]
Furthermore, fluconazole-resistant isolates of the pathogen yeast, in particular, have emerged in HIV-positive patients, and their general nature of treating fungal infections caused by Aspergillus sp. There is growing interest among them. The exact incidence of infections caused by Aspergillus species is difficult to measure due to the lack of accurate and reliable diagnostic methods and poor clinical diagnostic techniques. The majority of Aspergillus infections in AIDS patients occur when immune cell function is minimal, ie, in late-stage pathology. Damaged neutrophil and macrophage function is associated with increased infection rates by Aspergillus species. The most common species of Aspergillus that cause disease in AIDS patients are Aspergillus fumigatus (83%), Aspergillus flaves (9%), Aspergillus niger (5%), and Aspergillus terreus (3%).
[0005]
Among the effective drugs for treating fungal infections, the azole class appears to be the most promising. This class of compounds inhibits the biosynthesis of ergosterol in fungi, a major component of the fungal cell membrane. Of the various representative antifungal drugs, the earliest azoles used were miconazole, clotrimazole, and thioconazole, which were potent against a wide range of fungal pathogens in humans . However, its in vitro activity has not been well demonstrated in in vivo models due to poor oral bioavailability and metabolic fragility. Ketoconazole was the first drug that could be used against systemic fungal infections and could be successfully delivered by the oral route. However, it was still very susceptible to metabolic inactivation, and because of its activity on the human cytochrome P450 enzyme, it was impotence and also the cause of gynecomastia It became.
[0006]
Fluconazole is currently one of the drugs that can be used to treat severe infections caused by Candida species and Candida neoformans. However, fluconazole has only weak activity against isolates of Aspergillus sp. [Minimum inhibitory concentration (MIC) value of 400 μg / ml], and the drug is demethylase, the target enzyme in lanosterol 14α-fungus. Weak against (IC₅₀(50% inhibitory concentration) = 4.8 μM), so that itraconazole, another triazole antifungal compound, is generally more active than fluconazole in the treatment of aspergillosis, However, in the clinic of the practicing physician, the activity has been shown to be variable due to the varying effectiveness and low solubility of the oral route, and to the occurrence of ovarian cancer in animals, which is mixed . This may be due to its high protein binding properties.
[0007]
Thus, the antifungal drugs on the market suffer from drawbacks such as toxicity, a narrow spectrum of activity, and a fungicidal rather than fungicidal profile. Some of these also show drug-drug interactions, and as a result, treatment becomes very complex. With a broad spectrum of activity and good pharmacokinetic properties in view of the high incidence of fungal infections in immunocompromised patients and the recent trend to ensure that these populations are increasing There is an increasing demand for new antifungal agents. Thus, the continuing demand for safe and effective broad-spectrum antifungal agents with favorable pharmacokinetic properties has driven both the design and development of a new systemically active antifungal agent, triazole. . The earliest compounds, called second generation triazoles and also containing SCH39304 (Genaconazole), SCH42427 (Saperaconazole), and BAY R 8783 (Electrazole), were: As a result of safety considerations, we had to discontinue. D0870, another promising derivative of the second generation triazole, fluconazole, not only has weak Aspergillus activity, but also shows marked changes in plasma pharmacokinetics. Other fluconazole derivatives at various stages of development include voriconazole and ER 30346 (BMS 207147). Voriconazole also shows a non-linear shape of pharmacokinetics, besides its involvement in ocular toxicity, while the anti-Aspergillus activity of ER 30346 is the best both in vitro and in vivo, comparable to itconazole The only activity. SCH 56592 is one of the hydroxylated analogs of itraconazole that is potent in in vitro and in vivo activity, but its serum drug concentration after several days of treatment has its minimum inhibitory concentration against the most resistant Candida neoformans (MIC) is 25 to 100 times higher and cannot be detected. Thus, the potency activity of SCH 56592 against Candida neoformans is partially negated by its low concentration at the site of infection on the central nervous system. The above azole candidates are discussed in the following publications. That is,
SCH 56592; Antimicrob. Agents Chemother. , 40, 1910 (1996); 36th Interscience Conference Antimicrob Agent Chemother, New Orleans, September 1996, Abstracts F87-F102; TAK-187; TAK-187; 36th Interscience Conference Antimicrob Agent Chemother, on Chemotherapy, New Orleans, September 1996, Abstract F74; EP 567892; ER-30346; Drugs of the Future, 21, 20 (1996).
[0008]
Various compounds having a thiol, sulfone, sulfonamide, N-disubstituted sulfonamide, triazole, tetrazole at the second chiral center of fluconazole with various side chains are described in U.S. Pat. No. 5,466,820; 5,371,181; and 5,371,101. However, none of them fully satisfy the above medical requirements and are either weak in spectrum, efficacy, safety or have undesirable pharmacokinetics. .
[0009]
Despite the therapeutic success of fluconazole and itraconazole, it makes it minimal infectious against the development of targeted fungal resistance, shows improved, broad spectrum, better toxicity, There is a significant need for less potent, more potent antifungal compounds.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
(Summary of the Invention)
The present invention relates to new substituted azole compounds that can be used to treat and / or prevent fungal infections in mammals, preferably humans.
[0011]
A first aspect of the present invention provides a compound of formula IA and a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite.
[0012]
Embedded image

[0013]
Where X is CH₂, CO, CS, SO₂And -N = N-;
R represents (1) a halogen atom, a hydroxy group, C₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group and (2) C₁-C₄An alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a formyl group, (5) a carboxyl group, and (6) a C₁-C₄An acyloxy group, (7) a phenyl group or a substituted phenyl group, (8) a hydroxy group, (9) a nitro group, (10) an amino group, (11) a furyl group, and (12) Triazolyl group, (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone An yl group, selected from the group consisting of:
R₁And R₂Is independently represented by (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄Alkyl group, (3) nitro group, (4) amino group, (5) cyano group, (6) carboxyl group or protected carbosyl group, (7) SO₂R '(here, R' is an alkyl group or an aryl group), (8) C₁-C₄An alkoxy group,
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) C₁-C₄An alkoxy group and (8) SO₂R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and a phenyl group which is not substituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of:
R₃Is C₁-C₄An alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄Alkoxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, SO₂R '(where R' is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z represent a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group,₁-C₄An alkyl group and C₁-C₄It is individually selected from the group consisting of an alkoxy group and a carboxyl or protected carboxyl group.
[0014]
R₁If is other than hydrogen, Formula IA has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, RR, RS, SR, SS. The invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR.
[0015]
According to a second aspect of the present invention there is provided a compound of formula IB and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, N-oxides, prodrugs or metabolites thereof,
[0016]
Embedded image

[0017]
Where X, R, R₁, R₂, Y, R₃Is the same as defined above.
[0018]
R₄Is an unsubstituted or substituted C₁-C₄And B is selected from an oxygen atom and a sulfur atom; and
R₅Represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group and (b) C₁-C₄An alkoxy group, (c) a halogen atom, (d) a formyl group, (e) a carboxyl group, and (f) C₁-C₄An alkoxy group and (g) C₁-C₄An alkoxycarboxylamino group, (h) a phenyl group or a naphthyloxycarbonylamino group, (i) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, and (l) a hydroxy group. (M) nitro, (n) amino, (o) furyl, (p) triazolyl, (q) thienyl, (r) oxazolyl, (s) imidazolyl, t) CF₃And (u) OCF₃And (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a phenyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₅An alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a halo (C₁-C₄Alkyl) group and (d) C₁-C₄An alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoroethyl group And (k) a tetrafluoroethoxyl group, (l) a tetrafluoropropyl group, and (m) a naphthyl group that can be substituted by 1 to 6 substituents selected from a tetrafluoropropoxyl group, or Naphthyl (C₁-C₄Alkyl) group.
[0019]
R₁If is other than a hydrogen atom, Formula IA has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, RR, RS, SR, SS. The invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR.
[0020]
According to a third aspect of the present invention, there is provided a compound of formula II and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, N-oxides, prodrugs or metabolites thereof.
[0021]
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[0022]
X, R, R₁, R₄, R₅, B, and Y represent the same as defined above.
[0023]
R₁If is other than a hydrogen atom, Formula II has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, namely, RR, RS, SR, SS. The invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR.
[0024]
In a fourth aspect of the present invention, there is provided a compound of formula III and pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, N-oxides, prodrugs or metabolites thereof.
[0025]
Embedded image

[0026]
Here, X, R, R₁, Y, B, R₅Represents the same as defined above.
[0027]
R₁If is not a hydrogen atom, Formula III has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, RR, RS, SR, SS. The invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR.
[0028]
Pharmaceutically acceptable, non-toxic, acid addition salts of compounds of the present invention of formula IA, IB, II, III can be formed with inorganic or organic acids by methods well known to those skilled in the art.
[0029]
It is a further object of the present invention to provide compositions comprising the novel compounds of the present invention in treating fungal infections.
[0030]
The present invention also includes within its scope prodrugs of the compounds of formula IA, IB, II, III. Generally, such prodrugs are functional derivatives of such compounds that are readily converted in vivo to the defined compound. Routine procedures for the selection and preparation of suitable prodrugs are well known.
[0031]
The present invention also provides a pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug of the above formula in combination with a pharmacologically acceptable carrier and optional excipients. , Metabolites.
[0032]
Other advantages of the invention will be set forth in part in the description which follows, and in part will be obvious from the description, or may be learned by practice of the invention.
[0033]
(Detailed description of the invention)
To achieve the above aspects, and as practiced and described herein, for the purposes of the present invention, there is provided a process for the synthesis of compounds of formulas IA, IB, II, III. But where R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X, Y, X₁, Y₁, X₂, Y₂, Z and B are the same as defined above. Compounds of Formulas IA, IB, II, III of the present invention can be prepared by following a reaction sequence, as shown below in Schemes IA, IB-IX.
[0034]
Scheme IA
[0035]
Embedded image

[0036]
In Scheme IA, as shown above, there is provided a process for preparing a compound of Formula IA, wherein:
X is CH₂, CO, CS, SO₂And -N = N-.
R represents (1) a halogen atom, a hydroxy group, C₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group and (2) C₁-C₄An alkoxy group, (3) a halogen atom, (4) a formyl group, (5) a carboxyl group, and (6) a C₁-C₄Acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, (12) triazolyl group, (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) osazolyl group, and (19) triazolone-yl group. , Selected from the group consisting of
R₁And R₂Represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, and (7) SO₂R '(here, R' is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group);₁-C₄Each independently selected from the group consisting of an alkoxy group and
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, (7) C₁-C₄An alkoxy group and (8) SO₂R '(where R' is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and a phenyl group which is not substituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of:
R₃Is C₁-C₄An alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄Alkoxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, SO₂R '(where R' is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z represent a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group,₁-C₄An alkyl group and C₁-C₄It is individually selected from the group consisting of an alkoxy group and a carboxyl or protected carboxyl group.
[0037]
R₁If is other than a hydrogen atom, Formula I has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, RR, RS, SR, and SS. The present invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and the most preferred isomer in this context is RR, which has the formula I (where X, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z, R, R₁, R₃Represents the same as defined above) in the presence of sodium hydride to give 1- [2- (2,4-disubstituted phenyl) -2,3-epoxy derivatives (where X, R, R₁Is the same as defined above) with a triazol-3-one derivative of formula V wherein R₂, R₃, X₁, X₂, Y, Y₁, Y₂, Z represent the same as defined above).
[0038]
Scheme IB
[0039]
Embedded image

[0040]
In Scheme IB, a process is provided for preparing a compound of Formula IB, wherein X, R, R₁, R₂, R₃, Y are the same as defined above, and R₄Is an unsubstituted or substituted halogen atom,₁-C₄An alkyl group; B is selected from an oxygen atom and a sulfur atom;₅Represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group,₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₄An alkyl group and (b) C₁-C₄An alkoxy group, (c) a halogen atom, (d) a formyl group, (e) a carboxyl group, and (f) C₁-C₄An acyloxy group and (g) C₁-C₄An alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyl group or a naphthyloxycarbonylamino group, (i) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, and (m ) Nitro, (n) amino, (o) furyl, (p) triazolyl, (q) thienyl, (r) oxazolyl, (s) imidazolyl, and (t) CF₂And (u) OCF₃And (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a phenyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of₁-C₄An unsubstituted or substituted C 1 -C 3 substituent independently selected from the group consisting of an alkoxy group and an amino group₁-C₅An alkyl group, (b) a halogen atom, and (c) a halo (C₁-C₄Alkyl) group and (d) C₁-C₄An alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoroethyl group And (k) a tetrafluoroethoxyl group, (l) a tetrafluoropropyl group, and (m) a tetrafluoropropoxyl group, which are not substituted or substituted with 1 to 6 substituents selected from Naphthyl group or naphthyl (C₁-C₄Alkyl) groups.
[0041]
Also, R₁When is other than a hydrogen atom, formula I has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, namely, RR, RS, SR and SS. The invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR, which is a compound of formula ID to give a compound of formula IC (Where X, R, R₁, R₂, R₃, Y are the same as defined above) with the chemical formula R₅A compound of -N = C = B (where R₅And B represent the same as defined above), but the R₄Z (where R₄Is the same as defined above, and Z is any halogen atom) to yield a compound of formula IB.
Scheme II
[0042]
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[0043]
In Scheme II, a process is provided for preparing a compound of Formula IA, wherein X, R, R₁, R₂, R₃, Y, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z are the same as defined above, and R₁When is other than a hydrogen atom, formula I has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, namely, RR, RS, SR and SS. The present invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and in this context the most preferred isomer is RR, which is an epoxide derivative of formula VI to give a compound of formula IA (Where X, R, R₁, R₂, R₃, X₁, X₂, Y, Y₁, Y₂, Z are the same as defined above) with 1,2,4-triazole.
[0044]
Scheme III
[0045]
Embedded image

