【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品、例えば中枢および末梢神経系の障害の治療剤として有用な式、
【０００２】
【化６】
【０００３】
で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの製造法に関するものである。さらに詳しくは、式、
【０００４】
【化７】
【０００５】
で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを触媒下水素添加することにより得られる、式
【０００６】
【化８】
【０００７】
で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを製し、得られるされる１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドをジメチルスルホキシドおよびその活性化剤を用いて酸化し、前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを製造する方法に関するものである。
【０００８】
【従来の技術】
これまで１０位にヒドロキシ基を有するジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン誘導体のヒドロキシ基を酸化する方法としては、５−シアノ−１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンに対し次亜塩素酸ナトリウムおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンニトロキシドを酸化剤として用いて５−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを製造する方法が報告されている（例えば、特許文献１参照。）。
【０００９】
また、前述のジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン類似の骨格で１０位にヒドロキシ基を有する誘導体を酸化する方法としては、５−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンを無水クロム酸−硫酸混合酸化剤（以下ジョーンズ試薬という）を用いて５−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンを製造する方法が報告されている（例えば、特許文献２参照。）。
【００１０】
一方、本発明の製造方法の原料物質あるいは製造中間体である前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは、本発明の目的物である前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを還元することにより製造する方法（例えば、特許文献３参照。）、若しくは、式
【００１１】
【化９】
【００１２】
で表される５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対し特別な微生物を作用させる方法（例えば、非特許文献１参照。）などが報告されている。
【００１３】
【特許文献１】
欧州特許出願公開第１１２７８７７号明細書
【特許文献２】
米国特許第３６４１０３８号明細書
【特許文献３】
英国特許第１３１０１２０号明細書
【非特許文献１】
Ｍａｔｔｔｈｉａｓ Ｋｉｔｔｅｌｍａｎｎ、外３名、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １０，１１−ｅｐｏｘｙｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ１０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ １０，１１−ｄｉｈｙｄｒｏ−１０−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ｂｙ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ」，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３年，第５７巻，第９号，ｐ．１５８９−１５９０
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１で報告されているジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン骨格における１０位のヒドロキシ基を酸化する方法は、５−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピンを次亜塩素酸ナトリウムおよびニトロキシド誘導体を用いて酸化する方法であり、この方法は、水−水難溶性有機溶媒の二層系で実施する必要がある。しかしながら、このような不均一系の反応は撹拌効率の調整、反応温度の制御、反応進行度の確認が困難であるという問題を有している。これら、撹拌効率の調整、反応温度の制御、反応進行度の確認といった事項は、安定して製造物を得るために必要とされているものであるから、特許文献１に記載されている次亜塩素酸ナトリウムとニトロキシド誘導体を用いる酸化反応は工業的な製造方法とは成り難いものである。
【００１５】
さらに、該酸化方法は反応条件として反応溶液中のｐＨを８〜９の間に保持することが要求され、このように狭い範囲にｐＨを保つためには、ｐＨが上記範囲から逸脱しないよう監視するための特別な装置を必要としたり、ｐＨが上記範囲から逸脱した場合は直ちに正常なｐＨ範囲に調整しなければならないといった煩雑な作業を要するという問題も有している。
【００１６】
本発明者は、特許文献１で報告されている酸化反応を、前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して適用したが、カルバモイル基の脱離という副反応が進行するのみで、目的とする前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを得ることはできなかった。また、特許文献１に従い種々条件を変えた場合でも副反応を抑えることはできなかった。
【００１７】
一方、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン類似骨格を有する化合物の１０位のヒドロキシ基を酸化する方法としては、ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン誘導体の１０位のヒドロキシ基をジョーンズ試薬を用いて酸化する方法が特許文献２に報告されている。しかしながら、ジョーンズ試薬に使用するクロム酸は、国際ガン研究機関（ＩＡＲＣ）によって一番発がん性の高いクラス１に指定されているように、人体に対して非常に毒性が高いものである。そのため、クロム酸を医薬品の製造行程に使用した場合は、人体への影響を最小限に抑えるために、医薬品中に使用した重金属が混入しないように特別な精製工程を必要としたり、医薬品中の残留金属の濃度確認の為の様々な検査項目を実施しなければならず安全上の問題や製造コスト上の問題を有している。このように、特許文献２に記載の方法は、医薬品の製造方法としては極めて不適な製造方法である。
【００１８】
その上、クロム酸を使用した製造方法は、環境への影響を最小限にするための特別な処理を実施することが「毒物および劇物取締法」にて指示されているように、公害の元になる多量の重金属を含んだ廃棄物を産出するものであり、環境衛生上の問題や公害対策費としての製造コストの問題が大きいものでもある。
【００１９】
以上のようにこれまで報告されているジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン骨格、または類似骨格の１０位にヒドロキシ基を有する誘導体の酸化方法は、その工業的規模での実施において安定して製造物を得るのが困難であったり、毒性の高いクロム酸を用いる方法であり、本発明の医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの製造方法には適応できない方法である。
【００２０】
本発明の目的は、ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン誘導体に適用し、医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを工業的規模でも安定して供給することのできる、実用的で安全性の高い製造方法を提供するものである。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの実用的で安全性の高い製造法について鋭意検討した結果、前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドをジメチルスルホキシドおよびその活性化剤を用いて酸化することにより、前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを収率良く得ることができることを見いだした。
