JP2004292325A - Anabolic steroid, and prophylactic or therapeutic agent for muscle attenuation - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an anabolic steroid and a prophylactic or a therapeutic agent for muscle attenuation or a food and drink, a food and drink additive, a feed or a feed additive for reinforcing muscle or prophylaxis or therapy of the muscle attenuation. <P>SOLUTION: The anabolic steroid or the prophylactic or the therapeutic agent for the muscle attenuation comprises hydroxyproline or a hydroxyproline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. The food and drink, food and drink additive, feed and feed additive for reinforcing the muscle or prophylaxis or therapy of the muscle attenuation is provided. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【００１６】
［式中、Ｒ^１は水素またはアシルを示し、Ｒ^２は水素、または飽和もしくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ^３およびＲ^４の一方は水素を示し、他方はＯＲ^５（式中、Ｒ^５は水素またはアシルを示す）］で表されるヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリン誘導体［以下、化合物（Ｉ）という］またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋肉増強剤または筋肉減衰の予防もしくは治療剤。
（２）化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用の飲食品または飲食品添加剤。
（３）化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用の飼料または飼料用添加剤。
【００１７】
【発明の実施の形態】
化合物（Ｉ）の各基の定義において、アシルとしては、例えば炭素数２〜２３の直鎖または分岐状のアシルがあげられ、より具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、デカノイル、エイコサノイル、トリコサノイル等があげられるが、中でも、アセチル、プロピオニルが好ましい。
【００１８】
飽和または不飽和の炭化水素基としては、例えば炭素数１〜３０の直鎖または分岐状の飽和または不飽和の炭化水素基があげられ、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、オレイル、エイコサノイル、フィチル、ベヘニル、メリッシル、トリアコンチル等があげられる。このうち、炭素数１〜２０の直鎖または分岐状の飽和または不飽和の炭化水素基が好ましく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、オレイル、エイコシル、フィチル等があげられる。
【００１９】
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^１およびＲ^２が水素で、Ｒ^３およびＲ^４の一方が水素で他方がＯＨである化合物がヒドロキシプロリンである。ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在する。天然に存在するヒドロキシプロリンとしては、プロリンがＤ体かＬ体か、水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシス体かトランス体かによって、８種類の立体異性体が知られている。具体的には、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等があげられる。
本発明においては、いずれのヒドロキシプロリンも用いることができるが、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンが好ましく用いられる。
【００２０】
ヒドロキシプロリンは、ブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製して取得することができるが、微生物を用いて製造したヒドロキシプロリンが好ましく用いられる。
微生物としては、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属、ダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属およびストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から選ばれる属に属する微生物または該微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子を導入された微生物等を用いることができる。アミコラトプシス属、ダクチロスポランジウム属およびストレプトマイセス属から選ばれる属に属する微生物由来のプロリン３位水酸化酵素またはプロリン４位水酸化酵素遺伝子の微生物への導入は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ （１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ （１９８７−１９９７）等に記載の方法に準じて行うことができる。
【００２１】
また、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス属またはダクチロスポランジウム属に属する微生物より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９号公報）を用いて製造することができ、また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス属に属する微生物より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５号公報）を用いて製造することもできる〔バイオインダストリー， １４， ３１ （１９９７）〕。
【００２２】
Ｒ^１またはＲ^５がアシルである化合物は、Ｒ^１またはＲ^５が水素である化合物から、例えば国際公開第００／５１５６１号パンフレット等に記載の公知の方法により製造することができる。
Ｒ^２が飽和または不飽和の炭化水素基である化合物は、Ｒ^２が水素である化合物から、例えば特開２０００−３５５５３１号公報等に記載の公知の方法により製造することができる。
【００２３】
なお、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９８１）］等を用いることにより、目的化合物を得ることができる。
【００２４】
得られた化合物は、結晶化、クロマトグラフィー等の通常の精製法を用いて精製することができる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩における塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン、ピペリジン等の付加した有機アミン付加塩等があげられる。
【００２５】
本発明の筋肉増強剤または筋肉減衰の予防もしくは治療剤は、有効成分として化合物（Ｉ）またはその塩を単独または混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤である。
該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００２６】
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
【００２７】
経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
【００２８】
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
【００２９】
