JP2004077305A - Detector - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は検出装置に関し、特に、試料流路中に存在する試料中の成分を光学的に検出する検出装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
核酸やタンパク質等の生体分子を分離し、分離した試料中の成分を検出するために用いられるマイクロチップは、臨床検査やプロテオミクス解析において強いニーズがある。このような試料の検出では、分離された微量の成分を光学的に検出する手法が用いられる。
【０００３】
図２１は、特開平９−２８８０９０号公報に記載された毛細管電気泳動装置を示す図である。この毛細管電気泳動装置は、流路１２０が形成された基板１１４と、基板１１４に埋設された光ファイバ１０８と、光ファイバ１０８に接続された光源１０３と、基板１１４に接続された受光器１３５から構成される。この装置では、受光器１３５は流路１２０の上方に設けられており、試料溶液は蛍光試薬により誘導体化された状態で流路に導入される。光ファイバ１０８の他端には光源１０３から試料励起光が導入され、光ファイバ１０８から出射した光は流路１２０の検出部に照射される。試料は、検出部で光照射を受けて蛍光を発生し、発生した蛍光は受光器１３５に入射する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、特開平９−２８８０９０号公報に記載された装置を、流路の幅や深さが数マイクロメートル程度の微細な構造のマイクロチップ等の検出装置に適用した場合、流路中で充分な光路長をとることができないため、試料中の成分を精度よく検出するのは困難である。
【０００５】
流路中の試料を光学的に検出するために、充分な光路長をとるための手法としては、試料の流れる流路自体を光路として用い、試料が流れる方向に光路長をとることが考えられる。このような手法としては、以下のような例がある。
【０００６】
特開平５−１９６５６５号公報には、水の屈折率よりも小さい屈折率を有するアモルファスフルオロポリマーから構成された内壁を有するチューブ状導管を含むフローセルが開示されている。このフローセルは、導管に水が充填された場合には、可視光および紫外線が全反射により導管の軸方向に沿って実質的に損失なく伝達されうる構成となっている。
【０００７】
実開平２−７７６５８号公報には、セル部の内面を鏡面に形成したフローセルが開示されている。
【０００８】
特開平１−９７８４１号公報には、エッチング等を用いることにより半導体基板に溝を形成し、この溝を光路として用いる例が記載されている。また、光路にたとえばアルミニウムを真空蒸着等することにより、光反射層を形成する例も記載されている。
【０００９】
特開昭６３−２１２８４５号公報には、分離カラムで分離された比測定溶液が外部光から遮断された状態で気体中に噴射されて形成される比測定溶液柱を光路として、その光路に光を導入して光路を経由した光を受光する光学検出器用フローセルが開示されている。
【００１０】
以上のように、試料の流れる流路を光路として用いる試みはいくつかなされている。しかし、これらの技術を、たとえば、
（ｉ）流路の深さが数マイクロメートル程度の微細加工が施された検出装置
（ｉｉ）取り運びが容易で使い捨ても可能なマイクロチップ等の検出装置
等に適用するのは困難である。
【００１１】
たとえば特開平５−１９６５６５号公報においては、上記したフローセルを分離コラムに接続する構成となっている。分離コラムで分離された試料中の成分を分離した状態で移動させるためには、光路として用いられるフローセルも分離コラム部分と同程度に微細に形成する必要がある。しかし、たとえば流路の深さが数マイクロメートル程度の微細な分離領域を含むマイクロチップにおいては、フローセルと分離コラムをそれぞれ形成した後に接続するのは困難である。
【００１２】
同様に、実開平２−７７６５８号公報および特開昭６３−２１２８４５号公報に記載されたフローセルに関しても、流路中の試料に光を導入した場合に、光が流路中で全反射して伝達される構成を示しているだけであり、上述したような微細な分離領域を含むマイクロチップにこのような構成をそのまま適用するのは困難である。
【００１３】
特開平１−９７８４１号公報では、半導体基板に形成された溝を光路として用いているが、当該公報には、半導体基板の材料や溝のサイズに関する記載はない。また、特開平１−９７８４１号公報においても、光路として用いられる溝を含む吸光高度計を分離カラムと直結させる例が記載されているが、上述したように、流路の深さが数マイクロメートル程度の微細な分離領域を含むマイクロチップにおいては、光路として用いられる溝と分離カラムを、それぞれ形成した後で接続するのは困難である。
【００１４】
上記事情に鑑み、本発明は、微細な構造の試料流路中に存在する試料中の成分を精度よく検出する検出装置を提供することを目的とする。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、微細な構造のマイクロチップにも適用でき、光路として利用できる流路を形成する技術を開発した。
【００１６】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、結晶性の基板と、基板に形成され、基板の表面に対して実質的に垂直な方向に露出する結晶面からなる側壁および基板表面に対して実質的に平行な底面を有する試料流路と、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、試料流路の長軸方向に沿って試料を通過した光を取り出す受光部と、を含むことを特徴とする検出装置が提供される。ここで、試料流路の長軸方向とは試料流路において、試料が流れる方向である。
【００１７】
本発明の検出装置は、たとえば、
（ｉ）試料流路の深さが数マイクロメートル程度の微細加工が施された検出装置
（ｉｉ）取り運びが容易で使い捨ても可能なマイクロチップ等の検出装置、である。
【００１８】
本発明の検出装置によれば、試料流路が、結晶性の基板の基板表面に対して実質的に垂直な方向に露出する結晶面からなる側壁および基板表面に対して実質的に平行な底面を有するので、微細な構造に形成することができる。また、試料流路が基板に形成されるので、たとえばエッチングなど、微細な加工を行うことができる既存の技術を用いて、所望のサイズの流路を形成することができる。本発明の検出装置において、試料流路には、微細加工が施された分離領域を設けることができる。このような分離領域としては、たとえばナノ加工技術により多数の柱状体を一定の間隔で配設した構造を用いることができる。この場合、試料流路の深さはたとえば５μｍ以下とすることができる。また、微細加工が施された分離領域で分離された試料を分離された状態のまま検出領域で検出するためには、検出領域も分離領域と同様のサイズに形成する必要がある。本発明の検出装置によれば、検出領域および分離領域を含む試料流路を微細な構造に形成することができる。
【００１９】
本発明の検出装置において、基板は、表面における面方位が（１１０）のシリコン基板とすることができ、試料流路の側壁は、シリコン基板の（１−１１）面または（−１１１）面により構成することができる。
【００２０】
このようなシリコン基板を用いることにより、基板の表面に対して実質的に垂直な方向に露出する結晶面からなる側壁および基板表面に対して実質的に平行な底面を有する流路を形成することができる。また、シリコンは反射率が高く、シリコン基板は金属光沢を示す。そのため、このようなシリコン基板を用いることにより、基板自体が光を反射するため、試料流路内に光を閉じこめて入光部から受光部に光を伝達することができる。
【００２１】
半導体ＬＳＩにおいては、表面の面方位が（１００）のシリコン基板が一般的に用いられている。しかし、面方位が（１００）のシリコン基板を用いた場合、ウェットエッチングを行うと、基板表面に対して斜めの側壁を有し、断面が略Ｖ字型の溝が形成されてしまう。しかし、上述したように、微細加工が施された分離領域を試料流路に形成するためには、試料流路は基板の表面に対して実質的に垂直な方向に露出する結晶面からなる側壁および基板表面に対して実質的に平行な底面を有する必要がある。このような試料流路を形成するために、ドライエッチングを用いることもできるが、ウェットエッチングにより試料流路を形成すれば、製造時間が短縮され、製造コストを低減することができる。
【００２２】
ここで、シリコン基板において、少なくとも試料流路の表面をＳｉＯ２またはＳｉＮで被覆することができる。これにより、試料流路に試料の水溶液を流すことができる。
【００２３】
なお、本発明の検出装置において、試料流路は、側壁および底面を有する第一の流路と、側壁および底面を有し、第一の流路に対して所定の角度で交差して設けられた第二の流路と、を含むことができ、検出領域は第二の流路に設けることができる。
【００２４】
基板として、表面の面方位が（１１０）のシリコン基板を用いた場合、所定の角度とは、７０．５３度または１０９．４７度である。このシリコン基板において、（１−１１）面と（−１１１）面とは７０．５３度または１０９．４７度の角度をなすので、第一の流路および第二の流路をこのように形成すれば、第一の流路および第二の流路の両方ともがシリコン基板の劈開面に沿って形成されることになり、断面が矩形状の溝を形成することができる。また、基板として、表面の面方位が（１１０）のシリコン基板で、オリエンテーションフラットの面方位が（００１）のシリコン基板を用いることができる。この場合、試料流路は、そのオリエンテーションフラットに対して５４．７３度の角度をなす面に沿って形成することができる。また、第一の流路および第二の流路をこのように形成し、第二の流路に対して光を導入するとともに第二の流路を通過した光を取り出す構成とすれば、たとえば第一の流路において分離された試料中の成分を、第二の流路において検出することができる。
【００２５】
本発明の検出装置において、前記基板としては、金属光沢を有するものを用いることができる。金属光沢を有するとは、たとえば可視光波長での反射率が３０％以上とすることができる。このような場合に、基板自体が光を反射するため、試料流路内に光を閉じこめて入光部から受光部に光を伝達することができる。
【００２６】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、水の屈折率よりも屈折率の低い材料により構成された基板と、基板に形成された試料流路と、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、前記試料流路の長軸方向に沿って前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、を含むことを特徴とする検出装置が提供される。
【００２７】
水溶液の試料を試料流路に流した場合、試料の屈折率は水の屈折率（約１．３３）より大きくなる。そのため、基板を水の屈折率よりも屈折率の低い材料により構成すれば、試料流路中の試料の周囲を試料の屈折率よりも屈折率の低い材料で囲むことができる。これにより、試料をコア材とし、基板をクラッド材として、試料中に光を閉じこめたまま入光部から受光部に光を伝達することができる。なお、試料流路の表面は、親水性処理を行うことができる。
【００２８】
本発明の検出装置において、少なくとも検出領域において、試料流路の表面は鏡面処理することができる。試料流路の表面を鏡面処理をすることにより、試料流路内の光を確実に全反射させることができ、入光部から受光部に効率よく光を伝達することができる。
【００２９】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、基板と、基板に形成された試料流路と、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、前記試料流路の長軸方向に沿って前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、を含み、少なくとも検出領域において、試料流路の表面が鏡面処理されたことを特徴とする検出装置が提供される。
【００３０】
鏡面処理としては、液体流路の表面に、クロムまたはチタン等を蒸着し、その上に金、銀、またはアルミニウム等を蒸着することができる。
【００３１】
本発明の検出装置において、基板はプラスチック材料により構成することができる。プラスチック材料は、たとえばＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＣ（ポリカーボネート）等の熱可塑性樹脂や、エポキシ樹脂などの熱硬化性樹脂等である。このような材料は成形加工が容易なため、検出装置の製造コストを抑えることができる。
【００３２】
本発明の検出装置において、試料流路は試料中の成分を分離する分離領域を有することができ、検出領域は、分離領域と連続して形成することができる。
【００３３】
分離領域は、たとえばナノ加工技術により多数の柱状体を一定の間隔で配設した構造とすることができる。この場合、試料流路の深さはたとえば５μｍ以下とすることができる。また、微細加工が施された分離領域で分離された試料を分離された状態のまま検出領域で検出するためには、検出領域も分離領域と同様のサイズに形成する必要があるが、検出領域を分離領域と連続して形成することにより、分離領域および検出領域をともに微細に形成することができる。
【００３４】
本発明の検出装置において、試料流路は、基板に形成された溝とすることができる。このようにすれば、基板に作り込まれた溝により試料流路が実現されるので、試料流路のサイズ（幅、深さ、長さ）を所望の値に制御性よく作製することができる。このように、試料流路のサイズを自在に制御することができるので、試料流路を、試料を精度よく分離するのに要求される深さに形成することができる。たとえば、溝の深さを５μｍ以下とすることができる。また、基板に作り込まれた溝により試料流路が実現されるので、試料流路を種々の形状に設計することができる。
【００３５】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、空洞が形成された基板と、空洞内に設けられた光学的に透明な管により構成された試料流路と、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、前記試料流路の長軸方向に沿って前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、を含み、空洞において、少なくとも試料流路の検出領域と接する部分が鏡面処理されたことを特徴とする検出装置が提供される。
【００３６】
水溶液の試料を試料流路に流した場合、試料の屈折率は水の屈折率（約１．３３）より大きくなり、空気の屈折率（１．０）より高くなる。また、空洞において、試料流路の検出領域と接する部分は鏡面処理されている。そのため、試料をコア材とし、その周囲の空気をクラッド材として、試料中に光を閉じこめたまま入光部から受光部に光を伝達することができる。
【００３７】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、凹部が形成された基板と、凹部の内部を覆う光学的に透明なフィルムにより構成された試料流路と、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、前記試料流路の長軸方向に沿って前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、を含み、試料流路は、少なくとも検出領域において、当該検出領域中の試料が直接またはフィルムを介して空気に囲まれるように形成されたことを特徴とする検出装置が提供される。
【００３８】
水溶液の試料を試料流路に流した場合、試料の屈折率は水の屈折率（約１．３３）より大きくなり、空気の屈折率（１．０）より高くなる。そのため、検出領域において、試料が空気に囲まれるようにすれば、試料をコア材として、その周囲の空気をクラッド材として、試料中に光を閉じこめたまま入光部から受光部に光を伝達することができる。
【００３９】
本発明の検出装置において、試料流路に光学的に接続して基板に形成された接続溝をさらに含むことができ、入光部または受光部は、接続溝に設けることができる。
【００４０】
入光部または受光部を、基板に形成された接続溝に形成することにより、たとえば光ファイバ等の光導波路を接続溝に配置することができ、光導波路からの光を試料流路に導入することができる。
【００４１】
本発明の検出装置において、接続溝は、基板の側面から内方向にわたって、側面に対して実質的に垂直に形成することができる。
