JP2004107246A - Method for producing ketone compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a ketone compound by a coupling reaction using a palladium catalyst from a boron compound. <P>SOLUTION: This method for producing the compound represented by formula (3) (R<SP>1</SP>is a 6 to 10C aryl which may have a substituent, or the like; R<SP>2</SP>is a 6 to 10C aryl which may have a substituent, or the like) is characterized by reacting a compound represented by formula (1) (X is carbonyl or the like) with a compound represented by formula (2) (R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>are each OH) in the presence of the palladium catalyst and an inorganic base hydrate. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を意味する；Ｘは、カルボキシル基、活性化エステル基、式−ＣＯＸ^０（式中、Ｘ^０はハロゲン原子を意味する。）で表わされる基または式−ＣＯ−Ｓ−Ｘ^１（式中Ｘ^１は置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（１）と式
【化７】

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基を意味する；Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、水酸基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ−ル基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリ−ル基または置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基を意味し、またはＲ^３およびＲ^４は一緒になって式−Ｏ−Ａ−Ｏ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ_２−４アルキレン基を意味する。）で表わされる基または式
【化８】

（式中、Ｒ^２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基の水和物の存在下反応させることを特徴とする式
【化９】

（式中Ｒ^１およびＲ^２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物（３）の製造方法；
＜２＞Ｘが式−ＣＯＸ^０（式中、Ｘ^０はハロゲン原子を意味する。）である前記＜１＞記載の製造方法；
＜３＞Ｒ^３およびＲ^４が水酸基、またはＲ^３およびＲ^４が一緒になって式
【化１０】

（式中、Ｒ^５は水素原子またはメチル基を意味する。）
で表わされる基である前記＜１＞または＜２＞記載の製造方法；
＜４＞Ｒ^１が下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基である前記＜１＞〜＜３＞いずれか１記載の製造方法；
＜置換基Ａ群＞
シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−７アシル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基およびホルミル基からなる群；
＜５＞Ｒ^２が前記＜４＞記載の置換基群Ａから選ばれる１から３個の置換基を有していてもよいフェニル基である前記＜１＞〜＜４＞いずれか１記載の製造方法などを特徴とする。
【０００７】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
また化合物は塩を形成してもよく、その無水物、水和物または溶媒和物も総て本発明に含まれる。さらに、化合物は結晶であっても非結晶であってもよく、結晶形に関しても特に限定されるものではない。
【０００８】
［Ｒ^３およびＲ^４の意義］
化合物（２）において、「Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって式−Ｏ−Ａ−Ｏ−（式中、Ａは置換基を有していてもよいＣ_２−４アルキレン基を意味する。）で表わされる基を意味する」とは、式
【化１１】

（式中、Ａは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【０００９】
化合物（２）において、「Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、式
【化１２】

（式中、Ｒ^２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。」とは、式
【化１３】

（式中、Ｒ^２は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【００１０】
化合物（２）において、「Ｒ^３およびＲ^４が一緒になって、式
【化１４】

（式中、Ｒ^５は水素原子またはメチル基を意味する。）で表わされる基を意味する。」とは、式
【化１５】

（式中、Ｒ^２およびＲ^５は前記定義と同意義を意味する。）で表わされる化合物となることを意味する。
【００１１】
本願明細書において表わされる「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。
【００１２】
本願明細書において表わされる「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
【００１３】
本明細書中において表される「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチニル基などが挙げられる。
【００１４】
本願明細書において表わされる「Ｃ_２−４アルキル基」とは、炭素数２〜４個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばエチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基などが挙げられる。
【００１５】
本明細書中において表わされる「Ｃ_２−４アルキレン基」とは前記定義「Ｃ_２−４アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、１，２−エチレン基、１，２−ジメチル−１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中において「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基等があげられる。
【００１７】
本明細書中において表される「Ｃ_３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ_３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチニルオキシ基などが挙げられる。
【００１８】
本明細書中において表される「Ｃ_１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基等があげられる。
【００１９】
本明細書中において表される「Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基であることを意味し、具体的には例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、１−プロピルスルフィニル基、２−プロピルスルフィニル基、２−メチル−１−プロピルスルフィニル基、２−メチル−２−プロピルスルフィニル基、１−ブチルスルフィニル基、２−ブチルスルフィニル基、１−ペンチルスルフィニル基、２−ペンチルスルフィニル基、３−ペンチルスルフィニル基等があげられる。
【００２０】
本明細書中において表される「Ｃ_１−６アルキルスルホニル基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体的には例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、１−プロピルスルホニル基、２−プロピルスルホニル基、２−メチル−１−プロピルスルホニル基、２−メチル−２−プロピルスルホニル基、１−ブチルスルホニル基、２−ブチルスルホニル基、１−ペンチルスルホニル基、２−ペンチルスルホニル基、３−ペンチルスルホニル基等があげられる。
【００２１】
本明細書中において表される「Ｃ_２−７アシル基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等があげられる。
【００２２】
本明細書中において表わされる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００２３】
本明細書中において表される「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
【００２４】
本明細書中において表される「Ｃ_６−１０アリ−ル基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭素水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００２５】
本明細書中において表される「５〜１０員ヘテロアリ−ル基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環式基の環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味する。この「５〜１０員芳香族ヘテロ環式基」における「５〜１０員芳香族ヘテロ環」とは具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロ−ル環、オキサゾ−ル環、イソキサゾ−ル環、チアゾ−ル環、イソチアゾ−ル環、イミダゾ−ル環、トリアゾ−ル環、ピラゾ−ル環、フラザン環、チアジアゾ−ル環、オキサジアゾ−ル環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インド−ル環、イソインド−ル環、インダゾ−ル環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾ−ル環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾ−ル環、ベンズチアゾ−ル環、ベンズチアジアゾ−ル環、ベンズイミダゾ−ル環、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などが挙げられる。好ましくは、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、キノリン環、キナゾリン環、ベンゾフラン環であり、より好ましくはピリジン環、チオフェン環、フラン環である。「５〜１０員芳香族ヘテロ環式基」とは、この「５〜１０員芳香族ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１除いて誘導される一価の基を意味する。
【００２６】
本明細書中において表される「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」と同意義である。当該置換基とは具体的には例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオ−ル基、
（４）ニトロ基、
（５）シアノ基、
（６）ホルミル基、
（７）カルボキシル基、
（８）トリフルオロメチル基、
（９）アミノ基；
（１０）式−Ｔ^１−Ｔ^２（式中、Ｔ^１は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲ^Ｔ−、式−ＣＯ−ＮＲ^Ｔ−、式−ＮＲ^Ｔ−ＣＯ−、式−ＳＯ_２−ＮＲ^Ｔ−または式−ＮＲ^Ｔ−ＳＯ_２−で表わされる基を意味し、Ｔ^２およびＲ^Ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリ−ル基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｔ^２およびＲ^Ｔはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基Ｔ群＞
置換基Ｔ群は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリ−ル基、５〜１０員ヘテロアリ−ル基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基およびＣ_２−７アルコキシカルボニル基で表わされる基からなる群。）で表わされる基など置換基をあげることができる。
【００２７】
本明細書中において表される「パラジウム触媒」とは、具体的には、例えば、パラジウムブラック，塩化パラジウム，酢酸パラジウム，水酸化パラジウム，硝酸パラジウム、テトラアンミンパラジウム（ＩＩ）塩化物水和物、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジニトロジアンミンパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジ−μ−クロロビス（η−アリル）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、プロピオン酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライド等をあげることができる。また担時されたパラジウムとしてパラジウム　オン　カーボン、パラジウム　オン　アルミナ、パラジウム　オン　バリウムサルフェィト等をあげることができる。これらのパラジウム化合物は単独でも触媒として使用できるが、パラジウム金属に配位可能な化合物（以下配位子と呼ぶ）との組み合わせで利用することもできる。配位子としてはトリアリ−ルホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリオルトトリルホスフィンなど）、トリアルキルホスフィン（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）、ビスジフェニルホスフィノメタン、ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジフェニルホスフィノペンタン、ビスジフェニルホスフィノヘキサン、２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ヒ素化合物（トリフェニルアルシンなど）などをあげることができる。好ましくはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
【００２８】
本明細書において「無機塩基の水和物」とは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基に任意の比の水が取り込まれたものを意味し、この「無機塩基の水和物」として好ましくは、炭酸ナトリウム一水和物、フッ化カリウムニ水和物、炭酸セリウム（ＩＩＩ）八水和物、炭酸ジスプロシウム四水和物、炭酸エルビウム二水和物、炭酸マンガン（ＩＩ）ｎ水和物、炭酸ネオジム八水和物、炭酸ナトリウム十水和物、炭酸カリウム・１．５水和物、セスキ炭酸ナトリウム二水和物、炭酸テルビウム（ＩＩＩ）水和物、炭酸イットリウム三水和物、りん酸マグネシウム八水和物、二りん酸ナトリウム十水和物、りん酸三ナトリウム・１２水和物、りん酸亜鉛四水和物、メタほう酸カリウム４／３水和物、こはく酸カリウム三水和物、くえん酸三カリウム一水和物、しゅう酸カリウム二水和物、リン酸カリウム水和物（１〜３水和物）などがあげられるが、好ましくは炭酸ナトリウム一水和物、フッ化カリウムニ水和物、炭酸カリウム・１．５水和物、リン酸カリウム水和物（１〜８水和物）をあげることができ、より好ましくはリン酸カリウム水和物（１〜３水和物）であり、もっとも好ましくはリン酸カリウム水和物（１・５水和物）である。
【００２９】
式−ＣＯ−Ｓ−Ｘ^１として好ましくは、４−ブロモ−１−ブチルチオカルボニル基、エチルチオカルボニル基、４−メチルフェニルチオカルボニル基または式
【化１６】