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である化合物（Ｉ）またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
【００３０】
本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、化合物（Ｉ）またはその塩として５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
【００３１】
なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。
非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、化合物（Ｉ）またはその塩として０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
【００３２】
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の製剤と同様な方法により、化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する飲食品添加剤を調製することができる。
本発明の飲食品添加剤は、必要に応じて他の飲食品添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
【００３３】
本発明の飲食品は、飲食品中に化合物（Ｉ）またはその塩、あるいは本発明の飲食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
また、本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
【００３４】
本発明の飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンディー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。
【００３５】
また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療活性を有する健康飲食品または機能性飲食品として用いることができる。
【００３６】
本発明の飲食品または飲食品添加物には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食品添加物表示ハンドブック（日本食品添加物協会、平成９年１月６日発行）に記載されている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
【００３７】
本発明の飲食品中への化合物（Ｉ）またはその塩、あるいは飲食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人一日あたり、化合物（Ｉ）またはその塩として、５ｍｇ〜５０００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇとなるように一日一回ないし数回摂取する。
【００３８】
摂取期間は特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
本発明の飲食品添加剤と同様な方法により、化合物（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する飼料添加剤を調製することができる。本発明の飼料添加剤は、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工、製造される。
【００３９】
本発明の飼料は、非ヒト動物用の飼料に化合物（Ｉ）またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより、加工、製造することができる。
非ヒト動物用の飼料としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類または魚類等の非ヒト動物用の飼料であればいずれでもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
【００４０】
化合物（Ｉ）またはその塩、あるいは本発明の飼料添加剤を添加する飼料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。
穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
【００４１】
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ごま油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
【００４２】
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん加工品（でんぷん等）、砂糖、発酵工業産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
【００４３】
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。
【００４４】
本発明の飼料は、筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療活性を有する飼料として用いることができる。
本発明の飼料中への化合物（Ｉ）またはその塩、あるいは飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料の摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常は０．１重量％〜１００重量％、好ましくは１．０重量％〜１００重量％含有するように添加される。
【００４５】
本発明の飼料を非ヒト動物に摂餌させる場合の摂餌量は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常体重１ｋｇ１日当たり、０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇである。
摂餌期間は、特に限定はないが、通常１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
【００４６】
上記方法で化合物（Ｉ）またはその塩をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、ヒトまたは非ヒト動物における筋肉、好ましくは頭部、頚部、背部、上肢、胸部、腹部、下肢等の全身の骨格筋を増強することができ、または該筋肉の減衰を予防もしくは治療することができる。
以下に実施例を示す。
【００４７】
【実施例】
実施例１
肥満２型糖尿病モデルであるＫＫ−Ａｙ／Ｔａ Ｊｃｌマウス（日本クレア社、オス、６週齢）２５匹を５匹ずつ５つの群に分け、第１群〜第５群とした。
第１群〜第５群のマウスに自由に摂食、摂水させた。第１群のマウスに、市販飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）を摂取させた。第２群のマウスに、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、ヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。第３群のマウスに、トランス−Ｎ−アセチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製、以下、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。第４群のマウスに、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル（三洋化学研究所社製、以下ヒドロキシプロリンエチルエステルと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。第５群のマウスに、トランス−Ｎ， Ｏ−ジアセチル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンオレイルエステル（日生化学社製、以下ジアセチルヒドロキシプロリンオレイルエステルと略す）を１重量％添加したＣＥ−２を摂取させた。
【００４８】
試験開始１０日後から１１日後にかけて１８時間絶食したのち、各マウスの体重を測定した。さらに、各マウスの右足より屈筋群（腓腹筋＋ヒラメ筋＋足底筋）を採取し重量を測定した。筋肉増加または減少の指標として、試験開始１１日後の体重に占める右足屈筋群重量を個体ごとに計算した。値は平均値±標準誤差（ｎ＝５）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定により求めた。なお試験期間中の摂食量に第１群〜第５群で有意な差はなかった。
上記計算結果を第１表に示す。
【００４９】
【表１】

