JP2004352709A - Method for producing 1-azole-2-phenyl -2, 3-propanediol derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医農薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な化合物である１−アゾール−２−フェニル−２、３−プロパンジオール誘導体の製造法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a 1-azole-2-phenyl-2,3-propanediol derivative, which is an important compound for production in various fields including the field of medical and agricultural chemicals.
近年、ＡＩＤＳ等の感染による免疫不全患者の増加や高度医療の進展または高齢者の増加等による免疫力低下患者の増大によって、いわゆる日和見感染症に代表される真菌感染症が問題となっている。特に免疫低下者にとって、カンジタ症やアスペルギルス症などの深在性の真菌感染症は、生命にも拘わる重篤な場合も少なくなく、医療現場においては注意すべき感染症の一つである。 従来、これら感染症にたいしてはフルコナゾールに代表されるアゾール系の抗真菌剤が多用されてきたが、近年、耐性菌の出現や基本的な作用不足が指摘されるようになり、より広範囲な菌種に有効で、より強力な治療薬の開発が望まれ、新しい骨格のアゾール系抗真菌剤が開発されている（非特許文献１参照）。 In recent years, fungal infections represented by so-called opportunistic infections have become a problem due to an increase in patients with immunodeficiency due to infections such as AIDS and an increase in patients with reduced immunity due to advances in advanced medical care or an increase in the elderly. Particularly for immunocompromised persons, deep fungal infections such as candidiasis and aspergillosis are often serious and life-threatening, and are one of the infections to be noted in medical practice. Conventionally, azole antifungal agents represented by fluconazole have been frequently used for these infectious diseases, but in recent years, emergence of resistant bacteria and lack of basic action have been pointed out, and a wider range of bacterial species has been identified. Therefore, development of a more effective and more potent therapeutic agent has been desired, and an azole antifungal agent having a new skeleton has been developed (see Non-Patent Document 1).
新しい骨格のアゾール系抗菌剤の代表的な製造方法としては、次の方法が知られている。
（１）Ｄ-乳酸誘導体に、Grignard反応でジフルオロフェニル化し、保護されたα−ヒドロキシフェニルケトン誘導体を経由し、さらに増炭エポキシ化を行なう方法（非特許文献２参照）。
（２）L-乳酸を原料とし、Friedel-Crafts反応で誘導化する方法（非特許文献３参照）。
（３）クロロプロピオン酸を原料とし、Friedel-Crafts反応で誘導化する方法（非特許文献４参照）。
(1) A method in which a D-lactic acid derivative is difluorophenylated by a Grignard reaction, and further subjected to carboxy-epoxidation via a protected α-hydroxyphenyl ketone derivative (see Non-Patent Document 2).
(2) A method in which L-lactic acid is used as a raw material and derivatized by a Friedel-Crafts reaction (see Non-Patent Document 3).
(3) A method in which chloropropionic acid is used as a raw material and derivatized by a Friedel-Crafts reaction (see Non-Patent Document 4).
有用な抗真菌剤の開発が強く望まれている中で、近年開発中の新しい骨格のアゾール系抗菌剤は、構造がより複雑化する傾向にあり、それらを工業的なスケールで経済的に製造を行うことが必要となっている。 While the development of useful antifungal agents is strongly desired, new skeleton azole antibacterial agents being developed in recent years tend to have more complicated structures, and are economically manufactured on an industrial scale. It is necessary to do.
しかしながら、従来の製造技術である、前記（１）の方法は、高価で取り扱いの難しい置換フェニルグリニヤを用い、多工程で製造すること、前記（２）の方法は、多工程で収率が低い製造法であること、前記（３）の方法は、非常に不安定な原料から多工程で製造することが問題であった。 However, the method (1), which is a conventional production technique, uses an expensive and difficult-to-handle substituted phenyl Grignard to produce in multiple steps, and the method (2) has a high yield in multiple steps. There is a problem that the method (3) is low in production method and is produced in multiple steps from a very unstable raw material.
