JP2004107276A - New imidazole derivative and its pharmaceutical application - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なイミダゾール誘導体及びその医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
微小管は、アルファチューブリンとベータチューブリン各１分子からなるヘテロ２量体が基本単位として重合した、すべての真核生物に存在する細胞内構造体であり、通常１３本のプロトフィラメントからなる管状構造を持つ。細胞内の微小管の重合は、微小管末端のチューブリンに結合したグアニンヌクレオチドの水解反応に支配されており、この動的不安定性（微小管ダイナミクス）が、有糸分裂、鞭毛・せん毛運動、オルガネラの輸送、分泌機能、細胞骨格形成、生体膜機能などの多岐にわたり中枢的な機能を果たす上で重要であることが知られている（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９１， ７， ９３；Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９９２， ２１， １４５）。特に、真核生物の有糸分裂期（Ｍ期）において、微小管ダイナミクスの変化は分裂の進行の根幹的役割を担っている。すなわち、長くて安定な間期型微小管はＭ期において不安定となり消失して、代わりに短くて不安定な紡錘体微小管が出現するのであるが、この微小管の再構築による紡錘体形成が起こらないと真核生物細胞は有糸分裂を行えないからである（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９， ２４６， ６２２； Ｃｅｌｌ １９９２， ７１， ５４７）。
【０００３】
細胞増殖抑制作用を持った化合物の医薬品への利用分野としては、主に癌、リウマチ、糖尿病、感染症の治療薬などがある。このうち、最も期待されるのは癌の分野である。微小管系に作用し有糸分裂を阻害する薬剤は、少数の例外を除いてチューブリン結合能を有するが、臨床的にも有用な抗癌剤が多い。臨床で用いられている微小管重合阻害剤としてはＶｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄ類（例えば、非特許文献１参照。）、微小管重合安定化剤としてはＴａｘｏｌ（例えば、非特許文献２参照。）を挙げることができる。しかしながら、単剤で十分な有効性を示す薬剤が少ない、各種抗癌剤に対する耐性が発現する、そしてほとんどの抗癌剤で強い副作用が発現するといった問題点がある。そこで、低毒性かつ有効な抗腫瘍作用、腫瘍転移抑制作用あるいは多剤耐性を獲得した癌種に対して有効な抗腫瘍作用を有する新しい抗癌剤の開発が求められている。
【０００４】
一方慢性関節リウマチは、多発性関節炎を主症状とする目下のところ原因が特定されていない慢性炎症性疾患である。慢性関節リウマチでは滑膜の炎症性浸潤、滑膜細胞の増殖、重層化と血管新生を伴い、病態が進行していく。特に、滑膜細胞の異常、活性化はリウマチの主病変の一つと考えられており、リウマチ患者の関節を調べると、滑膜絨毛の増殖や滑膜組織細胞の多層化などが認められ、増殖・活性化した滑膜細胞の産生するサイトカインやメタロプロテアーゼ、プロスタグランディンにより軟骨・骨破壊が引き起こされる。以上の知見から、滑膜細胞の増殖を抑制できれば慢性関節リウマチの治療が可能になると考えられているが、実際に慢性関節リウマチの治療に使われている微小管に作用する細胞増殖抑制剤はない。
【非特許文献１】
キャンサー メディシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） １９９３， １， ７８２
【非特許文献２】
ジャーナル オブ ザ ナショナル キャンサー インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ） １９９０， ８２， １２４７
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題を解決することを目的としたものである。すなわち本発明の目的は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有する新規なイミダゾール誘導体又はその塩、並びに本化合物を有効成分とする細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌、リウマチ（特には慢性関節リウマチ）の治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療に有効と考えられる化合物について鋭意検討を進めたところ、ある種のイミダゾール誘導体が微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示すことを確認し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で示される新規なイミダゾール誘導体化合物が微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示すことを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）下記の一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
で表されるイミダゾール誘導体又はその塩。
【０００８】
（２）一般式（Ｉ）において、Ａｒが、無置換又は置換のフェニル基である前記（１）記載の化合物。
（３）一般式（Ｉ）において、Ａｒが、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基又はエトキシ基で置換されたフェニル基である前記（１）記載の化合物。
（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
（５）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
（６）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗癌剤。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物を以下にさらに詳細に説明する。
Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ３を表す。
Ｒ１は水素原子、フッ素原子、塩素原子、又はメチル基を表す。
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表す。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせは下記の一般式（ＩＩ）（一般式（Ｉ）の部分構造）で表される芳香族基として表記できる。
【００１０】
【化３】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，３−クロロフェニル基、２，５−クロロフェニル基、３，５−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２，３−メチルフェニル基、２，５−メチルフェニル基、３，５−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、３−アミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基などを挙げることができる。
【００１２】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして好ましいものとしては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−ピリジル基が特に好ましい。
【００１３】
Ａｒは下記（Ａ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基（アリール基）、又は下記（Ａ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環のヘテロ芳香族基（ヘテロアリール基）を表す。Ａｒで示される（Ａ）に示す置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基とは、置換されていない１環又は２環の芳香族、及び（Ａ）に示す置換基で置換されている１環又は２環の芳族基を示す。置換されていない１環又は２環の芳香族基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−インダニル基、５−インダニル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基などを挙げることができる。置換されている１環又は２環の芳香族基とは上に例示された置換されていない芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ａ）に示す群から選択される置換基によって置換された芳香族基を示す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
【００１４】
（Ａ）に示す置換基で置換されていてもよい１環又は２環のヘテロ芳香族基とは、置換されていない１環又は２環のヘテロ芳香族、及び（Ａ）に示す群から選択される置換基で置換されている１環又は２環のヘテロ芳族基を示す。置換されていない１環又は２環のヘテロ芳香族基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、キノリル基などを挙げることができる。（Ａ）に示す群から選択される置換基で置換されている１環又は２環のヘテロ芳香族基とは上に例示された置換されていないヘテロ芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が上記の（Ａ）に示す各置換基によって置換されたヘテロ芳香族基を示す。
【００１５】
Ａｒとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ペンチルオキシフェニル基、３−ペンチルオキシフェニル基、４−ペンチルオキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−エチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−ホルミルアミノフェニル基、３−ホルミルアミノフェニル基、４−ホルミルアミノフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−エトキシフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、４−エトキシ−２−メチルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−４−イル基、１，３−チアゾール−５−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−５−イル基、２−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基などを挙げることができる。
【００１６】
Ａｒとして好ましい構造として、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基が特に好ましい。
【００１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物を具体的に例示すると以下の表１に示す化合物を挙げることができるが、本願のイミダゾール誘導体が以下の表に記載された化合物に限定されるものではない。
なお、表１のＡｒ欄の表記について、例えば「Ｐｈ（２−Ｆ）」と記載されている場合は「２−フルオロフェニル基」を意味する。
【００１８】
【表１】
本発明の化合物は、例えば下記に示される方法に従って調製できる。
【００２０】
【化４】
すなわち、市販の４（５）−アミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリルのアミノ基をベンジリデンで保護し、イミダゾール窒素をＡｒＣＨ２Ｙによりアリールメチル化する。ベンジリデンを脱保護した後、前記式（ＩＩ）で表される基に対応する酸塩化物等を用いてアシル化することにより目的のイミダゾール誘導体を得ることができる。上記製造工程で用いられる各化学反応は有機合成化学の分野で慣用のものであり、文献等を参照することにより実施することができる。
【００２１】
なお、本発明において該化合物の薬理的に許容される塩の好適な例として、薬理的に許容される酸との塩である塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が、及び薬理的に許容されるカチオンを含む塩であるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を例示できる。また、該イミダゾール誘導体の薬理的に許容される塩は、該イミダゾール誘導体と対応する酸又は塩基とを混合し、再結晶などの手段により調製することができる。
【００２２】
本発明のイミダゾール誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物（溶媒和物）は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のイミダゾール誘導体とラクトース、でんぷんなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明の化合物を医薬として用いる場合、その用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に１日当たり０．０１〜１００ ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として有用である。
【００２３】
【実施例】
以下の実施例で本発明の化合物、及びその細胞増殖抑制効果を具体的に示す。
（参考例１） ４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリルの合成
市販の４（５）−アミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル２１．６２ ｇ （２００ ｍｍｏｌ）を、エタノール中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸１水和物存在下、ベンズアルデヒドと反応させることにより、４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル３６．５０ ｇ（収率９３ ％）を得た。
【００２４】
（参考例２） ４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル１．９６ ｇ （１０．０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ ｍｌに懸濁し、ベンジルクロリド中 １．４０ ｍｌ （１２．２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム ２．７７ ｇ （２０．０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。蒸留水を加えて生じた結晶をろ別、洗浄した後テトラヒドロフラン２０ ｍｌに懸濁し、２Ｎ塩酸２０ ｍｌを加えて室温で１晩撹拌した。反応液をトルエン−ヘキサン混合溶媒で抽出してベンズアルデヒドを除き、抽出後の水層を中和することにより生じた結晶をろ別、洗浄、減圧乾燥することにより、４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル１．１８ ｇ（収率６０ ％）を得た。
【００２５】
（参考例３） ４−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに２−クロロベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．８１ ｇ（収率７１ ％）を得た。
【００２６】
（参考例４） ４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル１．９６ ｇ （１０．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに３−クロロベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１．６３ ｇ（収率７０ ％）を得た。
【００２７】
（参考例５） ４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに４−クロロベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．８５ ｇ（収率７３ ％）を得た。
【００２８】
（参考例６） ４−アミノ−１−（２−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに２−メチルベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（２−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．７０ ｇ（収率６６ ％）を得た。
【００２９】
（参考例７） ４−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに３−メチルベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．６７ ｇ（収率６３ ％）を得た。
【００３０】
（参考例８） ４−アミノ−１−（４−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに４−メチルベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（４−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．７５ ｇ（収率７１ ％）を得た。
【００３１】
（参考例９） ４−アミノ−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル１．９６ ｇ （１０．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに４−ｔ−ブチルベンジルブロミドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１．５６ ｇ（収率６１ ％）を得た
【００３２】
（参考例１０） ４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル３．９２ ｇ （２０．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに２−メトキシベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル３．４２ｇ（収率７５ ％）を得た。
【００３３】
（参考例１１） ４−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに３−メトキシベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．７９ ｇ（収率６９ ％）を得た。
【００３４】
（参考例１２） ４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに４−メトキシベンジルクロリドを用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．８４ ｇ（収率７４ ％）を得た。
【００３５】
（参考例１３） ４−アミノ−１−（２−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに２−ピコリルクロリド塩酸塩を用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（２−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．４６ ｇ（収率４６ ％）を得た。
【００３６】
（参考例１４） ４−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル１．９６ ｇ （１０．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．６４ ｇ（収率３２ ％）を得た。
【００３７】
（参考例１５） ４−アミノ−１−（４−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリルの合成
参考例１で得られた４（５）−ベンジリデンアミノ−５（４）−イミダゾールカルボニトリル０．９８ ｇ （５．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンジルクロリドの代わりに４−ピコリルクロリド塩酸塩を用いて参考例２と同様に反応、後処理することにより、４−アミノ−１−（４−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．３９ ｇ（収率３９ ％）を得た。
【００３８】
（実施例１） ４−ベンゾイルアミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）をピリジン２．０ ｍｌに懸濁し、ベンゾイルクロリド １４０ μｌ （１．２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩撹拌した。蒸留水を加えて生じた結晶をろ別、洗浄、精製することにより、４−ベンゾイルアミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル２１７．３ ｍｇ（収率７１ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２９−７．６４ （ ８Ｈ， ｍ ）、δ ７．９８−８．０２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ−ＭＳ）：３０３ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００３９】
（実施例２） １−ベンジル−４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−ベンジル−４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２８３．１ ｍｇ（収率８３ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ５．３５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２９−７．４６ （ ５Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｔ Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．６８ （ １Ｈ， ｄｄｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２．２Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．９５ （ １Ｈ， ｄｔ Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ８．０５ （ １Ｈ， ｔ Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ ８．１９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ： ３３８ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４０】
（実施例３） １−ベンジル−４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物７）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシ安息香酸から別途調製した３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−ベンジル−４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１６０．６ ｍｇ（収率４８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８３ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．３５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．１６（ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．２９−７．４５ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
（実施例４） １−ベンジル−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１３）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりにニコチン酸クロリド塩酸塩を用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−ベンジル−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１７２．８ ｍｇ（収率５６ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２９−７．４６ （ ５Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ４．９Ｈｚ， ０．５Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ）、δ ８．３２ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １．９Ｈｚ）、δ ８．７６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １．５Ｈｚ）、δ ９．１２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ）、δ １１．４５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３０４ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
（実施例５） １−ベンジル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１９）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−ベンジル−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２２４．５ ｍｇ（収率６９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２８−７．４５ （ ７Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３２１ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
（実施例６） １−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物２０）の合成