【００５０】
第１表から明らかなように、第３群および第４群の体重に占める右足屈筋群重量は、第１群の体重に占める右足屈筋群重量と比較して有意に高値を示した。また第２群および第５群の体重に占める右足屈筋群重量も、第１群の体重に占める右足屈筋群重量と比較して高値を示した。
この結果より、ヒドロキシプロリン、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリン、ヒドロキシプロリンエチルエステルおよびジアセチルヒドロキシプロリンオレイルエステルの筋肉増強または筋肉減衰抑制作用が明らかとなった。
実施例２
第２表記載の配合により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用清涼飲料水（１０本分）を製造する。
【００５１】
【表２】

【００５２】
水にて１０００ｍｌとする。
実施例３
第３表記載の配合により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【００５３】
【表３】

【００５４】
水１０００ｍｌにて溶出する。
実施例４
第４表記載の配合により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用チューインガム（３０個分）を製造する。
【００５５】
【表４】

【００５６】
実施例５
第５表記載の配合により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用キャンディー（２０個分）を製造する。
【００５７】
【表５】

【００５８】
実施例６
第６表記載の処方で常法により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用錠剤（１錠あたり２００ｍｇ）を製造する。
【００５９】
【表６】

【００６０】
実施例７
第７表記載の処方で常法により筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用散剤（１包あたり５５０ｍｇ）を製造する。
【００６１】
【表７】

【００６２】
実施例８
第８表記載の処方で筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用ハードカプセル剤（１カプセルあたり１６０ｍｇ）を製造する。
【００６３】
【表８】

【００６４】
５０ｍｇのヒドロキシプロリンエチルエステルに乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
実施例９
第９表記載の処方で筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用ソフトカプセル剤（１カプセルあたり１７０ｍｇ）を製造する。
【００６５】
【表９】

【００６６】
大豆油１２０ｍｇにジアセチルヒドロキシプロリンオレイルエステル５０ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
【００６７】
【発明の効果】
本発明により、筋肉増強剤または筋肉減衰の予防もしくは治療剤、あるいは筋肉増強または筋肉減衰の予防もしくは治療用の飲食品、飲食品添加剤、飼料または飼料添加剤が提供される。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a muscle-enhancing agent or a preventive or therapeutic agent for muscle attenuation, and a food or drink, a food or drink additive, a feed and a feed additive for preventing or treating muscle strengthening or muscle attenuation.
[0002]
[Prior art]
Growth hormone has been studied as a muscle-building agent (Non-Patent Document 1), but growth hormone has a problem of doping and a problem of side effects of acting on other than muscle. As a diet for muscle building, the intake of proteins and amino acids, which are muscle materials, is encouraged.
[0003]
On the other hand, excessive protein and / or muscle degradation can result in uncontrolled diabetes (eg, loss of muscle mass in diabetic patients), severe stress (eg, trauma, burns, sepsis), acute myocardial infarction, chronic wasting disease (eg, , AIDS, cancer) and other conditions and diseases, and it has been reported that administration of insulin-derived peptides to obese type 2 diabetic rats improves hyperglycemia and reduces muscle degradation (see Patent Document 1). ). In addition, there is no established therapeutic or preventive agent for muscle wasting.
[0004]
Hydroxyproline is widely present in nature as the main constituent amino acid in collagen, and N-acetyl form is used as an anti-inflammatory agent.In addition, carbapenam antibiotics, antihypertensive agents, antiasthmatics, peripheral circulation improvers, blood It is used as a raw material for the synthesis of various pharmaceuticals such as anticoagulants, and is also used in cosmetics due to its functional property of having moisturizing properties (see Non-Patent Document 2). In addition, it is used as a food additive for adjusting the taste and improving the flavor of fruit juice drinks, soft drinks, and general foods, and also as a raw material for flavors (see Non-Patent Document 3).
[0005]
Known pharmacological actions of hydroxyproline include a skin aging inhibitory action and a skin quality improving action (see Patent Documents 2 and 3), an anti-inflammatory action, an anti-rheumatic action, an analgesic action, and a wound healing action (see Patent Document 4). However, there is no report on the effect of preventing or treating muscle building or muscle wasting.
[0006]
[Non-patent document 1]
"Sports Medicine", 1997, Vol. 24, No. 6, p. 366-384
[0007]
[Non-patent document 2]
"Bioscience and Industry", 1998, Vol. 56, No. 1, p. 11-16
[0008]
[Non-Patent Document 3]
"7th Edition Official Addendum of Food Additives", Hirokawa Shoten, 1998, p. D-1114-1115
[0009]
[Patent Document 1]
Japanese Unexamined Patent Publication No. 2002-500234
[Patent Document 2]
International Publication No. 00/51561 pamphlet [0011]
[Patent Document 3]
JP-A-2002-80321
[Patent Document 4]
JP-A-8-337526
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a muscle-building agent or a preventive or therapeutic agent for muscle attenuating, or a food or drink, a food or drink additive, a feed or a feed additive for muscle building or for preventing or treating muscle attenuating.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to the following (1) to (3).
(1) General formula (I)
[0015]
Embedded image