[0046]
A process is provided for preparing a compound of Formula II, wherein X, R, R₁, R₄, R₅, Y, and B represent the same as defined above, and R₁If is other than a hydrogen atom, Formula II has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, RR, RS, SR, and SS. The present invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and the most preferred isomer in this context is RR, which is a compound of formula VIII wherein R, R₁, R₅, X, Y, B represent the same as defined above, to produce a compound of formula VII wherein R, R₁, X, and Y are the same as defined above) with the chemical formula R₅A compound of -N = C = B (where R₅And B represent the same as defined above). A compound of formula VIII wherein R₄Is C₁-C₄An alkyl group, and Z is any halogen atom)₄In the reaction with Z, a compound of formula II wherein R, R₁, R₄, R₅, X, Y, B represent the same as defined above).
Scheme IV
[0047]
Embedded image

[0048]
In Scheme IV, a process is provided for preparing a compound of Formula III, wherein R, R₁, R₅, X, Y, B are the same as defined above, and R₁If is other than a hydrogen atom, Formula III has two asymmetric centers and there are four possible enantiomers, namely, RR, RS, SR, and SS. The present invention relates not only to the individual isomers, but also to mixtures of enantiomers, and the most preferred isomer in this context is RR, which, in order to give the desired compound of formula VIII, A compound of formula IX is converted to a compound of formula B = C = NR₅(Wherein B and R₅Represents the same as defined above).
Scheme V
[0049]
Embedded image

[0050]
In Scheme V, in treatment with chloroacetyl chloride of Formula XI in the presence of a Lewis acid catalyst such as aluminum trichloride, 1,3-difluorobenzene of Formula X converts α-chloro-2,4- of Formula XII This produces difluoroacetophenone. This compound of formula XII can further be combined with 1,2,4-triazole to give 2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2′-4′-difluoroacetophenone of formula XIII. Let react. This compound of formula XIII can further be converted to a compound of formula IV wherein R = F, X = CH₂, R₁= H) 1- [2- (2,4-difluorophenyl) -2,3-epoxypropyl] -1H-1,2,4-triazole is reacted with trimethylsulfoxonium iodide. As described in US Pat. No. 4,404,216, this procedure is followed to prepare compounds of formula IV.
[0051]
Formula V (where R₃= H, Y = C₆H₄ ⁻) -Triazol-3-one derivatives wherein R₂, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z are the same as defined above), reacting a substituted phenylpiperazine of formula XIV with 4-chloronitrobenzene to give the corresponding nitroaryl compound of formula XV Which, in its catalytic reduction, yields the anilino derivative of formula XVI. The compound of formula XVI is acrylated with phenyl chloroformate to yield a phenyl carbamate derivative of formula XVII. Reaction of these carbamate derivatives of formula XVII with hydrazine hydrate results in a semi-albazide derivative of formula XVIII, which, in its cyclization with a formamidine derivative, has the formula V (where R₃= H, Y = C₆H₄ ⁻)). Compounds of Formula V and Formula IV (where R = F, R₁= H, X = CH₂) With a compound of formula IA where X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻, R₃= H) of the desired compound, wherein R₂, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z are the same as defined above) in the presence of sodium hydride.
Scheme VI
[0052]
Embedded image

[0053]
Formula IA where X = CH₂, R = F, R₁= CH₃, Y = C₆H₄ ⁻ , R₃ＨH), where R₂, X₁, Y₁, X₂, Y₂, Z represent the same as defined above) are synthesized according to the following reaction sequence performed in Scheme VI. Thus, the 1,3-difluorobenzene of Formula X is converted to the racemic (±) chloride of Formula XIX to give the compound (±) 2-chloro-2-methyl-2 ′, 4′-difluoroacetophenone. React with chloropropionyl. As described in Scheme V, an intermediate of formula V prepared in sequence by following the reaction sequence (where R₂, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z represent the same conventional as defined above, is a compound of formula XXI wherein R₂, X₁, X₂, Y₁, Y₂, Z represent the same conventional ones as defined above) in the presence of sodium hydride in the presence of sodium hydride of the formula (XX) 2-chloro-2-methyl-2 ', 4 Condensed with '-difluoroacetophenone. Compounds of formula XXI are represented by formula VI (where X = CH₂, R = F, R₁= CH₃, Y = C₆H₄ ⁻ , R₃= H) to give an epoxide derivative of epoxide with trimethylsulfoxonium iodide (TMSI) in dimethylsulfoxide (DMSO), followed by the formula IA (where X = CH₂, R = F, R₁= CH₃, Y = C₆H₄ ⁻ , R₃ＨH), where R₂, X₁, Y₁, X₂, Y₂, Z are the same as defined above), are condensed with 1,2,4-triazole.
Scheme VII
[0054]
Embedded image

[0055]
Formula II (where X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻) (Where R₄, R₅, B represent the same as defined above) are synthesized by following the reaction sequence as shown above in Scheme VII. Thus, Formula VII (where X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻)) 2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazolyl) -1- [4- (piperazinyl) phenoxy] -propan-2-ol (transferred to Pfizer) Prepared by the process disclosed in U.S. Pat. No. 5,023,258) has the formula B = C = NR₅(Where B and R₅Is the same as defined above), wherein the compound of formula VIII wherein X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻) (Where R₅And B are the same as defined above). Formula VIII (where X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻) Can further be prepared by reacting R₄Reacting with Z to form a compound of formula II wherein X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻) Of the required compound (where R₄, R₅, B are the same as defined above).
Scheme VIII
[0056]
Embedded image

[0057]
In Scheme VIII, upon treatment with 1-acetyl-4-hydroxyphenylpiperazine of Formula XXIII, 2-chloro-methyl-2 ′, 4′-difluoroacetophenone of Formula XXII is present in the presence of potassium carbide in dimethylformamide. Below yields 2- [4- (4-acetylpiperazine) phenoxy] -2-methyl-2 ′, 4′-difluoroacetophenone of formula XXIV and treatment with trimethylsulfoxonium iodide (TMSI) in DMSO In, it yields the epoxide corresponding to that of formula XXV. This compound of formula XXV is reacted with 1,2,4-triazole to give a compound of formula XXVI, which in turn is hydrolyzed by sodium hydroxide in dioxane to form compound VII (Where X = CH₂, R = F, R₁= CH₃, R₃= H, Y = C₆H₄ ⁻). The compound of formula VII is represented by R₅In a reaction with -N = C = B, a compound of formula II (where X = CH₂, R = F, R₁= CH₃, R₄= H) (where R₅And B represent the same as defined above).
Scheme IX
[0058]
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[0059]
In Scheme IX, treatment of Formula XXVII with N-methyl-4-nitroaniline results in Formula IV where R = F, X = CH₂, R₁= H) of 1- [2- (2,4-difluorophenyl) -2,3-epoxypropyl] -1H-1,2,4-triazole is represented by the formula of XXVII: 4-nitrophenyl)]-2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazole) -propan-3-amino-2-ol and also palladium on charcoal In the reduction with, it is converted to a compound of formula IX (where X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻)) 3- (N-Methyl-N- (4-aminophenyl)]-2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazole) -propane-3-amino- To give 2-ol, and B = C = NR₅In the reaction with, it is converted to a compound of formula III wherein X = CH₂, R = F, R₁= H, Y = C₆H₄ ⁻) Wherein B and R₅Is the same as defined above).
[0060]
It is understood that other acids, bases, solvents, catalysts, oxidants, reducing agents, etc. may be used in the above schemes where specific acids, bases, solvents, catalysts, oxidants, reducing agents, etc. are described. It should be done. Similarly, the reaction temperature and the duration of the reaction can be adjusted as needed.
[0061]
Illustrative listings of specific compounds according to the present invention and which can be produced according to Schemes IA, IB-IX include: That is,
Compound No. Chemical name
1. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
2. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
3. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
4. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
5. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- [4- (1-phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
6. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (1-Phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
7. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
8. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
9. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
10. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
11. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
12. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
13. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
14． 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
15. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
16. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) 2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4-} 4- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
17． 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
18. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
19. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
20. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
21.2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl}- 4- {4- [4- (5-chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
22. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
23.2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl}- 4- {4- [4- (3,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
24. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
25. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
26. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
27. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Methoxy-5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
28. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Methoxy-5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
29. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
30. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,5-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
31. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Ethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
32. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Ethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
33. 2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
34. 2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
35. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
36. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
37. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
38. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Diaminophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
39. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methyl Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
40. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
41. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
42. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
43. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
44. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-hydroxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
45. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [1-phenylpiperazinyl ] Phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
46. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
47. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
48. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (5-chloro -2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
49. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
50. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
51. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-tri Fluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
52. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Difluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
53. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
54. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
55. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Difluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
56. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
57. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
58. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
59. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy -5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
60. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-ethyl Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
61. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,5 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
62. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
63. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,3 , 4-Trifluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
64. 3- {4- [4- (p-tolylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
65. 3- {4- [4- (isopropylaminothiocarbonylamino) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
66. 3- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane- 2-ol
67. 3- {4- [4- (4-chlorophenylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
68. 3- {4- [4- (1-Naphthylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
69. 3- {4- [4- (1-Naphthylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane- 2-ol
70. 3- {4- [4- (4-trifluoromethylphenylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -Propan-2-ol
71. 3- {4- [4- (4-methoxyphenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
72. 3- {4- [4- (2,4-dichlorophenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)- Propan-2-ol
73. 3- {4- [4- (4-Chlorophenyl-N-ethylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- Propan-3-amino-2-ol
74. 3- {4- [4- (4-Chlorophenyl-N-ethylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- 2-ethoxy-3-propane
75. 3- {4- [4-N (4-chlorophenyl) -N- (methylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4- Triazolyl) -2-methoxypropane
76. 3- {4- [4- (4-aminophenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol
77. [1R2R / 1S2S] 1- {4- [4- (4-chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,2 4-triazolyl) -propan-2-ol
78. [1R2S / 1S2R] 1- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,4 -Triazolyl) -propan-2-ol
79. 1- {4- [4- (4-trifluoromethylphenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole- 1-yl) -propan-2-ol
80. 3- {4- [4- (phenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane- 2-ol
81. 3- {N- [4- (phenylthioureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3 -Amino-2-ol
82. 3- {N- [4- (isopropylthioureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3 -Amino-2-ol
83. 3- {N- [4- (p-tolylthioureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-amino-2-ol
84. 3- {N- [4- (p-fluorophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-amino-2-ol
85. 3- {N- [4- (p-nitrophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-amino-2-ol
86. 3- {N- [4- (p-chlorophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane- 3-amino-2-ol
87. 3- {N- [4- (carboxymethyl) -phenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- Propan-3-amino-2-ol
88. 3- {N- [4- (2-methoxy-2-oxoethyl) -phenylureido] -phenyl} -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,2 4-triazolyl) -propan-3-amino-2-ol
89. 3- {N- [4- (p-chlorophenylthioureido) -phenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4- Triazolyl) -propan-3-amino-2-ol
90. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (isopropylthioureido) ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
91. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl Ureido) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
92. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl Thioureido) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
93. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( 2-methoxy-2-oxoethyl) phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
94. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( Carboxyethyl) -phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
95. 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( 2-hydroxyethyl) phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
Preferred groups of compounds belonging to the compounds of the formulas IA, IB, II, III of the present invention are shown in Tables I to IV, but the invention is not limited to the compounds given there.
[0062]
[Table 1]

[0063]
[Table 2]

[0064]
[Table 3]

[0065]
[Table 4]

