JP2004083463A - 新規アセチレン系化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】安全性に優れ民間薬として使用経験のある植物から、優れた血糖低下作用及び抗炎症作用を有する新規化合物を特定分離し、またこれを含有する植物エキスを分画して当該新規化合物を含有する画分を採取し、これらを用いて汎用性のある抗炎症性抗糖尿病薬剤を提供しようとするものである。
【解決手段】センダングサ属植物とくにビデンス・ピローサ抽出物の成分である新規アセチレン系化合物、またはこれを含有する画分を配合することによって優れた血糖低下作用あるいは抗炎症作用を発揮する有用な組成物を提供することができる。
以上
【解決手段】センダングサ属植物とくにビデンス・ピローサ抽出物の成分である新規アセチレン系化合物、またはこれを含有する画分を配合することによって優れた血糖低下作用あるいは抗炎症作用を発揮する有用な組成物を提供することができる。
以上
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は血糖低下及び抗炎症作用を有する保健上有用な化合物に関する。
【従来の技術】
【０００２】
糖尿病は生活習慣病の一つであり患者は予備軍を含めると日本に１４７０万人とも言われる大衆病である。また炎症は、ウイルスや細菌による感染を始め外傷、打撲などの手術などの侵襲に対する生体防御反応の一環として起こる正常反応であるが一方では発熱・疼痛・腫脹・機能障害を伴い治療上これを抑制する必要がしばしば起こってくる。
【０００３】
いずれもこれまで天然物からの検索や合成医薬品として血糖低下作用や抗炎症作用に優れた薬物が多数知られており、また実用にも供されているがより優れたものを求める探索努力が各方面において地道に継続されている。
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者等は、安全性に優れ、かつこれらの目的に適した植物を対象に探索を進め、既に民間伝承薬として広く利用されているセンダングサ属の植物から血糖低下作用や抗炎症作用に優れた化合物を検索することによって、新しい血糖降下剤や抗炎症剤を提供しようとするものである。
【０００５】
本発明の化合物は、キク科センダングサ属植物のＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａから発見された文献未載の新規化合物である。Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａで代表されるキク科センダングサ属植物は、特願２０００−１０５５５９に詳述したように、種類も多岐に亘り互いに交配するので変種も多く、植物学上も混乱が見られ、学名、和名、漢名、の対応も交錯していて同定することは極めて困難であるが、本発明で用いられるセンダングサ属植物は以下に掲げるものを包含する。
【０００６】
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．（コセンダングサ、コシロノセンダングサ、咸豊草）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｍｉｎｏｒ（Ｂｌｕｍｅ）Ｓｈｅｒｆｆ（シロバナセンダングサ、シロノセンダングサ、コシロノセンダングサ、コセンダングサ、咸豊草）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｂｉｓｅｔｏｓａ Ｏｈｔａｎｉ ｅｔ Ｓｕｚｕｋｉ（アワユキセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｆ．ｄｅｃｕｍｂｅｎｓ Ｓｃｈｅｒｆｆ（ハイアワユキセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ Ｓｃｈｅｒｆｆ（タチアワユキセンダングサ、ハイアワユキセンダングサを含むこともある）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｂｉｐｏｎｔｉｎｕｓ（シロノセンダングサ、オオバナノセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｂｉｔｅｒｎａｔａ Ｌｏｕｒ．Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ Ｓｃｈｅｒｆｆ（センダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｂｉｐｉｎｎａｔａ Ｌ．（コバノセンダングサ、センダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｃｅｒｎｕａ Ｌ．（ヤナギタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｆｒｏｎｄｏｓａ Ｌ．（アメリカセンダングサ、セイタカタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ Ｗｉｌｌｄ（ホソバノセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｒａｄｉａｔａ Ｔｈｕｉｌｌ．ｖａｒ．ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ （Ｔｕｒｃｚ．）Ｋｉｔａｍｕｒａ（エゾノタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｔｒｉｐａｒｔｉｔａ Ｌ．（タウコギ）
