JP2004115416A - Therapeutic agent for disease caused by abnormal cell growth - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth, concretely, cancers and rheumatism (especially chronic rheumatoid arthritis). <P>SOLUTION: The purine derivative is represented by general formula (I) (X is a nitrogen atom or a C-R<SP>4</SP>; R<SP>1</SP>is a hydrogen atom or the like; R<SP>2</SP>and R<SP>4</SP>are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a dimethylamino group or a diethylamino group; R<SP>3</SP>is a hydrogen atom or the like; Ar is a monocyclic or bicyclic aromatic group which may be substituted with a substituent group or the like). The therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth comprises the purine derivative, its pharmaceutically permissible salt or its solvate. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ^４を表し、Ｒ^１は水素原子又はフッ素原子を表し、Ｒ^２及びＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表し、Ｒ^３は水素原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、又は下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ａｒは下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基、又は下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環のヘテロ芳香族基を表す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
（２）下記の一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化４】

（Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は上記と同じ基を表し、Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ^８を表し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、又は下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を表す。ただし（Ａ）に示す置換基は、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基の酸素原子又は窒素原子に直結した炭素原子以外の炭素原子上にのみ置換していてもよい。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表される化合物を有効成分として含有する前記（１）記載の治療剤。
【００１０】
（３）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌、リウマチ、糖尿病又は感染症である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（４）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（５）細胞の異常増殖に起因する疾患が、リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（６）細胞の異常増殖に起因する疾患が、慢性関節リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の、微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできるプリン誘導体を以下にさらに詳細に説明する。
Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ^４を表す。
Ｒ^１は水素原子又はフッ素原子を表す。
Ｒ^２及びＲ^４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表す。
Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２の組み合わせは下記の一般式（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）の部分構造）で表される芳香族基として表記できる。
【００１２】
【化５】

【００１３】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ^１、Ｒ^２の組み合わせとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基などを挙げることができる。
【００１４】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ^１、Ｒ^２の組み合わせとして好ましいものとしては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｒ^３は水素原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、又は下記（Ｃ）に示す置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換された炭素数１〜４のアルキル基とは、上に例示された炭素数１〜４のアルキル基の水素原子の１つ又は２つ以上が、下記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
またＲ^３で示される置換基を有していてもよいフェニル基とは無置換のフェニル基、及び水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたフェニル基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
これらの中でＲ^３として好ましい置換基としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基を挙げることができ、さらに特に好ましい置換基としてメチル基、エチル基、フェニル基を挙げることができる。
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基（アリール基）、又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基（ヘテロアリール基）を表す。Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香族基とは置換されていない芳香族及び置換されている芳族基を示す。置換されていない芳香族基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−インダニル基、５−インダニル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基などを挙げることができる。置換されている芳香族基とは上に例示された置換されていない芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換された芳香族基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基とは置換されていないヘテロ芳香族及び置換されているヘテロ芳族基を示す。置換されていないヘテロ芳香族基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、キノリル基などを挙げることができる。置換されているヘテロ芳香族基とは上に例示された置換されていないヘテロ芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が上記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたヘテロ芳香族基を示す。
好ましくはＡｒは以下の一般式（ＩＶ）で示される構造（一般式（ＩＩ）の部分構造）を有する。
【００１６】
【化６】

【００１７】
Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ^８を表す。
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、置換されていない低級アルキル基及び置換されている低級アルキル基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキル基は上に例示された置換されていない炭素数１〜４のアルキル基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基とは、置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換されている炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを例示することができる。置換されている低級アルコキシ基は上に例示された低級アルコキシ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルコキシ基の酸素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は低級アルコキシ基の酸素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１８】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピアミノル基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１９】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピアミノル基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。ジアルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００２０】
特に好ましくは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基であり、その中でもＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８の少なくとも一つが塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はベンジルオキシ基であると取り立てて好ましい。
【００２１】
Ａｒとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ペンチルオキシフェニル基、３−ペンチルオキシフェニル基、４−ペンチルオキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−エチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−ホルミルアミノフェニル基、３−ホルミルアミノフェニル基、４−ホルミルアミノフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−エトキシフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、４−エトキシ−２−メチルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−４−イル基、１，３−チアゾール−５−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−５−イル基、２−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基などを挙げることができる。
【００２２】
Ａｒの好ましい構造として、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基が特に好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物を具体的に例示すると、それぞれ以下の表１及び表２に示す様な化合物を挙げることができるが、本願の細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできる化合物が以下の表に記載された化合物に限定される物ではない。
なお、表１のＡｒ欄の表記について、例えば「Ｐｈ（２−Ｆ）」と記載されている場合は「２−フルオロフェニル基」を意味する。
【００２４】
【表１】

【００２５】
【表２】

【００２６】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ９９／０３８５８記載の下記の反応式で表される方法に従って調製できる。
【００２７】
【化７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ及びＡｒは前記と同義であり、Ｚは脱離基を示す。）
【００２８】
すなわち、アミノイミダゾールカルボキサミドの１級アミノ基をベンジリデンで保護した後、イミダゾール環の２級アミノ基をベンジル化した。ベンジリデンを脱保護し１級アミノ基をアシル化後、塩基性条件下で環化することにより望むプリン誘導体を得ることができる。Ｒ^３が水素原子の場合は市販の４（５）−アミノイミダゾール−５（４）カルボキサミド　塩酸塩を原料として用いることができる。Ｒ^３が水素原子以外の場合は市販のジアミノマレオニトリル（ｄｉａｍｉｎｏｍａｌｅｏｎｉｔｒｉｌｅ）から常法（Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．　４１（１）　２４１−２　（１９６７）など）と同様の以下のルートで２−置換アミノイミダゾールカルボキサミドとして用いればよい。
【００２９】
【化８】