参考例２で得られた４−アミノ−１−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．１０ ｇ （０．５１ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１４０．１ ｍｇ（収率８２ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．４３ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２８−７．３２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３２−７．５４ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ８．１７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３９ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
（実施例７） １−（２−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１４０）の合成
参考例３で得られた４−アミノ−（２−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５２ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（２−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１３０．０ ｍｇ（収率６８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．０５−７．０８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３６−７．５８ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ８．０７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７３ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
（実施例８） ４−ベンゾイルアミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１５１）の合成
参考例４で得られた４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２４ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−ベンゾイルアミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル２５２．０ ｍｇ（収率７３ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３８ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２３−７．２８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３９−７．６４ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ７．９８−８．０２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３８ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
（実施例９） １−（３−クロロベンジル）−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１５２）の合成
参考例４で得られた４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２４ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（３−クロロベンジル）−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２０６．５ ｍｇ（収率５６ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２３−７．５０ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５６ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
（実施例１０） ４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１５３）の合成
参考例４で得られた４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２４ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル２６６．４ ｍｇ（収率７０ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３８ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．７Ｈｚ ）、δ ７．２３−７．２８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３９−７．５０ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ ）、δ ７．６８ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２．２Ｈｚ， １．１Ｈｚ ）、δ ７．９６ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ８．０６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．８Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７２ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
（実施例１１） １−（３−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物１７０）の合成
参考例４で得られた４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２４ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（３−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２０３．５ ｍｇ（収率５３ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２２−７．２８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３５−７．５５ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７４ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００４９】
（実施例１２） １−（４−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物２００）の合成
参考例５で得られた４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５２ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−クロロベンジル）−４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１２８．６ ｍｇ（収率６７ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．３５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３２ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）、δ ７．３５−７．５４ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．４９ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、δ ８．１６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７３ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００５０】
（実施例１３） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物２３０）の合成
参考例６で得られた４−アミノ−１−（２−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１１ ｇ （０．５２ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１５０．３ ｍｇ（収率８２ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．３６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８４ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．１８−７．２７ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．３６−７．５６ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．０３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５１】
（実施例１４） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物２６０）の合成
参考例７で得られた４−アミノ−１−（３−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１１ ｇ （０．５２ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１０７．４ ｍｇ（収率５９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．０８ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．１７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ７．３０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．３５−７．５４ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．１６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５２】
（実施例１５） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物２９０）
参考例８で得られた４−アミノ−１−（４−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１１ ｇ （０．５２ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メチルベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１０６．０ ｍｇ（収率５８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２３ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２８ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２１ （ ４Ｈ， ｓ ）、δ ７．３５−７．５４ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．１５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５３】
（実施例１６） １−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３６２）の合成
参考例９で得られた４−アミノ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２５ ｇ （０．９８ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２３８．６ ｍｇ（収率６５ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ５．３０ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２５ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．４３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．４４−７．６２ （ ２Ｈ， ｍ）、δ ７．７８−７．８７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７７ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００５４】
（実施例１７） １−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３６７）の合成
参考例９で得られた４−アミノ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２５ ｇ （０．９８ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシ安息香酸から別途調製した３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２１８．８ ｍｇ（収率５７ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ３．８３ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．１３−７．１８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．２５ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．３９−７．４５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ８．１８（ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３８９ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５５】
（実施例１８） １−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３７３）の合成
参考例９で得られた４−アミノ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２５ ｇ （０．９８ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりにニコチン酸クロリド塩酸塩を用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル８３．４ ｍｇ（収率２４ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ５．３０ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２５ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．４３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ４．９Ｈｚ， ０．５Ｈｚ ）、δ ８．１９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．３２ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．０Ｈｚ ）、δ ８．７６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ９．１２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．６Ｈｚ ）、δ１１．４４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６０ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００５６】
（実施例１９） １−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３７９）の合成
参考例９で得られた４−アミノ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２５ ｇ （０．９８ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル２２４．２ ｍｇ（収率６１ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ５．２９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．２５−７．３６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．５４−７．６８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３７７ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００５７】
（実施例２０） １−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３８４）
参考例９で得られた４−アミノ−（４−ｔ−ブチルベンジル）−ベンジル−５−イミダゾールカルボニトリル０．２５ ｇ （０．９８ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から別途調製した２−フルオロ−５−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１５５．６ ｍｇ（収率３９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．２７ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ３．７９ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．０８−７．１７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．２４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．２５ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ ）、δ ７．４４ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ８．１６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ１１．１２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：４０７ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５８】
（実施例２１） ４−ベンゾイルアミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３９１）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２３ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−ベンゾイルアミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル２９８．８ ｍｇ（収率８９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．０８−７．１３ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．４８−７．５４ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５８−７．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．９９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．０１ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、δ １１．１１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００５９】
（実施例２２） ４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３９２）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．４６ ｇ （２．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．５４ ｇ（収率７６ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．４３−７．５１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７９−７．８８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．０１ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５１ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６０】
（実施例２３） ４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３９３）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３−クロロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１３２．５ ｍｇ（収率６９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．８Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．６８ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．９６ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ８．００ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．０６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ １１．０５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６７ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
（実施例２４） １−（２−メトキシベンジル）−４−（３−メチルベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３９４）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−メチルベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（２−メトキシベンジル）−４−（３−メチルベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１５８．５ ｍｇ（収率８７ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３８ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．３３−７．４１ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．８０（ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．８４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．９８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．０５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
（実施例２５） ４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物３９７）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシ安息香酸から別途調製した３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１４９．１ ｍｇ（収率７８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８３ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．１６ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， ２．４Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．３６ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ）、δ ７．４２ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、δ ７．５７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．９９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６３ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
（実施例２６） ４−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４０１）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１４５．３ ｍｇ（収率７５ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．８Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．２Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ，ｔｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， ２．３Ｈｚ ）、δ ７．７２ （ ２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ， ２．２Ｈｚ ）、δ ８．０１ （ １Ｈ，ｓ ）、δ １１．３３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
