【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬又は農薬の合成原料として有用な新規フタルアミド酸誘導体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ある種のフタルアミド誘導体が農業用殺虫剤として有用であることが知られており、その中間体であるフタルアミド酸誘導体は無水フタル酸とアミン誘導体から製造できることが記載されている（例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１又は非特許文献２参照。）。
しかし、これら従来文献には本発明の一般式で表されるフタルアミド酸誘導体の記載はなく、製造方法においても本発明の特徴である塩基添加の記載はない。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−２４０８５７号公報（実施例４等）
【特許文献２】
特開２００１−１３１１４１号公報（製造方法３）
【非特許文献１】
Ｇ．Ｖ．Ｂｏｙｄ， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ． Ｉ， １９７８， １３３８．
【特許文献２】
Ｊ．Ｗ．Ｖｅｒｂｉｃｋｙ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， ４６， １７５ （１９８１）．
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来文献の方法では反応を完結させるために高価なアミン誘導体を過剰に用いたり、副生するフタル酸を除去するため精製工程を必要とする等、工業的に製造するには充分ではなく、工業的に効率良くフタルアミド酸誘導体を製造する方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、無水フタル酸とアミン誘導体との反応において、塩基を添加することにより、特別な精製工程を必要とすることなく、収率良くフタルアミド酸誘導体が製造できること及び該フタルアミド酸誘導体が文献未記載の新規化合物であることを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００６】
即ち本発明は一般式（Ｉ）
【化４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっても良く、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。）で表されるフタルアミド酸誘導体及び一般式（ＩＩ）
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記に同じ。）で表されるアミン誘導体と無水フタル酸とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記に同じ。）で表されるフタルアミド酸誘導体の製造方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施形態】
本発明のフタルアミド酸誘導体は無水フタル酸とアミン誘導体とを塩基の存在下、溶媒の存在下又は非存在下に反応させることにより製造できる。
【０００９】
本発明で使用できる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属塩類等を挙げることができ、これらは単独又は二種以上を混合して用いることもできる。
塩基の使用量は原料の無水フタル酸に対して０．００１倍モル〜２倍モルの範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは０．０５倍モル〜０．５倍モルの範囲である。
【００１０】
本発明で使用できる反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用することもできる。本発明の反応における溶媒の使用量は原料の無水フタル酸１ｇに対して１〜１００ｍｌの範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは２〜１０ｍｌの範囲である。
【００１１】
反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは室温〜６０℃の範囲である。反応時間は反応スケール、反応温度により一定しないが１〜４８時間の範囲で行えば良い。
【００１２】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１． Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の製造
８５ｍｌのアセトニトリルに１０ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、ここに室温で攪拌下に８．８５ｇ（７４．２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミン及び１．４０ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合溶液を滴下した。さらに室温で３時間反応させた後、析出した結晶をろ集、少量のアセトニトリルで洗浄、乾燥して１６．５７ｇのフタルアミド酸を得た。
収率：９２％
物性：融点 １３７．０℃〜１３７．５℃
【００１３】
実施例２． Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の製造
９ｍｌの１，２−ジクロロエタンに１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、ここに室温で攪拌下に８８５ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミン及び１４０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合溶液を滴下した。さらに室温で３時間反応させた。、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の面積百分率は９７％であった。
【００１４】
実施例３． Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の製造
９ｍｌの１，２−ジクロロエタンに１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の無水フタル酸及び６８０ｍｇ（８．１０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを加え、ここに室温で攪拌下に８８５ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミンを滴下した。さらに室温で３時間反応させた。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の面積百分率は９５％であった。
【００１５】
比較例１． Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の製造（特開平１１−２４０８５７号公報記載の方法）
９ｍｌの１，２−ジクロロエタンに１ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、ここに室温で攪拌下に８８５ｍｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミンを滴下し、さらに室温で３時間反応させた。得られた反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）フタルアミド酸の面積百分率は８６％であった。
【００１６】
【発明の効果】
本発明は、医薬又は農薬の中間体として有用なフタルアミド酸誘導体及びその工業的に有利な製造方法を提供するものである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel phthalamic acid derivative useful as a raw material for synthesizing a pharmaceutical or a pesticide, and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
It is known that certain phthalamide derivatives are useful as agricultural pesticides, and it is described that an intermediate phthalamide acid derivative can be produced from phthalic anhydride and an amine derivative (for example, Patent Document 1). , Patent Document 2, Non-Patent Document 1 or Non-Patent Document 2.)
However, these conventional documents do not describe the phthalamic acid derivative represented by the general formula of the present invention, and do not describe the addition of a base which is a feature of the present invention in the production method.
[0003]
[Patent Document 1]
JP-A-11-240857 (Example 4, etc.)