[0016]
[Wherein, R ¹ represents hydrogen or acyl, R ² represents hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon group, one of R ³ and R ⁴ represents hydrogen, and the other represents OR ⁵ (wherein R ⁵ represents hydrogen or acyl)] or a muscle-enhancing agent containing, as an active ingredient, hydroxyproline or a hydroxyproline derivative [hereinafter, referred to as compound (I)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. An agent for preventing or treating muscle wasting.
(2) A food or drink or food or drink additive for preventing or treating muscle enhancement or muscle attenuation, which comprises the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(3) A feed or a feed additive for preventing or treating muscle enhancement or muscle attenuation, comprising Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the definition of each group of the compound (I), examples of the acyl include linear or branched acyl having 2 to 23 carbon atoms, and more specifically, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl , Heptanoyl, octanoyl, decanoyl, eicosanoyl, tricosanoyl, etc., of which acetyl and propionyl are preferred.
[0018]
As the saturated or unsaturated hydrocarbon group, for example, a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms can be mentioned. More specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, t-butyl, isobutyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, pentyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl, lauryl, myristyl, palmityl, stearyl, oleyl, eicosanoyl, phytyl, behenyl, Melissyl, triacontyl and the like. Among them, a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms is preferable, and specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, 3-methyl Examples thereof include -1-butyl, 2-methyl-1-butyl, pentyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl, lauryl, myristyl, palmityl, stearyl, oleyl, eicosyl, and phytyl.
[0019]
Among the compounds (I), the compound in which R ¹ and R ² are hydrogen, one of R ³ and R ⁴ is hydrogen and the other is OH is hydroxyproline. Hydroxyproline exists widely in nature as a main constituent amino acid component in collagen and as a constituent amino acid of elastin. As the naturally occurring hydroxyproline, eight types of stereoisomers are available depending on whether the proline is a D-form or an L-form, whether the position of the hydroxyl group is at the 3- or 4-position, and whether the stereoisomer is a cis- or trans-form. Are known. Specifically, cis-4-hydroxy-L-proline, cis-4-hydroxy-D-proline, cis-3-hydroxy-L-proline, cis-3-hydroxy-D-proline, trans-4-hydroxy -L-proline, trans-4-hydroxy-D-proline, trans-3-hydroxy-L-proline and trans-3-hydroxy-D-proline.
In the present invention, any hydroxyproline can be used, but trans-4-hydroxy-L-proline is preferably used.
[0020]
Hydroxyproline can be obtained by acid-hydrolyzing collagen derived from animals such as pigs and cattle and purifying it by a conventional method, but hydroxyproline produced using a microorganism is preferably used.
The microorganism Amycolatopsis (Amycolatopsis) genus duct Ciro aminocephalosporanic indium (Dactylosporangium) genus and Streptomyces (Streptomyces) a microorganism belonging to a genus selected from the genera or microorganism derived proline 3-hydroxylase enzyme or proline-4 A microorganism into which a hydroxylase gene has been introduced can be used. Introduction of a proline 3-position hydroxylase or a proline 4-position hydroxylase gene from a microorganism belonging to a genus selected from the genus Amycolatopsis, Dactylosporandium, and Streptomyces into a microorganism is described in Molecular Cloning, A Laboratory. Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons as described in John Wiley & Sons (1987-1997).
[0021]
Further, for example, trans-4-hydroxy-L-proline is prepared by using proline 4-position hydroxylase (JP-A-7-313179) isolated from a microorganism belonging to the genus Amycolatopsis or Dactylosporandium. The cis-3-hydroxy-L-proline can be produced using proline 3-hydroxylase (JP-A-7-322885) isolated from a microorganism belonging to the genus Streptomyces. [Bioindustry, 14, 31, (1997)].
[0022]
The compound in which R ¹ or R ⁵ is acyl can be produced from a compound in which R ¹ or R ⁵ is hydrogen by a known method described in, for example, WO 00/51561.
The compound in which R ² is a saturated or unsaturated hydrocarbon group can be produced from a compound in which R ² is hydrogen by a known method described in, for example, JP-A-2000-355553.
[0023]
If the defined group changes under the conditions of the method or is inappropriate for carrying out the method, methods for introducing and removing protecting groups commonly used in organic synthetic chemistry [for example, Protective Groups, Inc.] Using Organic Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981)] and the like. The desired compound can be obtained.