【００２２】
また、酸化反応の原料として使用する前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドについても、前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを触媒存在下水素添加することにより収率良く製造することが可能なことを見いだした。
【００２３】
以上の製造方法は工業的規模の実施においても安定して、医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド供給することのできる実用的で安全性の高い製造方法を提供するものであり、本発明はこれら一連の知見に基づき成されたものである。
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明においてジメチルスルホキシドは酸化剤として作用し、前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して１当量以上使用することにより収率良く前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを得ることが出来る。この場合、ジメチルスルホキシドは酸化剤として使用すると同時に反応溶媒として使用するのが好ましく、反応溶媒を兼ねて使用する場合は１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して５〜３０重量倍使用するのが好ましい。また、ジメチルスルホキシドを溶媒として使用しない場合は、反応に害を加えない有機溶媒を使用することができ、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒を用いることができ、これらの中ではテトラヒドロフランが好ましい。
【００２５】
本発明におけるジメチルスルホキシドの活性化剤とは、ジメチルスルホキシドを活性化する作用を有する試薬を意味し、塩基存在下使用する。活性化剤としては、例えば、三酸化硫黄−トリエチルアミン錯体、三酸化硫黄−トリメチルアミン錯体、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、塩化チオニル、無水酢酸があげられ、中でも三酸化硫黄−ピリジン錯体を使用するのが好ましい。使用する塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第３級アミンが挙げられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、塩基の種類にもよるが前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して１〜８当量用いるのが好ましい。
【００２６】
活性化剤の使用量は、活性化剤の種類により異なるが、前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して通常１〜５当量使用するのが好ましい。
【００２７】
反応温度は、使用するジメチルスルホキシドの活性化剤、溶媒の種類により異なるが概ね２０〜４０℃で行うのが好ましく、反応時間は概ね１〜２４時間で行うのが好ましい。
【００２８】
反応終了時の処理は、反応系に水を添加した後、析出物をろ取するか若しくは必要に応じて有機溶媒で抽出することにより前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを得ることができる。また、反応処理時に水の代わりに１０％過酸化水素水を添加し、室温下１〜６時間撹拌した後、析出物をろ取するか若しくは必要に応じて有機溶媒で抽出することによっても前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを得ることができる。
【００２９】
本発明の原料若しくは製造中間体として用いる前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは、前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを、触媒存在下水素添加することにより製造することができる。本反応で得られる前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは単離してもよいが、水素添加時の触媒をろ別したろ液のまま、あるいは触媒をろ別いたろ液の溶媒を留去するのみで次の酸化反応に使用することができる。本発明のこの製造方法はこれまで報告されているような特別な微生物を使用しないので、特殊な製造設備や製造技術を要しなくて済み、操作性および製造コスト上工業的規模での実施において有利である。
【００３０】
水素添加に用いる触媒としては、パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム等を用いることができ、中でもパラジウム−炭素が好ましい。水添触媒の使用量は用いる触媒の種類により異なるが、１０％パラジウム−炭素を用いる場合は、前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して１〜５重量％用いるのが好ましい。
【００３１】
触媒による水素添加反応は、前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、酢酸エチル等から選ばれる１種類、若しくは混合物を溶媒として用い、常圧または加圧下で水添することにより収率良く得ることができ、中でも溶媒はメタノールが好ましい。反応温度としては用いる水添触媒の種類や溶媒により異なるが、通常０℃〜溶媒の還流温度で行われ、好ましくは室温〜４０℃である。
【００３２】
本発明をより好適に実施する方法としては、前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを、メタノール中４重量％の１０％パラジウム−炭素を用い常圧下室温にて１０〜１５時間水添を行うことにより前記式（ＩＩＩ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを製造し、次いでこれをジメチルスルホキシド中３当量のトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン存在下３当量の三酸化硫黄−ピリジン錯体を酸化剤として用い、室温にて０．５〜２時間酸化する方法である。得られた反応生成物は、反応混合物に対し１０％過酸化水素水を添加し室温にて１〜６時間撹拌後、析出した結晶をろ取し、次いでそれを乾燥することにより前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドを得ることができる。
【００３３】
本発明の製造原料である前記式（ＩＩ）で表される１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドは、前記式（ＩＶ）で表される５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対して通常のエポキシ化の反応条件で処理することにより得ることができ、例えば重炭酸ナトリウム存在下Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いて酸化することにより収率良く得ることができる。
【００３４】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００３５】
【実施例】
参考例１
１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド２０．０ｇおよび炭酸水素ナトリウム５７．０ｇのアセトン４００ｍＬ−水４００ｍＬの懸濁液に室温下Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１０４．０ｇを加え、同温にて１１時間撹拌した後２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１１０ｍＬを室温下加え、さらに同温にて１時間撹拌した。反応液を半分まで減圧下濃縮した後、析出した結晶をろ取し水で洗浄後減圧下乾燥し１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド２０．３ｇを得た。