【０００７】
この植物は中国・台湾では主に咸豊草と呼ばれるが異名も多く、同治草、鬼針草、三葉鬼針草、三葉刺針草、刺針草、婆婆針草、白花婆婆針、蝦箝草、符因草、符因頭、赤査某、金盞銀盤、含風草、南風草、蝦公鋏、羞査某仔等の名があり、それぞれがどの学名に相当するのかは明らかでない。
【０００８】
花はキク科特有の形で、白色または黄色の丸みのある花弁のような舌状花が数個、中央には黄褐色の管状花が多数集合している。中には舌状花を欠くものもある。茎は四角で薄紫に着色した節がある。３つまたは５つに羽状に分かれた葉には柄があり、縁にはぎざぎざがあって対生しているものが多い。
【０００９】
日本では本州の暖地以南で見られ、台湾、中国ないし世界の亜熱帯ないし熱帯各地に分布し、草丈は２５ｃｍ〜約１ｍにもなり、通常一年草であるが温暖な気候条件に恵まれると越冬し、花は一年中次々と咲く。動物や人の衣服に付いて運ばれる黒褐色の種子の上部に逆棘のある針があり、針の数も交配のため一定しないものが多い。中国では鬼針草属と呼ばれている。
【００１０】
センダングサ属植物とくにＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａは古来伝承薬として経験的に、全草が糖尿病や炎症性疾患、各種消化器病、各種感染症、リウマチ、等の治療に、アフリカ、中南米、アジア等世界の熱帯〜温帯地域で広く使われてきた。例えば台湾では急・慢性虫垂炎、腎炎、胃腸炎、下痢、インフルエンザ、咽頭炎、歯痛、肝炎、十二指腸炎に広く用いられ、肝臓の保護作用があるとされている。アフリカでは傷の治療や重症悪阻（おそ）、胃痛、便秘、腸内寄生虫、赤痢、下痢、腹痛等に使われてきた。葉の搾汁は火傷や結膜炎、耳炎、さらに止血剤にも用いるという。磨砕した汁や根の料理はマラリアに効くと言われ、ズールー族では新芽を噛んでリウマチの薬としている。中国では腸炎、桿菌赤痢、咽頭炎に使われ、この植物を砕きあるいは煎じて傷の治療や慢性潰瘍に使用される。中央アメリカの島々では搾汁を目薬に、ベネズエラやブラジルでは潰瘍に、ボリビアのアンデスでは血圧を下げるのに使う。また利尿や胆汁分泌促進、風疹や猩猴熱の解熱にも用いる。
【００１１】
発明者等はこれほど使用経験の豊富な、従って安全性に優れた本植物のエキスにつき、ヒトの糖尿病、高脂血症、アトピー性皮膚炎、肝炎、下肢に生じる難治性夏季潰瘍、等に特に効果を認め、また動物実験によっても繰返しその効果を裏付ける結果を得たことから、本植物に含まれる各種化合物を分画し、その単離精製を試み３種の新規化合物の発見に至ったものである。
【００１２】
【測定用機器】
紫外部スペクトル：島津分光光度計ＵＶ１２００８
赤外部スペクトル：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１７２０Ｘ−ＦＴＩＥ分光計
ＭＳスペクトル：日立Ｍ−８０分光計
ＮＭＲスペクトル：Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００、及びｕｎｉｔｙＩｎｏｖａ−５００（溶媒：ＣＤＣｌ３ 、ＣＤ３ ＯＤ、及びｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５ 、内部標準としてテトラメチルシランを用いたδスケール上）
【００１３】
【実験例１】原料からの分画単離
沖縄県宮古島で自生するＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ （和名タチアワユキセンダングサ）を圃場で無農薬栽培し、刈り取った地上部を洗浄、裁断、蒸煮、圧潰、揉解、乾燥工程を経たものを原料とした。原料５００ｇを３．５Ｌの水で３回、還流下に抽出し、６００ｍＬのダイヤイオンＨＰ−２０カラムに通して水で洗浄、カラムは５０％メタノール、次いでメタノールで溶出した。溶出液の半分を７０ｇのＯＤＳカラムに吸着、メタノール／水のメタノールの濃度を順次高めて５０％メタノールで十分溶出し、最後にメタノールで溶出した画分を次の実験に供した。
【００１４】
【実験例２】逆相高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５ｐｈ［５μ、１．０×２５ｃｍ］、カラム温度３０℃
移動相：ＣＨ３ ＣＮ−１％ＡｃＯＨ［１０．５％−６０％］、５０分、ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ、流速２ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
得られたＨＰＬＣの各ピークをさらにＨＰＬＣにかけて精製し、単離した成分の各種スペクトルデータや分解反応生成物の解析から化合物を同定、その構造を決定した。
【００１５】
実験例２の結果、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ´、Ｂ´、Ｃ´の化合物が構造決定された。その構造式を図１に示す。
【図１】得られた化合物の構造式
【００１６】
この内、Ａ、Ｂ、Ｃは文献未載の新規化合物で、その１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲデータは表１のとおりである。
【表１】化合物Ａ、Ｂ、及びＣの１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲデータ
【００１７】
これらの化合物のＮＭＲ以外の特性データは次のとおりである。
【００１８】