[0066]
Due to the various substituents, not only the compounds described in formulas IA, IB, II and III, but also the compounds listed above, are mixtures of α-methylated isomers, non-α-methylated It was prepared using the methods described above, depending on whether it was a mixture of the isomers or the pure RR isomer.
[0067]
The examples described below illustrate general synthetic procedures with specific preparations for preferred compounds. The examples are provided to illustrate and explain details of the invention and should not be construed as limiting the scope of the invention.
[0068]
Most of the compounds have been characterized using NMR, IR and have been purified by chromatography. The crude product was subjected to column chromatography purification using stationary phase silica gel (100-200 or 60-120 mesh).
Example 1
2- {2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl]}-4-{[4- [4 -(Substituted / unsubstituted phenyl) -1-piperazinyl] phenyl] {-3- (2H, 4H) -1,2-substituted triazol-4-one
Step 1: Preparation of 2-chloro-2 ', 4'-difluoroacetophenone
To a solution of 1,3-difluorobenzene in 1,2-dichloroethane (DCE) is added anhydrous aluminum chloride (1.2 molar equivalents of 1,3-difluorobenzene) at 25-35 ° C. And stirred for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and chloroacetyl chloride (1.1 molar equivalents of 1,3-difluorobenzene) in DCE was maintained at a reaction temperature below 20 ° C. While being added to it over a period of 30-60 minutes. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at 25-30 ° C for 5-7 hours. The reaction mixture is then diluted with DCE and poured at 0-5 ° C. into dilute hydrochloric acid (5%). The mixture was subsequently extracted by DCE. The combined organic layers were washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water. An oil was obtained which, upon trituration with n-hexane, gave the subject compound as a white crystalline substance by evaporating DCE from the organic layer under reduced pressure (75% theoretical yield). .
[0069]
Step: 2- (1H, 2,4-triazol-1-yl) -2 ', 4'-difluoroacetophenone
The product obtained in Step-1 is combined with 1,2,4-triazole (1.2 molar equivalents) under reflux conditions in the presence of sodium bicarbonate as base and in the presence of toluene as solvent. Reacted. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into crushed ice, and the combined organic layers were then washed with water and used later, such as in the next step Concentrated under reduced pressure to yield a brown semi-solid compound that was recrystallized from an ethyl acetate-hexane mixture to yield a pale yellow solid compound.
Step 3: 1- [2- (2,4-difluorophenyl) -2,3-epoxypropyl] -1H-1,2,4-triazole
The product of Step 2 was dissolved in toluene, followed by the addition of trimethylsulfoxodium iodide (TMSI), cetramide, 20% aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was subsequently heated at 60 ° C. for 4 hours. After the reaction was completed, it was diluted with toluene and poured into cooled water. The organic layer was washed with water and, after purification by column chromatography (silica gel) in the next step, concentrated under reduced pressure to give the pale brown oil used.
Step 4: Preparation of 1- (substituted phenyl) -4- (4-nitrophenyl) piperazine
Substituted phenylpiperazines are prepared by adding 4-chloronitrobenzene (of phenylpiperazine) in dimethylsulfoxide [DMSO] using anhydrous potassium carbide (1.5 molar equivalents) at a temperature of 135-140 ° C for 6-8 hours. 1.1 molar equivalents) (5 times). The reaction mixture was poured into crushed ice and the compound was isolated either as a solid or by extraction with a chlorinated organic solvent. After drying under vacuum at 30-35 ° C. for 6-8 hours, the compound was used as such for the next step.
[0070]
Step 5: Preparation of 1- (substituted phenyl) -4- (4-aminophenyl) piperazine
The nitro compound was then reduced to the amine by the following two methods. That is,
Method 1:The compound of step 4 was dissolved in methanol and palladium on charcoal (wet, 10% w / w) was added under a nitrogen atmosphere, followed by the addition of ammonium formate (5 molar equivalents). . The reaction mixture was then stirred at a temperature in the range of 45-70 ° C until the completion of the reaction. After the reaction was completed, the mixture was then cooled to 25-30 <0> C and filtered. The filtrate was then redissolved in dichloroethane and concentrated under reduced pressure to give a residue washed with water. Upon concentration, the organic layer yielded the desired product.
Method 2: The compound of step 4 was refluxed in ethyl acetate for 6-8 hours in the presence of 5.0 molar equivalents of stannous chloride dihydrate. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into 10% aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the desired product.
[0071]
Step 6: [4. (4. (substituted / unsubstituted phenyl))-1-piperazinyl] phenyl carbamate
The amine from step 5 was dissolved in a mixture of dichloroethane (DCE) and pyridine and cooled to 5 ° C. A solution of phenyl chloroformate (1.4 molar equivalents) in DCE was added into the amine solution at such a rate that the reaction temperature remained below 35 ° C. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred under vacuum at 40 ° C. for 3-5 hours. When the solvent was triturated with n-hexane, the solvent was evaporated under reduced pressure to give a brownish residue which gave a brown solid. Thereafter, the result was washed with a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and water. Then it was dried under vacuum at 40 ° C. for 3-5 hours to give the corresponding carbamate.
[0072]
Step 7: N • [4 • [(4-substituted phenyl) 1- • piperazinyl] phenyl] hydrazinecarboxamide
The carbamate obtained in Step 6 was stirred in 1,4-dioxane, followed by the addition of hydrazine hydrate (2.5 molar equivalents, 98%) at room temperature. After refluxing the reaction mixture for 4-6 hours, the solvent is evaporated to give a solid residue which is triturated with 10% methanol in diethyl ether and the separated solid is filtered and Was dried under vacuum at 35-40 ° C for 4-6 hours to give a semi-albazide of
[0073]
Step 8: 4- (4-substituted phenyl) -1-piperazine] phenyl-3H-1,2,4-triazol-3-one
The semicarbazide so obtained was dissolved in dry dimethylformamide (DMF), followed by the addition of formamidine acetate (4.5 molar equivalents). After heating at 120-130 ° C for 3-5 hours, the reaction mixture was poured into a cooled saturated aqueous solution of sodium bicarbonate with stirring. The solid so obtained was filtered, washed with water and dried under vacuum at 40 ° C. for 7 hours to give the corresponding triazolone.
[0074]
Step 9: 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl]}-4- [4- [4- Substituted phenyl-1-piperazinyl] phenyl] {-3- (2H, 4H) -1,2,3-substituted triazol-4-one
Hexane-washed sodium hydride (0.015 mg, 1.0 mmol) was stirred in dimethylformamide (DMF) (10 ml) with a nitrogen atmosphere (10 ml) to give a stirred solution (0.4 g, 1.12 mmol). After stirring at 25-30 ° C., a solution of the compound obtained from step 3 (1.68 mmol) in DMF is added dropwise to the reaction mixture at 40 ° C. and the temperature is 80 ° C. C. and held at this temperature for about 4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 35-40 ° C., poured into cold water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water (4x50ml), dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated in vacuo to give an oily residue (0.3g). The oil is purified by column chromatography (silica gel 100-200 mesh) using hexane-ethyl acetate (1: 1), after which additional ethyl acetate is added to yield the required compound. Alternatively, crystallization was performed from a suitable solvent.
[0075]
Example 2
2-{[1R, 2R / 1S, 2S / 1R, 2S / 1S, 2R] 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2 , 4-Triazol-1-yl) propyl]}-4-{[4- [4- (substituted / unsubstituted phenyl) phenyl-1-piperazinyl] phenyl]}-3- (2H, 4H) -1,2 , 3-Substituted triazol-4-one
Step 1: Preparation of 2-chloro-2-methyl-2 ', 4'-difluoroacetophenone
To a solution of 1,3-difluorobenzene in 1,2-dichloroethane (DCE) was added anhydrous aluminum chloride (1.2 molar equivalents) at 25-35 ° C. and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C and (±) 2-chloropropionyl chloride (1.1 molar equivalents) diluted in DCE was added while maintaining the reaction temperature below 20 ° C. , Was added therein over a period of 30-60 minutes. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred at room temperature for 5-7 hours. For workup, the reaction mixture was then diluted with DCE and poured into diluted hydrochloric acid (5%) at 0-5 ° C. The mixture is subsequently extracted by DCE. The combined organic layers were washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water. The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain an oil.
Step 2: 2-{[4- [4- (substituted / unsubstituted phenyl) piperazinyl] phenyl- (2H, 4H) -1,2,4-triazol-3-one-2-yl]}-2 (R / S) -Methyl-2 ', 4'-difluoroacetophenone
Hexane-washed sodium hydride (1.2 molar equivalents) is added to a stirred solution (1.0 molar equivalents) of a compound of Formula XII in dimethyl sulfoxide (DMF) maintained under a nitrogen atmosphere. Was. After stirring at 25-30 ° C. for 1 hour, a solution of the compound of Formula XIV (2 molar equivalents) in DMF was added dropwise to the reaction mixture at about 15 ° C. Thereafter, the reaction mixture was stirred for 2 hours at 25-30 ° C, and the temperature was slowly raised to 60 ° C and maintained at this temperature for 3-4 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C, poured into cooling water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water (4x50ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an oily residue. The oil is purified by column chromatography (silica gel 100-200 mesh) using hexane-ethyl acetate (1: 1), followed by further use of ethyl acetate to give the required compound. Was.
Step 3: 2-{[1 (R / S) -methyl-2- (2 ', 4'-difluorophenyl) -2,3-epoxypropyl]}-4- [4- (substituted phenyl) piperazinyl] phenyl ]｝-3- (2H, 4H) -1,2,4-substituted triazolones
The hexane washed sodium hydride was stirred in DMSO, followed by the addition of trimethylsulfoxonium iodide (TMSI) at 15 ° C. The reaction mixture was stirred at 25-30 ° C. under a nitrogen atmosphere for 1-2 hours. A solution of the compound obtained in Step 2 in DMSO was added to the above mixture at 25-30 ° C and then heated to 80-90 ° C for 1-2 hours. The formation of a second chiral center in the molecule formed two pairs of diastereomers, which were detected by both methods, not only by HPLC methods, but also by TLC. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C., poured into cooled saline and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with water, dried over sodium sulfate, and give rise to either oil or a fluffy solid that was subsequently used as such for the next step Concentrated under vacuum. Step 4: 2-{[1R, 2R / 1S, 2S / 1R, 2S / 1S, 2R] 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3-methyl-3- (1H- 1,2,4-triazol-1-yl) propyl] {-4- {4- [4- (substituted / unsubstituted phenyl) -1-piperazinyl] phenyl]}-3- (2H, 4H) -1, 2,3-substituted triazol-4-one
The 1,2,4-triazole was stirred with sodium hydride in dimethylformamide (DMF) at 25-30 ° C. for about 1 hour. A solution of the epoxide from step 3 in DMP was then added to the reaction mixture at 25-30 ° C and the reaction salt was stirred at 100 ° C. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C., poured into cooled saline and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under vacuum to yield either an oil or a fluffy solid. The compound so obtained was actually a mixture of four isomers showing two points on TLC. This mixture of diastereomers was then separated by preparative HPLC.
[0076]
Example 3
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (5-chloro Preparation of 2-Methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
5-Chloro-2-methyl-phenylpiperazine (20.0 g) was added to dimethyl sulfoxide (DMSO) (110 ml) KUTIE in the presence of anhydrous potassium carbonate (19.9 g) at a temperature of 135-140 ° C. for 8 hours; -Chloronitrobenzene (16.0 g). After the reaction was completed (TLC monitoring), the reaction mixture was poured into crushed ice and the compound separated as an orange solid. After drying under vacuum at 25-30 ° C. for 6-8 hours, the nitro compound (29.0 g, orange solid; mp 146-150 ° C.) was used as such for the next step.
[0077]
The nitro compound (18.0 g) was refluxed in ethyl acetate (150 ml) in the presence of stannous chloride dihydrate for 8 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was poured into 10% aqueous sodium bicarbonate (500 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 150 ml). The combined organic layers were washed with water (3 × 100 ml) and then dried over anhydrous sodium sulfate. The organic layer was concentrated under vacuum to give the desired amine (15.3 g, brown oil; yield; 93%).
[0078]
The amine (15.0 g) was dissolved in a mixture of dichloroethane (DCE) (80 ml) and pyridine (30 ml). The reaction mixture was cooled to about 15 ° C. A solution of phenyl chloroformate (11.67 g) in DCE (10 ml) was added into the amine solution at such a rate that the reaction temperature remained below 20 ° C. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for about 3 hours at 25-30 ° C. The solvent, when triturated with n-hexane (150 ml), was evaporated under reduced pressure to give a brownish residue which gave a brown solid. The solid is washed with n-hexane (2 × 100 ml), 5% aqueous solution of sodium bicarbonate (2 × 100 ml) (2 × 100 ml), which then gives the corresponding carbamate (86% yield), mp 201-205 ° C. Dry under vacuum at 40 ° C. for 5 hours to effect.
[0079]
The carbamate (18.0 g) was stirred in 1,4-dioxane (130 ml) followed by the addition of hydrazine hydrate (98%) (5.32 g) at 25-30 ° C. . After refluxing the reaction mixture for 4 hours, the solvent was evaporated to give a solid residue which was triturated with 10% methanol in diethyl ether (150 ml), the separated solid was filtered and Dried under vacuum at 35 ° C. for 4-6 hours to give the corresponding semialbazide (15.5 g) melting point 177-182 ° C.
[0080]
Semicarbazide (5.0 g) was dissolved in dry dimethylformamide (DMF), followed by the addition of formamidine acetate (6.5 g). After heating at 120 ° C. for 3-5 hours, the reaction mixture was poured into a cold saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (100 ml) with stirring. The solid so obtained is filtered and washed with water (3 × 50 ml) to give the corresponding triazolone derivative (4.3 g, 84%) as a brown amorphous solid; mp 258-262 ° C. For this, it was dried under vacuum at 40 ° C. for 5 hours.
[0081]
