JP2004500342A - カンナビノイドリセプター用の新規な二環式カンナビノイド作動薬 - Google Patents
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Abstract
カンナビノイドＣＢ２リセプターサイトに関して優先的に高い親和力を有する新規な多環式カンナビノイド類似体を開示する。改善されたリセプター親和力のため、これらの類似体は、ヒト又は動物において、痛み、緑内障、癲癇、化学療法に伴う嘔気の治療用の医薬品として治療上有効である。
Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、一般に、カンナビノイド化合物に係り、さらに詳述すれば、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイドリセプターに関して高度の結合親和力及び選択性を発揮する新規かつ改良されたカンナビノイド化合物、これら類似体を使用する医薬調製物、及び治療に有効な量の調製物を投与して生理学的効果を提供する方法に係る。
【０００２】
【発明の背景】
マリファナ誘導カンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の如き典型的なカンナビノイドは、身体の特殊なカンナビノイドリセプターとの相互作用を介して、その薬理効果を発揮する。これまで、２つのカンナビノイドリセプター：すなわち、哺乳類の脳及びその周囲組織に見られる中心リセプターであるＣＢ１及び周囲組織にのみ見られる周囲リセプターであるＣＢ２が特徴付けられている。これらリセプターの一方又は両方に関する作動薬又は拮抗物質である化合物は、各種の薬理効果を提供することが示されている。例えば、Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｒ．Ｇ．， カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２リセプターの薬理学， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９７） ７４： １２９−１８０及びＤｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ．， Ｍｅｌｃｋ Ｄ．， Ｂｉｓｏｇｎｏ Ｔ．， ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ．， エンドカンナビノイド：神経調節作用をもつ内因性カンナビノイドリセプターリガンド， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９８） ２１： ５２１−５２８参照。
【０００３】
ＣＢ１又はＣＢ２リセプターの一方に関する高い親和力を有するカンナビノイド類似体の開発がかなり注目されている。このような類似体は、各種の病気の状態に対する合理的な治療上のアプローチを提供できる。
【０００４】
【発明の概要】
本発明の化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２リセプターに関する作動薬として作用することが知見された。本発明は、ＣＢ１又はＣＢ２リセプターのいずれかに関して選択的である化合物を包含する。新規な二環式カンナビノイドのある種のものは、驚くべきことには、公知のカンナビノイドを越える改善されたカンナビノイドリセプター親和力及び／又は特異性を有をする。このように、本発明の１態様は、下記一般式（１）で表される新規なカンナビノイド及びその生理学的に許容される塩を提供することにある。
【０００５】
一般式（１）
【化１】
【０００６】
式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２及び
【０００７】
【化２】
（ここで、ｎは１−３の整数である）でなる群から選ばれ；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは４−６の整数である）、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは３−５の整数である）、
【０００８】
【化３】
（ここで、Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮＨでなる群から選ばれ、ｎは３−５の整数である）、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは３−５の整数である）、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは２−４の整数である）及び
【０００９】
【化４】
（ここで、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは最大７である）である）でなる群から選ばれ；及び
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ３及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは１−５の整数である）でなる群から選ばれる。
【００１０】
新規なカンナビノイドは、公知のカンナビノイドよりも極性（親油性に乏しい）であり、ある種の用途では、治療上の有効性を改善できる。従って、ここに記載の新規な化合物、及びその生理学的に許容される塩は、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇；ガンの化学療法に伴うものの如き吐気；ＡＩＤＳるいそう症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン氏病、ハンチングトン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病の治療、食欲の増進、受精率の低減、ジルデラツーレット症候群の如き運動機能に関する病気の予防又は低減、炎症の予防又は低減、神経保護の提供、及び記憶の抑制及び末梢血管拡張の低減のために、生理学的効果を提供することについて潜在的に有用な物質である。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で、ヒト又は動物に投与して、生理学的効果を提供することにある。
【００１１】
【好適な実施形態の説明】
ここで使用している化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際に、ヒト又は動物において、カンナビノイドリセプターの刺激の認識可能な増大又は減少を生ずるように、該化合物のレベルを充分に高いものとする化合物の量をいう。カンナビノイドリセプターの刺激によって生ずる生理学的効果としては、鎮痛、化学療法による吐気の低減、鎮静及び食欲の増進がある。他の生理学的作用としては、緑内障の患者における眼内圧の緩和及び免疫系の抑制がある。代表的には、化合物の「治療上有効な量」は、約１０−１，０００ｍｇ／日である。
【００１２】
ここで使用する「ヒト」とは、人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き家畜動物、及び牛、豚等の如き飼養動物をいう。
【００１３】
本発明の化合物は、経口、直腸を含む各種の公知の方法によって、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻粘膜又は局所）によって投与される。化合物が投与される際の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤（経口又は直腸投与に関して）、液体（経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与に関して）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸、筋肉内又は静脈内投与に関して）があるが、これらに限定されない。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含有できる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩液、滅菌水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。活性成分の特殊な用量レベルは、例えば、特別な調製物の生物学的活性、治療を受けるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００１４】
新規なカンナビノイドは、一般に、一般式（１）によって表され、その生理学的に許容される塩を含む。
