JP2004244373A - Method for producing 2-substituted tetrahydropyran-4-ol, its intermediate and method for producing the intermediate - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially suitable method for producing a 2-substituted tetrahydropyran-4-ol in which the compound can be produced without requiring troublesome aftertreatment, to obtain its intermediate and to provide a method for producing its intermediate. <P>SOLUTION: The present invention includes the method for producing the 2-substituted tetrahydropyran-4-ol comprising (A) a cyclization reaction step for producing a 2-substituted tetrahydropyranyl-4-formate by reacting 3-butene-1-ol with an aldehyde compound (including its multimer) and formic acid and (B) a solvolysis step for producing 2-substituted tetrahydropyran-4-ol by carrying out solvolysis of the 2-substituted tetrahydropyranyl-4-formate, its intermediate and the method for producing its intermediate. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO&NCIPI

Description

【０００７】
（式中、Ｒは、炭化水素基を示す。）
で示されるアルデヒド化合物（その多量体も含む）及びギ酸を反応させて、一般式（２）
【０００８】
【化８】

【０００９】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートとする環化反応工程、
（Ｂ）次いで、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートを加溶媒分解して一般式（３）
【００１０】
【化９】

【００１１】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールとする加溶媒分解工程、
を含んでなることを特徴とする、２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールの製法及びその中間体並びにその製法によって解決される。
【００１２】
本発明の課題は、又、
一般式（２）
【００１３】
【化１０】