[0024]
The obtained compound can be purified using a usual purification method such as crystallization or chromatography.
Examples of the salt in the pharmacologically acceptable salt of the compound (I) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and ammonium such as ammonium and tetramethylammonium. And organic amine addition salts to which salts, morpholine, piperidine and the like are added.
[0025]
The muscle-building agent or the agent for preventing or treating muscle wasting according to the present invention contains the compound (I) or a salt thereof as an active ingredient, alone or as a mixture, or as a mixture with any other active ingredient for treatment. It is a preparation.
The formulations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers and by any of the methods well known in the art of pharmacy.
[0026]
The dosage form of the preparation is desirably the one which is most effective in the treatment, and may be oral administration or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration, with oral administration being preferred.
Dosage forms include, for example, tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, infusions / decoctions, capsules, syrups, solutions, elixirs, extracts, tinctures, fluid extracts, etc. Any of parenteral preparations such as oral preparations, injections, drops, creams, suppositories and the like may be used, but they are preferably used as oral preparations.
[0027]
When formulating oral preparations, additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, dispersants, suspensions, emulsifiers, diluents, buffers, antioxidants, and bacterial inhibitors are used. Can be used.
Liquid preparations suitable for oral administration, such as syrups, include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil, p Preservatives such as hydroxybenzoic acid esters, paraoxybenzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor, peppermint and the like can be added.
[0028]
Also suitable for oral administration, for example, tablets, powders, granules and the like include sugars such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, starch such as potato, wheat, corn, calcium carbonate, calcium sulfate, hydrogen carbonate. Inorganic substances such as sodium and sodium chloride, excipients such as crystalline cellulose, licorice powder, plant powder such as gentian powder, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate , Disintegrants such as sodium alginate, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oils, macrogol, lubricants such as silicone oils, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose, gelatin, starch Ri binders such as liquid, surfactants such as fatty acid esters can be formulated by adding a plasticizer such as glycerin.
[0029]
Suitable for parenteral administration, eg, injections, consist of a sterile aqueous preparation containing Compound (I) or a salt thereof, which is preferably isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
Also, in these parenteral preparations, one or more selected from diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparations More auxiliary components can be added.
[0030]
The dose and frequency of administration of the preparation of the present invention vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. Usually, 5 mg of compound (I) or a salt thereof per adult per day is used. The dose is once to several times a day so that the dose is 〜5000 mg, preferably 50 mg to 5000 mg.
The administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
[0031]
The preparation of the present invention can be used not only for humans but also for non-human animals (hereinafter abbreviated as non-human animals).
Non-human animals include non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians, and fish.
When administered to a non-human animal, the dosage varies depending on the age, type, nature and severity of the symptoms of the animal, but is usually 0.5 mg to 500 mg, preferably as compound (I) or a salt thereof, per kg of body weight per day. Is administered once to several times a day so as to be 5 mg to 500 mg.
[0032]
The administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
A food and drink additive containing the compound (I) or a salt thereof as an active ingredient can be prepared in the same manner as in the preparation of the present invention.
The food and drink additive of the present invention is mixed or dissolved with other food and drink additives as needed, and is processed and manufactured into, for example, powders, granules, pellets, tablets, and various liquid forms.
[0033]