【００３６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：
４．２９ （２Ｈ， ｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．３０ （８Ｈ， ｍ）
【００３７】
実施例１
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−エポキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド１０．３ｇのメタノール１００ｍＬ懸濁液に１０％パラジウム−炭素０．４１２ｇを加え、水素雰囲気下室温にて１３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルより結晶化し１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド９．４ｇを得た。得られた１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド３．０ｇのジメチルスルホキシド８．４ｍＬ溶液に、三酸化硫黄−ピリジン錯体３．７６ｇのジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液を室温にて３０分間撹拌した後トリエチルアミン３．２９ｍＬを加え同温にて５分間撹拌した溶液を、室温下１５分間かけて滴下し、滴下終了後同温にてさらに１時間撹拌した。室温下反応混合物に水８．５ｍＬを加えた後、さらに１０％過酸化水素水８１ｍＬを加え同温にて４時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、ギ酸−水より再結晶し１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド１．５３ｇを得た。
【００３８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：
３．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ７．３０−７．７０ （７Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００３９】
実施例２
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド３．０ｇのジメチルスルホキシド２７．７ｍＬ溶液に、室温下撹拌しながらトリエチルアミン４．９３ｍＬを加え、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体５．６３ｇを少しづづ加えた。室温下１．５時間撹拌した後、水６０ｍＬを加えた。析出物をろ取し、水で洗浄した後、ギ酸−水より再結晶し１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド１．６７ｇを得た。
【００４０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：
３．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ７．３０−７．７０ （７Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００４１】
実施例３
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド
１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド３．０ｇのジメチルスルホキシド８．４ｍＬの溶液に、室温下撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン３．０５ｇを加え、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体３．７６ｇのジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液を１５分間かけて滴下した。さらに同温にて１時間撹拌した後、３０％過酸化水素水２．７ｍＬと水８７．３ｍＬの混合液を２２分間かけて滴下し、同温で４時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄した後、ギ酸−水より再結晶し１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミド２．２６ｇを得た。
【００４２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ：
３．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ４．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１４．０Ｈｚ）， ７．３０−７．７０ （７Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【発明の効果】
以上のように、本発明は医薬品として有用な前記式（Ｉ）で表される１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドの工業的規模での製造を可能にするものであり、取り扱いが容易で安全性の高い試薬を用いて、反応の制御が容易な系で実施することができるので、安全性が高く実用的かつ効果的な製造方法である。しかも、クロム酸を一切使用しないため、安全性の高い医薬品を供給することができるものである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides a pharmaceutical, for example, a formula useful as a therapeutic agent for disorders of the central and peripheral nervous system,
[0002]
Embedded image
And a process for producing 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula: More specifically, the formula,
[0004]
Embedded image
A compound obtained by hydrogenating 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the following formula:
Embedded image
10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the following formula, and the resulting 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b , F] azepine-5-carboxamide is oxidized with dimethylsulfoxide and its activator to give 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine represented by the above formula (I). The present invention relates to a method for producing 5-carboxamide.
[0008]
[Prior art]
Heretofore, as a method of oxidizing the hydroxy group of a dibenzo [b, f] azepine derivative having a hydroxy group at the 10-position, 5-cyano-10-hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine On the other hand, 5-cyano-10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine was prepared using sodium hypochlorite and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine nitroxide as oxidizing agents. A production method has been reported (for example, see Patent Document 1).