【００１４】
（式中、Ｒは、前記と同義である。）
で示される２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートによっても解決される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明は、
（Ａ）３−ブテン−１−オール、一般式（１）で示されるアルデヒド化合物（その多量体も含む）及びギ酸を反応させて、一般式（２）で示される２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートとする環化反応工程、
（Ｂ）次いで、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートを加溶媒分解して一般式（３）で示される２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールとする加溶媒分解工程、
を含んでなる二つの工程によって２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールを反応生成物として得るものである。
【００１６】
引き続き、前記の二つの工程を順次説明する。
（Ａ）環化反応工程
本発明の環化反応工程は、３−ブテン−１−オール、アルデヒド化合物（その多量体も含む）及びギ酸を反応させて、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートとする工程である。
【００１７】
本発明の環化反応工程において使用する原料の３−ブテン−１−オールは、１，４−ブタンジオールの脱水反応（例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５４，１５８５（１９８１））やブタジエンのモノエポキシ化反応とそれに続く還元反応（例えば、ＷＯ ９９３６３７９）によって容易に合成が可能な化合物である。
【００１８】
本発明の環化反応工程において使用するアルデヒド化合物（その多量体も含む）は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体も含む。
【００１９】
前記のＲを有するアルデヒド化合物（その重合体も含む）の具体例としては、例えば、アセトアルデヒド（メタアルデヒド、パラアルデヒド等の多量体も含む）、プロピオンアルデヒド（メタプロピオンアルデヒド、パラプロピオンアルデヒド等の多量体も含む）、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ピバルアルデヒド、ヘキサナール、ヘプタナール等のアルキルアルデヒド化合物；シクロプロピルアルデヒド、シクロブチルアルデヒド、シクロペンチルアルデヒド、シクロヘキシルアルデヒド等のシクロアルキルアルデヒド化合物；ベンジルアルデヒド、フェネチルアルデヒド等のアラルキルアルデヒド化合物；ベンズアルデヒド、トリルアルデヒド、ナフチルアルデヒド等のアリールアルデヒド化合物が挙げられる。
【００２０】
前記アルデヒド化合物の使用量は、原料の３−ブテン−１−オール１モルに対して、アルデヒド換算で、好ましくは１．０〜５．０モル、更に好ましくは１．１〜２．０モルである。
【００２１】
本発明の環化反応工程において使用するギ酸（又はその水溶液でも良い）の量は、原料の３−ブテン−１−オール１モルに対して、好ましくは１〜２０モル、更に好ましくは２〜１０モルである。
【００２２】
本発明の環化反応工程は、ギ酸以外の溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等の有機酸エステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性等により適宜調節するが、３−ブテン−１−オール１ｇに対して好ましくは０〜５０ｍｌ、更に好ましくは０〜１０ｍｌである。
【００２４】
本発明の環化反応工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、３−ブテン−１−オール、アルデヒド化合物及びギ酸を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは１０〜１１０℃、更に好ましくは５０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２５】
本発明の環化反応工程では、主な生成物として２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートを含んだ溶液が得られるが、本発明においては、通常、該溶液をそのまま又は濃縮した後に次の工程を行う。しかし、場合によっては、生成した２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートを、例えば、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって一旦単離・精製した後に、次の工程を行っても良い。
【００２６】
（Ｂ）加溶媒分解工程
本発明の加溶媒分解工程は、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメートを加溶媒分解して２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールとする工程である。
【００２７】
本発明の加溶媒分解工程は、一般的にギ酸エステルを加溶媒分解出来る方法ならば特に限定されないが、酸又は塩基の存在下、水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒中で行うのが好ましい。
【００２８】
前記酸としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類；硫酸、クロロ硫酸等の無機スルホン酸類；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸類；クロロ酢酸、ジクロロ酢酸等のハロゲン化カルボン酸類が挙げられるが、好ましくは有機スルホン酸類、無機スルホン酸類、更に好ましくは有機スルホン酸類が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２９】
前記酸の使用量は、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメート１モルに対して、好ましくは０．１〜３００ミリモル、更に好ましくは２〜１００ミリモルである。
【００３０】
前記塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン等のピリジン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アミン類、更に好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、含水物でも構わない。
【００３１】
前記塩基の使用量は、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメート１モルに対して、好ましくは０．００１〜１モル、更に好ましくは０．０５〜０．５モルである。
【００３２】
前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、、ペンチルアルコール、メトキシエタノール、エトキシエタノール、エチレングリコール、トリエチレングリコール等が挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが使用される。なお、これらのアルコールは、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、水を含んでいても構わない。
【００３３】
前記アルコールの使用量は、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメート１モルに対して、好ましくは１〜１００モル、更に好ましくは５〜５０モルである。
【００３４】
本発明の加溶媒分解工程は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、２−置換−テトラヒドロピラニル−４−ホルメート、水、アルコール、又は水とアルコールの混合溶媒、及び酸又は塩基を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２０〜１２０℃、更に好ましくは３０〜７０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００３５】
なお、最終生成物である２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールは、例えば、加溶媒分解工程終了後、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００３６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３７】