The food or drink of the present invention is processed and manufactured by using a general method of manufacturing a food or drink except that the compound (I) or a salt thereof or the food or drink additive of the present invention is added to the food or drink. be able to.
Further, the food or drink of the present invention includes, for example, fluidized bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, airflow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, spray granulation, etc. Granulation method, coating method such as pan coating, fluidized bed coating and dry coating, puff drying, excess steam method, foam matting method, expansion method such as microwave heating method, extrusion method such as extrusion granulator and extruder, etc. Can also be used.
[0034]
Examples of the food and drink of the present invention include juices, soft drinks, teas, lactic acid bacteria drinks, fermented milk, frozen desserts, butter, cheese, yogurt, processed milk, dairy products such as skim milk, ham, sausages, hamburgers and the like. Meat products, fish paste products such as kamaboko, bamboo rings, fried fish, egg products such as dashi rolls, egg tofu, cookies, jelly, chewing gum, candy, snacks and other sweets, breads, noodles, pickles, smoked products, dried fish, It may be in any form, such as boiled-in boiled rice, salted goods, soups, seasonings and the like.
[0035]
The food or drink of the present invention may be in the form of, for example, powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, tablet food, liquid food, drink, and the like.
The food or drink of the present invention can be used as a healthy food or drink or a functional food or drink having an activity of preventing or treating muscle building or muscle weakening.
[0036]
The foods and drinks or food and drink additives of the present invention include additives generally used in foods and drinks, for example, sweetness described in the Food Additive Labeling Handbook (published by the Japan Food Additives Association, January 6, 1997). Ingredients, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, fungicides, gum bases, bittering agents, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, reinforcing agents, for manufacturing Agents, perfumes, spice extracts and the like may be added.
[0037]
The amount of the compound (I) or a salt thereof, or the amount of the food or drink additive to be added to the food or drink of the present invention is appropriately selected depending on the type of the food or drink, the effect expected from ingestion of the food or drink, and the like. The compound (I) or a salt thereof is usually added in an amount of 0.1% by weight to 100% by weight, preferably 1.0% by weight to 100% by weight.
The intake of the food or drink of the present invention varies depending on the form of intake, age, weight, etc. of the ingestor, but is usually from 5 mg to 5000 mg, preferably from 50 mg to 5000 mg, as compound (I) or a salt thereof per adult day. Take once or several times a day so that
[0038]
The period of ingestion is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
A feed additive containing compound (I) or a salt thereof as an active ingredient can be prepared in the same manner as the food and drink additive of the present invention. The feed additive of the present invention is mixed or dissolved with other feed additives as required, and is processed and manufactured into, for example, powders, granules, pellets, tablets, and various liquid preparations.
[0039]
The feed of the present invention is processed and manufactured by using a general feed manufacturing method except that the compound (I) or a salt thereof or the feed additive of the present invention is added to a feed for non-human animals. be able to.
The feed for non-human animals may be any feed for non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians or fish, for example, pet feed such as dogs, cats, rats, cattle, pigs, etc. Feed for domestic animals, feed for poultry such as chickens and turkeys, and feed for cultured fish such as Thailand and yellowtail.
[0040]
Examples of the feed to which the compound (I) or a salt thereof or the feed additive of the present invention is added include cereals, rice bran, vegetable oil residue, animal feed raw materials, other feed raw materials, purified products, and the like. .
Examples of cereals include milo, wheat, barley, oats, oats, brown rice, buckwheat, millet, millet, barley, corn, and soybeans.
[0041]
Examples of the bran include rice bran, defatted rice bran, bran, ground flour, wheat germ, wheat bran, pellets, corn bran, corn germ, and the like.
Vegetable oil cakes include, for example, soybean oil cake, kinako, linseed oil cake, cottonseed oil cake, peanut oil cake, safflower oil cake, palm oil cake, palm oil cake, sesame oil cake, sunflower oil cake, and rapeseed oil cake , Kapok oil cake, mustard oil cake and the like.
[0042]
