JP2004067577A

JP2004067577A - Method for producing thienyl ketoester

Info

Publication number: JP2004067577A
Application number: JP2002228495A
Authority: JP
Inventors: Kyoko Endo; 遠藤　恭子; Takeshi Murakami; 邑上　健; Tomoko Sasaki; 佐々木　智子; Hisatoshi Uehara; 上原　久俊; Yoichi Matsumoto; 松本　陽一
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 2002-08-06
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2004-03-04

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for efficiently producing a thienyl ketoester. <P>SOLUTION: The method for producing the thienyl ketoester represented by general formula (1) (R<SP>1</SP>is an alkyl group; R<SP>2</SP>is a halogen atom or an alkyl group; n is an integer of 0-3) comprises adding an acetylthiophene to a mixed solution obtained by mixing a carbonic acid ester with a base at ≤35°C. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、チエニルケトエステル類の製造方法に関する。チエニルケトエステル類は医農薬中間体として有用な化合物である光学活性γ−ヒドロキシアルキルアミン類の原料として用いることができ、特に生理活性又は薬理活性成分（医薬品、農薬など）として有用な光学活性３−メチルアミノ−１−（２’−チオフェニル）プロパン−１−オール誘導体の重要中間体である。
【０００２】
【従来の技術】
チエニルケトエステル類の合成方法としては、ヨーロッパ特許公開第７５１４２７号公報には塩基としてｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを炭酸ジエチルと６０℃で混合した後アセチルチオフェンと反応させる例が記載されている。この方法は、収率は非常に高く好ましいが、工業的観点からはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが高価であることからさらなる効率的な製造方法の出現が望まれる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、チエニルケトエステル類を効率的に製造する新規な方法を提供することを本発明の課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の反応様式を採ることにより収率高く目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することを特徴とする下記一般式（１）
【０００５】
【化２】

【０００６】
（式中、Ｒ^１はアルキル基を示し、Ｒ^２はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表されるチエニルケトエステル類の製造方法に存する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法は、炭酸エステル類と塩基とを３５℃以下で混合した混合液にアセチルチオフェン類を添加することにより高収率で該チエニルケトエステル類を製造する方法に関するものである。
（アセチルチオフェン類）
本発明に用いられるアセチルチオフェン類は、下記一般式（２）
【０００８】
【化３】

【０００９】
（式中、Ｒ^２は前記と同義であり、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される化合物である。
上記式中、Ｒ^２は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；又は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００１０】
また、ｎは０〜３の整数であり、このうち好ましくはｎが０又は１であり、また、その置換位置としてはチオフェン環の硫黄原子のα位が好ましく、特に好ましくはｎが０である。
さらに、上記アセチル基の置換位置としては、２位（チオフェン環の硫黄原子に隣接する炭素原子）又は３位のいずれでも構わないが、好ましくは２位である。
【００１１】
（炭酸エステル）
本発明に用いられる炭酸エステル類は、下記一般式（３）で表される化合物である。
【００１２】
【化４】