（実施例２７） １−（２−メトキシベンジル）−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４０３）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりにニコチン酸クロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（２−メトキシベンジル）−４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１１８．６ ｍｇ（収率６８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２８ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ４．９Ｈｚ， ０．８Ｈｚ ）、δ ８．０１ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ８．７６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ９．１２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ ）、δ １１．３８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３４ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６５】
（実施例２８） ４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４０９）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１０９．２ ｍｇ（収率５９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１１ （ １Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ７．２８−７．４０ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．９８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３５１ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６６】
（実施例２９） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４１０）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．４６ ｇ （２．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．５４ ｇ（収率７３ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．７Ｈｚ ）、δ ７．０５−７．１２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３３−７．５４ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．９９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６７】
（実施例３０） ４−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４１４）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２３ ｇ （２．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から別途調製した２−フルオロ−５−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２−フルオロ−５−メトキシベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１８０．１ ｍｇ（収率４７ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．７９ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．０９−７．１８ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．２６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．３Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．９８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．１１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３８１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）
【００６８】
（実施例３１） ４−（２，３−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４１８）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，３−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１１６．０ ｍｇ（収率６０ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．２８−７．４０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ６．１Ｈｚ ）、δ ７．５７−７．６８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．９９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】
（実施例３２） ４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４１９）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２−クロロベンゾイルアミノ）−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１４７．９ ｍｇ（収率７７ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ０．８Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．１２ （ １Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ７．３７ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．５６ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．９６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６７ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
（実施例３３） １−（２−メトキシベンジル）−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４２０）の合成
参考例１０で得られた４−アミノ−１−（２−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２−メチルベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、１−（２−メトキシベンジル）−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）−５−イミダゾールカルボニトリル１４９．７ ｍｇ（収率８２ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， １．０Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．２７ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．２８ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．３３−７．４ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４５ （ １Ｈ ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．９６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １０．９７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１９Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００７１】
（実施例３４） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４４０）の合成
参考例１１で得られた４−アミノ−１−（３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１０７．１ ｍｇ（収率５５ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．７６ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．３０ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ６．８９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）、δ ６．９３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２．４Ｈｚ ）、δ ７．３３ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．３７−７．５４ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．１６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】
（実施例３５） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物４７０）の合成
参考例１２で得られた４−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１２ ｇ （０．５３ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカルボニトリル１３２．１ ｍｇ（収率６８ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．７５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．２５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ ）、δ ７．２８ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ ）、δ ７．３５−７．５３ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．１４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００７３】
（実施例３６） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物８００）の合成
参考例１３で得られた４−アミノ−１−（２−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１０ ｇ （０．５０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（２−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル８９．３ ｍｇ（収率５２ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．４６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３２−７．５５ （ ５Ｈ， ｍ ）、δ７．８６ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ８．１０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．５５ （ １Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝４．７Ｈｚ， １．５Ｈｚ， ０．９Ｈｚ ）、δ １１．３２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４０ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】
（実施例３７） ４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物８１２）の合成
参考例１４で得られた４−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（３−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル２０２．４ ｍｇ（収率５９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．４２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３５−７．５５ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．７１ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．５７ （ １Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ８．５９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）ＴＯＦ−ＭＳ：３４０ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
（実施例３８） ４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物８１７）の合成
参考例１４で得られた４−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに３−メトキシ安息香酸から別途調製した３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル１８２．５ ｍｇ（収率５５ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８３ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．４２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．１３−７．１８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３９−７．４８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．５９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．７１ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １．７Ｈｚ ）、δ ８．２１ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．５８ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ８．６０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．２５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３３４ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）
【００７６】
（実施例３９） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物８３０）の合成
参考例１４で得られた４−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．２０ ｇ （１．０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル２０２．４ ｍｇ（収率５９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．４２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３５−７．５５ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．７１ （ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．５７ （ １Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ８．５９ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １１．３６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４０ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００７７】
（実施例４０） ４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル（化合物８６０）の合成
参考例１５で得られた４−アミノ−１−（４−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル０．１０ ｇ （０．５０ ｍｍｏｌ）を原料に、ベンゾイルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例１と同様に反応、後処理することにより、４−（２，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−ピリジルメチル）−５−イミダゾールカルボニトリル６７．１ ｍｇ（収率３９ ％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．４４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２１ （ ２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．３６−７．５５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．６０ （ ２Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ， ３．５Ｈｚ ）、δ １１．４０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ：３４０ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】
（実施例４１） （ＨｅＬａ細胞増殖抑制作用の評価）
ＨｅＬａ Ｓ３細胞を９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ ５０μｌずつ添加し、３７℃に温めたＭＥＭ ／ １０％ ＦＢＳ培地にて２００μＭから４倍刻みで本発明の化合物の希釈溶液を作成し、各ウェルにそれぞれ５０μｌずつ添加した（終濃度；１００μＭから４倍希釈系列）。ＣＯ２インキュベータ内に７２時間静置した後、ＭＴＳ試薬を２０μｌずつ添加した。さらにＣＯ２インキュベータ内で１時間静置後、蛍光強度をプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ， Ｍｏｄｅｌ ４５０， Ｅｘ＝４９０ｎｍ）で測定した。本発明の化合物が非添加のときの吸光度を１００％とし、５０％の吸光度を示すときの薬物濃度をＩＣ５０値とした。実施例６、７、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６の各化合物を添加した際のＩＣ５０値を以下の表２に示す。
【００７９】
【表２】
（製剤例）
本発明のイミダゾール誘導体を有効成分とする経口錠剤の製剤例を示す。一例として、本発明の化合物４１０の粉末及び薬理的に許容される添加剤粉体などを用い、常法により下記の組成からなる錠剤を調製した。
化合物４１０ ５ ｍｇ
ラクトース １４７．５ ｍｇ
馬れいしょ澱粉 ３５ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ｍｇ
【００８１】
【発明の効果】
本発明のイミダゾール誘導体は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有し、ヒト癌の株化細胞であるＨｅＬａ細胞の増殖を低濃度で抑制する。よって本発明のイミダゾール誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物を含んでなる薬剤は細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌及びリウマチの治療剤として有用である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to novel imidazole derivatives and their pharmaceutical uses.
[0002]
[Prior art]
Microtubules are intracellular structures in all eukaryotes in which a heterodimer consisting of one molecule each of alpha tubulin and beta tubulin is polymerized as a basic unit, and usually consists of 13 protofilaments Has a tubular structure. Intracellular microtubule polymerization is governed by the hydrolysis of guanine nucleotides bound to tubulin at the end of microtubules, and this dynamic instability (microtubule dynamics) is attributed to mitosis, flagella and flagellar movements It is known to be important in performing a wide variety of central functions such as organelle transport, secretory function, cytoskeleton formation, biological membrane function, etc. (Annual Review of Cell Biology). 1991 , 7 , 93; Annual Review of Biophysicsand Biomolecular Structure. 1992 , 21 , 145). In particular, during eukaryotic mitosis (M phase), changes in microtubule dynamics play a fundamental role in the progression of division. In other words, long and stable interphase microtubules become unstable and disappear in M phase, and short and unstable spindle microtubules appear instead. If eukaryotic cells do not undergo mitosis, they cannot undergo mitosis (Science 1989 , 246 , 622; Cell 1992 , 71 , 547).
[0003]
The field of application of compounds having cytostatic activity to pharmaceuticals is mainly for the treatment of cancer, rheumatism, diabetes and infectious diseases. The most promising is the field of cancer. Drugs that act on the microtubule system and inhibit mitosis have tubulin-binding ability with a few exceptions, but there are many clinically useful anticancer drugs. Vinca alkaloids (for example, see Non-Patent Document 1) as microtubule polymerization inhibitors used clinically, and Taxol (for example, see Non-Patent Document 2) as a microtubule polymerization stabilizer. it can. However, there are problems that few agents exhibit sufficient efficacy with a single agent, resistance to various anticancer agents develops, and strong side effects develop in most anticancer agents. Therefore, there is a need for the development of a new anticancer agent having a low toxicity and an effective antitumor effect, a tumor metastasis suppressing effect, or an effective antitumor effect for cancer types that have acquired multidrug resistance.