で表わされる基である。
【００３０】
本明細書中において表される「活性化エステル基」とは、求核試薬による求核攻撃を受け反応しやすいエステル基を意味し、具体的には例えば式−ＣＯ−Ｘ^２（式中Ｘ^２は置換基を有していてもよいフェニル基、１−イミダゾイル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニルオキシ基、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ基を意味する。）で表わされる基、またはアミド結合生成反応に用いられる縮合剤（ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）など）をカルボキシル基に反応させ、形成することのできる活性されたエステル基などをあげることができる。この「活性化エステル基」として好ましくは、式−ＣＯ−Ｘ^３（式中、Ｘ^３はハロゲン原子、フェニルオキシ基またはＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ基を意味する。）で表わされる基である。
【００３１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の詳細について詳細に説明する。
以下の各製造方法の式中において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸは、前記定義と同意義を意味する。
［製造方法Ａ］
【化１７】

化合物（１）と化合物（２）をパラジウム触媒および無機塩基水和物存在下行う、カップリング反応の工程である。
無機塩基水和物としては炭酸ナトリウムの水和物、炭酸カリウムの水和物、フッ化カリウムの水和物、リン酸カリウムの水和物等をあげることができ、好ましくはリン酸カリウム水和物（１．５水和物）である。
パラジウム触媒としてはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウムとトリフェニルホスフィンの組み合わせ、塩化パラジウムとトリフェニルホスフィンの組み合わせ等をあげることができ、好ましくはジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムである。
配位子としてはパラジウムに対して０．５〜４当量がより好ましい。
【００３２】
化合物（２）は化合物（１）に対し０．１〜１０当量の範囲で反応を行うことが好ましく、０．５当量〜３当量の範囲であることがより好ましい。　無機塩基水和物の用いる等量は、特に限定されないが、化合物（１）に対し１．５〜２．５当量で行うことが好ましい。パラジウム触媒の用いる等量は、特に限定されないが、０．００１〜０．５当量が好ましい。
【００３３】
本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されないが、好ましくはトルエンである。
反応は、室温から１５０℃で行うことができ、好ましくは１２０〜１００℃で行い、より好ましくは１１０℃前後で行う。用いる原料の沸点が低い場合はその還流温度で行う。例えばプロピオン酸クロライドを用いる場合は８０℃、アセチルクロライドを用いる場合は４０℃〜６０℃で反応行うことができる。
溶媒量は特に限定されないが、酸クロライドとボロン酸が溶ける量が好ましい。通常　酸クロライド濃度が０．２ｍｏｌ／Ｌ程度が好ましく、０．０１〜０．２５ｍｏｌ／Ｌでおこなうことがより好ましい。
反応操作は特に限定されるものではないが、不活性ガス（窒素またはアルゴン）雰囲気下で行うことが好ましい。
【００３４】
本発明により製造されるケトン類は反応液を濾過し、濾液を濃縮するだけで十分な純度で取り出すことができるが、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することもできる。例えば、反応混合物に水を加え、次いで、ヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、クロマトグラフィ−などにより精製する。
【００３５】
【実施例】
以下の実施例により本発明をより詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
プロピオニルクロリドとフェニルボロン酸との反応における塩基水和物の効果比較（ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム使用）
プロピオフェノンの合成
【化１８】