（式中、Ｒ^３は前記と同義である。）
【００３０】
すなわち、ジアミノマレオニトリルを望むＲ_３に対応するオルトエステルと反応させてイミダゾール環を環化させた後、部分加水分解、ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）転位、加水分解により原料となるアミノイミダゾールカルボキサミドを得ることができる。
【００３１】
なお本発明において該化合物の薬理的に許容される塩の好適な例として、薬理的に許容される酸との塩である塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が、及び薬理的に許容されるカチオンを含む塩であるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を例示できる。また、該プリン誘導体の薬理的に許容される塩は、該プリン誘導体と対応する酸又は塩基とを混合し、再結晶などの手段により調製することができる。
【００３２】
本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物（溶媒和物）は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のプリン誘導体とラクトース、でんぷんなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明のプリン誘導体の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に１日当たり０．０１〜１００　ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり０．１〜１０　ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。
【００３３】
【実施例】
実施例の評価に用いた化合物はＷＯ９９／０３８５８に記載の方法に従って合成したが、該公報中に記載のない化合物２０９、２１０、２５１、２７９、２８３、２８６、２９０、２９５、３４７、４２０、４２１、４３９、４４１、４４８、４５０、４５２、４５３、４５７、４７４、４９４、５３９、６４７、７０５、８０５、８３５、９０５、９３９、１０４２、１０９４、１２３９について^１Ｈ−ＮＭＲ、ＴＯＦ−ＭＳのデータを以下に記載する。
【００３４】
化合物２０９　　７−（２，３−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　５．７５　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．８５　（　１Ｈ，　ｍ　）、　δ７．３１−７．４２　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６４　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７３−７．７７　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ８．３８　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６２　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３８９　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１２Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００３５】
化合物２１０　　７−（２−Ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　５．６９　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．８４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ，　１．８Ｈｚ　）、　δ　７．２８−７．４２　（　４Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５８−７．７５　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　８．３４　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６１　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９９　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１３ＢｒＦＮ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００３６】
化合物２５１　　７−（３−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　０．９２　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ　）、δ　１．４１　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　１．６８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　３．９４　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ　）、δ　５．５４　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．８４−６．９５　（　２Ｈ，　ｍ　）、　δ　７．００　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　７．２２−７．４１　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５５−７．７５　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４７　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６１　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９３　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_２２ＦＮ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００３７】
化合物２７９　　７−（５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．３５　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．６２　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．６６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．０Ｈｚ，　２．７Ｈｚ　）、δ　７．０６　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ，　２．７Ｈｚ　）、δ　７．２６−７．４１　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７４　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１．５Ｈｚ　）、δ　８．３３　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６０　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３５３　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００３８】
化合物２８３　　２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．２１　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　３．８０　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．６４　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．４２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　６．９３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　）、δ　７．１３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　）、δ　７．３３−７．４１　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７４　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　２．２Ｈｚ　）、δ　８．２２　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５７　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６５　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００３９】
化合物２８６　　７−（３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．３１　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　２．６１　（　６Ｈ，　ｓ　）、δ　５．６２　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．４３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ　）、δ　７．０１−７．１３　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．３１−７．４０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５３−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７４　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１．８Ｈｚ　）、δ　８．２０　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５５　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３７８　ｆｏｒ　Ｃ_２１Ｈ_２１ＦＮ_５Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００４０】
化合物２９０　　７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　５．７０　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　７．３２−７．４２　（　４Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５４−７．６４　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７３　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１．７Ｈｚ　）、δ　８．３６−８．４０
（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　１２．５９　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３５６　ｆｏｒ　Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦＮ_５Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
化合物２９５　　２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−　７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．９５　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５３　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９７　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ，　５．３Ｈｚ　）、δ　７．３２−７．４５　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５５−７．６４　（　１Ｈ，ｍ　）、δ　７．７２　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１．５Ｈｚ　）、δ　８．１３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ，　１．３Ｈｚ　）、δ　８．３３　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５６　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３５２　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１５ＦＮ_５Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
化合物３４７　　７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−　２−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　１．３７　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　４．０９　（　２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ　）、δ　５．５６　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．８９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ　）、δ　７．０１　（　１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ　）、δ　７．１６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．１Ｈｚ　）、δ　７．２９　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　７．４０　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　２．１Ｈｚ　）、δ　７．５３−７．６２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．８８−７．９７　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．２２　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５６　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６５　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
化合物４２０　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．２３　（　６Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５１　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．９４　（　１Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．９９　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　７．４１−７．５０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６２（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４５　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６５　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６７　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
化合物４２１　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　１．１７　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ　）、δ　２．７５　（　２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ　）、δ　５．６９　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．７７　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ　）、δ　７．１２−７．１８　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．２５−７．２８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．４３−７．４９　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５８−７．６４　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４７　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６８　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６７　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
化合物４３９　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．８７　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５５　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　７．０３−７．１０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．３１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．３９−７．５０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５５−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．２８　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６３　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６９　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
化合物４４１　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．７２　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５１　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．９２　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ　）、　δ　７．３８　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　）、δ　７．４２−７．４８　（　２Ｈ，ｍ　）、δ　７．５６−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４６　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６６　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６９　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
化合物４４８　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　１．３１　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ　）、δ　３．９９　（　２Ｈ，　ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ　）、δ　５．５５　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．８６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、　δ　６．９３　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　６．９８　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　）、δ　７．２６　（　１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ　）、δ　７．４１−７．５０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４８　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６９　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３８３　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
化合物４５０　　７−（２−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　０．９３　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　１．３７−１．４６　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　１．６６−１．７８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　４．０１　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ　）、δ　５．５７　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ　）、δ　７．０２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　）、δ　７．１２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．４Ｈｚ　）、δ　７．２９　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　７．４２−７．４８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５４−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．１８　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６４　（　１Ｈ，ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４１１　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００４９】
化合物４５２　　７−（４−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　０．９１　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　１．３４−１．４８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　１．６１−１．７２　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　３．９３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．３Ｈｚ　）、δ　５．５１　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．９０　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　）、　δ　７．３６　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．６Ｈｚ　）、δ　７．４２−７．５０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５５−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４５　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６６　（１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４１１　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_２１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５０】
化合物４５３　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｈｅｘｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　０．８６　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ　）、δ　１．２７−１．４０　（　６Ｈ，　ｍ　）、δ　１．７２　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　４．００　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ　）、δ　５．５７　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　７．０２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．４Ｈｚ　）、δ　７．１４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　１．１Ｈｚ　）、δ　７．３０　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ，　１．６Ｈｚ　）、δ　７．４３−７．４８　（２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５５−７．６０　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４７　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６８　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４３９　ｆｏｒ　Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５１】
化合物４５７　　７−（３−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）　−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）　ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　５．０７　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５６　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．９４−６．９８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．０９　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　）、δ　７．２５−７．４８　（　８Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５６−７．６２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．４７　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６８　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４４５　ｆｏｒ　Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５２】
化合物４７４　　７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　５．６９　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　７．１０−７．２７　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．４３−７．４９　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５３−７．６３　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．３６　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．７０　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９１　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１１ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】
化合物４９４　　２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．９４　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５３　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９７　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ，　４．９Ｈｚ　）、δ　７．４１−７．４８　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５４−７．６１　（　１Ｈ，　ｍ　）、　δ　８．１２　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　８．３４　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６４　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３７０　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５４】
化合物４９７　　７−（２−Ｂｕｔｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　０．９１　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　１．３７　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　１．６９　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　４．２３　（　２Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、δ　５．５４　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９６　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ，　４．８Ｈｚ　）、δ　７．４２−７．６０　（　４Ｈ，　ｍ　）、　δ　８．１０　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．８Ｈｚ，　１．８Ｈｚ　）、δ　８．２７　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６０　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４１３　ｆｏｒ　Ｃ_２１Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５５】
化合物５３９　　２−（３，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．８６　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５６　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ　）、δ　７．０４　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ　）、δ　７．０７　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．４Ｈｚ　）、δ　７．３１　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ，　１．６Ｈｚ　）、δ　７．４３−７．５３　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．７９−７．８８　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．２８　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．６２　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６９　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００５６】
化合物６４７　　７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　１．３７　（　３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝６．９Ｈｚ　）、δ　３．８５　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　４．０９　（　２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．０Ｈｚ　）、δ　５．５６　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．８９　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　７．０２　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ　）、δ　７．０８−７．１６　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．２６　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．４３　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝８．０Ｈｚ　）、δ　７．６４−７．７０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．２０　（　１Ｈ，　ｓ）、δ　１２．４７　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３７７　ｆｏｒ　Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_３　（Ｍ＋Ｈ）
【００５７】
化合物７０５　　７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．８３　（　６Ｈ，　ｓ　）、δ　５．７２　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．６６　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝２．３Ｈｚ　）、δ　６．９５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　７．３０　（　２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．４Ｈｚ　）、δ　７．３０−７．４０　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．６Ｈｚ　）、δ　８．３３　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５０　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９７　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_４Ｏ_３　（Ｍ＋Ｈ）
【００５８】
化合物８０５　　７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．３６　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．７２　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．２Ｈｚ，　１．８Ｈｚ　）、δ　７．２５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．３Ｈｚ，　８．６Ｈｚ　）、δ　７．２９−７．４２　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５２−７．５６　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．３５　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５５　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３６９　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦＮ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】
化合物８３５　　７−（４−ｔ−Ｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：　δ　１．２５　（　９Ｈ，　ｓ　）、δ　２．３５　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ５．５５　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　７．２４　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝１０．５Ｈｚ，　８．６Ｈｚ　）、δ　７．２９−７．４０　（　５Ｈ，ｍ　）、δ　７．５２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　８．４５　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５３　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９１　ｆｏｒ　Ｃ_２３Ｈ_２４ＦＮ_４Ｏ　（Ｍ＋Ｈ）
【００６０】
化合物９０５　　７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：　δ　３．８１　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．７２　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９５　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．１３　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　７．２２−７．４１　（　４Ｈ，　ｍ　）、δ　７．５４　（　１Ｈ，ｍ　）、δ　８．３６　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．５９　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３８５　ｆｏｒ　Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦＮ_４Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
化合物９３９　　２−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：　δ　３．８０　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　３．８７　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ５．５５　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ　）、δ　７．０３−７．１５　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．２３　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．７Ｈｚ，　３．２Ｈｚ　）、δ　７．２５−７．３５　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　８．２６　（　１Ｈ，　ｓ）、δ　１２．５２　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３８１　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_１８ＦＮ_４Ｏ_３　（Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
化合物１０４２　７−（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　２．９１　（　６Ｈ，　ｓ　）、　δ　３．８１　（　６Ｈ，　ｓ　）、　δ５．５９　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．５７−６．６４　（　１Ｈ，　ｍ　）、δ　６．８６−７．０５　（　４Ｈ，　ｍ　）、δ　７．２１　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．６　Ｈｚ　）、δ　８．２６　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．４３　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　４２４　ｆｏｒ　Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_５Ｏ_３　（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
化合物１０９４　２−（５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：　δ　２．９１　（　６Ｈ，　ｓ　）、δ　３．９４　（　３Ｈ，　ｓ　）、　　δ　５．５２　（　２Ｈ，　ｓ　）、　δ　６．８６−６．９９　（　３Ｈ，　ｍ　）、δ　７．１７　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝９．５　Ｈｚ　）、δ　７．４１　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝７．３Ｈｚ，　１．６Ｈｚ　）、　δ　８．１２　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５．０Ｈｚ，　２．０Ｈｚ）、δ　８．３２　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　１２．４５　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３９５　ｆｏｒ　Ｃ_２０Ｈ_２０ＦＮ_６Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
化合物１２３９　７−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ　３．８７　（　３Ｈ，　ｓ　）、δ　５．５６　（　２Ｈ，　ｓ　）、δ　６．９０　（　１Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．４Ｈｚ　）、δ　７．０３−７．０９　（　２Ｈ，　ｍ　）、δ　７．３１　（　１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ　）、δ　７．５５　（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ，　４．６Ｈｚ　）、δ　８．２６　（　１Ｈ，　ｓ　）、δ　８．４１（　１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　８．７１（　１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ，　１．９Ｈｚ　）、δ　９．２０　（　１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１．９Ｈｚ　）、δ　１２．６９　（　１Ｈ，　ｂｒ．ｓ　）
ＴＯＦ−ＭＳ　：　３３４　ｆｏｒ　Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２　（Ｍ＋Ｈ）
以下に実施例で本願の化合物の効果を具体的に示す。
【００６５】
（実施例１）　ＨｅＬａ細胞増殖抑制作用の評価
ＨｅＬａ　Ｓ３細胞を９６ウェルプレートに２×１０^４細胞／　５０μｌずつ添加し、３７℃に温めたＭＥＭ　／　１０％　ＦＢＳ培地にて、２００μＭから４倍刻みで本発明の上記化合物１０６〜１２３９の希釈溶液を作成し、それぞれ５０μｌずつ添加した（終濃度；１００μＭから４倍希釈系列）。ＣＯ_２インキュベータ内に７２時間静置した後、ＭＴＳ試薬を２０μｌずつ添加した。さらにＣＯ_２インキュベータ内で１時間静置後、蛍光強度をプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ，　Ｍｏｄｅｌ　４５０，　Ｅｘ＝４９０ｎｍ）で測定した。化合物非添加の吸光度を１００％とした場合に５０％の吸光度を示す薬物濃度をＩＣ_５０値とした。その結果を以下の表３に示す。
【００６６】
【表３】