[Patent Document 2]
JP 2001-131141 A (Production Method 3)
[Non-patent document 1]
G. FIG. V. Boyd, J.A. Chem. Soc. , Perkin. I, 1978 , 1338.
[Patent Document 2]
J. W. Verbicky, J .; Org. Chem. , 46 , 175 (1981).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In the method of the above-mentioned conventional literature, an expensive amine derivative is used in excess to complete the reaction, or a purification step is required to remove by-product phthalic acid. A method for industrially efficiently producing a phthalamic acid derivative has been desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, in the reaction between phthalic anhydride and an amine derivative, by adding a base, a special purification step is not required, and the yield is high. The inventors have found that a phthalamic acid derivative can be produced, and that the phthalamic acid derivative is a novel compound not described in any literature, thereby completing the present invention.
[0006]
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
Embedded image
(Wherein, R 1 and R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, and R 3 is a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group which may be substituted or Represents an optionally substituted aralkyl group, and n represents an integer of 0 to 2.) and a phthalamic acid derivative represented by the general formula (II):
[0007]
Embedded image
Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, and phthalic anhydride are reacted in the presence of a base.
Embedded image
(In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as above.) A method for producing a phthalamic acid derivative represented by the formula:
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The phthalamic acid derivative of the present invention can be produced by reacting phthalic anhydride with an amine derivative in the presence of a base, in the presence or absence of a solvent.
[0009]
Examples of the base that can be used in the present invention include organic bases such as triethylamine, N-methylpiperidine, pyridine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and carbonate. Examples thereof include alkali metal carbonates such as cesium, and alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide. These may be used alone or in combination of two or more.
The amount of the base to be used may be appropriately selected within the range of 0.001 to 2 times, and preferably 0.05 to 0.5 times the molar amount of the raw material phthalic anhydride.
[0010]
The reaction solvent that can be used in the present invention is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.Examples include hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and halogens such as chloroform and dichloroethane. Hydrocarbons, halogenated aromatic hydrocarbons such as fluorobenzene, chlorobenzene and dichlorobenzene, ethers such as diethyl ether, methyl t-butyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and esters such as ethyl acetate, butyl acetate and ethyl benzoate , Nitriles such as acetonitrile and benzonitrile, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfolane, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent used in the reaction of the present invention may be appropriately selected in the range of 1 to 100 ml per 1 g of phthalic anhydride as the raw material, and is preferably in the range of 2 to 10 ml.
[0011]
The reaction temperature may be appropriately selected within the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and is preferably in the range of room temperature to 60 ° C. The reaction time is not fixed depending on the reaction scale and the reaction temperature, but may be in the range of 1 to 48 hours.
[0012]
【Example】
Next, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Embodiment 1 FIG. Preparation of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid 10 g (67.5 mmol) of phthalic anhydride was added to 85 ml of acetonitrile, and 8.85 g (74.2 mmol) of the mixture was stirred at room temperature. A mixed solution of 1,1-dimethyl-2-methylthioethylamine and 1.40 g (13.5 mmol) of triethylamine was added dropwise. After further reacting at room temperature for 3 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of acetonitrile, and dried to obtain 16.57 g of phthalamic acid.
Yield: 92%
Physical properties: Melting point 137.0 ° C to 137.5 ° C
[0013]
Embodiment 2. FIG. Preparation of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid To 9 ml of 1,2-dichloroethane, 1 g (6.75 mmol) of phthalic anhydride was added, and 885 mg (7. A mixed solution of 42 mmol) of 1,1-dimethyl-2-methylthioethylamine and 140 mg (1.35 mmol) of triethylamine was added dropwise. The reaction was further performed at room temperature for 3 hours. When the obtained reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the area percentage of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid was 97%.
[0014]
Embodiment 3 FIG. Preparation of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid To 9 ml of 1,2-dichloroethane, 1 g (6.75 mmol) of phthalic anhydride and 680 mg (8.10 mmol) of sodium hydrogen carbonate were added. 885 mg (7.42 mmol) of 1,1-dimethyl-2-methylthioethylamine was added dropwise thereto at room temperature with stirring. The reaction was further performed at room temperature for 3 hours. When the obtained reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the area percentage of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid was 95%.
[0015]
Comparative Example 1 Production of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid (method described in JP-A-11-240857)
1 g (6.75 mmol) of phthalic anhydride was added to 9 ml of 1,2-dichloroethane, and 885 mg (7.42 mmol) of 1,1-dimethyl-2-methylthioethylamine was added dropwise thereto at room temperature with stirring. The reaction was performed at room temperature for 3 hours. When the obtained reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography, the area percentage of N- (1,1-dimethyl-2-methylthioethyl) phthalamic acid was 86%.
[0016]
【The invention's effect】
The present invention provides a phthalamic acid derivative useful as an intermediate of a medicine or a pesticide, and an industrially advantageous production method thereof.