【００４２】
接続溝が基板の側面に対して実質的に垂直に形成されているので、たとえば光ファイバ等の光導波路を接続溝に配置する構成を簡略化することができる。
【００４３】
本発明の検出装置において、接続溝は、試料流路の検出領域と同軸に形成することができる。
【００４４】
このようにすれば、たとえば光ファイバ等の光導波路を接続溝に配置することにより、検出領域に光を導入することができる。
【００４５】
本発明の検出装置において、接続溝は、試料流路に連続して形成することができる。
【００４６】
このようにすれば、たとえば光ファイバ等の光導波路を接続溝に配置することにより、検出領域に光を導入することができる。
【００４７】
本発明の検出装置において、少なくとも接続溝の上面を覆う疎水性カバー部材を含むことができる。
【００４８】
このようにすれば、検出流路に水溶液の試料を流した場合に、接続溝に試料が漏れ出すのを防ぐことができる。また、接続溝が基板に形成された溝である場合、溝には光を反射する反射層を形成することができる。また、カバー部材の接続溝と接する部分にも反射層を形成することができる。これにより、検出領域に入出力する光が接続溝において漏れ出すのを防ぐことができる。
【００４９】
本発明の検出装置において、試料流路の表面には、親水性処理を施すことができる。
【００５０】
親水性処理としては、親水基をもつカップリング剤や、リピジュア（登録商標、日本油脂社製）を試料流路に塗布することができる。また、フッ素樹脂により構成された基板を用いる場合、試料流路表面をエキシマレーザで処理することにより、親水性処理を行うことができる。このように、試料流路の表面に親水性処理を施すことにより、試料として水溶液を導入した場合に、毛細管現象等により試料を試料流路に沿って移動させることができる。
【００５１】
本発明の検出装置において、光導波路を保持し、当該光導波路を入光部または受光部に接続するコネクタをさらに含むことができ、基板は、コネクタと係合して光導波路を入光部または受光部に位置合わせする係合部を有することができる。
【００５２】
基板の係合部とコネクタとは、互いに嵌合する凹凸部をそれぞれ有するように形成することができる。たとえば、基板に係合部として凹部を形成した場合は、当該凹部に嵌合する凸部をコネクタに形成することができる。逆に、たとえば基板に係合部として凸部を形成した場合は、当該凸部に嵌合する凹部をコネクタに形成することができる。
【００５３】
本発明の検出装置において、コネクタは、入光部または受光部と接続される光導波路の先端を取り囲むように形成されるとともに基板の係合部と係合する保護部材を含むことができる。
【００５４】
このようにすれば、保護部材は基板の係合部と係合する機能を果たすとともに、光導波路の先端を保護することができる。これにより、光導波路が微細な構造に形成されていても、光導波路の先端が損傷するのを防ぐことができる。
【００５５】
本発明の検出装置において、基板表面を覆うカバー部材をさらに含むことができ、カバー部材は、入光部または受光部が設けられた領域を露出するように形成することができ、コネクタは光導波路を入光部または受光部に接続したときに、入光部または受光部が設けられた領域を覆うように形成することができる。
【００５６】
このようにすれば、コネクタがカバー部材に嵌め込まれる構成となるので、光導波路を入光部または受光部に位置あわせすることができる。
【００５７】
本発明の検出装置において、コネクタは、コア材と、コア材を取り囲むクラッド材とを含み、コア材を入光部または受光部に接続したときに、入光部または受光部が設けられた領域がクラッド材により覆われるように形成することができる。
【００５８】
このようにすれば、入光部または受光部において、光導波路から伝達された光または光導波路に伝達する光が外部に漏れ出すことなく、効率のよい伝達が行える。
【００５９】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、基板と、基板表面に溝状に形成された試料流路と、基板表面に溝状に形成され、試料流路に設けられた検出領域中の試料に光を入光する入光部と、基板表面に溝状に形成され、前記試料流路の長軸方向に沿って前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、を含むことを特徴とする検出装置が提供される。
【００６０】
このようにすれば、試料流路、入光部、および受光部が基板表面に溝状に形成されるので、検出装置を容易に形成することができる。さらに、試料流路が基板表面に形成されているので、取り運びが容易で使い捨ても可能なマイクロチップ等の検出装置を形成することができる。
【００６１】
本発明の検出装置において、流路の検出領域、入光部、および受光部は、同軸に形成することができる。
【００６２】
本発明の検出装置において、入光部および受光部は、光導波路を収容可能に形成することができる。
【００６３】
入光部および受光部は、それぞれ基板の一方の側面および他方の側面から当該基板の内方向に形成することができ、一方の側面または他方の側面において、入光部または受光部が形成された領域の周囲に遮光性材料からなる被覆層を形成することができる。
【００６４】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、基板と、基板表面に溝状に形成された試料流路と、基板表面に溝状に形成され、試料流路中の試料に光を入光する入光部と、基板表面に溝状に形成され、試料を通過した光を取り出す受光部と、を含み、入光部および受光部に水が導入され、当該水を介して試料流路の試料に光を入光するとともに光を取り出すように構成されたことを特徴とする検出装置が提供される。
【００６５】
本発明の検出装置において、入光部および受光部は同軸に形成することができる。
【００６６】
本発明によれば、試料中の成分を光学的に検出するための検出装置であって、基板と、基板表面に溝状に形成された試料流路と、基板表面に溝状に形成され、試料流路中の試料に光を入光する入光部と、基板表面に溝状に形成され、試料を通過した光を取り出す受光部と、を含み、入光部および受光部の表面が鏡面処理されたことを特徴とする検出装置が提供される。
【００６７】
【発明の実施の形態】
本実施の形態において、検出装置は、核酸やタンパク質等の生体分子を分離し、分離された試料の分析に用いられるマイクロチップである。ここで、試料は主に水溶液としてマイクロチップに導入される。
【００６８】
図１は、本発明の実施の形態に係るマイクロチップを示す上面図である。図１（ａ）に示すように、マイクロチップ１０は、基板１２と、基板１２に形成された分離用流路１４ａと、検出用流路１４ｂと、回収用流路１４ｃと、液溜め２２ａと、液溜め２２ｂと、接続部２１ａと、および接続部２１ｂとを有する。マイクロチップ１０において、液溜め２２ａから試料が導入されると、毛細管現象、ポンプによる圧入、または電気浸透流などにより、試料は分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを流れ、液溜め２２ｂで回収される。後述するように、マイクロチップ１０は、接続部２１ａおよび接続部２１ｂにおいて、それぞれ投光用光ファイバおよび受光用光ファイバと接続可能に構成されている。図示していないが、接続部２１ａには投光用光ファイバを介して光源からの光が入光され、接続部２１ｂからは受光用光ファイバを介して外部の検出器に光が取り出される。これにより、検出用流路１４ｂ中の試料を光学的に分析・検出することができる。
【００６９】
ここで、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、回収用流路１４ｃ、接続部２１ａ、および接続部２１ｂは、基板１２に一連に形成された溝１５により実現される。ここで、分離用流路１４ａおよび検出用流路１４ｂを構成するためには、溝１５は基板１２表面に対して実質的に垂直な方向に露出する側壁および基板１２表面に実質的に平行な底面を有するのが好ましい。分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃをこのような溝１５で構成することにより、分離用流路１４ａ内部に、たとえばナノ加工技術により多数の柱状体を一定の間隔で配設した分離構造を形成することができる。この分離構造については後述する。
【００７０】
マイクロチップ１０の外形寸法は用途に応じて適宜値が選択されるが、ここでは、図中横方向が５ｍｍ〜５ｃｍ、縦方向が３ｍｍ〜３ｃｍである。分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの寸法は特に限定されないが、たとえば、幅５０〜２００μｍ、深さ５０ｎｍ〜５μｍとすることができる。図示していないが、マイクロチップ１０は、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、回収用流路１４ｃ、接続部２１ａ、接続部２１ｂを覆うカバー部材を含むことができ、カバー部材は基板１２上に設置される。
【００７１】
また、たとえば図１（ｂ）に示したように、接続部２１ａと検出用流路１４ｂとの間、および接続部２１ｂと検出用流路１４ｂとの間にそれぞれ隔壁２４を設けた構成とすることもできる。これにより、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃ中の試料が接続部２１ａおよび接続部２１ｂに流出するのを確実に防ぐことができる。
【００７２】
なお、基板１２が疎水性の材料により構成された場合、溝１５の分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを構成する領域を親水性処理することができる。これにより、図１（ａ）に示した構成においても、液溜め２２ａに導入された試料は、毛細管現象等により分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃに沿って液溜め２２ｂに移動し、接続部２１ａおよび接続部２１ｂに流出するのを防ぐことができる。分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの親水性処理については後述する。また、基板１２が親水性の材料により構成された場合、接続部２１ａおよび接続部２１ｂの領域上部に疎水性のカバー部材を配置することにより、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃ中の試料が接続部２１ａおよび接続部２１ｂに流出するのを防ぐことができる。カバー部材としては、親水性の材料により構成され、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ上部に配置される領域のみにシリコーン等の疎水性材料を塗布して疎水性処理を行ったものを用いることもできる。
【００７３】
基板１２は、種々の材料により構成することができる。一例としては、基板１２は、金属光沢のある材料により構成することができる。このような材料としては、たとえばシリコン基板が例示される。シリコンの可視光波長での屈折率は３．５〜６程度と高い値である。そのため、シリコンの反射率も約３０％以上となり、シリコン基板は金属光沢を示す。シリコン基板において、少なくとも分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの表面をＳｉＯ２またはＳｉＮで被覆することができる。これにより、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃに試料の水溶液を流すことができる。
【００７４】
なお、基板１２としてシリコン基板を用いる場合は、表面の面方位が（１１０）のものを用いて、シリコン基板の（１−１１）面または（−１１１）面が側壁として露出するように、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを形成することができる。表面の面方位が（１１０）で、オリエンテーションフラットの面方位が（００１）のシリコン基板を用いた場合、そのオリエンテーションフラットに対して５４．７３度の角度をなす方向が（１−１１）面または（−１１１）面である。この場合、（１−１１）面または（−１１１）面が劈開面であるので、この面に沿って溝１５を形成することにより、基板１２表面に対して実質的に垂直な方向に露出する結晶面からなる側壁および基板表面に対して実質的に平行な底面を有する分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを形成することができる。
【００７５】
図２は、基板１２として、表面の面方位が（１１０）のシリコン基板を用いた場合の分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂおよび回収用流路１４ｃの配置例を示す図である。基板１２として表面の面方位が（１１０）のシリコン基板を用いる場合、基板１２は、（１−１１）面または（−１１１）面に沿って切り出される。接続部２１ａ、検出用流路１４ｂ、および接続部２１ｂは、（１−１１）面または（−１１１）面に沿って切り出された側面に対して略平行に形成されるのが好ましい。
【００７６】
図２（ａ）から図２（ｃ）は、シリコン基板の（−１１１）面に沿って切り出された基板１２を有するマイクロチップ１０を示す上面図である。ここで、検出用流路１４ｂも、（−１１１）面に沿って形成される。このとき、分離用流路１４ａおよび回収用流路１４ｃは、検出用流路１４ｂに対してθ１またはθ２の角度となるように形成される。ここで、θ１＝約７０．５３度、θ２＝約１０９．４７度である。分離用流路１４ａおよび回収用流路１４ｃは種々の配置構造に形成することができる。また、シリコン基板の（１−１１）面が側面となるように切り出された基板１２を用いた場合も同様に、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを種々の配置構造とすることができる。
【００７７】
以上の構成によれば、検出用流路１４ｂは、金属光沢のある材料により構成された基板１２に形成されるので、接続部２１ａから試料に導入された光を試料中に閉じこめたまま検出用流路１４ｂに沿って伝達させ、接続部２１ｂから取り出すことができる。本実施の形態におけるマイクロチップ１０に適用される試料は、主に水溶液である。水の屈折率（約１．３３）は空気の屈折率（１．０）よりも大きいので、検出用流路１４ｂ上面が空気に露出した構造であっても光を試料中に閉じこめておくことができる。また、検出用流路１４ｂは、基板１２を構成する材料と同じ材料により構成されたカバー部材により覆われた構造とすることもできる。これにより、検出用流路１４ｂの周囲が屈折率の等しい材料により覆われることになるので、検出用流路１４ｂ中の試料中の光の伝達率を高く保つことができる。
【００７８】
図１に戻り、他の例として、基板１２は、検出用流路１４ｂ中の試料の屈折率より屈折率の低い材料により構成することができる。このようにすれば、試料をコア材とし、基板１２をクラッド材として、接続部２１ａから試料に導入された光を試料中に閉じこめたまま検出用流路１４ｂに沿って伝達させ、接続部２１ｂから取り出すことができる。上述したように、マイクロチップ１０に適用される試料は、主に水溶液である。したがって、基板１２は、水の屈折率（約１．３３）よりも屈折率の低い材料により構成することができる。基板１２は、成形後の屈折率が水の屈折率（約１．３３）より低くなる材料であれば、どのような材料により構成することもできるが、たとえば屈折率が１．２９２〜１．３１２であるテフロンＡＦ１６００あるいはテフロンＡＦ２４００等のようなテフロンＡＦ（登録商標）シリーズ（デュポン社製）等の非晶質フッ素樹脂を挙げることができる。フッ素樹脂で構成した基板の表面にレーザ加工やシンクロトン放射光（ＳＲ光）等により溝１５を形成することにより、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、回収用流路１４ｃ、接続部２１ａ、および接続部２１ｂを形成することができる。
【００７９】
図３は、図１および図２に示したマイクロチップ１０の製造工程の一部を示す工程図である。まず、上述した材料により構成された基板１２を準備する（図３（ａ））。次に、基板１２に溝１５を形成する（図３（ｂ））。溝１５は、材料に応じて種々の方法で形成されるが、基板１２がシリコン基板により構成された場合、エッチングにより形成することができる。また、基板１２がフッ素樹脂により構成された場合、上述したように、レーザ加工やＳＲ光等により形成することができる。
【００８０】