【００６７】
（実施例２）　ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける評価
（関節炎モデルの作製）
Ｂｉｏｌ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．　１９９７，　２０（６），　６９４−６９７に記載に方法に従い、ラットのコラーゲン関節炎モデルを作製した。すなわち、ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊマウス（９週齢オス、日本チャールス・リバー社）にｔｙｐｅ　ＩＩコラーゲンを０．１５　ｍｇ／マウス投与して免疫し、初回免疫から３週間後に同量のｔｙｐｅ　ＩＩコラーゲンを追加免疫することにより関節炎を発症したマウスを作製した。
（化合物の投与）
上記のようにして作製した関節炎マウスに、初回免疫日から４２日目までの間０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した化合物２３５（５０　ｍｇ　／　ｋｇ　／　ｄａｙ）を１週間に５回経口投与した。陽性対象には同量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａのみを投与した。
（化合物の評価）
化合物の評価は、以下の方法で評価した。
１）後足の厚さ：左右後足の厚さをダイアルチックネスゲージで各１回測定し、その平均値を厚さとした。
２）関節炎スコア：足の状態を下記の基準によりそれぞれ３段階で評価し、四肢の合計をスコアとした（最高合計８点）。
０：症状なし
１：小関節１本が腫脹発赤
２：小関節２本以上又は足全体が腫脹発赤
化合物２３５の投与群においては後足の厚さはほぼ関節炎を発症する前の正常の状態を維持していること（図１）、関節炎スコアにおいても陽性対象と比較して顕著な改善を示していること（図２）から、本発明のプリン誘導体は関節炎の治療にも有効であることが判明した。
【００６８】
（実施例３）　製剤例
本発明のプリン誘導体を有効成分とする経口錠剤の製剤例を示す。一例として、化合物２３５の粉末ならびに薬理的に許容される添加剤粉体などを用い、常法により下記の組成からなる錠剤を調製した。
化合物２３５　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　ｍｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０　ｍｇ
馬れいしょ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　　　　　７　ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．５　ｍｇ
【００６９】
【発明の効果】
本発明のプリン誘導体は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有し、ヒト癌の株化細胞であるＨｅＬａ細胞の増殖を低濃度で抑制する。さらにリューマチの薬理モデルであるラットのコラーゲン関節炎モデルに対しても著明な効果を示す。よって本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物を含んでなる薬剤は細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌及びリウマチの治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（後足の厚さ）を示すグラフである。
【図２】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（関節炎スコア）を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a therapeutic agent for a disease caused by abnormal growth of cells having a microtubule polymerization inhibitory activity and a cell growth inhibitory activity.
[0002]
[Prior art]
Microtubules are intracellular structures that exist in all eukaryotes and are polymerized using a heterodimer consisting of one molecule each of alpha tubulin and beta tubulin as a basic unit, and usually consist of 13 protofilaments Has a tubular structure. Intracellular microtubule polymerization is governed by the hydrolysis of guanine nucleotides bound to tubulin at the end of microtubules, and this dynamic instability (microtubule dynamics) is attributed to mitosis, flagella and flagellar movements It is known to be important in performing a wide variety of central functions such as organelle transport, secretory function, cytoskeleton formation, biological membrane function, etc. (Annual Review of Cell Biology). 1991 , 7 , 93; Annual Review of Biophysicsand Biomolecular Structure 1992 , 21 , 145). In particular, during eukaryotic mitosis (M phase), changes in microtubule dynamics play a fundamental role in the progression of division. In other words, long and stable interphase microtubules become unstable and disappear in M phase, and short and unstable spindle microtubules appear instead. If eukaryotic cells do not undergo mitosis, they cannot undergo mitosis (Science 1989 , 246 , 622; Cell 1992 , 71 , 547).
[0003]
The field of application of compounds having cytostatic activity to pharmaceuticals is mainly for the treatment of cancer, rheumatism, diabetes and infectious diseases. The most promising is the field of cancer. Drugs that act on the microtubule system and inhibit mitosis have tubulin-binding ability with a few exceptions, but there are many clinically useful anticancer drugs. Vinca alkaloids (for example, see Non-Patent Document 1) as microtubule polymerization inhibitors used clinically, and Taxol (for example, see Non-Patent Document 2) as a microtubule polymerization stabilizer. it can. However, there are problems that few agents exhibit sufficient efficacy with a single agent, resistance to various anticancer agents develops, and strong side effects develop in most anticancer agents. Therefore, there is a need for the development of a new anticancer agent having a low toxicity and an effective antitumor effect, a tumor metastasis suppressing effect, or an effective antitumor effect for cancer types that have acquired multidrug resistance.
[0004]
On the other hand, rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease with polyarthritis as the main symptom, the cause of which has not been identified at present. Rheumatoid arthritis is accompanied by inflammatory infiltration of the synovium, proliferation of synovial cells, stratification and angiogenesis, and the disease state progresses. In particular, synovial cell abnormalities and activation are considered to be one of the main lesions of rheumatism.When examining the joints of rheumatic patients, proliferation of synovial villi and multilayering of synovial tissue cells were observed.・ Cartilage and bone destruction are caused by cytokines, metalloproteases, and prostaglandins produced by activated synovial cells. From the above findings, it is thought that if the proliferation of synovial cells can be suppressed, it is possible to treat rheumatoid arthritis, but cytostatic agents that act on microtubules that are actually used in the treatment of rheumatoid arthritis are Absent.
[0005]
In addition, although certain purine derivatives are known to be useful as therapeutic agents for nephritis (see, for example, Patent Document 1), such purine derivatives have an action of suppressing abnormal cell proliferation. Was not known at all.
[Non-patent document 1]
Cancer Medicine 1993 , 1 , 782
[Non-patent document 2]
Journal of the National Cancer Institute 1990 , 82 , 1247
[Patent Document 1]
International Publication No. WO99 / 03858 pamphlet
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to solve the above problems. That is, an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diseases caused by abnormal proliferation of cells having microtubule polymerization inhibitory activity and cell growth inhibitory activity, specifically, cancer, and a therapeutic agent for rheumatism, particularly rheumatoid arthritis. Is to provide.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have shown that they exhibit a cell growth inhibitory effect and have intensively studied compounds effective for the treatment of diseases caused by abnormal cell proliferation, and previously reported that they are useful as therapeutic agents for nephritis. It was confirmed that some of the purine derivatives (WO99 / 03858) exhibited cell growth inhibitory action due to microtubule polymerization inhibitory action and were effective for treatment of diseases caused by abnormal cell growth. Thus, the present invention has been completed. That is, the present inventors have found that a series of compounds represented by the general formula (I) exhibits a cell growth inhibitory action due to a microtubule polymerization inhibitory action as shown in the following Examples, and completed the present invention. It led to.
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) The following general formula (I):
[0008]
Embedded image