実施例１（２−メチルテトラヒドロピラン−４−オールの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、９８質量％ギ酸１２０ｍｌを加えて８４℃まで加熱した。その後、３−ブテン−１−オール６０．０ｇ（０．８３ｍｏｌ）及びパラアルデヒド４４．０ｇ（アセトアルデヒド換算で１．０ｍｏｌ）を９８質量％ギ酸１２０ｍｌに溶解させたものを３時間かけてゆるやかに滴下し、窒素雰囲気下、同温度で３時間環化反応させた。
次いで、反応液を室温まで冷却後、メタンスルホン酸１．２ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）及びエタノール１２０ｍｌを加えて常圧下で反応液を７４℃まで加熱し、副生するギ酸エチルを留去しながら加溶媒分解を行った。更に、この操作を３回繰り返した後、反応液を室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．２ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を添加後に減圧蒸留（９０〜９２℃、２．６６ｋＰａ）し、無色液体として、純度９４．９％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−メチルテトラヒドロピラン−４−オール８４．５ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：８３．１％）。
２−メチルテトラヒドロピラン−４−オールの物性値は以下の通りであった。
【００３８】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１１７（Ｍ＋１）、９９、８１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４２〜１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９８（３Ｈ，ｍ）、３．３６〜３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９７〜４．０２（１Ｈ，ｍ）
【００３９】
実施例２（２−エチルテトラヒドロピラン−４−オールの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、３−ブテン−１−オール４１．１ｇ（５７４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド４０．０ｇ（６８９ｍｏｌ）及び９８質量％ギ酸８３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間環化反応させた。
次いで、反応液を５０℃まで冷却後、メタンスルホン酸０．８３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）及びエタノール８３ｍｌを加えて常圧下で反応液を８０℃まで加熱し、副生するギ酸エチルを留去しながら加溶媒分解を行った。更に、この操作を５回繰り返した後、反応液を室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３．３ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を添加後に減圧蒸留（９８〜９９℃、３．２０ｋＰａ）し、無色液体として、純度９２．９％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−エチルテトラヒドロピラン−４−オール７０．６ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：８７．９％）。
２−エチルテトラヒドロピラン−４−オールの物性値は以下の通りであった。
【００４０】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１３１（Ｍ＋１）、１１３、９５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．４３〜１．６４（３Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．００（３Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ）、３．８３〜３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．８，１．８Ｈｚ）
【００４１】
実施例３（２−フェニルテトラヒドロピラン−４−オールの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、３−ブテン−１−オール４０．０ｇ（５４９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド６９．８ｇ（６５８ｍｏｌ）及び９８質量％ギ酸８０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間環化反応させた。
次いで、反応液を５０℃まで冷却後、メタンスルホン酸０．８３ｇ（８．６ｍｍｏｌ）及びエタノール２００ｍｌを加えて常圧下で反応液を８０℃まで加熱し、副生するギ酸エチルを留去しながら加溶媒分解を行った。更に、この操作を５回繰り返した後、反応液を室温まで冷却し、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液４．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を添加後に反応液を減圧下で濃縮した。濃縮物をトルエン１００ｍｌに溶解させた後、水１００ｍｌで洗浄した。トルエン層を分液して濃縮し、無色液体として、純度９６．４％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−フェニルテトラヒドロピラン−４−オール２４．５ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：５５．８％）。
２−フェニルテトラヒドロピラン−４−オールの物性値は以下の通りであった。
【００４２】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１７９（Ｍ＋１）、１６１、１０５
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；１．５０〜１．７２（３Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０１（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２３（１Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ）、３．９０〜４．００（１Ｈ，ｍ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．８，１．８Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（５Ｈ，ｍ）
【００４３】
実施例４（２−メチルテトラヒドロピラン−４−ホルメートの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、９８質量％ギ酸１２０ｍｌを加えて８４℃まで加熱した。その後、３−ブテン−１−オール６０．０ｇ（０．８３ｍｏｌ）及びパラアルデヒド４４．０ｇ（アセトアルデヒド換算で１．０ｍｏｌ）を９８質量％ギ酸１２０ｍｌに溶解させたものを３時間かけてゆるやかに滴下し、窒素雰囲気下、同温度で３時間環化反応させた。反応終了後、反応液を減圧蒸留（７２〜７４℃、２．６６ｋＰａ）し、無色液体として、純度９９．０％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−メチルテトラヒドロピラン−４−ホルメート７０．２ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：５８．０％）。
２−メチルテトラヒドロピラン−４−ホルメートは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４４】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１４５（Ｍ＋１）、９９、８１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．５９〜１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．４４〜３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８，１．８Ｈｚ）、４．９７〜５．０７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）
【００４５】