本発明は、このような現状に鑑み、新しい骨格のアゾール系抗菌剤の製造過程において極めて重要な中間体となる、１−アゾール−２−フェニル−２、３−プロパンジオール誘導体を安価にかつ安定的に製造する方法を提供することを目的とする。 In view of the above situation, the present invention provides an inexpensive and stable 1-azole-2-phenyl-2,3-propanediol derivative, which is a very important intermediate in the process of producing an azole antibacterial agent having a new skeleton. It is an object of the present invention to provide a method for manufacturing a semiconductor device.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、２−フェニルプロパナール誘導体または２−フェニルグリシジルアルデヒド誘導体に対して増炭反応を行った後、必要に応じてさらに誘導化することにより、短工程で１−アゾール−２−フェニル−２、３−プロパンジオール誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-described problems, and as a result, after performing a carbon-enrichment reaction on a 2-phenylpropanal derivative or a 2-phenylglycidylaldehyde derivative, the derivative is further derivatized as necessary. As a result, they have found that a 1-azole-2-phenyl-2,3-propanediol derivative can be obtained in a short step, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、一般式（１）[化１] That is, the present invention relates to a compound represented by the general formula (1):
（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子を示す。Ａは１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，３−イミダゾール−１−イル基、Ｄは−ＯＲ３基、あるいはＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、水酸基の保護基を示す。）で表される化合物に対し増炭反応を行い、一般式（２）[化２] (Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. A is a 1,2,4-triazol-1-yl group, 1,3-imidazol-1-yl group, and D is an —OR 3 group. Or A and D may be bonded via one oxygen atom to form an oxirane ring. R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.) And the general formula (2)
（式中、Ｒ４は炭素数1から５のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＤは前記と同義である。）で表される化合物を製造し、さらにＲ３が水酸基の保護基の場合は脱保護を行うことで、またＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成している場合はイミダゾールあるいはトリアゾールと反応させることで、一般式（３）[化３] (Wherein R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R1, R2, A and D have the same meanings as described above), and R3 is a hydroxyl-protecting group. Is a compound of the general formula (3) wherein A and D are bonded via one oxygen atom to form an oxirane ring, and are reacted with imidazole or triazole.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは前記と同義である。）で表される化合物を製造する方法に関するものである。 (Wherein, R1, R2, R4 and Y have the same meanings as described above).
本発明によれば、アゾール系抗真菌剤の製造のために極めて重要な中間体である１−アゾール−２−フェニル−２、３−プロパンジオール誘導体を短工程で安価にかつ安定的に製造することができる。 According to the present invention, a 1-azole-2-phenyl-2,3-propanediol derivative, which is a very important intermediate for the production of an azole antifungal agent, is produced in a short step at low cost and stably. be able to.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
一般式（１）中のＲ１およびＲ２は、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子を示す。
一般式（１）中のＡは、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，３−イミダゾール−１−イル基、Ｄは−ＯＲ３基、あるいはＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成していてもよく、Ｒ３は水素原子、水酸基の保護基を示す。
一般式（１）中のＡが１，２，４−トリアゾール−１−イル基あるいは１，３−イミダゾール−１−イル基であり、Ｄが−ＯＲ３基である化合物は、一般式（４）[化４]
R1 and R2 in the general formula (1) each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.
In the general formula (1), A represents a 1,2,4-triazol-1-yl group, 1,3-imidazol-1-yl group, D represents an -OR3 group, or A and D represent one oxygen atom. And may form an oxirane ring by bonding via R2, and R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
The compound in which A in the general formula (1) is a 1,2,4-triazol-1-yl group or a 1,3-imidazol-1-yl group, and D is an -OR3 group is represented by the general formula (4) [Formula 4]
で表される。
Is represented by
一般式（４）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同義であり、ＹはＣ−Ｈまたは窒素原子を示す。 R1, R2 and R3 in the general formula (4) have the same meanings as R1, R2 and R3 in the general formula (1), and Y represents CH or a nitrogen atom.
一般式（１）中のＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成している化合物は、一般式（７）[化５] The compound in which A and D in the general formula (1) are bonded via one oxygen atom to form an oxirane ring is represented by the general formula (7)
で表される。
Is represented by
一般式（７）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３は、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３と同義である。 R1, R2 and R3 in the general formula (7) have the same meanings as R1, R2 and R3 in the general formula (1).