【００１５】
一般式（１）
【化１】
【００１６】
式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２及び
【００１７】
【化２】
（ここで、ｎは１−３の整数である）でなる群から選ばれ；
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは４−６の整数である）、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは３−５の整数である）、
【００１８】
【化３】
（ここで、Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ及びＮＨでなる群から選ばれ、ｎは３−５の整数である）、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｃ（ここで、ｎは３−５の整数である）、Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは２−４の整数である）及び
【００１９】
【化４】
（ここで、Ｒは、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは最大７である）である）でなる群から選ばれ；及び
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ３及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは１−５の整数である）でなる群から選ばれる。
【００２０】
以下の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように、説明のためにのみ示すものである。これらの実施例は、いずれにしても、本発明の実施を制限するものではない。物質ＡＭ １７０３を調製した。この物質ＡＭ １７０３は、式中のＲ１及びＲ３が、それぞれ、ＯＨであり、Ｒ２が１，１−ジメチルヘプチルである一般式（１）で表される。物質ＡＭ １７０３は、構造式（２）
【００２１】
【化５】
で表される。
【００２２】
物質ＡＭ １７０３を、下記の如くして調製した。
【００２３】
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル−１ ， ３−ジチアン−７−イール ） −１−ヘプチニル ］ トリメチルシラン
乾燥テトラヒドロフラン３８ｍｌ中に、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジチアン５ｇ（１９．５ミリモル）を含有する溶液を、アルゴン雰囲気下、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ（２３．５ミリモル）ヘキサン溶液１４．５ｍｌを１滴ずつ添加した。黄−褐色の反応混合物を、同じ温度において、２時間撹拌し、色が黄−褐色から淡い黄色に変化した時点で、（６−ブロモ−１−ヘキシニル）トリメチルシラン５．４３ｇ（２３．４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を１夜室温に温め、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、エーテルを除去して、粗製の生成物を得た後、シリカゲル上で精製し（１５％ジエチルエーテル−石油エーテル）、題記化合物６．８１ｇ（８６％）をオイルとして得た。
【００２４】
Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２Ｓ２Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ６１．７２；Ｈ ７．８９
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−オキソ−１−ヘプチニル ］ トリメチルシラン
１０％水性メタノール１６０ｍｌ中に、［７−（３，５−ジメトキシフェニル−１，３−ジチアン−７−イール）−１−ヘプチニル］トリメチルシラン６．４０ｇ（１５．８ミリモル）を含有する溶液を、氷浴で冷却し、撹拌しながら、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン１０．２ｇ（２３．７ミリモル、１．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、乾燥し、エーテルを除去して、オイルを得た後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、題記化合物４．５ｇ（９０％）を得た。
【００２５】
Ｃ１８Ｈ２６Ｏ３Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ６７．８８；Ｈ ８．２３
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−メチル−１−オクチニル ］ トリメチルシラン
［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−１−ヘプチニル］トリメチルシラン（１．５０ｇ、４．７５ミリモル）を、無水エーテル１０ｍｌに溶解し、溶液を、アルゴン雰囲気下の氷浴で冷却し、メチルマグネシウム臭化物（９．４８ミリモル）の３Ｍエーテル溶液３．１６ｍｌを１滴ずつ添加した。淡い灰色の溶液を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を新鮮なジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し、エーテルを除去し、短いシリカゲルカラムを通過させた後、純粋な［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オクチニル］トリメチルシラン１．５０ｇ（９５％）を粘稠なオイルとして得た。
【００２６】
上記第３級カルビノール（１．５０ｇ、４．５２ミリモル）を無水四塩化炭素９ｍｌに溶解し、該溶液を通って、乾燥塩化水素ガスを１時間発泡させた。更なる四塩化炭素を使用して、溶液を分離ロートに移し、水及び１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、回転蒸発に供して、オイルを得た後、該オイルを短いシリカゲルカラムを通過させたところ、純粋な［７−クロロ−７−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−オクチニル］トリメチルシラン１．４３ｇ（９０％）が得られた。
【００２７】
上記塩化物（１．４３ｇ、４．０８ミリモル）の乾燥トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液４．１ｍｌをゆっくりと１滴ずつ添加した。得られた透明な反応混合物を、室温において、約１６時間撹拌し、ついで、５％塩酸水溶液を注意しながら添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンを除去した。残留するオイルをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供したところ、無色のオイルを得た。
【００２８】
Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ７２．２３；Ｈ ９．７０
７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−メチル−１−オクチン（ ８−０６５ ）
［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メチル−１−オクチニル］トリメチルシラン（９００ｍｇ、２．７３ミリモル）を、無水メタノール３．５ｍｌに溶解した。無水炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５５ミリモル、２０モル％）を添加し、不均質な混合物を、アルゴン雰囲気下、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％エチルエーテル−石油エーテル）によって精製したところ、脱シリル化生成物５４０ｍｇ（７６％）が得られた。
【００２９】
Ｃ１７Ｈ２４Ｏ２に関する算定元素分析値：Ｃ ７８．４２；Ｈ ９．２９
３− （ １ ， １−ジメチルヘプト−６−イール ） レゾルシノール（ ８−０６５ ）