【００３７】
［実施例１］
フェニルボロン酸（２９３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）にトルエン（１０ｍＬ）を加え攪拌下、プロピオン酸クロリド（１８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下８０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い標題化合物（２．７ｍｇ）含有していることを確認した。収率１％
【００３８】
［実施例２］
炭酸ナトリウム１水和物（３６９ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物２４ｍｇ含有していることを確認した。収率９％
【００３９】
［実施例３］
リン酸カリウム（６３８ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物（９１．６ｍｇ）含有していることを確認した。収率３４％
【００４０】
［実施例４］
フェニルボロン酸（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、プロピオン酸クロリド（９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物９５ｍｇ含有していることを確認した。収率７１％
【表１】

【００４１】
ベンゾイルクロライドと２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの反応における塩基水和物および（無水物＋水添加）の効果比較
２−シアノベンゾフェノンの合成
【化１９】

［実施例５］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２、ＣＡＳ　Ｎｏ．１７２７３２−５２−４］（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ）のトルエン溶液中（５ｍＬ）に攪拌下ベンゾイルクロライド（１１５μＬ、ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったが標題化合物は確認されなかった。収率０％
【００４２】
［実施例６］
炭酸ナトリウム水和物（１８５ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物４．０ｍｇ含有していることを確認した。収率２％
【００４３】
［実施例７］
フッ化カリウム（８７ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１４．７ｍｇ含有していることを確認した。収率７％
【００４４】
［実施例８］
フッ化カリウム２水和物（１４１ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物５１ｍｇ含有していることを確認した。収率２５％
【００４５】
［実施例９］
リン酸カリウム（３２０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２２．９ｍｇ含有していることを確認した。収率１１％
【００４６】
［実施例１０］
リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い、標題化合物１４５．１ｍｇ含有していることを確認した。収率７０％
【００４７】
［実施例１１］
リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）を用いてＮ−メチルピロリドンを溶媒として［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物６．１ｍｇ含有していることを確認した。収率３％
【００４８】
［実施例１２］
炭酸カリウム水和物（２４８ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物９５ｍｇ含有していることを確認した。収率１１％
【００４９】
［実施例１３］
［実施例９］と同様に仕込んだ後、水（４１μＬ、２．２５当量）を加え同様に反応を行い、標題化合物２３．１ｍｇ含有していることを確認した。収率５３％
【表２】

【００５０】
触媒の比較：４−トルオイルクロリドとフェニルボロン酸の反応
４−メチルベンゾフェノンの合成
【化２０】

【００５１】
［実施例１４］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メチルベンゾイルクロライド（１５５ｍｇ）を仕込んだ。雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い標題化合物４４ｍｇ含有していることを確認した。収率２２％
【００５２】
［実施例１５］
触媒として酢酸パラジウム（４．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）を用いて［実施例１４］と同様に反応を行い、標題化合物（１２９ｍｇ）を含有していることを確認した。収率６６％
【００５３】
［実施例１６］
フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例１］と同様に反応を行い標題化合物２０６ｍｇ含有していることを確認した。収率９５％
【表３】

【００５４】
最適条件におけるケトン合成実施例
［実施例１７］
ベンゾフェノンの合成
【化２１】

フェニルボロン酸（２１０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、ベンゾイルクロライド（１４０μＬ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１９９ｍｇ含有していることを確認した。収率９１％
【００５５】
［実施例１８］
２−メチルベンゾフェノンの合成
【化２２】

フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え、攪拌下、２−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物１７７ｍｇ含有していることを確認した。収率８２％
【００５６】
［実施例１９］
３−メチルベンゾフェノンの合成
【化２３】

フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下３−メチルベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２０３ｍｇ含有していることを確認した。収率９４％
【００５７】
［実施例２０］
４−メトキシベンゾフェノンの合成
【化２４】

フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−メトキシベンゾイルクロライド（１９０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２１０ｍｇ含有していることを確認した。収率９０％
【００５８】
［実施例２１］
【００５９】
４−ニトロベンゾフェノンの合成
【化２５】

フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（３６０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、４−ニトロベンゾイルクロライド（１８６ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い、標題化合物１５９ｍｇ含有していることを確認した。収率７０％
【００６０】
［実施例２２］
アセトフェノンの合成
【化２６】

フェニルボロン酸（１６０ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４００ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、アセチルクロライド（８６ｍｇ）を仕込んだ。雰囲気下４０℃で６時間攪拌した。反応液を冷却後、［実施例５］と同様に定量を行い標題化合物８９ｍｇ含有していることを確認した。収率６８％
【００６１】
［実施例２３］
２−メチルベンゾフェノンの合成
【化２７】

２−トリルボロン酸（１９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下、ベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２２３ｍｇを含有していることを確認した。収率９５％
【００６２】
［実施例２４］
３−メチルベンゾフェノンの合成
【化２８】

３−トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２０５ｍｇを含有していることを確認した。収率９１％
【００６３】
［実施例２５］
４−メチルベンゾフェノンの合成
【化２９】

４−トリルボロン酸（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１６０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２１８ｍｇを含有していることを確認した。収率９７％
【００６４】
［実施例２６］
４−メトキシベンゾフェノンの合成
【化３０】

４−メトキシボロン酸（２１８ｍｇ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１４ｍｇ）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（４３０ｍｇ）にトルエン（５ｍＬ）を加え攪拌下ベンゾイルクロライド（１７０ｍｇ）を用いて［実施例５］と同様に反応を行い標題化合物２３２ｍｇを含有していることを確認した。収率９１％
【表４】

【００６５】
（テトラへドロンレタース（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、４０巻、３０５７頁（１９９９年）やテトラへドロンレタース（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、４０巻、３１０９頁（１９９９年）での条件との比較
従来法との比較▲１▼
ベンゾイルクロリドと２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリルの反応
（２−シアノベンゾフェノンの合成）
【化３１】

［比較例１］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］２２４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム３．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１７３ｍｇ、アセトン９ｍＬに攪拌下、ベンゾイルクロライド１１５μＬ（ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン５０ｍｇを含有していることを確認した。収率２４％
【００６６】
［比較例２］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］２２４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム５７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム８１４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トルエン５ｍＬに攪拌下、ベンゾイルクロライド１１５μＬ（ｄ＝１．２１、１．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下１００℃で１４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン５４ｍｇを含有していることを確認した。収率２６％
【００６７】
［実施例２７］
２−（１，３，２−ジオキソボリナン−２−イル）ベンゾニトリル［ＵＳＰａｔ．ＵＳ５８４９９１２］４７０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム３５ｍｇ（５ｍｏｌ％）、リン酸カリウム水和物（１．５水和物）（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）にトルエン５ｍＬを加え攪拌下ベンゾイルクロライド１５５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下１１０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、濾過しＨＰＬＣ定量を行い２−シアノベンゾフェノン２２０ｍｇを含んでいることを確認した。収率９６％
【表５】

