JP4032593B2 - Method for producing 4-aminotetrahydropyran derivative - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートから4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を製造する方法に関する。4-アミノテトラヒドロピラン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である。
【0002】
【従来の技術】
従来、4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を製造する方法としては、例えば、ラネーニッケルの存在下、テトラヒドロピラニル-4-オンにアンモニアガスと水素ガスを接触させる方法(Helv.Chim.Acta.,47,2145(1964))、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でテトラヒドロピラニル-4-オンとアミンとを反応させる方法(J.Med.Chem.,37,565(1994))、テトラヒドロピラニル-4-オンを水、N,N-ジメチルホルムアミド及びギ酸の混合液中で加熱させる方法(特開平11-263764号公報)が知られている。しかしながら、テトラヒドロピラニル-4-オンは、合成が比較的困難な化合物である上に、塩基に対して非常に不安定な化合物であり、容易に開環して重合するために取り扱いが煩雑となり、又目的とする4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の収率はいずれの方法の場合も低かった。
一方、J.Org.Chem.,36,522(1971)には、4-クロロテトラヒドロピランとアンモニウムとを、オートクレーブ中、200℃で反応させる方法が開示されているが、反応条件が厳しく、又収率が極めて低いという問題があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、温和な条件で、簡便な方法によって4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートと一般式(1)
【0005】
【化3】
【0006】
(式中、R及びRは、同一或いは異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、アルキル基、シクロアルキ ル基、アラルキル基又はアリール基は、炭素原子を介して出来るアルキル基、アラルキル 基、アリール基、シアノ基、酸素原子を介して出来るアルコキシ基、アリールオキシ基、 アシルオキシ基、窒素原子を介して出来るニトロ基、アミノ基、およびハロゲン原子から なる置換基群の少なくとも1置換基を有していても良い。また、RおよびRは結合して環を形成していても良い。)
で示されるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式(2)
【0007】
【化4】
【0008】
(式中、R1及びR2は、前記と同義である。)
で示される4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法によって解決される。
【0009】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートは、例えば、3-ブテン-1-オールに、ホルムアルデヒド誘導体(例えば、ホルマリン)及び有機スルホン酸を反応させることによって、容易に合成が可能な化合物である。
【0010】
前記テトラヒドロピラニル-4-スルホネートとしては、テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート等のテトラヒドロピラニル-4-アルキルスルホネート;テトラヒドロピラニル-4-ベンゼンスルホネート、テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート、テトラヒドロピラニル-4-p-ブロモベンゼンスルホネート等のテトラヒドロピラニル-4-アリールスルホネートが挙げられる。
【0011】
本発明の反応において使用するアミンは、前記の一般式(1)で示される。その一般式(1)において、R1及びR2は、反応に関与しない基であり、具体的には、同一或いは異なっていても良く、水素原子;置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。また、R1及びR2は結合して環を形成していても良い。
【0012】
前記アルキル基としては、特に炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基(及びその異性体)、ブチル基(及びその異性体)、ペンチル基(及びその異性体)、ヘキシル基(及びその異性体)、ヘプチル基(及びその異性体)、オクチル基(及びその異性体)、ノニル基(及びその異性体)、デシル基(及びその異性体)が挙げられる。
【0013】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数3〜7のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【0014】
前記アラルキル基としては、特に炭素数7〜10のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基(及びその異性体)、フェニルプロピル基(及びその異性体)、フェニルブチル基(及びその異性体)が挙げられる。
【0015】
前記アリール基としては、特に炭素数6〜14のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基が挙げられる。
【0016】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基は置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【0017】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基;ベンジル基等のアラルキル基;フェニル基等のアリール基;シアノ基が挙げられる。
【0018】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基;フェノキシ基等のアリールオキシ基;アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。
【0019】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、ニトロ基;アミノ基が挙げられる。
【0020】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【0021】
本発明の反応において使用するアミンとしては、アミンそのものでも良いが、常圧で沸点の低いアミンの場合には、取り扱いが容易な水溶液又はアルコール溶液として用いるのが好ましい。その濃度は、好ましくは1〜90重量%、更に好ましくは3〜60重量%である。
【0022】
前記アミンの使用量は、原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートに対して、好ましくは1〜60倍モル、更に好ましくは3〜40倍モルである。
【0023】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、例えば、水;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類;ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、更に好ましくは水、メタノール、エタノールが使用される。
【0024】
前記溶媒の使用量は、原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートに対して、好ましくは0〜50重量倍、更に好ましくは0〜20重量倍である。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0025】