Ａ：１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５（Ｅ）−ｔｒｉｄｅｃｅｎｅ−７，９，１１−ｔｒｉｙｎｅ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙ−２−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１５−１−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００１９】
Ａ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２３Ｈ２８Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．１５７４（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．４ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ＋５．１゜（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５８８，３４２４（ＯＨ），２２２５（Ｃ≡Ｃ），１７３６（ＣＯＯＲ），１０７７，１０２９（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．７５），３０７．０（３．８８），２８９．０（３．８１），２７２．０（３．５９），２５７．０（３．４０），２４１．０（４．６４），２３４．０（４．６２），２１０．５（４．３２）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２０】
Ｂ：ｔｒｉｄｅｃａ−５，７，９，１１−ｔｅｔｒａｙｎ−１，２−ｄｉｏｌ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙｌ−２−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１６−１−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８７（Ｍ＋Ｋ）＋．
【００２１】
Ｂ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２３Ｈ２６Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．１４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．１ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ＋２．５゜（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５４０，３４３６（ＯＨ），２２２９（Ｃ≡Ｃ），１７２９（ＣＯＯＲ），１０７０，１０３５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ：３２９．０（３．４５），３０８．０（３．５８），２８９．０（３．５６），２７３．０（３．４７），２３５．５（４．７７），２２５．０（４．７０），２１５．０（４．４７）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２２】
Ｃ：ｔｅｔｒａｄｅｃａ−６（Ｅ）−ｅｎ−８，１０，１２−ｔｒｉｙｎ−１，３−ｄｉｏｌ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙｌ−３−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１７−３−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．１７６５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｅｒｒｏｒ：０．６ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ−２８．７゜（ｃ＝０．２９， ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４６（ＯＨ），２２２３（Ｃ≡Ｃ），１７２８（ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ），１０７７，１０２９（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．７８），３０８．０（３．９１），２８９．０（３．８６），２７２．５（３．６５），２４２．０（４．６３），２３３．０（４．５８），２１０．５（４．３２）．
【００２３】
Ｃ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，５０１（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１９１７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．２ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ−２０．２゜（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５８７，３５６７，３５２３（ＯＨ），２２２３（Ｃ≡Ｃ），１７３７（ＣＯＯＲ），１０７８，１０２５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．８３），３０８．０（３．９７），２８９．０（３．９０），２７２．５（３．７０），２５７．５（２．５０），２４２．０（４．６３），２３２．０（４．６１），２１０．０（４．３９）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２４】