【００６８】
従来法との比較▲２▼
プロピオニルクロリドとフェニルボロン酸の反応
プロピオフェノンの合成
【化３２】

［比較例３］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、アセトン（６ｍＬ）に攪拌下プロピオニルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったがプロピオフェノンは確認されなかった。
【００６９】
［比較例４］
フェニルボロン酸（１４６ｍｇ）、塩化パラジウム（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７３ｍｇ）、アセトン（９ｍＬ）に攪拌下プロピオニルクロリド（９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素雰囲気下２０℃で６７時間攪拌した。反応液を濾過し濾液をメタノールで希釈して検量線を用いたＨＰＬＣ定量を行ったがプロピオフェノンは確認されなかった。
【表６】

【発明の効果】
本発明において、ボロン化合物からパラジウム触媒を用いたカップリング反応において、原料として用いるボロン化合物、酸ハロゲン化合物などが反応中、水存在下で不安定な場合、また、反応中水が存在しないと反応の進行が遅い場合に、原料があまり分解せず、かつ反応の進行も早い、よりよいケトン化合物の製造方法を提供することができた。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a ketone compound from a boron compound by a coupling reaction using a palladium catalyst.
[0002]
[Prior art]
The aryl ketone compound and the like obtained in the present invention are useful as raw materials for synthesizing phenylazomethine dentrimer and cyclic phenylazomethine useful as nanoelectronic devices (see Non-Patent Document 1). It is also useful as a raw material for antiplatelet agents (see Patent Document 1).
Conventional methods for producing a ketone compound from a boron compound by a coupling reaction include (1) a method in which boronic acid is reacted in the presence of palladium in acetone or a mixed solvent of acetone / water using sodium carbonate as a base (Non-Patent Document) (2) A method of reacting boronic acid in the presence of palladium in a toluene solvent using cesium carbonate as a base (see Non-Patent Document 32) is known.
In the above method (1) or (2), when the raw material is an acid halide or the like that is unstable in the presence of water or when heated, adding water to the reaction solution results in a low yield. When the raw material has low reactivity, the progress of the reaction is significantly slowed down unless water is added. Also in the method (2), when an acid halide unstable to water is used, the yield is low, and a remarkably long reaction time is required.
[0003]
In particular, as described above, when a lower aliphatic acid halide compound which is easily hydrolyzed or a boronic acid which is unstable to water or heat is used,
(1) If the reactivity of the raw materials used is low,
▲ 2 ▼ If the stability in the presence of water and heating is low,
{Circle around (3)} In addition, when the reaction conditions are such that the boiling point is low, the desired ketone compound cannot be efficiently synthesized, which is not satisfactory as a production method.
[0004]
[Non-Patent Document 1]
Nature, 415, 509 (2002)
[Patent Document 1]
JP-A-08-225508
[Non-Patent Document 2]
Tetrahedron Letters, 40, 3057 (1999)
[Non-Patent Document 3]
Tetrahedron Letters, 40, 3109 (1999)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, in the present invention, in a coupling reaction using a palladium catalyst from a boron compound, a boron compound used as a raw material, an acid halide compound, or the like during the reaction, when unstable in the presence of water, or when there is no water during the reaction. It is an object of the present invention to provide better production methods and reaction conditions in which the raw material does not decompose much and the reaction progresses rapidly when the progress of the reaction is slow.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above circumstances, the present inventor has conducted intensive studies, and found that a boron compound is effective when the raw material is unstable in the presence of water, and is effective when the reaction progresses slowly in the absence of water. An excellent method for producing a ketone compound by a coupling reaction using a palladium catalyst has been found. That is, the present invention provides a formula
Embedded image

(Where R¹Is an optionally substituted C_6-10Aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or C which may have a substituent_1-6X represents a carboxyl group, an activated ester group, a formula -COX⁰(Where X⁰Represents a halogen atom. Or a group represented by the formula -CO-SX¹(Where X¹Is a phenyl group which may have a substituent, or C which may have a substituent_1-6It means an alkyl group. Means a group represented by). ) And a compound (1)
Embedded image

(Where R²Is an optionally substituted C_6-10Aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or C which may have a substituent_2-6An alkynyl group; R³And R⁴Are each independently a hydroxyl group or an optionally substituted C_1-6An alkoxy group, an optionally substituted C_6-10Aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or C which may have a substituent_2-6An alkynyl group, or R³And R⁴Are taken together to form a group of the formula -O-A-O- (wherein A is an optionally substituted C_2-4Means an alkylene group. ) Group or formula
Embedded image

(Where R²Has the same meaning as defined above. Means a group represented by). Wherein the compound (2) is reacted in the presence of a palladium catalyst and a hydrate of an inorganic base.
Embedded image

(Where R¹And R²Has the same meaning as defined above. A method for producing a compound (3) represented by the formula:
<2> X is the formula -COX⁰(Where X⁰Represents a halogen atom. )), The production method according to <1> above;
<3> R³And R⁴Is a hydroxyl group, or R³And R⁴Together expression
Embedded image

(Where R⁵Represents a hydrogen atom or a methyl group. )
The production method according to <1> or <2>, which is a group represented by:
<4> R¹Is a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A or C optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A_1-6The production method according to any one of the above <1> to <3>, which is an alkyl group;
<Substituent group A>
Cyano group, halogen atom, C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, C_2-7Acyl group, nitro group, methylenedioxy group, C_3-8Cycloalkyl group, C_3-8Cycloalkyloxy group, C_1-6Alkylthio group, C_1-6Alkylsulfinyl group, C_1-6The group consisting of alkylsulfonyl and formyl groups;
<5> R²Is a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the substituent group A described in the above <4>, and the method according to any one of the above <1> to <4> is characterized. And
[0007]
In the present specification, the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all the geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes all isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience.
Further, the compounds may form salts, and all anhydrides, hydrates or solvates thereof are also included in the present invention. Further, the compound may be crystalline or non-crystalline, and the crystal form is not particularly limited.
[0008]
[R³And R⁴Significance]
In the compound (2), “R³And R⁴Are taken together to form a group of the formula -O-A-O- (wherein A is an optionally substituted C_2-4Means an alkylene group. ) Means a group represented by the formula:
Embedded image