本発明の反応は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートとアミンを液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、テトラヒドロピラニル-4-スルホネート及びアミンを混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧又は加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜180℃、更に好ましくは50〜130℃である。
【0026】
また、必要に応じて、無機塩基又は有機塩基を系内に添加することによって、反応性を調節しても良い。
【0027】
なお、最終生成物である4-アミノテトラヒドロピラン誘導体は、例えば、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって分離・精製される。
【0028】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0029】
参考例1
テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネートの合成
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、3-ブテン-1-オール20.0g(0.28mol)、92重量%パラホルムアルデヒド(三井東圧化学社製)10.8g及びトルエン100mlを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながらp-トルエンスルホン酸一水和物84.4g(0.44mol)をゆるやかに滴下し、55℃で3時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和食塩水50mlを加え、酢酸エチル100mlで3回抽出した。次いで、有機層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、無色固体として純度93%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート49.4gを得た(収率64%)。
テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネートの物性値は、
CI-MS(m/e);257(M+1)
1H-NMR(CDCl3);1.7〜1.9ppm(4H,m)、2.45ppm(3H,s)、3.47ppm(2H,m)、3.87ppm(2H,m)、4.69ppm(1H,m)、7.34ppm(2H,d,J=8.2Hz)、7.80ppm(2H,d,J=8.2Hz)
であった。
【0030】
実施例1
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlステンレス製オートクレーブに、参考例1で合成した純度93%のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート0.57g(2.1mmol)及び50重量%ジメチルアミン水溶液(片山化学社製)5.6g(62mmol)を加え、70℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー(内部標準法)により分析したところ、4-ジメチルアミノテトラヒドロピランが0.18g(収率66%)生成していた。
【0031】
参考例2
テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネートの合成
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlガラス製フラスコに、3-ブテン-1-オール40.0g(0.55mol)、92重量%パラホルムアルデヒド(三井東圧化学社製)21.6g(0.66mol)及びトルエン200mlを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながらメタンスルホン酸85.3g(0.89mol)をゆるやかに滴下し、55℃で2時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和食塩水100mlを加え、酢酸エチル200mlで3回抽出した。次いで、有機層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液50mlで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、薄黄色固体として純度86%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート84.3gを得た(収率73%)。
テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネートの物性値は、
CI-MS(m/e);181(M+1)
1H-NMR(CDCl3);1.88ppm(2H,m)、2.04ppm(2H,m)、3.04ppm(3H,s)、3.55ppm(2H,m)、3.95ppm(2H,m)、4.90ppm(1H,m)
であった。
【0032】
実施例2
実施例1と同様な装置に、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及び50重量%ジメチルアミン水溶液(片山化学社製)9.0g(100mmol)を加え、90℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー(内部標準法)により分析したところ、4-ジメチルアミノテトラヒドロピランが0.38g(収率59%)生成していた。
【0033】
実施例3
攪拌装置及び温度計を備えた内容積500mlのステンレス製オートクレーブに、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート50.0g(0.24mol)及び50重量%ジメチルアミン水溶液(片山化学社製)400.0g(4.44mol)を加え、70℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、還流冷却器及び冷却トラップ(ドライアイス/エタノールにより-20℃に冷却)を備えた1000mlのガラス製フラスコに移し、反応液を昇温して50〜110℃で攪拌しながら、未反応のジメチルアミンを冷却トラップに回収した(ジメチルアミンの回収量は130gであった。)。その後、反応液を室温まで冷却し、濃塩酸25mlを加えて酸性化(pH=1)した後、クロロホルム100mlで3回洗浄した。次いで、水層に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えて塩基性化(pH=11)した後、塩化メチレン100mlで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(83〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度99%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)の4-ジメチルアミノテトラヒドロピラン14.6gを得た(収率47%)。
4-ジメチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);130(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.53(2H,dt,J=4.8,11.7Hz)、1.75(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、2.25〜2.31(7H,m)、3.36(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、4.01(2H,dt,J=4.5,11.7Hz)