上述したように、基板１２として表面の面方位が（１１０）のシリコン基板を用いた場合、たとえばＴＭＡＨ（水酸化テトラメチルアンモニウム）水溶液、または水酸化カリウム水溶液等を用いたウェットエッチングにより溝１５を形成することができる。溝１５を劈開面である（１−１１）面または（−１１１）面に沿って形成することにより、基板１２に実質的に垂直な側壁および基板１２に実質的に平行な底面を有する溝１５を形成することができる。ウェットエッチングを用いることにより、迅速に溝１５を形成することができ、マイクロチップ１０の製造を効率よく行うことができる。
【００８１】
ナノ加工技術により分離用流路１４ａに微細な分離構造を形成するためには、分離用流路１４ａの底面は、基板１２の表面に対して実質的に平行に形成する必要がある。しかし、半導体ＬＳＩの分野で一般的に用いられている面方位が（１００）のシリコン基板にウェットエッチングで溝を形成すると、断面が略Ｖ字型となってしまう。ドライエッチングを用いることにより、面方位が（１００）のシリコン基板にも底面が基板１２の表面に対して実質的に平行な溝を形成することもできるが、ウェットエッチングにより分離用流路１４ａを形成すれば、製造時間が短縮され、製造コストを低減することができる。
【００８２】
また、基板１２上には、カバー部材２０を設置することができる（図２（ｃ））。カバー部材２０は、接着剤等で基板１２に固定される。なお、カバー部材２０は、基板１２全面を覆うように形成されてもよいが、少なくとも接続部２１ａおよび接続部２１ｂ上部を覆うように形成される。また、基板１２およびカバー部材２０において、接続部２１ａおよび接続部２１ｂが形成される領域の表面は鏡面処理が施されるのが好ましい。これにより、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ内に投光用光ファイバおよび受光用光ファイバを挿入したときに、光が漏れ出すのを防ぐことができる。
【００８３】
図４は、図１に示したマイクロチップ１０の製造方法の他の例を示す工程図である。基板１２は、屈折率に関係なく、成形加工が容易な材料により構成し、少なくとも検出用流路１４ｂの表面を鏡面処理した構成とすることができる。このような材料としては、たとえばＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、ＰＣ（ポリカーボネート）等の熱可塑性樹脂や、エポキシ樹脂などの熱硬化性樹脂等のプラスチック材料が例示される。基板１２をこのようなプラスチック材料により構成した場合、機械加工あるいはエッチング法によりマスタを製作し、このマスタを電気鋳造反転して製作した金型を用いて、射出成形または射出圧縮成形により溝１５が形成された基板１２を形成することができる（図４（ａ））。また、溝１５は、金型を用いたプレス加工により形成することもできる。さらに、光硬化性樹脂を用いた光造形法により、溝１５が形成された基板１２を形成することもできる。
【００８４】
次に、このようにして形成した基板１２表面に反射層２６を形成して鏡面処理を行う（図４（ｂ））。反射層２６は、金、銀、アルミニウム、チタン等の金属を蒸着することにより形成することができる。
【００８５】
続いて、上述したようなプラスチック材料により構成された被覆基板２８表面に反射層３０を設けたカバー部材２０を準備し、反射層３０が基板１２表面の反射層２６と対向するように、カバー部材２０を基板１２上に配置する。カバー部材２０は、接着剤等で基板１２に固定することができる。なお、反射層２６および反射層３０は、それぞれ基板１２および被覆基板２８の全面に形成される必要はなく、少なくとも検出用流路１４ｂが反射層２６および反射層３０で覆われた構成となっていればよい。このようにすれば、接続部２１ａから試料に導入された光が検出用流路１４ｂ内で全反射して伝達されるので、検出用流路１４ｂにおいて試料を通過した光を接続部２１ｂから効率よく取り出すことができる。
【００８６】
また、上述したように、基板１２を金属光沢のある材料や試料の屈折率よりも低い材料で構成した場合であっても、このような鏡面処理を行ってもよい。
【００８７】
図１に戻り、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃに親水性処理を行う方法を説明する。親水性処理としては、たとえば、親水基をもつカップリング剤を用いることができる。親水基をもつカップリング剤としては、たとえばアミノ基を有するシランカップリング剤が挙げられ、具体的にはＮ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、Ｎ−フェニル−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン等が例示される。カップリング剤液等の塗布方法としては、スピンコート法、スプレー法、ディップ法、加熱気流法等が用いられる。スピンコート法とは、カップリング剤等、結合層の構成材料を溶解または分散させた液をスピンコーターにより塗布する方法である。この方法によれば膜厚制御性が良好となる。また、スプレー法とはカップリング剤液等を基板に向けてスプレー噴霧する方法であり、ディップ法とは基板をカップリング剤液等に浸漬する方法である。これらの方法によれば、特殊な装置を必要とせず、簡便な工程で膜を形成することができる。また加熱気流法とは、基板を加熱雰囲気下に設置し、ここにカップリング剤液等の蒸気を流動させる方法である。この方法によっても膜厚の薄い膜を膜厚制御性良く形成することができる。このうち、シランカップリング剤溶液をスピンコートする方法が好ましく用いられる。優れた密着性が安定的に得られるからである。この際、溶液中のシランカップリング剤濃度は、好ましくは０．０１〜５ ｖ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１ ｖ／ｖ％とする。シランカップリング剤溶液の溶媒としては、純水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール；酢酸エチル等のエステル類等を単独または２種以上を混合して使用できる。このうち、純水で希釈したエタノール、メタノール、および酢酸エチルが好ましい。密着性の向上効果が特に顕著となるからである。カップリング剤液等を塗布した後は、乾燥を行う。乾燥温度は特に制限がないが、通常、室温（２５℃）〜１７０℃の範囲で行う。乾燥時間は、温度にもよるが、通常は０．５〜２４時間とする。乾燥は空気中で行っても良いが、窒素等の不活性ガス中で乾燥させてもよい。たとえば、窒素を基板に吹き付けながら乾燥させる窒素ブロー法を用いることもできる。
【００８８】
さらに、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃに、試料の分子が粘着するのを防ぐために、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの表面に付着防止処理を行うことができる。付着防止処理としては、たとえば、細胞壁を構成するリン脂質に類似した構造を有する物質を分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの側壁に塗布することができる。このような処理により、試料がタンパク質等の生体成分である場合、成分の変性を防ぐことができると共に、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃにおける特定の成分の非特異吸着を抑制することができ、回収率を向上することができる。
【００８９】
親水性処理および付着防止処理としては、たとえば、リピジュア（登録商標、日本油脂社製）を用いることができる。この場合、リピジュア（登録商標）を０．５ｗｔ％となるようにＴＢＥ（Ｔｒｉｓ−Ｂｏｒａｔｅ−ＥＤＴＡ）バッファ等の緩衝液に溶解させ、この溶液で分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを満たし、数分間放置することによって分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃの内壁を処理することができる。この後、溶液をエアガン等で吹き飛ばして分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃを乾燥させる。この際、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ上に疎水性のカバー部材を設けておけば、接続部２１ａおよび接続部２１ｂには溶液が漏れ出さないので、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃにのみ表面処理を行うことができる。
【００９０】
また、基板１２をフッ素樹脂で構成した場合、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃ表面をエキシマレーザで処理することにより、親水性処理を行うことができる。ＡｒＦ、Ｘｅ２ 、Ｆ２、Ａｒ２、ＫｒＣｌレーザ等の、光子エネルギーが１２８ｋＪ／ｍｏｌ以上のエキシマレーザを用いることで、フッ素樹脂のＣ−Ｆ結合を切断して親水基と置換することができる。
【００９１】
本実施の形態におけるマイクロチップ１０は、検出用流路１４ｂ内における試料の発色に基づき、様々な物質の存在や濃度を検出・定量することに応用できる。グルコース、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルブミン、アルカリ性フォスファターゼ、アミラーゼ、カルシウムイオン、総コレステロール、過酸化脂質、クレアチニン、カリウムイオン、ビリルビン、総蛋白などの血液生化学検査；Ｈｂｓ抗原・抗体、ＨＣＶ抗体、ＨＩＶ抗体などの免疫血清学的検査；ＣＥＡ、ＣＡ１９−９、ＰＳＡ、ＣＡ−１２５などの腫瘍マーカーの分析への応用が例示される。
【００９２】
グルコースの検出の場合、検出用流路１４ｂにグルコースオキシターゼ、ペルオキシダーゼ、ならびに４−アミノアンチピリンおよびＮ−エチル−Ｎ‐（２−ヒドロキシ‐３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン・ナトリウム等の発色性の混合微粒子またはこれらを含有する乾燥試薬ビーズ等を導入しておくことにより、発色性の混合微粒子の発色に基づきグルコースの存在を確認することができる。この原理は以下のとおりである。検出用流路１４ｂにおいて、水分を吸収してゲル化した上記試薬ビーズ内にグルコースが移行すると、グルコースはグルコースオキシダーゼの作用により過酸化水素とグルコン酸に分解される。分解された過酸化水素は、ペルオキシターゼの作用により、４−アミノアンチピリンおよびＮ‐エチル−Ｎ−（２‐ヒドロキシ‐３‐スルホプロピル）‐ｍ−トルイジン・ナトリウムと反応し、キノン系色素が生成し、赤紫色に発色する。このキノン系色素の呈色を測定し、参照データとの差分を算出することにより、グルコースの検出・定量が行える。参照データは、グルコースの呈色の測定に先立ち、検出用流路１４ｂにバッファを流し、その状態で接続部２１ａから光を導入し、検出用流路１４ｂを通過した光を接続部２１ｂから取り出すことにより得ることができる。また、図２２に示したように、マイクロチップ１０に２つの検出用流路１４ｂおよび１４ｄ、ならびに液溜め２２ｂおよび２２ｃを設け、一方を参照用として用いることができる。ここで、参照用の検出用流路１４ｄには発色性の試薬を含まない乾燥ビーズを充填しておく。検出用流路１４ｂおよび１４ｄにグルコースを含む試料を流した状態で、接続部２１ａおよび２３ａからそれぞれ光を導入し、検出用流路１４ｂおよび１４ｄを通過した光を接続部２１ｂおよび２３ｂからそれぞれ取り出すことにより、測定値および参照データを得ることができる。本実施の形態におけるマイクロチップ１０は、微細な構造に形成することができるので、微量の試料でも精度のよい測定をすることができる。
【００９３】
なお、上記の乾燥試薬ビーズは次のようにして作製することができる。まず賦形剤として、アガロースやポリアクリルアミド、メチルセルロースなどの吸水性ポリマーを含むゾルを調製する。こうしたゾルは時間とともに自然にゲル化する。このゾルと、所定量のグルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、４−アミノアンチピリンおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン・ナトリウムを混合する。こうして得られたゾルを乾燥空気中に噴霧することにより液滴とする。当該液滴は落下中にゲル化し、乾燥するため、目的の乾燥試薬ビーズを得ることができる。
【００９４】
また、上記の乾燥試薬ビーズの作製方法として、次の方法を採用することもできる。フラスコなどの表面において、上記の試薬を含有するゾルをゲル化させた後、真空凍結乾燥させる。その結果、多数の空胞を有する固形物が得られる。この固形物は容易に粉砕でき、ビーズないしパウダーとすることが可能である。
【００９５】
以上のようにして作成した乾燥試薬ビーズは、たとえば以下のようにして検出用流路１４ｂに充填することができる。カバー部材２０を設置していない状態で、乾燥試薬ビーズ、バインダおよび水の混合体を検出用流路１４ｂに流し込む。このとき、検出用流路１４ｂに堰き止め部材を設けておくことにより、当該混合体を所望の領域にのみ流し込むことができる。この状態で、当該混合体を乾燥、固化させることにより検出用流路１４ｂに乾燥試薬ビーズを充填することが可能である。上記バインダとしては、たとえばアガロースゲルやポリアクリルアミドゲルなどの吸水性ポリマーを含むゾルが例示される。これらの吸水性ポリマーを含むゾルを用いれば、自然にゲル化することから乾燥させる必要がない。
【００９６】
また、バインダを用いることなく、上記乾燥試薬ビーズを水のみに懸濁させたものを用い、乾燥試薬ビーズを流路に充填することも可能である。検出用流路１４ｂに堰き止め部材を設けておき、水に懸濁させた乾燥試薬ビーズを毛細管現象を利用して検出用流路１４ｂへ流し込む。こうすることにより、水は堰き止め部材を通過する一方、乾燥試薬ビーズは堰き止め部材により堰き止められるため、検出用流路１４ｂに充填されることとなる。こうして乾燥試薬ビーズを充填したのち、乾燥窒素ガスや乾燥アルゴンガス雰囲気下で乾燥させることにより検出用流路１４ｂ内に乾燥試薬ビーズを充填することができる。
【００９７】
以上のように検出用流路１４ｂに試薬を充填させた後に基板１２上にカバー部材２０を設置することにより、マイクロチップ１０を得ることができる。
【００９８】
ここで、三層構造を有する乾燥試薬ビーズ、すなわちグルコースオキシダーゼを含有する芯部と、この芯部の表面を覆うように形成されるペルオキシダーゼを含有する層と、さらにその層を覆うように形成される４−アミノアンチピリンおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン・ナトリウムを含有する層とからなる乾燥試薬ビーズを採用することもできる。このような乾燥試薬ビーズにおいては、過酸化水素はグルコースオキシダーゼが存在する芯部において生成し、芯部を覆うペルオキシダーゼを含有する層に移行すると瞬時に消費される。このため、過酸化水素は当該ビーズ外へ流出しにくいため、他の試薬ビーズの発色に影響を与えることが少なくなる。したがって正確な検出・測定を実施することが可能となる利点を有する。
【００９９】
こうした三層構造を有する乾燥試薬ビーズは、グルコースオキシダーゼを上記ゾルに混合したものを原料として流動層造粒法により芯部を作製する。その後、この芯部の表面を、ペルオキシダーゼを上記ゾルに混合したもので、同じく流動層造粒法によりコーティングを施す。次いで、４−アミノアンチピリンおよびＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン・ナトリウムを上記ゾルに混合したもので、さらにコーティングを施し、目的の乾燥試薬ビーズを得ることができる。なお、たとえばホソカワミクロン社製の流動層造粒装置であるアグロマスタ（登録商標）ＡＧＭ−ＳＤにより上記試薬ビーズを作製することができる。
【０１００】