無水ジクロロメタン１７ｍｌに溶解した７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メチル−１−オクチン（４４５ｍｇ、１．７１ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素（４．３０ミリモル）溶液４．３ｍｌを注射器によって添加した。反応混合物を、撹拌しながら、１−１．５時間で０℃に温めた。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０−４０％エチルエーテル−石油エーテル）に供したところ、題記レゾルシノール２２４ｍｇ（５６％）が得られた。
【００３０】
Ｃ１５Ｈ２０Ｏ２に関する算定元素分析値：Ｃ ７７．５５；Ｈ ８．６８
３− （ １ ， １−ジメチルヘプト−６−イール ） レゾルシノールのノピノン（ ｎｏｐｉｎｏｎｅ ）ジアセテートによるカップリング
３−（１，１−ジメチルヘプト−６−イール）レゾルシノール２２４ｍｇ（０．９７ミリモル）、ノピノンジアセテート２７０ｍｇ（０．９７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物１８５ｍｇ（０．９７ミリモル）の混合物（クロロホルム１０ｍｌ中）を、Ａｒｃｈｅｒらによって開示されたように、室温において、４時間静置した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した後、反応混合物を分離ロートに移し、１０％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０−４０％エチルエーテル−石油エーテル）によって精製したところ、題記二環式ケトン（ＡＭ１７０３）１４０ｍｇ（４０％）が得られた。
【００３１】
ここで使用している「結合親和力」（Ｋｉ）は、リセプターの総数（Ｂｍａｘ）の５０％を占有するために必要な類似体の濃度であるＩＣ５０値によって表示される。ＩＣ５０が小さければ小さいほど、結合親和力は大きい。また、他のリセプターと比べて、１つのリセプターに関してより大きい結合親和力を有していれば、類似体が「結合選択性」を有しているという。例えば、ＣＢ１に関して０．１ナノモル（ｎＭ）のＩＣ５０及びＣＢ２に関して１０ｎＭを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１リセプターに関して１００倍選択的である。物質ＡＭ １７０３を、ＣＢ２リセプター結合親和力及びＣＢ１リセプター親和力についてテストした（ＣＢ２リセプターに関する選択性を測定するため）。
【００３２】
ＣＢ１リセプター結合に関する研究のため、Ｐ．Ｒ． Ｄｏｄｄら， シナプトゾームを調製するための迅速な方法：別法との比較， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １０７−１１８ （１９８１）の方法に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。Ｗ．Ａ． Ｄｅｖａｎｅら， ラットの脳におけるカンナビノイドリセプターの測定及び特徴付け， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３４， ６０５−６１３ （１９８８）及びＡ． Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓら， ５ ’ −アジドΔ ９ − ＴＨＣ ：カンナビノイドリセプターに関する新規なフォトアフィニティーラベル， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３５， ３０７６−３０７９ （１９９２）（後の変更を含む）に開示されているようにして、ＣＢ１カンナビノイドリセプターへの新規な類似体の結合性を検定した。これらの文献は、参照することによって、ここに含まれる。
【００３３】
予め−８０℃で凍結しておいた膜を、氷の上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７．４のＴＭＥ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡ）３容を添加した。懸濁液を、４℃において３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了後、膜をペレッティングし、ＴＭＥで３回洗浄した。
【００３４】
処理した膜を、続いて、下記の結合検定に使用した。実質的に脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．１％、０．８ｎＭ ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０及び各種濃度のテスト物質を含有するＴＭＥを収容する殺菌した９８−ウエルミクロ滴定プレートにおいて、膜約３０μｇを、３０℃で１時間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６及びＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを使用して、サンプルを濾過し、洗浄緩衝液（０．５％ＢＳＡを含有するＴＭＥ）で洗浄した。乾燥したフィルタープレートに直接添加されるＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、フィルタープレートをカウントした。１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を使用して、非特異的結合を検定した。２回ずつ測定して行った各３つの実験から集めたデータを、緩衝液及び１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を使用して測定した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０に関する特異的結合１００％と０％との間で正規化した。正規化したデータを、ＩＣ５０値を与える４パラメーター非線形ロジスティック等式を使用して分析した。２回ずつ行った少なくとも２つの各実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、このＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇら， 阻害定数（Ｋ ｉ ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ ５０ ）を生ずるインヒビターの濃度との間の関係， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２， ３０９９−３１０２， （１９７３）（該文献は、参照することによって、ここに含まれる）の仮定を使用して、Ｋｉ値に換算した。
【００３５】
ＣＢ２リセプター結合に関する研究のため、本質的に、Ｐ．Ｒ． Ｄｏｄｄら， シナプトゾームを調製するための迅速な方法：別法との比較， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ２２６， １０７−１１８ （１９８１） （該文献は、参照することによって、ここに含まれる）の方法に従って、凍結したマウスの脾臓から膜を調製した。吸着によるリセプターのロスを最少にするため、殺菌した遠心分離管を使用した。ＣＢ１結合検定と同様にして、ＣＢ２結合検定を行った。
【００３６】
新規な化合物ＡＭ １７０３は、驚くべきことには、０．５９ピコモル（ｐＭ）のＣＢ２親和力及びＣＢ１と比べて約５００倍のＣＢ２選択性を発揮するが、ＣＢ１及びＣＢ２の両方に関する結合親和力（Ｋｉ）は、代表的には、ナノモル（ｎＭ）で表示される。ＣＢ２リセプターに関して選択性を示す他のいくつかのカンナビノイド類似体が報告されている。しかしながら、ここに記載する本発明の類似体は、驚くべきことには、ＣＢ２リセプターに関する大きい親和力及び選択性を有する。
【００３７】