であった。
【0034】
比較例1
実施例3と同様な反応装置に、テトラヒドロピラニル-4-オン50.0g(0.5mol)、50重量%ジメチルアミン水溶液180.0g(2.0mol)及び5重量%Pd/C20g(パラジウム原子として9mmol)を加え、水素圧0.2〜0.4MPaにて、50℃で7時間、更に70℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却して触媒をセライトで濾過し、濃硫酸60mlを加えて酸性化(pH=1)した後、2-ブタノール200mlで2回、クロロホルム200mlで2回の順で洗浄した。次いで、水層に水酸化カリウム130gを加えて塩基性化(pH=11)した後、酢酸エチル300mlで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(83〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度99%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)の4-ジメチルアミノテトラヒドロピラン12.4gを得た(収率19%)。
【0035】
実施例4
実施例1と同様な装置に、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及びピペリジン1.28g(15.0mmol)を加え、100℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及び水2.0mlを加え塩基性化(pH=11)とした後、クロロホルム30mlで2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮して、黄色液体として純度82%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)の4-ピペリジノテトラヒドロピラン0.74gを得た(収率72%)。
4-ピペリジノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);169(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.42〜1.77(10H,m)、2.37〜2.46(1H,m)、2.51(4H,t,J=5.7Hz)、3.36(2H,dt,J=2.4,12.0Hz)、4.01(2H,dd,J=4.5,11.1Hz)
であった。
【0036】
実施例5
攪拌装置及び温度計を備えた内容積500mlのステンレス製オートクレーブに、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート50.0g(0.24mol)及び40重量%メチルアミン水溶液(片山化学社製)400.0g(5.15mol)を加え、70℃で3時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、還流冷却器及び冷却トラップ(ドライアイス/メタノールにより-20℃に冷却)を備えた1000mlのガラス製フラスコに移し、反応液を昇温して50〜110℃で攪拌しながら、未反応のメチルアミンを冷却トラップに回収した(メチルアミンの回収量は57gであった。)。その後、反応液を室温まで冷却し、濃塩酸25mlを加えて酸性化(pH=1)した後、クロロホルム100mlで3回洗浄した。次いで、水層に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液40mlを加えて塩基性化(pH=9)した後、クロロホルム100mlで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(78〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度90%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)の4-メチルアミノテトラヒドロピラン11.0gを得た(収率36%)。
4-メチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);115(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));0.8〜1.2(1H,brs)、1.37(2H,dt,J=4.8,11.7Hz)、1.81〜1.87(2H,m)、2.44(3H,s)、2.51〜2.61(1H,m)、3.40(2H,dt,J=2.4,11.7Hz)、3.98(2H,dt,J=3.6,11.7Hz)
であった。
【0037】
実施例6
実施例1と同様な装置に、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート0.21g(1.0mmol)及び2mol/lメチルアミンエタノール溶液5.0ml(10mmol)を加え、100℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー(内部標準法)により分析したところ、4-メチルアミノテトラヒドロピランが0.047g(収率41%)生成していた。
【0038】
実施例7
実施例1と同様な装置に、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート0.21g(1.0mmol)及び2mol/lアンモニアエタノール溶液5.0ml(10mmol)を加え、130℃で10時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー(内部標準法)により分析したところ、4-アミノテトラヒドロピランが0.083g(収率83%)生成していた。次いで、減圧下で濃縮して、薄黄色液体として純度99%(ガスクロマトグラフィーによる面積百分率)の4-アミノテトラヒドロピラン0.020gを得た
4-アミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);102(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.31〜1.45(4H,m)、1.74〜1.80(2H,m)、2.80〜2.90(1H,m)、3.39(2H,dt,J=2.4,12.6Hz)、3.95(2H,dt,J=3.3,11.4Hz)
であった。
【0039】
実施例8
実施例1と同様な装置に、参考例1で合成した純度93%のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート1.38g(5.0mmol)及びベンジルメチルアミン3.18g(26.0mmol)を加え、70℃で4時間、更に90℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤:ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒:クロロホルム/メタノール(=9/1(容積比)))で精製して、薄黄色液体として純度90%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)の4-ベンジルメチルアミノテトラヒドロピラン0.72gを得た(収率70%)。
4-ベンジルメチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);206(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.61〜1.84(4H,m)、2.20(3H,s)、2.56〜2.69(1H,m)、3.32〜3.41(2H,m)、3.58(2H,s)、4.02〜4.68(2H,m)、7.22〜7.36(5H,m)
であった。
【0040】
実施例9