【活性評価】
Ａ、Ｂ、Ｃの化合物は、Ｒｏｓａ Ｐ．Ｕｂｉｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．［Ｐｌａｎｔ Ｍｅｄ．６６，８２（２０００）］が血糖を有意に低下させたと報告した化合物や、Ｒａｃｈｅｌ Ｌ．Ｃ．Ｐｅｒｅｉｌａ ｅｔ ａｌ．［Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４３，３１（１９９９）］が抗炎症効果を裏付けると報告した化合物と構造上極めて近いことから、Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．の血糖低下作用や抗炎症作用を支える化合物群の一つであることは間違いないことと考えられる。
【００２５】
【実施例１】
調製用高速液体クロマトグラフィー装置を用いて実験例１、２と同様の条件で得られた化合物Ａ、Ｂ、Ｃの各画分から減圧濃縮によってメタノールを除き動物実験に供した。４週齢の雄Ｃ３Ｈマウスを対照群、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）群、試験群４群の各群３匹、計１８匹用意し、ＳＴＺ群と試験群には体重ｋｇあたりＳＴＺ１５０ｍｇを初日と翌日に腹腔内注射した。対照群とＳＴＺ群は標準飼料を、試験群（Ａ〜Ｃ）は標準飼料に上記Ａ、Ｂ、Ｃの画分を、試験群（画分）は実験例１の最後のメタノール溶出画分（減圧下メタノールを除去）を、それぞれ原料（ビデンス・ピローサ加工乾燥物）に換算してマウス体重１ｋｇあたり３０ｇ程度の摂取量になるよう混入して自由に摂取させた。２週間後、各群の血糖を測定した所、各群平均値で対照群２１３、ＳＴＺ群６８３、試験群（Ａ）５１６、試験群（Ｂ）４７６、試験群（Ｃ）４９８、試験群（画分）３９０ｍｇ／ｄＬで、いずれも有意差が認められた。
【００２６】
【実施例２】
ボランティア女性３人の左右上腕内側部それぞれ５カ所に、ラウリル硫酸ソーダ１０％水溶液を染み込ませたカットバンを５時間貼って発赤を起こさせ、これを除去清拭して後、１カ所は市販の日焼け用クリーム、１カ所は実験例１の最後のメタノール溶出画分、あとの３カ所は実施例１で得た化合物Ａ、Ｂ、Ｃの画分を染み込ませたカットバンを貼って２４時間後、４８時間後、７２時間後に観察したところ、市販の日焼け用クリームは発赤が次第に薄くなるものの最後まで消えなかったが、実験例１のメタノール溶出画分及び化合物Ａ、Ｂ、Ｃの画分ではいずれも１日で発赤が消失していた。すなわち、かなり強力な抗炎症性を示した。
【産業上の利用分野】
本発明は血糖低下及び抗炎症作用を有する保健上有用な化合物に関する。
【従来の技術】
【０００２】
糖尿病は生活習慣病の一つであり患者は予備軍を含めると日本に１４７０万人とも言われる大衆病である。また炎症は、ウイルスや細菌による感染を始め外傷、打撲などの手術などの侵襲に対する生体防御反応の一環として起こる正常反応であるが一方では発熱・疼痛・腫脹・機能障害を伴い治療上これを抑制する必要がしばしば起こってくる。
【０００３】
いずれもこれまで天然物からの検索や合成医薬品として血糖低下作用や抗炎症作用に優れた薬物が多数知られており、また実用にも供されているがより優れたものを求める探索努力が各方面において地道に継続されている。
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者等は、安全性に優れ、かつこれらの目的に適した植物を対象に探索を進め、既に民間伝承薬として広く利用されているセンダングサ属の植物から血糖低下作用や抗炎症作用に優れた化合物を検索することによって、新しい血糖降下剤や抗炎症剤を提供しようとするものである。
【０００５】
本発明の化合物は、キク科センダングサ属植物のＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａから発見された文献未載の新規化合物である。Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａで代表されるキク科センダングサ属植物は、特願２０００−１０５５５９に詳述したように、種類も多岐に亘り互いに交配するので変種も多く、植物学上も混乱が見られ、学名、和名、漢名、の対応も交錯していて同定することは極めて困難であるが、本発明で用いられるセンダングサ属植物は以下に掲げるものを包含する。
【０００６】