[0004]
On the other hand, rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease with polyarthritis as the main symptom, the cause of which has not been identified at present. Rheumatoid arthritis is accompanied by inflammatory infiltration of the synovium, proliferation of synovial cells, stratification and angiogenesis, and the disease state progresses. In particular, synovial cell abnormalities and activation are considered to be one of the main lesions of rheumatism.When examining the joints of rheumatic patients, proliferation of synovial villi and multilayering of synovial tissue cells were observed.・ Cartilage and bone destruction are caused by cytokines, metalloproteases, and prostaglandins produced by activated synovial cells. From the above findings, it is thought that if the proliferation of synovial cells can be suppressed, it is possible to treat rheumatoid arthritis, but cytostatic agents that act on microtubules that are actually used in the treatment of rheumatoid arthritis are Absent.
[Non-patent document 1]
Cancer Medicine 1993 , 1 , 782
[Non-patent document 2]
Journal of the National Cancer Institute 1990 , 82 , 1247
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to solve the above problems. That is, an object of the present invention is to provide a novel imidazole derivative or a salt thereof having a microtubule polymerization inhibitory activity and a cell growth inhibitory activity, and a disease caused by abnormal growth of cells containing the present compound as an active ingredient, specifically, cancer, rheumatism and the like. (In particular, to provide a therapeutic agent for rheumatoid arthritis).
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies on compounds that show cell growth inhibitory effects and are considered to be effective in treating diseases caused by abnormal cell growth.As a result, certain imidazole derivatives are caused by microtubule polymerization inhibitory effects. The present invention was confirmed to exhibit a cell growth inhibitory effect, thereby completing the present invention. That is, the present inventors have found that a novel imidazole derivative compound represented by the following general formula (I) exhibits a cell growth inhibitory action due to a microtubule polymerization inhibitory action, and have completed the present invention.
That is, the present invention includes the following inventions.
(1) The following general formula (I):
[0007]
Embedded image
Or an imidazole derivative or a salt thereof.
[0008]
(2) The compound according to the above (1), wherein in the general formula (I), Ar is an unsubstituted or substituted phenyl group.
(3) The compound according to the above (1), wherein in the general formula (I), Ar is a phenyl group substituted by a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group.
(4) A medicament comprising the compound according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
(5) A therapeutic agent for a disease caused by abnormal proliferation of cells, comprising the compound according to any one of (1) to (3) above as an active ingredient.
(6) An anticancer agent comprising the compound according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The compounds of the present invention are described in more detail below.
X is a nitrogen atom or C—R 3 Represents
R 1 Represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a methyl group.
R 2 And R 3 Each independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a dimethylamino group or a diethylamino group.
X, R 1 , R 2 Can be represented as an aromatic group represented by the following general formula (II) (partial structure of general formula (I)).
[0010]
Embedded image
X and R represented by the general formula (II) 1 , R 2 Specifically, a combination of phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3, 5-difluorophenyl group, 2,3-chlorophenyl group, 2,5-chlorophenyl group, 3,5-chlorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 2,3-methylphenyl group, 2,5 -Methylphenyl group, 3,5-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 3,5 -Diethoxyphenyl group, 3-aminophenyl group, 3-methylaminophenyl group, 3-ethylaminophenyl group, 3 Dimethylaminophenyl group, 3-diethylaminophenyl group, 2-fluoro-5-methylphenyl group, 5-ethyl-2-fluorophenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-methoxy Phenyl group, 5-ethoxy-2-fluorophenyl group, 5-dimethylamino-2-fluorophenyl group, 5-diethylamino-2-fluorophenyl group, 3-pyridyl group, 2-fluoro-3-pyridyl group, 5- Fluoro-3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 5-chloro-3-pyridyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 5-methyl-3-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl Group, 5-methoxy-3-pyridyl group, 2-ethoxy-3-pyridyl group, 5-ethoxy-3-pyridyl group and the like. Kill.
[0012]
X and R represented by the general formula (II) 1 , R 2 Preferable examples of the combination of phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, and 3 , 5-Difluorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 2-fluoro-5-methylphenyl group, 5-ethyl-2-fluoro Phenyl group, 2-fluoro-5-trifluoromethylphenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 5-ethoxy-2-fluorophenyl group, 5-dimethylamino-2-fluorophenyl group, 5-diethylamino- 2-fluorophenyl group, 3-pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl group, 5 Examples thereof include a methyl-3-pyridyl group and a 5-methoxy-3-pyridyl group. Among them, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, 3-Difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-fluoro-5-methoxyphenyl, and 3-pyridyl are particularly preferable. preferable.
[0013]
Ar is a monocyclic or bicyclic aromatic group (aryl group) which may be substituted with a substituent selected from the group shown in the following (A), or a substituent selected from the group shown in the following (A) Represents a monocyclic or bicyclic heteroaromatic group (heteroaryl group) which may be substituted. The monocyclic or bicyclic aromatic group which may be substituted with the substituent represented by (A) represented by Ar is an unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic group, and the substituent represented by (A) A monocyclic or bicyclic aromatic group substituted with a group; Examples of the unsubstituted monocyclic or bicyclic aromatic group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-indanyl group, a 5-indanyl group, a 5-tetrahydronaphthyl group, and a 6-tetrahydronaphthyl group. And the like. The substituted monocyclic or bicyclic aromatic group means that one or more hydrogen atoms of the unsubstituted aromatic group exemplified above are selected from the group shown in the following (A). An aromatic group substituted by a substituent is shown.
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, etc. 1 -C 4 C such as alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group and hexyloxy group 1 -C 6 Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino, acetoxy, formylamino, acetylamino, acetyl, cyano, carboxyl , Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group
[0014]
The monocyclic or bicyclic heteroaromatic group which may be substituted with the substituent shown in (A) is selected from unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaromatic and the group shown in (A) A monocyclic or bicyclic heteroaromatic group substituted with a substituent represented by Examples of the unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaromatic group include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl Group, 5-pyrimidinyl group, pyrazinyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, quinolyl And the like. The monocyclic or bicyclic heteroaromatic group substituted with a substituent selected from the group shown in (A) is one or two hydrogen atoms of the unsubstituted heteroaromatic group exemplified above. At least one of them represents a heteroaromatic group substituted by each substituent shown in the above (A).
[0015]
Specific examples of Ar include a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2,3-difluorophenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, and a 2,5-difluorophenyl group. , 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5- Dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl A 2,5-dimethylphenyl group, a 3,4-dimethylphenyl group, a 3,5-dimethylphenyl group, -Ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 2-propylphenyl group, 3-propylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-butylphenyl group, 3-butylphenyl group, 4-butyl Phenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3-hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxy Phenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-ethoxy Phenyl, 2-propoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 3-butoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2-pentyloxyphenyl, 3-pentyloxy Phenyl, 4-pentyloxyphenyl, 2-hexyloxyphenyl, 3-hexyloxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoro Fluoromethoxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group, 2-methylaminophenyl group, 3-methylaminophenyl group, 4-methylaminophenyl group, 2-ethylaminophenyl group , 3-ethylaminophenyl group, 4-ethyla Minophenyl group, 2-dimethylaminophenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 2-diethylaminophenyl group, 3-diethylaminophenyl group, 4-diethylaminophenyl group, 2-acetoxyphenyl group, 3- Acetoxyphenyl group, 4-acetoxyphenyl group, 2-formylaminophenyl group, 3-formylaminophenyl group, 4-formylaminophenyl group, 2-acetylaminophenyl group, 3-acetylaminophenyl group, 4-acetylaminophenyl Group, 2-acetylphenyl group, 3-acetylphenyl group, 4-acetylphenyl group, 2-cyanophenyl group, 3-cyanophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-carboxyphenyl group, 3-carboxyphenyl group, 4-carboxyphenyl , 2-methoxycarbonylphenyl, 3-methoxycarbonylphenyl, 4-methoxycarbonylphenyl, 2-ethoxycarbonylphenyl, 3-ethoxycarbonylphenyl, 4-ethoxycarbonylphenyl, 2-carbamoylphenyl, 3 -Carbamoylphenyl group, 4-carbamoylphenyl group, 2-N-methylcarbamoylphenyl group, 3-N-methylcarbamoylphenyl group, 4-N-methylcarbamoylphenyl group, 2-N-ethylcarbamoylphenyl group, 3-N -Ethylcarbamoylphenyl group, 4-N-ethylcarbamoylphenyl group, 2-N, N-dimethylcarbamoylphenyl group, 3-N, N-dimethylcarbamoylphenyl group, 4-N, N-dimethylcarbamoylphenyl group, 2- N, N-di Tylcarbamoylphenyl group, 3-N, N-diethylcarbamoylphenyl group, 4-N, N-diethylcarbamoylphenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 4-chloro -2-fluorophenyl group, 3-fluoro-2-methylphenyl group, 4-fluoro-2-methylphenyl group, 5-fluoro-2-methylphenyl group, 3-chloro-2-methylphenyl group, 4-chloro -2-methylphenyl group, 5-chloro-2-methylphenyl group, 3-chloro-4-methoxyphenyl group, 4-chloro-2-methoxyphenyl group, 5-chloro-2-methoxyphenyl group, 2-methoxy -3-methylphenyl group, 2-methoxy-4-methylphenyl group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, 3-methoxy-2 -Methylphenyl group, 3-methoxy-4-methylphenyl group, 4-methoxy-2-methylphenyl group, 4-methoxy-3-methylphenyl group, 5-methoxy-2-methylphenyl group, 3-chloro-4 -Ethoxyphenyl group, 4-chloro-2-ethoxyphenyl group, 5-chloro-2-ethoxyphenyl group, 2-ethoxy-3-methylphenyl group, 2-ethoxy-4-methylphenyl group, 2-ethoxy-5 -Methylphenyl group, 3-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-ethoxy-4-methylphenyl group, 4-ethoxy-2-methylphenyl group, 4-ethoxy-3-methylphenyl group, 5-ethoxy-2 -Methylphenyl group, 3-dimethylamino-2-methylphenyl group, 4-dimethylamino-2-methylphenyl group, 5-dimethylamino-2 Methylphenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 5-pyrimidinyl group, pyrazinyl group, 2-furyl Group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 5-imidazolyl group, 1,3-thiazole-2- Yl, 1,3-thiazol-4-yl, 1,3-thiazol-5-yl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl, 1,3 -Oxazol-5-yl group, 2-quinolyl group, 4-quinolyl group, 5-quinolyl group, 6-quinolyl group, 7-quinolyl group, 8-quinolyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 6-methyl 3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 6-chloro-3-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group, 2-ethoxy-3-pyridyl group, Examples thereof include a 6-ethoxy-3-pyridyl group, a 3-chloro-4-pyridyl group, and a 3-methoxy-4-pyridyl group.