実施例1と同様な装置に、参考例2で合成した純度86%のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及びN-メチルアニリン1.61g(15.0mmol)を加え、100℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及び水2.0mlを加えて塩基性化した後、クロロホルム30mlで2回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤:ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒:トルエン/酢酸エチル(=3/1(容積比)))で精製して、赤色液体として純度99%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)の4-N-メチルアニリノテトラヒドロピラン0.16gを得た(収率17%)。
4-N-メチルアニリノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e);192(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.66〜1.92(4H,m)、2.79(3H,s)、3.47(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、3.77〜3.86(1H,m)、4.06(2H,dd,J=4.8,11.7Hz)、6.73(1H,t,J=7.2Hz)、6.82(2H,d,J=8.1Hz)、7.21〜7.23(2H,m)
であった。
【0041】
【発明の効果】
本発明により、合成が容易なテトラヒドロピラニル-4-スルホネートから、温和な条件で、簡便な方法によって4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法を提供することが出来る。
[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 4-aminotetrahydropyran derivative from tetrahydropyranyl-4-sulfonate. 4-Aminotetrahydropyran derivatives are useful compounds as synthetic intermediates or raw materials for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing a 4-aminotetrahydropyran derivative, for example, a method in which ammonia gas and hydrogen gas are brought into contact with tetrahydropyranyl-4-one in the presence of Raney nickel (Helv. Chim. Acta., 47 , 2145 (1964)), a method of reacting tetrahydropyranyl-4-one with an amine in the presence of sodium cyanoborohydride (J. Med. Chem., 37 , 565 (1994)), tetrahydropyranyl-4- A method of heating ON in a mixed solution of water, N, N-dimethylformamide and formic acid (Japanese Patent Laid-Open No. 11-263764) is known. However, tetrahydropyranyl-4-one is a compound that is relatively difficult to synthesize and is very unstable with respect to a base. In addition, the yield of the desired 4-aminotetrahydropyran derivative was low in both methods.
On the other hand, J. Org. Chem., 36 , 522 (1971) discloses a method in which 4-chlorotetrahydropyran and ammonium are reacted at 200 ° C. in an autoclave. There was a problem that the yield was extremely low.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide an industrially suitable process for producing a 4-aminotetrahydropyran derivative that can produce a 4-aminotetrahydropyran derivative in a high yield by a simple method under mild conditions. .
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The subject of the present invention is tetrahydropyranyl-4-sulfonate and the general formula (1)
[0005]
[Chemical 3]
[0006]
(Wherein, R 1 and R 2, which may be the same or different, represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group. The alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl The groups are alkyl groups formed through carbon atoms, aralkyl groups, aryl groups, cyano groups, alkoxy groups formed through oxygen atoms, aryloxy groups, acyloxy groups, nitro groups formed through nitrogen atoms, amino groups, and (It may have at least one substituent of a substituent group consisting of halogen atoms , and R 1 and R 2 may combine to form a ring.)
Which is reacted with an amine represented by the general formula (2)
[0007]
[Formula 4]
[0008]
(In the formula, R 1 and R 2 are as defined above.)
This can be solved by a process for producing a 4-aminotetrahydropyran derivative represented by the following formula.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The raw material tetrahydropyranyl-4-sulfonate used in the reaction of the present invention can be easily synthesized, for example, by reacting 3-buten-1-ol with a formaldehyde derivative (for example, formalin) and an organic sulfonic acid. It is a possible compound.