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．（コセンダングサ、コシロノセンダングサ、咸豊草）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｍｉｎｏｒ（Ｂｌｕｍｅ）Ｓｈｅｒｆｆ（シロバナセンダングサ、シロノセンダングサ、コシロノセンダングサ、コセンダングサ、咸豊草）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｂｉｓｅｔｏｓａ Ｏｈｔａｎｉ ｅｔ Ｓｕｚｕｋｉ（アワユキセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｆ．ｄｅｃｕｍｂｅｎｓ Ｓｃｈｅｒｆｆ（ハイアワユキセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ Ｓｃｈｅｒｆｆ（タチアワユキセンダングサ、ハイアワユキセンダングサを含むこともある）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｂｉｐｏｎｔｉｎｕｓ（シロノセンダングサ、オオバナノセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｂｉｔｅｒｎａｔａ Ｌｏｕｒ．Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ Ｓｃｈｅｒｆｆ（センダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｂｉｐｉｎｎａｔａ Ｌ．（コバノセンダングサ、センダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｃｅｒｎｕａ Ｌ．（ヤナギタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｆｒｏｎｄｏｓａ Ｌ．（アメリカセンダングサ、セイタカタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｐａｒｖｉｆｌｏｒａ Ｗｉｌｌｄ（ホソバノセンダングサ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｒａｄｉａｔａ Ｔｈｕｉｌｌ．ｖａｒ．ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ （Ｔｕｒｃｚ．）Ｋｉｔａｍｕｒａ（エゾノタウコギ）
Ｂｉｄｅｎｓ ｔｒｉｐａｒｔｉｔａ Ｌ．（タウコギ）
【０００７】
この植物は中国・台湾では主に咸豊草と呼ばれるが異名も多く、同治草、鬼針草、三葉鬼針草、三葉刺針草、刺針草、婆婆針草、白花婆婆針、蝦箝草、符因草、符因頭、赤査某、金盞銀盤、含風草、南風草、蝦公鋏、羞査某仔等の名があり、それぞれがどの学名に相当するのかは明らかでない。
【０００８】
花はキク科特有の形で、白色または黄色の丸みのある花弁のような舌状花が数個、中央には黄褐色の管状花が多数集合している。中には舌状花を欠くものもある。茎は四角で薄紫に着色した節がある。３つまたは５つに羽状に分かれた葉には柄があり、縁にはぎざぎざがあって対生しているものが多い。
【０００９】
日本では本州の暖地以南で見られ、台湾、中国ないし世界の亜熱帯ないし熱帯各地に分布し、草丈は２５ｃｍ〜約１ｍにもなり、通常一年草であるが温暖な気候条件に恵まれると越冬し、花は一年中次々と咲く。動物や人の衣服に付いて運ばれる黒褐色の種子の上部に逆棘のある針があり、針の数も交配のため一定しないものが多い。中国では鬼針草属と呼ばれている。
【００１０】
センダングサ属植物とくにＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａは古来伝承薬として経験的に、全草が糖尿病や炎症性疾患、各種消化器病、各種感染症、リウマチ、等の治療に、アフリカ、中南米、アジア等世界の熱帯〜温帯地域で広く使われてきた。例えば台湾では急・慢性虫垂炎、腎炎、胃腸炎、下痢、インフルエンザ、咽頭炎、歯痛、肝炎、十二指腸炎に広く用いられ、肝臓の保護作用があるとされている。アフリカでは傷の治療や重症悪阻（おそ）、胃痛、便秘、腸内寄生虫、赤痢、下痢、腹痛等に使われてきた。葉の搾汁は火傷や結膜炎、耳炎、さらに止血剤にも用いるという。磨砕した汁や根の料理はマラリアに効くと言われ、ズールー族では新芽を噛んでリウマチの薬としている。中国では腸炎、桿菌赤痢、咽頭炎に使われ、この植物を砕きあるいは煎じて傷の治療や慢性潰瘍に使用される。中央アメリカの島々では搾汁を目薬に、ベネズエラやブラジルでは潰瘍に、ボリビアのアンデスでは血圧を下げるのに使う。また利尿や胆汁分泌促進、風疹や猩猴熱の解熱にも用いる。
【００１１】
発明者等はこれほど使用経験の豊富な、従って安全性に優れた本植物のエキスにつき、ヒトの糖尿病、高脂血症、アトピー性皮膚炎、肝炎、下肢に生じる難治性夏季潰瘍、等に特に効果を認め、また動物実験によっても繰返しその効果を裏付ける結果を得たことから、本植物に含まれる各種化合物を分画し、その単離精製を試み３種の新規化合物の発見に至ったものである。
【００１２】
【測定用機器】
紫外部スペクトル：島津分光光度計ＵＶ１２００８
赤外部スペクトル：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１７２０Ｘ−ＦＴＩＥ分光計
ＭＳスペクトル：日立Ｍ−８０分光計
ＮＭＲスペクトル：Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００、及びｕｎｉｔｙＩｎｏｖａ−５００（溶媒：ＣＤＣｌ３ 、ＣＤ３ ＯＤ、及びｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ５ 、内部標準としてテトラメチルシランを用いたδスケール上）
【００１３】
【実験例１】原料からの分画単離