前記の一般式（１）および一般式（４）で表される化合物において、Ｒ３の「水酸基の保護基」とは、水酸基が反応を行う上で邪魔となる場合、一時的に水酸基を変換し、反応の後、水酸基にもどすことができる置換基のことである。このような置換基としては、例えば、エーテル系の保護基、アセタール系の保護基、シリル系の保護基などがあげられる。 In the compounds represented by the general formulas (1) and (4), the “protecting group for a hydroxyl group” of R3 means that when the hydroxyl group interferes with the reaction, the hydroxyl group is temporarily converted. A substituent which can be converted back to a hydroxyl group after the reaction. Examples of such a substituent include an ether-based protecting group, an acetal-based protecting group, and a silyl-based protecting group.
エーテル系の保護基の代表として、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基等を挙げることができる。 Representative examples of the ether-based protecting group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, an octyl group, an allyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a fluorenyl group, a trityl group, and a benzhydryl group.
アセタール系の保護基の代表として、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を挙げることができる。 Representative examples of the acetal-based protecting group include a methoxymethyl group, an ethoxyethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 1-ethoxyethyl group, a tetrahydropyranyl group, and a tetrahydrofuranyl group.
シリル系の保護基の代表として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。 Representative examples of the silyl-based protecting group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group.
前記の一般式（１）で表される化合物、一般式（４）で表される化合物および一般式（７）で表される化合物は、一般的に広く知られた方法で2-フェニル-プロパノール誘導体、アゾールアルコール誘導体あるいは２−フェニルグリシジルアルコール誘導体から容易に合成可能である。 The compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (4) and the compound represented by the general formula (7) can be prepared by a widely known method using 2-phenyl-propanol. It can be easily synthesized from a derivative, an azole alcohol derivative or a 2-phenylglycidyl alcohol derivative.
例えば、α−ヒドロキシアセトフェノンの水酸基を、t-ブチルジメチルシリル基で保護した後、カルボニル基をエポキシ化 (Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，84, 867 (1962), Synth. Commun. 20(8),1193 (1990)など)することで2-フェニル-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ−オキシランを得ることができる。2-フェニル-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ−オキシランを、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中に、水素化ナトリウムでナトリウム塩とした1,2,4-トリアゾールと反応させ、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリドを反応させた後、t-ブチルジメチルシリル基を除去することでフェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノールを得ることができる。フェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノールを、Ｓｗｅｒｎ酸化 (Tetrahedron 34, 1651 (1978))などで水酸基をアルデヒドへ変換（酸化）することで2-フェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパナールが得られる。2-フェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパナールの水酸基に対して前記の保護基を結合させることにより、2-フェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパナールの水酸基に前記の保護基が結合する化合物を得ることができる。 For example, after protecting the hydroxyl group of α-hydroxyacetophenone with a t-butyldimethylsilyl group, the carbonyl group is epoxidized (J. Am. Chem. Soc., 84, 867 (1962), Synth. Commun. 20 (8 ), 1193 (1990)) to give 2-phenyl-2-t-butyldimethylsilyloxy-oxirane. 2-Phenyl-2-t-butyldimethylsilyloxy-oxirane is reacted with 1,2,4-triazole converted to sodium salt with sodium hydride in tetrahydrofuran and dimethylformamide, and further reacted with tetrabutylammonium fluoride After the reaction, the phenyl-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propanol can be obtained by removing the t-butyldimethylsilyl group. Phenyl-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propanol is converted (oxidized) from hydroxyl group to aldehyde by Swern oxidation (Tetrahedron 34, 1651 (1978)). 2-Phenyl-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propanal is obtained. 2-phenyl-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) by bonding the protecting group to the hydroxyl group of propanal, 2-phenyl-2-hydroxy- A compound in which the above-mentioned protecting group is bonded to the hydroxyl group of 3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propanal can be obtained.
