JP2004262911A - Chiral alcohol derived from glucose, its production method, chiral alkoxide derived from chiral allohol, optically active alpha-aminoketone using the same and its production method - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing effectively an optically active α-aminoketone. <P>SOLUTION: A method for producing an optically active α-aminoketone shown by general formula (2) comprises allowing a new chiral alkoxide originating from glucose, which is shown by formula (3), to act upon a quaternary ammonium salt shown by general formula (1), wherein R<SP>1</SP>is a member selected from a methyl group and a cyclohexylidene group, R<SP>2</SP>is a member selected from an i-propyl group, an i-butyl group, a benzyl group, a phenyl group, a hexyl group and a cyclohexyl group, R<SP>3</SP>is a member selected from a vinyl group and a phenyl group, R<SP>4</SP>is a member selected from a methyl group and an allyl group, and X<SP>-</SP>is a counter ion. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

（式中、Ｒ^１はメチル基、シクロヘキシリデン基から選ばれ、Ｒ^２はｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ベンジル基、フェニル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基から選ばれる）で示される１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースである。
【０００８】
キラルアルコキシドの発明にあっては、一般式（５）
【化５】

（式中、Ｒ^１はメチル基、シクロヘキシリデン基から選ばれ、Ｒ^２はｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ベンジル基、フェニル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基から選ばれ、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウムから選ばれる）で示されるキラルアルコキシドである。
【０００９】
光学活性α−アミノケトンの発明にあっては、一般式（６）
【化６】

（式中、Ｒ^３はビニル基、フェニル基から選ばれ、Ｒ^４はメチル基又はアリル基から選ばれる）で示される光学活性α−アミノケトンである。
【００１０】
一方、本発明の方法の発明にあっては次の３つである。
【００１１】
１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースの製造方法については、１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースから一般式（４）に示される１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースを製造する方法であって、前記１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対して、室温下、置換基に対応するケトンのジメチルアセタールを作用させることを特徴とする１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースの製造方法、及び、前記１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対して、室温下、系中で調製した置換基に対応するケトンのジメチルアセタールを作用させることを特徴とする１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースの製造方法である。
【００１２】
光学活性α−アミノケトンの製造方法については、四級アンモニウム塩から光学活性α−アミノケトンを製造する方法であって、前記四級アンモニウム塩に対して、０ ℃から室温下、一般式（５）に示されるキラルアルコキシドを作用させることを特徴とする光学活性α−アミノケトンの製造方法である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明は、（一）グルコース由来のキラルアルコールの製造、（二）キラルアルコールからキラルアルコキシドを合成する製造法（三）キラルアルコキシドを用いた光学活性α−アミノケトン類の製造といった三つの工程から成り立っている。
【００１４】
（一）「グルコース由来のキラルアルコールの製造」の段階では、１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースから１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースへの誘導を行う。（二）「キラルアルコールからキラルアルコキシドを合成する製造法」では、１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースから、キラルアルコキシドを調製する。（三）「光学活性α−アミノケトン類の製造」の段階では、四級アンモニウム塩に対し、キラルアルコキシドを作用させることにより、Ｓｔｅｖｅｎｓ転位を進行させ、対応するα−アミノケトン類を光学活性体として合成する。
【００１５】
（一）、（二）、（三）のそれぞれの段階についてさらに説明する。（一）「グルコース由来のキラルアルコールの製造」の段階に関しては、
【化７】

（７）で示される１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、別途調製したジアルキルアセタールを作用させ合成する方法と、系中で調製したジアルキルアセタールを作用させ合成する方法の二通りの方法がある。１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、ジアルキルアセタールを作用させる方法（第一の方法）の場合は、１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースを０−６０℃下、溶媒中で、別途調製したジアルキルアセタールと酸を作用させることで、
【化８】

（８）で示される１，２：５，６−二−置換−α−Ｄ−グルコフラノースを得ることが出来る。なお、（８）においてＲ^１及びＲ^２としては種々のアルキル置換基、アリール置換基が考えられる。
【００１６】
（７）で示される１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、系中で調製したジアルキルアセタールを作用させる方法（第二の方法）の場合は、１，２−Ｏ−置換グルコフラノースを０−６０℃下、系中で調製したジアルキルアセタールと酸を作用させることで（８）で示される１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースを得ることが出来る。なお、（８）においてＲ^２としては種々のアルキル置換基及びアリール置換基が考えられる。
【００１７】
次に、（二）の「キラルアルコール由来のキラルアルコキシドの製造」の段階では、前記第一又は第二の方法によって得た一般式（８）に示される１，２：５，６−二−置換−α−Ｄ−グルコフラノースを強塩基処理し、
【化９】