沖縄県宮古島で自生するＢｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．ｖａｒ．ｒａｄｉａｔａ （和名タチアワユキセンダングサ）を圃場で無農薬栽培し、刈り取った地上部を洗浄、裁断、蒸煮、圧潰、揉解、乾燥工程を経たものを原料とした。原料５００ｇを３．５Ｌの水で３回、還流下に抽出し、６００ｍＬのダイヤイオンＨＰ−２０カラムに通して水で洗浄、カラムは５０％メタノール、次いでメタノールで溶出した。溶出液の半分を７０ｇのＯＤＳカラムに吸着、メタノール／水のメタノールの濃度を順次高めて５０％メタノールで十分溶出し、最後にメタノールで溶出した画分を次の実験に供した。
【００１４】
【実験例２】逆相高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５ｐｈ［５μ、１．０×２５ｃｍ］、カラム温度３０℃
移動相：ＣＨ３ ＣＮ−１％ＡｃＯＨ［１０．５％−６０％］、５０分、ｌｉｎｅａｒ ｇｒａｄｉｅｎｔ、流速２ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
得られたＨＰＬＣの各ピークをさらにＨＰＬＣにかけて精製し、単離した成分の各種スペクトルデータや分解反応生成物の解析から化合物を同定、その構造を決定した。
【００１５】
実験例２の結果、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ´、Ｂ´、Ｃ´の化合物が構造決定された。その構造式を図１に示す。
【図１】得られた化合物の構造式
この内、Ａ、Ｂ、Ｃは文献未載の新規化合物で、その１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲデータは表１のとおりである。
【表１】化合物Ａ、Ｂ、及びＣの１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲデータ
これらの化合物のＮＭＲ以外の特性データは次のとおりである。
【００１８】
Ａ：１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−５（Ｅ）−ｔｒｉｄｅｃｅｎｅ−７，９，１１−ｔｒｉｙｎｅ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙ−２−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１５−１−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２２Ｈ２６Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，４７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【００１９】
Ａ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２３Ｈ２８Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．１５７４（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．４ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ＋５．１゜（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５８８，３４２４（ＯＨ），２２２５（Ｃ≡Ｃ），１７３６（ＣＯＯＲ），１０７７，１０２９（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．７５），３０７．０（３．８８），２８９．０（３．８１），２７２．０（３．５９），２５７．０（３．４０），２４１．０（４．６４），２３４．０（４．６２），２１０．５（４．３２）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２０】
Ｂ：ｔｒｉｄｅｃａ−５，７，９，１１−ｔｅｔｒａｙｎ−１，２−ｄｉｏｌ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙｌ−２−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１６−１−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２２Ｈ２４Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｎａ）＋，４８７（Ｍ＋Ｋ）＋．
【００２１】
Ｂ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２３Ｈ２６Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．１４２１（Ｍ＋Ｎａ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．１ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ＋２．５゜（ｃ＝０．１０，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５４０，３４３６（ＯＨ），２２２９（Ｃ≡Ｃ），１７２９（ＣＯＯＲ），１０７０，１０３５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ：３２９．０（３．４５），３０８．０（３．５８），２８９．０（３．５６），２７３．０（３．４７），２３５．５（４．７７），２２５．０（４．７０），２１５．０（４．４７）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２２】