また、上記により得られた2-フェニル-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ−オキシランを同様に脱t-ブチルジメチルシリルして得られる、2-フェニルグリシジルアルコールを同様に酸化して2-フェニルグリシジルアルデヒドを合成することができる。 In addition, 2-phenylglycidyl alcohol obtained by similarly removing 2-phenyl-2-t-butyldimethylsilyloxy-oxirane obtained by removing t-butyldimethylsilyl in the same manner and oxidizing 2-phenylglycidyl alcohol in a similar manner to 2-phenylglycidyl Aldehydes can be synthesized.
出発原料にハロゲン置換アセトフェノン誘導体を用いることで、種々のアゾールアルデヒド誘導体や2-フェニルグリシジルアルデヒド誘導体を合成することが可能である。 By using a halogen-substituted acetophenone derivative as a starting material, various azole aldehyde derivatives and 2-phenylglycidyl aldehyde derivatives can be synthesized.
さらに、製造方法として特に明記していない試薬および使用原料に関しては一般的に市販されており、いずれも入手は容易である。 Further, reagents and starting materials not particularly specified as production methods are generally commercially available, and all are easily available.
一般式（１）で表される化合物に対し増炭反応を行うことにより、一般式（２）で表される化合物を得ることができる。 The compound represented by the general formula (2) can be obtained by performing a carbon increasing reaction on the compound represented by the general formula (1).
一般式（２）中のＲ４は、炭素数1から５のアルキル基を示す。一般式（２）中のＲ１、Ｒ２、ＡおよびＤは、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、およびＡおよびＤと同義である。 R4 in the general formula (2) represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. R1, R2, A and D in the general formula (2) have the same meaning as R1, R2 and A and D in the general formula (1).
例えば、一般式（７）で表される化合物に対して増炭反応させることにより、一般式（８）[化６] For example, by subjecting the compound represented by the general formula (7) to a carbon-increasing reaction, the compound represented by the general formula (8)
で表される化合物が得られる。
Is obtained.
一般式（８）中のＲ１、Ｒ２およびＲ４は、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２およびＲ４と同義である。 R1, R2 and R4 in the general formula (8) have the same meanings as R1, R2 and R4 in the general formula (1).
増炭反応には、通常、有機金属試薬が用いられる。有機金属試薬としては、一般式（５）[化７] An organometallic reagent is usually used for the carbon increase reaction. As the organometallic reagent, a compound represented by the general formula (5):
で表される化合物が挙げられる。
The compound represented by these is mentioned.
一般式（５）中のＲ４は、炭素数1から５のアルキル基を示し、ＥはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ２Ｑ、ＴｉＲ４ＸＱ、Ｔｉ（ＯＲ５）３、ＡｌＸＱ、ＣｕまたはＣｕＲ４Ｌｉを示す。ただし、一般式（５）中のＱおよびＸは、それぞれ独立してハロゲン原子あるいはＲ４を示し、Ｒ５は炭素数1から５のアルキル基を示す。 R4 in the general formula (5) represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, E is shown Li, MgX, ZnX, TiX 2 Q, TiR4XQ, Ti (OR5) 3, AlXQ, Cu or CuR4Li. However, Q and X in the general formula (5) each independently represent a halogen atom or R4, and R5 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
一般式（５）中のＥの代表例としては、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＲ４、ＴｉＣｌ３、ＴｉＲ４Ｃｌ２、Ｔｉ（Ｏ−ｉＰｒ）３、ＡｌＣｌ２、ＡｌＲ４Ｃｌ、Ａｌ（Ｒ４）２、ＣｕまたはＣｕＲ４Ｌｉなどがあげられる。 Representative examples of E in the general formula (5), Li, MgCl, MgBr, MgI, ZnBr, ZnR4, TiCl 3, TiR4Cl 2, Ti (O-iPr) 3, AlCl 2, AlR4Cl, Al (R4) 2 , Cu or CuR4Li.
例えば、一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることにより一般式（６）[化８] For example, by reacting a compound represented by the general formula (4) with a compound represented by the general formula (5), the compound represented by the general formula (6)
で表される化合物が得られる。
Is obtained.
一般式（６）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同義である。
また、一般式（４）中のＲ３が水素原子、Ｙが窒素原子である化合物と、一般式（５）中のＲ４がメチル基である化合物を反応させることにより、一般式（６）中のＲ３が水素原子、Ｙが窒素原子である化合物が得られる。
R1, R2, R3, R4 and Y in the general formula (6) are as defined above.