Hexane-washed sodium hydride (0.57 g, 60% suspension in oil) was prepared from the above triazole intermediate (0.5 g) in dimethylformamide (DMF) (10 ml) kept under a nitrogen atmosphere. Was added to the stirred suspension. After stirring at 25-30 ° C., a solution of the epoxide intermediate (0.481 g) in DMF (5 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 40 ° C. The temperature was raised to 80 ° C and held at this temperature for about 4 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C., poured into cooling water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water (4x50ml), dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated in vacuo to give an oily residue (0.3g). The oily residue was subjected to column chromatography (silica gel 100-200 mesh) using hexane-ethyl acetate (1: 1, 300 ml) followed by the required compound (0.481 g, 57%). Further addition of ethyl acetate (500 ml) was made to produce 82-91 ° C.
[0082]
Example 4
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 21)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 22)
Step 1: 2-4- {4- [4- (2-methyl-5-chlorophenyl) piperazinyl] phenyl}-(2H, 4H) -1,2,4-triazol-3-one-2-yl}- 2- (R / S) -methyl-2,4-difluoroacetophenone
The above triazole intermediate (4- [4- (2-methyl-5-chlorophenyl) in dimethylformamide (DMF) (25 ml) kept under a nitrogen atmosphere with hexane washed sodium hydride (0.311 g). ) -1-Piperazinyl] phenyl-1- (3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone) (2.5 g) in a stirred solution. Thereafter, a solution of the intermediate of formula XIV (2.77 g) in DMF (5 ml) was added dropwise to the above reaction mixture at 15 ° C. The reaction mixture was then added for 2 hours 25 Stirred at ３０30 ° C., the temperature was slowly raised to 60 ° C. and held at this temperature for 3-4 hours, The reaction mixture was cooled to 25-30 ° C. and chilled brine (150 ml) Note in And extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml) The combined organic layers were washed with water (4 × 50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to an oily residue. The crude was subjected to column chromatography (silica gel 100-200 mesh) using hexane-ethyl acetate (1: 1) before the compound in its required purified form (2.65 g, 71 %) Further addition of ethyl acetate was carried out to give a melting point of 125-128 ° C.
[0083]
Step 2: 2- [1- (R / S) -methyl-2- (2 ', 4'-difluorophenyl) -2,3-epoxy-propyl] -4- {4- [4- (5-chloro -2-methylphenyl) piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
Hexane-washed sodium hydride (0.128 g) was stirred in dimethylformamide (DMF) (15 ml), followed by addition of trimethylsulfoxonium iodide (TMSI) at 15 ° C. The reaction mixture is stirred at 25-30 ° C. and then a solution of the product of Step 1 (0.9 g) in DMSO (5 ml) is added at 25-30 ° C. in the reaction mixture. And then heated at 80-90 ° C. for about 1 hour. The formation of a second chiral center in the molecule resulted in the formation of two diastereomeric pairs, both detected by TLC and by HPLC analysis. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C., poured into cooled saline and extracted with ethyl acetate (3 × 75 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 50 ml), dried over sodium sulfate, and oil (0.93 g, 100%), which was subsequently used as such for the next step Was concentrated in vacuo to give it.
Step 3: 2-{[1R2R / 1S2S] 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Propyl] -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 21)
2-{[1R2S / 1S2R] 2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl]- 4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 22)
1,2,4-Triazole (0.232 g) was stirred with anhydrous potassium carbonate in dimethylformamide (DMF) (10 ml) for 1-2 hours at 25-30 ° C. A solution of the epoxide from Step 2 in DMP (3.0 ml) was then added to the reaction mixture at 25-30 ° C. and 1 hour at 90-100 ° C. The reaction mixture was heated. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to 25-30 ° C., poured into cooled saline (70.0 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 75 ml). The combined organic layers were washed with water (2x250ml), dried over anhydrous sodium sulphate and concentrated under vacuum to give an oil. The compound so obtained was in fact a mixture of two pairs of diastereomers showing two points on TLC (ethyl acetate). This mixture of diastereomers (0.613 g, 59%) was then treated with compound no. 21 (faster moving spot on TLC) (35 mg), compound no. 22 (slower moving spot on TLC), separated by column chromatography to give a mixture of the two spots (550 mg).
[0084]
Example 5
3- [4- (4-chlorophenylthioureido) N-methyl-N-phenyl] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3- Preparation of Amino-2-ol (Compound No. 89)
Step 1: 3- [N-methyl-N- (4-nitrophenyl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3-amino- Preparation of 2-ol
In a stirred suspension of sodium hydride (42 mg) in dry dimethylformamide (DMF) (5.0 ml) at 5-10 ° C N-methyl-p-nitroaniline (1. 5 g) was added. The resulting suspension was stirred at 30 ° C. for 1 hour, after which a solution of epoxide (Formula IV) in DMF (2.0 ml) was added at 5-10 ° C. . The reaction mixture was then stirred at 30 ° C. for 30 minutes, heated to 60-65 ° C. for 12 hours, and cooled to 30 ° C. The reaction mixture was poured into an ice water mixture and extracted with dichloromethane (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with DM water (2 × 70 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a yellow solid (2.1 g, mp 248-250 ° C.) .
[0085]
Step 2: 3- [N-methyl-N- (4-aminophenyl) -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3-amino- Preparation of 2-ol
Under a nitrogen atmosphere, palladium on carbon (10%) (50% w / w) (0.5 g) was added into a stirred solution of the product of Step 1 in methanol. The suspension was then cooled to 10 ° C., after which the addition of ammonium formate (1.2 g) took place over 15 minutes. The reaction mixture was then heated to reflux and stirred at reflux for 5 hours. The reaction mixture was cooled to 30 ° C. and filtered through a celite pad. The combined filtrate was concentrated under vacuum to give a yellow semi-solid, which was redissolved in dichloromethane (200 ml). The organic layer was washed with DM water (3 × 100 ml), dried over sodium sulfate, and the semi-solid amine was subjected to the next step without further purification, but under reduced pressure to give it Concentrated underneath.
Step 3: 3- [4- (4-chlorophenylthioureido) N-methyl-N-phenyl] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane Preparation of -3-amino-2-ol (Compound No. 89)
The amine (Step II product) (400 mg) in anhydrous acetonitrile (5 ml) was dissolved and p-chlorophenyl isothiocyanate (227 mg, 1.2 molar equivalents) was added therein. Stirred at 25-30 ° C for 4 hours and the solvent was evaporated to give a residue purified using column chromatography (yield: 200 mg, 34%).
[0086]
Example 6
3- {4- [4-N (4-chlorophenyl) -N- (methylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4- Preparation of triazolyl) -2-methoxypropane (Compound No. 75)
An amine of formula VII (prepared by following a process as described in US Pat. No. 5,023,258) (9 g) dissolved in anhydrous acetonitrile (50 ml) is dissolved in Into this was added p-chlorophenyl isothiocyanate (4 g). The reaction mixture was stirred at 25-30 ° C. for 1 hour and the solvent was added to yield a crude oil that was later purified using column chromatography (yield: 8.3 g, 75%). Evaporated.
[0087]
Example 7
[1R2R / 1S2S] 1- {4- [4- (4-chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,2 Preparation of 4-triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 77)
[1R2S / 1S2R] 1- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,2 Preparation of 4-triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 78)
Step 1: 2- {4- [4-acetyl-1-piperazinyl] -phenyl} -2 (R / S) -methyl-2,4-difluoroacetophenone
A solution of 2-chloro-2 (R / S) -methyl-2,4-difluoroacetophenone (10.5 g) (1.5 molar equivalents) in dry dimethylformamide (DMF) was treated with 1-acetyl- 4-Hydroxyphenylpiperazine (8.0 g) and potassium carbonate (12.16 g) in dimethylformamide (DMF) were added to the stirred suspension at 5-10 ° C. The reaction mixture was subsequently stirred at 30 ° C. for 20 minutes, heated to 60 ° C. and stirred at 60 ° C. for about 5 hours. The reaction mixture was then cooled to 25-30 ° C., poured into an ice-water mixture and extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml). The combined organic layers were washed with water (3 × 100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (8.0 g; 71%) to give a foam product.
[0088]
Step 2: 1- (R / S) -methyl-2,3-epoxypropyl-2- {4-[(4-acetylpiperazinyl)]-phenoxy} -2- (2 ', 4'-difluorobenzene Preparation of
Trimethylsulfoxonium iodide (9.075 g) was added to sodium hydride (1.97 g) in dry dimethylsulfoxide (DMSO) at 10-15 ° C under a nitrogen atmosphere. The foam suspension was stirred at 30 ° C. for 1 hour, after which the addition of a solution of the product of Step 1 in DMSO at 10-15 ° C. over 10 minutes. The reaction mixture was then heated to 90 ° C. and stirred for about 4 hours at 90 °. The reaction mixture was cooled, poured into an ice-water mixture and extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml). The combined organic layers were washed with water (3 × 150 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (7.0 g; 85%) to give a foam product.
Step 3: 1- {4-[(4-acetylpiperazinyl) -phenyl] -2- (2,4-difluorophenyl) 1- (R / S) -methyl-3- (1H-1,2,2 Preparation of 4-triazolyl) -propan-2-ol
Under a nitrogen atmosphere, 1,2,4-triazole (2.4 g) was added to a suspension of sodium hydride (1.67 g) in dry dimethylsulfonamide (DMF); And stirred at 30 ° C. for 1 hour. The solution of step 2 in DMF was added to the suspension at 30 ° C, then heated to 80-85 ° C and stirred for 8 hours at 80-85 ° C. The reaction mixture was then cooled to 30 ° C., it was poured into an ice-water mixture, and the suspension was extracted with ethyl acetate (3 × 200 ml). The combined organic layers were washed with DM water (3 × 150 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure (6.0 g; 73%) to give a semi-solid compound.
Step 4: 1- [4- (4- (piperazinyl) -phenoxy) -2- (2,4-difluorophenyl) 1- (R / S) -methyl-3- (1H-1,2,4-triazolyl Preparation of) -propan-2-ol
The product of Step 3 (6.0 g) was dissolved in 1,4-dioxane (50 ml), followed by addition of a solution of sodium hydroxide (1.0 g) in water (50 ml). I was The mixture was heated to reflux, stirred at reflux for about 5 hours, and concentrated under reduced pressure to produce a semi-solid residue. The brown semi-solid was redissolved in ethyl acetate (200 ml), washed with DM water (2 × 100 ml), dried over sodium sulfate, and pure brown semi-solid (4.5 g; 81%) Concentrated to give
[0089]
Step 5: [1R2R / 1S2S] 1- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1 , 2,4-triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 77);
[1R2S / 1S2R] 1- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,2 Preparation of 4-triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 78)
The amine obtained as the product of Step 4 (Formula VII) (800 mg) was dissolved in anhydrous acetonitrile (5 ml), followed by the addition of p-chlorophenyl isocyanate (3.44 mg). The reaction mixture thus obtained is stirred at room temperature for 1 hour, and after the reaction is over, the solvent is a semi-solid residue, which is a brown semi-solid purified using column chromatography Evaporated to produce a residue. The two spots observed on TLC were separated by preparative HPLC (top spot, 50 mg, 30%, compound No. 77; bottom spot; 25 mg, 20%, compound No. 78).
[0090]
Example 8
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl Preparation of (ureido) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 91)
Dissolve the starting amine of formula VII (following the method as described in U.S. Pat. No. 5,371,101) in anhydrous acetonitrile and also add to it p-chlorophenyl isocyanate (1.2 molar equivalents) And stirred at 25-30 ° C. for 1 hour. After the reaction was completed, the solvent was evaporated to obtain a crude product purified using column chromatography.
[0091]
The assignment of RR / SS is¹Performed based on HNMR analysis.
[0092]
A listing of some exemplary compounds of the present invention synthesized by one or more of the methods set forth above is provided in the¹Provided below along with the HNMR data.¹All HNMR spectra are CDCL as solvent₃Was recorded on a Brucker AMX300 NMR machine (300 MHZ) using TMS as an otherwise unspecified internal standard. All values are given in ppm.
[0093]
The symbols in the compound analysis examples have the following meanings. S: singlet state; d: doublet state; t: triplet state; q: quartet state; dd: doublet state; m: multiplet state; br: wide; It is a constant.
Compound No. 1:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.96 (s, 1H; Ar-H), 7.72 to 7.67 (d, 2H; J = 14.7 Hz; Ar-H), 7.60 to 7.52 (q , 1H; Ar-H), 7.45 to 7.42 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 7.26 to 7.23 (d, 2H; J = 9.0 Hz). Ar-H), 7.06-7.03 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.91-6.88 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar) -H), 6.83 to 6.77 (m, 2H; Ar-H), 5.56 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.12 to 5.05 (q, 1H; -CH.CH₃), 5.03-4.98 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.38-4.33 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.39-3.37 (d, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.31 to 1.28 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH)₃) Ppm.
Compound No. 2:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.09 (s, 1H; Ar-H), 7.68 (s, 1H; Ar-H), 7.39 (s, 1H; Ar-H), 7.36 to 7.30. (M, 1H; Ar-H), 7.26 to 7.22 (m, 3H; Ar-H), 7.16 to 7.13 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H) , 6.97-6.94 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.89-6.87 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6. 0.77 to 6.63 (m, 2H; Ar-H), 6.04 (s, 1H; Ar-H), 5.29 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.11 to 5.04 (q, 1H; -CH.CH₃), 4.92-4.88 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.63-4.59 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.34-3.28 (q, 8H; piperazine-CH₂ ⁻), 1.64 to 1.61 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH).₃) Ppm.
Compound No. 3:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.81 to 8.80 (d, 1H; Ar-H), 8.40 to 8.36 (dd, 1H; Ar-H), 8.03 (s, 1H; Ar-H) , 7.79 to 7.75 (d, 2H; Ar-H), 7.65 to 7.62 (q, 1H; Ar-H), 7.54 to 7.51 (d, 2H; Ar-H ), 7.25 to 7.22 (d, 1H; Ar-H), 7.09 to 7.07 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.91 to 6.85. (M, 2H; Ar-H), 5.6 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.17 to 5.05 (qd, 2H; -CH.CH₃And triazole-CH₂), 4.46-4.41 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.54-3.53 (d, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.37-1.35 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH)₂) Ppm.