本発明の物質の生理学的及び治療上の利点は、下記の参考文献を参照することにより理解される。これら文献の内容は、参照することによって、ここに含まれる。Ａｒｎｏｎｅ Ｍ．， Ｍａｒｕａｎｉ Ｊ．， Ｃｈａｐｅｒｏｎ Ｐ．ら， ＳＲ １４１７１６ による源の選択的阻害及びエタノールの取込み、中心カンナビノイド（ＣＢ１）リセプターの拮抗物質， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃａｌ， （１９９７） １３２， １０４−１０６；Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．， Ａｇａｂｉｏ Ｒ．， Ｄｉａｚ Ｇ．ら， カンナビノイド拮抗物質 ＳＲ １４１７１６ 後の食欲の抑制及び体重損失， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， （１９９８） ６３−ＰＬ１３−ＰＬ１１７；Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．， Ｋｅａｎｅ Ｍ．， Ｋｅａｎｅ ＰＥ， Ｓｏｕｂｒｉｅ Ｐ：ＳＲ １４１７１６ （ＣＢ１カンナビノイドリセプター拮抗物質）は、マーモセットにおいて、甘味食物の摂取を選択的に低減させる， Ｂｅｈａｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， （１９９８） ９：１７９−１８１；Ｂｒｏｔｃｈｉｅ ＪＭ：パーキンソン氏病における運動障害の問題を低減させるための実践的なアプローチのドーパミン置換との結合， Ｍｏｖ． Ｄｉｓｏｒｄ．， （１９９８） １３：８７１−８７６；Ｔｅｒｒａｎｏｖａ ＪＰ， Ｓｔｏｒｍｅ ＪＪ， Ｌａｆｏｎ Ｎ．ら：選択的ＣＢ１カンナビノイドリセプター拮抗物質（ ＳＲ １４１７１６ ）によるゲッ歯動物における記憶の改善， Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９６） １２６：１６５−１７２；Ｈａｍｐｓｏｎ ＡＬ， Ｇｒｉｍａｌｄｉ Ｍ．， Ａｘｐｉｒｏｄ Ｊ．， Ｗｉｎｋ Ｄ．：カンナビジオール及び （ − ） Δ ９ テトラヒドロカンナビノールは神経保護性アンチオキシダントである， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， （１９９８） ９Ｓ：８２６８−８２７３；Ｂｕｃｋｌｅｙ ＮＥ， ＭｃＣｏｙ ＫＩ， Ｍｐｚｅｙ Ｅ．ら：カンナビノイドによる免疫調節は、カンナビノイドＣＢ１リセプターが不充分なマウスでは存在しない， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２０００） ３９６：１４１−１４９；Ｍｏｒｇａｎ Ｄｒ：タイマの治療上の使用， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， （１９９７）；Ｊｏｙ ＪＥ， Ｗａｇｔｓｏｎ ＳＪ， Ｂｅｎｓｏｎ ＪＡ：マリファナ及び医薬品を検定するための科学的基礎， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ， ＵＳＡ， （１９９９）；Ｓｈｅｎ Ｍ．， Ｔｈａｙｅｒ ＳＡ：カンナビノイドリセプター作動薬は、培養したラットの海馬ノイロンを刺激性毒素から保護する， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９６） ５４：４５９−４６２；ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ．， Ｍｅｌｃｋ Ｄ．， Ｐａｌｍｉｓａｎｏ Ａ．ら：内因性カンナビノイドアナンドアミド（ ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ）はヒト乳癌細胞の増殖を阻害する， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， （１９９８） ９５：８３７５−８３８０；Ｇｒｅｅｎ Ｋ．， 緑内障の治療に関するマリファナ喫煙 ｖｓ カンナビノイド， Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｉｂａｌｍｏｌ．， （１９９８） ｆｅｂ ４３３−１４３７；Ｈｅｍｍｉｎｇ Ｍ， Ｙｅｌｌｏｗｌｅｅｓ ＰＭ， ジルデラツーレット症候群のマリファナによる効果的な治療， Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９３） ７：３８９−３９１；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｕ．， Ｋｏｌｂｅ Ｈ．， Ｅｍｒｉｃｈ ＨＭ， ジルデラツーレット症候群のΔ−９−テト ラヒドロカンナビノールによる治療， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， （１９９９） １５６−１９５；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ， Ｋｏｌｂｅ Ｈ．， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｕ．， Ｅｍｒｉｃｈ ＨＭ， 運動障害におけるタイマ， Ｐｏｒｓｃｈ． Ｋｏｍｐｉｃｍｅｎｔａｒｍｅｄ．， （１９９９） ６（ｓｕｐｐｌ．３） ２３−２７；Ｃｏｎｓｒｏｅ Ｐ．， Ｍｕｓｔｙ Ｒ．， Ｒｅｉｎ Ｊ．， Ｔｉｌｌｅｒｙ Ｗ．， Ｐａｒｔｗｅｅ Ｒ．， 多発性硬化症をもつ患者に対する喫煙タイマの顕著な効果， Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｌ．， （１９９７） ３８−４４−４８；Ｐｉｎｎｅｇａｎ−Ｌｉｎｇ Ｄ．， Ｍｕｓｔｙ Ｒ．， マリノール（ ｍａｒｉｎｏｌ ）及び幻想肢の痛み：症例研究， Ｐｒｏｃ． Ｉｎｖ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅａ． Ｓｅｃ．， （１９９４）：５３；Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ Ｒ．，Ｐｇｌｉ Ａ．， Ｅｌｓｏｈｌｙ ＭＡ， Ｈｅｎｎ Ｖ．， Ｓｐｉｅｓｓ Ｙ．：痙攣性に関する経口及び直腸投与されたΔ ９ −テトラヒドロカンナビノールの影響、２人の患者によるパイロット研究， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９６） ３４：４４６−４５２；Ｍａｒｔｙｎ ＣＮ， Ｉｌｌｉｓ ＬＳ， Ｔｈｏｍ Ｊ．， 多発性硬化症の治療におけるナビロン（ ｎａｂｉｌｏｎｅ ）， Ｌａｎｃｅｔ， （１９９５） ３４５：５７９；Ｍａｕｒｅｒ Ｍ．， Ｈｅｎｎ Ｖ．， Ｄｉｔｔｒｉｃｈ Ａ．， Ｈｏｆｍａｎｎ Ａ．，Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは、二重盲険テストによる唯一のケースにおいて鎮痙及び鎮痛効果を示す， Ｅｕｒ． Ａｒｃｈ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９０） Ｚ４０：１−４；Ｈｅｒｚｂｅｒｇ Ｕ．， Ｅｌｉａｖ Ｅ．， Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ， Ｋｏｐｉｎ ＩＪ：神経性の痛みの稀なモデルにおける Ｒ（＋）ＷＩＮ ５５，２１２ −２−メシレート（高親和力カンナビノイド作動薬）の鎮痛作用， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔｓ．， （１９９７） ２２１：１５７−１６０；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＤ， Ｋｉｌｏ Ｓ．， Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ＫＭ：カンナビノイドは、周囲ＣＢ１リセプターとの相互作用を介して炎症を低減する， Ｐａｉｎ， （１９９８） ７５：１１１−１１９；Ｒｉｃａｒｄｓｏｎ ＪＤ， Ａａｎｏｎｓｅｎ Ｉ．， Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ＫＭ：脊髄カンナビノイドの抗痛覚過敏作用， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９８） ３４６：１４５−１５３；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ Ａ．， Ｌａ Ｒａｎａ Ｇ．， Ｄｉｕｆｆｒｉｄａ Ａ．， Ｐｉｏｍｅｌｌｉ Ｄ．：内因性カンナビノイドによる痛みの開始の制御， Ｎａｔｕｒｅ， （１９９８） ３９４：２７７−２９１；Ｗａｇｎｅｒ ＪＡ， Ｖａｒｇａ Ｋ．， Ｊａｒａｉ Ｚ．， Ｋｕｎｏｓ Ｇ．：内皮アナンドアミドリセプターによって仲介される腸間膜の血管拡張， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， （１９９９） ３３：４２９−４３４；Ｓｃｈｕｅｌ Ｈ．， Ｂｕｒｋｍａｎ ＬＪ， Ｐｉｃｏｎｅ ＲＰ， Ｂｏ Ｙ．， Ｍａｋｒｉｙｅｎｎｉｓ Ａ．， ヒト血漿におけるカンナビノイドリセプター， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ．， （１９９７）（８）， ３２５ａ。