Further, by reacting a compound in which R3 in the general formula (4) is a hydrogen atom and Y is a nitrogen atom with a compound in which R4 in the general formula (5) is a methyl group, a compound in the general formula (6) is obtained. A compound wherein R3 is a hydrogen atom and Y is a nitrogen atom is obtained.
一般式（７）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を反応させることにより、一般式（８）で表される化合物が得られる。 The compound represented by the general formula (8) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (7) with the compound represented by the general formula (5).
増炭反応、例えば、一般式（５）で表される化合物を用いる反応は溶媒中で行う。溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が通常用いられる。これら溶媒は単独で、あるいは２種以上を任意の比率で混合して使用することができる。 The carbon increasing reaction, for example, a reaction using a compound represented by the general formula (5) is performed in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction, and is typically a hydrocarbon solvent such as hexane, toluene, or xylene, or an ether solvent such as diethyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, or tetrahydrofuran. Used. These solvents can be used alone or as a mixture of two or more kinds in an arbitrary ratio.
一般式（５）で表される化合物を用いる増炭反応の反応温度は、−７８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲から選択することができるが、好ましくは、−２０℃から溶媒の沸点の温度範囲である。 The reaction temperature of the carbon increasing reaction using the compound represented by the general formula (5) can be selected from the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used, but is preferably from -20 ° C to the boiling point of the solvent. Temperature range.
一般式（５）で表される化合物を用いる増炭反応の反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から６時間の範囲である。 The reaction time of the carbon increase reaction using the compound represented by the general formula (5) is not particularly limited, but is in the range of several minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
一般式（２）中のＡが１，２，４−トリアゾール−１−イル基あるいは１，３−イミダゾール−１−イル基であり、Ｄが−ＯＲ３基であり、Ｒ３が水酸基の保護基である化合物を、該水酸基の保護基に応じた条件下で脱保護を行うことにより、一般式（３）で表される化合物を得ることができる。脱保護法は、Protecting Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene)に詳しく記載されているが、ベンジル基、p-メトキシベンジル基であれば、溶媒中にPd/Cによる水素添加反応により、トリチル基、ベンズヒドリル基、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等では、塩酸、トシル酸などの酸性条件により、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基やtert-ブチルジフェニルシリル基等では、塩酸、トシル酸などの酸性条件に加え、テトラブチルアンモニウムフロリドなどのフッ素イオンにより脱保護することができる。 A in the general formula (2) is a 1,2,4-triazol-1-yl group or a 1,3-imidazol-1-yl group, D is an -OR3 group, and R3 is a hydroxyl-protecting group. A compound represented by the general formula (3) can be obtained by deprotecting a certain compound under conditions according to the hydroxyl-protecting group. The deprotection method is described in detail in Protecting Groups in Organic Synthesis (TW Greene). Groups, methoxymethyl group, ethoxyethyl group, methoxyethoxymethyl group, 1-ethoxyethyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group, etc., depending on acidic conditions such as hydrochloric acid, tosylic acid, etc. In the case of -butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group and the like, deprotection can be performed by a fluoride ion such as tetrabutylammonium fluoride in addition to acidic conditions such as hydrochloric acid and tosylic acid.
一般式（３）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは前記と同義である。
また、一般式（２）中のＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成している化合物、すなわち、一般式（８）で表される化合物をイミダゾールあるいはトリアゾールと反応させることにより、一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
R1, R2, R4 and Y in the general formula (3) are as defined above.
Further, a compound in which A and D in the general formula (2) are bonded via one oxygen atom to form an oxirane ring, that is, a compound represented by the general formula (8) is reacted with imidazole or triazole. By doing so, a compound represented by the general formula (3) can be obtained.
例えば、一般式（７）で表される化合物に対して増炭反応させて得られる、一般式（８）中のＲ４がメチル基である化合物とイミダゾールあるいはトリアゾールと反応させることにより、一般式（３）中のＲ４がメチル基、Ｙが窒素原子である化合物を得ることができる。 For example, by reacting a compound represented by the general formula (7) in which R4 in the general formula (8) is a methyl group with an imidazole or a triazole, which is obtained by performing a carbon-increasing reaction on the compound represented by the general formula (7), A compound wherein R4 in 3) is a methyl group and Y is a nitrogen atom can be obtained.