[0009]
As a method for oxidizing a derivative having a hydroxy group at the 10-position with a skeleton similar to dibenzo [b, f] azepine described above, 5-cyano-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] A method for producing 5-cyano-10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene using cycloheptene using a mixed oxidizing agent of chromic anhydride and sulfuric acid (hereinafter referred to as Jones reagent). (See, for example, Patent Document 2).
[0010]
On the other hand, 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III), which is a raw material or a production intermediate of the production method of the present invention, comprises: A method for producing by reducing the 11,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (I), which is the object of the present invention (for example, Patent Document 3) or the formula:
Embedded image
(5) A method of causing a special microorganism to act on 5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (for example, see Non-Patent Document 1).
[0013]
[Patent Document 1]
European Patent Application Publication No. 1127877 [Patent Document 2]
US Pat. No. 3,641,038 [Patent Document 3]
British Patent No. 1310120 [Non-Patent Document 1]
Mattthias Kittelmann, and three others, "Preparation of 10,11-epoxycarbazepine and10,11-dihydrocarbazepine and 10,11-dihydro-10-hydroxycarbamazepine by microbial epoxidation and hydroxylation", Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 1993 years, Vol. 57, No. No. 9, p. 1589-1590
[0014]
[Problems to be solved by the invention]
The method for oxidizing the hydroxy group at the 10-position in the dibenzo [b, f] azepine skeleton reported in Patent Document 1 is based on 5-cyano-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f]. This is a method of oxidizing azepine using sodium hypochlorite and a nitroxide derivative, and this method needs to be carried out in a two-layer system of a water-water-insoluble organic solvent. However, such a heterogeneous reaction has a problem that it is difficult to adjust the stirring efficiency, control the reaction temperature, and confirm the degree of progress of the reaction. Since these items such as adjustment of stirring efficiency, control of reaction temperature, and confirmation of reaction progress are required to stably obtain a product, the following sub-patents described in Patent Document 1 are used. An oxidation reaction using sodium chlorate and a nitroxide derivative is unlikely to be an industrial production method.
[0015]
Further, the oxidation method requires that the pH of the reaction solution be maintained between 8 and 9 as a reaction condition. In order to maintain the pH in such a narrow range, the pH is monitored so as not to deviate from the above range. In addition, there is also a problem that a special device for performing the operation is required, and a complicated operation is required such that when the pH deviates from the above range, the pH must be immediately adjusted to a normal pH range.
[0016]
The present inventors converted the oxidation reaction reported in Patent Document 1 to 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (III). However, only the side reaction of elimination of the carbamoyl group proceeds, and the desired 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] represented by the above formula (I) is applied. Azepine-5-carboxamide could not be obtained. Further, even when various conditions were changed in accordance with Patent Document 1, the side reaction could not be suppressed.
[0017]
On the other hand, as a method for oxidizing the 10-position hydroxy group of a compound having a dibenzo [b, f] azepine-like skeleton, a method of oxidizing the 10-position hydroxy group of a dibenzo [a, d] cycloheptene derivative using a Jones reagent is used. Is reported in Patent Document 2. However, the chromic acid used in the Jones reagent is extremely toxic to the human body, as specified by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as the most carcinogenic Class 1. Therefore, when chromic acid is used in the manufacturing process of pharmaceutical products, a special purification process is required to prevent the heavy metals used in the pharmaceutical products from being mixed in order to minimize the effects on the human body. It is necessary to carry out various inspection items for confirming the concentration of the residual metal, and there are safety problems and manufacturing cost problems. As described above, the method described in Patent Document 2 is an extremely inappropriate manufacturing method as a method for manufacturing a pharmaceutical.
[0018]
In addition, the production method using chromic acid can reduce pollution, as stipulated in the Toxic Substances and Deleterious Substances Control Law to implement special treatment to minimize the impact on the environment. It produces waste containing a large amount of heavy metals, which is the source of the waste, and has a great problem of environmental hygiene and a problem of manufacturing cost as a pollution control cost.
[0019]
As described above, the oxidation method of a derivative having a hydroxy group at the 10-position of a dibenzo [b, f] azepine skeleton or a similar skeleton reported so far can stably produce a product in an industrial scale. It is a method using chromic acid which is difficult to obtain or has high toxicity, and is useful as the pharmaceutical of the present invention, and represented by the above formula (I), 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b , F] azepine-5-carboxamide.