【００３８】
ここに開示した本発明の類似体及びその生理学的に許容される塩は、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇；ガンの化学療法に伴うものの如き吐気；ＡＩＤＳるいそう症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン氏病、ハンチングトン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病の治療、食欲の増進、受精率の低減、ジルデラツーレット症候群の如き運動機能に関する病気の予防又は低減、炎症の予防又は低減、神経保護の提供、及び記憶の抑制及び末梢血管拡張の低減のために有効な生理学的効果を提供するように、治療上有効な量で投与される際、高い能力を有する。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で、ヒト又は動物に投与して、生理学的効果を提供することにある。
【００３９】
当業者によれば、ここに開示した特殊な具体例の多数の均等物を、わずかな実験により認識し、又は確認できるであろう。このような均等物は、本発明の範囲に含まれるものである。
【発明の分野】
本発明は、一般に、カンナビノイド化合物に係り、さらに詳述すれば、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイドリセプターに関して高度の結合親和力及び選択性を発揮する新規かつ改良されたカンナビノイド化合物、これら類似体を使用する医薬調製物、及び治療に有効な量の調製物を投与して生理学的効果を提供する方法に係る。
【０００２】
【発明の背景】
マリファナ誘導カンナビノイドであるΔ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の如き典型的なカンナビノイドは、身体の特殊なカンナビノイドリセプターとの相互作用を介して、その薬理効果を発揮する。これまで、２つのカンナビノイドリセプター：すなわち、哺乳類の脳及びその周囲組織に見られる中心リセプターであるＣＢ１及び周囲組織にのみ見られる周囲リセプターであるＣＢ２が特徴付けられている。これらリセプターの一方又は両方に関する作動薬又は拮抗物質である化合物は、各種の薬理効果を提供することが示されている。例えば、Ｐｅｒｔｗｅｅ， Ｒ．Ｇ．， カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２リセプターの薬理学， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９７） ７４： １２９−１８０及びＤｉ Ｍａｒｚｏ Ｖ．， Ｍｅｌｃｋ Ｄ．， Ｂｉｓｏｇｎｏ Ｔ．， ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ．， エンドカンナビノイド：神経調節作用をもつ内因性カンナビノイドリセプターリガンド， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９８） ２１： ５２１−５２８参照。
【０００３】
ＣＢ１又はＣＢ２リセプターの一方に関する高い親和力を有するカンナビノイド類似体の開発がかなり注目されている。このような類似体は、各種の病気の状態に対する合理的な治療上のアプローチを提供できる。
【０００４】
【発明の概要】
本発明の化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２リセプターに関する作動薬として作用することが知見された。本発明は、ＣＢ１又はＣＢ２リセプターのいずれかに関して選択的である化合物を包含する。新規な二環式カンナビノイドのある種のものは、驚くべきことには、公知のカンナビノイドを越える改善されたカンナビノイドリセプター親和力及び／又は特異性を有をする。このように、本発明の１態様は、下記一般式（１）で表される新規なカンナビノイド及びその生理学的に許容される塩を提供することにある。
【０００５】
一般式（１）
【化１】
式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２及び
【０００７】
【化２】
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは４−６の整数である）、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは３−５の整数である）、
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ３及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは１−５の整数である）でなる群から選ばれる。
【００１０】
新規なカンナビノイドは、公知のカンナビノイドよりも極性（親油性に乏しい）であり、ある種の用途では、治療上の有効性を改善できる。従って、ここに記載の新規な化合物、及びその生理学的に許容される塩は、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇；ガンの化学療法に伴うものの如き吐気；ＡＩＤＳるいそう症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン氏病、ハンチングトン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病の治療、食欲の増進、受精率の低減、ジルデラツーレット症候群の如き運動機能に関する病気の予防又は低減、炎症の予防又は低減、神経保護の提供、及び記憶の抑制及び末梢血管拡張の低減のために、生理学的効果を提供することについて潜在的に有用な物質である。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で、ヒト又は動物に投与して、生理学的効果を提供することにある。
【００１１】
【好適な実施形態の説明】
ここで使用している化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際に、ヒト又は動物において、カンナビノイドリセプターの刺激の認識可能な増大又は減少を生ずるように、該化合物のレベルを充分に高いものとする化合物の量をいう。カンナビノイドリセプターの刺激によって生ずる生理学的効果としては、鎮痛、化学療法による吐気の低減、鎮静及び食欲の増進がある。他の生理学的作用としては、緑内障の患者における眼内圧の緩和及び免疫系の抑制がある。代表的には、化合物の「治療上有効な量」は、約１０−１，０００ｍｇ／日である。
【００１２】
ここで使用する「ヒト」とは、人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き家畜動物、及び牛、豚等の如き飼養動物をいう。
【００１３】
本発明の化合物は、経口、直腸を含む各種の公知の方法によって、又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻粘膜又は局所）によって投与される。化合物が投与される際の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤（経口又は直腸投与に関して）、液体（経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与に関して）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸、筋肉内又は静脈内投与に関して）があるが、これらに限定されない。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意のアジュバント、香味料、着色料及び保存料を含有できる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩液、滅菌水、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。活性成分の特殊な用量レベルは、例えば、特別な調製物の生物学的活性、治療を受けるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００１４】
新規なカンナビノイドは、一般に、一般式（１）によって表され、その生理学的に許容される塩を含む。
【００１５】
一般式（１）
【化１】
式中、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ、ＯＣＨ３、Ｎ３、ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２及び
【００１７】