実施例５（２−エチルテトラヒドロピラン−４−ホルメートの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、３−ブテン−１−オール４１．１ｇ（５７４ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド４０．０ｇ（６８９ｍｏｌ）及び９８質量％ギ酸８３ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間環化反応させた。反応終了後、反応液を減圧蒸留（８１〜８２℃、２．５０ｋＰａ）し、無色液体として、純度９９．０％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−エチルテトラヒドロピラン−４−ホルメート７２．４ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：７９．０％）。
２−エチルテトラヒドロピラン−４−ホルメートは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４６】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；１５９（Ｍ＋１）、１１３、８３
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、１．４９〜１．６９（３Ｈ，ｍ）、１．９１〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．３１（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８，１．８Ｈｚ）、４．９７〜５．０７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例６（２−フェニルテトラヒドロピラン−４−ホルメートの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５００ｍｌのガラス製フラスコに、３−ブテン−１−オール４０．０ｇ（５４９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド６９．８ｇ（６５８ｍｍｏｌ）及び９８質量％ギ酸８０ｍｌを加え、窒素雰囲気下、８０℃で４時間環化反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮物をトルエン１００ｍｌに溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。トルエン層を分液して濃縮し、無色液体として、純度９９．０％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−フェニルテトラヒドロピラン−４−ホルメート８０．０ｇを得た（３−ブテン−１−オール基準の単離収率：７０．０％）。
２−フェニルテトラヒドロピラン−４−ホルメートは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
【００４８】
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）；２０７（Ｍ＋１）、１６１、１１７
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ（ｐｐｍ））；１．６４〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３６（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３，２．４Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８，１．５Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ）、５．１４〜５．２５（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３６（５Ｈ，ｍ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例７（２−エチルテトラヒドロピラン−４−オールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した２−エチルテトラヒドロピラン−４−ホルメート８５１ｍｇ（５．０４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びエタノール１０ｍｌを加え、攪拌しながら８０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却してガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、２−エチルテトラヒドロピラン−４−オールが５４４ｍｇ生成していた（反応収率：８３．０％）。
【００５０】
実施例８（２−メチルテトラヒドロピラン−４−オールの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌのガラス製フラスコに、実施例４と同様な方法で合成した２−メチルテトラヒドロピラン−４−ホルメート４５２ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）及びエタノール１０ｍｌを加え、攪拌しながら８０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却してガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、２−メチルテトラヒドロピラン−４−オールが３４３ｍｇ生成していた（反応収率：９４．２％）
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、繁雑な後処理を必要とせず、２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールを製造出来る、工業的に好適な２−置換−テトラヒドロピラン−４−オールの製法及びその中間体並びにその製法を提供することが出来る。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel process for preparing 2-substituted-tetrahydropyran-4-ols. 2-Substituted-tetrahydropyran-4-ol is a compound useful as a synthetic intermediate or a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol, for example, 3-buten-1-ol is reacted with acetaldehyde in the presence of a large amount of sulfuric acid to give a yield of 83.7% (3- A method for producing 2-methyltetrahydropyran-4-ol on the basis of buten-1-ol is disclosed (for example, see Non-Patent Document 1). However, this method has problems such as complicated post treatment of sulfuric acid after completion of the reaction, and is not an industrially advantageous production method.
[0003]
[Non-patent document 1]
J. Chem. Soc. , Perkin Trans. II, 1992 , 779.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems and to produce an industrially suitable 2-substituted-tetrahydropyran-ol capable of producing 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol without complicated post-treatment. A method for producing 4-ol, an intermediate thereof, and a method for producing the same.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The object of the present invention is to
(A) 3-buten-1-ol, general formula (1)
[0006]
Embedded image