また、試料中のＨＣＶ抗体を検出することを目的として、たとえば固層免疫定量法やＥＬＩＳＡ法（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏ−ｓｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）を利用することができる。この場合、たとえばＨＣＶの構造蛋白であるコア蛋白を検出用流路１４ｂ底面に付着させる。具体的には、バッファに当該コア蛋白を分散させたものを検出用流路１４ｂに導入することにより、検出用流路１４ｂの底面に当該コア蛋白を付着させることができる。その後、当該コア蛋白を認識するＨＣＶ抗体が試料中に含まれるときは、当該抗体が上記コア蛋白と結合し、抗体−抗原複合体を形成する。ついで、液溜め２２ａからバッファを導入し、当該バッファを検出用流路１４ｂ内に流通させることにより検出用流路１４ｂ内を洗浄する。そして上記ＨＣＶ抗体を認識するポリクローナル抗体（二次抗体）を検出用流路１４ｂへ導入し、二次抗体を上記抗体−抗原複合体にさらに結合させ、再度検出用流路１４ｂ内を上記と同様にして洗浄する。このとき、二次抗体に蛍光標識またはアルカリホスファターゼなどの酵素を結合させておくことにより、ＨＣＶ抗原の高感度な検出が実現する。蛍光標識を二次抗体に結合させた場合は、ブラックライトなどで検出用流路１４ｂ内を照射することにより、ＨＣＶ抗体の存在を確認することができる。一方、アルカリホスファターゼを二次抗体に結合させた場合、ｐ−ニトロフェニルフォスフェートなどの発色基質を検出用流路１４ｂへ導入すると、アルカリホスファターゼによる酵素反応が生じ、発色するため、これによりＨＣＶ抗体を検出することができる。
【０１０１】
上記では、試料中に含まれる抗体の検出について、ＨＣＶ抗体の例を用いて述べたが、試料中の特定の蛋白、たとえばＨＣＶの構造蛋白であるコア蛋白を検出することを目的として、次のような手法を採用することもできる。ＨＣＶの構造蛋白であるコア蛋白のＮ末端の領域を認識するモノクローナル抗体（一次抗体）を検出用流路１４ｂの底面に結合させておく。液溜め２２ａから試料を導入し、毛細管現象により検出用流路１４ｂへ移動させる。当該試料に上記コア蛋白が含まれているときは、一次抗体とコア蛋白とが抗体−抗原複合体を形成する。次いで、上記と同様にして検出用流路１４ｂ内を洗浄する。そして上記コア蛋白のＮ末端以外の領域を認識するモノクローナル抗体（二次抗体）を検出用流路１４ｂへ導入し、二次抗体を上記抗体−抗原複合体にさらに結合させ、再度検出用流路１４ｂ内を上記と同様にして洗浄する。このとき、二次抗体に蛍光標識またはアルカリホスファターゼなどの酵素を結合させておくことにより、上記ＨＣＶ抗体の場合と同様の手法でＨＣＶ抗原についても高感度な検出が可能である。
【０１０２】
さらに、ＣＥＡ、ＰＳＡなどの腫瘍マーカーに関しても、上記で説明した固層免疫定量法やＥＬＩＳＡ法、あるいはラテックスビーズを用いる方法により検出・定量することが可能である。さらには、尿中のｈＣＧ（絨毛性性腺刺激ホルモン）に上記の方法を適用することにより、妊娠の成立を判定することができる分析チップを得ることができる。また、異常プリオン（ＰｒＰＳｃ）に対する抗体、βアミロイドまたはｐ９７タンパク質に対する抗体に上記の方法を適用することにより、それぞれ狂牛病、アルツハイマー症の迅速な診断に資する分析チップが実現する。
【０１０３】
次に、図１７から図１９を参照して、マイクロチップ１０の分離用流路１４ａの構造の例を説明する。図１７は、図１の分離用流路１４ａの構造を詳細に示したものである。図１７中、基板１２に幅Ｗ、深さＤの溝部が形成され、この中に、直径φ、高さｄの円柱形状のピラー２２５が等間隔で規則正しく形成されている。ピラー２２５間の間隙を試料が透過する。隣接ピラー２２５間の平均間隔はｐである。各寸法は、たとえば図１７に示された範囲とすることができる。
【０１０４】
上記のように多数のピラー２２５が密集して形成された構造を試料分離手段として用いる場合、主として２つの分離方式が考えられる。一つは、図１８に示す分離方式である。この方式では、分子サイズが大きい程、ピラー２２５が障害となり、図中の分離領域の通過時間が長くなる。分子サイズの小さいものは、ピラー２２５間の間隙を比較的スムーズに通過し、分子サイズが大きいものに比べて短時間で分離領域を通過する。
【０１０５】
もう一つは、図１９に示す分離方式である。図１９中、試料分離領域には、複数の柱状体配設部（ピラーパッチ２２１）が離間して形成されている。各柱状体配設部には、それぞれ、同一サイズのピラー２２５が等間隔に配置されている。この試料分離領域では、大きな分子が小さな分子よりも先に通過していく。分子サイズが小さいほど、分離領域中でトラップされて長い経路を通ることになる一方、大きいサイズの物質は、隣接ピラーパッチ２２１間のパスを円滑に通過するからである。この結果、小さいサイズの物質は、大きいサイズの物質よりも後から排出される形で分離がなされる。
【０１０６】
なお、図１９の例では、各柱状体配設部に同じサイズ、間隔のピラー２２５を形成しているが、それぞれの柱状体配設部で、異なるそれぞれサイズ、間隔のピラー２２５を形成してもよい。また、図１９においては、ピラー２２５が密集してなるピラーパッチ２２１は、上面からみて円形の領域として形成されているが、円形に限らず他の形状であってもよい。
【０１０７】
図１９に示した分離方式を実現する試料分離領域の構造について、図２０を参照して説明する。図２０に示したように、この試料分離領域は、流路の壁２２９によって囲まれた空間内にピラーパッチ２２１が等間隔で配置された構造となっている。ピラーパッチ２２１は、それぞれ多数のピラー２２５により構成されている。ここでは、ピラーパッチ２２１の幅Ｒは、１０μｍ以下とする。一方ピラーパッチ２２１間の間隔Ｑは２０μｍ以下とする。
【０１０８】
このような分離領域を有するマイクロチップ１０は、たとえば血液の分析に応用することができる。この場合、血球成分が大きな分子に相当し、血球以外の成分が小さな分子に相当することになる。そして、血中の特定物質を検出できる試薬を検出用流路１４ｂ中に含有させておくことにより、遠心分離操作等の前処理をすることなく、血液から直接当該特定物質を分析することが可能となる。
【０１０９】
以上のような分離方式を用いる場合、図１７に示したように、分離用流路１４ａは５０ｎｍから３μｍの深さに形成される。分離用流路１４ａにおいて分離された試料を検出用流路１４ｂで検出するためには、検出用流路１４ｂも同様の深さに形成する必要がある。これにより、分離用流路１４ａで分離された試料を分離された状態のまま、検出用流路１４ｂで光学的に検出することができる。
【０１１０】
図６は、以上で説明したマイクロチップ１０を外部の光源や検出器と接続するためのコネクタを示す図である。検出器としては、たとえば吸光光度計等、受光用光ファイバ４４ｂを介して伝達される光の特性を検出可能な種々の装置を用いることができる。
【０１１１】
コネクタ４０は、マイクロチップ１０を収容して支持する支持体４２と、それぞれ投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂを保持するスライド部４６ａおよびスライド部４６ｂを含む。
【０１１２】
図６（ｂ）に示すように、スライド部４６ａおよびスライド部４６ｂは、支持体４２にマイクロチップ１０が収容され、それぞれ矢印の方向にスライドされたときに、マイクロチップ１０の接続部２１ａおよび接続部２１ｂに投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂがそれぞれ接続されるように、投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂを保持する。これにより、図６（ｃ）に示すように、マイクロチップ１０の接続部２１ａおよび接続部２１ｂ内に投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂをそれぞれ挿入した構成とすることができる。このようにすれば、マイクロチップ１０において、検出用流路１４ｂの長軸方向に沿って光路Ｌを取ることができ、検出用流路１４ｂ中に存在する試料中の成分を精度よく検出することができる。
【０１１３】
図７は、図６に示したコネクタ４０とマイクロチップ１０との接続部分を示す拡大図である。
図７（ａ）に示すように、受光用光ファイバ４４ｂおよび投光用光ファイバ４４ａは、コア材５８およびその周囲を取り囲むクラッド材５７により構成される。接続部２１ｂおよび接続部２１ａは、それぞれ、受光用光ファイバ４４ｂおよび投光用光ファイバ４４ａを挿入可能に形成される。以下、マイクロチップ１０の接続部２１ｂと、コネクタ４０のスライド部４６ｂおよび受光用光ファイバ４４ｂとの接続部分についてのみ説明するが、マイクロチップ１０の接続部２１ａと、コネクタ４０のスライド部４６ａおよび投光用光ファイバ４４ａとの接続も同様に行われる。図７（ｂ）に示すように、コネクタ４０のスライド部４６ｂをマイクロチップ１０の方向にスライドさせ、スライド部４６ｂをマイクロチップ１０の側面に接触させると、受光用光ファイバ４４ｂが接続部２１ｂに挿入され、検出用流路１４ｂにおいて試料中を伝達する光を受光用光ファイバ４４ｂから取り出すことができる。
【０１１４】
さらに、マイクロチップ１０は、図１６に示すように、接続部２１ｂ（または２１ａ）部分に被覆層６８が設けられた構成とすることができる。被覆層６８は、図４に示した反射層２６や反射層３０により構成することができる。また、被覆層６８は緩衝材により構成することもできる。被覆層６８として緩衝材を設けると、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）が接続部２１ｂ（または２１ａ）に挿入されたときに、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）を保護することができる。緩衝材の材料としては、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）を構成するクラッド材５７やコア材５８よりもヤング率の小さい材料を用いることができる。これにより、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）を接続部２１ｂ（または接続部２１ａ）に挿入したときに、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）の先端の損傷を低減することができる。また、被覆層６８は、受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）のコア材５８と同等程度の屈折率を有する材料により構成されるのが好ましい。これにより、検出用流路１４ｂから取り出された光を受光用光ファイバ４４ｂ（または投光用光ファイバ４４ａ）に効率よく伝達することができる。
【０１１５】
図８は、図６に示したコネクタ４０とマイクロチップ１０との接続部分の他の例を示す拡大図である。図８（ａ）に示すように、マイクロチップ１０およびコネクタ４０は、位置あわせ部５１、位置あわせ部５２、位置あわせ部５３、および位置あわせ部５４を含む構成とすることができる。ここで、位置あわせ部５１および位置あわせ部５２は、凹形状に、位置あわせ部５３および位置あわせ部５４は、凸形状に形成されているが、これらは逆であってもよい。このようにすれば、図８（ｂ）に示すように、マイクロチップ１０とコネクタ４０とを接続するときに、位置あわせ部５１が位置あわせ部５３と、位置あわせ部５２が位置あわせ部５４とそれぞれかみ合わされるので、マイクロチップ１０をコネクタ４０と確実に位置合わせして固定することができ、検出性能もよくなる。
【０１１６】
図９は、図６に示したコネクタ４０とマイクロチップ１０との接続部分の他の例を示す拡大図である。図９（ａ）に示すように、マイクロチップ１０は、基板１２の側面方向に突出した凸状の位置あわせ部５５を含むことができ、接続部２１ｂはその位置あわせ部５５に形成することができる。また、コネクタ４０において、スライド部４６ｂは、マイクロチップ１０の位置あわせ部５５と嵌合する凹状の位置あわせ部５６を含むことができる。受光用光ファイバ４４ｂは、スライド部４６ｂの位置あわせ部５６内に設けられ、先端部分がスライド部４６ｂにより囲まれて形成される。このようにすれば、コネクタ４０をマイクロチップ１０に接続していないときでも受光用光ファイバ４４ｂの周囲がスライド部４６ｂにより保護されているので、コネクタ４０の取扱時や保管時の受光用光ファイバ４４ｂの損傷を低減することができる。このように構成されたコネクタ４０をマイクロチップ１０に接続させると、図９（ｂ）に示したように、位置あわせ部５５と位置あわせ部５６が嵌合するので、マイクロチップ１０をコネクタ４０と確実に位置合わせして固定することができ、検出性能もよくなる。
【０１１７】
図１４および図１５は、図６に示したコネクタ４０とマイクロチップ１０との接続部分の他の例を示す拡大図である。図１４に示すように、マイクロチップ１０は、基板１２の側面に凹状に形成された位置あわせ部６２を含むことができ、接続部２１ｂは、位置あわせ部６２部分に形成される。コネクタ４０には凹部６３が形成される。また、コネクタ４０は、凹部６３に収容され、マイクロチップ１０の位置あわせ部６２と嵌合する可動部６４と、可動部６４をスライド部４６ｂ本体から遠ざかる方向に付勢する付勢部６６とを含む。可動部６４は、たとえば受光用光ファイバ４４ｂを構成する材料よりもヤング率の低い材料により構成することができる。付勢部６６は、たとえばバネ等の弾性体により構成される。コネクタ４０がマイクロチップ１０に接続されていないとき、可動部６４はスライド部４６ｂ本体から遠ざかる方向に付勢され、受光用光ファイバ４４ｂの先端部分は可動部６４に覆われている。
【０１１８】
次に、図１５（ａ）に示すように、コネクタ４０をマイクロチップ１０に接続すると、コネクタ４０の可動部６４がマイクロチップ１０の位置あわせ部６２に嵌合する。続いて、コネクタ４０をマイクロチップ１０の方向にさらに押圧すると、図１５（ｂ）に示すように、可動部６４は付勢部６６の付勢力にさからってスライド部４６ｂの方向に移動し、受光用光ファイバ４４ｂの先端が可動部６４から突出し、接続部２１ｂに挿入される。これにより、検出用流路１４ｂにおいて、試料中を伝達する光を受光用光ファイバ４４ｂから取り出すことができる。
【０１１９】
図１４および図１５に示したような構成にすれば、コネクタ４０をマイクロチップ１０に接続していないときでも、受光用光ファイバ４４ｂの周囲が可動部６４により保護されているので、コネクタ４０の取扱時や保管時の受光用光ファイバ４４ｂの損傷を低減することができる。また、コネクタ４０をマイクロチップ１０に接続する際に、まずコネクタ４０の可動部６４がマイクロチップ１０の位置あわせ部６２に嵌合して確実に位置あわせが行われた後に、受光用光ファイバ４４ｂを接続部２１ｂに挿入することができるので、コネクタ４０のマイクロチップ１０への接続時における受光用光ファイバ４４ｂの損傷を低減することもできる。さらに、位置あわせ部６２と可動部６４とが嵌合するので、マイクロチップ１０をコネクタ４０と確実に位置合わせして固定することができ、検出性能もよくなる。
【０１２０】
図１０は、図１に示した基板１２上に、カバー部材２０を配置したマイクロチップ１０の構成を示す上面図である。図１０（ａ）に示すように、カバー部材２０は、接続部２１ａ上部および接続部２１ｂ上部にそれぞれ切欠部６０ａおよび切欠部６０ｂが形成された構造とすることができる。このとき、コネクタ４０は、マイクロチップ１０のカバー部材２０に形成された切欠部６０ａまたは切欠部６０ｂに嵌合する形状に形成される。図１０（ｂ）は、図１０（ａ）に示したコネクタ４０がマイクロチップ１０に嵌合された状態を示す図である。
【０１２１】
図１１は、図１０（ｂ）におけるＣ−Ｃ’断面図である。図１１（ａ）は、コネクタ４０がマイクロチップ１０に嵌合される前の状態を示す。ここで、コネクタ４０は、クラッド材５７およびコア材５８により構成される。図１１（ｂ）は、コネクタ４０をマイクロチップ１０のカバー部材２０の切欠部６０ｂ（図１０参照）に嵌合させた状態を示す。このように形成すれば、コネクタ４０をカバー部材２０の切欠部６０ｂに嵌合させたときに、コネクタ４０のコア材５８が検出用流路１４ｂと接続されるとともに、コア材５８と検出用流路１４ｂとの接続部分がコネクタ４０のクラッド材５７および基板１２で覆われる。これにより、検出用流路１４ｂを通過してきた光を損失なくコア材５８に伝達することができる。
【０１２２】
図１２（ａ）および図１２（ｂ）は、それぞれ、図１０に示したマイクロチップ１０のＡ−Ａ’断面図である。図１２（ｃ）および図１２（ｄ）は、それぞれ、図１０に示したコネクタ４０のＢ−Ｂ’断面図である。この図に示すように、コネクタ４０は、コア材５８と、コア材５８を取り囲むクラッド材５７とを含む。コネクタ４０は、コア材５８を接続部２１ｂに接続したときに、接続部２１ｂおよびコア材５８が基板１２およびクラッド材５７により覆われるように形成される。
【０１２３】