【化２】
Ｒ２は、（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは４−６の整数である）、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは３−５の整数である）、
【００１８】
【化３】
【００１９】
【化４】
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｎ３及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＨ（ここで、ｎは１−５の整数である）でなる群から選ばれる。
【００２０】
以下の実施例は、本発明がさらに充分に理解されるように、説明のためにのみ示すものである。これらの実施例は、いずれにしても、本発明の実施を制限するものではない。物質ＡＭ １７０３を調製した。この物質ＡＭ １７０３は、式中のＲ１及びＲ３が、それぞれ、ＯＨであり、Ｒ２が１，１−ジメチルヘプチルである一般式（１）で表される。物質ＡＭ １７０３は、構造式（２）
【００２１】
【化５】
【００２２】
物質ＡＭ １７０３を、下記の如くして調製した。
【００２３】
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル−１ ， ３−ジチアン−７−イール ） −１−ヘプチニル ］ トリメチルシラン
乾燥テトラヒドロフラン３８ｍｌ中に、２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−ジチアン５ｇ（１９．５ミリモル）を含有する溶液を、アルゴン雰囲気下、−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ（２３．５ミリモル）ヘキサン溶液１４．５ｍｌを１滴ずつ添加した。黄−褐色の反応混合物を、同じ温度において、２時間撹拌し、色が黄−褐色から淡い黄色に変化した時点で、（６−ブロモ−１−ヘキシニル）トリメチルシラン５．４３ｇ（２３．４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を１夜室温に温め、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、エーテルを除去して、粗製の生成物を得た後、シリカゲル上で精製し（１５％ジエチルエーテル−石油エーテル）、題記化合物６．８１ｇ（８６％）をオイルとして得た。
【００２４】
Ｃ２１Ｈ３２Ｏ２Ｓ２Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ６１．７２；Ｈ ７．８９
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−オキソ−１−ヘプチニル ］ トリメチルシラン
１０％水性メタノール１６０ｍｌ中に、［７−（３，５−ジメトキシフェニル−１，３−ジチアン−７−イール）−１−ヘプチニル］トリメチルシラン６．４０ｇ（１５．８ミリモル）を含有する溶液を、氷浴で冷却し、撹拌しながら、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン１０．２ｇ（２３．７ミリモル、１．５当量）を少量ずつ添加した。反応混合物をさらに１０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合わせ、乾燥し、エーテルを除去して、オイルを得た後、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、題記化合物４．５ｇ（９０％）を得た。
【００２５】
Ｃ１８Ｈ２６Ｏ３Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ６７．８８；Ｈ ８．２３
［ ７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−メチル−１−オクチニル ］ トリメチルシラン
［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−１−ヘプチニル］トリメチルシラン（１．５０ｇ、４．７５ミリモル）を、無水エーテル１０ｍｌに溶解し、溶液を、アルゴン雰囲気下の氷浴で冷却し、メチルマグネシウム臭化物（９．４８ミリモル）の３Ｍエーテル溶液３．１６ｍｌを１滴ずつ添加した。淡い灰色の溶液を室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、水相を新鮮なジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し、エーテルを除去し、短いシリカゲルカラムを通過させた後、純粋な［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−オクチニル］トリメチルシラン１．５０ｇ（９５％）を粘稠なオイルとして得た。
【００２６】
上記第３級カルビノール（１．５０ｇ、４．５２ミリモル）を無水四塩化炭素９ｍｌに溶解し、該溶液を通って、乾燥塩化水素ガスを１時間発泡させた。更なる四塩化炭素を使用して、溶液を分離ロートに移し、水及び１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、回転蒸発に供して、オイルを得た後、該オイルを短いシリカゲルカラムを通過させたところ、純粋な［７−クロロ−７−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−オクチニル］トリメチルシラン１．４３ｇ（９０％）が得られた。
【００２７】
上記塩化物（１．４３ｇ、４．０８ミリモル）の乾燥トルエン溶液を、アルゴン雰囲気下で−３０℃に冷却し、トリメチルアルミニウムの２Ｍトルエン溶液４．１ｍｌをゆっくりと１滴ずつ添加した。得られた透明な反応混合物を、室温において、約１６時間撹拌し、ついで、５％塩酸水溶液を注意しながら添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、トルエンを除去した。残留するオイルをシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供したところ、無色のオイルを得た。
【００２８】
Ｃ２０Ｈ３２Ｏ２Ｓｉに関する算定元素分析値：Ｃ ７２．２３；Ｈ ９．７０
７− （ ３ ， ５−ジメトキシフェニル ） −７−メチル−１−オクチン（ ８−０６５ ）
［７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メチル−１−オクチニル］トリメチルシラン（９００ｍｇ、２．７３ミリモル）を、無水メタノール３．５ｍｌに溶解した。無水炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５５ミリモル、２０モル％）を添加し、不均質な混合物を、アルゴン雰囲気下、室温において２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５％エチルエーテル−石油エーテル）によって精製したところ、脱シリル化生成物５４０ｍｇ（７６％）が得られた。
【００２９】
Ｃ１７Ｈ２４Ｏ２に関する算定元素分析値：Ｃ ７８．４２；Ｈ ９．２９
３− （ １ ， １−ジメチルヘプト−６−イール ） レゾルシノール（ ８−０６５ ）
無水ジクロロメタン１７ｍｌに溶解した７−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−メチル−１−オクチン（４４５ｍｇ、１．７１ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−４０℃に冷却し、１Ｍ三臭化ホウ素（４．３０ミリモル）溶液４．３ｍｌを注射器によって添加した。反応混合物を、撹拌しながら、１−１．５時間で０℃に温めた。有機相を分離し、乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０−４０％エチルエーテル−石油エーテル）に供したところ、題記レゾルシノール２２４ｍｇ（５６％）が得られた。
【００３０】
Ｃ１５Ｈ２０Ｏ２に関する算定元素分析値：Ｃ ７７．５５；Ｈ ８．６８
３− （ １ ， １−ジメチルヘプト−６−イール ） レゾルシノールのノピノン（ ｎｏｐｉｎｏｎｅ ）ジアセテートによるカップリング