Compound No. 4:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.73 to 8.72 (d, 1H; Ar-H), 8.32 to 8.28 (dd, 1H; Ar-H), 8.08 (s, 1H; Ar-H). , 7.68 (s, 1H; Ar-H), 7.41 (s, 1H; Ar-H), 7.35-7.32 (m, 1H; Ar-H), 7.18-7. 13 (m, 3H; Ar-H), 6.76 to 6.74 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.73 to 6.63 (m, 2H; Ar-H ), 5.99 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.09 to 5.07 (q, 1H; -CH.CH).₃), 4.93-4.88 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.64-4.59 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.46-3.39 (q, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.64 to 1.61 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH).₃) Ppm.
Compound No. 5:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- [4- (1-phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.96 (s, 1H; Ar-H), 7.72-7.67 (d, 2H; J = 13.5 Hz; Ar-H), 7.60 to 7.52 (q , 1H; Ar-H), 7.44 to 7.41 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 7.33 to 7.26 (m, 3H; Ar-H), 7. 0.07 to 6.97 (m, 4H; Ar-H), 6.93 to 6.88 (m, 1H; Ar-H), 6.84 to 6.77 (m, 2H; Ar-H), 5.56 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.12-4.98 (qd, 2H; -CH.CH)₃Triazole-CH₂), 4.38-4.33 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.38-3.37 (d, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.30-1.28 (d, 3H; J = 6.9 Hz; -CH.CH)₃) Ppm.
Compound No. 6:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (1-Phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.09 (s, 1H; Ar-H), 7.68 (s, 1H; Ar-H), 7.39 (s, 1H; Ar-H), 7.36 to 7.26. (M, 3H; Ar-H), 7.15 to 7.12 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.97 to 6.87 (m, 5H; Ar-H). , 6.77-6.64 (m, 2H; Ar-H), 6.05 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.09-5.07 (q, 2H; -CH.CH).₃Triazole-CH₂), 4.91-4.87 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 4.63 to 4.58 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.34 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.63 to 1.61 (d, 3H; J = 6.9 Hz; -CH.CH).₃) Ppm.
Compound No. 7:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.96 (s, 1H; Ar-H), 7.71 to 7.67 (d, 2H; J = 13.5 Hz; Ar-H), 7.61 to 7.52 (q , 1H; Ar-H), 7.45 to 7.42 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 7.33 to 7.30 (d, 1H; J = 8.7 Hz). Ar-H), 7.06 to 7.01 (m, 3H; Ar-H), 6.84 to 6.77 (m, 3H; Ar-H), 5.56 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.12 to 5.05 (q, 1H; -CH.CH₃), 5.03-4.98 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.38-4.34 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 3.39-3.37 (d, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.30-1.28 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH)₃) Ppm.
Compound No. 8:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.08 (s, 1H; Ar-H), 7.67 (s, 1H; Ar-H), 7.39 to 7.25 (m, 3H; Ar-H), 7.15 -7.12 (d, 2H; J = 9.0 Hz; Ar-H), 6.99-6.93 (m, 3H; Ar-H), 6.79-6.65 (m, 3H; Ar-H), 6.01 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.10 to 5.05 (q, 1H; -CH.CH₃), 4.91-4.87 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 4.62 to 4.58 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.31 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.63 to 1.60 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH).₃) Ppm.
Compound No. 9:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.99 (s, 1H; Ar-H), 7.74 to 7.70 (d, 2H; J = 14.7 Hz; Ar-H), 7.62 to 7.54 (q , 1H; Ar-H), 7.48 to 7.39 (m, 3H; Ar-H), 7.19 to 7.07 (m, 5H; Ar-H), 6.85 to 6.79 ( m, 2H; Ar-H), 5.59 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.15 to 5.01 (qd, 1H; -CH.CH₃And triazole-CH₂), 4.40-4.35 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 3.43 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.32 to 1.30 (d, 3H; J = 7.2 Hz; -CH.CH)₃) Ppm.
Compound No. 10:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.12 (s, 1H; Ar-H), 7.71 (s, 1H; Ar-H), 7.43 to 7.32 (m, 3H; Ar-H), 7.15 -7.11 (m, 5H; Ar-H), 7.00 to 6.97 (d, 2H; Ar-H), 6.78 to 6.66 (m, 2H; Ar-H), 6. 06 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.13 to 5.07 (q, 1H; -CH.CH).₃), 4.95-4.90 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.65-4.61 Cd, 1H; J = 15.0 H2; Triazal-CH₂), 3.39 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻), 1.66-1.64 (d, 3H; J = 9.6 Hz; -CH.CH).₃) Ppm.
Compound No. 11:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.96.09 (s, 1H; Ar-H), 7.72 (s, 1H; Ar-H), 7.67 (s, 1H; Ar-H), 7.55 to 7 .57 (m, 1H; Ar-H), 7.41 to 7.44 (d, 2H; Ar-H), 6.77 to 7.07 (m, 8H; Ar-H), 5.57 ( s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.10 to 5.17 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH), 4.98 to 5.03 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 4.33 to 4.37 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.38-3.40 (m, 4H; 2x-CH₂), 3.25-3.29 (m, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 1.28 (d, J = 7 Hz; 3H.CH)₃) Ppm.
Compound No. 12:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.09 (s, 1H; Ar-H), 7.68 (s, 1H; Ar-H), 6.60 to 7.40 (m, 12H; Ar-H), 6.02. (S, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.04-5.11 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH), 4.87-4.92 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 4.58- 4.63 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.33 to 3.44 (m, 4H; 2xCH)₂), 3.23-3.25 (m, 4H; 2xCH)₂−), 1.28 (d, J = 7 Hz; 3H.CH)₃) Ppm.
Compound No. 13:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.97 (s, 1H; Ar-H), 7.74 (s, 1H; Ar-H), 7.67 (s, 1H; Ar-H), 7.60 to 7.51. (M, 1H; Ar-H), 7.44 to 7.41 (d, 2H; Ar-H), 7.28 (s, 1H; Ar-H), 7.07 to 7.04 (d, 2H; Ar-H), 6.98 to 6.95 (m, 2H; Ar-H), 6.89 to 6.86 (m, 2H; Ar-H), 6.82 to 6.77 (m , 2H; Ar-H), 5.59 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.10 to 4.99 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH), 4.37 to 4.33 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3.79 ( s, 3H; OCH₃), 3.41-3.38 (t, 4H; 2xCH₂), 3.25 to 3.22 (t, 4H; 2xCH₂ ⁻), 1.30-1.25 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 15:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ (s, 1H; Ar-H), 7.73 to 7.69 (d, 2H; Ar-H), 7.62 to 7.53 (m, 1H; Ar-H), 7. 46 to 7.43 (d, 2H; Ar-H), 7.10 to 7.05 (t, 3H; Ar-H), 7.00 to 6.98 (m, 1H; Ar-H), 6 .85 to 6.79 (m, 3H; Ar-H), 5.57 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.14-5.00 (m, 2H; J = 7 Hz; -CH), 4.39-4.35 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3.40- 3.38 (d, 4H; 2xCH₂ ⁻), 3.30-3.29 (d, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 1.32 to 1.30 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 16:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) 2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4-} 4- [4- (3-chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.02 (s, 1H; Ar-H), 7.61 (s, 1H; Ar-H), 7.37 (s, 1H; Ar-H), 7.33 to 7.23. (M, 1H; Ar-H), 7.09 to 7.06 (d, 2H; Ar-H), 6.98 to 6.956 (t, 1H; Ar-H), 6.90 to 6. 87 (d, 3H; Ar-H), 6.76 to 6.57 (m, 3H; Ar-H), 5.96 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.05 to 4.98 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH-CH₃), 4.87-4.81 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 4.57-4.52 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3. 27-3.25 (t, 4H; 2x-CH₂), 3.19-3.18 (t, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 1.57 to 1.55 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 17:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.98 (s, 1H; Ar-H), 7.74 to 7.69 (d, 2H; Ar-H), 7.62 to 7.53 (q, 1H; Ar-H). , 7.46 to 7.43 (d, 2H; Ar-H), 7.16 to 7.13 (d, 1H; Ar-H), 7.08 to 7.05 (d, 2H; Ar-H). ), 6.98-7.97 (m, 1H; Ar-H), 6.86-7.98 (m, 3H; Ar-H), 5.59 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.14-5.00 (m, 2H; J = 7 Hz; -CH), 4.39-4.35 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3.40- 3.38 (d, 4H; 2x-CH₂), 3.33-3.32 (d, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 2.31 (s, 3H; Ar-CH₃), 1.32 to 1.29 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 19:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 7.48 (s, 1H; Ar-H), 7.74 (s, 1H; Ar-H), 7.69 (s, 1H; Ar-H), 7.53-7.61. (M, 1H; Ar-H), 7.42 to 7.45 (m, 2H; Ar-H), 6.47 to 7.08 (m, 5H; Ar-H), 6.78 to 6. 85 (m, 2H; Ar-H), 5.60 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.07 to 5.14 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH), 5.00 to 5.05 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 4.34 to 4.39 (d, 1H; J = 14 Hz; triazole-CH₂), 3.37-3.40 (m, 4H; 2x-CH₂), 3.05-3.09 (m, 4H; 2xCH₂ ⁻), 2.33 (s, 3H; CH₃), 2.30 (s, 3H; CH₃), 1.29 to 1.32 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 20:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.08 (s, 1H; Ar-H), 7.67 (s, 1H; Ar-H), 7.31 to 7.39 (m, 2H; Ar-H), 6.94. -7.14 (m, 7H; Ar-H), 6.63 to 6.76 (m, 2H; Ar-H), 6.06 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.04 to 5.11 (q, 1H; J = 7H).₂: -CH), 4.87 to 4.92 (d, 1H; J = 15H₂, —CH) 4.58 to 4.63 (d, 1H; J = 15 Hz; triazole —CH)₂), 3.31-3.34 (m, 4H; 2x-CH₂), 3.02 to 3.03 (m, 4H; 2xCH₂ ⁻), 2.29 (s, 3H; -CH₃), 2.28 (s, 3H; CH₃), 1.61-1.63 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 21:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.03 (s, 1H; Ar-H), 7.78 to 7.73 (d, 2H; Ar-H), 7.62 to 7.60 (q, 1H; Ar-H). , 7.50-7.47 (d, 2H; Ar-H), 7.19-7.03 (m, 5H; Ar-H), 6.89-6.82 (m, 2H; Ar-H ), 5.58 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.16 to 5.04 (m, 2H; J = 7 Hz; -CH), 4.43 to 4.39 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3.45. 3.41 (d, 4H; 2x-CH₂), 3.13-3.10 (d, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 2.35 (s, 3H; Ar-CH)₃), 1.36 to 1.33 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 22:
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.15 (s, 1H; Ar-H), 7.74 (s, 1H; Ar-H), 7.46 to 7.39 (m, 1H; Ar-H), 7.31 (S, 1H; Ar-H), 7.21 to 7.15 (t, 3H; Ar-H), 7.05 to 6.99 (m, 4H; Ar-H), 6.79 to 7. 72 (m, 2H; Ar-H), 6.12 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 5.15 to 5.13 (q, 1H; J = 7 Hz; -CH-CH₃), 4.98-4.93 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 4.69-4.64 (d, 1H; J = 14.7 Hz; -CH), 3. 40-3.37 (t, 4H; 2x-CH₂), 3.10 to 3.07 (d, 4H; 2xCH)₂ ⁻), 2.33 (s, 3H; Ar-CH₃), 1.69-1.67 (d, J = 7 Hz; 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 35:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.81 (s, 1H; Ar-H), 7.60 to 7.57 (m, 1H; Ar-H), 7.02. ７９6.79 (m, 9H; Ar-H), 6.10 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.70 (s, 2H; triazole-CH₂), 4.55-4.50 (d, 1H; J = 14.7 Hz; Triazole-CH₂) 4.18-4.13 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 3.89 (s, 3H; o-OCH)₃ ⁻), 3.41 (s, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.21 (s, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 2.04 (s, 3H; triazolone-CH₃) Ppm.
Compound No. 36:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃-DMSO-d₆): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.77 (s, 1H; Ar-H), 7.60 to 7.52 (m, 1H; Ar-H), 7.42. (S, 1H; Ar-H), 7.32 to 7.30 (d, 1H; J = 8.7 Hz; Ar-H), 7.08 to 7.29 (m, 9H; Ar-H). , 6.86-6.79 (m, 2H; Ar-H), 6.09 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazole-CH)₂), 4.50-4.60 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.19-4.15 (d, 1H; J = 14.7 Hz; Triazole-CH₂), 3.39-3.33 (br, 4H; piperazine-CH₂ ⁻), 3.26 (s, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 2.04 (s, 3H; triazolone-CH₃) Ppm.
Compound No. 37:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.83 (s, 1H; Ar-H), 7.59 to 7.56 (m, 1H; Ar-H), 7.49 (S, 1H; Ar-H), 7.32-7.26 (m, 4H; Ar-H), 6.99-6.97 (d, 3H; Ar-H), 6.85-6. 76 (m, 3H; Ar-H), 4.70 (s, 2H; triazolone-CH₂), 4.63 to 4.58 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.21-4.16 (d, 1H; J = 14.7 Hz; Triazole-CH₂), 3.33 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 38:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Diaminophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.85 (s, 1H; Ar-H), 7.63 to 7.55 (m, 1H; Ar-H), 7.51 (S, 1H; Ar-H), 7.28 to 7.25 (d, 3H; Ar-H), 7.01 to 6.98 (d, 2H; Ar-H), 6.89 to 6. 80 (m, 3H; Ar-H), 6.15 to 6.10 (m, br, 2H; Ar-H), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH₂), 4.65-4.60 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 4.23-4.18 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.34 (s, br, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.02 to 3.00 (d, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 39:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methyl Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.18 (s, 1H; Ar-H), 7.85 (s, 1H; Ar-H), 7.64 to 7.55 (q, 1H; Ar-H), 7.50 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.27 (t, 3H; Ar-H), 7.14 to 7.11 (d, 2H; Ar-H), 7.03 to 6. 99 (d, 2H; Ar-H), 6.93 to 6.80 (m, 4H; Ar-H), 5.95 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.66-4.61 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 4.23-4.17 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.38-3.36 (d, 4H; piperazine-CH₂ ⁻), 3.31-3.29 (d, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 2.31 (s, 3H; triazolone-CH₃), Ppm.
Compound No. 40:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ8.74 to 8.73 (d, 1H; Ar-H), 8.33 to 8.29 (m, 1H; Ar-H), 8.17 (s, 1H; Ar-H). , 7.82 (s, 1H; Ar-H), 7.60 to 7.53 (m, 2H; Ar-H), 7.32 to 7.29 (d, 3H; Ar-H), 7. 19 to 7.16 (d, 1H; Ar-H), 6.98 to 6.95 (d, 2H; Ar-H), 6.85 to 6.79 (m, 2H ;; Ar-H), 5.90 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.62 to 4.57 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH).₂), 4.22-4.18 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.46-3.43 (d, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 41:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.86 (s, 1H; Ar-H), 7.65 to 7.57 (q, 1H; Ar-H), 7.51 (S, 1H; Ar-H), 7.31 to 7.28 (m, 2H; Ar-H), 7.04 to 6.81 (m, 8H; Ar-H), 5.96 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.73 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.66-4.61 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 4.24-4.19 (d, 1H; J = 15.0 Hz; triazole-CH₂), 3.81 (s, 3H; -OCH)₃), 3.40-3.37 (d, 4H; J piperazine-CH)₂ ⁻), 3.26-3.23 (d, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 42:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.85 (s, 1H; Ar-H), 7.64 to 7.55 (q, 1H; Ar-H), 7.50 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.26 (t, 2H; Ar-H), 7.09 to 6.80 (m, 8H; Ar-H), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH₂), 4.66-4.61 (d, 1H; J = 15.0 Hz; Triazole-CH₂), 4.23-4.18 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.91 (s, 3H; -OCH)₃), 3.43-3.39 (t, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.25 to 3.22 (t, 4H; piperazine-CH₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 43:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.17 (s, 1H; Ar-H), 7.84 (s, 1H; Ar-H), 7.59 to 7.57 (q, 1H; Ar-H), 7.49. (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.26 (t, 2H; Ar-H), 7.03 to 6.79 (s, 8H; Ar-H), 5.93 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.71 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.64-4.59 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.21-4.17 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.38-3.34 (t, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.27-3.24 (t, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 44:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-hydroxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.86 (s, 1H; Ar-H), 8.32 to 8.27 (d, 2H; Ar-H), 7.72 (s, 1H; Ar-H), 7.44. -7.41 (d, 2H; Ar-H), 7.33-7.30 (q, 1H; Ar-H), 7.18-7.14 (t, 1H; Ar-H), 7. 10 to 7.07 (d, 2H; Ar-H), 6.94 to 6.84 (m, 3H; Ar-H), 6.69 to 6.66 (d, 2H; Ar-H), 6 .19 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.83-4.77 (d, 1H; J = 14.4 Hz; triazole-CH₂), 4.66-4.62 (d, 1H; J = 14.4 Hz; triazole-CH).₂), 4.20 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 3.35 to 3.32 (DMSO-d₆(S, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.11-3.09 (d, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 45:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [1-phenylpiperazinyl ] Phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.85 (s, 1H; Ar-H), 7.64 to 7.56 (s, 1H; Ar-H), 7.50 (S, 1H; Ar-H), 7.35 to 7.27 (m, 5H; Ar-H), 7.03 to 6.80 (m, 7H; Ar-H), 5.95 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.66-4.61 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.23-4.18 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazolone-CH₂), 3.37 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 46:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.17 (s, 1H; Ar-H), 7.81 (s, 1H; Ar-H), 7.58 to 7.55 (m, 1H; Ar-H), 7.32. ７7.26 (m, 2H; Ar-H), 7.06 to 6.78 (m, 9H; Ar-H), 6.06 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.70 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.54-4.49 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.19-4.14 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH).₂), 3.37-3.33 (t, 8H; piperazine-CH₂ ⁻), 2.03 (s, 3H; triazolone-CH₃) Ppm.