(X is a nitrogen atom or C—R ⁴ And R ¹ Represents a hydrogen atom or a fluorine atom; ² And R ⁴ Each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a dimethylamino group or a diethylamino group; ³ Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B), or selected from the group shown in the following (C) Represents a phenyl group which may be substituted with any of the following substituents, and Ar represents a monocyclic or bicyclic aromatic group which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (C), or Represents a monocyclic or bicyclic heteroaromatic group which may be substituted with a substituent selected from the group shown in C).
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group , Acetylamino group
(B): cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group
(C): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, C ₁ -C ₄ Alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, C ₁ -C ₆ Alkoxy, benzyloxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetoxy, formylamino, acetylamino, acetyl, cyano Group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvent adduct thereof, as an active ingredient, for treating a disease caused by abnormal cell proliferation.
(2) The following general formula (II):
[0009]
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(X, R ¹ , R ² , R ³ Represents the same group as described above, and Y represents a nitrogen atom or C—R ⁸ And R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ And R ⁸ Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B), a hydroxyl group, And / or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in (B), an amino group, selected from the group shown in the following (A) and / or (B) An alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent represented by formula (1), and a carbon atom 1 which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B): Represents a dialkylamino group of 4 to 4, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B). However, the substituent shown in (A) may be substituted only on a carbon atom other than a carbon atom directly connected to an oxygen atom or a nitrogen atom of an alkoxy group, an alkylamino group, a dialkylamino group, or an alkoxycarbonyl group.
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group , Acetylamino group
(B): cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group)
The therapeutic agent according to the above (1), comprising a compound represented by the formula (1) as an active ingredient.
[0010]
(3) The therapeutic agent according to (1) or (2), wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is cancer, rheumatism, diabetes or infectious disease.
(4) The therapeutic agent according to (1) or (2), wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is cancer.
(5) The therapeutic agent according to (1) or (2), wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is rheumatism.
(6) The therapeutic agent according to (1) or (2), wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is rheumatoid arthritis.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Purine derivatives according to the present invention, which exhibit a cell growth inhibitory action due to microtubule polymerization inhibitory action and can be used as a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth, will be described in further detail below.
X is a nitrogen atom or C—R ⁴ Represents
R ¹ Represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
R ² And R ⁴ Each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a dimethylamino group or a diethylamino group.
X, R ¹ , R ² Can be represented as an aromatic group represented by the following general formula (III) (partial structure of general formulas (I) and (II)).
[0012]
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[0013]
X and R represented by the general formula (II) ¹ , R ² Specifically, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,5-difluorophenyl group, a 3,5-difluorophenyl group 3,5-dichlorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3, 5-dimethoxyphenyl group, 3,5-diethoxyphenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 3-diethylaminophenyl group, 2-fluoro-5-methylphenyl group, 5-ethyl-2-fluorophenyl group, 2- Fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 5-E Xy-2-fluorophenyl group, 5-dimethylamino-2-fluorophenyl group, 5-diethylamino-2-fluorophenyl group, 3-pyridyl group, 2-fluoro-3-pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl Group, 5-chloro-3-pyridyl group, 5-methyl-3-pyridyl group, 5-methoxy-3-pyridyl group, 5-ethoxy-3-pyridyl group and the like.
[0014]
X and R represented by the general formula (II) ¹ , R ² Preferable examples of the combination of phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, and 3,5-difluorophenyl Group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 2-fluoro-5-methylphenyl group, 5-ethyl-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-5-trifluoro group Methylphenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 5-ethoxy-2-fluorophenyl group, 5-dimethylamino-2-fluorophenyl group, 5-diethylamino-2-fluorophenyl group, 3-pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl group, 5-methyl-3-pyridyl group, 5-methoxy-3- A lysyl group can be mentioned, and among them, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,5-difluorophenyl group, a 3,5-difluorophenyl group , 3-methoxyphenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 5-dimethylamino-2-fluorophenyl group, and 3-pyridyl group are particularly preferred.
[0015]
R ³ May be substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent shown in the following (A) and / or (B), or a substituent shown in the following (C) Represents a phenyl group. Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with the substituent shown in (A) and / or (B) include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and s. -Butyl group, t-butyl group and the like. The substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means that one or two or more of the hydrogen atoms of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms exemplified above are the following groups (A) and / or (B) It shows what was substituted by each substituent shown in the group.
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group , Acetylamino group
(B): cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group
Also R ³ The phenyl group which may have a substituent represented by is an unsubstituted phenyl group and a phenyl group in which one or two or more hydrogen atoms are substituted by each substituent shown in the following group (C). Is shown.
(C): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, etc. ₁ -C ₄ C such as alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, propyloxy group and hexyloxy group ₁ -C ₆ Alkoxy, benzyloxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetoxy, formylamino, acetylamino, acetyl, cyano Group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group.
R in these ³ Examples of preferable substituents include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and a phenyl group, and particularly preferable examples of the substituent include a methyl group, an ethyl group and a phenyl group.
Ar represents an aromatic group which may have a substituent (aryl group) or a heteroaromatic group which may have a substituent (heteroaryl group). The optionally substituted aromatic group represented by Ar means an unsubstituted aromatic group and a substituted aromatic group. Examples of the unsubstituted aromatic group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-indanyl group, a 5-indanyl group, a 5-tetrahydronaphthyl group, and a 6-tetrahydronaphthyl group. . The substituted aromatic group is an aromatic group in which one or more hydrogen atoms of the unsubstituted aromatic group exemplified above are substituted by each substituent shown in the following group (C). Is shown.
(C): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, etc. ₁ -C ₄ C such as alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, propyloxy group and hexyloxy group ₁ -C ₆ Alkoxy, benzyloxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetoxy, formylamino, acetylamino, acetyl, cyano Group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group.
The heteroaromatic group which may have a substituent means an unsubstituted heteroaromatic group and a substituted heteroaromatic group. Examples of the unsubstituted heteroaromatic group include a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a 3-pyridazinyl group, a 4-pyridazinyl group, a 2-pyrimidinyl group, a 4-pyrimidinyl group, and a 5-pyrimidinyl group. , Pyrazinyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, quinolyl and the like. it can. The substituted heteroaromatic group refers to a heteroaromatic group in which one or more hydrogen atoms of the unsubstituted heteroaromatic group exemplified above are substituted by each substituent shown in the above-mentioned group (C). Shows an aromatic group.
Preferably, Ar has a structure represented by the following general formula (IV) (a partial structure of general formula (II)).
[0016]
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[0017]
Y is a nitrogen atom or C—R ⁸ Represents
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, benzyloxy A group, an amino group, an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, or a substituent Represents an optionally substituted alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms. The alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent refers to an unsubstituted lower alkyl group and a substituted lower alkyl group. Examples of the unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, and a t-butyl group. In the substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the hydrogen atom on any carbon of the unsubstituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms exemplified above is the same as the group (A) and / or ( B) shows those substituted with each substituent shown in the group. The C1-C6 alkoxy group which may have a substituent refers to an unsubstituted C1-C6 alkoxy group and a substituted C1-C6 alkoxy group. Examples of the unsubstituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a s-butoxy group, a t-butoxy group, a pentyloxy group, A hexyloxy group and the like can be exemplified. The substituted lower alkoxy group is a lower alkoxy group in which a hydrogen atom on any carbon of the lower alkoxy group exemplified above is substituted by each of the substituents shown in the above groups (A) and / or (B). Show. A compound in which a hydrogen atom on carbon directly bonded to an oxygen atom of an alkoxy group is substituted with a hetero atom becomes an acetal equivalent and has low chemical stability. Therefore, when the substituent is selected from the above group (A), lower alkoxy is used. Compounds in which a hydrogen atom on carbon not directly connected to the oxygen atom of the group has been substituted are preferred.