[0010]
Examples of the tetrahydropyranyl-4-sulfonate include tetrahydropyranyl-4-alkylsulfonates such as tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate; tetrahydropyranyl-4-benzenesulfonate, tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate, And tetrahydropyranyl-4-arylsulfonates such as tetrahydropyranyl-4-p-bromobenzenesulfonate.
[0011]
The amine used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R 1 and R 2 are groups that do not participate in the reaction. Specifically, they may be the same or different, and are a hydrogen atom; an alkyl group that may have a substituent. A group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group; R 1 and R 2 may be bonded to form a ring.
[0012]
As the alkyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable. For example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (and its isomer), a butyl group (and its isomer), a pentyl group (and its isomer) Hexyl group (and its isomer), heptyl group (and its isomer), octyl group (and its isomer), nonyl group (and its isomer), decyl group (and its isomer) .
[0013]
The cycloalkyl group is particularly preferably a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
[0014]
As the aralkyl group, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms is particularly preferable. For example, benzyl group, phenethyl group (and its isomer), phenylpropyl group (and its isomer), phenylbutyl group (and its isomer) ).
[0015]
As the aryl group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is particularly preferable, and examples thereof include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, and an anthranyl group.
[0016]
The alkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group or aryl group may have a substituent. Examples of the substituent include at least one selected from a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, and a halogen atom.
[0017]
Examples of the substituent formed through the carbon atom include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group; an aralkyl group such as a benzyl group; an aryl group such as a phenyl group; and a cyano group.
[0018]
Examples of the substituent formed through the oxygen atom include an alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and a benzyloxy group; an aryloxy group such as a phenoxy group; an acetyloxy group, a benzoyloxy group, and the like And acyloxy groups.
[0019]
Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a nitro group and an amino group.
[0020]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0021]
The amine used in the reaction of the present invention may be an amine itself, but in the case of an amine having a low boiling point at normal pressure, it is preferably used as an aqueous solution or alcohol solution that is easy to handle. The concentration is preferably 1 to 90% by weight, more preferably 3 to 60% by weight.
[0022]
The amount of the amine to be used is preferably 1 to 60 times mol, more preferably 3 to 40 times mol, with respect to the raw material tetrahydropyranyl-4-sulfonate.
[0023]
The reaction of the present invention is carried out in the presence or absence of a solvent. Examples of the solvent used include water; amides such as N, N-dimethylformamide; ureas such as N, N′-dimethylimidazolidinone; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butyl alcohol. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, preferably water, alcohols, more preferably water, methanol and ethanol Is used.
[0024]
The amount of the solvent used is preferably 0 to 50 times by weight, more preferably 0 to 20 times by weight with respect to the raw material tetrahydropyranyl-4-sulfonate. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
[0025]
In the reaction of the present invention, tetrahydropyranyl-4-sulfonate and an amine are preferably brought into contact with each other in a liquid phase. For example, tetrahydropyranyl-4-sulfonate and an amine are mixed in an inert gas atmosphere and heated and stirred. It is carried out at normal pressure or under pressure by a method such as The reaction temperature at that time is preferably 40 to 180 ° C, more preferably 50 to 130 ° C.
[0026]
Moreover, you may adjust the reactivity by adding an inorganic base or an organic base in a system as needed.
[0027]
The final product, the 4-aminotetrahydropyran derivative, is separated and purified by a general method such as distillation, recrystallization, column chromatography, etc. after the completion of the reaction.
[0028]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0029]
Reference example 1
Synthesis of tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate A 200-ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel was charged with 20.0 g (0.28 mol) of 3-buten-1-ol, 92% by weight of paraffin. 10.8 g of formaldehyde (Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.) and 100 ml of toluene were added, and 84.4 g (0.44 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was slowly added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere at 55 ° C for 3 hours. Reacted. After completion of the reaction, 50 ml of saturated brine was added to the resulting reaction solution, and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. Next, the organic layer was separated, washed twice with 50 ml of saturated aqueous potassium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 49.4 g of tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate having a purity of 93% (area percentage by gas chromatography) as a colorless solid (yield 64%).