(Wherein, A has the same meaning as defined above).
[0009]
In the compound (2), “R³And R⁴Together, the expression
Embedded image

(Where R²Has the same meaning as defined above. Means a group represented by). Is the formula
Embedded image

(Where R²Has the same meaning as defined above. )).
[0010]
In the compound (2), “R³And R⁴Together, the expression
Embedded image

(Where R⁵Represents a hydrogen atom or a methyl group. Means a group represented by). Is the formula
Embedded image

(Where R²And R⁵Has the same meaning as defined above. )).
[0011]
"C" represented in the specification of the present application_1-6The “alkyl group” is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, and is a straight-chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. A chain alkyl group, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, Butyl group, 2-butyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 2,2-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl -1-pentyl group, 4-methyl-1-pentyl group, 2-methyl-2-pentyl group, 2-pentyl group, 4-methyl-2-pentyl group, 2-methyl-3-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2,3-dimethyl-1-butyl group, 3,3-dimethyl -1-butyl group, 2,2-dimethyl-1-butyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 3,3-dimethyl-2-butyl group, 2,3-dimethyl-2-butyl group and the like. Can be
[0012]
"C" represented in the specification of the present application_2-6The term "alkynyl group" means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes, for example, an ethynyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a butynyl group, a pentynyl group. And a hexynyl group.
[0013]
"C" represented in the present specification_3-8The “cycloalkyl group” means a cyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctynyl group And the like.
[0014]
"C" represented in the specification of the present application_2-4The “alkyl group” means a linear or branched alkyl group that is a monovalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from an aliphatic hydrocarbon having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples include an ethyl group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-1-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a 1-butyl group, and a 2-butyl group. Can be
[0015]
"C" represented in the present specification_2-4The “alkylene group” is defined as “C_2-4Alkyl group "means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the alkyl group, and specifically, for example, a 1,2-ethylene group, a 1,2-dimethyl-1,2-ethylene group , 1,3-propylene group, tetramethylene group and the like.
[0016]
In the present specification, "C_1-6An “alkoxy group” is defined as “C_1-6"Alkyl group" means an bonded oxy group, specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a 2-methyl-1-propyloxy group, Examples thereof include a methyl-2-propyloxy group, a 1-butyloxy group, a 2-butyloxy group, a 1-pentyloxy group, a 2-pentyloxy group, and a 3-pentyloxy group.
[0017]
"C" represented in the present specification_3-8The “cycloalkyloxy group” is the above-defined “C_3-8"Cycloalkyl group" means an oxy group bonded, specifically, for example, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctynyloxy group And the like.
[0018]
"C" represented in the present specification_1-6“Alkylthio group” is defined as “C_1-6"Alkyl group" means a bonded thio group, specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a 1-propylthio group, a 2-propylthio group, a 2-methyl-1-propylthio group, a 2-methyl-2 -Propylthio group, 1-butylthio group, 2-butylthio group, 1-pentylthio group, 2-pentylthio group, 3-pentylthio group and the like.
[0019]
"C" represented in the present specification_1-6The “alkylsulfinyl group” is defined as “C_1-6Alkyl group '' means a bonded sulfinyl group, specifically, for example, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a 1-propylsulfinyl group, a 2-propylsulfinyl group, a 2-methyl-1-propylsulfinyl group, Examples thereof include a 2-methyl-2-propylsulfinyl group, a 1-butylsulfinyl group, a 2-butylsulfinyl group, a 1-pentylsulfinyl group, a 2-pentylsulfinyl group, and a 3-pentylsulfinyl group.
[0020]
"C" represented in the present specification_1-6The “alkylsulfonyl group” is defined as “C_1-6Alkyl group '' means a bonded sulfonyl group, specifically, for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a 1-propylsulfonyl group, a 2-propylsulfonyl group, a 2-methyl-1-propylsulfonyl group, Examples thereof include a 2-methyl-2-propylsulfonyl group, a 1-butylsulfonyl group, a 2-butylsulfonyl group, a 1-pentylsulfonyl group, a 2-pentylsulfonyl group, and a 3-pentylsulfonyl group.
[0021]
"C" represented in the present specification_2-7An “acyl group” is defined as “C_1-6"Alkyl group" means a bonded carbonyl group, and specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group.
[0022]
The “halogen atom” represented in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0023]
“Hetero atom” as used herein means a sulfur atom, an oxygen atom or a nitrogen atom.
[0024]
"C" represented in the present specification_6-10The "aryl group" refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, for example, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like. Is a phenyl group.
[0025]
The “5- to 10-membered heteroaryl group” represented in the present specification means that the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is 5 to 10, and the number of atoms constituting the ring of the cyclic group is An aromatic cyclic group containing one or more heteroatoms is meant. The "5- to 10-membered aromatic heterocyclic group" in the "5- to 10-membered aromatic heterocyclic group" is specifically, for example, a pyridine ring, a thiophene ring, a furan ring, a pyrrole ring, an oxazole ring. , Isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, triazole ring, pyrazol ring, furazane ring, thiadiazole ring, oxadiazol ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, Pyrazine ring, indole ring, isoindole ring, indazole ring, chromene ring, quinoline ring, isoquinoline ring, cinnoline ring, quinazoline ring, quinoxaline ring, naphthyridine ring, phthalazine ring, purine ring, pteridine ring, thienofuran ring , Imidazothiazole ring, benzofuran ring, benzothiophene ring, benzoxazole ring, benzothiazole ring, benzothiazole , Benzimidazolyl - Le ring, imidazo [1,2-a] pyridine ring, pyrrolopyridine ring, pyrrolopyrimidine ring, and a pyridopyrimidine ring. Preferred are a pyridine ring, a thiophene ring, a furan ring, a quinoline ring, a quinazoline ring and a benzofuran ring, and more preferred are a pyridine ring, a thiophene ring and a furan ring. The “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” means a monovalent group derived by removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group”.
[0026]
The expression “may have a substituent” as used in the present specification has the same meaning as “may have one or more substituents in any combination at a substitutable site”. It is. Specifically, the substituent is, for example,
(1) a halogen atom,
(2) a hydroxyl group,
(3) a thiol group,
(4) nitro group,
(5) a cyano group,
(6) a formyl group,
(7) carboxyl group,
(8) trifluoromethyl group,
(9) an amino group;
(10) Formula -T¹−T²(Where T¹Is a single bond, C_1-6Alkylene group, oxygen atom, sulfur atom, sulfinyl group, sulfonyl group, carbonyl group, formula -O-CO-, formula -CO-O-, formula -NR^T-, Formula -CO-NR^T-, Formula -NR^T-CO-, formula -SO₂-NR^T-Or formula -NR^T-SO₂-Means a group represented by-²And R^TIs independently a hydrogen atom, C_1-6Alkyl group, C_3-8Cycloalkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_6-10An aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, and a 4- to 8-membered heterocyclic group are meant. Where T²And R^TMay have 1 to 3 groups independently selected from the group consisting of the following substituents T.
<Substituent group T>
The substituent T group includes a hydroxyl group, a cyano group, a halogen atom, C_1-6Alkyl group, C_3-8Cycloalkyl group, C_2-6Alkenyl group, C_2-6Alkynyl group, C_6-10Aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, 4- to 8-membered heterocyclic group, C_1-6Alkoxy group, C_1-6Alkylthio group and C_2-7Group consisting of groups represented by alkoxycarbonyl groups. And the like.
[0027]
The “palladium catalyst” represented in the present specification is specifically, for example, palladium black, palladium chloride, palladium acetate, palladium hydroxide, palladium nitrate, tetraamminepalladium (II) chloride hydrate, dichlorobis (Triphenylphosphine) palladium, dinitrodiamminepalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, di-μ-chlorobis (η-allyl) palladium, bis (acetylacetonato) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (acetonitrile) Palladium, palladium propionate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride and the like can be mentioned. . Palladium-on-carbon, palladium-on-alumina, palladium-on-barium sulfate and the like can be given as the supported palladium. These palladium compounds can be used alone as a catalyst, but can also be used in combination with a compound capable of coordinating with palladium metal (hereinafter, referred to as a ligand). Examples of the ligand include triarylphosphine (such as triphenylphosphine and triorthotolylphosphine), trialkylphosphine (such as tri-tert-butylphosphine), bisdiphenylphosphinomethane, bisdiphenylphosphinoethane, and bisdiphenylphosphino. Examples include propane, bisdiphenylphosphinobutane, bisdiphenylphosphinopentane, bisdiphenylphosphinohexane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, and arsenic compounds (such as triphenylarsine). be able to. Preferred is dichlorobis (triphenylphosphine) palladium.
[0028]
As used herein, the term "hydrate of an inorganic base" refers to an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium fluoride, potassium phosphate or the like in which an arbitrary ratio of water is incorporated. The hydrate of ”is preferably sodium carbonate monohydrate, potassium fluoride dihydrate, cerium (III) carbonate octahydrate, dysprosium carbonate tetrahydrate, erbium carbonate dihydrate, manganese carbonate ( II) n-hydrate, neodymium carbonate octahydrate, sodium carbonate decahydrate, potassium carbonate 1.5 hydrate, sodium sesquicarbonate dihydrate, terbium (III) carbonate hydrate, yttrium carbonate Trihydrate, magnesium phosphate octahydrate, sodium diphosphate decahydrate, trisodium phosphate dodecahydrate, zinc phosphate tetrahydrate, potassium metaborate tetrahydrate, Amber Potassium trihydrate, tripotassium citrate monohydrate, potassium oxalate dihydrate, potassium phosphate hydrate (1 to 3 hydrate) and the like are preferable, and sodium carbonate monohydrate is preferable. Hydrate, potassium fluoride dihydrate, potassium carbonate 1.5 hydrate, potassium phosphate hydrate (1 to 8 hydrate), and more preferably potassium phosphate hydrate (1 To trihydrate), and most preferably potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate).
[0029]
Formula -CO-SX¹Is preferably a 4-bromo-1-butylthiocarbonyl group, an ethylthiocarbonyl group, a 4-methylphenylthiocarbonyl group or a compound represented by the formula
Embedded image