Compound No. 47:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.17 (s, 1H; Ar-H), 7.83 (s, 1H; Ar-H), 7.62 to 7.54 (m, 1H; Ar-H), 7.50 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.23 (m, 4H; Ar-H), 7.01 to 6.98 (d, 2H; Ar-H), 6.91 to 6.98. 79 (m, 8H; Ar-H), 5.96 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.63-4.59 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH).₂), 4.22-4.17 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH).₂), 3.37-3.33 (q, 8H; piperazine-CH₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 48:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (5-chloro -2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.28 (s, 1H; Ar-H), 7.90 (s, 1H; Ar-H), 7.66 to 7.58 (m, 1H; Ar-H), 7.53. (S, 1H; Ar-H), 7.32-7.29 (t, 2H; Ar-H), 7.29-7.26 (d, 2H; Ar-H), 7.16-7. 14 (d, 1H; Ar-H), 7.04 to 7.02 (d, 4H; Ar-H), 6.89 to 6.82 (m, 2H; Ar-H), 5.96 (br , 1H; OH, D₂O ex. ), 4.74 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.67-4.62 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.26-4.20 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.40-3.33 (m, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.10 to 3.07 (m, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 49:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.20 (s, 1H; Ar-H), 7.87 (s, 1H; Ar-H), 7.65 to 7.58 (q, 1H; Ar-H), 7.52 (S, 1H; Ar-H), 7.31 to 7.29 (d, 2H; Ar-H), 7.16 to 7.14 (d, 2H; Ar-H), 7.04 to 6. 98 (m, 3H; Ar-H), 6.88 to 6.80 (m, 3H; Ar-H), 5.96 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.74 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.67-4.62 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.24-4.17 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.3-3.33 (m, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 50:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.86 (s, 1H; Ar-H), 7.65 to 7.56 (m, 1H; Ar-H), 7.51 (S, 1H; Ar-H), 7.43 to 7.42 (d, 1H; Ar-H), 7.31 to 7.23 (m, 3H; Ar-H), 7.03 to 7.0. 01 (d, 3H; Ar-H), 6.88 to 6.81 (m, 2H; Ar-H), 5.93 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.73 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.66-4.61 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.24-4.19 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 3.42-3.39 (m, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻), 3.22-3.18 (m, 4H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 51:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-tri Fluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.83 (s, 1H; Ar-H), 7.62 to 7.57 (q, 1H; Ar-H), 7.49 (S, 1H; Ar-H), 7.40-7.35 (t, 1H; Ar-H), 7.29-7.26 (d, 2H; Ar-H), 7.15-7. 09 (m, 3H; Ar-H), 7.01 to 6.98 (d, 2H; Ar-H), 6.84 to 6.78 (m, 2H ;; Ar-H), 5.90 ( s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.70 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.63 to 4.58 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.21-4.16 (d, 1H; J = 14.7 Hz; Triazole-CH₂), 3.37 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 52:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Difluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.83 (s, 1H; Ar-H), 7.62 to 6.78 (m, 11H; Ar-H), 5.90. (S, 1H; OH), 4.70 (s, 2H; triazolone-CH₂), 4.63 (d, 1H; J = 14.9 Hz; triazole-CH₂ ⁻), 1.19 (d, 1H; J = 14.9 Hz; triazole-CH₂-) 3.35 (bm, 4H; piperazine-CH₂), 3.16 (bm, 4H; piperazine-CH)₂) Ppm.
Compound No. 53:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.17 (s, 1H; Ar-H), 7.84 (s, 1H; Ar-H), 7.62 to 7.54 (m, 1H; Ar-H), 7.49 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.26 (m, 2H; Ar-H), 7.08 to 6.95 (m, 4H; Ar-H), 6.83 to 6. 98 (m, 3H; Ar-H), 5.90 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.71 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.63 to 4.59 (d, 1H; J = 14.8 Hz; triazole-CH).₂), 4.21-4.16 (d, 1H; J = 14.8 Hz; Triazole-CH₂), 3.35-3.34 (d, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻), 3.27-3.26 (d, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 54:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.82 (s, 1H; Ar-H), 7.59 to 7.57 (m, 1H; Ar-H), 7.48 (S, 1H; Ar-H), 7.24 to 7.27 (m, 3H; Ar-H), 7.02 to 6.78 (m, 7H; Ar-H), 5.93 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.63 to 4.70 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.47-4.58 (d, 1H; J = 15 Hz; triazole-CH₂), 4.21-4.16 (d, 1H; J = 15 Hz; triazole-CH₂), 3.35-3.32 (m, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻), 3.04-3.01 (m, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻), 2.30 (s, 3H; CH₃), 2.28 (s, 3H; CH₃) Ppm.
Compound No. 57:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.16 (s, 1H; Ar-H), 7.83 (s, 1H; Ar-H), 7.59 to 7.57 (q, 1H; Ar-H), 7.49 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 7.26 (d, 2H; Ar-H), 7.22 to 7.17 (t, 1H; Ar-H), 7.00 to 6. 97 (d, 2H; Ar-H), 6.92 to 6.91 (m, 1H; Ar-H), 6.87 to 6.78 (m, 4H; Ar-H), 5.90 (s , 1H; OH, D₂O ex. ), 4.70 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.63 to 4.58 (d, 1H; J = 14.7 Hz; triazole-CH₂), 4.21-4.16 (d, 1H; J = 14.7 Hz; Triazole-CH₂), 3.34 (s, 8H; piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 58:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.18 (s, 1H; Ar-H), 7.84 (s, 1H; Ar-H), 7.59 to 7.57 (m, 1H; Ar-H), 7.49 (S, 1H; Ar-H), 7.29 to 6.79 (m, 9H; Ar-H), 5.92 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.71 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.64-4.59 (d, 1H; J = 14.8 Hz; Triazole-CH).₂), 4.22-4.17 (d, 1H; J = 14.8 Hz; triazole-CH).₂), 3.38-3.35 (t, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻), 3.23-3.20 (t, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Compound No. 59:
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy -5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone
NMR (CDCl₃): -Δ 8.19 (s, 1H; Ar-H), 7.85 (s, 1H; Ar-H), 7.60 to 7.57 (m, 1H; Ar-H), 7.50 (S, 1H; Ar-H), 7.29-7.26 (m, 3H; Ar-H), 7.02-6.99 (d, 2H; Ar-H), 6.85-6. 78 (m, 3H; Ar-H), 6.72 to 6.68 (m, 2H; Ar-H), 5.95 (s, 1H; OH, D₂O ex. ), 4.72 (s, 2H; triazolone-CH)₂), 4.65-4.60 (d, 1H; J = 14.8 Hz; Triazole-CH).₂), 4.22-4.17 (d, 1H; J = 14.8 Hz; triazole-CH).₂), 3.87 (s, 3H; OCH₃), 3.41-3.38 (d, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻), 3.22 to 3.21 (d, 4H; 2x piperazine-CH)₂ ⁻) Ppm.
Pharmacological activity
As set forth herein, the compounds of Formulas IA, IB, II, III and salts thereof are useful in the cure or prophylactic treatment of fungal infections in animals, including humans. For example, the compounds and their salts are useful, among other organisms, in Candida, Trichophyton (Trichophyton), Microsporum (Microsporum) in mucosal infections caused by Candida albicans (eg, thrush and vaginal candidiasis). ) Or epidermophyton (E. epidermidis) is useful in treating local fungal infections caused by species. The compounds and salts thereof can also be used, for example, in the treatment of systemic fungal infections caused by Candida (eg, Candida albicans), Cryptococcus neoformans or Aspergillus fumigatus.
The compounds of the invention have been found to have unexpectedly good activity against clinically important Aspergillus species fungi.
[0094]
In vitro evaluation of the compound's antifungal activity was buffered to pH 7 with (3- [morpholino] propanesulfonic acid) MOPS.Rosewell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 liquidIt can be performed by measuring the minimum growth inhibitory concentration (MIC), which is the concentration of the test compound in the medium, and is actually related to Candida and Cryptocox of the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). The M27A document and the M38P document for Aspergillus were appropriately modified for dermatophytes and used to determine the minimum inhibitory concentration (MIC) against yeasts and filamentous fungi, but their MIC values indicate that certain fungi are specific. Is significantly inhibitory. Only when the quality control results were within the acceptable range, the MIC was measured and the reading was recorded, at which time the two quality control strains were included as active. After the MIC results were recorded, 100 μl from each well showing no growth was spread on Sabouraud dextrose medium (SDA) to determine the minimum fungal concentration.
[0095]
In vivo evaluation of compounds is performed at a series of dose levels by oral or intravenous injection in mice that are given a minimal lethal dose of Candida albicans, Cryptococcus neoformans or Alpergillus fumigatus via the tail vein. can do. Activity is based on the survival of the treated group of mice after death of the untreated group of mice. For Aspergillus and Cryptocox infections, target organs were cultured after treatment to document the number of mice healed from the infection for further evaluation of activity.
[0096]
For human use, the antifungal compound of the formula and the salts thereof may be administered alone, but generally will be selected for the actual intended route of administration and standard pharmaceutical practice. It is administered in admixture with a pharmacological carrier. For example, they may be in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in the form of capsules or small eggs, alone or mixed with excipients, or elixirs containing flavoring or coloring agents. It can be administered orally in the form of an agent, solution or suspension. They can be injected parenterally, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which will contain other substances, for example, enough salts or glucose to make the solution isotonic with blood.
[0097]
The solubility of the compounds of formulas IA, IB, II, III in an aqueous medium can be improved by complexing the cyclodextrin with a hydroxyalkyl derivative in the preparation of a suitable pharmacological composition.
[0098]
For oral and parenteral administration to human patients, the daily dosage of antifungal compounds of Formulas IA, IB, II, III and salts thereof will be from 0.01 to 0.01, whether by oral or parenteral route. 20 mg / kg (single dose or divided dose). Thus, tablets or capsules of a compound will contain, as appropriate, 5 mg to 0.5 g of the active compound for administering one tablet, two tablets or more at a time. In any circumstance, the physician will decide the actual dosage which will be most suitable for an individual patient and will vary with the age, weight and response of the particular patient. The above doses are exemplary of the average case, and of course, individual cases may require higher or lower dose ranges, but these are within the scope of the present invention. It is in.
[0099]
Alternatively, the antifungal compound or Formula IA, IB, II, III can be administered in the form of a suppository or pessary, or it can be applied topically in the form of a lotion, solution, cream, ointment or dusting powder. . For example, they can be incorporated into a cream consisting of an aqueous emulsion of polyethylene glycols or liquid paraffin, or they can be used, if necessary, together with such stabilizers and preservatives, as a white wax, or a white wax. It can be incorporated into ointments consisting of petrolatum base at concentrations between 1 and 10%.
[0100]
Cryptococcosis is one of the leading causes of morbidity and mortality among AIDS patients. In many patients, cryptococcosis is the first sign of AIDS. It has been estimated that among patients with AIDS, the incidence of life-threatening cryptocox infections is from 10% to 30%. During initial treatment, 10 to 20% of these patients die, and 30 to 60% of patients die from morbidity within 12 months (Powderly, WG, "Cryptococcal meningitis and Cryptococcus"). meningitidis and AIDS) ": Clin. Infect. Dis. 1993; 17: 837-842).
[0101]
Amphotericin B changed disseminated cryptococcosis from a systemic fatal infection to a curable infection, however, because amphotericin B has only a small penetration through the central nervous system, Serious cases of meningitis may need to be administered by intraventricular injection in order to be successfully managed. Fluconazole has good pharmacokinetics in CSF (cerebrospinal fluid) and works equally well in patients with cryptococcal meningitis. However, there is an earlier death and there is a tendency for CSF to take longer to sterilize (National Institute of Allergy and Infectious Diseases [National Institute of Allergy and Allergy and Infectious Diseases; NIAID] Mycosis Study Group and AIDS Clinical Trials Group: Comparison of amphotericin B and fluconazole in the treatment of acute AIDS-related cryptococcal meningitis (N Engl J Med Med 1992; 326: 83-89).
[0102]
Invasive aspergillosis has been one of the leading causes of death primarily among patients suffering from acute leukemia or after allogeneic bone marrow transplantation and after cytotoxic treatment of these conditions. This also occurs in patients suffering from conditions such as AIDS and chronic granulomatosis. At present, only amphotericin B and itraconazole are useful for treating aspergillosis. Despite their in vitro activity, the effects of these agents on Aspergillus fumigatus in vivo remain low, and consequently, the mortality from invasive aspergillosis remains high.
[0103]
In vitro activity:
The compounds of the present invention have potent potent in vitro activity against a wide range of fungal pathogens tested. They are active against all species of Candida, Histoplasma capsulatum, Cryptocox neoformans, dermatophytes, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus. The effects on many of these strains are in particular against Cryptocox and Aspergillus and are fungicidal in vitro.
[0104]
[Table 5]