The physical properties of tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate are
CI-MS (m / e); 257 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.7 to 1.9 ppm (4H, m), 2.45 ppm (3H, s), 3.47 ppm (2H, m), 3.87 ppm (2H, m), 4.69 ppm (1H, m) 7.34ppm (2H, d, J = 8.2Hz), 7.80ppm (2H, d, J = 8.2Hz)
Met.
[0030]
Example 1
To a 10 ml stainless steel autoclave equipped with a stirrer and a thermometer, 0.57 g (2.1 mmol) of 93% pure tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate synthesized in Reference Example 1 and a 50% by weight aqueous dimethylamine solution ( 5.6 g (62 mmol) manufactured by Katayama Chemical Co., Ltd. was added and reacted at 70 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (internal standard method). As a result, 0.18 g (yield 66%) of 4-dimethylaminotetrahydropyran was produced.
[0031]
Reference example 2
Synthesis of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate A 300-ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer and dropping funnel was charged with 40.0 g (0.55 mol) of 3-buten-1-ol, 92 wt% paraformaldehyde (Mitsui 21.6 g (0.66 mol) manufactured by Toatsu Chemical Co., Ltd.) and 200 ml of toluene were added, and 85.3 g (0.89 mol) of methanesulfonic acid was slowly added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere, and reacted at 55 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, 100 ml of saturated brine was added to the resulting reaction solution, and extracted three times with 200 ml of ethyl acetate. Next, the organic layer was separated, washed twice with 50 ml of saturated aqueous potassium carbonate solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 84.3 g of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate having a purity of 86% (area percentage by high performance liquid chromatography) as a pale yellow solid (yield 73%).
The physical properties of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate are
CI-MS (m / e); 181 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 ); 1.88 ppm (2H, m), 2.04 ppm (2H, m), 3.04 ppm (3H, s), 3.55 ppm (2H, m), 3.95 ppm (2H, m), 4.90 ppm (1H, m)
Met.
[0032]
Example 2
In the same apparatus as in Example 1, 1.05 g (5.0 mmol) of 86% pure tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate synthesized in Reference Example 2 and 9.0 g (100 mmol) of a 50 wt% dimethylamine aqueous solution (Katayama Chemical Co., Ltd.) ) Was added and reacted at 90 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 0.38 g (yield 59%) of 4-dimethylaminotetrahydropyran was produced.
[0033]
Example 3
In a stainless steel autoclave with an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 50.0 g (0.24 mol) of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate having a purity of 86% synthesized in Reference Example 2 and a 50% by weight dimethylamine aqueous solution (Katayama) 400.0 g (4.44 mol) was added, and the mixture was reacted at 70 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was transferred to a 1000 ml glass flask equipped with a reflux condenser and a cooling trap (cooled to −20 ° C. with dry ice / ethanol), and the reaction solution was heated to 50 to 110 While stirring at 0 ° C., unreacted dimethylamine was recovered in a cooling trap (the amount of dimethylamine recovered was 130 g). Thereafter, the reaction solution was cooled to room temperature, acidified (pH = 1) by adding 25 ml of concentrated hydrochloric acid, and then washed three times with 100 ml of chloroform. Next, 30 ml of 8 mol / l sodium hydroxide aqueous solution was added to the aqueous layer to make it basic (pH = 11), followed by extraction three times with 100 ml of methylene chloride, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then 14.6 g of 4-dimethylaminotetrahydropyran having a purity of 99% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid was obtained by distillation under reduced pressure (83 to 85 ° C., 50 mmHg) ( Yield 47%).
The physical properties of 4-dimethylaminotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 130 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 1.53 (2H, dt, J = 4.8,11.7 Hz), 1.75 (2H, dt, J = 2.1,11.7 Hz), 2.25 to 2.31 (7H, m) 3.36 (2H, dt, J = 2.1,11.7Hz), 4.01 (2H, dt, J = 4.5,11.7Hz)
Met.