（９）で示されるキラルアルコキシドを調製する。
【００１８】
次に、（三）「光学活性α−アミノケトン類の製造」について説明する。前記のキラルアルコキシド（９）を
【化１０】

（１０）で示される四級アンモニウム塩に作用させることで
【化１１】

（１１）で示される光学活性α−アミノケトンを合成することが出来る。すなわち、（９）で示されるキラルアルコキシドのトルエン溶液に、（１０）で示されるアンモニウム塩を加え室温まで徐々に昇温することにより、Ｓｔｅｖｅｎｓ転位が進行し、（１１）で示される光学活性α−アミノケトン類が得ることが出来る。
【００１９】
【実施例】
さらに具体的な実施例について試験結果を含めて説明する。
【００２０】
（実施例１）
上記（一）「１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースの合成」の段階での上記第一の方法における１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースとして１，２−Ｏ−シクロヘキリデングルコフラノースを用いた。アルゴン雰囲気下、１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−α−Ｄ−グルコフラノース３００ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンジメチルアセタール４８８ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、室温下、その溶液に触媒量のトシル酸一水和物を加えた。その温度で４０分攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止した。塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル ２：１）で精製し、それをヘキサン−酢酸エチル中で再結晶することにより、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジフェニル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノース２３１ｍｇ（収率６８％）を得た。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジフェニル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３４６９，２９３７，２８５６，１９５７，１４８３，１４４９，１２７２，１２０８，１１６４，１００４，８８０，８４３，７８４，７００，６４５，５２９．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，６Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．１，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．６０（ｍ，１０Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １４２．１，１４１．９，１２８．７，１２８．６，１２８．４，１２６．５，１２６．４ １１２．８，１１０．０，１０５．１，８４．８，８１．４，７５．３，７３．８，６８．４，３６．４，３５．７，２４．８，２３．８，２３．５．
［α］_Ｄ ^３０ ３６．６（ｃ １．０３ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２８Ｏ_６：Ｃ，７０．７４；Ｈ，６．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．６２；Ｈ，６．６５．
【００２１】
（実施例２）同様にして上述のベンゾフェノンジメチルアセタールをジベンジルケトンジメチルアセタールとすることによって、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジベンジル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを収率７５％で得た。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジベンジル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３５３４，３０３２，２９３６，２８４３，１４９６，１４５５，１２６０，１１２６，９４３，８４８，８２９，７５３，７００，６４４，５３５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２２−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．７ Ｈｚ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３ Ｈｚ），３．２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ８．４，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｄ，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．６６（ｍ，１０Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３６．６，１３６．２，１３１．３，１３０．９，１２８．４，１２８．１，１２７．０，１２６．９，１１２．６，１１１．９，１０５．１，８４．５，８１．５，７５．５，７３．７，６９．３，４５．０，４４．７，３６．３，３５．６，２４．８，２３．８，２３．５．
［α］_Ｄ ^３１ −５．１８（ｃ １．０２ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_３２Ｏ_６：Ｃ，７１．６６；Ｈ，７．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．５６；Ｈ，７．１２．
【００２２】
（実施例３）同様にして上述のベンゾフェノンジメチルアセタールをジイソブチルケトンジメチルアセタールとすることによって、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソブチル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを収率９１％で得た。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソブチル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３５１６，３４１１，２９４１，１７１５，１４６４，１３７０，１１９５，１１６６，１１２５，９４５，８２７，８１６，７７６，６７１，６３２，５６５，５３７，５１４
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．３，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．３，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ Ｊ＝７．８，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．８０（ｍ，１６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１３．６，１１２．７，１０５．２，８４．７，８１．９，７５．７，７３．３，６７．８，４５．９，４４．５，３６．４，３５．６，２４．８，２４．２，２４．０，２３．９，２３．８，２３．７，２３．５．
［α］_Ｄ ^２７ ５．７６（ｃ １．５１ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２１Ｈ_３６Ｏ_６：Ｃ，６５．６０；Ｈ，９．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．５８；Ｈ，９．４０．
【００２３】