[0020]
An object of the present invention is to apply a dibenzo [b, f] azepine derivative to a 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine represented by the above formula (I), which is useful as a pharmaceutical. It is intended to provide a practical and highly safe production method capable of stably supplying -5-carboxamide even on an industrial scale.
[0021]
[Means for Solving the Problems]
Means for Solving the Problems The present inventors have earnestly studied a practical and highly safe production method of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (I). As a result, by oxidizing 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (III) using dimethyl sulfoxide and an activator thereof, It has been found that 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (I) can be obtained in good yield.
[0022]
Further, the 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III) used as a raw material for the oxidation reaction is also represented by the formula (II). It has been found that the compound can be produced in good yield by hydrogenating the represented 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide in the presence of a catalyst. .
[0023]
The above-mentioned production method is stable even on an industrial scale, and is useful as a medicament for the preparation of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5 represented by the above formula (I). -It is intended to provide a practical and highly safe production method capable of supplying carboxamide, and the present invention has been made based on these series of findings.
[0024]
Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present invention, dimethyl sulfoxide acts as an oxidizing agent, and at least 1 equivalent of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (III). By using the compound, 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (I) can be obtained in good yield. In this case, dimethyl sulfoxide is preferably used as a reaction solvent at the same time as being used as an oxidizing agent. When used also as a reaction solvent, 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine- It is preferable to use 5 to 30 times by weight of 5-carboxamide. When dimethyl sulfoxide is not used as a solvent, an organic solvent that does not harm the reaction can be used.For example, organic solvents such as methylene chloride, chloroform, diethyl ether, and tetrahydrofuran can be used. Among them, tetrahydrofuran is preferred.
[0025]
The activator of dimethyl sulfoxide in the present invention means a reagent having an action of activating dimethyl sulfoxide, and is used in the presence of a base. Examples of the activator include sulfur trioxide-triethylamine complex, sulfur trioxide-trimethylamine complex, sulfur trioxide-pyridine complex, oxalyl chloride, thionyl chloride, and acetic anhydride, and among them, sulfur trioxide-pyridine complex is used. Is preferred. Examples of the base used include tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N-methylpiperidine, and among them, triethylamine and diisopropylethylamine are preferable. Although the amount of the base used depends on the kind of the base, it is 1 to 10-11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III). It is preferable to use 8 equivalents.
[0026]
The amount of the activator to be used varies depending on the type of the activator, but is different from the amount of the 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III). On the other hand, it is usually preferable to use 1 to 5 equivalents.
[0027]
The reaction temperature varies depending on the type of the dimethyl sulfoxide activator and the solvent used, but is preferably about 20 to 40 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 24 hours.
[0028]
The treatment at the end of the reaction is carried out by adding water to the reaction system and then collecting the precipitate by filtration or, if necessary, extracting the precipitate with an organic solvent to obtain the 10,11-dihydro- compound represented by the formula (III). 10-Hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide can be obtained. Alternatively, the reaction may be carried out by adding a 10% aqueous hydrogen peroxide solution instead of water at the time of the reaction treatment, stirring the mixture at room temperature for 1 to 6 hours, and collecting the precipitate by filtration or extracting with an organic solvent as necessary. 10,11-Dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III) can be obtained.
[0029]
The 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (III) used as a raw material or a production intermediate of the present invention is represented by the formula (II). It can be produced by hydrogenating the represented 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide in the presence of a catalyst. The 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (II) obtained by this reaction may be isolated, Can be used in the next oxidation reaction as it is by filtering off the catalyst or by simply distilling off the solvent of the filtrate from which the catalyst has been filtered off. Since the production method of the present invention does not use special microorganisms as reported so far, special production equipment and production technology are not required, and operability and production cost make it possible to implement the method on an industrial scale. It is advantageous.
[0030]
As the catalyst used for the hydrogenation, palladium-carbon, palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate, and the like can be used, and among them, palladium-carbon is preferable. The amount of the hydrogenation catalyst used varies depending on the type of the catalyst used, but when 10% palladium-carbon is used, 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo represented by the above formula (II) [ b, f] It is preferably used in an amount of 1 to 5% by weight based on azepine-5-carboxamide.
[0031]
The hydrogenation reaction using a catalyst is performed by reacting 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (II) with water, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether. One type or a mixture selected from ether, methanol, ethanol, ethyl acetate, and the like can be used as a solvent and hydrogenated under normal pressure or pressure to obtain a good yield. Among them, methanol is preferable. The reaction temperature varies depending on the type of hydrogenation catalyst used and the solvent, but is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 40 ° C.