[0034]
Comparative Example 1
In a reactor similar to that in Example 3, 50.0 g (0.5 mol) of tetrahydropyranyl-4-one, 180.0 g (2.0 mol) of 50% by weight dimethylamine aqueous solution and 20 g of 5% by weight Pd / C (9 mmol as palladium atom) were added. In addition, the reaction was carried out at 50 ° C. for 7 hours and further at 70 ° C. for 4 hours at a hydrogen pressure of 0.2 to 0.4 MPa. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was cooled to room temperature, the catalyst was filtered through celite, acidified with 60 ml of concentrated sulfuric acid (pH = 1), then twice with 200 ml of 2-butanol and 2 times with 200 ml of chloroform. Washed in order. Next, 130 g of potassium hydroxide was added to the aqueous layer to make it basic (pH = 11), followed by extraction three times with 300 ml of ethyl acetate, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then 12.4 g of 4-dimethylaminotetrahydropyran having a purity of 99% (area percentage by gas chromatography) was obtained as a colorless liquid by distillation under reduced pressure (83 to 85 ° C., 50 mmHg) ( Yield 19%).
[0035]
Example 4
To the same apparatus as in Example 1, 1.05 g (5.0 mmol) of 86% pure tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate synthesized in Reference Example 2 and 1.28 g (15.0 mmol) of piperidine were added and reacted at 100 ° C. for 4 hours. I let you. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was basified (pH = 11) by adding 1.0 ml of 8 mol / l sodium hydroxide aqueous solution and 2.0 ml of water, extracted twice with 30 ml of chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. did. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 0.74 g of 4-piperidinotetrahydropyran having a purity of 82% (area percentage by gas chromatography) as a yellow liquid (yield 72%).
The physical properties of 4-piperidinotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 169 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 1.42-1.77 (10H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.51 (4H, t, J = 5.7 Hz), 3.36 (2H, dt, J = 2.4,12.0Hz), 4.01 (2H, dd, J = 4.5,11.1Hz)
Met.
[0036]
Example 5
In a stainless steel autoclave with an internal volume of 500 ml equipped with a stirrer and a thermometer, 50.0 g (0.24 mol) of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate having a purity of 86% synthesized in Reference Example 2 and a 40% by weight aqueous methylamine solution (Katayama) 400.0 g (5.15 mol) was added and reacted at 70 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was transferred to a 1000 ml glass flask equipped with a reflux condenser and a cooling trap (cooled to −20 ° C. with dry ice / methanol), and the reaction solution was heated to 50 to 110 While stirring at 0 ° C., unreacted methylamine was collected in a cooling trap (the amount of methylamine recovered was 57 g). Thereafter, the reaction solution was cooled to room temperature, acidified (pH = 1) by adding 25 ml of concentrated hydrochloric acid, and then washed three times with 100 ml of chloroform. Next, the aqueous layer was basified (pH = 9) by adding 40 ml of an 8 mol / l aqueous sodium hydroxide solution, extracted three times with 100 ml of chloroform, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then 11.0 g of 4-methylaminotetrahydropyran having a purity of 90% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid was obtained by distillation under reduced pressure (78 to 85 ° C., 50 mmHg) ( Yield 36%).
The physical properties of 4-methylaminotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 115 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 0.8 to 1.2 (1H, brs), 1.37 (2H, dt, J = 4.8, 11.7 Hz), 1.81 to 1.87 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.51 to 2.61 (1H, m), 3.40 (2H, dt, J = 2.4,11.7Hz), 3.98 (2H, dt, J = 3.6,11.7Hz)
Met.
[0037]
Example 6
To the same apparatus as in Example 1, 0.21 g (1.0 mmol) of 86% pure tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate synthesized in Reference Example 2 and 5.0 ml (10 mmol) of 2 mol / l methylamine ethanol solution were added. The reaction was carried out at 5 ° C for 5 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 0.047 g (yield 41%) of 4-methylaminotetrahydropyran was produced.
[0038]
Example 7
To the same apparatus as in Example 1, 0.21 g (1.0 mmol) of tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate having a purity of 86% synthesized in Reference Example 2 and 5.0 ml (10 mmol) of a 2 mol / l ammonia ethanol solution were added. For 10 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was analyzed by gas chromatography (internal standard method). As a result, 0.083 g (yield 83%) of 4-aminotetrahydropyran was produced. Then, it was concentrated under reduced pressure to obtain 0.020 g of 4-aminotetrahydropyran having a purity of 99% (area percentage by gas chromatography) as a pale yellow liquid.