Is a group represented by
[0030]
As used herein, the term "activated ester group" refers to an ester group which is susceptible to a nucleophilic attack by a nucleophile and reacts, and specifically, for example, a compound of the formula -CO-X²(Where X²Is an optionally substituted phenyl group, 1-imidazoyl group, C_1-6An alkoxy group, a phenyloxy group which may have a substituent,_1-6It means an alkylcarbonyloxy group. ) Or a condensing agent (DCC (1,3-dicyclohexylcarbodiimide), WSC (1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide), DPPA (diphenylphosphoryl) Azide) can be reacted with a carboxyl group to form an activated ester group. This “activated ester group” is preferably a compound of the formula —CO—X³(Where X³Is a halogen atom, a phenyloxy group or C_1-6It means an alkylcarbonyloxy group. ).
[0031]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, details of the present invention will be described in detail.
In the formulas of the following production methods, R¹, R², R³, R⁴And X have the same meaning as defined above.
[Production method A]
Embedded image

This is a coupling reaction step in which compound (1) and compound (2) are performed in the presence of a palladium catalyst and an inorganic base hydrate.
Examples of the inorganic base hydrate include hydrates of sodium carbonate, hydrates of potassium carbonate, hydrates of potassium fluoride, and hydrates of potassium phosphate. (1.5 hydrate).
Examples of the palladium catalyst include dichlorobistriphenylphosphine palladium, a combination of palladium acetate and triphenylphosphine, a combination of palladium chloride and triphenylphosphine, and preferably dichlorobistriphenylphosphine palladium.
The ligand is more preferably 0.5 to 4 equivalents to palladium.
[0032]
Compound (2) is preferably reacted with compound (1) in the range of 0.1 to 10 equivalents, more preferably in the range of 0.5 equivalents to 3 equivalents.用 い る The amount of the inorganic base hydrate to be used is not particularly limited, but is preferably 1.5 to 2.5 equivalents to the compound (1). The equivalent used of the palladium catalyst is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 0.5 equivalent.
[0033]
Solvents that can be used in the present invention are those that do not inhibit the reaction and are not particularly limited as long as they are usually used in organic synthesis, and include one or more mixed solvents. The mixing ratio is not particularly limited, but is preferably toluene.
The reaction can be performed at room temperature to 150 ° C, preferably at 120 to 100 ° C, and more preferably at about 110 ° C. When the starting material used has a low boiling point, the reaction is carried out at the reflux temperature. For example, the reaction can be carried out at 80 ° C. when using propionic acid chloride, and at 40 ° C. to 60 ° C. when using acetyl chloride.
The amount of the solvent is not particularly limited, but is preferably an amount in which the acid chloride and the boronic acid are soluble. Usually, the concentration of diacid chloride is preferably about 0.2 mol / L, and more preferably 0.01 to 0.25 mol / L.
The reaction operation is not particularly limited, but is preferably performed in an inert gas (nitrogen or argon) atmosphere.
[0034]
The ketones produced according to the present invention can be taken out with sufficient purity by simply filtering the reaction solution and concentrating the filtrate, but the ketones are isolated and purified by a method generally used for the isolation and purification of organic compounds. You can also. For example, water is added to the reaction mixture, and then an organic solvent such as hexane, toluene, xylene, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, ethyl acetate, and butyl acetate is added, and the mixture is extracted. The obtained crude product is purified by distillation, recrystallization, chromatography or the like as necessary.
[0035]
【Example】
The present invention will be described in more detail and specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0036]
Effect of base hydrate on the reaction between propionyl chloride and phenylboronic acid (using dichlorobistriphenylphosphine palladium)
Synthesis of propiophenone
Embedded image