（実施例４）上記（一）「１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースの合成」の段階での上記第二の方法における１，２−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースとして１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを用いた。アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルケトン６．２３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）とギ酸オルソトリメチル２．１９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）を脱水メタノール２０ｍｌに溶解させ、室温下、トシル酸１水和物３８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加える。これを常圧下、６０℃で１時間攪拌し、生成したギ酸メチルを短いＶｉｇｒｅｕｘ ｃｏｌｕｍｕｎを通して留去する。反応混合物を室温まで放冷し、これに１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−α−Ｄ−グルコフラノース２．１６ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分攪拌した後に、反応をトリエチルアミンで停止する。溶媒を留去した後に、水を加え、塩化メチレンで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製後、塩化メチレン−ヘキサン中で再結晶することにより１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを２．９３ｇ（収率６７％）得た。１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３４５７，２９３３，２８５１，１４５２，１１５７，１０６３，９２３，８２９，７７６，６４０，５２０．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５．８３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−１．７８（ｍ，３０Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１６．４，１１２．７，１０５．３，８４．６，８２．１，７５．９，７５．２，７１．２，４４．２，４３．４，３６．４，３５．６，２７．２，２７．１，２７．１，２７．０，２６．４，２６．４，２６．３，２６．３，２４．８，２３．８，２３．５．
［α］_Ｄ ^２８ １２．４（ｃ １．２９ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_４０Ｏ_６：Ｃ，６８．７８；Ｈ，９．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．６３；Ｈ，８．９４．
【００２４】
（実施例５）同様にして上述のジシクロヘキシルケトンをジヘキシルケトンとすることによって、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを収率７０％で得た。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジベンジル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３４３５，２９３７，２８６１，１４６６，１３６９，１１６６，９３６，８４６，７８８，７２５，６４５，５５６，５１６．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ５．９５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，６．３，６．３，Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．６７（ｍ，３０Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，６Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１３．２，１１２．４，１０４．９，８４．６，８１．３，７５．６，７３．８，６８．２，３７．５，３６．７，３６．６，３５．８，３２．０，２９．７，２５．１，２４．１，２４．１，２４．０，２３．８，２２．８，１４．３．
［α］_Ｄ ^２９ １０．１（ｃ １．２２ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２５Ｈ_４４Ｏ_６：Ｃ，６８．１５；Ｈ，１０．０７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．０６：Ｈ，９．６８．
【００２５】
（実施例６）同様にして上述のジシクロヘキシルケトンをジイソプロピルケトンとすることによって、１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを収率８１％で得た。１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３４６０，２９６８，２８４９，２８７５，１４５０，１２４９，１２２２，１１４７，９３９，８７９，８４５，７８８，６４５，６２０，４９５．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５．８３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１７．２，１１２．７，１０５．２，８４．６，８２．１，７５．６，７５．０，７１．１，３６．４，３５．６，３４．４，３３．７，２４．８，２３．８，２３．４，１７．４，１７．２．
［α］_Ｄ ^２９ １０．２（ｃ １．０１ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１９Ｈ_３２Ｏ_６：Ｃ，６４．０２；Ｈ，９．０５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．８９；Ｈ，９．００．
【００２６】
（実施例７）同様にして上述のジシクロヘキシルケトンをジイソプロピルケトン、１，２−Ｏ−シクロヘキリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを収率７９％で得た。１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースの物性データは、^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５．８３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．６３（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１７．２，１１２．７，１０５．２，８４．６，８２．１，７５．６，７５．０，７１．１，３６．４，３５．６，３４．４，３３．７，２４．８，２３．８，２３．４，１７．４，１７．２．
［α］_Ｄ ^３０ １．３６（ｃ １．１１ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_２８Ｏ_６：Ｃ，６０．７４；Ｈ，８．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６３；Ｈ，８．７６．
【００２７】
（実施例８−１４）実施例１−７で調製した１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、それぞれ、０℃下、トルエン中、当量のノルマルブチルリチウムを作用させることにより、対応するリチウムアルコキシドを製造した。
【００２８】
（実施例１５−２１）実施例１−７で調製した１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、それぞれ、０℃下、トルエン中、当量のナトリウムヒドリドを作用させることにより、対応するナトリウムアルコキシドを製造した。
【００２９】
（実施例２２−２８）実施例１−７で調製した１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースに対し、０℃下、トルエン中、当量のナトリウムヒドリドを作用させることにより、対応するナトリウムアルコキシドを製造した。
【００３０】
上述の（三）「光学活性α−アミノケトン類の製造」の段階における、上記の１，２：５，６−二−Ｏ−置換−α−Ｄ−グルコフラノースについて試験した。
【００３１】
（実施例２９）アルゴン雰囲気下、上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノース１２７ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに縣濁させ、０℃に冷却した。そこに、ノルマルブチルリチウム（１．３４ Ｍヘキサン溶液）０．２１４ｍｌ（０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。その溶液にベンジルジメチル（α−メチルフェナシル）アンモニウムブロミド１０．０ｍｇ（０．０２８７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温させ、２０時間攪拌する。ｐＨ＝７リン酸緩衝液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル １０：１）で精製することで２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノン５．６ｍｇ（収率７２％）を得た。この鏡像体過剰率は光学異性体分離カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝１５０：１）を用い、測定したところ７５％ｅｅであった。
［α］_Ｄ ^２５ １７．０（ｃ １．４３ ｉｎ ＣＨＣｌ_３）（７５％ｅｅ）
ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^−１）３０６３，２９４１，２７８９，１６８１，１５９６，１４９５，１４５０，１３７０，１２７５，１２０４，１１７４，１１５８，１１２５，１０９３，９６４，８８６，７５０，７０１，５８７．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−７．５２（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２０３．１，１３７．７，１３７．６，１３２．５，１３０．９，１３０．５，１２８．３，１２８．１，１２６．５，７２．２，４１．２，３９．０，１４．５．
【００３２】
（実施例３０）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジフェニル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率５０％，鏡像体過剰率４％ｅｅで得た。
【００３３】
（実施例３１）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率９１％，鏡像体過剰率６１％ｅｅで得た。
【００３４】
（実施例３２）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジイソブチル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率８０％，鏡像体過剰率４８％ｅｅで得た。
【００３５】
（実施例３３）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジベンジル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率４９％，鏡像体過剰率４５％ｅｅで得た。
【００３６】
（実施例３４）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率７６％，鏡像体過剰率４５％ｅｅで得た。
【００３７】
（実施例３５）同様にして上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを１，２−Ｏ−イソプロピリデン−５，６−Ｏ−（ジイソプロピル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースとすることによって、２−（ジメチルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオフェノンを収率７４％，鏡像体過剰率４５％ｅｅで得た。
【００３８】
上述の（三）「光学活性α−アミノケトン類の製造」の段階における、アンモニウム塩について試験した。１，２：５，６−二−Ｏ−置換α−Ｄ−グルコフラノースとしては１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノースを用いた。
【００３９】
（実施例３６）アルゴン雰囲気下、上述の１，２−Ｏ−シクロヘキシリデン−５，６−Ｏ−（ジシクロヘキシル）メチリデン−α−Ｄ−グルコフラノース３３４ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ）を５ｍｌのトルエンに縣濁させ、０℃に冷却した。そこに、ノルマルブチルリチウム（１．３４Ｍヘキサン溶液）０．５６０ｍｌ（０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。その溶液にアリルジメチル（α−メチルフェナシル）アンモニウムブロミド４４．６ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に昇温させ、４８時間攪拌する。ｐＨ＝７リン酸緩衝液で反応を停止し、酢酸エチルで抽出，有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル １０：１）で精製することで２−メチル−２−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−４−ペンテン−１−オン２２．２ｍｇ（収率６８％）を得た。この鏡像体過剰率は−７℃に冷やした光学異性体分離カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、展開溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝３０００：１）を用い、測定したところ７８％ｅｅであった。
【００４０】
（実施例３７）同様にして上述のアリルジメチル（α−メチルフェナシル）アンモニウムブロミドをトリアリル（α−メチルフェナシル）アンモニウムブロミドとすることによって、２−（ジアリルアミノ）−２−メチル−１−フェニル−４−ペンテン−１−オンを収率８０％，鏡像体過剰率８０％ｅｅで得た。
【００４１】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、光学活性α−アミノケトン類を効率良く製造できる。また本発明に係る反応の優れたキラル塩基であり、さらに他の様々な不斉合成反応にもキラル塩基として利用できる可能性を有する新規キラルアルコキシドおよびその効率の良い製造方法を提供する。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel glucose-derived chiral alcohol, a chiral alkoxide and a method for producing the same, a reaction with an ammonium salt using the chiral alkoxide as a base reactant, and production for producing optically active α-aminoketones obtained thereby. Also about the method.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, optically active α-aminoketones have been synthesized through multiple steps (for example, see Non-Patent Document 1). In contrast, the inventors have already reported a method for efficiently producing optically active α-aminoketones in a short process (for example, see Non-Patent Document 2).
[0003]
[Non-patent document 1]
D. Enders, C.I. Poiesz, R.A. Joseph, Tetrahedron Asymmetry 1998, 9, 3709.
[Non-patent document 2]
Katsuhiko Tomooka, Manabu Harada, Junichiro Sakaki, Takeshi Nakai, Proceedings of the 79th Annual Meeting of the Chemical Society of Japan II, 1G535
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the above-mentioned conventional method for preparing optically active α-aminoketones (Non-Patent Document 2) has a problem that optical purity is low. The present invention has been made in view of such a problem, and an object of the present invention is to provide a method for efficiently producing optically active α-aminoketones with high optical purity in a short process.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors succeeded in synthesizing novel chiral alcohols and chiral alkoxides derived from glucose and, by using them, succeeded in efficiently synthesizing optically active α-aminoketones.
[0006]
The present invention is the following three aspects of the invention of a product.
[0007]
In the invention of the chiral alcohol derived from glucose, the general formula (4)
Embedded image