図２３は、図６に示したマイクロチップ１０およびコネクタ４０の他の例を示す図である。図２３（ａ）に示すように、マイクロチップ１０の側壁には被覆層７０が形成されている。図２３（ｂ）は、図２３（ａ）に示したマイクロチップ１０の側面図である。被覆層７０は、金、銀、アルミニウム、チタン等の金属、黒色エナメル、または黒色エポキシ樹脂等の遮光材料により構成することができる。このようにすれば、投光用光ファイバ４４ａをマイクロチップ１０の接続部２１ａ内に挿入しなくても、接続部２１ａ内に効率よく光を導入することができる。また、検出用流路１４ｂを通過した光をマイクロチップ１０の接続部２１ｂから受光用光ファイバ４４ｂに伝達することができる。なお、受光用光ファイバ４４ｂの先端には拡散用レンズ７２を設けることもできる。このように、マイクロチップ１０に被覆層７０を設けておくことにより、投光用光ファイバ４４ａとマイクロチップ１０の接続部２１ａ、および受光用光ファイバ４４ｂとマイクロチップ１０の接続部２１ｂとの間にそれぞれ多少の位置ずれがあっても、投光用光ファイバ４４ａからの光を接続部２１ａに確実に導入することができ、また接続部２１ｂからの光を受光用光ファイバ４４ｂに確実に取り出すことができる。このようにすれば、投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂの先端を突起状に形成する必要がないため、投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４の機械的強度を高めることができる。
【０１２４】
被覆層７０は、たとえば以下のようにして形成することができる。基板１２を切り出した後に、基板１２の側壁に金、銀、アルミニウム、チタン等の金属、黒色エナメル、または黒色エポキシ樹脂等を蒸着する。その後、接続部２１ａ、検出用流路１４ｂ、および接続部２１ｂ等の溝１５を形成する。これにより、基板１２の側壁において、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ以外の領域に被覆層７０を形成することができる。
【０１２５】
被覆層７０の形成方法の他の例としては、溝１５を形成した後に、たとえば酢酸ビニル、ポリビニルアルコール等の粘稠な親水性の液体を溝１５内に導入して接続部２１ａおよび接続部２１ｂの外部に突出させる。その状態で、上述した金、銀、アルミニウム、チタン等の金属、黒色エナメル、または黒色エポキシ樹脂等の疎水性の遮光材料を基板１２の側壁にスプレーする。このようにすれば、基板１２の側壁において、接続部２１ａおよび接続部２１ｂの開口部分には遮光材料が付着せず、それ以外の領域にのみ被覆層７０を形成することができる。遮光材料が硬化した後に、粘稠な親水性の液体を水等で洗い流すことにより、基板１２の側壁において、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ以外の領域に被覆層７０を形成することができる。
【０１２６】
なお、被覆層７０は、図２３（ｂ）に示したように、基板１２の側壁全面に形成してもよいが、接続部２１ａおよび接続部２１ｂが形成された領域の周囲にのみ形成するようにしてもよい。また、ここで、投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂとして説明したが、図示したように、これらはコア材５８およびコア材５８よりも屈折率の低いクラッド材５７から構成することができる。また、たとえば、コア材５８を光伝達性のプラスチック材料から構成し、クラッド材５８を遮光性のプラスチック材料により構成することもできる。また、図１６に示したように、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ部分に被覆層６８を形成することもできる。
【０１２７】
図５は、図１に示したマイクロチップ１０の流路１４（分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃ）の他の例を示す図である。図５（ａ）において、流路１４は、基板１２に形成された溝３２内部を覆う透明なフィルム３３により実現される。フィルム３３は、たとえば軟質ポリ塩化ビニル等の光学的に透明な材料により構成することができる。なお、少なくとも検出用流路１４ｂにおいて、フィルム３３は、溝３２の壁面と間隔を隔てるように配置される。これにより、検出用流路１４ｂ中の試料が、直接またはフィルム３３を介して空気に囲まれる。空気の屈折率（１．０）は、試料の屈折率（水溶液の場合約１．３３）よりも低いため、試料をコア材とし、空気をクラッド材として光を試料中に閉じこめたまま検出用流路１４ｂに沿って伝達することができる。これにより、接続部２１ａから試料に導入された光を接続部２１ｂから損失なく取り出すことができる。
【０１２８】
また、図５（ｂ）において、流路１４は、基板１２に形成された溝３２内に導入されたチューブ３５により実現される。チューブ３５も図５（ａ）に示したフィルム３３と同様、たとえば軟質ポリ塩化ビニル等の光学的に透明な材料により構成することができる。チューブ３５の内径はたとえば０．１ｍｍ程度とすることができる。なお、少なくとも検出用流路１４ｂにおいて、チューブ３５が溝３２の壁面と接する領域には、反射層３４を形成することができる。これにより、検出用流路１４ｂ中の試料はチューブ３５を介して空気または反射層３４で覆われる。そのため、光を試料中に閉じこめたまま検出用流路１４ｂに沿って伝達することができる。これにより、接続部２１ａから試料に導入された光を接続部２１ｂから損失なく取り出すことができる。また、必要に応じて、マイクロチップ１０は、基板１２上にカバー部材２０を配置した構造とすることができる。また、チューブ３５は、基板１２中に形成された空洞に導入することもできる。
【０１２９】
さらに、マイクロチップ１０において、分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃは様々な配置構造をとることができ、接続部２１ａおよび接続部２１ｂも様々な位置に設けることができる。図１３（ａ）は図１に示したマイクロチップ１０における分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂおよび回収用流路１４ｃを模式的に示した図である。ここでは、分離用流路１４ａおよび回収用流路１４ｃは、検出用流路１４ｂに対して略垂直に設けられているが、分離用流路１４ａおよび回収用流路１４ｃは、検出用流路１４ｂに対して種々の角度で形成することができる。
【０１３０】
また、図１３（ｂ）および図１３（ｃ）に示すように、流路は一直線状に形成することもでき、投光用光ファイバ４４ａと接続される位置と受光用光ファイバ４４ｂと接続される位置との間を検出用流路１４ｂとすることができる。なお、投光用光ファイバ４４ａと受光用光ファイバ４４ｂを流路の同じ方向から接続する構成とすることもでき（図１３（ｂ））、異なる方向から接続する構成とすることもできる（図１３（ｃ））。また、図１３（ｄ）および図１３（ｅ）に示した配置構造とすることもできる。本実施の形態においては、検出用流路１４ｂ内に光を閉じこめて伝達することができるので、検出用流路１４ｂの任意のある位置から光を導入して、他の位置から検出用流路１４ｂを通過した光を取り出すことにより、流路中の試料の成分を検出することができる。
【０１３１】
さらに、図１では、マイクロチップ１０には、光源からの光を基板１２の側方から導入し、検出用流路１４ｂを通過した光を基板１２の側方から取り出すとして説明したが、図２４に示すように、基板１２の上方から光を導入し、検出用流路１４ｂを通過した光を基板１２の上方から取り出す構成とすることもできる。この場合、接続部２１ａおよび接続部２１ｂの端部は斜面状に形成し、斜面に鏡面処理を施すことができる。このようにして形成した斜面上方に投光用光ファイバ４４ａおよび受光用光ファイバ４４ｂをそれぞれ光コネクタ４８ａおよび光コネクタ４８ｂを介して接続する。これにより、マイクロチップ１０の基板１２の上方から光を導入するとともに検出用流路１４ｂを通過した光を基板１２の上方から取り出すことができる。なお、この場合も、図２３に示した例と同様に、基板１２の上面に遮光材料から構成された被覆層を設けることができる。基板１２上面の投光用光ファイバ４４ａと受光用光ファイバ４４ｂとの接続領域以外の領域に被覆層を設けることにより、光コネクタ４８ａおよび光コネクタ４８ｂを用いなくても、マイクロチップ１０の基板１２の上方から光を導入するとともに検出用流路１４ｂを通過した光を基板１２の上方から取り出すことができる。
【０１３２】
以上の実施の形態においては、検出用流路１４ｂの長軸方向を光路として試料中の成分を光学的に検出するとして説明したが、マイクロチップ１０は、図２５に示したような構成とすることもできる。ここでは、接続部２１ａおよび接続部２１ｂは、流路１４（分離用流路１４ａ、検出用流路１４ｂ、および回収用流路１４ｃ）と交差するように形成される。このように形成した接続部２１ａおよび接続部２１ｂ内に水を導入し、接続部２１ａ、流路１４の幅方向、および接続部２１ｂを光路として試料中の成分を光学的に検出することもできる。ここでも、基板１２は、金属光沢のある材料や水の屈折率よりも屈折率の低い材料により構成することができる。また、接続部２１ａおよび接続部２１ｂの表面を鏡面処理した構成とすることもできる。このようにすれば、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ内に導入された水内に光を閉じ込めることができ、水を光導波路として光を効率よく伝達することができる。
【０１３３】
図２５（ａ）に示した構成において、液溜め２２ａおよび液溜め２２ｂには電極が設けられており、これを用いて流路１４の両端に電圧を印加することができる。ここで、流路１４、接続部２１ａおよび接続部２１ｂに水を充填した状態で、液溜め２２ａに試料を注入する。次いで、液溜め２２ｂの方向へ試料が流れるように電圧を印加する。これにより、試料は液溜め２２ａから液溜め２２ｂの方向に流れる。流路１４において、上述した分離構造を利用して試料中の成分を分離することができる。これにより、試料は種々の成分に分離される。このとき、接続部２１ａおよび接続部２１ｂには水が充填されているため、光源からの光を接続部２１ａ中の水を介して流路１４中の試料に導入することができる。また、流路１４を通過した光を接続部２１ｂ中の水を介して外部の検出器に取り出すことができる。このようにして、流路１４中で分離された試料中の成分を光学的に検出することができる。
【０１３４】
さらに、たとえば図２５（ｂ）に示したように、接続部２１ａと流路１４および接続部２１ｂと流路１４との間にそれぞれ隔壁２４を設けた構成とすることもできる。この場合も、接続部２１ａおよび接続部２１ｂに水を充填した状態で、流路１４中の試料中の成分を光学的に検出する。さらに、図２５（ｃ）に示したように、基板１２上にカバー部材２０を設けることができる。この場合、接続部２１ａおよび接続部２１ｂに水を導入するための空気孔４９を設けることができる。空気孔４９は、接続部２１ａおよび接続部２１ｂに水を導入した後に、シール等で塞ぐ構成とすることもできる。
【０１３５】
さらに、また、接続部２１ａおよび接続部２１ｂの表面を鏡面処理した構成とした場合、接続部２１ａおよび接続部２１ｂ内には必ずしも水を導入する必要はなく、光源からの光を接続部２１ａ中の空気を介して流路１４中の試料に導入することができる。また、流路１４を通過した光を接続部２１ｂ中の空気を介して外部の検出器に取り出すことができる。このようにしても、流路１４中で分離された試料中の成分を光学的に検出することができる。
【０１３６】
なお、以上の実施の形態において、接続部２１ａおよび接続部２１ｂを設ける形態としたが、接続部２１ａだけを設け、接続部２１ａから光を導入し、目視により検出することもできる。
【０１３７】
また、実施の形態において、マイクロチップ１０は検出用流路１４ｂを有するとして説明したが、この流路は分離用に限られず、試料を移動させるだけのもの等、他の目的の流路を含むこともできる。
【０１３８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明によれば、試料流路の長軸方向に光路をとることができるので、微細な構造の検出装置においても、流路中の試料に含まれる成分を精度よく検出することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施の形態に係るマイクロチップを示す上面図である。
【図２】図１に示したマイクロチップにおける流路配置の他の例を示す図である。
【図３】図１および図２に示したマイクロチップの製造方法の一例を示す工程図である。
【図４】図１に示したマイクロチップの製造方法の他の例を示す工程図である。
【図５】図１に示したマイクロチップの流路の他の例を示す断面図である。
【図６】本発明の実施の形態におけるマイクロチップを外部の光源や検出器と接続するためのコネクタを示す図である。
【図７】図６に示したコネクタとマイクロチップとの接続部分を示す拡大図である。
【図８】図６に示したコネクタとマイクロチップとの接続部分を示す拡大図である。
【図９】図６に示したコネクタとマイクロチップとの接続部分を示す拡大図である。
【図１０】図１に示した基板上に、カバー部材を配置したマイクロチップの構成を示す図である。
【図１１】図１０におけるＣ−Ｃ’断面図である。
【図１２】図１０に示したマイクロチップおよびコネクタの断面図である。
【図１３】検出用流路への光の入光および取り出し方法を示す模式図である。
【図１４】本発明の実施の形態におけるマイクロチップとコネクタとの接続部分を示す拡大図である。
【図１５】図１４に示したマイクロチップとコネクタとを接続させた状態を示す図である。
【図１６】図７に示したマイクロチップの他の例を示す図である。
【図１７】分離用流路の構造を詳細に示した斜視図である。
【図１８】分離用流路における分離方式の一例を示す上面図である。
【図１９】分離用流路における分離方式の一例を示す上面図である。
【図２０】図１９に示した試料分離領域の構造を示す図である。
【図２１】従来の毛細管電気泳動装置を示す図である。
【図２２】図１に示したマイクロチップの検出用流路の他の例を示す図である。
【図２３】図６に示したマイクロチップおよびコネクタの他の例を示す図である。
【図２４】図１に示したマイクロチップの他の例を示す図である。
【図２５】図１に示したマイクロチップの他の例を示す図である。
【符号の説明】
１０ マイクロチップ
１２ 基板
１４ 流路
１４ａ 分離用流路
１４ｂ 検出用流路
１４ｃ 回収用流路
１４ｄ 検出用流路
１５ 溝
２０ カバー部材
２１ａ 接続部
２１ｂ 接続部
２２ａ 液溜め
２２ｂ 液溜め
２２ｃ 液溜め
２３ａ 接続部
２３ｂ 接続部
２４ 隔壁
２６ 反射層
２８ 被覆基板
３０ 反射層
３２ 溝
３３ フィルム
３４ 反射層
３５ チューブ
４０ コネクタ
４２ 支持体
４４ａ 投光用光ファイバ
４４ｂ 受光用光ファイバ
４６ａ スライド部
４６ｂ スライド部
４８ａ 光コネクタ
４８ｂ 光コネクタ
４９ 空気孔
５１ 位置あわせ部
５２ 位置あわせ部
５３ 位置あわせ部
５４ 位置あわせ部
５５ 位置あわせ部
５６ 位置あわせ部
５７ クラッド材
５８ コア材
６０ａ 切欠部
６０ｂ 切欠部
６２ 位置あわせ部
６３ 凹部
６４ 可動部
６６ 付勢部
６８ 被覆層
７０ 被覆層
７２ 拡散用レンズ
２２１ ピラーパッチ
２２５ ピラー
２２９ 壁[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a detection device, and more particularly, to a detection device that optically detects components in a sample existing in a sample channel.
[0002]
[Prior art]
There is a strong need for microchips used for separating biomolecules such as nucleic acids and proteins and detecting components in the separated samples in clinical tests and proteomics analysis. In the detection of such a sample, a technique of optically detecting a minute amount of separated components is used.
[0003]