[0018]
The C1-C4 alkylamino group which may have a substituent refers to an unsubstituted C1-C4 alkylamino group and a substituted C1-C4 alkylamino group. . Examples of the unsubstituted alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a methylamino group, an ethylamino group, a propylaminol group, an isopropylamino group, and a butylamino group. In the substituted alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom on any carbon of the alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms exemplified above is substituted by each substituent shown in the above (A). Indicates what was done. A compound in which a hydrogen atom on carbon directly bonded to a nitrogen atom of an alkylamino group is substituted with a hetero atom becomes an acetal equivalent and has low chemical stability. Therefore, when the substituent is selected from the group (A), Compounds in which a hydrogen atom on carbon not directly bonded to the nitrogen atom of the alkylamino group of Formulas 1 to 4 has been substituted are preferred.
[0019]
The dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent means an unsubstituted dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms and a substituted dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms. . Examples of the unsubstituted dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms include a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylaminol group, a diisopropylamino group, a dibutylamino group, an ethylmethylamino group, a methylpropylamino group, and a methylbutylamino group. And the like. In the substituted dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a hydrogen atom on any carbon of the dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms exemplified above is substituted by each substituent shown in the above (A). Indicates what was done. A compound in which a hydrogen atom on carbon directly bonded to a nitrogen atom of a dialkylamino group is substituted with a hetero atom becomes an acetal equivalent and has low chemical stability. Therefore, when the substituent is selected from the above group (A), A compound in which a hydrogen atom on carbon not directly bonded to a nitrogen atom of the dialkylamino group of Formulas 1 to 4 is substituted is preferable.
[0020]
Particularly preferably, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ Is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyloxy group. ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ Is preferably a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group or a benzyloxy group.
[0021]
Specific examples of Ar include a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, and a 2,5-difluorophenyl group. , 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5- Dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl A 2,5-dimethylphenyl group, a 3,4-dimethylphenyl group, a 3,5-dimethylphenyl group, -Ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-butylphenyl group, 3-butylphenyl group, 4-butyl Phenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxy Phenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-ethoxy Phenyl, 2-propoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 3-butoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2-pentyloxyphenyl, 3-pentyloxy Phenyl group, 4-pentyloxyphenyl group, 2-hexyloxyphenyl group, 3-hexyloxyphenyl group, 4-hexyloxyphenyl group, 2-benzyloxyphenyl group, 3-benzyloxyphenyl group, 4-benzyloxyphenyl Group, 2-trifluoromethoxyphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 2-methylaminophenyl group , 3-methylaminophenyl group, 4-methyl Tylaminophenyl group, 2-ethylaminophenyl group, 3-ethylaminophenyl group, 4-ethylaminophenyl group, 2-dimethylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 2-diethylamino Phenyl group, 3-diethylaminophenyl group, 4-diethylaminophenyl group, 2-acetoxyphenyl group, 3-acetoxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 2-formylaminophenyl group, 3-formylaminophenyl group, 4-formyl Aminophenyl group, 2-acetylaminophenyl group, 3-acetylaminophenyl group, 4-acetylaminophenyl group, 2-acetylphenyl group, 3-acetylphenyl group, 4-acetylphenyl group, 2-cyanophenyl group, 3 -Cyanophenyl group, 4-cy Nophenyl group, 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 3-methoxycarbonylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 2-ethoxycarbonylphenyl group, 3 -Ethoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2-carbamoylphenyl, 3-carbamoylphenyl, 4-carbamoylphenyl, 2-N-methylcarbamoylphenyl, 3-N-methylcarbamoylphenyl, 4 -N-methylcarbamoylphenyl group, 2-N-ethylcarbamoylphenyl group, 3-N-ethylcarbamoylphenyl group, 4-N-ethylcarbamoylphenyl group, 2-N, N-dimethylcarbamoylphenyl group, 3-N, N- Methylcarbamoylphenyl group, 4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl group, 2-N, N-diethylcarbamoylphenyl group, 3-N, N-diethylcarbamoylphenyl group, 4-N, N-diethylcarbamoylphenyl group, 2 -Chloro-4-fluorophenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 3-fluoro-2-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group, 5 -Fluoro-2-methylphenyl group, 3-chloro-2-methylphenyl group, 4-chloro-2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methylphenyl group, 3-chloro-4-methoxyphenyl group, 4 -Chloro-2-methoxyphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group, 2-methoxy-3-methylphenyl group , 2-methoxy-4-methylphenyl group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, 3-methoxy-2-methylphenyl group, 3-methoxy-4-methylphenyl group, 4-methoxy-2-methylphenyl group , 4-methoxy-3-methylphenyl group, 5-methoxy-2-methylphenyl group, 3-chloro-4-ethoxyphenyl group, 4-chloro-2-ethoxyphenyl group, 5-chloro-2-ethoxyphenyl group , 2-ethoxy-3-methylphenyl group, 2-ethoxy-4-methylphenyl group, 2-ethoxy-5-methylphenyl group, 3-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-ethoxy-4-methylphenyl group 4-ethoxy-2-methylphenyl group, 4-ethoxy-3-methylphenyl group, 5-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-dimethylamido -2-methylphenyl group, 4-dimethylamino-2-methylphenyl group, 5-dimethylamino-2-methylphenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 4 -Pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, pyrazinyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl Group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 5-imidazolyl group, 1,3-thiazol-2-yl group, 1,3-thiazol-4-yl group, 1,3-thiazol-5-yl group, 1,3-oxazol-2-yl group, 1,3-oxazol-4-yl group, 1,3-oxazol-5-yl group, 2-quinolyl group, 4-quinolyl group, 5-quinolyl , 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl, 2-methyl-3-pyridyl, 6-methyl-3-pyridyl, 2-chloro-3-pyridyl, 6-chloro-3-pyridyl Group, 2-methoxy-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group, 2-ethoxy-3-pyridyl group, 6-ethoxy-3-pyridyl group, 2-propoxy-3-pyridyl group, 6-propoxy -3-pyridyl group, 2-butoxy-3-pyridyl group, 6-butoxy-3-pyridyl group, 2- (2-dimethylaminoethoxy) -3-pyridyl group, 6- (2-dimethylaminoethoxy) -3 -Pyridyl group, 3-chloro-4-pyridyl group, 3-methoxy-4-pyridyl group and the like.
[0022]
Preferred structures of Ar include 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, and 3 -Methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group, 3-propoxyphenyl group, 4 -Propoxyphenyl group, 2-butoxyphenyl group, 3-butoxyphenyl group, 4-butoxyphenyl group, 2-dimethylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 2-diethylaminophenyl group, 3-diethylaminophenyl group, 4-diethylaminophen 2-chloro-4-fluorophenyl group, 4-chloro-2-methoxyphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group, 2-methoxy-3-methylphenyl group, 2-methoxy-4-methyl Phenyl group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, 3-methoxy-2-methylphenyl group, 3-methoxy-4-methylphenyl group, 5-methoxy-2-methylphenyl group, 4-chloro-2-ethoxy Phenyl group, 5-chloro-2-ethoxyphenyl group, 2-ethoxy-3-methylphenyl group, 2-ethoxy-4-methylphenyl group, 2-ethoxy-5-methylphenyl group, 3-ethoxy-2-methyl Phenyl group, 3-ethoxy-4-methylphenyl group, 5-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-pyridyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 6 Methyl-3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 6-chloro-3-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group, 2-ethoxy-3-pyridyl Group, 6-ethoxy-3-pyridyl group, 2-propoxy-3-pyridyl group, 6-propoxy-3-pyridyl group, 2-butoxy-3-pyridyl group, 6-butoxy-3-pyridyl group, 2- ( Examples thereof include 2-dimethylaminoethoxy) -3-pyridyl group and 6- (2-dimethylaminoethoxy) -3-pyridyl group. Among them, 2-chlorophenyl group, 3-methylphenyl group, and 2-methoxyphenyl group , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 2-methyl-3-pyridyl , A 2-chloro-3-pyridyl group, a 2-methoxy-3-pyridyl group, a 2-ethoxy-3-pyridyl group, a 2-propoxy-3-pyridyl group, and a 2-butoxy-3-pyridyl group are particularly preferable. .
[0023]
Specific examples of the compounds represented by the general formulas (I) and (II) include compounds as shown in the following Tables 1 and 2, respectively. The compounds that can be used as therapeutic agents for are not limited to the compounds listed in the following table.
In addition, about the description of the Ar column of Table 1, when it describes as "Ph (2-F)", it means "2-fluorophenyl group".
[0024]
[Table 1]