[0105]
[Table 6]

[0106]
In vivo activity:
The compounds of the invention have improved antifungal activity against important human and animal fungal pathogens.
[0107]
a) Anti-Candida activity:
A single oral dose of 12.5 mg / kg body weight (0.25 mg per mouse) is sufficient to provide significant protection against mice infected by the tail vein route with a lethal dose of Candida albicans A-26. is there.
[0108]
Summary of single dose studies on azoles in systemic infections with Candida albicans A-26
[0109]
[Table 7]

[0110]
b) Anti-cryptocox activity:
The compounds of the present invention cross the blood-brain barrier to exert their potent anti-cryptococcal activity in the brain. In an animal model, a lethal infectious dose (million cells of Candida neoformans) was injected into the skull of the animal and oral administration of 25 mg / kg body weight twice daily for 8 days resulted in 4 log phase ( (The period during which the opponent grows), reducing the fungal load by 99.99%.
c) Anti-Aspergillus activity:
At doses as low as 6.25 mg / kg body weight, lethal doses of Aspergillus fumigatus conidia were administered to increase the survival of mice infected by the tail vein route.
d) Anti-dermatophyte activity:
A single topical application of this drug had a significant effect on Trichophyton mentagrophyte infection of guinea pig skin.

Claims (23)

A compound of formula IA:

A pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite,
Where, X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ₄ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl A group, (13) a thienyl group, (14) a piperazinyl group, (15) a morpholinyl group, (16) a thiomorpholinyl group, (17) an imidazolyl group, (18) an oxazolyl group, and (19) a triazolo group. - is selected from the group consisting of-yl group,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ (Where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula IA is independently selected from the group consisting of: a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a carboxyl group or a protected carboxyl group, and the pharmaceutically acceptable salt, The enantiomer, the diastereomer, the N-oxide, the prodrug or the metabolite. A compound of formula IB:

A pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite thereof,
Where, X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ₄ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl A group, (13) a thienyl group, (14) a piperazinyl group, (15) a morpholinyl group, (16) a thiomorpholinyl group, (17) an imidazolyl group, (18) an oxazolyl group, and (19) a triazolo group. - is selected from the group consisting of-yl group,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ Wherein R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, and
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
R ₅ represents 1 to 3 independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. a _C 1 -C ₄ alkyl group which is non or substituted substituted by one to three substituents selected independently, and _(b) C 1 -C ₄ alkoxy group, and (c) a halogen atom, (d) and formyl groups, (e) a carboxyl group, _(f) and C 1 -C ₄ alkoxy group, _(g) and C 1 -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) phenyl group or naphthyloxycarbonyl a A mino group, (i) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) Individually selected from the group consisting of a furyl group, (p) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ And (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from: (b) a halogen atom, and (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group and, (d) C And -C ₄ alkoxy group, and (e) hydroxy group, and (f) an amino group, and (g) a carboxyl group, and (h) trifluoromethoxy group, and (i) trifluoromethyl group, (j) tetra Substituted with 1 to 6 substituents selected from the group consisting of a fluoroethyl group, (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group. a naphthyl group or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) compounds of formula IA, wherein is selected from the group consisting of the groups, ur, the salts which can be accepted pharmacologically, the enantiomers, the diastereomers A stereomer, the N-oxide, the prodrug or the metabolite. A compound of Formula II;

A pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite,
Where, X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) C 1-3 which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group and an amino group. and ₁ -C ₄ alkyl group, ₍₂₎ and C 1 -C ₄ alkoxy group, (3) and a halogen atom, and (4) a formyl group, (5) a carboxyl group, ₍₆₎ C 1 -C ₄ acyloxy Group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, (12) triazolyl group, 13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-yl group It is selected from the group consisting of,
R ₁ represents 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is unsubstituted or substituted by a group, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, 7) SO ₂ R '(where R' is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group), selected from the group consisting of, and ₍₈₎ C 1 -C ₄ alkoxy group,
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. a _C 1 -C ₄ alkyl groups or substituted not substituted by, (3) and (a) a halogen atom, a hydroxy _group, C 1 -C ₄ alkoxyl groups, each independently from the group consisting of an amino group, A C ₁ -C ₄ alkyl group that is not substituted or substituted by one to three selected substituents, (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) a formyl group (E) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ acyloxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group. , (P) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF _3. And (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from: (b) a halogen atom, and (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group And (d) C ₁ —C ₄ alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetra Substituted with 1 to 6 substituents selected from the group consisting of a fluoroethyl group, (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group. A naphthyl group or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group, and the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the diastereomer, the N-oxide, the prodrug or the pharmaceutically acceptable salt. Metabolites. A compound of formula III:

A pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite thereof,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,
R ₁ represents 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is unsubstituted or substituted by a group, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, 7) SO ₂ R '(where R' is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group), selected from the group consisting of, and ₍₈₎ C 1 -C ₄ alkoxy group,
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. a _C 1 -C ₄ alkyl groups or substituted not substituted by, (3) and (a) a halogen atom, a hydroxy _group, C 1 -C ₄ alkoxyl groups, each independently from the group consisting of an amino group, A C ₁ -C ₄ alkyl group that is not substituted or substituted by one to three selected substituents, (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) a formyl group (E) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group, (I) semicarbazide group, (j) formamide group, (k) thioformamide group, (l) hydroxy group, (m) nitro group, (n) amino group, (o) furyl group, 1) each independently selected from the group consisting of p) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ A phenyl group not substituted or substituted by three substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group, each individually A C ₁ -C ₅ alkyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 selected substituents, (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, (d) ) _C 1 -C ₄ Alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoroethyl group A naphthyl group which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) a tetrafluoroethoxyl group, (l) a tetrafluoropropyl group, and (m) a tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group; and
B is selected from an oxygen atom and a sulfur atom, and the compound of the formula IA and the pharmaceutically acceptable salt, the enantiomer, the diastereomer, the N-oxide, the A drug or said metabolite. A compound, wherein said compound is selected from the group consisting of:
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 1)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 2)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 3)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 4)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- [4- (1-Phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 5)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (1-Phenylpiperazinyl) phenyl] -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 6)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 7)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 8)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 9)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-trifluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 10)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 11)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 12)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 13)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (4-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 14)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 15)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) 2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4-} 4- [4- (3-Chloro-4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 16)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 17)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3-Chloro-4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 18)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 19)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 20)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 21)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (5-Chloro-2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 22)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 23)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,4-Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 24)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 25)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 26)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Methoxy-5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 27)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Methoxy-5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 28)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,5-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 29)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (3,5-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 30)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Ethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 31)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2-Ethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 32)
2-{[1R2R / 1S2S] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 33)
2-{[1R2S / 1S2R] -2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl} -4- {4- [4- (2,4-Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 34)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 35)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 36)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 37)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Diaminophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 38)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methyl Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 39)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dinitrophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 40)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 41)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 42)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 43)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-hydroxy Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 44)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [1-phenylpiperazinyl ] Phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 45)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -5-methyl-1,2,4-triazolone (Compound No. 46)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 47)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (5-chloro -2-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 48)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-methylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 49)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 50)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-tri Fluoromethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 51)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Difluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 52)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 53)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2,4 -Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 54)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Difluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 55)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,4 -Dimethylphenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 56)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3-chlorophenyl ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 57)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-chloro -4-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 58)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-methoxy -5-fluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 59)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-ethyl Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 60)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (3,5 -Dichlorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 61)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (2-fluoro Phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 62)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (1,2 , 3-Trifluorophenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 63)
3- {4- [4- (p-tolylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 64)
3- {4- [4- (isopropylaminothiocarbonylamino) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 65)
3- {4- [4- (4-chlorophenylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 66)
3- {4- [4- (4-chlorophenylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 67)
3- {4- [4- (1-Naphthylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 68)
3- {4- [4- (1-Naphthylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane- 2-ol (Compound No. 69)
3- {4- [4- (4-trifluoromethylphenylthioureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -Propan-2-ol (Compound No. 70)
3- {4- [4- (4-methoxyphenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 71)
3- {4- [4- (2,4-dichlorophenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)- Propan-2-ol (Compound No. 72)
3- {4- [4- (4-Chlorophenyl-N-ethylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- Propan-3-amino-2-ol (Compound No. 73)
3- {4- [4- (4-Chlorophenyl-N-ethylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- 2-ethoxy-3-propylamine (Compound No. 74)
3- {4- [4-N (4-chlorophenyl) -N- (methylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4- Triazolyl) -2-methoxypropane (Compound No. 75)
3- {4- [4- (4-aminophenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane -2-ol (Compound No. 76)
[1R2R / 1S2S] 1- {4- [4- (4-chlorophenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,2 4-triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 77.)
[1R2S / 1S2R] 1- {4- [4- (4-Chlorophenylureido) piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,4 -Triazolyl) -propan-2-ol (Compound No. 78)
1- {4- [4- (4-trifluoromethylphenylureido) piperazinyl] phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) -1-methyl-3- (1H-1,2,4-triazole- 1-yl) -propan-2-ol (Compound No. 79)
3- {4- [4- (phenylureido) -piperazinyl] -phenoxy} -2- (2,4-difluorophenyl) 1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -propane-2 -Ol (Compound No. 80)
2- (2,4-difluoroferno) -3 ｛4- (thioureidophenyl) N-methyl-N-phenyl-1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3-amino-2 -Ol (Compound No. 81)
2- (2,4-difluoroferno) -3 ｛4- (isopropylthioureido) N-methyl-N-phenyl-1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane-3-amino-2 -Ol (Compound No. 82)
3- {N- [4- (p-tolylthioureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-Amino-2-ol (Compound No. 83)
3- {N- [4- (p-fluorophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-Amino-2-ol (Compound No. 84)
3- {N- [4- (p-nitrophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane -3-Amino-2-ol (Compound No. 85)
3- {N- [4- (p-chlorophenylureido) -phenyl] -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl) -propane- 3-Amino-2-ol (Compound No. 86)
3- {N- [4- (carboxymethyl) -phenylureido] -phenyl} -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl)- Propan-3-amino-2-ol (Compound No. 87)
3- {N- [4- (2-methoxy-2-oxoethyl) -phenylureido] -phenyl} -N-methyl} -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,2 4-triazolyl) -propan-3-amino-2-ol (Compound No. 88)
3- {N- [4- (p-chlorophenylthioureido) -phenylureido) -phenyl-N-methyl] -2- (2,4-difluorophenyl) -1- (1H-1,2,4-triazolyl ) -Propan-3-amino-2-ol (Compound No. 89)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (isopropylthioureido) ) -1-Piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 90)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl Ureido) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 91)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4-chlorophenyl Thioureido) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 92)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( 2-methoxy-2-oxoethyl) phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 93)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( Carboxyethyl) -phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 94)
2- [2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propyl] -4- {4- [4- (4- ( 2-hydroxyethyl) phenyl) -1-piperazinyl] phenyl} -3- (2H, 4H) -1,2,4-triazolone (Compound No. 95) A pharmacological composition comprising the compound of claim 1 and a pharmacologically acceptable carrier. A pharmacologically effective dose of the compound according to claims 1 to 5, or a physiologically acceptable acid addition salt thereof with a pharmacologically acceptable carrier for treating fungal infections. Pharmacological composition consisting of. Administering to a mammal a compound of formula IA and a pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite, a fungal infection in said animal. A method for treating or preventing

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group; R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group; , A carboxyl group, and SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group).
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And a C ₁ -C ₄ alkoxy group and a carboxyl group or a protected carboxyl group. A fungal infection in a mammal comprising administering to the mammal a compound of formula IB and a pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite. A method for treating or preventing

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ and R ₂ are each independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is unsubstituted or substituted by three substituents, (3) nitro group, (4) amino group, (5) cyano group, (6) carboxyl group or protected carbosyl And (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ (Where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group, Each individually selected from the group consisting of (p) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ , and (u) OCF ₃ A phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group, which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, (D) C ₁ -C ₄ alkoxy groups, (e) hydroxy groups, (f) amino groups, (g) carboxyl groups, (h) trifluoromethoxyl groups, (i) trifluoromethyl groups, and (j) tetrafluoroethyl Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group. A fungal infection in a mammal comprising administering to the mammal a compound of formula II and a pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite. A method for treating or preventing

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ represents 1 to 3 independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group, Each individually selected from the group consisting of (p) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ , and (u) OCF ₃ A phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group, which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, (D) C ₁ -C ₄ alkoxy groups, (e) hydroxy groups, (f) amino groups, (g) carboxyl groups, (h) trifluoromethoxyl groups, (i) trifluoromethyl groups, and (j) tetrafluoroethyl Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a phenyl group to be substituted, wherein said compound of formula IA is pharmaceutically acceptable and said salt, said enantiomer, said diastereomer, said N-oxide, said prodrug or said metabolism object. Administering to a mammal a compound of Formula III and a pharmacologically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, N-oxide, prodrug or metabolite, a fungal infection in said animal. A method for treating or preventing

R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ represents 1 to 3 independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group, Each individually selected from the group consisting of (p) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ , and (u) OCF ₃ A phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, and (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group. , (D) C ₁ − C ₄ alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoro group. It may be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of ethyl group, (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group. A naphthyl group or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group; and
B. The method as described above, wherein B is selected from oxygen and sulfuric acid atoms. 8. A method for treating or preventing a fungal infection in an animal, comprising administering a pharmacological composition to the mammal, wherein the method according to claims 6 and 7. A process for preparing a compound of Formula IA, comprising:

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ (Where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and a carboxyl group or a protected carboxyl group.
The process yields the 1- [2- (2,4-disubstituted phenol) -2,3-epoxy derivative of 1,2,4-triazole of Formula IV to give the desired compound of Formula IA. A chemical reaction with a triazol-3-one derivative of V in the presence of sodium hydride;

Wherein X, R, R ₁ are the same as defined above with respect to

Wherein said R ₂ , R ₃ , X ₁ , X ₂ , Y, Y ₂ , Z represent the same as defined above. A process for preparing a compound of Formula IA, comprising:

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ (Where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group), and
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and a carboxyl group or a protected carboxyl group.
Said process characterized in that it comprises chemically reacting a 1,2,4-triazole with an epoxy derivative of the formula IV to give a compound of the formula IA.