The physical properties of 4-aminotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 102 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 1.31 to 1.45 (4H, m), 1.74 to 1.80 (2H, m), 2.80 to 2.90 (1H, m), 3.39 (2H, dt, J = 2.4 , 12.6Hz), 3.95 (2H, dt, J = 3.3,11.4Hz)
Met.
[0039]
Example 8
To the same apparatus as in Example 1, 1.38 g (5.0 mmol) of 93% pure tetrahydropyranyl-4-p-toluenesulfonate synthesized in Reference Example 1 and 3.18 g (26.0 mmol) of benzylmethylamine were added, and 70 ° C. For 4 hours and then at 90 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction solution was concentrated under reduced pressure, silica gel column chromatography (filler: Wakogel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries), developing solvent: chloroform / methanol (= 9/1 (volume ratio)). ))) To obtain 0.72 g of 4-benzylmethylaminotetrahydropyran having a purity of 90% (area percentage by high performance liquid chromatography) as a pale yellow liquid (yield 70%).
The physical properties of 4-benzylmethylaminotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 206 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 1.61 to 1.84 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.56 to 2.69 (1H, m), 3.32 to 3.41 (2H, m), 3.58 ( 2H, s), 4.02 to 4.68 (2H, m), 7.22 to 7.36 (5H, m)
Met.
[0040]
Example 9
To the same apparatus as in Example 1, 1.05 g (5.0 mmol) of 86% pure tetrahydropyranyl-4-methanesulfonate synthesized in Reference Example 2 and 1.61 g (15.0 mmol) of N-methylaniline were added, and the mixture was heated at 100 ° C. The reaction was performed for 4 hours. After completion of the reaction, the resulting reaction solution was basified with 1.0 ml of 8 mol / l aqueous sodium hydroxide solution and 2.0 ml of water, extracted twice with 30 ml of chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, it is concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography (filler: Wakogel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), developing solvent: toluene / ethyl acetate (= 3/1 (volume ratio))). As a red liquid, 0.16 g of 4-N-methylanilinotetrahydropyran having a purity of 99% (area percentage by high performance liquid chromatography) was obtained (yield 17%).
The physical properties of 4-N-methylanilinotetrahydropyran are
CI-MS (m / e); 192 (M + 1)
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 1.66 to 1.92 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.47 (2H, dt, J = 2.1, 11.7 Hz), 3.77 to 3.86 (1H, m), 4.06 (2H, dd, J = 4.8,11.7Hz), 6.73 (1H, t, J = 7.2Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.21 to 7.23 (2H, m)
Met.
[0041]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, industrially suitable 4-aminotetrahydropyran can be produced from tetrahydropyranyl-4-sulfonate, which is easy to synthesize, in a high yield by a simple method under mild conditions. A method for producing a derivative can be provided.

Claims (1)

テトラヒドロピラニル−4−スルホネートと一般式(1)
(式中、R及びRは、同一或いは異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基は、炭素原子を介して出来るアルキル基、アラルキル基、アリール基、シアノ基、酸素原子を介して出来るアルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、窒素原子を介して出来るニトロ基、アミノ基、およびハロゲン原子からなる置換基群の少なくとも1置換基を有していても良い。また、RおよびRは結合して環を形成していても良い。)
で示されるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式(2)
(式中、R及びRは、前記と同義である。)
で示される4−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法。
Tetrahydropyranyl-4-sulfonate and general formula (1)
(Wherein R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group. In addition, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group) The groups are alkyl groups formed through carbon atoms, aralkyl groups, aryl groups, cyano groups, alkoxy groups formed through oxygen atoms, aryloxy groups, acyloxy groups, nitro groups formed through nitrogen atoms, amino groups, and (It may have at least one substituent of a substituent group consisting of halogen atoms , and R 1 and R 2 may combine to form a ring.)
Which is reacted with an amine represented by the general formula (2)
(In the formula, R 1 and R 2 are as defined above.)
A process for producing a 4-aminotetrahydropyran derivative represented by the formula:
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