[0025]
[Table 2]

[0026]
The compound of the present invention can be prepared, for example, according to the method represented by the following reaction formula described in WO 99/03858.
[0027]
Embedded image

(Where R ¹ , R ² , R ³ , X and Ar are as defined above, and Z represents a leaving group. )
[0028]
That is, after protecting the primary amino group of aminoimidazolecarboxamide with benzylidene, the secondary amino group of the imidazole ring was benzylated. The desired purine derivative can be obtained by deprotecting benzylidene and acylating the primary amino group, and then cyclizing under basic conditions. R ³ When is a hydrogen atom, commercially available 4 (5) -aminoimidazole-5 (4) carboxamide hydrochloride can be used as a raw material. R ³ Is other than a hydrogen atom, a commercially available diaminomaleonitrile (Bull. Chem. Soc. Jpn. 41 (1) 241-2 (1967)) and the following route may be used as the 2-substituted aminoimidazolecarboxamide.
[0029]
Embedded image

(Where R ³ Is as defined above. )
[0030]
That is, the R which desires diaminomaleonitrile ₃ After cyclization of the imidazole ring by reaction with an orthoester corresponding to the above, aminoimidazolecarboxamide as a raw material can be obtained by partial hydrolysis, Hoffmann rearrangement, and hydrolysis.
[0031]
In the present invention, preferred examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound include hydrochloride, sulfate, acetate, hydrobromide and phosphate which are salts with a pharmacologically acceptable acid. Succinate, maleate, fumarate, citrate, gluconate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and sodium salts, which are salts containing a pharmaceutically acceptable cation; Examples thereof include potassium salts and calcium salts. Further, a pharmacologically acceptable salt of the purine derivative can be prepared by mixing the purine derivative with a corresponding acid or base and recrystallization or the like.
[0032]
The purine derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or solvent adduct (solvate) thereof is used in various dosage forms such as tablets, capsules, powders, and other oral preparations, as well as injections and external preparations. can do. For example, tablets can be prepared by mixing the purine derivative of the present invention with excipients such as lactose and starch, lubricants such as magnesium stearate and talc, and other commonly used additives. The dose of the purine derivative of the present invention is appropriately determined according to the sex, age, body weight, type of disease, symptom and the like of the patient, but is generally 0.01 to 100 mg / kg per day, more preferably per day. It can be administered in a single dose or in divided doses in the range of 0.1 to 10 mg / kg.
[0033]
【Example】
The compounds used in the evaluation of the examples were synthesized according to the method described in WO 99/03858, but the compounds 209, 210, 251, 279, 283, 286, 290, 295, 347, 420, 421 were not described in the publication. , 439, 441, 448, 450, 452, 453, 457, 474, 494, 539, 647, 705, 805, 835, 905, 939, 1042, 1094, 1239 ¹ H-NMR and TOF-MS data are described below.
[0034]
Compound 209 7- (2,3-Dichlorobenzyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 5.75 (2H, s), δ 6.85 (1H, m), δ 7.31-7.42 (3H, m), δ 7.56-7.64 (2H, m), δ 7.73-7.77 (1H, m), δ 8.38 (1H, s), δ 12.62 (1H, br.s)
TOF-MS: 389 for C ₁₈ H ₁₂ Cl ₂ FN ₄ O (M + H)
[0035]
Compound 210 7- (2-Bromobenzyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 5.69 (2H, s), δ 6.84 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz), δ 7.28-7.42 (4H, m), δ 7.58 −7.75 (3H, m), δ 8.34 (1H, s), δ 12.61 (1H, br.s)
TOF-MS: 399 for C ₁₈ H _Thirteen BrFN ₄ O (M + H)
[0036]
Compound 251 7- (3-Butoxybenzyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), δ 1.41 (2H, m), δ 1.68 (2H, m), δ 3.94 (2H, t, J = 6) 0.9 Hz), δ 5.54 (2H, s), δ 6.84-6.95 (2H, m), δ 7.00 (1H, s), δ 7.22-7.41 (3H, m) ), Δ 7.55-7.75 (2H, m), δ 8.47 (1H, s), δ 12.61 (1H, br.s)
TOF-MS: 393 for C ₂₂ H ₂₂ FN ₄ O ₂ (M + H)
[0037]
Compound 279 7- (5-Fluoro-2-methylbenzyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.35 (3H, s), δ 5.62 (2H, s), δ 6.66 (1H, dd, J = 10.0 Hz, 2.7 Hz), δ 7.06 (1H, td). , J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), δ 7.26-7.41 (3H, m), δ 7.56-7.62 (1H, m), δ 7.74 (1H, td, J) = 7.6 Hz, 1.5 Hz), δ 8.33 (1H, s), δ 12.60 (1H, br.s)
TOF-MS: 353 for C ₁₉ H _Fifteen F ₂ N ₄ O (M + H)
[0038]
Compound 283 2- (2-Fluorophenyl) -7- (3-methyoxy-2-methylbenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.21 (3H, s), δ 3.80 (3H, s), δ 5.64 (2H, s), δ 6.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), δ 6 .93 (1H, d, J = 7.8 Hz), δ 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), δ7.33-7.41 (2H, m), δ7.56-7 .62 (1H, m), δ 7.74 (1H, td, J = 7.6 Hz, 2.2 Hz), δ 8.22 (1H, s), δ 12.57 (1H, br.s)
TOF-MS: 365 for C ₂₀ H ₁₈ FN ₄ O ₂ (M + H)
[0039]
Compound 286 7- (3-Dimethylamino-2-methylbenzyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.31 (3H, s), δ 2.61 (6H, s), δ 5.62 (2H, s), δ 6.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), δ 7 .01-7.13 (2H, m), δ 7.31-7.40 (2H, m), δ 7.53-7.61 (1H, m), δ 7.74 (1H, td, J) = 7.6 Hz, 1.8 Hz), δ 8.20 (1H, s), δ 12.55 (1H, br.s)
TOF-MS: 378 for C ₂₁ H ₂₁ FN ₅ O (M + H)
[0040]
Compound 290 7- (2-Chloro-3-pyridyl) -2- (2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 5.70 (2H, s), δ 7.32-7.42 (4H, m), δ 7.54-7.64 (1H, m), δ 7.73 (1H, td, J). = 7.6 Hz, 1.7 Hz), δ 8.36-8.40
(2H, m), δ 12.59 (1H, br.s)
TOF-MS: 356 for C ₁₇ H ₁₂ ClFN ₅ O (M + H)
[0041]
Compound 295 2- (2-Fluorophenyl) -7- (2-methoxy-3-pyridyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.95 (3H, s), δ 5.53 (2H, s), δ 6.97 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 5.3 Hz), δ 7.32-7.45. (3H, m), δ 7.55-7.64 (1H, m), δ 7.72 (1H, td, J = 7.6Hz, 1.5Hz), δ 8.13 (1H, dd, J) = 4.9 Hz, 1.3 Hz), δ 8.33 (1H, s), δ 12.56 (1H, br.s)
TOF-MS: 352 for C ₁₈ H _Fifteen FN ₅ O ₂ (M + H)
[0042]
Compound 347 7- (2-Ethoxybenzyl) -2- (3-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), δ 4.09 (2H, q, J = 6.8 Hz), δ 5.56 (2H, s), δ 6.89 (1H) , T, J = 7.6 Hz), δ 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.16 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 1.1 Hz), δ 7.29 (1H, td, J = 7.7 Hz, 1.9 Hz), δ 7.40 (1H, td, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz), δ 7.53-7.62 (1H, m), δ 7.88-7.97 (2H, m), δ 8.22 (1H, s), δ 12.56 (1H, br.s)
TOF-MS: 365 for C ₂₀ H ₁₈ FN ₄ O ₂ (M + H)
[0043]
Compound 420 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (3,5-dimethylbenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.23 (6H, s), δ 5.51 (2H, s), δ 6.94 (1H, s), δ 6.99 (2H, s), δ 7.41-7.50. (2H, m), δ 7.56-7.62 (1H, m), δ 8.45 (1H, s), δ 12.65 (1H, br.s)
TOF-MS: 367 for C ₂₀ H ₁₇ F ₂ N ₄ O (M + H)
[0044]
Compound 421 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (2-ethylbenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 1.17 (3H, t, J = 7.6 Hz), δ 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), δ 5.69 (2H, s), δ 6.77 (1H) , D, J = 7.9 Hz), δ 7.12-7.18 (1H, m), δ 7.25-7.28 (2H, m), δ 7.43-7.49 (2H, m) ), Δ 7.58-7.64 (1H, m), δ 8.47 (1H, s), δ 12.68 (1H, br.s)
TOF-MS: 367 for C ₂₀ H ₁₇ F ₂ N ₄ O (M + H)
[0045]
Compound 439 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (2-methoxybenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.87 (3H, s), δ 5.55 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), δ 7.03-7.10 (2H, m) ), Δ 7.31 (1H, m), δ 7.39-7.50 (2H, m), δ 7.55-7.61 (1H, m), δ 8.28 (1H, s), δ 12.63 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C ₁₉ H _Fifteen F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0046]
Compound 441 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (4-methoxybenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.72 (3H, s), δ 5.51 (2H, s), δ 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), δ 7.38 (2H, d, J = 8). 6.6 Hz), δ 7.42-7.48 (2H, m), δ 7.56-7.61 (1H, m), δ 8.46 (1H, s), δ 12.66 (1H, br) .S)
TOF-MS: 369 for C ₁₉ H _Fifteen F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0047]
Compound 448 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (3-ethoxybenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 1.31 (3H, t, J = 6.8 Hz), δ 3.99 (2H, q, J = 6.8 Hz), δ 5.55 (2H, s), δ 6.86 (1H) , Dd, J = 8.4 Hz, 1.9 Hz), δ 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), δ 6.98 (1H, d, J = 1.9 Hz), δ 7.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), δ 7.41-7.50 (2H, m), δ 7.56-7.62 (1H, m), δ 8.48 (1H, s), δ 12.69 (1H, br.s)