FIG. 21 is a diagram showing a capillary electrophoresis apparatus described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-288090. This capillary electrophoresis apparatus includes a
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, when the device described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-288090 is applied to a detection device such as a microchip having a fine structure in which the width or depth of the flow channel is about several micrometers, sufficient flow in the flow channel cannot be achieved. Since the optical path length cannot be taken, it is difficult to accurately detect the components in the sample.
[0005]
In order to optically detect the sample in the flow path, as a technique for obtaining a sufficient optical path length, it is conceivable to use the flow path itself through which the sample flows as the optical path and take an optical path length in the direction in which the sample flows. . Examples of such a method include the following.
[0006]
JP-A-5-196565 discloses a flow cell including a tubular conduit having an inner wall made of an amorphous fluoropolymer having a refractive index smaller than that of water. This flow cell is configured such that when water is filled in the conduit, visible light and ultraviolet light can be transmitted along the axial direction of the conduit without substantial loss by total internal reflection.
[0007]
Japanese Utility Model Laid-Open No. 2-77658 discloses a flow cell in which the inner surface of a cell portion is formed in a mirror surface.
[0008]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-97841 describes an example in which a groove is formed in a semiconductor substrate by using etching or the like, and the groove is used as an optical path. Also, there is described an example in which a light reflection layer is formed by, for example, vacuum-depositing aluminum on an optical path.
[0009]
JP-A-63-212845 discloses that a specific measurement solution column formed by spraying a specific measurement solution separated by a separation column into a gas while being shielded from external light is used as an optical path, and an optical path is used for the optical path. And a flow cell for an optical detector that receives the light passing through the optical path by introducing the above.
[0010]
As described above, several attempts have been made to use the flow path through which a sample flows as an optical path. But these technologies, for example,
(I) Detector with microfabricated channel with depth of several micrometers
(Ii) A detection device such as a microchip which is easy to carry and is disposable.
It is difficult to apply to etc.
[0011]
For example, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-196565, the above-mentioned flow cell is connected to a separation column. In order to move the components in the sample separated by the separation column in a separated state, it is necessary to form a flow cell used as an optical path as finely as the separation column portion. However, for example, in a microchip including a fine separation region with a flow channel depth of about several micrometers, it is difficult to connect after forming a flow cell and a separation column.
[0012]
Similarly, with respect to the flow cells described in Japanese Utility Model Laid-Open No. 2-77858 and JP-A-63-212845, when light is introduced into a sample in a flow path, the light is totally reflected in the flow path. It merely shows a configuration to be transmitted, and it is difficult to apply such a configuration as it is to a microchip including a fine separation region as described above.
[0013]
In Japanese Patent Laid-Open No. 1-97841, a groove formed in a semiconductor substrate is used as an optical path, but there is no description about the material of the semiconductor substrate or the size of the groove. Also, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-97841 describes an example in which an absorption altimeter including a groove used as an optical path is directly connected to a separation column. However, as described above, the depth of the flow path is about several micrometers. In a microchip including a fine separation region, it is difficult to connect a groove used as an optical path and a separation column after they are formed.
[0014]
In view of the above circumstances, an object of the present invention is to provide a detection device that accurately detects a component in a sample existing in a sample channel having a fine structure.
[0015]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor has developed a technique for forming a flow path that can be applied to a microchip having a fine structure and can be used as an optical path.
[0016]
According to the present invention, there is provided a detection device for optically detecting a component in a sample, wherein the detection device is formed on a crystalline substrate and exposed in a direction substantially perpendicular to a surface of the substrate. A sample flow path having a side wall made of a crystal plane and a bottom surface substantially parallel to the substrate surface, a light incident portion for inputting light to a sample in a detection area provided in the sample flow path, and a sample flow path A light-receiving unit that extracts light that has passed through the sample along the long axis direction of the detection device. Here, the long axis direction of the sample flow path is a direction in which the sample flows in the sample flow path.
[0017]
The detection device of the present invention includes, for example,
(I) Detector with microfabricated sample channel with depth of several micrometers
(Ii) A detection device such as a microchip which is easy to carry and can be disposable.
[0018]
According to the detection device of the present invention, the sample flow path has a side wall composed of a crystal plane exposed in a direction substantially perpendicular to the substrate surface of the crystalline substrate and a bottom surface substantially parallel to the substrate surface. , It can be formed in a fine structure. In addition, since the sample flow path is formed in the substrate, a flow path having a desired size can be formed by using an existing technique capable of performing fine processing such as etching. In the detection device of the present invention, the sample flow path may be provided with a separation region subjected to fine processing. As such a separation region, for example, a structure in which a large number of columnar bodies are arranged at regular intervals by a nanomachining technique can be used. In this case, the depth of the sample channel can be, for example, 5 μm or less. In addition, in order to detect a sample separated in the separation region subjected to the fine processing in the detection region in a separated state, the detection region also needs to be formed in the same size as the separation region. According to the detection device of the present invention, the sample channel including the detection region and the separation region can be formed in a fine structure.
[0019]
In the detection device of the present invention, the substrate can be a silicon substrate having a surface orientation of (110) on the surface, and the side wall of the sample channel is formed by the (1-11) plane or the (-111) plane of the silicon substrate. Can be configured.