[0007]
(In the formula, R represents a hydrocarbon group.)
By reacting an aldehyde compound represented by the formula (including its multimer) and formic acid to obtain a compound represented by the general formula (2)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein, R has the same meaning as described above.)
A cyclization reaction step of forming a 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate represented by
(B) Then, the 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate is subjected to solvolysis to obtain a compound of the general formula (3)
[0010]
Embedded image

[0011]
(Wherein, R has the same meaning as described above.)
A solvolysis step to form a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol represented by
Is solved by a method for producing a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol, an intermediate thereof, and a method for producing the 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol.
[0012]
The object of the present invention is also to
General formula (2)
[0013]
Embedded image

[0014]
(Wherein, R has the same meaning as described above.)
Is also solved by 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate represented by
[0015]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The present invention
(A) 3-buten-1-ol, an aldehyde compound represented by the general formula (1) (including a polymer thereof) and formic acid are reacted to give a 2-substituted-tetrahydropyranyl represented by the general formula (2) A cyclization reaction step to form -4-formate,
(B) a solvolysis step of solvolyzing the 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate to form a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol represented by the general formula (3);
To obtain a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol as a reaction product by the two steps comprising
[0016]
Subsequently, the above two steps will be sequentially described.
(A) Cyclization Reaction Step The cyclization reaction step of the present invention comprises reacting 3-buten-1-ol, an aldehyde compound (including a polymer thereof) and formic acid to form a 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-amine. This is a step of forming a formate.
[0017]
The starting material 3-buten-1-ol used in the cyclization reaction step of the present invention can be produced by dehydration of 1,4-butanediol (for example, Bull. Chem. Soc. Jpn., 54 , 1585 (1981)) or It is a compound that can be easily synthesized by a monoepoxidation reaction of butadiene and a subsequent reduction reaction (for example, WO9936379).
[0018]
The aldehyde compound (including its multimer) used in the cyclization reaction step of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R is a hydrocarbon group, for example, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group Aralkyl groups such as benzyl group and phenethyl group; and aryl groups such as phenyl group, tolyl group and naphthyl group. In addition, these groups also include various isomers.
[0019]
Specific examples of the aldehyde compound having R (including its polymer) include, for example, acetaldehyde (including a polymer such as methaldehyde and paraaldehyde) and propionaldehyde (including a polymer such as metapropionaldehyde and parapropionaldehyde). Alkylaldehyde compounds such as butyraldehyde, isobutyraldehyde, valeraldehyde, isovaleraldehyde, pivalaldehyde, hexanal and heptanal; cycloalkylaldehyde compounds such as cyclopropylaldehyde, cyclobutyraldehyde, cyclopentylaldehyde and cyclohexylaldehyde Aralkyl aldehyde compounds such as benzyl aldehyde and phenethyl aldehyde; aryls such as benzaldehyde, tolyl aldehyde and naphthyl aldehyde Aldehyde compounds.
[0020]
The amount of the aldehyde compound to be used is preferably 1.0 to 5.0 mol, more preferably 1.1 to 2.0 mol, as aldehyde, relative to 1 mol of the raw material 3-buten-1-ol. is there.
[0021]
The amount of formic acid (or an aqueous solution thereof) used in the cyclization reaction step of the present invention is preferably 1 to 20 mol, more preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the raw material 3-buten-1-ol. Is a mole.
[0022]
The cyclization reaction step of the present invention is performed in the presence or absence of a solvent other than formic acid. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane; ethyl acetate; Organic acid esters such as butyl acetate; and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, diisopropyl ether and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0023]
The amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction solution, the stirring property and the like, but is preferably 0 to 50 ml, more preferably 0 to 10 ml, per 1 g of 3-buten-1-ol.
[0024]
The cyclization reaction step of the present invention is carried out, for example, by a method of mixing 3-buten-1-ol, an aldehyde compound and formic acid in an inert gas atmosphere and reacting them while stirring. The reaction temperature at that time is preferably 10 to 110 ° C, more preferably 50 to 100 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