TOF-MS: 383 for C ₂₀ H ₁₇ F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0048]
Compound 450 7- (2-Butoxybenzyl) -2- (2,5-difluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), δ 1.37-1.46 (2H, m), δ 1.66-1.78 (2H, m), δ 4.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), δ 5.57 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.2 Hz), δ 7.02 (1H, d, J = 7) .8 Hz), δ 7.12 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 1.4 Hz), δ 7.29 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.9 Hz), δ 7.42-7 .48 (2H, m), δ 7.54-7.61 (1H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 12.64 (1H, br.s)
TOF-MS: 411 for C ₂₂ H ₂₁ F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0049]
Compound 452 7- (4-Butoxybenzyl) -2- (2,5-difluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), δ 1.34-1.48 (2H, m), δ 1.61-1.72 (2H, m), δ 3.93 (2H, t, J = 6.3 Hz), δ 5.51 (2H, s), δ 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), δ 7.36 (2H, d, J = 8) 6.6 Hz), δ 7.42-7.50 (2H, m), δ 7.55-7.61 (1H, m), δ 8.45 (1H, s), δ 12.66 (1H, br) .S)
TOF-MS: 411 for C ₂₂ H ₂₁ F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0050]
Compound 453 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (2-hexyloxybenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz), δ 1.27-1.40 (6H, m), δ 1.72 (2H, m), δ 4.00 (2H, t) , J = 7.7 Hz), δ 5.57 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), δ 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.14 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.1 Hz), δ 7.30 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), δ 7.43-7.48 (2H) , M), δ 7.55-7.60 (1H, m), δ 8.47 (1H, s), δ 12.68 (1H, br.s)
TOF-MS: 439 for C ₂₄ H ₂₅ F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0051]
Compound 457 7- (3-Benzyloxybenzyl) -2- (2,5-difluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 5.07 (2H, s), δ 5.56 (2H, s), δ 6.94-6.98 (2H, m), δ 7.09 (1H, d, J = 1.9 Hz). ), Δ 7.25-7.48 (8H, m), δ 7.56-7.62 (1H, m), δ 8.47 (1H, s), δ 12.68 (1H, br.s). )
TOF-MS: 445 for C ₂₅ H ₁₉ F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0052]
Compound 474 7- (2-Chloro-4-fluorobenzyl) -2- (2,5-difluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 5.69 (2H, s), δ 7.10-7.27 (2H, m), δ 7.43-7.49 (2H, m), δ 7.53-7.63 (2H) , M), δ 8.36 (1H, s), δ 12.70 (1H, br.s)
TOF-MS: 391 for C ₁₈ H ₁₁ ClF ₃ N ₄ O (M + H)
[0053]
Compound 494 2- (2,5-Difluorophenyl) -7- (2-methoxy-3-pyridyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.94 (3H, s), δ 5.53 (2H, s), δ 6.97 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 4.9 Hz), δ 7.41-7.48. (3H, m), δ 7.54-7.61 (1H, m), δ 8.12 (1H, m), δ 8.34 (1H, s), δ 12.64 (1H, br.s) )
TOF-MS: 370 for C ₁₈ H ₁₄ F ₂ N ₅ O ₂ (M + H)
[0054]
Compound 497 7- (2-Butoxy-3-pyridyl) -2- (2,5-difluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), δ 1.37 (2H, m), δ 1.69 (2H, m), δ 4.23 (2H, t, J = 6) 5.5 Hz), δ 5.54 (2H, s), δ 6.96 (1H, dd, J = 7.1 Hz, 4.8 Hz), δ 7.42-7.60 (4H, m), δ 8 .10 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz), δ 8.27 (1H, s), δ 12.60 (1H, br.s)
TOF-MS: 413 for C ₂₁ H ₂₀ F ₂ N ₅ O ₂ (M + H)
[0055]
Compound 539 2- (3,5-Difluorophenyl) -7- (2-methoxybenzyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.86 (3H, s), δ 5.56 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.7 Hz), δ 7.04 (1H, d, J = 8). .1 Hz), δ 7.07 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 1.4 Hz), δ 7.31 (1H, td, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), δ 7.43-7 .53 (1H, m), δ 7.79-7.88 (2H, m), δ 8.28 (1H, s), δ 12.62 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C ₁₉ H _Fifteen F ₂ N ₄ O ₂ (M + H)
[0056]
Compound 647 7- (2-Ethoxybenzyl) -2- (3-methoxyphenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz), δ 3.85 (3H, s), δ 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), δ 5.56 (2H) , S), δ 6.89 (1H, t, J = 7.3 Hz), δ 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz), δ 7.08-7.16 (2H, m), δ 7.26 (1H, m), δ 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), δ 7.64-7.70 (2H, m), δ 8.20 (1H, s), δ 12.47 (1H, br.s)
TOF-MS: 377 for C ₂₁ H ₂₁ N ₄ O ₃ (M + H)
[0057]
Compound 705 7- (2-Chlorobenzyl) -2- (3,5-dimethyloxyphenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.83 (6H, s), δ 5.72 (2H, s), δ 6.66 (1H, t, J = 2.3 Hz), δ 6.95 (1H, dd, J = 7). 0.3 Hz, 1.9 Hz), δ 7.30 (2H, d, J = 2.4 Hz), δ 7.30-7.40 (2H, m), δ 7.53 (1H, dd, J = 7) .3 Hz, 1.6 Hz), δ 8.33 (1H, s), δ 12.50 (1H, br.s)
TOF-MS: 397 for C ₂₀ H ₁₈ ClN ₄ O ₃ (M + H)
[0058]
Compound 805 7- (2-Chlorobenzyl) -2- (2-fluoro-5-methylphenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.36 (3H, s), δ 5.72 (2H, s), δ 6.95 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 1.8 Hz), δ 7.25 (1H, dd). , J = 10.3 Hz, 8.6 Hz), δ 7.29-7.42 (3H, m), δ 7.52-7.56 (2H, m), δ 8.35 (1H, s), δ 12.55 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C ₁₉ H _Fifteen ClFN ₄ O (M + H)
[0059]
Compound 835 7- (4-t-Butylbenzyl) -2- (2-fluoro-5-methylphenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 1.25 (9H, s), δ 2.35 (3H, s), δ 5.55 (2H, s), δ 7.24 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 8.6 Hz) , Δ 7.29-7.40 (5H, m), δ 7.52 (1H, dd, J = 7.3Hz, 1.9Hz), δ 8.45 (1H, s), δ 12.53 ( 1H, br.s)
TOF-MS: 391 for C ₂₃ H ₂₄ FN ₄ O (M + H)
[0060]
Compound 905 7- (2-Chlorobenzyl) -2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.81 (3H, s), δ 5.72 (2H, s), δ 6.95 (1H, m), δ 7.13 (1H, m), δ 7.22-7.41. (4H, m), δ 7.54 (1H, m), δ 8.36 (1H, s), δ 12.59 (1H, br.s)
TOF-MS: 385 for C ₁₉ H _Fifteen ClFN ₄ O ₂ (M + H)
[0061]
Compound 939 2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -7- (2-methoxybenzyl) hypoxanthine ¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.80 (3H, s), δ 3.87 (3H, s), δ 5.55 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.3 Hz), δ 7. 03-7.15 (3H, m), δ 7.23 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 3.2 Hz), δ 7.25-7.35 (2H, m), δ 8.26 ( 1H, s), δ 12.52 (1H, br.s)
TOF-MS: 381 for C ₂₀ H ₁₈ FN ₄ O ₃ (M + H)
[0062]
Compound 1042 7- (2,3-Dimethylbenzyl) -2- (5-dimethylamino-2-fluorophenyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.91 (6H, s), δ 3.81 (6H, s), δ 5.59 (2H, s), δ 6.57-6.64 (1H, m), δ 6.86- 7.05 (4H, m), δ 7.21 (1H, t, J = 9.6 Hz), δ 8.26 (1H, s), δ 12.43 (1H, br.s)
TOF-MS: 424 for C ₂₂ H ₂₃ FN ₅ O ₃ (M + H)
[0063]
Compound 1094 2- (5-Dimethylamino-2-fluorophenyl) -7- (2-methoxy-3-pyridyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 2.91 (6H, s), δ 3.94 (3H, s), δ 5.52 (2H, s), δ 6.86-6.99 (3H, m), δ 7.17. (1H, t, J = 9.5 Hz), δ 7.41 (1H, dd, J = 7.3Hz, 1.6Hz), δ 8.12 (1H, dd, J = 5.0Hz, 2. 0 Hz), δ 8.32 (1H, s), δ 12.45 (1H, br.s)
TOF-MS: 395 for C ₂₀ H ₂₀ FN ₆ O ₂ (M + H)
[0064]
Compound 1239 7- (2-Methoxybenzyl) -2- (3-pyridyl) hypoxanthine
¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d ₆ ): Δ 3.87 (3H, s), δ 5.56 (2H, s), δ 6.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), δ 7.03-7.09 (2H, m) ), Δ 7.31 (1H, td, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz), δ 7.55 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 4.6 Hz), δ 8.26 (1H, s) ), Δ 8.41 (1H, dt, J = 7.9 Hz, 1.9 Hz), δ 8.71 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 1.9 Hz), δ 9.20 (1H, d) , J = 1.9 Hz), δ 12.69 (1H, br.s)
TOF-MS: 334 for C ₁₈ H ₁₆ N ₅ O ₂ (M + H)
Hereinafter, the effects of the compound of the present invention will be specifically described in Examples.
[0065]
(Example 1) Evaluation of HeLa cell proliferation inhibitory action
HeLa S3 cells were placed in a 96-well plate at 2 × 10 ⁴ Cells / 50 μl were added thereto, and diluted solutions of the above-mentioned compounds 106 to 1239 of the present invention were prepared from 200 μM in 4-fold steps in MEM / 10% FBS medium warmed to 37 ° C. ; 100 μM to 4-fold dilution series). CO ₂ After allowing to stand in the incubator for 72 hours, 20 μl of the MTS reagent was added. More CO ₂ After standing for 1 hour in the incubator, the fluorescence intensity was measured with a plate reader (BIO-RAD, Model 450, Ex = 490 nm). The concentration of a drug exhibiting an absorbance of 50% when the absorbance without the addition of the compound is taken as 100% is defined as IC ₅₀ Value. The results are shown in Table 3 below.
[0066]
[Table 3]