(Where R¹Is selected from a methyl group and a cyclohexylidene group;²Is selected from i-propyl group, i-butyl group, benzyl group, phenyl group, hexyl group, and cyclohexyl group), which is 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose. is there.
[0008]
In the invention of the chiral alkoxide, the general formula (5)
Embedded image

(Where R¹Is selected from a methyl group and a cyclohexylidene group;²Is selected from i-propyl group, i-butyl group, benzyl group, phenyl group, hexyl group and cyclohexyl group, and M is selected from lithium, sodium and potassium).
[0009]
In the invention of the optically active α-aminoketone, the general formula (6)
Embedded image

(Where R³Is selected from a vinyl group and a phenyl group;⁴Is selected from a methyl group or an allyl group).
[0010]
On the other hand, the method of the present invention includes the following three.
[0011]
Regarding the method for producing 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose, the compound represented by the general formula (4) is prepared from 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose. , 2: 5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose, which comprises substituting the 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose at room temperature. A method for producing 1,2,5,6-di-O-substituted-α-D-glucofuranose by reacting dimethyl acetal of a ketone corresponding to the group, and the 1,2-O-substitution 1,2-, 5,6-2-O-substituted-, characterized in that dimethyl acetal of a ketone corresponding to a substituent prepared in the system is allowed to act on -α-D-glucofuranose at room temperature. This is a method for producing α-D-glucofuranose.
[0012]
The method for producing an optically active α-aminoketone is a method for producing an optically active α-aminoketone from a quaternary ammonium salt. A process for producing an optically active α-aminoketone, which comprises reacting the indicated chiral alkoxide.
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention comprises three steps: (1) production of a chiral alcohol derived from glucose, (2) a production method for synthesizing a chiral alkoxide from a chiral alcohol, and (3) production of an optically active α-aminoketone using the chiral alkoxide. ing.
[0014]
(1) In the step of “Production of glucose-derived chiral alcohol”, 1,2-, 5-6-substituted-α-D-glucose is converted from 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose. Induction to furanose is performed. (2) In the “production method for synthesizing a chiral alkoxide from a chiral alcohol”, a chiral alkoxide is prepared from 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose. (3) In the stage of “Production of optically active α-aminoketones”, a Stevens rearrangement is caused by acting a chiral alkoxide on a quaternary ammonium salt, and the corresponding α-aminoketones are synthesized as optically active substances. I do.
[0015]
Each stage of (1), (2), and (3) will be further described. (1) Regarding the stage of “production of glucose-derived chiral alcohol”,
Embedded image

A method of synthesizing a 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose represented by (7) by reacting a separately prepared dialkylacetal and a method of synthesizing by reacting a dialkylacetal prepared in the system. There are two ways. In the case of a method (first method) in which a dialkyl acetal is allowed to act on 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose, 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose is converted to 0-. By reacting a separately prepared dialkyl acetal and an acid in a solvent at 60 ° C,
Embedded image

The 1,2: 5,6-disubstituted-α-D-glucofuranose represented by (8) can be obtained. In (8), R¹And R²Examples include various alkyl substituents and aryl substituents.
[0016]
In the case of the method (second method) of reacting the dialkyl acetal prepared in the system with the 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose shown in (7), 1,2-O- The substituted glucofuranose is reacted with a dialkyl acetal prepared in a system at 0-60 ° C. and an acid to give 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose represented by (8). Can be obtained. In (8), R²Can be various alkyl and aryl substituents.
[0017]
Next, in the step of (2) “Production of chiral alkoxide derived from chiral alcohol”, 1,2,5,6-di- (2) represented by general formula (8) obtained by the first or second method is used. Treating the substituted -α-D-glucofuranose with a strong base,
Embedded image

A chiral alkoxide represented by (9) is prepared.
[0018]
Next, (3) “Production of optically active α-aminoketones” will be described. The above chiral alkoxide (9)
Embedded image

By acting on the quaternary ammonium salt shown in (10)
Embedded image

The optically active α-aminoketone represented by (11) can be synthesized. That is, by adding the ammonium salt represented by (10) to a toluene solution of the chiral alkoxide represented by (9) and gradually raising the temperature to room temperature, the Stevens rearrangement proceeds, and the optical activity α represented by (11) is obtained. -Aminoketones can be obtained.
[0019]
【Example】
Further specific examples will be described including test results.
[0020]
(Example 1)
(1) 1,2-O-substituted-α-D- in the first method at the stage of “Synthesis of 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose” 1,2-O-cyclohexylidene glucofuranose was used as glucofuranose. Under an argon atmosphere, 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose (300 mg, 1.15 mmol) and benzophenone dimethyl acetal (488 mg, 3.45 mmol) were dissolved in 10 ml of methylene chloride, and the solution was added at room temperature. A catalytic amount of tosylic acid monohydrate was added. After stirring at that temperature for 40 minutes, the reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride. The mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate 2: 1) and recrystallized in hexane-ethyl acetate to give 1,2-O-cyclohexyl. 231 mg (68% yield) of den-5,6-O- (diphenyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (diphenyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-13469, 2937, 2856, 1957, 1483, 1449, 1272, 1208, 1164, 1004, 880, 843, 784, 700, 645, 529.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.47-7.53 (m, 4H), 7.26-7.37 (m, 6H), 5.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 8.7, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz) , 1H), 4.17 (dd, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 1.37-1.60 (m, 10H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 142.1, 141.9, 128.7, 128.6, 128.4, 126.5, 126.4 112.8, 110.0, 105.1, 84.8, 81.4, 75 .3,73.8,68.4,36.4,35.7,24.8,23.8,23.5.
[Α]_D ³⁰  36.6 (c 1.03 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₂₇H₂₈O₆: C, 70.74; H, 6.65. Found: C, 70.62; H, 6.65.
[0021]
(Example 2) Similarly, the above-mentioned benzophenone dimethyl acetal was changed to dibenzyl ketone dimethyl acetal to give 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dibenzyl) methylidene-α-D-glucose. Furanose was obtained in a yield of 75%. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dibenzyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-13534, 3032, 2936, 2843, 1496, 1455, 1260, 1126, 943, 848, 829, 753, 700, 644, 535.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 7.22-7.28 (m, 10H), 5.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 ( dd, J = 3.6, 2.7 Hz), 3.79 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz), 3.2 (ddd, J = 8.4, 8.4, 6. 3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J8.4, 2.7 Hz, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.82 (d, 3.6 Hz, 1H), 1.34-1.66 (m, 10H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 136.6, 136.2, 131.3, 130.9, 128.4, 128.1, 127.0, 126.9, 112.6, 111.9, 105.1, 84.5, 81.5, 75.5, 73.7, 69.3, 45.0, 44.7, 36.3, 35.6, 24.8, 23.8, 23.5.
[Α]_D ³¹  −5.18 (c 1.02 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₂₇H₃₂O₆: C, 71.66; H, 7.13. Found: C, 71.56; H, 7.12.
[0022]
(Example 3) Similarly, the above-mentioned benzophenone dimethyl acetal was changed to diisobutyl ketone dimethyl acetal, whereby 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (diisobutyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained. Was obtained in a yield of 91%. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (diisobutyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-1) 3516, 3411, 2941, 1715, 1464, 1370, 1195, 1166, 1125, 945, 827, 816, 776, 671, 632, 565, 537, 514
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.3, 3.0 Hz) , 1H), 4.26 (ddd, J = 7.8, 6.3, 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4. 05 (dd J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 1.38-1.80 (m, 16H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 113.6, 112.7, 105.2, 84.7, 81.9, 75.7, 73.3, 67.8, 45.9, 44.5, 36.4, 35.6, 24.8, 24.2, 24.0, 23.9, 23.8, 23.7, 23.5.
[Α]_D ²⁷  5.76 (c 1.51 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₂₁H₃₆O₆: C, 65.60; H, 9.44. Found: C, 65.58; H, 9.40.
[0023]
(Example 4) 1,2-O-substitution in the second method at the stage of (1) "Synthesis of 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose" 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose was used as -α-D-glucofuranose. Under an argon atmosphere, 6.23 ml (30 mmol) of dicyclohexyl ketone and 2.19 ml (20 mmol) of orthotrimethyl formate are dissolved in 20 ml of dehydrated methanol, and 380 mg (2 mmol) of tosylic acid monohydrate is added at room temperature. This is stirred for 1 hour at 60 ° C. under normal pressure, and the formed methyl formate is distilled off through a short Vigreux column. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, and 2.16 g (8.30 mmol) of 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose is added thereto. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction is quenched with triethylamine. After the solvent was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The oil layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1), and recrystallized in methylene chloride-hexane to give 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- ( 2.93 g (yield 67%) of dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-13457, 2933, 2851, 1452, 1157, 1063, 923, 829, 776, 640, 520.
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (ddd, J = 8.7, 6.9, 6.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 3.3, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 6.9, 2.7) Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 7.8, 6.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 2.25 (d , J = 3.3 Hz, 1H), 1.08-1.78 (m, 30H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 116.4, 112.7, 105.3, 84.6, 82.1, 75.9, 75.2, 71.2, 44.2, 43.4, 36.4, 35.6, 27.2, 27.1, 27.1, 27.0, 26.4, 26.4, 26.3, 26.3, 24.8, 23.8, 23.5.
[Α]_D ²⁸  12.4 (c 1.29 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₂₅H₄₀O₆: C, 68.78; H, 9.23. Found: C, 68.63; H, 8.94.
[0024]
(Example 5) In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dihexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained by converting the above-mentioned dicyclohexyl ketone into dihexyl ketone. Obtained at 70%. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dibenzyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-13435, 2937, 2861, 1466, 1369, 1166, 936, 846, 788, 725, 645, 556, 516.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 5.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 2.7, 3.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 7.5, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 4. 06 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 3.6 Hz) , 1H), 1.29-1.67 (m, 30H), 0.88-0.92 (m, 6H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 113.2, 112.4, 104.9, 84.6, 81.3, 75.6, 73.8, 68.2, 37.5, 36.7, 36.6, 35.8, 32.0, 29.7, 25.1, 214.1, 214.1, 24.0, 23.8, 22.8, 14.3.
[Α]_D ²⁹  10.1 (c 1.22 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₂₅H₄₄O₆: C, 68.15; H, 10.07. Found: C, 68.06: H, 9.68.
[0025]
Example 6 In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained by converting the above-mentioned dicyclohexyl ketone into diisopropyl ketone. Obtained at 81%. Physical property data of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.
IR (neat cm^-13460, 2968, 2849, 2875, 1450, 1249, 1222, 1147, 939, 879, 845, 788, 645, 620, 495.
¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 8.4, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H) ), 4.10 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.4, 8.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 117.2, 112.7, 105.2, 84.6, 82.1, 75.6, 75.0, 71.1, 36.4, 35.6, 34.4, 33.7, 24.8, 23.8, 23.4, 17.4, 17.2.
[Α]_D ²⁹  10.2 (c 1.01 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₁₉H₃₂O₆: C, 64.02; H, 9.05. Found: C, 63.89; H, 9.00.
[0026]
Example 7 Similarly, the above-mentioned dicyclohexyl ketone was changed to diisopropyl ketone, and 1,2-O-cyclohexylidene-α-D-glucofuranose was changed to 1,2-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose. As a result, 1,2-O-isopropylidene-5,6-O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose was obtained in a yield of 79%. Physical property data of 1,2-O-isopropylidene-5,6-O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose is as follows.¹1 H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 5.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 8.4, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H) , 4.10 (dd, J = 8.1, 6.6 Hz, 1H), 1.37-1.63 (m, 10H), 0.89 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ), 0.87 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 117.2, 112.7, 105.2, 84.6, 82.1, 75.6, 75.0, 71.1, 36.4, 35.6, 34.4, 33.7, 24.8, 23.8, 23.4, 17.4, 17.2.
[Α]_D ³⁰  1.36 (c 1.11 in CHCl₃)
Anal. Calcd for C₁₆H₂₈O₆: C, 60.74; H, 8.92. Found: C, 60.63; H, 8.76.
[0027]
(Examples 8-14) Normal amounts of 1,2,5,6-di-O-substituted-α-D-glucofuranose prepared in Example 1-7 in toluene at 0 ° C. The corresponding lithium alkoxide was produced by the action of butyllithium.
[0028]
(Example 15-21) To 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose prepared in Example 1-7, an equivalent amount of sodium in toluene at 0 ° C., respectively. The corresponding sodium alkoxide was produced by the action of a hydride.
[0029]
(Examples 22-28) To 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose prepared in Example 1-7, an equivalent amount of sodium hydride in toluene at 0 ° C. By acting, the corresponding sodium alkoxide was produced.
[0030]
The above 1,2,5,6-2-O-substituted-α-D-glucofuranose was tested in the above-mentioned (3) “Production of optically active α-aminoketones”.
[0031]
(Example 29) Under an argon atmosphere, 127 mg (0.290 mmol) of the above-mentioned 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was suspended in 2 ml of toluene. Turn cloudy and cool to 0 ° C. Thereto, 0.214 ml (0.287 mmol) of normal butyl lithium (1.34 M hexane solution) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. 10.0 mg (0.0287 mmol) of benzyldimethyl (α-methylphenacyl) ammonium bromide is added to the solution, and the temperature is gradually raised to room temperature, followed by stirring for 20 hours. The reaction is stopped with a pH = 7 phosphate buffer, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate 10: 1) to obtain 5.6 mg of 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone (yield). 72%). The enantiomeric excess was measured by high performance liquid chromatography using an optical isomer separation column (column: Daicel CHIRALCEL OD-H, developing solvent: hexane / 2-propanol = 150: 1), and was measured to be 75% ee. there were.
[Α]_D ²⁵  17.0 (c 1.43 in CHCl₃) (75% ee)
IR (neat cm^-13063, 2941, 2789, 1681, 1596, 1495, 1450, 1370, 1275, 1204, 1174, 1158, 1125, 1093, 964, 886, 750, 701, 587.
¹1 H NMR (300 MHz, CDCl₃) Δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.88-7.52 (m, 8H), 3.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.96 ( d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.18 (s, 3H).
^ThirteenC NMR (75 MHz, CDCl₃) Δ 203.1, 137.7, 137.6, 132.5, 130.9, 130.5, 128.3, 128.1, 126.5, 72.2, 41.2, 39.0, 14.5.
[0032]
(Example 30) In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-cyclohexylidene-5. By using 6-O- (diphenyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone can be obtained in a yield of 50% and an enantiomeric excess of 4% ee. Obtained.
[0033]
(Example 31) Similarly, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-cyclohexylidene-5. By using 6-O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone was obtained at a yield of 91% and an enantiomeric excess of 61% ee. Obtained.
[0034]
(Example 32) Similarly, the above-mentioned 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-cyclohexylidene-5. By using 6-O- (diisobutyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone can be obtained at a yield of 80% and an enantiomeric excess of 48% ee. Obtained.
[0035]
(Example 33) In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-cyclohexylidene-5. By using 6-O- (dibenzyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone can be obtained in a yield of 49% and an enantiomeric excess of 45% ee. Obtained.
[0036]
(Example 34) In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-cyclohexylidene-5. By using 6-O- (dihexyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone can be obtained in a yield of 76% and an enantiomeric excess of 45% ee. Obtained.
[0037]
(Example 35) In the same manner, 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose was converted to 1,2-O-isopropylidene-5,6. By using -O- (diisopropyl) methylidene-α-D-glucofuranose, 2- (dimethylamino) -2-methyl-3-phenylpropiophenone was obtained in a yield of 74% and an enantiomeric excess of 45% ee. Was.
[0038]
The ammonium salt was tested in the above-mentioned (3) “Production of optically active α-amino ketones”. 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose is used as the 1,2: 5,6-2-O-substituted α-D-glucofuranose. Was.
[0039]
(Example 36) Under argon atmosphere, 334 mg (0.765 mmol) of 1,2-O-cyclohexylidene-5,6-O- (dicyclohexyl) methylidene-α-D-glucofuranose described above was suspended in 5 ml of toluene. Turn cloudy and cool to 0 ° C. 0.560 ml (0.750 mmol) of normal butyl lithium (1.34 M hexane solution) was added thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes. 44.6 mg (0.150 mmol) of allyldimethyl (α-methylphenacyl) ammonium bromide is added to the solution, the temperature is gradually raised to room temperature, and the mixture is stirred for 48 hours. The reaction is stopped with a pH = 7 phosphate buffer, extracted with ethyl acetate, and the organic layer is dried over magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane-ethyl acetate 10: 1) to give 2-methyl-2- (dimethylamino) -1-phenyl-4-penten-1-one. 22.2 mg (68% yield) were obtained. The enantiomeric excess was measured using high performance liquid chromatography using an optical isomer separation column cooled to -7 ° C (column: Daicel CHIRALCEL OD-H, developing solvent: hexane / 2-propanol = 3000: 1). As a result, it was 78% ee.
[0040]
Example 37 In the same manner, 2- (diallylamino) -2-methyl-1-methyl-1-ammonium bromide was used in place of the above-mentioned allyldimethyl (α-methylphenacyl) ammonium bromide. Phenyl-4-penten-1-one was obtained with a yield of 80% and an enantiomeric excess of 80% ee.
[0041]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, optically active α-aminoketones can be produced efficiently. Further, the present invention provides a novel chiral alkoxide which is an excellent chiral base of the reaction according to the present invention and has a possibility of being used as a chiral base in various other asymmetric synthesis reactions, and an efficient production method thereof.