通常、反応は、有機溶媒中、イミダゾールあるいはトリアゾールと、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはトリエチルアミンやＤＢＵなどの有機塩基との塩を形成させた後、一般式（８）で表される化合物を加え反応させることで行うことができる。溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＩなどの非プロトン性極性溶媒等が通常用いられる。これら溶媒は単独で、あるいは２種以上を任意の比率で混合して使用することができる。 Usually, the reaction is represented by the general formula (8) after forming a salt of imidazole or triazole with an inorganic base such as sodium hydride or sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine or DBU in an organic solvent. The reaction can be carried out by adding and reacting a compound. The solvent is not particularly limited as long as it does not hinder the progress of the reaction.Hexane, toluene, hydrocarbon solvents such as xylene, diethyl ether, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, ether solvents such as tetrahydrofuran, DMF, An aprotic polar solvent such as DMI is usually used. These solvents can be used alone or as a mixture of two or more kinds in an arbitrary ratio.
反応温度は、−７８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲から選択することができるが、好ましくは、−２０℃から溶媒の沸点の温度範囲である。 The reaction temperature can be selected from the range of -78 ° C to the boiling point of the solvent used, but is preferably in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent used.
一般式（１）で表される化合物は不斉炭素を有するが、不斉炭素はＲ配置、Ｓ配置であってもよく、また、ラセミ混合物であっても本発明の製造方法に用いることができる。 Although the compound represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon, the asymmetric carbon may have an R configuration or an S configuration, and even if it is a racemic mixture, it can be used in the production method of the present invention. it can.
また、一般式（１）で表される化合物に対して増炭反応を行うことにより、一般式（２）で表される化合物には新たに不斉炭素が生じる。そのため、一般式（３）で表される化合物はジアステレオマーとなるが、そのジアステレオ選択性は、例えば大学院有機化学(岩村ら、講談社)ｐ565に説明されるように発現すると考えられる。そこで、例えばReetzら（J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1600(1986)）の報告にあるように、適切な保護基、金属種、溶媒や反応条件を組み合わせることで、シンあるいはアンチの立体を、ジアステレオ選択的に作り分けることができる。さらに 光学活性な一般式（１）で表される化合物を用い、ジアステレオ選択的な増炭反応を行うことで、光学的に純粋な一般式（３）で表される化合物を製造することができる。すなわち、（２Ｓ）の立体を有するアルデヒドを立体選択的に反応させることで、（２Ｓ，３Ｒ）あるいは（２Ｓ，３Ｓ）の化合物を優先的に製造することができる。また、（２Ｒ）の立体を有するアルデヒドから（２Ｒ，３Ｒ）あるいは（２Ｒ，３Ｓ）の立体を選択的に製造することが可能である。 Further, by subjecting the compound represented by the general formula (1) to a carbon increasing reaction, a new asymmetric carbon is generated in the compound represented by the general formula (2). Therefore, the compound represented by the general formula (3) is a diastereomer, and its diastereoselectivity is considered to be expressed, for example, as described in Graduate School of Organic Chemistry (Iwamura et al., Kodansha) p565. Thus, for example, as described in Reetz et al. (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1600 (1986)), by combining appropriate protecting groups, metal species, solvents and reaction conditions, syn or anti- Can be made diastereoselectively. Furthermore, by performing a diastereoselective enrichment reaction using an optically active compound represented by the general formula (1), it is possible to produce an optically pure compound represented by the general formula (3). it can. That is, the compound of (2S, 3R) or (2S, 3S) can be preferentially produced by reacting the aldehyde having the (2S) configuration stereoselectively. Further, it is possible to selectively produce a (2R, 3R) or (2R, 3S) stereo from an aldehyde having a (2R) stereo.
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。 Hereinafter, examples of the present invention will be described, but the present invention is not limited thereto.