[0067]
(Example 2) Evaluation in rat collagen arthritis model
(Preparation of arthritis model)
Biol. Pharm. Bull. 1997 , 20 According to the method described in (6), 694-697, a rat collagen arthritis model was prepared. Specifically, DBA / 1JNCrj mice (9-week-old male, Charles River Japan) were immunized by administering 0.15 mg / mouse of type II collagen, and boosted with the same amount of type II collagen three weeks after the first immunization. Then, a mouse that developed arthritis was prepared.
(Administration of compound)
The compound 235 (50 mg / kg / day) suspended in 0.5% CMC-Na was orally administered to the arthritis mouse prepared as described above five times a week from the first immunization day to the 42nd day. did. Positive subjects received only the same amount of 0.5% CMC-Na.
(Evaluation of compound)
The compounds were evaluated by the following methods.
1) Thickness of hind paws: The thickness of the left and right hind paws was measured once each with a dial tickness gauge, and the average value was defined as the thickness.
2) Arthritis score: The condition of the foot was evaluated in three steps according to the following criteria, and the total of the extremities was used as the score (maximum total 8 points).
0: No symptoms
1: One small joint swells and reddens
2: Swelling and redness of two or more small joints or the entire foot
In the group administered with Compound 235, the thickness of the hind paws was almost normal before the onset of arthritis (FIG. 1), and the arthritic score showed a marked improvement as compared to the positive control. (FIG. 2), the purine derivative of the present invention was found to be also effective for treating arthritis.
[0068]
(Example 3) Formulation example
The formulation example of an oral tablet containing the purine derivative of the present invention as an active ingredient is shown. As an example, a tablet having the following composition was prepared by a conventional method using a powder of compound 235 and a pharmacologically acceptable additive powder.
Compound 235 100 mg
Lactose 120 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropyl cellulose 5 mg
7 mg of sodium carboxymethylcellulose
Magnesium stearate 0.5 mg
[0069]
【The invention's effect】
The purine derivative of the present invention has a microtubule polymerization inhibitory activity and a cell growth inhibitory activity, and suppresses the growth of HeLa cells, which are human cancer cell lines, at a low concentration. Furthermore, it shows a marked effect on a rat collagen arthritis model which is a pharmacological model of rheumatism. Therefore, a drug comprising the purine derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvent adduct thereof is useful as a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell proliferation, specifically, cancer and rheumatism.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the results (thickness of hind paws) in a rat collagen arthritis model.
FIG. 2 is a graph showing results (arthritis score) in a rat collagen arthritis model.

Claims (6)

The following general formula (I):

(X represents a nitrogen atom or C—R ⁴ , R ¹ represents a hydrogen atom or a fluorine atom, and R ² and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoro group. Represents a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a dimethylamino group or a diethylamino group, and R ³ may be substituted with a hydrogen atom or a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B) Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (C), and Ar represents a substituent selected from the group shown in the following (C) Represents a monocyclic or bicyclic aromatic group which may be substituted with, or a monocyclic or bicyclic heteroaromatic group which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (C) .
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group Acetylamino group (B): cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group ( C): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, C ₁ -C ₄ alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, C ₁ -C ₆ alkoxy group, benzyloxy group, trifluoromethoxy group, amino Group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethyl Amino, diethylamino, acetoxy, formylamino, acetylamino, acetyl, cyano, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N- Dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a solvent adduct thereof, as an active ingredient, for treating a disease caused by abnormal cell proliferation. The following general formula (II):

(X, R ¹ , R ² , and R ³ represent the same groups as above, Y represents a nitrogen atom or C—R ⁸ , and R ⁵ , R ⁶ , R ^7, and R ⁸ each independently represent a hydrogen atom, a halogen, An atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B), a hydroxyl group, the following (A) and / or (B): An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following, an amino group, and a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B) An alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, a dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B), or Even if substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A) and / or (B) Represents an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, provided that the substituent shown in (A) is a carbon atom other than a carbon atom directly bonded to an oxygen atom or a nitrogen atom of an alkoxy group, an alkylamino group, a dialkylamino group, or an alkoxycarbonyl group. It may be substituted only on a carbon atom.
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, amino group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group , Acetylamino group (B): cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group)
The therapeutic agent according to claim 1, which comprises a compound represented by the following formula: 3. The therapeutic agent according to claim 1, wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is cancer, rheumatism, diabetes or infectious disease. The therapeutic agent according to claim 1, wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is cancer. 3. The therapeutic agent according to claim 1, wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is rheumatism. The therapeutic agent according to claim 1 or 2, wherein the disease caused by abnormal cell proliferation is rheumatoid arthritis.

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