[0020]
By using such a silicon substrate, a flow path having a side wall composed of a crystal plane exposed in a direction substantially perpendicular to the surface of the substrate and a bottom surface substantially parallel to the substrate surface is formed. Can be. Silicon has a high reflectance, and the silicon substrate has a metallic luster. Therefore, by using such a silicon substrate, the substrate itself reflects light, so that the light can be confined in the sample flow path and transmitted from the light incident portion to the light receiving portion.
[0021]
In a semiconductor LSI, a silicon substrate having a surface orientation of (100) is generally used. However, when a silicon substrate having a plane orientation of (100) is used, a groove having a substantially V-shaped cross section is formed when wet etching is performed. However, as described above, in order to form a microfabricated separation region in the sample flow path, the sample flow path is formed of a crystal surface exposed in a direction substantially perpendicular to the surface of the substrate. And a bottom surface that is substantially parallel to the substrate surface. Dry etching can be used to form such a sample flow path. However, if the sample flow path is formed by wet etching, the manufacturing time can be shortened and the manufacturing cost can be reduced.
[0022]
Here, in the silicon substrate, at least the surface of the sample flow path is made of SiO 2. 2 Or it can be coated with SiN. This allows the aqueous solution of the sample to flow through the sample channel.
[0023]
In the detection device of the present invention, the sample flow path has a first flow path having a side wall and a bottom face, and has a side wall and a bottom face, and is provided to intersect the first flow path at a predetermined angle. A second flow path, and the detection region can be provided in the second flow path.
[0024]
When a silicon substrate having a surface orientation of (110) is used as the substrate, the predetermined angle is 70.53 degrees or 109.47 degrees. In this silicon substrate, since the (1-11) plane and the (-111) plane make an angle of 70.53 degrees or 109.47 degrees, the first flow path and the second flow path are formed in this manner. Then, both the first flow path and the second flow path are formed along the cleavage plane of the silicon substrate, and a groove having a rectangular cross section can be formed. Further, as the substrate, a silicon substrate having a surface orientation of (110) and a silicon substrate having an orientation flat orientation (001) can be used. In this case, the sample flow path can be formed along a plane that makes an angle of 54.73 degrees with respect to the orientation flat. Further, if the first flow path and the second flow path are formed in this way, and light is introduced into the second flow path and light that passes through the second flow path is taken out, for example, Components in the sample separated in the first flow path can be detected in the second flow path.
[0025]
In the detection device of the present invention, a substrate having metallic luster can be used as the substrate. Having metallic luster means that, for example, the reflectance at the wavelength of visible light can be 30% or more. In such a case, since the substrate itself reflects the light, the light can be confined in the sample flow path and transmitted from the light incident portion to the light receiving portion.
[0026]
According to the present invention, there is provided a detection device for optically detecting a component in a sample, comprising: a substrate made of a material having a refractive index lower than that of water; and a sample channel formed on the substrate. And a light-receiving unit that receives light into the sample in the detection area provided in the sample flow path, and a light-receiving unit that takes out the light that has passed through the sample along the longitudinal direction of the sample flow path, There is provided a detection device characterized by including:
[0027]
When a sample of an aqueous solution flows through the sample channel, the refractive index of the sample becomes larger than the refractive index of water (about 1.33). Therefore, if the substrate is made of a material having a lower refractive index than the refractive index of water, the periphery of the sample in the sample flow path can be surrounded by a material having a lower refractive index than the refractive index of the sample. Thus, light can be transmitted from the light incident portion to the light receiving portion while the light is confined in the sample, using the sample as the core material and the substrate as the cladding material. Note that the surface of the sample channel can be subjected to a hydrophilic treatment.
[0028]
In the detection device of the present invention, the surface of the sample channel can be mirror-finished at least in the detection region. By performing the mirror surface treatment on the surface of the sample flow path, the light in the sample flow path can be reliably totally reflected, and the light can be efficiently transmitted from the light incident portion to the light receiving portion.
[0029]
According to the present invention, there is provided a detection device for optically detecting a component in a sample, comprising: a substrate; a sample channel formed in the substrate; and a sample in a detection region provided in the sample channel. A light-receiving part for receiving light, and a light-receiving part for taking out the light that has passed through the sample along a long-axis direction of the sample flow path, wherein at least in the detection region, the surface of the sample flow path is mirror-finished. A detection device is provided, characterized in that it has been performed.
[0030]
As the mirror surface treatment, chromium, titanium, or the like can be deposited on the surface of the liquid flow path, and gold, silver, aluminum, or the like can be deposited thereon.
[0031]
In the detection device of the present invention, the substrate can be made of a plastic material. The plastic material is, for example, a thermoplastic resin such as PMMA (polymethyl methacrylate), PET (polyethylene terephthalate), PC (polycarbonate), or a thermosetting resin such as an epoxy resin. Since such a material is easily formed, the manufacturing cost of the detection device can be reduced.
[0032]
In the detection device of the present invention, the sample channel may have a separation region for separating components in the sample, and the detection region may be formed continuously with the separation region.
[0033]
The separation region may have a structure in which a large number of pillars are arranged at regular intervals by, for example, a nanomachining technique. In this case, the depth of the sample channel can be, for example, 5 μm or less. In addition, in order to detect a sample separated in the separation region subjected to fine processing in the detection region in a separated state, it is necessary to form the detection region in the same size as the separation region. Is formed continuously with the separation region, both the separation region and the detection region can be finely formed.
[0034]
In the detection device of the present invention, the sample channel may be a groove formed in the substrate. With this configuration, the sample flow path is realized by the groove formed in the substrate, so that the size (width, depth, length) of the sample flow path can be manufactured to a desired value with good controllability. . As described above, since the size of the sample flow path can be freely controlled, the sample flow path can be formed at a depth required for accurately separating the sample. For example, the depth of the groove can be 5 μm or less. Further, since the sample channel is realized by the groove formed in the substrate, the sample channel can be designed in various shapes.
[0035]
According to the present invention, there is provided a detection device for optically detecting a component in a sample, the sample flow comprising a substrate having a cavity formed therein, and an optically transparent tube provided in the cavity. Path, a light incident portion that enters light into the sample in the detection area provided in the sample flow path, and a light receiving section that extracts the light that has passed through the sample along the long axis direction of the sample flow path, Wherein at least a portion of the cavity in contact with the detection region of the sample flow path is mirror-finished.
[0036]
When a sample of the aqueous solution flows through the sample channel, the refractive index of the sample becomes larger than the refractive index of water (about 1.33) and becomes higher than the refractive index of air (1.0). In the cavity, a portion in contact with the detection region of the sample channel is mirror-finished. Therefore, light can be transmitted from the light incident portion to the light receiving portion while the light is confined in the sample, using the sample as the core material and the surrounding air as the cladding material.
[0037]
According to the present invention, there is provided a detection device for optically detecting a component in a sample, comprising a substrate having a concave portion formed thereon, and a sample flow path constituted by an optically transparent film covering the inside of the concave portion. And a light-receiving unit that receives light into the sample in the detection area provided in the sample flow path, and a light-receiving unit that takes out the light that has passed through the sample along the longitudinal direction of the sample flow path, A detection apparatus is provided, wherein the sample flow path is formed so that the sample in the detection area is surrounded by air directly or through a film at least in the detection area.
[0038]
When a sample of the aqueous solution flows through the sample channel, the refractive index of the sample becomes larger than the refractive index of water (about 1.33) and becomes higher than the refractive index of air (1.0). Therefore, if the sample is surrounded by air in the detection area, the sample is used as a core material and the surrounding air is used as a clad material, and light is transmitted from the light incident part to the light receiving part while the light is confined in the sample. can do.
[0039]
In the detection device of the present invention, the detection device may further include a connection groove formed on the substrate by being optically connected to the sample flow path, and the light incident portion or the light reception portion may be provided in the connection groove.
[0040]
By forming the light-entering portion or the light-receiving portion in the connection groove formed in the substrate, for example, an optical waveguide such as an optical fiber can be arranged in the connection groove, and light from the optical waveguide is introduced into the sample flow path. be able to.
[0041]
In the detection device according to the aspect of the invention, the connection groove may be formed to extend substantially inward from the side surface of the substrate and to be substantially perpendicular to the side surface.
[0042]
Since the connection groove is formed substantially perpendicular to the side surface of the substrate, the configuration in which an optical waveguide such as an optical fiber is disposed in the connection groove can be simplified.
[0043]
In the detection device of the present invention, the connection groove can be formed coaxially with the detection region of the sample flow path.
[0044]
With this configuration, for example, by arranging an optical waveguide such as an optical fiber in the connection groove, light can be introduced into the detection region.
[0045]
In the detection device of the present invention, the connection groove can be formed continuously with the sample channel.
[0046]
With this configuration, for example, by arranging an optical waveguide such as an optical fiber in the connection groove, light can be introduced into the detection region.
[0047]
The detection device of the present invention can include a hydrophobic cover member that covers at least the upper surface of the connection groove.
[0048]
This can prevent the sample from leaking into the connection groove when the sample of the aqueous solution flows through the detection channel. When the connection groove is a groove formed on the substrate, a reflection layer that reflects light can be formed in the groove. In addition, a reflection layer can be formed on a portion of the cover member that is in contact with the connection groove. Thus, it is possible to prevent light input to and output from the detection region from leaking out of the connection groove.
[0049]
In the detection device of the present invention, the surface of the sample channel can be subjected to a hydrophilic treatment.
[0050]
As the hydrophilic treatment, a coupling agent having a hydrophilic group or Lipidure (registered trademark, manufactured by NOF CORPORATION) can be applied to the sample channel. When a substrate made of a fluororesin is used, hydrophilic treatment can be performed by treating the surface of the sample channel with an excimer laser. As described above, by subjecting the surface of the sample flow path to the hydrophilic treatment, when the aqueous solution is introduced as the sample, the sample can be moved along the sample flow path due to a capillary phenomenon or the like.
[0051]
In the detection device of the present invention, the optical waveguide may further include a connector that holds the optical waveguide and connects the optical waveguide to the light incident portion or the light receiving portion. It is possible to have an engaging portion for positioning with the light receiving portion.
[0052]
The engagement portion of the board and the connector can be formed so as to have the concave and convex portions that fit each other. For example, when a concave portion is formed as an engaging portion on the substrate, a convex portion that fits into the concave portion can be formed on the connector. Conversely, for example, when a convex portion is formed as an engaging portion on the substrate, a concave portion that fits into the convex portion can be formed on the connector.
[0053]
In the detection device according to the aspect of the invention, the connector may include a protection member formed so as to surround a distal end of the optical waveguide connected to the light-entering portion or the light-receiving portion, and to engage with the engagement portion of the substrate.
[0054]
With this configuration, the protection member can perform the function of engaging with the engagement portion of the substrate, and can protect the tip of the optical waveguide. Thereby, even if the optical waveguide is formed in a fine structure, it is possible to prevent the tip of the optical waveguide from being damaged.
[0055]
The detection device of the present invention may further include a cover member that covers the substrate surface, wherein the cover member may be formed so as to expose a region where the light incident portion or the light receiving portion is provided, and the connector includes an optical waveguide. Can be formed so as to cover the region where the light incident portion or the light receiving portion is provided when is connected to the light entering portion or the light receiving portion.
[0056]
With this configuration, the connector is fitted into the cover member, so that the optical waveguide can be aligned with the light incident portion or the light receiving portion.
[0057]
In the detection device of the present invention, the connector includes a core material and a clad material surrounding the core material, and when the core material is connected to the light incident portion or the light receiving portion, an area where the light incident portion or the light receiving portion is provided. Can be formed so as to be covered by the cladding material.
[0058]
With this configuration, the light transmitted from the optical waveguide or the light transmitted to the optical waveguide does not leak to the outside at the light incident portion or the light receiving portion, so that efficient transmission can be performed.
[0059]
According to the present invention, a detection device for optically detecting a component in a sample, a substrate, a sample flow path formed in a groove shape on the substrate surface, and formed in a groove shape on the substrate surface, A light-entering portion for entering light into a sample in a detection area provided in the sample flow path, and the light formed in a groove shape on the substrate surface and passing through the sample along a longitudinal direction of the sample flow path And a light receiving unit for extracting the light.
[0060]
With this configuration, since the sample flow path, the light incident portion, and the light receiving portion are formed in a groove shape on the substrate surface, the detection device can be easily formed. Further, since the sample flow path is formed on the substrate surface, a detection device such as a microchip which can be easily carried and is disposable can be formed.
[0061]
In the detection device of the present invention, the detection region of the flow path, the light incident portion, and the light receiving portion can be formed coaxially.
[0062]
In the detection device according to the aspect of the invention, the light incident portion and the light receiving portion can be formed so as to accommodate the optical waveguide.
[0063]
The light incident portion and the light receiving portion can be formed inward of the substrate from one side surface and the other side surface of the substrate, respectively, and the light incident portion or the light receiving portion is formed on one side surface or the other side surface. A coating layer made of a light-shielding material can be formed around the region.
[0064]
According to the present invention, a detection device for optically detecting a component in a sample, a substrate, a sample flow path formed in a groove shape on the substrate surface, and formed in a groove shape on the substrate surface, Includes a light-entering section for entering light into the sample in the sample flow path, and a light-receiving section formed in a groove shape on the substrate surface to take out light passing through the sample, and water is introduced into the light-entering section and the light-receiving section. And a detector configured to input light to the sample in the sample flow path and to extract light through the water.