2-フェニル-2-(1-ヒドロキシエチル)オキシランの合成 （式１）[化９] Synthesis of 2-phenyl-2- (1-hydroxyethyl) oxirane (Formula 1)
2-フェニルグリシジルアルデヒド77.5mgのTHF1mL溶液に3Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(1.5当量)を-78℃に冷却下滴下し、1時間撹拌した。飽和食塩水10mLにあけ、酢酸エチル10mLで2回抽出した。水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、80mgの目的物を得た。
収率＝94%
Syn体
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.5-7.3(m, 5H), 4.28(q, 1H), 3.34(d, 1H), 2.74(d, 1H), 1.20(d, 3H)
Anti体
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.5-7.3(m, 5H), 4.17(q, 1H), 3.21(d, 1H), 2.96(d, 1H), 1.24(d, 3H)
To a solution of 77.5 mg of 2-phenylglycidylaldehyde in 1 mL of THF was added dropwise a solution of 3M methylmagnesium bromide in diethyl ether (1.5 equivalents) under cooling at −78 ° C., followed by stirring for 1 hour. The mixture was poured into saturated saline (10 mL), and extracted twice with ethyl acetate (10 mL). After washing with water and saturated saline, it was dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 80 mg of the desired product.
Yield = 94%
Syn body
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ = 7.5-7.3 (m, 5H), 4.28 (q, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.20 (d, 3H)
Anti body
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.5-7.3 (m, 5H), 4.17 (q, 1H), 3.21 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.24 (d, 3H)
2-フェニル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールの合成
60％水素化ナトリウム15.3mgをDMF1mLに懸濁し、1,2,4-トリアゾール32mgを加え、室温で1時間撹拌した。2-フェニル-2-(1-ヒドロキシエチル)オキシラン25mgをDMF1mLに溶解した溶液を室温で加え、7日反応させた。水1mLを加え、酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、目的物31mgを得た。
収率＝87%
Syn-ジオール
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=7.87(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 4.59(dd, 2H), 4.15(q, 1H ), 0.98(d, 3H, J=6.5Hz)
Anti-ジオール
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ=8.18(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 4.75(dd, 2H), 3.76(q, 1H ), 1.19(d, 3H, J=6.5Hz)
Synthesis of 2-phenyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,3-butanediol
15.3 mg of 60% sodium hydride was suspended in 1 mL of DMF, 32 mg of 1,2,4-triazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution prepared by dissolving 25 mg of 2-phenyl-2- (1-hydroxyethyl) oxirane in 1 mL of DMF was added at room temperature and reacted for 7 days. 1 mL of water was added, extracted with ethyl acetate and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated to obtain 31 mg of the desired product.
Yield = 87%
Syn-diol
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.59 (dd, 2H), 4.15 (q, 1H), 0.98 (d, 3H, J = 6.5Hz)
Anti-diol
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.75 (dd, 2H), 3.76 (q, 1H), 1.19 (d, 3H, J = 6.5Hz)
2-フェニル-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2,3-ブタンジオールの合成
2-フェニル-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパナール15mgのＴＨＦ0.5mL溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(3当量)を、-78℃に冷却下加え、1時間撹拌し、室温で1夜放置した。飽和食塩水5mLにあけ、酢酸エチル15mLで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、15mgの目的物を得た。
収率＝87%
1H-NMRは比率を除き、実施例２と同様であった。
Synthesis of 2-phenyl-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) -2,3-butanediol
To a solution of 2-phenyl-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) propanal (15 mg) in THF (0.5 mL) was added a 3 M methylmagnesium bromide diethyl ether solution (3 equivalents). The mixture was cooled to 78 ° C., stirred for 1 hour, and left at room temperature overnight. The mixture was poured into 5 mL of saturated saline, extracted twice with 15 mL of ethyl acetate, and dried over magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 15 mg of the desired product.