Animal feed materials include, for example, fish meal (north sea meal, imported meal, whole meal, coastal meal), fish solvable, meat meal, meat-and-bone meal, blood meal, decomposed hair, bone meal, livestock processing by-products, feather meal, silkworm, Skim milk powder, casein, dried whey and the like.
Other feed materials include plant foliage (alfalfa, hay cube, alfalfa leaf meal, false acacia powder, etc.), corn processing industrial by-products (corn gluten meal, corn gluten feed, corn stap liquor, etc.), and processed starch (starch, etc.). ), Sugar, fermented industrial products (yeast, beer ground, malt root, alcohol grounds, soy grounds, etc.), agricultural production by-products (citrus processed grounds, tofu grounds, coffee grounds, cocoa grounds, etc.), cassava, broad beans, guamir, seaweed , Krill, spirulina, chlorella, minerals and the like.
[0043]
Examples of the purified products include proteins (casein, albumin, etc.), amino acids, carbohydrates (starch, cellulose, sucrose, glucose, etc.), minerals, vitamins, and the like.
The feed of the present invention includes, for example, granulation such as fluidized-bed granulation, stirring granulation, extrusion granulation, tumbling granulation, airflow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, and injection granulation. Method, pan coating, fluidized bed coating, dry coating and other coating methods, puff drying, excess steam method, foam matting method, expansion method such as microwave heating method, extrusion method using extrusion granulator and extruder, etc. It can also be manufactured.
[0044]
The feed of the present invention can be used as a feed having activity of preventing or treating muscle building or muscle weakening.
The amount of the compound (I) or a salt thereof or the feed additive to be added to the feed of the present invention is appropriately selected depending on the kind of the feed, the effect expected by eating the feed, and the like. ) Or a salt thereof is usually added in an amount of 0.1% to 100% by weight, preferably 1.0% to 100% by weight.
[0045]
When the feed of the present invention is fed to a non-human animal, the amount of feed varies depending on the form of intake, the type of animal, the age, body weight, etc. of the animal. It is 0.5 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 500 mg per kg of body weight per day.
The feeding period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
[0046]
By administering the compound (I) or a salt thereof to a human or non-human animal by the above-mentioned method, muscles, preferably head, neck, back, upper limbs, chest, abdomen, lower limbs, etc. of the human or non-human animal can be administered. Skeletal muscle can be augmented or the muscle loss can be prevented or treated.
Examples will be described below.
[0047]
【Example】
Example 1
25 obese type 2 diabetes model KK-Ay / Ta Jcl mice (CLEA Japan, male, 6 weeks old) were divided into 5 groups of 5 mice each, which were referred to as first to fifth groups.
The mice of Groups 1 to 5 were allowed to freely feed and water. A first group of mice was fed with commercial feed CE-2 (manufactured by CLEA Japan). The second group of mice was ingested with CE-2 to which trans-4-hydroxy-L-proline (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd .; hereinafter abbreviated as hydroxyproline) at 1% by weight was added. A third group of mice was ingested with CE-2 to which 1% by weight of trans-N-acetyl-4-hydroxy-L-proline (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd .; hereinafter, abbreviated as N-acetylhydroxyproline) was added. . A fourth group of mice was ingested with CE-2 to which 1% by weight of trans-4-hydroxy-L-proline ethyl ester (manufactured by Sanyo Chemical Laboratories, hereinafter abbreviated as hydroxyproline ethyl ester) was added. The mice of the fifth group were ingested with CE-2 to which 1% by weight of trans-N, O-diacetyl-4-hydroxy-L-proline oleyl ester (manufactured by Nissei Chemical Co., Ltd .; hereinafter abbreviated as diacetylhydroxyproline oleyl ester) was added. I let it.
[0048]
After fasting for 18 hours from 10 days to 11 days after the start of the test, the weight of each mouse was measured. Further, a flexor muscle group (gastrocnemius muscle + soleus muscle + plantar muscle) was collected from the right leg of each mouse and weighed. As an index of muscle increase or decrease, the right flexor muscle weight relative to body weight 11 days after the start of the test was calculated for each individual. Values were shown as mean ± standard error (n = 5), and statistical risk (p value) was determined by t-test. In addition, there was no significant difference in the amount of food consumed during the test period between the first to fifth groups.
Table 1 shows the calculation results.
[0049]
[Table 1]