[0025]
In the cyclization reaction step of the present invention, a solution containing a 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate as a main product is obtained. In the present invention, the solution is usually used as it is or after being concentrated. Is performed. However, in some cases, the resulting 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate is once isolated and purified by a general method such as crystallization, recrystallization, distillation, column chromatography, etc. May be performed.
[0026]
(B) Solvolysis Step The solvolysis step of the present invention is a step of solvolyzing 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate to 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol.
[0027]
The solvolysis step of the present invention is not particularly limited as long as it can generally solvolyze a formate, but is preferably performed in the presence of an acid or a base, in water, an alcohol, or a mixed solvent of water and an alcohol. preferable.
[0028]
Examples of the acid include organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; inorganic sulfonic acids such as sulfuric acid and chlorosulfuric acid; hydrofluoric acid, hydrochloric acid, and hydrogen bromide Examples include hydrohalic acids such as acids and hydroiodic acid; and halogenated carboxylic acids such as chloroacetic acid and dichloroacetic acid. Organic sulfonic acids, inorganic sulfonic acids, and more preferably organic sulfonic acids are used. In addition, you may use these acids individually or in mixture of 2 or more types.
[0029]
The amount of the acid to be used is preferably 0.1 to 300 mmol, more preferably 2 to 100 mmol, per 1 mol of the 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate.
[0030]
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide; amines such as triethylamine and tributylamine; pyridines such as pyridine and methylpyridine; preferably, alkali metal hydroxide and alkali metal carbonate. Salts, alkali metal alkoxides, amines, more preferably sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium methoxide, triethylamine are used. In addition, these bases may be used alone or as a mixture of two or more kinds, and may be hydrated.
[0031]
The amount of the base to be used is preferably 0.001-1 mol, more preferably 0.05-0.5 mol, per 1 mol of 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate.
[0032]
Examples of the alcohol include methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, pentyl alcohol, methoxyethanol, ethoxyethanol, ethylene glycol, and triethylene glycol. And the like, but preferably methanol, ethanol, n-propyl alcohol and isopropyl alcohol, and more preferably methanol, ethanol and isopropyl alcohol. In addition, these alcohols may be used alone or in combination of two or more, and may contain water.
[0033]
The amount of the alcohol to be used is preferably 1 to 100 mol, more preferably 5 to 50 mol, per 1 mol of the 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate.
[0034]
In the solvolysis step of the present invention, for example, in an atmosphere of an inert gas, 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate, water, an alcohol, or a mixed solvent of water and an alcohol, and an acid or a base are mixed. Then, the reaction is performed while stirring. The reaction temperature at that time is preferably 20 to 120 ° C, more preferably 30 to 70 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
[0035]
The 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol, which is the final product, is isolated and purified by a general method such as concentration, distillation, recrystallization, and column chromatography after the completion of the solvolysis step. You.
[0036]
【Example】
Next, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0037]
Example 1 (Synthesis of 2-methyltetrahydropyran-4-ol)
120 ml of 98% by mass formic acid was added to a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, and heated to 84 ° C. Thereafter, a solution prepared by dissolving 60.0 g (0.83 mol) of 3-buten-1-ol and 44.0 g (1.0 mol in terms of acetaldehyde) of paraaldehyde in 120 ml of 98% by mass formic acid was slowly added dropwise over 3 hours. Then, a cyclization reaction was carried out at the same temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
Next, the reaction solution was cooled to room temperature, and 1.2 g (12.4 mmol) of methanesulfonic acid and 120 ml of ethanol were added. The reaction solution was heated to 74 ° C. under normal pressure, and added while distilling off by-produced ethyl formate. Solvent decomposition was performed. Furthermore, after repeating this operation three times, the reaction solution was cooled to room temperature, and 1.2 g (6.2 mmol) of a 28% methanol solution of sodium methoxide was added, followed by distillation under reduced pressure (90 to 92 ° C., 2.66 kPa). Then, 84.5 g of 2-methyltetrahydropyran-4-ol having a purity of 94.9% (area percentage by gas chromatography) was obtained as a colorless liquid (isolation yield based on 3-buten-1-ol): 83.1%).