Ｃ：ｔｅｔｒａｄｅｃａ−６（Ｅ）−ｅｎ−８，１０，１２−ｔｒｉｙｎ−１，３−ｄｉｏｌ−１−Ο−ｍａｌｏｎｙｌ−３−Ο−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（１７−３−Ο−ｍａｌｏｎａｔｅ）．Ｃ２３Ｈ２８Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．１７６５（Ｍ＋Ｈ）＋，ｅｒｒｏｒ：０．６ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ−２８．７゜（ｃ＝０．２９， ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４６（ＯＨ），２２２３（Ｃ≡Ｃ），１７２８（ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ），１０７７，１０２９（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．７８），３０８．０（３．９１），２８９．０（３．８６），２７２．５（３．６５），２４２．０（４．６３），２３３．０（４．５８），２１０．５（４．３２）．
【００２３】
Ｃ−ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ：Ｃ２４Ｈ３０Ｏ１０．ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，５０１（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＨＲ−ＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１９１７（Ｍ＋Ｈ）＋，ｅｒｒｏｒ：−０．２ ｍ．ｍ．ｕ．［α］Ｄ−２０．２゜（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３５８７，３５６７，３５２３（ＯＨ），２２２３（Ｃ≡Ｃ），１７３７（ＣＯＯＲ），１０７８，１０２５（Ｃ−Ｏ−Ｃ）．ＵＶλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ｌｏｇε）：３２９．５（３．８３），３０８．０（３．９７），２８９．０（３．９０），２７２．５（３．７０），２５７．５（２．５０），２４２．０（４．６３），２３２．０（４．６１），２１０．０（４．３９）．１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲのシグナルはこの構造と合理的に整合する。
【００２４】
【活性評価】
Ａ、Ｂ、Ｃの化合物は、Ｒｏｓａ Ｐ．Ｕｂｉｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．［Ｐｌａｎｔ Ｍｅｄ．６６，８２（２０００）］が血糖を有意に低下させたと報告した化合物や、Ｒａｃｈｅｌ Ｌ．Ｃ．Ｐｅｒｅｉｌａ ｅｔ ａｌ．［Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４３，３１（１９９９）］が抗炎症効果を裏付けると報告した化合物と構造上極めて近いことから、Ｂｉｄｅｎｓ ｐｉｌｏｓａ Ｌ．の血糖低下作用や抗炎症作用を支える化合物群の一つであることは間違いないことと考えられる。
【００２５】
【実施例１】
調製用高速液体クロマトグラフィー装置を用いて実験例１、２と同様の条件で得られた化合物Ａ、Ｂ、Ｃの各画分から減圧濃縮によってメタノールを除き動物実験に供した。４週齢の雄Ｃ３Ｈマウスを対照群、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）群、試験群４群の各群３匹、計１８匹用意し、ＳＴＺ群と試験群には体重ｋｇあたりＳＴＺ１５０ｍｇを初日と翌日に腹腔内注射した。対照群とＳＴＺ群は標準飼料を、試験群（Ａ〜Ｃ）は標準飼料に上記Ａ、Ｂ、Ｃの画分を、試験群（画分）は実験例１の最後のメタノール溶出画分（減圧下メタノールを除去）を、それぞれ原料（ビデンス・ピローサ加工乾燥物）に換算してマウス体重１ｋｇあたり３０ｇ程度の摂取量になるよう混入して自由に摂取させた。２週間後、各群の血糖を測定した所、各群平均値で対照群２１３、ＳＴＺ群６８３、試験群（Ａ）５１６、試験群（Ｂ）４７６、試験群（Ｃ）４９８、試験群（画分）３９０ｍｇ／ｄＬで、いずれも有意差が認められた。
【００２６】
【実施例２】
ボランティア女性３人の左右上腕内側部それぞれ５カ所に、ラウリル硫酸ソーダ１０％水溶液を染み込ませたカットバンを５時間貼って発赤を起こさせ、これを除去清拭して後、１カ所は市販の日焼け用クリーム、１カ所は実験例１の最後のメタノール溶出画分、あとの３カ所は実施例１で得た化合物Ａ、Ｂ、Ｃの画分を染み込ませたカットバンを貼って２４時間後、４８時間後、７２時間後に観察したところ、市販の日焼け用クリームは発赤が次第に薄くなるものの最後まで消えなかったが、実験例１のメタノール溶出画分及び化合物Ａ、Ｂ、Ｃの画分ではいずれも１日で発赤が消失していた。すなわち、かなり強力な抗炎症性を示した。
Claims (4)
- 図１中のＡ、Ｂ、Ｃの構造式を有する化合物。
- 請求項１の化合物を含有する組成物。
- 請求項１の化合物を含有するセンダングサ属植物エキス画分。
- 請求項３のセンダングサ属植物またはそのエキス画分を含有する組成物。
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