３−（１，１−ジメチルヘプト−６−イール）レゾルシノール２２４ｍｇ（０．９７ミリモル）、ノピノンジアセテート２７０ｍｇ（０．９７ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物１８５ｍｇ（０．９７ミリモル）の混合物（クロロホルム１０ｍｌ中）を、Ａｒｃｈｅｒらによって開示されたように、室温において、４時間静置した。ＴＬＣによって反応の完了を確認した後、反応混合物を分離ロートに移し、１０％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０−４０％エチルエーテル−石油エーテル）によって精製したところ、題記二環式ケトン（ＡＭ１７０３）１４０ｍｇ（４０％）が得られた。
【００３１】
ここで使用している「結合親和力」（Ｋｉ）は、リセプターの総数（Ｂｍａｘ）の５０％を占有するために必要な類似体の濃度であるＩＣ５０値によって表示される。ＩＣ５０が小さければ小さいほど、結合親和力は大きい。また、他のリセプターと比べて、１つのリセプターに関してより大きい結合親和力を有していれば、類似体が「結合選択性」を有しているという。例えば、ＣＢ１に関して０．１ナノモル（ｎＭ）のＩＣ５０及びＣＢ２に関して１０ｎＭを有するカンナビノイド類似体は、ＣＢ１リセプターに関して１００倍選択的である。物質ＡＭ １７０３を、ＣＢ２リセプター結合親和力及びＣＢ１リセプター親和力についてテストした（ＣＢ２リセプターに関する選択性を測定するため）。
【００３２】
ＣＢ１リセプター結合に関する研究のため、Ｐ．Ｒ． Ｄｏｄｄら， シナプトゾームを調製するための迅速な方法：別法との比較， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， １０７−１１８ （１９８１）の方法に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。Ｗ．Ａ． Ｄｅｖａｎｅら， ラットの脳におけるカンナビノイドリセプターの測定及び特徴付け， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ３４， ６０５−６１３ （１９８８）及びＡ． Ｃｈａｒａｌａｍｂｏｕｓら， ５ ’ −アジドΔ ９ − ＴＨＣ ：カンナビノイドリセプターに関する新規なフォトアフィニティーラベル， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３５， ３０７６−３０７９ （１９９２）（後の変更を含む）に開示されているようにして、ＣＢ１カンナビノイドリセプターへの新規な類似体の結合性を検定した。これらの文献は、参照することによって、ここに含まれる。
【００３３】
予め−８０℃で凍結しておいた膜を、氷の上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７．４のＴＭＥ（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ ＥＤＴＡ）３容を添加した。懸濁液を、４℃において３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了後、膜をペレッティングし、ＴＭＥで３回洗浄した。
【００３４】
処理した膜を、続いて、下記の結合検定に使用した。実質的に脂肪酸フリーのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）０．１％、０．８ｎＭ ［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０及び各種濃度のテスト物質を含有するＴＭＥを収容する殺菌した９８−ウエルミクロ滴定プレートにおいて、膜約３０μｇを、３０℃で１時間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６及びＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルタープレートを使用して、サンプルを濾過し、洗浄緩衝液（０．５％ＢＳＡを含有するＴＭＥ）で洗浄した。乾燥したフィルタープレートに直接添加されるＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０シンチレーションカクテルを使用して放射能を検出し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを使用して、フィルタープレートをカウントした。１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を使用して、非特異的結合を検定した。２回ずつ測定して行った各３つの実験から集めたデータを、緩衝液及び１００ｎＭ ＣＰ−５５，９４０を使用して測定した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０に関する特異的結合１００％と０％との間で正規化した。正規化したデータを、ＩＣ５０値を与える４パラメーター非線形ロジスティック等式を使用して分析した。２回ずつ行った少なくとも２つの各実験からのデータを使用してＩＣ５０値を算定し、このＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇら， 阻害定数（Ｋ ｉ ）と酵素反応の５０％阻害（ＩＣ ５０ ）を生ずるインヒビターの濃度との間の関係， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２２， ３０９９−３１０２， （１９７３）（該文献は、参照することによって、ここに含まれる）の仮定を使用して、Ｋｉ値に換算した。
【００３５】
ＣＢ２リセプター結合に関する研究のため、本質的に、Ｐ．Ｒ． Ｄｏｄｄら， シナプトゾームを調製するための迅速な方法：別法との比較， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ２２６， １０７−１１８ （１９８１） （該文献は、参照することによって、ここに含まれる）の方法に従って、凍結したマウスの脾臓から膜を調製した。吸着によるリセプターのロスを最少にするため、殺菌した遠心分離管を使用した。ＣＢ１結合検定と同様にして、ＣＢ２結合検定を行った。
【００３６】
新規な化合物ＡＭ １７０３は、驚くべきことには、０．５９ピコモル（ｐＭ）のＣＢ２親和力及びＣＢ１と比べて約５００倍のＣＢ２選択性を発揮するが、ＣＢ１及びＣＢ２の両方に関する結合親和力（Ｋｉ）は、代表的には、ナノモル（ｎＭ）で表示される。ＣＢ２リセプターに関して選択性を示す他のいくつかのカンナビノイド類似体が報告されている。しかしながら、ここに記載する本発明の類似体は、驚くべきことには、ＣＢ２リセプターに関する大きい親和力及び選択性を有する。
【００３７】
本発明の物質の生理学的及び治療上の利点は、下記の参考文献を参照することにより理解される。これら文献の内容は、参照することによって、ここに含まれる。Ａｒｎｏｎｅ Ｍ．， Ｍａｒｕａｎｉ Ｊ．， Ｃｈａｐｅｒｏｎ Ｐ．ら， ＳＲ １４１７１６ による源の選択的阻害及びエタノールの取込み、中心カンナビノイド（ＣＢ１）リセプターの拮抗物質， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃａｌ， （１９９７） １３２， １０４−１０６；Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｇ．， Ａｇａｂｉｏ Ｒ．， Ｄｉａｚ Ｇ．ら， カンナビノイド拮抗物質 ＳＲ １４１７１６ 後の食欲の抑制及び体重損失， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．， （１９９８） ６３−ＰＬ１３−ＰＬ１１７；Ｓｉｍｉａｎｄ Ｊ．， Ｋｅａｎｅ Ｍ．， Ｋｅａｎｅ ＰＥ， Ｓｏｕｂｒｉｅ Ｐ：ＳＲ １４１７１６ （ＣＢ１カンナビノイドリセプター拮抗物質）は、マーモセットにおいて、甘味食物の摂取を選択的に低減させる， Ｂｅｈａｖ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， （１９９８） ９：１７９−１８１；Ｂｒｏｔｃｈｉｅ ＪＭ：パーキンソン氏病における運動障害の問題を低減させるための実践的なアプローチのドーパミン置換との結合， Ｍｏｖ． Ｄｉｓｏｒｄ．， （１９９８） １３：８７１−８７６；Ｔｅｒｒａｎｏｖａ ＪＰ， Ｓｔｏｒｍｅ ＪＪ， Ｌａｆｏｎ Ｎ．ら：選択的ＣＢ１カンナビノイドリセプター拮抗物質（ ＳＲ １４１７１６ ）によるゲッ歯動物における記憶の改善， Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９６） １２６：１６５−１７２；Ｈａｍｐｓｏｎ ＡＬ， Ｇｒｉｍａｌｄｉ Ｍ．， Ａｘｐｉｒｏｄ Ｊ．， Ｗｉｎｋ Ｄ．：カンナビジオール及び （ − ） Δ ９ テトラヒドロカンナビノールは神経保護性アンチオキシダントである， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， （１９９８） ９Ｓ：８２６８−８２７３；Ｂｕｃｋｌｅｙ ＮＥ， ＭｃＣｏｙ ＫＩ， Ｍｐｚｅｙ Ｅ．