[0037]
[Example 1]
Toluene (10 mL) was added to phenylboronic acid (293 mg, 2.4 mmol), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (28 mg, 0.04 mmol), and sodium carbonate (315 mg, 3 mmol), and propionic acid chloride (185 mg, 2 mmol) was added with stirring. I charged. The mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours under an atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve to confirm that it contained the title compound (2.7 mg). 1% yield
[0038]
[Example 2]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 1] using sodium carbonate monohydrate (369 mg), and it was confirmed that 24 mg of the title compound was contained. 9% yield
[0039]
[Example 3]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 1] using potassium phosphate (638 mg), and it was confirmed that the solution contained the title compound (91.6 mg). 34% yield
[0040]
[Example 4]
Phenylboronic acid (147 mg, 1.2 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg, 0.02 mmol), potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (360 mg, 1.5 mmol) and toluene (5 mL) Was added, and while stirring, propionyl chloride (93 mg, 1.0 mmol) was charged, and the reaction was carried out in the same manner as in [Example 1]. 71% yield
[Table 1]

[0041]
Comparison of the effects of base hydrate and (anhydride + water) on the reaction of benzoyl chloride with 2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile
Synthesis of 2-cyanobenzophenone
Embedded image

[Example 5]
2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile [US Pat. No. 5,849,912, CAS No. 172732-52-4] (224 mg, 1.5 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg, 0.02 mmol) and sodium carbonate (157 mg) in a toluene solution (5 mL) under stirring with benzoyl chloride (115 μL, d = 1). .21, 1.0 mmol). The mixture was stirred at 110 ° C for 4 hours under an atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve, but the title compound was not confirmed. 0% yield
[0042]
[Example 6]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] using sodium carbonate hydrate (185 mg), and it was confirmed that the solution contained 4.0 mg of the title compound. 2% yield
[0043]
[Example 7]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] using potassium fluoride (87 mg), and it was confirmed that it contained 14.7 mg of the title compound. 7% yield
[0044]
Example 8
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] using potassium fluoride dihydrate (141 mg), and it was confirmed that 51 mg of the title compound was contained. 25% yield
[0045]
[Example 9]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] using potassium phosphate (320 mg), and it was confirmed that it contained 22.9 mg of the title compound. 11% yield
[0046]
[Example 10]
The same reaction as in [Example 5] was performed using potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (360 mg), and it was confirmed that the mixture contained 145.1 mg of the title compound. 70% yield
[0047]
[Example 11]
The reaction was carried out using potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (360 mg) and N-methylpyrrolidone as a solvent in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that 6.1 mg of the title compound was contained. did. 3% yield
[0048]
[Example 12]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] using potassium carbonate hydrate (248 mg), and it was confirmed that 95 mg of the title compound was contained. 11% yield
[0049]
Example 13
After charging in the same manner as in [Example 9], water (41 μL, 2.25 equivalents) was added, and the reaction was carried out in the same manner. 53% yield
[Table 2]

[0050]
Comparison of catalysts: Reaction of 4-toluoyl chloride with phenylboronic acid
Synthesis of 4-methylbenzophenone
Embedded image

[0051]
[Example 14]
Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (146 mg), palladium chloride (3.5 mg), triphenylphosphine (21 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (360 mg). -Methylbenzoyl chloride (155 mg) was charged. The mixture was stirred at 110 ° C for 4 hours under an atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve to confirm that it contained 44 mg of the title compound. 22% yield
[0052]
[Example 15]
The reaction was carried out in the same manner as in [Example 14] using palladium acetate (4.5 mg) and triphenylphosphine (21 mg) as catalysts, and it was confirmed that the compound contained the title compound (129 mg). 66% yield
[0053]
[Example 16]
Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (160 mg), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (14 mg), potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (400 mg), and 4-methylbenzoyl chloride (170 mg) was added with stirring. ), And the reaction was carried out in the same manner as in [Example 1] to confirm that the obtained product contained 206 mg of the title compound. 95% yield
[Table 3]

[0054]
Examples of ketone synthesis under optimal conditions
[Example 17]
Synthesis of benzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (210 mg), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (430 mg), and benzoyl chloride (140 μL) was used with stirring. The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that 199 mg of the title compound was contained. 91% yield
[0055]
[Example 18]
Synthesis of 2-methylbenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (160 mg), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (400 mg), and 2-methylbenzoyl chloride (400 mg) was added with stirring. (170 mg), and the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] to confirm that it contained 177 mg of the title compound. 82% yield
[0056]
[Example 19]
Synthesis of 3-methylbenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (160 mg), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (400 mg), and 3-methylbenzoyl chloride (170 mg) was added with stirring. And the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] to confirm that it contained 203 mg of the title compound. 94% yield
[0057]
[Example 20]
Synthesis of 4-methoxybenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (160 mg), dichlorobistriphenylphosphinepalladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (400 mg), and 4-methoxybenzoyl chloride (190 mg) was added with stirring. ), And the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that the obtained product contained 210 mg of the title compound. 90% yield
[0058]
[Example 21]
[0059]
Synthesis of 4-nitrobenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (146 mg), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (360 mg), and 4-nitrobenzoyl chloride (186 mg) was added with stirring. ), And the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] to confirm that it contained 159 mg of the title compound. 70% yield
[0060]
[Example 22]
Synthesis of acetophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to phenylboronic acid (160 mg), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (400 mg), and acetyl chloride (86 mg) was charged with stirring. It is. The mixture was stirred at 40 ° C for 6 hours under an atmosphere. After cooling the reaction solution, quantification was carried out in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that 89 mg of the title compound was contained. 68% yield
[0061]
[Example 23]
Synthesis of 2-methylbenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to 2-tolylboronic acid (197 mg, 1.4 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (430 mg), and benzoyl chloride was added with stirring. (170 mg) and the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that it contained 223 mg of the title compound. 95% yield
[0062]
[Example 24]
Synthesis of 3-methylbenzophenone
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Toluene (5 mL) was added to 3-tolylboronic acid (190 mg, 1.4 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (430 mg), and benzoyl chloride ( (160 mg), and the reaction was carried out in the same manner as in [Example 5] to confirm that it contained 205 mg of the title compound. 91% yield
[0063]
[Example 25]
Synthesis of 4-methylbenzophenone
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Toluene (5 mL) was added to 4-tolylboronic acid (190 mg, 1.4 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), and potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (430 mg), and benzoyl chloride ( (160 mg) to carry out a reaction in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that it contained 218 mg of the title compound. 97% yield
[0064]
[Example 26]
Synthesis of 4-methoxybenzophenone
Embedded image