[0016]
Preferred structures for Ar include a 2-chlorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 2-methoxyphenyl group, and a 3-methoxyphenyl group. , 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 2-butoxyphenyl, 2-dimethylaminophenyl, 3-dimethylaminophenyl , 4-dimethylaminophenyl, 2-diethylaminophenyl, 3-diethylaminophenyl, 4-diethylaminophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4-chloro-2-methoxyphenyl, 5-chloro- 2-methoxyphenyl group, 2-methoxy-3-methyl Phenyl group, 2-methoxy-4-methylphenyl group, 2-methoxy-5-methylphenyl group, 3-methoxy-2-methylphenyl group, 3-methoxy-4-methylphenyl group, 5-methoxy-2-methyl Phenyl group, 4-chloro-2-ethoxyphenyl group, 5-chloro-2-ethoxyphenyl group, 2-ethoxy-3-methylphenyl group, 2-ethoxy-4-methylphenyl group, 2-ethoxy-5-methyl Phenyl group, 3-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-ethoxy-4-methylphenyl group, 5-ethoxy-2-methylphenyl group, 3-pyridyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 6-methyl -3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 6-chloro-3-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl , 2-ethoxy-3-pyridyl group and 6-ethoxy-3-pyridyl group, among which 2-chlorophenyl group, 3-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, -Methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group, 2-butoxyphenyl group, 2-methyl-3-pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 2-methoxy-3-pyridyl group, A 2-ethoxy-3-pyridyl group is particularly preferred.
[0017]
Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the compounds shown in Table 1 below, but the imidazole derivative of the present application is not limited to the compounds shown in the following table.
In addition, about the description of the Ar column of Table 1, when it describes as "Ph (2-F)", it means "2-fluorophenyl group".
[0018]
[Table 1]
The compound of the present invention can be prepared, for example, according to the method shown below.
[0020]
Embedded image
That is, the amino group of commercially available 4 (5) -amino-5 (4) -imidazolecarbonitrile is protected with benzylidene, and the imidazole nitrogen is replaced with ArCH. 2 Y is arylmethylated. After deprotection of benzylidene, the desired imidazole derivative can be obtained by acylation using an acid chloride or the like corresponding to the group represented by the formula (II). Each chemical reaction used in the above-mentioned production process is commonly used in the field of synthetic organic chemistry, and can be carried out by referring to literatures and the like.
[0021]
In the present invention, preferred examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound include hydrochloride, sulfate, acetate, hydrobromide, and phosphate, which are salts with a pharmacologically acceptable acid. Sodium salt, wherein the salt, succinate, maleate, fumarate, citrate, gluconate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and salts containing pharmaceutically acceptable cations , Potassium salts and calcium salts. In addition, a pharmacologically acceptable salt of the imidazole derivative can be prepared by mixing the imidazole derivative with a corresponding acid or base and recrystallization or the like.
[0022]
The imidazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvent adduct (solvate) thereof is used in various dosage forms such as tablets, capsules, powders, and other oral preparations, as well as injections and external preparations. can do. For example, tablets can be prepared by mixing the imidazole derivative of the present invention with excipients such as lactose and starch, lubricants such as magnesium stearate and talc, and other conventional additives. When the compound of the present invention is used as a medicament, the dose is appropriately determined according to the sex, age, weight, type of disease, symptom and the like of the patient, but is generally 0.01 to 100 mg / kg per day, More preferably, it can be administered in a single dose or in divided doses in the range of 0.1 to 10 mg / kg per day.
The compound of the present invention exhibits a cell growth inhibitory action caused by a microtubule polymerization inhibitory action, and is useful as a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell growth.
[0023]
【Example】
The following examples specifically illustrate the compounds of the present invention and their cell growth inhibitory effects.
Reference Example 1 Synthesis of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile
Reacting 21.62 g (200 mmol) of commercially available 4 (5) -amino-5 (4) -imidazolecarbonitrile with benzaldehyde in ethanol in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate. As a result, 36.50 g of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile was obtained (yield: 93%).
[0024]
Reference Example 2 Synthesis of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile
1.96 g (10.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1 is suspended in 10 ml of N, N-dimethylformamide, and 1 in benzyl chloride. .40 ml (12.2 mmol) and potassium carbonate 2.77 g (20.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The crystals formed by adding distilled water were separated by filtration, washed, suspended in 20 ml of tetrahydrofuran, added with 20 ml of 2N hydrochloric acid, and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was extracted with a toluene-hexane mixed solvent to remove benzaldehyde, and the crystals formed by neutralizing the aqueous layer after extraction were filtered, washed, and dried under reduced pressure to give 4-amino-1-benzyl-. 1.18 g (60% yield) of 5-imidazolecarbonitrile was obtained.
[0025]
Reference Example 3 Synthesis of 4-amino-1- (2-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, using 2-chlorobenzyl chloride instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.81 g (yield 71%) of 4-amino-1- (2-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0026]
Reference Example 4 Synthesis of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 1.96 g (10.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 3-chlorobenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 1.63 g (yield: 70%) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0027]
Reference Example 5 Synthesis of 4-amino-1- (4-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, using 4-chlorobenzyl chloride instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.85 g (yield 73%) of 4-amino-1- (4-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0028]
Reference Example 6 Synthesis of 4-amino-1- (2-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, using 2-methylbenzyl chloride instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.70 g (yield 66%) of 4-amino-1- (2-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0029]
Reference Example 7 Synthesis of 4-amino-1- (3-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 3-methylbenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.67 g (63% yield) of 4-amino-1- (3-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0030]
Reference Example 8 Synthesis of 4-amino-1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 4-methylbenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.75 g (yield 71%) of 4-amino-1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0031]
Reference Example 9 Synthesis of 4-amino-1- (4-t-butylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Starting from 1.96 g (10.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 4-t-butylbenzylbromide was used instead of benzyl chloride. The mixture was reacted and worked up in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 1.56 g (yield 61%) of 4-amino-1- (4-t-butylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0032]
Reference Example 10 Synthesis of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 3.92 g (20.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1 as a raw material, 2-methoxybenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 3.42 g (75% yield) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0033]
Reference Example 11 Synthesis of 4-amino-1- (3-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 3-methoxybenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.79 g (yield: 69%) of 4-amino-1- (3-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0034]
(Reference Example 12) Synthesis of 4-amino-1- (4-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile
Using 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 4-methoxybenzyl chloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.84 g (yield 74%) of 4-amino-1- (4-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0035]
(Reference Example 13) Synthesis of 4-amino-1- (2-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile
Starting from 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 2-picolyl chloride hydrochloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were conducted in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.46 g (yield 46%) of 4-amino-1- (2-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0036]
Reference Example 14 Synthesis of 4-amino-1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile
Starting from 1.96 g (10.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 3-picolyl chloride hydrochloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.64 g (yield 32%) of 4-amino-1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0037]
Reference Example 15 Synthesis of 4-amino-1- (4-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile
Starting from 0.98 g (5.0 mmol) of 4 (5) -benzylideneamino-5 (4) -imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 1, 4-picolyl chloride hydrochloride was used instead of benzyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 2 to obtain 0.39 g (yield 39%) of 4-amino-1- (4-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile.