ら：カンナビノイドによる免疫調節は、カンナビノイドＣＢ１リセプターが不充分なマウスでは存在しない， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． （２０００） ３９６：１４１−１４９；Ｍｏｒｇａｎ Ｄｒ：タイマの治療上の使用， Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， （１９９７）；Ｊｏｙ ＪＥ， Ｗａｇｔｓｏｎ ＳＪ， Ｂｅｎｓｏｎ ＪＡ：マリファナ及び医薬品を検定するための科学的基礎， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ， ＵＳＡ， （１９９９）；Ｓｈｅｎ Ｍ．， Ｔｈａｙｅｒ ＳＡ：カンナビノイドリセプター作動薬は、培養したラットの海馬ノイロンを刺激性毒素から保護する， Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９６） ５４：４５９−４６２；ＤｅＰｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ Ｌ．， Ｍｅｌｃｋ Ｄ．， Ｐａｌｍｉｓａｎｏ Ａ．ら：内因性カンナビノイドアナンドアミド（ ａｎａｎｄａｍｉｄｅ ）はヒト乳癌細胞の増殖を阻害する， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， （１９９８） ９５：８３７５−８３８０；Ｇｒｅｅｎ Ｋ．， 緑内障の治療に関するマリファナ喫煙 ｖｓ カンナビノイド， Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｉｂａｌｍｏｌ．， （１９９８） ｆｅｂ ４３３−１４３７；Ｈｅｍｍｉｎｇ Ｍ， Ｙｅｌｌｏｗｌｅｅｓ ＰＭ， ジルデラツーレット症候群のマリファナによる効果的な治療， Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９３） ７：３８９−３９１；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｕ．， Ｋｏｌｂｅ Ｈ．， Ｅｍｒｉｃｈ ＨＭ， ジルデラツーレット症候群のΔ−９−テト ラヒドロカンナビノールによる治療， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ．， （１９９９） １５６−１９５；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｖａｈｌ ＫＢ， Ｋｏｌｂｅ Ｈ．， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｕ．， Ｅｍｒｉｃｈ ＨＭ， 運動障害におけるタイマ， Ｐｏｒｓｃｈ． Ｋｏｍｐｉｃｍｅｎｔａｒｍｅｄ．， （１９９９） ６（ｓｕｐｐｌ．３） ２３−２７；Ｃｏｎｓｒｏｅ Ｐ．， Ｍｕｓｔｙ Ｒ．， Ｒｅｉｎ Ｊ．， Ｔｉｌｌｅｒｙ Ｗ．， Ｐａｒｔｗｅｅ Ｒ．， 多発性硬化症をもつ患者に対する喫煙タイマの顕著な効果， Ｅｕｒ． Ｎｅｕｒｏｌ．， （１９９７） ３８−４４−４８；Ｐｉｎｎｅｇａｎ−Ｌｉｎｇ Ｄ．， Ｍｕｓｔｙ Ｒ．， マリノール（ ｍａｒｉｎｏｌ ）及び幻想肢の痛み：症例研究， Ｐｒｏｃ． Ｉｎｖ． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅａ． Ｓｅｃ．， （１９９４）：５３；Ｂｒｅｎｎｅｉｓｅｎ Ｒ．，Ｐｇｌｉ Ａ．， Ｅｌｓｏｈｌｙ ＭＡ， Ｈｅｎｎ Ｖ．， Ｓｐｉｅｓｓ Ｙ．：痙攣性に関する経口及び直腸投与されたΔ ９ −テトラヒドロカンナビノールの影響、２人の患者によるパイロット研究， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．， （１９９６） ３４：４４６−４５２；Ｍａｒｔｙｎ ＣＮ， Ｉｌｌｉｓ ＬＳ， Ｔｈｏｍ Ｊ．， 多発性硬化症の治療におけるナビロン（ ｎａｂｉｌｏｎｅ ）， Ｌａｎｃｅｔ， （１９９５） ３４５：５７９；Ｍａｕｒｅｒ Ｍ．， Ｈｅｎｎ Ｖ．， Ｄｉｔｔｒｉｃｈ Ａ．， Ｈｏｆｍａｎｎ Ａ．，Δ−９−テトラヒドロカンナビノールは、二重盲険テストによる唯一のケースにおいて鎮痙及び鎮痛効果を示す， Ｅｕｒ． Ａｒｃｈ． Ｐｓｙｃｈｉａｔ． Ｃｌｉｎ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， （１９９０） Ｚ４０：１−４；Ｈｅｒｚｂｅｒｇ Ｕ．， Ｅｌｉａｖ Ｅ．， Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ， Ｋｏｐｉｎ ＩＪ：神経性の痛みの稀なモデルにおける Ｒ（＋）ＷＩＮ ５５，２１２ −２−メシレート（高親和力カンナビノイド作動薬）の鎮痛作用， Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔｓ．， （１９９７） ２２１：１５７−１６０；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ＪＤ， Ｋｉｌｏ Ｓ．， Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ＫＭ：カンナビノイドは、周囲ＣＢ１リセプターとの相互作用を介して炎症を低減する， Ｐａｉｎ， （１９９８） ７５：１１１−１１９；Ｒｉｃａｒｄｓｏｎ ＪＤ， Ａａｎｏｎｓｅｎ Ｉ．， Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ ＫＭ：脊髄カンナビノイドの抗痛覚過敏作用， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９８） ３４６：１４５−１５３；Ｃａｌｉｇｎａｎｏ Ａ．， Ｌａ Ｒａｎａ Ｇ．， Ｄｉｕｆｆｒｉｄａ Ａ．， Ｐｉｏｍｅｌｌｉ Ｄ．：内因性カンナビノイドによる痛みの開始の制御， Ｎａｔｕｒｅ， （１９９８） ３９４：２７７−２９１；Ｗａｇｎｅｒ ＪＡ， Ｖａｒｇａ Ｋ．， Ｊａｒａｉ Ｚ．， Ｋｕｎｏｓ Ｇ．：内皮アナンドアミドリセプターによって仲介される腸間膜の血管拡張， Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， （１９９９） ３３：４２９−４３４；Ｓｃｈｕｅｌ Ｈ．， Ｂｕｒｋｍａｎ ＬＪ， Ｐｉｃｏｎｅ ＲＰ， Ｂｏ Ｙ．， Ｍａｋｒｉｙｅｎｎｉｓ Ａ．， ヒト血漿におけるカンナビノイドリセプター， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ．， （１９９７）（８）， ３２５ａ。
【００３８】
ここに開示した本発明の類似体及びその生理学的に許容される塩は、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇；ガンの化学療法に伴うものの如き吐気；ＡＩＤＳるいそう症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン氏病、ハンチングトン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性病の治療、食欲の増進、受精率の低減、ジルデラツーレット症候群の如き運動機能に関する病気の予防又は低減、炎症の予防又は低減、神経保護の提供、及び記憶の抑制及び末梢血管拡張の低減のために有効な生理学的効果を提供するように、治療上有効な量で投与される際、高い能力を有する。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩を、治療上有効な量で、ヒト又は動物に投与して、生理学的効果を提供することにある。
【００３９】
当業者によれば、ここに開示した特殊な具体例の多数の均等物を、わずかな実験により認識し、又は確認できるであろう。このような均等物は、本発明の範囲に含まれるものである。
Claims (5)
- 一般式（１）
- Ｒ１及びＲ３が、それぞれ、ＯＨであり、Ｒ２が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項１記載の化合物。
- ヒト又は動物のＣＢ２リセプターを優先的に刺激する方法において、一般式（１）
- Ｒ１及びＲ３が、それぞれ、ＯＨであり、Ｒ２が１，１−ジメチルヘプチルである、請求項３記載の方法。
- 一般式（１）
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