[0065]
In the detection device of the present invention, the light input section and the light receiving section can be formed coaxially.
[0066]
According to the present invention, a detection device for optically detecting a component in a sample, a substrate, a sample flow path formed in a groove shape on the substrate surface, and formed in a groove shape on the substrate surface, Includes a light-entering section for entering light into the sample in the sample flow path, and a light-receiving section formed in a groove shape on the substrate surface and extracting light passing through the sample, and the surfaces of the light-entering section and the light-receiving section are mirror-finished A detection device is provided that has been processed.
[0067]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present embodiment, the detection device is a microchip that separates biomolecules such as nucleic acids and proteins and is used for analyzing the separated sample. Here, the sample is mainly introduced into the microchip as an aqueous solution.
[0068]
FIG. 1 is a top view showing a microchip according to an embodiment of the present invention. As shown in FIG. 1A, the
[0069]
Here, the
[0070]
The external dimensions of the
[0071]
In addition, for example, as shown in FIG. 1B, the configuration is such that the
[0072]
When the
[0073]
The
[0074]
In the case where a silicon substrate is used as the
[0075]
FIG. 2 is a diagram showing an example of the arrangement of the
[0076]
FIGS. 2A to 2C are top views showing the
[0077]
According to the above configuration, since the
[0078]
Returning to FIG. 1, as another example, the
[0079]
FIG. 3 is a process chart showing a part of the manufacturing process of the
[0080]
As described above, when a silicon substrate having a surface orientation of (110) is used as the
[0081]
In order to form a fine separation structure in the
[0082]
Further, a
[0083]
FIG. 4 is a process chart showing another example of the method for manufacturing the
[0084]
Next, a
[0085]
Subsequently, the
[0086]
Further, as described above, even when the
[0087]
Returning to FIG. 1, a method for performing hydrophilic treatment on the
[0088]
Furthermore, in order to prevent sample molecules from sticking to the
[0089]
As the hydrophilic treatment and the adhesion preventing treatment, for example, Lipidure (registered trademark, manufactured by NOF CORPORATION) can be used. In this case, Lipidure (registered trademark) is dissolved in a buffer solution such as TBE (Tris-Borate-EDTA) buffer so as to have a concentration of 0.5 wt%, and this solution is used to separate the
[0090]
When the
[0091]
The
[0092]
In the case of the detection of glucose, a color developing property such as glucose oxidase, peroxidase, and 4-aminoantipyrine and N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -m-toluidine / sodium is supplied to the
[0093]
The above-mentioned dried reagent beads can be produced as follows. First, a sol containing a water-absorbing polymer such as agarose, polyacrylamide, or methylcellulose as an excipient is prepared. These sols gel over time. This sol is mixed with predetermined amounts of glucose oxidase, peroxidase, 4-aminoantipyrine and sodium N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -m-toluidine. The sol thus obtained is sprayed into dry air to form droplets. The droplets gel during the fall and dry, so that the desired dried reagent beads can be obtained.
[0094]
Further, the following method can also be adopted as a method for producing the above-mentioned dry reagent beads. The sol containing the above reagent is gelled on the surface of a flask or the like and then freeze-dried in vacuum. As a result, a solid having many vacuoles is obtained. This solid can be easily crushed and made into beads or powder.
[0095]
The dry reagent beads prepared as described above can be filled in the
[0096]
Further, it is also possible to fill the flow path with the dry reagent beads using a suspension of the dry reagent beads only in water without using a binder. A blocking member is provided in the
[0097]
As described above, the
[0098]
Here, a dry reagent bead having a three-layer structure, that is, a core containing glucose oxidase, a layer containing peroxidase formed so as to cover the surface of the core, and a layer formed so as to further cover the layer Dry reagent beads comprising 4-aminoantipyrine and a layer containing sodium N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -m-toluidine may also be employed. In such dry reagent beads, hydrogen peroxide is produced in the core where glucose oxidase is present and is consumed instantaneously when it migrates to the peroxidase-containing layer that covers the core. For this reason, the hydrogen peroxide hardly flows out of the beads, so that the influence on the color development of other reagent beads is reduced. Therefore, there is an advantage that accurate detection and measurement can be performed.
[0099]
The core of the dry reagent beads having such a three-layer structure is manufactured by a fluidized bed granulation method using a mixture of glucose oxidase and the above sol as a raw material. Thereafter, the surface of the core is coated with peroxidase mixed with the above sol by the fluidized bed granulation method. Next, 4-aminoantipyrine and N-ethyl-N- (2-hydroxy-3-sulfopropyl) -m-toluidine sodium are mixed with the above sol, and further coated to obtain desired dry reagent beads. be able to. The above-mentioned reagent beads can be produced, for example, by Agromaster (registered trademark) AGM-SD, which is a fluidized bed granulator manufactured by Hosokawa Micron Corporation.
[0100]
In addition, for the purpose of detecting HCV antibodies in a sample, for example, solid-phase immunoassay or ELISA (Enzyme-Linked Immuno-sorbent Assay) can be used. In this case, for example, a core protein, which is a structural protein of HCV, is attached to the bottom surface of the
[0101]
In the above, the detection of the antibody contained in the sample has been described using the example of the HCV antibody. However, in order to detect a specific protein in the sample, for example, a core protein which is a structural protein of HCV, the following is described. Such a method can also be adopted. A monoclonal antibody (primary antibody) that recognizes the N-terminal region of the core protein, which is a structural protein of HCV, is bound to the bottom surface of the
[0102]
Further, tumor markers such as CEA and PSA can be detected and quantified by the above-described solid-layer immunoassay, ELISA, or a method using latex beads. Furthermore, by applying the above method to hCG (chorionic gonadotropin) in urine, an analysis chip capable of determining the establishment of pregnancy can be obtained. In addition, abnormal prions (PrP Sc By applying the above method to the antibody against β), the antibody against β-amyloid, or the antibody against p97 protein, an analysis chip that contributes to rapid diagnosis of mad cow disease and Alzheimer's disease is realized.
[0103]
Next, an example of the structure of the
[0104]
When a structure in which a large number of
[0105]
The other is a separation method shown in FIG. In FIG. 19, a plurality of columnar body arrangement portions (pillar patches 221) are formed separately in the sample separation region.
[0106]
In the example of FIG. 19, the
[0107]
The structure of the sample separation region for realizing the separation method shown in FIG. 19 will be described with reference to FIG. As shown in FIG. 20, the sample separation region has a structure in which
[0108]
The
[0109]
When the above-described separation method is used, as shown in FIG. 17, the
[0110]
FIG. 6 is a diagram showing a connector for connecting the
[0111]
The
[0112]
As shown in FIG. 6B, when the
[0113]
FIG. 7 is an enlarged view showing a connection portion between the
As shown in FIG. 7A, the light receiving
[0114]
Further, as shown in FIG. 16, the
[0115]
FIG. 8 is an enlarged view showing another example of the connection portion between the
[0116]
FIG. 9 is an enlarged view showing another example of a connection portion between the
[0117]
14 and 15 are enlarged views showing another example of the connection portion between the
[0118]
Next, as shown in FIG. 15A, when the
[0119]
According to the configuration shown in FIGS. 14 and 15, even when the
[0120]
FIG. 10 is a top view showing the configuration of the
[0121]
FIG. 11 is a cross-sectional view taken along the line CC ′ in FIG. FIG. 11A shows a state before the
[0122]
FIGS. 12A and 12B are cross-sectional views taken along the line AA ′ of the
[0123]
FIG. 23 is a diagram showing another example of the
[0124]
The
[0125]
As another example of the method of forming the
[0126]
The
[0127]
FIG. 5 is a view showing another example of the flow path 14 (
[0128]
In FIG. 5B, the
[0129]
Furthermore, in the
[0130]
Also, as shown in FIGS. 13B and 13C, the flow path can be formed in a straight line, and the flow path is connected to the light emitting
[0131]
Further, in FIG. 1, it has been described that the light from the light source is introduced into the
[0132]
In the embodiment described above, the component in the sample is optically detected using the long axis direction of the
[0133]
In the configuration shown in FIG. 25A, electrodes are provided in the
[0134]
Further, for example, as shown in FIG. 25 (b), a configuration in which a
[0135]
Further, when the surfaces of the
[0136]
In the above embodiment, the
[0137]
Further, in the embodiment, the
[0138]
【The invention's effect】
As described above, according to the present invention, it is possible to take an optical path in the long axis direction of the sample flow path, so that even in a detection device having a fine structure, components contained in the sample in the flow path can be accurately detected. be able to.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a top view showing a microchip according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a diagram showing another example of the flow channel arrangement in the microchip shown in FIG.
FIG. 3 is a process chart showing an example of a method for manufacturing the microchip shown in FIGS. 1 and 2.
FIG. 4 is a process chart showing another example of a method for manufacturing the microchip shown in FIG.
FIG. 5 is a sectional view showing another example of the flow path of the microchip shown in FIG. 1;
FIG. 6 is a diagram showing a connector for connecting the microchip to an external light source or detector according to the embodiment of the present invention.
FIG. 7 is an enlarged view showing a connection portion between the connector and the microchip shown in FIG. 6;
FIG. 8 is an enlarged view showing a connection portion between the connector and the microchip shown in FIG.
FIG. 9 is an enlarged view showing a connection portion between the connector and the microchip shown in FIG. 6;
FIG. 10 is a diagram showing a configuration of a microchip in which a cover member is arranged on the substrate shown in FIG.
FIG. 11 is a sectional view taken along the line CC ′ in FIG. 10;
FIG. 12 is a sectional view of the microchip and the connector shown in FIG. 10;
FIG. 13 is a schematic diagram showing a method of entering and extracting light to the detection channel.
FIG. 14 is an enlarged view showing a connection portion between a microchip and a connector according to an embodiment of the present invention.
15 is a diagram showing a state where the microchip and the connector shown in FIG. 14 are connected.
FIG. 16 is a diagram showing another example of the microchip shown in FIG. 7;
FIG. 17 is a perspective view showing the structure of a separation channel in detail.
FIG. 18 is a top view illustrating an example of a separation method in a separation channel.
FIG. 19 is a top view illustrating an example of a separation method in a separation channel.
20 is a diagram showing a structure of a sample separation region shown in FIG.
FIG. 21 is a view showing a conventional capillary electrophoresis apparatus.
FIG. 22 is a diagram showing another example of the detection channel of the microchip shown in FIG. 1.
FIG. 23 is a diagram illustrating another example of the microchip and the connector illustrated in FIG. 6;
FIG. 24 is a diagram showing another example of the microchip shown in FIG. 1;
FIG. 25 is a diagram showing another example of the microchip shown in FIG. 1;
[Explanation of symbols]
10 microchip
12 Substrate
14 Channel
14a Separation channel
14b Flow path for detection
14c Recovery channel
14d detection channel
15 grooves
20 Cover member
21a Connection part
21b connection part
22a Reservoir
22b Reservoir
22c Liquid reservoir
23a connection
23b connection
24 partition
26 Reflective layer
28 Coated substrate
30 Reflective layer
32 grooves
33 films
34 Reflective layer
35 tubes
40 Connector
42 Support
44a Projection optical fiber
44b Optical fiber for receiving light
46a Slide part
46b slide part
48a optical connector
48b optical connector
49 air vent
51 Positioning unit
52 Positioning unit
53 Positioning unit
54 Positioning unit
55 Positioning unit
56 Positioning unit
57 Clad material
58 core material
60a notch
60b notch
62 Positioning unit
63 recess
64 Moving parts
66 urging unit
68 Coating layer
70 Coating layer
72 Diffusion lens
221 pillar patch
225 pillar
229 wall
Claims (30)
基板と、
前記基板表面に溝状に形成された試料流路と、
前記基板表面に溝状に形成され、前記試料流路中の試料に光を入光する入光部と、
前記基板表面に溝状に形成され、前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、
を含み、
前記入光部および前記受光部に水が導入され、当該水を介して前記試料流路の前記試料に光を入光するとともに前記光を取り出すように構成されたことを特徴とする検出装置。A detection device for optically detecting a component in a sample,
Board and
A sample channel formed in a groove shape on the substrate surface,
A light incident portion formed in a groove shape on the surface of the substrate and entering light into the sample in the sample flow path,
A light receiving unit formed in a groove shape on the substrate surface and extracting the light that has passed through the sample,
Including
A detection device, wherein water is introduced into the light-entering section and the light-receiving section, and light enters and exits the sample in the sample flow path through the water.
基板と、
前記基板表面に溝状に形成された試料流路と、
前記基板表面に溝状に形成され、前記試料流路中の試料に光を入光する入光部と、
前記基板表面に溝状に形成され、前記試料を通過した前記光を取り出す受光部と、
を含み、
前記入光部および前記受光部の表面が鏡面処理されたことを特徴とする検出装置。A detection device for optically detecting a component in a sample,
Board and
A sample channel formed in a groove shape on the substrate surface,
A light incident portion formed in a groove shape on the surface of the substrate and entering light into the sample in the sample flow path,
A light receiving unit formed in a groove shape on the substrate surface and extracting the light that has passed through the sample,
Including
A detection device, wherein the surfaces of the light incident portion and the light receiving portion are mirror-finished.
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