[0038]
Example 1 Synthesis of 4-benzoylamino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile (Compound 1)
0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2 was suspended in 2.0 ml of pyridine, and 140 μl (1.2 mmol) of benzoyl chloride was suspended. Was added and stirred at room temperature overnight. The crystals formed by adding distilled water were separated by filtration, washed and purified to obtain 217.3 mg of 4-benzoylamino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile (yield: 71%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.35 (2H, s), δ 7.29-7.64 (8H, m), δ 7.98-8.02 (2H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 11.18 (1H, br.s)
Time-of-flight mass spectrometer (TOF-MS): 303 for C 18 H Fifteen N 4 O (M + H)
[0039]
Example 2 Synthesis of 1-benzyl-4- (3-chlorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 3)
Example 1 Using 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2 as a raw material and using 3-chlorobenzoyl chloride instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as described above to obtain 283.1 mg (83% yield) of 1-benzyl-4- (3-chlorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.35 (2H, s), δ 7.29-7.46 (5H, m), δ 7.55 (1H, tJ = 7.8Hz), δ 7.68 (1H, dddJ). = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1.0 Hz), δ 7.95 (1H, dt J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 8.05 (1H, t J = 1.9 Hz), δ 8 .19 (1H, s), δ 11.33 (1H, br.s)
TOF-MS: 338 for C 18 H 14 ClN 4 O (M + H)
[0040]
Example 3 Synthesis of 1-benzyl-4- (3-methoxybenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 7)
Starting from 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2, 3-methoxybenzoic acid was prepared separately from 3-methoxybenzoic acid instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using methoxybenzoyl chloride to give 160.6 mg (yield 48%) of 1-benzyl-4- (3-methoxybenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile. Obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.83 (3H, s), δ 5.35 (2H, s), δ 7.16 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz), δ 7.29 −7.45 (6H, m), δ 7.56 (1H, s), δ 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), δ 8.18 (1H, s), δ 11.19 (1H, br.s)
TOF-MS: 333 for C 19 H 17 N 4 O 2 (M + H)
[0041]
Example 4 Synthesis of 1-benzyl-4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 13)
Example 1 Using 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2 as a raw material and using nicotinic acid chloride hydrochloride instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in the above to give 172.8 mg (56% yield) of 1-benzyl-4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.36 (2H, s), δ 7.29-7.46 (5H, m), δ 7.55 (1H, ddd, J = 8.1Hz, 4.9Hz, 0.5Hz), δ 8.20 (1H, s), δ 8.32 (1H, dt, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz), δ 8.76 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 1.5 Hz), δ 9.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), δ 11.45 (1H, br.s)
TOF-MS: 304 for C 17 H 14 N 5 O (M + H)
[0042]
Example 5 Synthesis of 1-benzyl-4- (2-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 19)
Example 1 Using 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2 as a raw material and using 2-fluorobenzoyl chloride instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as described above to obtain 224.5 mg (yield: 69%) of 1-benzyl-4- (2-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.34 (2H, s), δ 7.28-7.45 (7H, m), δ 7.54-7.69 (2H, m), δ 8.17 (1H, s), δ 11.19 (1H, br.s)
TOF-MS: 321 for C 18 H 14 FN 4 O (M + H)
[0043]
Example 6 Synthesis of 1-benzyl-4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 20)
The reaction was carried out using 0.10 g (0.51 mmol) of 4-amino-1-benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 2 and using 2,5-difluorobenzoyl chloride instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 10.1-benzyl-4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (140.1 mg, yield: 82%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.43 (2H, s), δ 7.28-7.32 (2H, m), δ 7.32-7.54 (6H, m), δ 8.17 (1H, s), δ 11.32 (1H, br.s)
TOF-MS: 339 for C 18 H Thirteen F 2 N 4 O (M + H)
[0044]
Example 7 Synthesis of 1- (2-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 140)
Using 0.12 g (0.52 mmol) of 4-amino- (2-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 3 as a raw material, 3-chlorobenzoyl chloride is used in place of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 130.0 mg of 1- (2-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (yield 68%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.35 (2H, s), δ 7.05-7.08 (1H, m), δ 7.36-7.58 (6H, m), δ 8.07 (1H, s), δ 11.37 (1H, br.s)
TOF-MS: 373 for C 18 H 12 ClF 2 N 4 O (M + H)
[0045]
Example 8 Synthesis of 4-benzoylamino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 151)
The same reaction and post-treatment as in Example 1 were carried out using 0.24 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 4 as a raw material. Thereby, 252.0 mg (yield 73%) of 4-benzoylamino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile was obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.38 (2H, s), δ 7.23-7.28 (1H, m), δ 7.39-7.64 (6H, m), δ 7.98-8.02 (2H) , M), δ 8.19 (1H, s), δ 11.22 (1H, br.s)
TOF-MS: 338 for C 18 H 14 ClN 4 O (M + H)
[0046]
Example 9 Synthesis of 1- (3-chlorobenzyl) -4- (3-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 152)
Starting from 0.24 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 4, 3-fluorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 206.5 mg of 1- (3-chlorobenzyl) -4- (3-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (56% yield). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.37 (2H, s), δ 7.23-7.50 (6H, m), δ 7.54-7.69 (2H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 11.22 (1H, br.s)
TOF-MS: 356 for C 18 H Thirteen ClFN 4 O (M + H)
[0047]
Example 10 Synthesis of 4- (3-chlorobenzoylamino) -1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 153)
Using 0.24 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 4, 3-chlorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 266.4 mg of 4- (3-chlorobenzoylamino) -1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield 70%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.38 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4Hz, 0.7Hz), δ 7.23-7.28 (1H, m), δ 7.39 −7.50 (3H, m), δ 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), δ 7.68 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz, 1.1 Hz), δ 7.96 (1H, dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), δ 8.20 (1H, s), δ 11.37 (1H, br.s)
TOF-MS: 372 for C 18 H 12 Cl 2 N 4 O (M + H)
[0048]
Example 11 Synthesis of 1- (3-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 170)
Starting from 0.24 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 4, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to obtain 203.5 mg (yield) of 1- (3-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile. 53%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.37 (2H, s), δ 7.22-7.28 (1H, m), δ 7.35-7.55 (6H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 11.35 (1H, br.s)
TOF-MS: 374 for C 18 H 12 ClF 2 N 4 O (M + H)
[0049]
Example 12 Synthesis of 1- (4-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 200)
Using 0.12 g (0.52 mmol) of 4-amino-1- (4-chlorobenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 5, 2,5-difluorobenzoyl instead of benzoyl chloride The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 18.6 mg of 1- (4-chlorobenzyl) -4- (2,5-difluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile. 67%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.35 (2H, s), δ 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.35-7.54 (3H, m), δ 7.49 (2H, d) , J = 8.6 Hz), δ 8.16 (1H, s), δ 11.34 (1H, br.s)
TOF-MS: 373 for C 18 H 12 ClF 2 N 4 O (M + H)
[0050]
Example 13 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 230)
Using 0.11 g (0.52 mmol) of 4-amino-1- (2-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 6 as a raw material, 2,5-difluorobenzoyl is used instead of benzoyl chloride. The reaction and after-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 150.3 mg of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield 82%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 2.34 (3H, s), δ 5.36 (2H, s), δ 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), δ 7.18-7.27 (3H, m) ), Δ 7.36-7.56 (3H, m), δ 8.03 (1H, s), δ 11.33 (1H, br.s)
TOF-MS: 353 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0051]
Example 14 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 260)
Using 0.11 g (0.52 mmol) of 4-amino-1- (3-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 7 as a raw material, instead of benzoyl chloride, 2,5-difluorobenzoyl was used. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (107.4 mg, yield). 59%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 2.31 (3H, s), δ 5.29 (2H, s), δ 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), δ 7.13 (1H, s), δ 7 .17 (1H, d, J = 7.6Hz), δ 7.30 (1H, t, J = 7.6Hz), δ 7.35-7.54 (3H, m), δ 8.16 (1H, s), δ 11.30 (1H, br.s)
TOF-MS: 353 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0052]
Example 15 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 290)
Using 0.11 g (0.52 mmol) of 4-amino-1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 8, instead of benzoyl chloride, 2,5-difluorobenzoyl was used. The reaction and after-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 106.0 mg of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-methylbenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield: 58%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 2.23 (3H, s), δ 5.28 (2H, s), δ 7.21 (4H, s), δ 7.35-7.54 (3H, m), δ 8.15 (1H, s), δ 11.29 (1H, br.s)
TOF-MS: 353 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0053]
Example 16 Synthesis of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 362)
Starting from 0.25 g (0.98 mmol) of 4-amino- (4-t-butylbenzyl) -benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 9, 3-fluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 238.6 mg (yield: 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile. 65%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 1.27 (9H, s), δ 5.30 (2H, s), δ 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), δ 7.43 (2H, d, J = 8). .1 Hz), δ 7.44-7.62 (2H, m), δ 7.78-7.87 (2H, m), δ 8.19 (1H, s), δ 11.29 (1H, br) .S)
TOF-MS: 377 for C 22 H 22 FN 4 O (M + H)
[0054]
Example 17 Synthesis of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-methoxybenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 367)
Starting from 0.25 g (0.98 mmol) of 4-amino- (4-t-butylbenzyl) -benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 9, 3-methoxybenzoic acid was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using 3-methoxybenzoyl chloride separately prepared from an acid to give 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-methoxybenzoylamino) -5- 218.8 mg (57% yield) of imidazolecarbonitrile were obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 1.27 (9H, s), δ 3.83 (3H, s), δ 5.29 (2H, s), δ 7.13-7.18 (1H, m), δ 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.39-7.45 (3H, m), δ 7.56 (1H, s), δ 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz) ), Δ 8.18 (1H, s), δ 11.18 (1H, br.s)