Physical properties of 2-methyltetrahydropyran-4-ol were as follows.
[0038]
CI-MS (m / z); 117 (M + 1), 99, 81
_{^{1 H-NMR (CDCl 3,}} δ (ppm)); 1.22 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.42~1.50 (1H, m), 1.83~1.98 ( 3H, m), 3.36 to 3.47 (2H, m), 3.76 (1H, brs), 3.97 to 4.02 (1H, m)
[0039]
Example 2 (Synthesis of 2-ethyltetrahydropyran-4-ol)
In a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, 41.1 g (574 mmol) of 3-buten-1-ol, 40.0 g (689 mol) of propionaldehyde, and 98 mass % Formic acid (83 ml) was added, and a cyclization reaction was performed at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
Next, after cooling the reaction solution to 50 ° C., 0.83 g (8.6 mmol) of methanesulfonic acid and 83 ml of ethanol were added, and the reaction solution was heated to 80 ° C. under normal pressure, while distilling off by-produced ethyl formate. Solvolysis was performed. After repeating this operation 5 times, the reaction solution was cooled to room temperature, and 3.3 g (17.1 mmol) of a 28% methanol solution of sodium methoxide was added, followed by distillation under reduced pressure (98 to 99 ° C., 3.20 kPa). Then, 70.6 g of 2-ethyltetrahydropyran-4-ol having a purity of 92.9% (area percentage by gas chromatography) was obtained as a colorless liquid (isolation yield based on 3-buten-1-ol: 87.9%).
The physical property values of 2-ethyltetrahydropyran-4-ol were as follows.
[0040]
CI-MS (m / z); 131 (M + 1), 113, 95
_{^{1 H-NMR (CDCl 3,}} δ (ppm)); 0.93 (3H, t, J = 5.0Hz), 1.18 (1H, q, J = 11.6Hz), 1.43~1. 64 (3H, m), 1.85 to 2.00 (3H, m), 3.14 to 3.21 (1H, m), 3.39 (1H, dt, J = 12.0, 2.1 Hz) ), 3.83 to 3.80 (1H, m), 3.98 (1H, ddd, J = 11.7, 4.8, 1.8 Hz)
[0041]
Example 3 (Synthesis of 2-phenyltetrahydropyran-4-ol)
In a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, 30.0 g (549 mmol) of 3-buten-1-ol, 69.8 g (658 mol) of benzaldehyde and 98% by mass were added. 80 ml of formic acid was added, and a cyclization reaction was performed at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
Next, after cooling the reaction solution to 50 ° C., 0.83 g (8.6 mmol) of methanesulfonic acid and 200 ml of ethanol were added, and the reaction solution was heated to 80 ° C. under normal pressure, while distilling off by-produced ethyl formate. Solvolysis was performed. After this operation was repeated 5 times, the reaction solution was cooled to room temperature, and 4.0 g (20.7 mmol) of a 28% sodium methoxide methanol solution was added. Then, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After dissolving the concentrate in 100 ml of toluene, it was washed with 100 ml of water. The toluene layer was separated and concentrated to obtain 24.5 g of 2-phenyltetrahydropyran-4-ol having a purity of 96.4% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid (3-butene-1-ol). Isolation yield based on all: 55.8%).
Physical properties of 2-phenyltetrahydropyran-4-ol were as follows.
[0042]
CI-MS (m / z); 179 (M + 1), 161, 105
¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ (ppm)); 1.50 to 1.72 (3H, m), 1.95 to 2.01 (1H, m), 2.16 to 2.23 (1H, m), 3.59 (1H, dt, J = 12.3, 1.8 Hz), 3.90 to 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, ddd, J = 11.7, 4) 0.8, 1.8 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 11.4, 2.1 Hz), 7.25 to 7.35 (5H, m)
[0043]
Example 4 (Synthesis of 2-methyltetrahydropyran-4-formate)
120 ml of 98% by mass formic acid was added to a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, and heated to 84 ° C. Thereafter, a solution prepared by dissolving 60.0 g (0.83 mol) of 3-buten-1-ol and 44.0 g (1.0 mol in terms of acetaldehyde) of paraaldehyde in 120 ml of 98% by mass formic acid was slowly added dropwise over 3 hours. Then, a cyclization reaction was carried out at the same temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was distilled under reduced pressure (72-74 ° C., 2.66 kPa) to give 2-methyltetrahydropyran-4-formate having a purity of 99.0% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid. 2 g was obtained (isolation yield based on 3-buten-1-ol: 58.0%).
2-Methyltetrahydropyran-4-formate is a novel compound having the following physical properties.
[0044]
CI-MS (m / z); 145 (M + 1), 99, 81
_{^{1 H-NMR (CDCl 3,}} δ (ppm)); 1.23 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.37 (1H, q, J = 11.4Hz), 1.59~1. 73 (1H, m), 1.90 to 2.05 (2H, m), 3.44 to 3.57 (2H, m), 4.04 (1H, ddd, J = 12.0, 4.8) , 1.8 Hz), 4.97-5.07 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 0.9 Hz)
[0045]
Example 5 (Synthesis of 2-ethyltetrahydropyran-4-formate)