Claims (6)

General formula (1)

(Wherein, R ¹ is selected from a methyl group and a cyclohexylidene group, and R ² is selected from an i-propyl group, an i-butyl group, a benzyl group, a phenyl group, a hexyl group, and a cyclohexyl group) alcohol. General formula (2)

(Wherein, R ¹ is selected from a methyl group and a cyclohexylidene group, R ² is selected from an i-propyl group, an i-butyl group, a benzyl group, a phenyl group, a hexyl group, a cyclohexyl group, M is lithium, Chiral alkoxides selected from sodium and potassium). General formula (3)

(Wherein, R ³ is selected from a vinyl group and a phenyl group, and R ⁴ is selected from a methyl group or an allyl group). The method for producing 1,2,5,6-di-O-substituted-α-D-glucofuranose according to claim 1 from 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose, wherein the method comprises: A method for producing a chiral alcohol, comprising reacting 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose with dimethyl acetal of a ketone corresponding to a substituent at room temperature. The method for producing 1,2,5,6-di-O-substituted-α-D-glucofuranose according to claim 1 from 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose, wherein the method comprises: A method for producing a chiral alcohol, comprising reacting 1,2-O-substituted-α-D-glucofuranose with dimethyl acetal of a ketone corresponding to a substituent prepared in a system at room temperature. A method for producing an optically active α-amino ketone from a quaternary ammonium salt, wherein the chiral alkoxide according to claim 2 is allowed to act on the quaternary ammonium salt at room temperature. Method for producing aminoketone