[0032]
As a method of practicing the present invention more preferably, 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the above formula (II) is dissolved in methanol. Hydrogenation was performed at room temperature for 10 to 15 hours using 4% by weight of 10% palladium-carbon at normal pressure to obtain 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b represented by the above formula (III). , F] azepine-5-carboxamide, which is then used in the presence of 3 equivalents of triethylamine or diisopropylethylamine in dimethylsulfoxide with 3 equivalents of sulfur trioxide-pyridine complex as oxidizing agent at room temperature for 0.5-2 hours. It is a method of oxidizing for a time. To the obtained reaction product, 10% aqueous hydrogen peroxide was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 to 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, and then dried to obtain the compound of the above formula (I). )), Which can give 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide.
[0033]
The 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (II), which is a raw material of the present invention, is represented by the formula (IV). Can be obtained by treating the 5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide under ordinary epoxidation reaction conditions, for example, oxidation using Oxone (registered trademark) in the presence of sodium bicarbonate. By doing so, a good yield can be obtained.
[0034]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The content of the present invention will be described in more detail in the following Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0035]
【Example】
Reference Example 1
10,11-Epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 20.0 g of 5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide and 57.0 g of sodium hydrogen carbonate in acetone 104.0 g of Oxone (registered trademark) was added to a 400 mL-water 400 mL suspension at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 11 hours. Then, a 20% aqueous sodium sulfite solution 110 mL was added at room temperature, and further stirred at the same temperature for 1 hour. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to half, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried under reduced pressure, and then dried under reduced pressure to obtain 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-. 20.3 g of carboxamide were obtained.
[0036]
NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
4.29 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.55-7.30 (8H, m)
[0037]
Example 1
10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 0.412 g of 10% palladium-carbon was added to a suspension of 3 g of methanol in 100 mL, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 13 hours. The insoluble material is removed by filtration, the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is crystallized from ethyl acetate to give 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide. 4 g were obtained. To a solution of 3.0 g of the obtained 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide in 8.4 mL of dimethyl sulfoxide, 3.76 g of dimethyl sulfoxide of sulfur trioxide-pyridine complex was added. After stirring the 15 mL solution at room temperature for 30 minutes, 3.29 mL of triethylamine was added, and a solution stirred at the same temperature for 5 minutes was added dropwise at room temperature over 15 minutes. After the addition was completed, the solution was further stirred at the same temperature for 1 hour. After adding 8.5 mL of water to the reaction mixture at room temperature, 81 mL of 10% aqueous hydrogen peroxide was further added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from formic acid-water to obtain 1.53 g of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide.
[0038]
NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
3.85 (2H, d, J = 14.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.30-7.70 (7H, m), 8.11 (1H, d) , J = 8.0 Hz)
[0039]
Example 2
10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 3.0 g of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 4.93 mL of triethylamine was added to a 27.7 mL solution of dimethyl sulfoxide with stirring at room temperature, and then 5.63 g of a sulfur trioxide-pyridine complex was gradually added. After stirring at room temperature for 1.5 hours, 60 mL of water was added. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from formic acid-water to give 1.11 g of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide.
[0040]
NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
3.85 (2H, d, J = 14.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.30-7.70 (7H, m), 8.11 (1H, d) , J = 8.0 Hz)
[0041]
Example 3
10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide 3.0 g of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide To a solution of dimethylsulfoxide (8.4 mL), 3.05 g of diisopropylethylamine was added with stirring at room temperature, and then a solution of 3.76 g of sulfur trioxide-pyridine complex in 15 mL of dimethylsulfoxide was added dropwise over 15 minutes. After further stirring at the same temperature for 1 hour, a mixture of 2.7 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide and 87.3 mL of water was added dropwise over 22 minutes, followed by stirring at the same temperature for 4 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from formic acid-water to obtain 2.26 g of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide.
[0042]
NMR (CDCl 3 ) δ ppm:
3.85 (2H, d, J = 14.0 Hz), 4.45 (2H, d, J = 14.0 Hz), 7.30-7.70 (7H, m), 8.11 (1H, d) , J = 8.0 Hz)
【The invention's effect】
As described above, the present invention provides an industrially useful product of 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-carboxamide represented by the formula (I) which is useful as a pharmaceutical. It enables production and can be carried out in a system where the reaction can be easily controlled using reagents that are easy to handle and highly safe. is there. Moreover, since chromic acid is not used at all, a highly safe drug can be supplied.