In a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, 41.1 g (574 mmol) of 3-buten-1-ol, 40.0 g (689 mol) of propionaldehyde, and 98 mass % Formic acid (83 ml) was added, and a cyclization reaction was performed at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was distilled under reduced pressure (81-82 ° C., 2.50 kPa) to give 2-ethyltetrahydropyran-4-formate having a purity of 99.0% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid. 4 g was obtained (isolation yield based on 3-buten-1-ol: 79.0%).
2-Ethyltetrahydropyran-4-formate is a novel compound having the following physical properties.
[0046]
CI-MS (m / z); 159 (M + 1), 113, 83
_{^{1 H-NMR (CDCl 3,}} δ (ppm)); 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.34 (1H, q, J = 11.1Hz), 1.49~1. 69 (3H, m), 1.91 to 2.05 (2H, m), 3.22 to 3.31 (1H, m), 3.46 (1H, dt, J = 12.3, 2.1 Hz) ), 4.06 (1H, ddd, J = 12.0, 4.8, 1.8 Hz), 4.97 to 5.07 (1H, m), 8.03 (1H, s)
[0047]
Example 6 (Synthesis of 2-phenyltetrahydropyran-4-formate)
In a 500 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and Dean-Stark apparatus, 30.0 g (549 mmol) of 3-buten-1-ol, 69.8 g (658 mmol) of benzaldehyde and 98% by mass were added. 80 ml of formic acid was added, and a cyclization reaction was performed at 80 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After dissolving the concentrate in 100 ml of toluene, it was washed with 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The toluene layer was separated and concentrated to obtain 80.0 g of 2-phenyltetrahydropyran-4-formate having a purity of 99.0% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid (3-butene-1-). All-based isolation yield: 70.0%).
2-phenyltetrahydropyran-4-formate is a novel compound having the following physical properties.
[0048]
CI-MS (m / z); 207 (M + 1), 161, 117
_{^{1 H-NMR (CDCl 3,}} δ (ppm)); 1.64~1.87 (2H, m), 1.98~2.08 (1H, m), 2.21~2.36 (1H, m), 3.66 (1H, dt, J = 12.3, 2.4 Hz), 4.22 (1H, ddd, J = 12.0, 4.8, 1.5 Hz), 4.41 (1H) , Dd, J = 11.7, 2.1 Hz), 5.14 to 5.25 (1H, m), 7.28 to 7.36 (5H, m), 8.05 (1H, s)
[0049]
Example 7 (Synthesis of 2-ethyltetrahydropyran-4-ol)
In a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 851 mg (5.04 mmol) of 2-ethyltetrahydropyran-4-formate synthesized by the same method as in Example 5, methanesulfonic acid 17 mg (0.18 mmol) and 10 ml of ethanol were added and reacted at 80 ° C. for 4 hours with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 544 mg of 2-ethyltetrahydropyran-4-ol was produced (reaction yield: 83.0%). .
[0050]
Example 8 (Synthesis of 2-methyltetrahydropyran-4-ol)
In a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and reflux condenser, 452 mg (3.14 mmol) of 2-methyltetrahydropyran-4-formate synthesized in the same manner as in Example 4, 1 mol / l 1 ml (1 mmol) of an aqueous sodium hydroxide solution and 10 ml of ethanol were added, and the mixture was reacted at 80 ° C. for 1 hour with stirring. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature and analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 343 mg of 2-methyltetrahydropyran-4-ol was produced (reaction yield: 94.2%).
[0051]
【The invention's effect】
According to the present invention, an industrially suitable method for producing a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol, which can produce a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol without a complicated post-treatment, and an intermediate thereof, and an intermediate thereof Manufacturing method can be provided.

Claims (4)

(A) 3-buten-1-ol, general formula (1)

(In the formula, R represents a hydrocarbon group.)
By reacting an aldehyde compound represented by the formula (including its multimer) and formic acid to obtain a compound represented by the general formula (2)

(Wherein, R has the same meaning as described above.)
A cyclization reaction step of forming a 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate represented by
(B) Then, the 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate is subjected to solvolysis to obtain a compound of the general formula (3)

(Wherein, R has the same meaning as described above.)
A solvolysis step to form a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol represented by
A process for producing a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol, an intermediate thereof and a process for producing the same. The method for producing a 2-substituted-tetrahydropyran-4-ol according to claim 1, wherein the solvolysis is carried out in water, an alcohol, or a mixed solvent of water and an alcohol in the presence of an acid or a base, an intermediate thereof, and a method for producing the intermediate. . General formula (2)

(Wherein, R has the same meaning as described above.)
2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate represented by the formula: 3-buten-1-ol, general formula (1)

(Wherein, R has the same meaning as described above.)
Reacting an aldehyde compound represented by the formula (including a multimer thereof) with formic acid;

(Wherein, R has the same meaning as described above.)
A method for producing a 2-substituted-tetrahydropyranyl-4-formate represented by the formula: