【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はアレルギー性鼻炎の治療剤に係り、特に、生薬であるグアバ（Ｐｓｉｄｉｕｍ ｇｕａｊａｖａ Ｌ．）の葉の抽出物を有効成分とする点鼻剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、花粉症などのアレルギー性鼻炎の治療剤の一つとして、点鼻剤が用いられる。ここで、「点鼻剤」とは、消炎、収斂（しゅうれん）、殺菌など医薬品の局所作用を利用するか、または鼻粘膜から吸収させて全身作用を利用する目的で鼻腔（びくう）に用いる液剤をいい、滴剤、噴霧剤、洗浄剤の形で適用されるものをいう。
【０００３】
かかる点鼻剤のうち、塩酸トラマジリン、硝酸ナファゾリン、硝酸テトラヒドラゾリン、塩酸オキシメタゾン等を有効成分として配合しているものがある。これらは一時的に鼻の粘膜を収縮させ鼻詰まりを治すもので、血管収縮性点鼻薬系または粘膜収縮性点鼻薬系といわれる系統に属し、市販の点鼻剤にも配合されている。
【０００４】
しかしながら、これらの効果は一時的で、数時間後にはまた鼻が詰まり、繰り返し使用する必要があることから、点鼻剤の使い過ぎで、かえって鼻が詰まるという副作用が生じる場合がある。これは、市販の点鼻剤は短期間の治療を目的としており、一日の使用回数も２〜３回程度を想定したものであるため、一日５回若しくはそれ以上使用すると鼻の粘膜が変質肥厚して薬剤性肥厚性鼻炎を生じるためである。
【０００５】
また、上記血管収縮性点鼻薬系の成分が配合された点鼻剤は、子供や妊婦に対して適用する場合、医師の指導に基づき慎重に投与する必要がある。
【０００６】
その他、血管収縮性薬剤が配合されていない点鼻剤には、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、塩酸レボカバスチン、抗コリン薬臭化フルトロピウム、臭化イプラトロピウム等を有効成分とするものがある。これらは安全性が高く、長期間使用可能で予防的に使えるが、即効性は落ちるとともに、前記血管収縮性点鼻薬系と同様、妊娠中は慎重に投与する必要がある。
【０００７】
さらに、副腎皮質ステロイドを有効成分とする点鼻薬がある。これは医師の指導の下、花粉症の最盛期に限り数週間から数カ月に亘って使用するものである。比較的即効性があるが、医師の指導の下で使用しないと副作用を生じる恐れがあり、また、長期間の使用による副腎皮質ステロイドの副作用が生じる恐れがある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、副作用がなく、長期間連続使用可能な点鼻剤およびその製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意研究の結果、グアバの葉の抽出物が花粉症等のアレルギー性鼻炎に対し有効であり、１日に何回使用しても副作用が生じないとの知見を得た。
【００１０】
本発明はかかる知見に基づくものであり、グアバの葉の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする点鼻剤を提供することを目的とする。
【００１１】
また、本発明は、グアバの葉に有機溶媒を添加し、常温で所定時間浸漬することにより、グアバ葉抽出物を得た後、当該抽出物を水で希釈することを特徴とするアレルギー性鼻炎治療用の点鼻剤の製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
また、本発明は、アレルギー性鼻炎治療用の点鼻剤の製造のためのグアバの葉の抽出物の使用を提供することを目的とする。
【００１３】
更に、本発明は、上記点鼻剤を使用して鼻腔粘膜に当該点鼻剤を投与するアレルギー性鼻炎の治療方法を提供することを目的とする。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明でいう「抽出物」には、抽出エキス乾燥物、抽出エキス水、抽出エキス粉末等の抽出エキスが含まれる。また、本発明において、「抽出エキス」とは、グアバの葉の全部または一部から抽出溶媒によって有効成分を抽出したもの（溶媒抽出物）またはその濃縮物をいい、液状物であると固形物であるとを問わない。更に、本発明でいう「乾燥物」には、グアバの葉の全部または一部をそのまま乾燥して粉末にした乾燥粉末等が含まれる。
【００１５】
本発明の点鼻剤が前記抽出物としての抽出エキスを含む場合、該抽出エキスの抽出方法としては、例えば、グアバの葉を細切し、溶媒で抽出する方法が挙げられる。抽出溶媒としては、水（熱水、温水を含む）、アルコールを挙げることができ、具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、酢酸エチル、アセトン、１，３−ブチレングリコールまたは水と有効溶媒との混合物（有機溶媒濃度５０重量％以下、特に１０〜３０重量％）等が好ましく用いられる。なお、１，３−ブチレングリコールは低刺激性であり、保湿効果を有することからより好ましい。この抽出溶媒の使用量は、グアバの葉１重量部に対して、通常３〜２０重両部、特に５〜１０量部であることが好ましい。
【００１６】
また、抽出エキスは、室温で抽出したものでも、加熱抽出したものでもよい。グアバの葉から抽出溶媒により抽出した溶媒抽出物は、抗炎症効果の観点から見れば濃縮することが好ましく、更には、スプレードライ方式（溶媒抽出物を高濃度に濃縮した濃縮物を高温の釜の中で霧状に噴霧し、高温の空気を送り込むことで、残存する溶媒を瞬間的に揮発させ、固形物として堆積させて、粉末等の固形の抽出エキスとする方式）により固形化し、粉末状の抽出エキスにすることが好ましい。
【００１７】
抽出エキスは、必要により、クロマトグラフィー等の手段を用いて精製してもよい。なお、溶媒抽出物は、濃縮せずにそのままの状態でも使用することもできる。
【００１８】
また、抽出エキスは、溶媒抽出物から濃縮する場合には、その濃縮によってグアバの葉に対する最終的な溶媒量が限りなく０になることが好ましい。このようにするには、例えば、濃縮過程において、溶媒抽出物から水分および抽出溶媒を熱により揮発させ、最終的にエキス粉末にすることが好ましい。なお、抽出エキスを得る際に使用する溶媒が残存する抽出物であっても、当該溶媒が保湿性を有する等、点鼻剤において有用な性質を有する場合はその性質を利用することが可能であるため好ましい。また、薬剤中にその抽出エキスの量を多く含有させる等の調整により、エキス粉末を使用した場合と同等の効果を得ることも可能である。
【００１９】
上記にようにして得られたグアバの葉の抽出物は、通常、従来の方法に従って製剤化される。
【００２０】
製剤化の際には、医薬用に使用されている種々の補助剤、即ち、精製水、白色ワセリン等の担体やその他の助剤、例えば、エデト酸ナトリウム等の安定剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤、リン酸一水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ホウ酸等の緩衝化剤、タンパク質（ゼラチン、アルブミン、カゼインなど）、植物ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴムなど）、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、サポニン等の乳化剤、塩化ナトリウム、グリセリン等の浸透圧調整剤、メントール（ハッカ）等の香味剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、イミダゾリウムベタイン、リン脂質（レシチン）等の界面活性剤、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸緩衝液、塩酸等のｐＨ調整剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン等の増粘剤、ヒビテン、パラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の殺菌剤等を必要に応じて使用することができる。
【００２１】
剤形の例としては、そのまま鼻粘膜に塗布することもできるが、適用の簡便性の観点からは滴剤、噴霧剤、洗浄剤、液剤、ローション、クリーム、軟膏等の剤形が選択されることが好ましい。
【００２２】
グアバ葉の抽出物の製剤への配合量は、乾燥粉末を使用する場合、製剤の質量を基準（１００質量％）として２〜３０質量％、好ましくは５〜１５質量％であり、エキスの場合は、５〜３０質量％、好ましくは１０〜２５質量％である。配合量は多ければその分抗炎症効果が期待できるが、鼻腔粘膜は敏感であり、吸収性も高いことから、患者の年齢や症状によって適宜濃度を決定することが好ましい。
【００２３】
本発明の点鼻剤は、通常、鼻腔粘膜に塗布するか、噴霧、吸入ないし通気またはこれらの組み合わせにより投与され、好ましくは噴霧器を用い噴霧により投与される。
【００２４】
投与量はいずれの投与方法においても特に制限はなく、また、１日の使用回数も特に制限はない。
【００２５】
【実施例】
グアバの葉（１００ｇ）を細断して容器に入れ、これに１，３−ブチレングリコール（１０００ｍｌ）を該容器に添加した後、常温にて２４０時間浸漬することにより、グアバ葉エキスを抽出した。この抽出エキスをろ過した後、ろ過液を精製水で５倍に希釈し、パラベン等、指定された防腐剤を配合することにより、所望のグアバ葉抽出物含有点鼻剤（以下、単に「点鼻剤」と称する）を得た。
【００２６】
点鼻剤の組成
グアバ葉抽出エキス（１，３−ブチレングリコールを含む） １００ｍｌ
パラベン ０．５ｍｇ
精製水 ４００ｍｌ
【試験例】
前記実施例で得た点鼻剤をスプレー容器に充填し、以下の要領で花粉症罹患患者に対する当該点鼻剤の花粉症抑止効果を評価した。なお、被験患者の症状を重症度に分類すると、重症５人、中等症１２人、軽症３人であった。
【００２７】
いわゆる花粉症のシーズンといわれている３月下旬に、花粉症の症状を有する被験患者２０人に本発明に係る点鼻剤を充填したスプレー容器にて鼻腔粘膜に噴霧し（一吹き約０．２ｍｌ）、鼻水抑制効果（鼻水が止まったか）、鼻通り効果、効果持続時間、１日の使用回数、清涼感を評価した。
【００２８】
被験患者には本剤を５日間使用してもらい、本剤使用前後５日間は本剤はもちろん、他のアレルギー性鼻炎治療剤の使用も禁止とし、使用時と非使用時の比較により評価した。なお、使用回数・時期は随時とし、特に制限は設けないものとした。
【００２９】
【表１】
【００３０】
【表２】
【００３１】
【表３】
【００３２】
【表４】
【００３３】
【表５】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明によれば、グアバ葉抽出物を有効成分とする点鼻剤を提供することができる。また、本発明は有効成分が生薬であるため副作用がなく、一日に何回でも使用できる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a remedy for allergic rhinitis, and more particularly to a nasal drop containing, as an active ingredient, a leaf extract of guava ( Psidium guajava L. ) which is a crude drug.
[0002]
[Prior art]
At present, nasal drops are used as one of the therapeutic agents for allergic rhinitis such as hay fever. Here, "nasal drops" are used in the nasal cavity for the purpose of utilizing the local action of pharmaceuticals, such as anti-inflammatory, astringent (convulsions), sterilization, or absorbing it from the nasal mucosa and utilizing the systemic action. Refers to a solution, which is applied in the form of drops, sprays, and cleaning agents.
[0003]
Among these nasal drops, there are those containing tramadiline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrazoline nitrate, oxymethasone hydrochloride, etc. as active ingredients. They temporarily contract the mucous membrane of the nose to cure nasal congestion and belong to a system called vasoconstrictive nasal drops or mucosal constrictive nasal drops, and are also incorporated in commercially available nasal drops.
[0004]
However, since these effects are temporary, and after several hours the nose is congested and must be used repeatedly, excessive use of nasal drops may have the side effect of congestion. This is because the marketed nasal drops are intended for short-term treatment, and the number of times of use is assumed to be about 2 to 3 times a day. This is due to the occurrence of drug-induced hypertrophic rhinitis due to altered thickness.
[0005]
In addition, when applied to children and pregnant women, it is necessary to carefully administer the nasal drops containing the vasoconstrictive nasal drops based on the guidance of a doctor.
[0006]
Other nasal preparations not containing a vasoconstrictor include, for example, those containing sodium cromoglycate, amlexanox, levocabastine hydrochloride, anticholinergic agent flutropium bromide, ipratropium bromide as an active ingredient. These are highly safe, can be used for a long period of time, and can be used prophylactically, but they are less effective immediately and, like the vasoconstrictive nasal drop system, require careful administration during pregnancy.
[0007]
Further, there are nasal drops containing corticosteroids as active ingredients. It is used under the guidance of a physician for weeks to months only during the heyday of hay fever. Although relatively quick acting, it can cause side effects if not used under the guidance of a physician, and can cause side effects of corticosteroids due to prolonged use.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention has been made to solve the above problems, and has as its object to provide a nasal drop which has no side effects and can be used continuously for a long period of time, and a method for producing the same.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have earnestly studied and found that guava leaf extract is effective for allergic rhinitis such as hay fever, and that no side effect occurs even if used several times a day.
[0010]
The present invention is based on such findings, and has an object to provide a nasal drop characterized by containing an extract of guava leaf as an active ingredient.
[0011]
In addition, the present invention provides an allergic rhinitis, which comprises adding an organic solvent to guava leaves and immersing the organic solvent at room temperature for a predetermined time to obtain a guava leaf extract and diluting the extract with water. An object of the present invention is to provide a method for producing a therapeutic nasal drop.
[0012]
Another object of the present invention is to provide the use of guava leaf extract for the production of nasal drops for the treatment of allergic rhinitis.
[0013]
Still another object of the present invention is to provide a method for treating allergic rhinitis by administering the nasal drop to the nasal mucosa using the nasal drop.
[0014]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The “extract” as referred to in the present invention includes an extract extract such as a dry extract extract, extract water, and extract powder. In the present invention, the term "extracted extract" refers to a substance obtained by extracting an active ingredient from all or part of guava leaves with an extraction solvent (solvent extract) or a concentrate thereof. It does not matter. Further, the “dried material” in the present invention includes a dried powder obtained by drying all or a part of guava leaves as they are to form a powder.
[0015]
When the nasal drop of the present invention contains an extract as the extract, examples of a method of extracting the extract include a method of mincing guava leaves and extracting with a solvent. Examples of the extraction solvent include water (including hot water and hot water) and alcohol. Specific examples include methyl alcohol, ethyl alcohol, butyl alcohol, isopropyl alcohol, ethylene glycol, ethyl acetate, acetone, and 1,3. -A mixture of butylene glycol or water with an effective solvent (organic solvent concentration of 50% by weight or less, particularly 10 to 30% by weight) is preferably used. In addition, 1,3-butylene glycol is more preferable because it has low irritation and has a moisturizing effect. The amount of the extraction solvent to be used is generally 3 to 20 parts by weight, preferably 5 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of guava leaves.
[0016]
The extract may be extracted at room temperature or may be extracted by heating. The solvent extract extracted from the guava leaves with the extraction solvent is preferably concentrated from the viewpoint of the anti-inflammatory effect, and is further preferably spray-dried (the concentrated solvent extract is concentrated at a high temperature in a hot pot). By spraying it in a mist and sending high-temperature air to instantaneously volatilize the remaining solvent, deposit it as a solid, and solidify it as a solid extract such as powder. Preferably, the extract is in the form of an extract.
[0017]
The extract may be purified using a means such as chromatography, if necessary. The solvent extract can be used as it is without being concentrated.
[0018]
When the extract is concentrated from the solvent extract, it is preferable that the concentration of the extract to the final amount of guava leaves be zero without limitation. For this purpose, for example, in the concentration step, it is preferable to volatilize water and the extraction solvent from the solvent extract by heat to finally make an extract powder. In addition, even if the solvent used when obtaining the extracted extract is a residual extract, if the solvent has a property that is useful in nasal drops, such as a moisturizing property, the property can be used. It is preferable because there is. Further, by adjusting the amount of the extract to be contained in the drug in a large amount, it is possible to obtain the same effect as in the case of using the extract powder.
[0019]
The guava leaf extract obtained as described above is usually formulated according to a conventional method.
[0020]
Upon formulation, various auxiliaries used for pharmaceuticals, such as purified water, carriers such as white petrolatum and other auxiliaries, for example, stabilizers such as sodium edetate, p-hydroxybenzoic acid Esters, preservatives such as benzalkonium chloride, sodium monohydrogen phosphate, potassium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, boric acid and other buffering agents, proteins (gelatin, albumin, Casein), vegetable gums (arabic gum, tragacanth gum, etc.), emulsifiers such as alginate, carboxymethylcellulose, saponin, osmotic agents such as sodium chloride and glycerin, flavoring agents such as menthol (mint), sorbitan fatty acid esters, glycerin Fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, imidazolium betaine Surfactants such as phospholipids (lecithin), pH adjusters such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, phosphate buffer, hydrochloric acid, thickeners such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and pullulan, hibitene, Fungicides such as paraben, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like can be used as needed.
[0021]
As an example of a dosage form, it can be applied to the nasal mucosa as it is, but from the viewpoint of easy application, a dosage form such as a drop, a spray, a detergent, a liquid, a lotion, a cream, an ointment is selected. Is preferred.
[0022]
When a dry powder is used, the amount of the guava leaf extract in the preparation is 2 to 30% by mass, preferably 5 to 15% by mass based on the mass of the preparation (100% by mass). Is 5 to 30% by mass, preferably 10 to 25% by mass. The higher the compounding amount, the more anti-inflammatory effect can be expected, but since the nasal mucosa is sensitive and has high absorbability, it is preferable to determine the concentration appropriately according to the age and symptoms of the patient.
[0023]
The nasal drops of the present invention are usually applied to the nasal mucosa, or administered by spraying, inhalation or insufflation or a combination thereof, preferably by spraying using a nebulizer.
[0024]
The dose is not particularly limited in any administration method, and the number of times of use per day is not particularly limited.
[0025]
【Example】
Guava leaf (100 g) was shredded and put into a container, 1,3-butylene glycol (1000 ml) was added to the container, and then immersed at room temperature for 240 hours to extract a guava leaf extract. . After filtering the extracted extract, the filtrate is diluted 5-fold with purified water and mixed with a designated preservative such as paraben to give a desired guava leaf extract-containing nasal drop (hereinafter simply referred to as “dots”). Nasal preparations).
[0026]
Composition of nasal drops Guava leaf extract (including 1,3-butylene glycol) 100ml
Paraben 0.5mg
400 ml of purified water
[Test example]
The nasal drops obtained in the above Examples were filled in a spray container, and the pollinosis-suppressing effect of the nasal drops on patients suffering from hay fever was evaluated in the following manner. In addition, when the symptoms of the test patients were classified into severity, they were 5 severe, 12 moderate, and 3 mild.
[0027]
In late March, which is the so-called hay fever season, 20 test patients with hay fever symptoms are sprayed onto the nasal mucosa with a spray container filled with the nasal drops according to the present invention (about 0. 2ml), a runny nose suppression effect (whether the runny nose stopped), a runny nose effect, the effect duration, the number of times of use per day, and the refreshing feeling were evaluated.
[0028]
The test patients were asked to use this drug for 5 days, and the use of this drug and other allergic rhinitis treatments were prohibited for 5 days before and after the use of this drug, and evaluation was made by using and not using this drug. . In addition, the number of times of use and timing were arbitrary, and there was no particular limitation.
[0029]
[Table 1]
[0030]
[Table 2]
[0031]
[Table 3]
[0032]
[Table 4]
[0033]
[Table 5]
【The invention's effect】
As explained above, according to the present invention, it is possible to provide a nasal drop containing a guava leaf extract as an active ingredient. Further, the present invention has no side effects since the active ingredient is a crude drug, and can be used any number of times a day.