TOF-MS: 389 for C 23 H 25 N 4 O 2 (M + H)
[0055]
Example 18 Synthesis of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 373)
Using 0.25 g (0.98 mmol) of 4-amino- (4-t-butylbenzyl) -benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 9 as a raw material, nicotinic chloride hydrochloride was used instead of benzoyl chloride. The salt was reacted and post-treated in the same manner as in Example 1 to give 83.4 mg of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile (yield: 24%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 1.27 (9H, s), δ 5.30 (2H, s), δ 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.43 (2H, d, J = 8). .4 Hz), δ 7.55 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 4.9 Hz, 0.5 Hz), δ 8.19 (1H, s), δ 8.32 (1H, dt, J = 8) .1 Hz, 2.0 Hz), δ 8.76 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 1.6 Hz), δ 9.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), δ 11.44 (1H, br.s)
TOF-MS: 360 for C 21 H 22 N 5 O (M + H)
[0056]
Example 19 Synthesis of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (2-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 379)
Starting from 0.25 g (0.98 mmol) of 4-amino- (4-t-butylbenzyl) -benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 9, 2-fluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 224.2 mg of 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (2-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile. 61%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 1.27 (9H, s), δ 5.29 (2H, s), δ 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), δ 7.25-7.36 (2H, m) ), Δ 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.54-7.68 (2H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 11.18 (1H, br) .S)
TOF-MS: 377 for C 22 H 22 FN 4 O (M + H)
[0057]
Example 20 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (2-fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 384)
Using 0.25 g (0.98 mmol) of 4-amino- (4-t-butylbenzyl) -benzyl-5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 9 as a raw material, 2-fluoro- was used instead of benzoyl chloride. By using 2-fluoro-5-methoxybenzoyl chloride separately prepared from 5-methoxybenzoic acid and reacting and post-treating in the same manner as in Example 1, 1- (4-t-butylbenzyl) -4- (2 -Fluorobenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (155.6 mg, yield 39%) was obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 1.27 (9H, s), δ 3.79 (3H, s), δ 5.29 (2H, s), δ 7.08-7.17 (2H, m), δ 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), δ 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz), δ 8.16 (1H) , S), δ 11.12 (1H, br.s)
TOF-MS: 407 for C 23 H 24 FN 4 O 2 (M + H)
[0058]
Example 21 Synthesis of 4-benzoylamino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 391)
The same reaction and post-treatment as in Example 1 were performed using 0.23 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10 as a raw material. By doing so, 298.8 mg of 4-benzoylamino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile was obtained (89% yield).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.27 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 7.8 Hz), δ 7.08-7.13 (1H, m), δ 7.37 (1H, td, J = 7.7 Hz, 1.4 Hz), δ 7.48-7.54 (2H, m), δ 7.58-7.64 (1H, m), δ 7.99 (1H, s), δ 8.01 (2H, d, J = 6.5Hz), δ 11.11 (1H, br.s)
TOF-MS: 333 for C 19 H 17 N 4 O 2 (M + H)
[0059]
Example 22 Synthesis of 4- (3-fluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 392)
Starting from 0.46 g (2.0 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 3-fluorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were conducted in the same manner as in Example 1 to obtain 0.54 g of 4- (3-fluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield: 76%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.27 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz), δ 7.37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 7 .43-7.51 (1H, m), δ 7.53-7.62 (1H, m), δ 7.79-7.88 (2H, m), δ 8.01 (1H, s), δ 11.24 (1H, br.s)
TOF-MS: 351 for C 19 H 16 FN 4 O 2 (M + H)
[0060]
Example 23 Synthesis of 4- (3-chlorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 393)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 3-chlorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 132.5 mg of 4- (3-chlorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield 69%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.27 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.8 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), δ 7.37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz), δ 7 .55 (1H, t, J = 7.8 Hz), δ 7.68 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 0.9 Hz), δ 7.96 (1H, d, J = 7) .8 Hz), δ 8.00 (1H, s), δ 8.06 (1H, t, J = 1.9 Hz), δ 11.05 (1H, br.s)
TOF-MS: 367 for C 19 H 16 ClN 4 O 2 (M + H)
[0061]
Example 24 Synthesis of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (3-methylbenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 394)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 3-methylbenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 158.5 mg of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (3-methylbenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (yield 87%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 2.38 (3H, s), δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.0 Hz) ), Δ 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), δ 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz), δ 7.33-7.41 (3H, m) ), Δ 7.80 (1H, dd, J = 5.9 Hz, 1.9 Hz), δ 7.84 (1H, s), δ 7.98 (1H, s), δ 11.05 (1H, br) .S)
TOF-MS: 347 for C 20 H 19 N 4 O 2 (M + H)
[0062]
Example 25 Synthesis of 4- (3-methoxybenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 397)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 3-methoxybenzoic acid was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using separately prepared 3-methoxybenzoyl chloride to give 4- (3-methoxybenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile 149. .1 mg (78% yield).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.83 (3H, s), δ 3.84 (3H, s), δ 5.27 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.5 Hz, 0.9 Hz) ), Δ 7.07 (1H, d, J = 7.3Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.6Hz, 1.9Hz), δ 7.16 (1H, ddd, J = 8) 0.3 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz), δ 7.36 (1H, td, J = 7.6 Hz, 1.5 Hz), δ 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), δ 7 .57 (1H, s), δ 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), δ 7.99 (1H, s), δ 11.12 (1H, br.s)
TOF-MS: 363 for C 20 H 19 N 4 O 3 (M + H)
[0063]
Example 26 Synthesis of 4- (3,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 401)
Using 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 3,5-difluorobenzoyl instead of benzoyl chloride The reaction and after-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 145.3 mg of 4- (3,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile. 75%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.27 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.8 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.5 Hz), δ 7.37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz), δ 7 .55 (1H, tt, J = 9.2 Hz, 2.3 Hz), δ 7.72 (2H, dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz), δ 8.01 (1H, s), δ 11 .33 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0064]
Example 27 Synthesis of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 403)
Using 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10 as a raw material, nicotinic acid chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 118.6 mg (68% yield) of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (3-pyridinecarbonylamino) -5-imidazolecarbonitrile. Was.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.28 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.9 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 7.8 Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), δ 7.37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 7 .55 (1H, ddd, J = 8.1 Hz, 4.9 Hz, 0.8 Hz), δ 8.01 (1H, s), δ 8.33 (1H, dt, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz) ), Δ 8.76 (1H, dd, J = 4.7 Hz, 1.5 Hz), δ 9.12 (1H, d, J = 1.4 Hz), δ 11.38 (1H, br.s)
TOF-MS: 334 for C 18 H 16 N 5 O 2 (M + H)
[0065]
Example 28 Synthesis of 4- (2-fluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 409)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 2-fluorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 109.2 mg of 4- (2-fluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield 59%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.11 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.8 Hz), δ 7.28-7.40 (3H, m), δ 7.55-7.69 (2H, m), δ 7.98 (1H, s), δ 11.12 (1H, br.s)
TOF-MS: 351 for C 19 H 16 FN 4 O 2 (M + H)
[0066]
Example 29 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 410)
Starting from 0.46 g (2.0 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 0.54 g of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile. 73%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4Hz, 0.7Hz), δ 7.05-7.12. (2H, m), δ7.33-7.54 (4H, m), δ7.99 (1H, s), δ11.25 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0067]
Example 30 Synthesis of 4- (2-fluoro-5-methoxybenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 414)
Using 0.23 g (2.0 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10 as a raw material, 2-fluoro-5- was used instead of benzoyl chloride. Using 2-fluoro-5-methoxybenzoyl chloride separately prepared from methoxybenzoic acid, the reaction and post-treatment were conducted in the same manner as in Example 1 to obtain 4- (2-fluoro-5-methoxybenzoylamino) -1- ( 180.1 mg (yield 47%) of 2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile was obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.79 (3H, s), δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.97 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.9 Hz) ), Δ 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), δ 7.09-7.18 (3H, m), δ 7.26 (1H, t, J = 9.3 Hz), δ 7 .37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 7.98 (1H, s), δ 11.11 (1H, br.s)
TOF-MS: 381 for C 20 H 18 FN 4 O 3 (M + H)
[0068]
Example 31 Synthesis of 4- (2,3-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 418)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 2,3-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to obtain 116.0 mg of 4- (2,3-difluorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile. 60%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.9 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.13 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 1.4 Hz), δ 7.28-7.40 (2H, m), δ 7.46 (1H, dd) , J = 7.4 Hz, 6.1 Hz), δ 7.57-7.68 (1H, m), δ 7.99 (1H, s), δ 11.30 (1H, br.s).