[0050]
As is clear from Table 1, the weight of the right flexor muscle group occupying the body weight of the third and fourth groups showed a significantly higher value than the weight of the right flexor muscle group occupying the body weight of the first group. The weight of the right flexor muscle group occupying the body weight of the second and fifth groups also showed a higher value than the weight of the right flexor muscle group occupying the body weight of the first group.
From these results, it was revealed that hydroxyproline, N-acetylhydroxyproline, hydroxyproline ethyl ester and diacetylhydroxyproline oleyl ester have a muscle-enhancing or muscle-inhibiting inhibitory action.
Example 2
Soft drinks (for 10 bottles) for preventing or treating muscle building or muscle attenuation are prepared according to the formulations shown in Table 2.
[0051]
[Table 2]

[0052]
Make up to 1000 ml with water.
Example 3
According to the formulation shown in Table 3, 1000 ml of tea beverage for preventing or treating muscle building or muscle attenuation is prepared.
[0053]
[Table 3]

[0054]
Elute with 1000 ml of water.
Example 4
The chewing gum (for 30 pieces) for preventing or treating muscle building or muscle weakening is prepared according to the formulation shown in Table 4.
[0055]
[Table 4]

[0056]
Example 5
According to the composition shown in Table 5, candy (for 20) for preventing or treating muscle augmentation or muscle attenuation is produced.
[0057]
[Table 5]

[0058]
Example 6
Tablets for preventing or treating muscle building or muscle attenuation (200 mg per tablet) are manufactured according to the formulation shown in Table 6 by a conventional method.
[0059]
[Table 6]

[0060]
Example 7
A powder for preventing or treating muscle enhancement or muscle attenuation (550 mg per packet) is prepared according to the formulation shown in Table 7 by a conventional method.
[0061]
[Table 7]

[0062]
Example 8
A hard capsule (160 mg per capsule) for preventing or treating muscle augmentation or muscle attenuation is prepared according to the formulation shown in Table 8.
[0063]
[Table 8]

[0064]
60 mg of lactose and 30 mg of corn starch are added to 50 mg of hydroxyproline ethyl ester and mixed, and an aqueous solution of 20 mg of hydroxypropyl cellulose is added and kneaded. Next, granules are produced by an ordinary method using an extrusion granulator. Hard granules are manufactured by filling the granules into gelatin hard capsules.
Example 9
According to the formulation shown in Table 9, a soft capsule (170 mg per capsule) for preventing or treating muscle building or muscle weakening is produced.
[0065]
[Table 9]

[0066]
To 120 mg of soybean oil, 50 mg of diacetylhydroxyproline oleyl ester is added and mixed. Next, using a rotary soybean type automatic molding machine, soft capsules are produced by filling the soft capsules according to a conventional method.
[0067]
【The invention's effect】
According to the present invention, there is provided a muscle-building agent or a preventive or therapeutic agent for muscle attenuation, or a food or drink, a food or drink additive, a feed or a feed additive for muscle strengthening or prevention or treatment of muscle weakness.

Claims (3)

General formula (I)

[Wherein, R ¹ represents hydrogen or acyl, R ² represents hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon group, one of R ³ and R ⁴ represents hydrogen, and the other represents OR ⁵ (wherein R ⁵ represents hydrogen or acyl)] or a muscle-building agent containing, as an active ingredient, hydroxyproline or a hydroxyproline derivative [hereinafter, referred to as compound (I)] or a pharmacologically acceptable salt thereof. An agent for preventing or treating muscle wasting. A food or drink or food or drink additive for preventing or treating muscle enhancement or muscle attenuation, comprising Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. A feed or a feed additive for preventing or treating muscle building or muscle attenuation comprising Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.