A process for preparing a compound of Formula IB, comprising:

X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ and R ₂ are each 1 to 3 selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group. , (7) SO ₂ R ′ (here, R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, each individually selected from the group consisting of:
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group,
R ₃ represents a C ₁ -C ₄ alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a carboxyl group, an SO ₂ R ′ Wherein R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, and
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. a _C 1 -C ₄ alkyl groups or substituted not substituted by, (3) and (a) a halogen atom, a hydroxy _group, C 1 -C ₄ alkoxyl groups, each independently from the group consisting of an amino group, A C ₁ -C ₄ alkyl group that is not substituted or substituted by one to three selected substituents, (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) a formyl group (E) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group, (I) semicarbazide group, (j) formamide group, (k) thioformamide group, (l) hydroxy group, (m) nitro group, (n) amino group, (o) furyl group, each independently selected from the group consisting of p) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ A phenyl group which is not substituted or substituted by 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group, each individually A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (a), (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, and ( _d) C 1 -C And alkoxy group, (e) and hydroxy groups, and (f) amino group, (g) a carboxyl group, and (h) trifluoromethoxy group, and (i) trifluoromethyl group, (j) tetrafluoroethyl group A naphthyl group which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) a tetrafluoroethoxyl group, (l) a tetrafluoropropyl group, and (m) a tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
To produce a compound of formula IC, formula ID of the compound formula R ₅ -N = C = compound of B (where, R _5, B is as defined above to produce a compound of Formula IC Chemical reaction).

There, X, R, R ₁ , R ₃ , Y represent the same as defined above,

On reaction with R ₄ Z, the process yields a compound of formula IB, wherein X, R, R ₁ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , Y, B are defined above. The process as described above, wherein Z is any halogen atom. A process for preparing a compound of Formula II, comprising:

X is a CH _2, and CO, and CS, SO ₂ and -N = and N-, selected from the group consisting of,
R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ represents 1 to 3 independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
R ₄ is selected from the group consisting of a hydrogen atom and an unsubstituted or substituted C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group, Each individually selected from the group consisting of (p) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ , and (u) OCF ₃ A phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group, which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, (D) C ₁ -C ₄ alkoxy groups, (e) hydroxy groups, (f) amino groups, (g) carboxyl groups, (h) trifluoromethoxyl groups, (i) trifluoromethyl groups, and (j) tetrafluoroethyl Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) tetrafluoroethoxyl, (l) tetrafluoropropyl, and (m) tetrafluoropropoxyl Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group; and
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom,
To produce a compound of Formula VIII, the Formula VII, it consists in reacting a compound _R 5 -N = C = B,

There, R, R ₁ , R ₅ , X, Y represent the same as defined above,

Also, further comprises reacting the compound of formula VIII with R ₄ Z to obtain a compound of formula II, wherein R ₄ is an unsubstituted or substituted halogen atom and C ₁ -C ₄ Said process selected from the group consisting of an alkyl group and Z is any halogen atom. A process for preparing a compound of Formula III, comprising:

R is (1) unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. C ₁ -C ₄ alkyl group, (2) C ₁ -C ₄ alkoxy group, (3) halogen atom, (4) formyl group, (5) carboxyl group, and (6) C ₁ -C 4 ( ₄₎ acyloxy group, (7) phenyl group or substituted phenyl group, (8) hydroxy group, (9) nitro group, (10) amino group, (11) furyl group, and (12) triazolyl group. , (13) thienyl group, (14) piperazinyl group, (15) morpholinyl group, (16) thiomorpholinyl group, (17) imidazolyl group, (18) oxazolyl group, and (19) triazolone-i. Is selected from the group consisting of a group,,
R ₁ represents 1 to 3 independently selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. a _C 1 -C ₄ alkyl groups or substituted not substituted by, (3) and (a) a halogen atom, a hydroxy _group, C 1 -C ₄ alkoxyl groups, each independently from the group consisting of an amino group, A C ₁ -C ₄ alkyl group that is not substituted or substituted by one to three selected substituents, (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) a formyl group (E) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group, (I) semicarbazide group, (j) formamide group, (k) thioformamide group, (l) hydroxy group, (m) nitro group, (n) amino group, (o) furyl group, each independently selected from the group consisting of p) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ A phenyl group which is not substituted or substituted by up to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from: (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl group) group, (D) C ₁ -C ₄ alkoxy groups, (e) hydroxy groups, (f) amino groups, (g) carboxyl groups, (h) trifluoromethoxyl groups, (i) trifluoromethyl groups, and (j) tetrafluoroethyl Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) tetrafluoroethoxyl, (l) tetrafluoropropyl, and (m) tetrafluoropropoxyl Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
X is a CH _2, and CO, and CS, is selected from the group consisting of SO ₂ and -N = N-and,
Y represents (1) a halogen atom, (2) a nitro group, (3) an amino group, (4) a cyano group, (5) a carboxyl group or a protected carboxyl group, (6) a hydroxy group, 7) not substituted by substituents each independently selected from the group consisting of a C ₁ -C ₄ alkoxy group and (8) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) Or a substituted phenyl group; and
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom,
Said process characterized in that it comprises reacting a compound of the formula IX with a compound of the formula B = C = NR ₅ to give the desired compound of the formula III.

A process for preparing a compound of Formula IA, wherein X = CH ₂ , R = F, R ₁ = H, Y = C ₆ H ₄ ⁻ , R ₃ = H,

Also there,
R ₂ represents 1 to 3 halogen atoms each independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, Selected from the group consisting of (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And a C ₁ -C ₄ alkoxy group and a carboxyl group or a protected carboxyl group.
The process involves the reaction of a triazol-3-one derivative of Formula V with a compound of Formula IV (where R = F, R ₁ = H, X = CH ₂ ) in the presence of sodium hydride. ,

Wherein said R ₂ , X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , Z represent the same as defined above. A process for the preparation of triazole-3-one derivative of Formula V, _{where, R 3 = H, Y =} C 6 H 4 - and is,

To give the corresponding nitroaryl compound of formula XV, 4-chloronitrobenzene

Substituted phenylpiperazines of formula XIV (where X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , Z are halogen atoms, nitro groups, cyano groups, amino groups, sulfonyl groups, aryl groups or substituted aryls A C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and a carboxyl group or a protected carboxyl group, which are individually selected from the group consisting of:

In the catalytic reduction reaction, the phenyl chloroformate yields an anilino derivative of formula XVI which acylates the compound of formula XVI to yield a phenyl carbamate derivative of formula XVII;

Forming a semicarbazide derivative of Formula XVIII,

Reacting hydrazine hydrate with a carbamate derivative of formula XVII;

Such a process, comprising cyclizing the compound of formula XVIII with a formamidine derivative to form a triazol-3-one derivative of formula V. A process for preparing a compound of Formula IA, wherein X = CH ₂ , R = F, R ₁ = CH ₃ , Y = C ₆ H ₄ ⁻ , R ₃ = H;

R ₂ represents 1 to 3 halogen atoms each independently selected from the group consisting of (1) a halogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a substituent, (3) a nitro group, (4) an amino group, (5) a cyano group, (6) a carboxyl group or a protected carbosyl group, Selected from the group consisting of (7) SO ₂ R ′ (where R ′ is a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group) and (8) a C ₁ -C ₄ alkoxy group,
X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , and Z are a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a sulfonyl group, an aryl group or a substituted aryl group, and a C ₁ -C ₄ alkyl group. And a C ₁ -C ₄ alkoxy group and a carboxyl group or a protected carboxyl group.
The 1,3-difluorobenzene of formula X is converted to the racemic (±) 2-chloro compound of formula XIX to form a compound of formula XX (±) 2-chloro-2-methyl-2 ′, 4′-difluoroacetophenone. Reacting with propionyl chloride;

The process is, in a condensation, condensed with an intermediate of formula V wherein R ₃ = H, Y = C ₆ H ₄ ^— and R ₂ , X ₁ , X ₂ , Y ₁ , Y ₂ , Z are as defined in this invoice,

In the presence of sodium hydride, then to give an epoxy derivative of formula VI (where X = CH ₂ , R = F, R ₁ = CH ₃ , Y = C ₆ H ₄ ⁻ , R ₃ = H) forming a compound of formula XXI that is epoxidized by trimethylsulfoxonium iodide (TMSI) in DMSO;

The above process, wherein the condensation with 1,2,4-triazole forms a compound of formula IA. A process for preparing a compound of Formula II, in _{which, X = CH 2, R =} F, R 1 = H, Y = C 6 H 4 - and is,

R ₄ is selected from the group consisting of an unsubstituted or substituted hydrogen atom and a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. , (I) a semicarbazide group, (j) a formamide group, (k) a thioformamide group, (l) a hydroxy group, (m) a nitro group, (n) an amino group, and (o) a furyl group, Each individually selected from the group consisting of (p) a triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ , and (u) OCF ₃ A phenyl group unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents, (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group, which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group, (D) C ₁ -C ₄ alkoxy groups, (e) hydroxy groups, (f) amino groups, (g) carboxyl groups, (h) trifluoromethoxyl groups, (i) trifluoromethyl groups, and (j) tetrafluoroethyl Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of: (k) tetrafluoroethoxyl, (l) tetrafluoropropyl, and (m) tetrafluoropropoxyl Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom,
A compound of formula B = C = NR _{6 and} a compound of formula VII to form a compound of formula VIII, wherein X = CH ₂ , R = F, R ₁ = H, Y = C ₆ H ₄ ⁻ Reacting 2- (2,4-difluorophenyl) -3- (1H-1,2,4-triazolyl) -1- [4- (piperazinyl) phenoxy] -propan-2-ol with

Wherein R ₅ and B are as defined in the claims, and
In addition, R ₄ Z (where R ₄ is an unsubstituted or substituted hydrogen atom and a C ₁ -C ₄ alkyl, in the presence of sodium hydride to give the required compound of Formula II Selected from the group consisting of a group of formula VIII) and a compound of formula VIII. A process for preparing a compound of Formula II, in _{which, X = CH 2, R =} F, R 1 = CH 3, Y = C 6 H 4 - and is,

R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ acyloxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, and (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. (I) semicarbazide group, (j) formamide group, (k) thioformamide group, (l) hydroxy group, (m) nitro group, (n) amino group, and (o) furyl group , (P) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ , respectively. (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, and (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group. , (D) C ₁ − C ₄ alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoro Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of ethyl group, (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom,
With 1-acetyl-4-hydroxyphenylpiperazine of formula XXIII to form 2- [4- (4-acetylpiperazine)]-2-methyl-2 ′, 4′-difluoroacetophen-one of formula XXIV Comprising treating 2,4-difluoro-α-methyl-fennacil chloride of Formula XXII:

In treatment with trimethylsulfoxonium iodide, forming the corresponding epoxide of Formula XXV;

Thereafter, reacting with 1,2,4-triazole to yield a compound of formula XXVI,

Hydrolysis results in a compound of formula VII, where X = CH ₂ , R = F, R ₁ = CH ₃ , Y = C ₆ H ₄ ,

Further, by reacting the compound of R 5 _-N = C = B and Formula VII, the process characterized by causing a compound of formula II. A process for preparing a compound of Formula III, wherein X = CH ₂ , R = F, R ₁ = CH ₃ , Y = C ₆ H ₄ ^— ,

B is selected from an oxygen atom and a sulfuric acid atom;
R ₅ represents 1 to 3 substituents individually selected from the group consisting of (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by a group, (3) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₄ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from (c), (b) a C ₁ -C ₄ alkoxy group, (c) a halogen atom, and (d) formyl A group, (e) a carboxyl group, (f) a C ₁ -C ₄ acyloxy group, (g) a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonylamino group, and (h) a phenyloxy group or a naphthyloxycarbonylamino group. (I) semicarbazide group, (j) formamide group, (k) thioformamide group, (l) hydroxy group, (m) nitro group, (n) amino group, and (o) furyl group , (P) triazolyl group, (q) thienyl group, (r) oxazolyl group, (s) imidazolyl group, (t) CF ₂ and (u) OCF ₃ , respectively. (4) (a) a halogen atom, a hydroxy group, a C ₁ -C ₄ alkoxy group, and an amino group. A C ₁ -C ₅ alkyl group which is not substituted or substituted by 1 to 3 independently selected substituents, (b) a halogen atom, and (c) a halo (C ₁ -C ₄ alkyl) group. , (D) C ₁ − C ₄ alkoxy group, (e) hydroxy group, (f) amino group, (g) carboxyl group, (h) trifluoromethoxyl group, (i) trifluoromethyl group, and (j) tetrafluoro Naphthyl which can be substituted by 1 to 6 substituents selected from the group consisting of ethyl group, (k) tetrafluoroethoxyl group, (l) tetrafluoropropyl group, and (m) tetrafluoropropoxyl group Or a naphthyl (C ₁ -C ₄ alkyl) group;
1- [2- (2,4-difluorophenyl) -2,3-epoxypropyl] -1H-1,2,4-triazole of Formula IV wherein R = F, X = CH ₂ , R ₁ = H) is reacted with N-methyl-4-nitroaniline of formula XXVII to give 2- (2,4-difluorophenyl) -2-hydroxy-3- (1H, 1,2,4- (Triazol-1-yl) -1-propylamino-1N-methyl-4-nitrobenzene.

In the reduction reaction, 2- (2,4-difluorophenyl) 2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -1-propylamino-1H methyl 4-aniline of formula IX (Where X = CH ₂ , R = F, R ₁ = H, Y = C ₆ H ₄ ⁻ ),

The above process wherein the reduction reaction with B = C = NR ₅ yields a compound of formula III.