TOF-MS: 369 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0069]
Example 32 Synthesis of 4- (2-chlorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 419)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 2-chlorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 147.9 mg of 4- (2-chlorobenzoylamino) -1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (77% yield). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.84 (3H, s), δ 5.26 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 0.8 Hz), δ 7.07 (1H, d). , J = 8.1 Hz), δ 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), δ 7.37 (1H, td, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), δ 7.42-7 .56 (4H, m), δ 7.96 (1H, s), δ 11.24 (1H, br.s)
TOF-MS: 367 for C 19 H 16 ClN 4 O 2 (M + H)
[0070]
Example 33 Synthesis of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (2-methylbenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 420)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (2-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 10, 2-methylbenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 149.7 mg of 1- (2-methoxybenzyl) -4- (2-methylbenzoylamino) -5-imidazolecarbonitrile (82% yield). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 2.37 (3H, s), δ 3.84 (3H, s), δ 5.25 (2H, s), δ 6.98 (1H, td, J = 7.4 Hz, 1.0 Hz) ), Δ 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), δ 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz), δ 7.27 (1H, t, J = 7) 6.6 Hz), δ 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), δ 7.33-7.4 (2H, m), δ 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), δ 7.96 (1H, s), δ 10.97 (1H, br.s)
TOF-MS: 347 for C 20 H 19 N 4 O 2 (M + H)
[0071]
Example 34 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 440)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (3-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 11, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (107.1 mg, yield). 55%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.76 (3H, s), δ 5.30 (2H, s), δ 6.84 (1H, br.d, J = 7.6 Hz), δ 6.89 (1H, br.s). ), Δ 6.93 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.4 Hz), δ 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), δ 7.37-7.54 (3H, m ), Δ 8.16 (1H, s), δ 11.31 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0072]
Example 35 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 470)
Starting from 0.12 g (0.53 mmol) of 4-amino-1- (4-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 12, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 132.1 mg of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-methoxybenzyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield: 68%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.75 (3H, s), δ 5.25 (2H, s), δ 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), δ 7.28 (2H, d, J = 8). 0.9 Hz), δ 7.35-7.53 (3H, m), δ 8.14 (1H, s), δ 11.28 (1H, br.s)
TOF-MS: 369 for C 19 H Fifteen F 2 N 4 O 2 (M + H)
[0073]
Example 36 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 800)
Starting from 0.10 g (0.50 mmol) of 4-amino-1- (2-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 13, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 89.3 mg of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (2-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield: 52%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.46 (2H, s), δ 7.32-7.55 (5H, m), δ 7.86 (1H, td, J = 7.8Hz, 1.6Hz), δ 8.10 ( 1H, s), δ 8.55 (1H, ddd, J = 4.7 Hz, 1.5 Hz, 0.9 Hz), δ 11.32 (1H, br.s)
TOF-MS: 340 for C 17 H 12 F 2 N 5 O (M + H)
[0074]
Example 37 Synthesis of 4- (3-fluorobenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 812)
Starting from 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 14, 3-fluorobenzoyl chloride was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 202.4 mg of 4- (3-fluorobenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (yield 59%). Got.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.42 (2H, s), δ 7.35-7.55 (4H, m), δ 7.71 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz), δ 8.20 (1H, s), δ 8.57 (1H, dd, J = 4.9Hz, 1.6Hz), δ 8.59 (1H, s), δ 11.36 (1H, br.s) TOF-MS : 340 for C 17 H 12 F 2 N 5 O (M + H)
[0075]
Example 38 Synthesis of 4- (3-methoxybenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 817)
Starting from 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 14, 3-methoxybenzoic acid was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using separately prepared 3-methoxybenzoyl chloride to give 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazole carboxy. 182.5 mg (55% yield) of nitrile were obtained.
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 3.83 (3H, s), δ 5.42 (2H, s), δ 7.13-7.18 (1H, m), δ 7.39-7.48 (2H, m), δ 7.56 (1H, s), δ 7.59 (1H, d, J = 7.8Hz), δ 7.71 (1H, dt, J = 8.0Hz, 1.7Hz), δ 8.21 (1H, s), δ 8.58 (1H, dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz), δ 8.60 (1H, s), δ 11.25 (1H, br.s)
TOF-MS: 334 for C 18 H 16 N 5 O 2 (M + H)
[0076]
Example 39 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 830)
Starting from 0.20 g (1.0 mmol) of 4-amino-1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 14, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (3-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (202.4 mg, yield). 59%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.42 (2H, s), δ 7.35-7.55 (4H, m), δ 7.71 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz), δ 8.20 (1H, s), δ 8.57 (1H, dd, J = 4.9Hz, 1.6Hz), δ 8.59 (1H, s), δ 11.36 (1H, br.s)
TOF-MS: 340 for C 17 H 12 F 2 N 5 O (M + H)
[0077]
Example 40 Synthesis of 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile (Compound 860)
Starting from 0.10 g (0.50 mmol) of 4-amino-1- (4-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile obtained in Reference Example 15, 2,5-difluorobenzoyl was used instead of benzoyl chloride. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 using chloride to give 4- (2,5-difluorobenzoylamino) -1- (4-pyridylmethyl) -5-imidazolecarbonitrile 67.1 mg (yield). 39%).
1 H-NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ): Δ 5.44 (2H, s), δ 7.21 (2H, dd, J = 4.6 Hz, 1.4 Hz), δ 7.36-7.55 (3H, m), δ 8.18 (1H, s), δ 8.60 (2H, dd, J = 5.1 Hz, 3.5 Hz), δ 11.40 (1H, br.s)
TOF-MS: 340 for C 17 H 12 F 2 N 5 O (M + H)
[0078]
(Example 41) (Evaluation of HeLa cell proliferation inhibitory action)
HeLa S3 cells were placed in a 96-well plate at 2 × 10 4 A diluted solution of the compound of the present invention was prepared from 200 μM in 4-fold increments in MEM / 10% FBS medium warmed to 37 ° C., and 50 μl was added to each well (final concentration; 100 μM). To 4-fold dilution series). CO 2 After allowing to stand in the incubator for 72 hours, 20 μl of the MTS reagent was added. More CO 2 After standing for 1 hour in the incubator, the fluorescence intensity was measured with a plate reader (BIO-RAD, Model 450, Ex = 490 nm). The absorbance when the compound of the present invention was not added was taken as 100%, and the drug concentration when showing an absorbance of 50% was expressed as IC 50 Value. Examples 6, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, IC when each of compounds 33, 34, 35 and 36 was added 50 The values are shown in Table 2 below.
[0079]
[Table 2]
(Formulation example)
1 shows a formulation example of an oral tablet containing the imidazole derivative of the present invention as an active ingredient. As an example, a tablet having the following composition was prepared by a conventional method using a powder of the compound 410 of the present invention and a pharmacologically acceptable additive powder.
Compound 410 5 mg
Lactose 147.5 mg
Potato starch 35 mg
Hydroxypropyl cellulose 5 mg
7 mg of sodium carboxymethylcellulose
Magnesium stearate 0.5 mg
[0081]
【The invention's effect】
The imidazole derivative of the present invention has a microtubule polymerization inhibitory activity and a cell growth inhibitory activity, and suppresses the growth of HeLa cells, which are cell lines of human cancer, at a low concentration. Therefore, a drug comprising the imidazole derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt or a solvent adduct thereof is useful as a therapeutic agent for diseases caused by abnormal cell proliferation, specifically, cancer and rheumatism.
Claims (6)
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表されるイミダゾール誘導体又はその塩。The following general formula (I):
(A): fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, C 1 -C 4 alkyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, trifluoromethoxy group, amino group, methyl Amino group, ethylamino group, dimethylamino group, ethylmethylamino group, diethylamino group, acetoxy group, formylamino group, acetylamino group, acetyl group, cyano group, carboxyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group)
Or an imidazole derivative or a salt thereof.
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