Yield = 87%
1 H-NMR was the same as Example 2 except for the ratio.
Claims (7)
（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子を示す。Ａは１，２，４−トリアゾール−１−イル基または１，３−イミダゾール−１−イル基、Ｄは−ＯＲ３基、あるいはＡとＤが一つの酸素原子を介して結合したオキシラン環を形成していてもよい。Ｒ３は水素原子、水酸基の保護基を示す。）で表される化合物に対し増炭反応を行い、一般式（２）[化２]
（式中、Ｒ４は炭素数1から５のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＤは前記と同義である。）で表される化合物を製造し、さらにＲ３が水酸基の保護基の場合は脱保護を行うことで、またＡとＤが一つの酸素原子を介して結合してオキシラン環を形成している場合はイミダゾールあるいはトリアゾールと反応させることで、一般式（３）[化３]
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同義であり、ＹはＣ−Ｈまたは窒素原子を示す。）で表される化合物を製造する方法。 General formula (1)
(Wherein R1 and R2 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. A represents a 1,2,4-triazol-1-yl group or 1,3-imidazol-1-yl group, and D represents an —OR3 group. Or A and D may form an oxirane ring bonded through one oxygen atom. R3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.) And the general formula (2)
(Wherein R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R1, R2, A and D have the same meanings as described above), and R3 is a hydroxyl-protecting group. Is a compound of the general formula (3) wherein A and D are bonded via one oxygen atom to form an oxirane ring, and are reacted with imidazole or triazole.
(Wherein, R1, R2, and R4 have the same meanings as described above, and Y represents CH or a nitrogen atom.)
（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子を示す。Ｒ３は水素原子、水酸基の保護基を示し、ＹはＣ−Ｈまたは窒素原子を示す。）で表される化合物と、一般式（５）[化５]
（式中、Ｒ４は炭素数1から５のアルキル基を示し、ＥはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ２Ｑ、ＴｉＲ４ＸＱ、Ｔｉ（ＯＲ５）３、ＡｌＸＱ、ＣｕまたはＣｕＲ４Ｌｉを示す。ただし、Ｑ、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン原子あるいはＲ４を示し、Ｒ５は炭素数1から５のアルキル基を示す。）で表される化合物を反応させ、一般式（６）[化６]
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同義である。）で表される化合物を製造する方法。 General formula (4)
(Wherein R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom; R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group; and Y represents C—H or a nitrogen atom); General formula (5)
(Wherein, R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, E is shown Li, MgX, ZnX, TiX 2 Q, TiR4XQ, Ti (OR5) 3, AlXQ, Cu or CuR4Li. However, Q, X Each independently represents a halogen atom or R4, and R5 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and a compound represented by the general formula (6):
(Wherein, R1, R2, R3, R4 and Y have the same meanings as described above).
（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物に対し増炭反応を行い、一般式（８）[化８]
（式中、Ｒ４は炭素数1から５のアルキル基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表される化合物を製造し、さらにイミダゾールあるいはトリアゾールと反応させ、一般式（３）[化９]
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＹは前記と同義である。）で表される化合物を製造する方法。 General formula (7)
(Wherein R1 and R2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom.) The compound represented by the general formula (8)
(Wherein R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R1 and R2 have the same meanings as described above), and further reacted with imidazole or triazole to obtain a compound represented by the general formula (3) [Formula 9]
(Wherein, R1, R2, R4 and Y have the same meanings as described above).
（式中、Ｒ４は炭素数1から５のアルキル基を示し、ＥはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ２Ｑ、ＴｉＲ４ＸＱ、Ｔｉ（ＯＲ５）３、ＡｌＸＱ、ＣｕまたはＣｕＲ４Ｌｉを示す。ただし、Ｑ、Ｘはそれぞれ独立してハロゲン原子あるいはＲ４を示し、Ｒ５は炭素数1から５のアルキル基を示す。）で表される化合物を反応させて、一般式（８）[化１１]
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同義である。）で表される化合物を製造する方法。 A compound represented by the general formula (7) according to claim 4, and a compound represented by the general formula (5):
(Wherein, R4 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, E is shown Li, MgX, ZnX, TiX 2 Q, TiR4XQ, Ti (OR5) 3, AlXQ, Cu or CuR4Li. However, Q, X Each independently represents a halogen atom or R4, and R5 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and reacted with a compound represented by the general formula (8).
(Wherein R1, R2 and R4 have the same meanings as described above).
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