Toluene (5 mL) was added to 4-methoxyboronic acid (218 mg), dichlorobistriphenylphosphine palladium (14 mg), potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (430 mg), and benzoyl chloride (170 mg) was added with stirring. The reaction was carried out in the same manner as in [Example 5], and it was confirmed that the solution contained 232 mg of the title compound. 91% yield
[Table 4]

[0065]
(Comparison with the conditions in Tetrahedron Letters, Vol. 40, p. 3057 (1999) and Tetrahedron Letters, Vol. 40, p. 3109 (1999)
Comparison with conventional method (1)
Reaction of benzoyl chloride with 2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile
(Synthesis of 2-cyanobenzophenone)
Embedded image

[Comparative Example 1]
2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile [US Pat. US Pat. No. 5,849,912], 224 mg (1.5 mmol), 3.5 mg (0.02 mmol) of palladium chloride, 173 mg of sodium carbonate and 9 mL of acetone were stirred and charged with 115 μL of benzoyl chloride (d = 1.21, 1.0 mmol). The mixture was stirred at 20 ° C for 67 hours under an atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve to confirm that it contained 50 mg of 2-cyanobenzophenone. 24% yield
[0066]
[Comparative Example 2]
2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile [US Pat. US Pat. No. 5,849,912] 224 mg (1.5 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium 57 mg (0.05 mmol), cesium carbonate 814 mg (2.5 mmol), and toluene 5 mL with stirring, benzoyl chloride 115 μL (d = 1.21, 1.0 mmol) Was charged. The mixture was stirred at 100 ° C. for 14 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve to confirm that it contained 54 mg of 2-cyanobenzophenone. 26% yield
[0067]
[Example 27]
2- (1,3,2-dioxoborinan-2-yl) benzonitrile [US Pat. US Pat. No. 5,849,912], 470 mg (2.5 mmol), dichlorobistriphenylphosphine palladium 35 mg (5 mol%), potassium phosphate hydrate (1.5 hydrate) (600 mg, 2.5 mmol), 5 mL of toluene and benzoyl chloride with stirring. 155 mg (1.1 mmol) were charged. The mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution was filtered and quantified by HPLC to confirm that it contained 220 mg of 2-cyanobenzophenone. 96% yield
[Table 5]

[0068]
Comparison with conventional method (2)
Reaction of propionyl chloride with phenylboronic acid
Synthesis of propiophenone
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[Comparative Example 3]
Propionyl chloride (90 μL, 1.03 mmol) was charged to phenylboronic acid (146 mg), palladium chloride (3.5 mg, 0.02 mmol), 1 M aqueous sodium carbonate solution (2 mL), and acetone (6 mL) with stirring. The mixture was stirred at 20 ° C for 67 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve, but no propiophenone was confirmed.
[0069]
[Comparative Example 4]
Propionyl chloride (90 μL, 1.03 mmol) was charged to phenylboronic acid (146 mg), palladium chloride (3.5 mg, 0.02 mmol), sodium carbonate (173 mg), and acetone (9 mL) with stirring. The mixture was stirred at 20 ° C for 67 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was diluted with methanol and subjected to HPLC quantification using a calibration curve, but no propiophenone was confirmed.
[Table 6]

【The invention's effect】
In the present invention, in a coupling reaction using a palladium catalyst from a boron compound, a boron compound used as a raw material, an acid halide compound, or the like during the reaction is unstable in the presence of water, or reacts in the absence of water during the reaction. When the progress of the reaction is slow, it is possible to provide a better method for producing a ketone compound in which the raw material does not decompose much and the progress of the reaction is fast.

Claims (5)

formula

(In the formula, R ¹ represents a C _6-10 aryl group which may have a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or a substituent. means also a _{C 1-6} alkyl group; X is a carboxyl group, an activated ester group, (. wherein, ^{X 0} is mean a halogen atom) wherein -COX ⁰ represented by the group or the formula -CO —SX ¹ (wherein X ¹ represents a phenyl group which may have a substituent or a C _1-6 alkyl group which may have a substituent). The compound (1) represented by the formula:

(Wherein, R ² represents a C _6-10 aryl group which may have a substituent, a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, or a substituent. R ³ and R ⁴ each independently represent a hydroxyl group, an optionally substituted C _1-6 alkoxy group, or an optionally substituted C _2-6 alkynyl group. A good C _6-10 aryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent or a C _2-6 alkynyl group which may have a substituent, or R ³ And R ⁴ together form a group or a group represented by the formula -O-A-O- (where A represents a C _2-4 alkylene group which may have a substituent).

(Wherein, R ² has the same meaning as defined above). Wherein the compound (2) is reacted in the presence of a palladium catalyst and a hydrate of an inorganic base.

(Wherein R ¹ and R ² have the same meanings as defined above). X is (wherein, ^{X 0} represents a halogen atom.) Wherein -COX ⁰ manufacturing method according to claim 1, wherein the. R ³ and R ⁴ are a hydroxyl group, or R ³ and R ⁴ are

The production method according to claim 1, wherein R ⁵ is a group represented by a hydrogen atom or a methyl group. R ¹ may have a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A below, or may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A below. the process according to claim 1, wherein a C _1-6 alkyl group.
<Substituent group A>
Cyano group, halogen atom, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, C _2-7 acyl group, nitro group, methylenedioxy group, C _3-8 cycloalkyl group, C _3-8 cycloalkyloxy And C _1-6 alkylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl and formyl. The method of claim 1, wherein R ² is one to three phenyl group which may have a substituent selected from Substituent Group A in claim 4, wherein.