【００１３】
ここで、Ｒ^１はメチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基であり、好ましくは炭素数が１から５までの直鎖又は分岐のアルキル基である。
（塩基）
本発明に用いられる塩基は、カルボニル基のα位にアニオンを発生させる能力を有するものであれば特に限定されないが、具体的には金属ナトリウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。このうち好ましくはアルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、さらに好ましくは水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウムである。
【００１４】
ここでアルカリ金属水素化物は、通常市販されているようなオイル成分を含んだものをそのまま用いることもできる。
（反応方法）
本発明の製造方法における反応様式としては、炭酸エステル類と塩基とを予め３５℃程度以下の温度、好ましくは０℃〜３５℃の範囲で接触させた後、必要に応じて４０℃以上、好ましくは５０℃以上に昇温してから、アセチルチオフェン類を添加する方法が取られる。
【００１５】
使用する炭酸エステル類の量は、アセチルチオフェン類に対して、通常、２倍モル量から１０倍モル量の範囲で用いられ、好ましくは２．５倍モル量から８倍モル量の範囲で用いられる。
使用する塩基の量は、アセチルチオフェン類に対して、通常、理論上、等モル量以上用いられ、このうち過剰量の方が好ましい。但し、その効果及びコスト面から塩基の量が過剰すぎても好ましくないため、通常、５倍モル量程度以下、好ましくは３倍モル量程度以下の範囲で用いられる。
【００１６】
反応温度は、上述のように通常、４０℃以上、好ましくは５０℃以上で行われ、用いる溶媒にもよるが、還流条件下で行うこともできる。但し、反応温度が高すぎると目的物の分解という難点があるため、通常、１１０℃以下の範囲で反応は行われる。
本反応においては、通常、攪拌効率等の観点から溶媒が用いられる。用いられる溶媒としては、塩基を不活化させない物であれば特に限定されないが、具体的にはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；又はトルエン、キシレンなどの芳香族溶媒が挙げられ、このうち好ましくはエーテル系溶媒であり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１７】
溶媒量は基質に対して、反応スケールにもよるが、通常、１倍体積量以上、好ましくは２倍体積量以上、更に好ましくは３倍体積量以上の範囲で用いられる。但し、あまり溶媒量が多すぎると、釜効率の点で問題があるため、通常、１００倍体積量以下、好ましくは２０倍体積量以下、さらに好ましくは１０倍体積量以下の範囲で用いられる。
【００１８】
また、アセチルチオフェン類の添加に際しては、反応スケール及び添加速度との兼ね合いにもよるが、溶媒に溶解させておいてもよい。その溶媒量としては、通常、アセチルチオフェン類１ｇに対して０．２ｍｌから５ｍｌ程度であり、好ましくは０．５ｍｌから３ｍｌ程度である。
反応は、アセチルチオフェン添加終了後３０分以上攪拌することにより行われ、反応スケールにもよるが、通常、数時間程度で完了する。
【００１９】
反応終了後、未反応の塩基を処理するために反応液を水に添加して反応を終了させる。この際、生成物の加水分解等を防止するために、処理液のｐＨを５〜８程度の範囲内に制御しておくのが好ましく、より好ましくは６〜７程度である。上記反応停止後、目的とするチエニルケトエステル類を単離するに当たっては、一般的な単離精製法を行えばよく、具体的には、反応停止後の処理液をトルエン等の有機溶媒で抽出し、得られた有機層を濃縮した後、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製法を用いて精製してから単離することができる。
【００２０】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はそれらの例に限定されるものではない。
【００２１】
【実施例】
実施例１
２４℃で６０％水素化ナトリウム１０．１６ｇと炭酸ジエチル７８ｇとをテトラヒドロフラン６０ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で、２−アセチルチオフェン２０ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させた溶液を５０分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで氷冷した。反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、反応収率は９４％であった。
【００２２】
あらかじめ４Ｎ塩酸水６３ｍｌを氷冷しておき、そこへ氷冷しておいた反応液を内温が１０℃ぐらいに保たれるように滴下した。滴下後ｐＨ＝６であった。次に分液をして水層をさらにトルエン４０ｍｌで３回抽出し、先ほどの有機層を合わせて飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。次に一部濃縮した後に理論段数１０段の精留塔をつけて精留を行い、１２８〜１３０℃の画分（４ｍＨｇで蒸留）で水素化ナトリウム由来のオイル分を含む３−オキソ−３−（２‘−チエニル）プロピオン酸エチルエステル２６．９ｇ（純度８７％、収率７４％）を得た。
【００２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）
δ１．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
２４℃で６０％水素化ナトリウム０．２５４ｇと炭酸ジエチル１．９５ｇとをテトラヒドロフラン１．５ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で、２−アセチルチオフェン０．５ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させた溶液を１５分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで液体クロマトグラフィーで分析して反応収率は８９％であった。
【００２４】
比較例１
２４℃で６０％水素化ナトリウム０．２５４ｇをテトラヒドロフラン１．５ｍｌで仕込んで昇温、還流させた。該温度（７９℃）で炭酸ジエチル１．９５ｇと２−アセチルチオフェン０．５ｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解させた溶液を１５分かけて滴下した。その後１時間、該温度で攪拌し、反応が終了したところで液体クロマトグラフィーで分析して反応収率は８３％であった。
【００２５】
【発明の効果】
本発明によれば、チエニルケトエステル類をより効率的に製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing thienyl ketoesters. Thienyl ketoesters can be used as a raw material of optically active γ-hydroxyalkylamines, which are compounds useful as intermediates for medical and agricultural chemicals. Particularly, optically active compounds useful as physiologically active or pharmacologically active ingredients (medicines, agricultural chemicals, etc.) It is an important intermediate of methylamino-1- (2′-thiophenyl) propan-1-ol derivative.
[0002]
[Prior art]
As a method for synthesizing thienyl ketoesters, EP-A-751427 describes an example in which tert-butoxypotassium is mixed as a base with diethyl carbonate at 60 ° C. and then reacted with acetylthiophene. This method has a very high yield and is preferable, but from the industrial viewpoint, tert-butoxypotassium is expensive, so that a more efficient production method is desired.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel method for efficiently producing thienyl ketoesters.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have found that the intended product can be obtained with a high yield by employing a specific reaction mode, and have completed the present invention.
That is, the gist of the present invention is that the following general formula (1) is characterized in that acetylthiophenes are added to a mixture obtained by mixing carbonates and a base at 35 ° C. or lower.
[0005]
Embedded image

[0006]
(Wherein, R ¹ represents an alkyl group, R ² represents a halogen atom or an alkyl group, and n represents an integer of 0 to 3).
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The production method of the present invention relates to a method for producing thienyl ketoesters in a high yield by adding acetylthiophenes to a mixed solution obtained by mixing carbonates and a base at 35 ° C. or lower.
(Acetylthiophenes)
The acetylthiophenes used in the present invention have the following general formula (2)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein, R ² has the same meaning as described above, and n represents an integer of 0 to 3).
In the above formula, R ² is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; or a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and an isobutyl group; Preferably it is a C1-C6 alkyl group.
[0010]
N is an integer of 0 to 3, and preferably n is 0 or 1, and the substitution position is preferably the α-position of the sulfur atom of the thiophene ring, and particularly preferably n is 0. .
Further, the substitution position of the acetyl group may be any of the 2-position (carbon atom adjacent to the sulfur atom of the thiophene ring) or the 3-position, but is preferably the 2-position.
[0011]
(Carbonate)
The carbonate used in the present invention is a compound represented by the following general formula (3).
[0012]
Embedded image

[0013]
Here, R ¹ is an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, or an isopropyl group, and is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
(base)
The base used in the present invention is not particularly limited as long as it has an ability to generate an anion at the α-position of the carbonyl group. Specific examples thereof include metallic sodium; inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkali metal amides such as amide and potassium amide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, potassium hydride and sodium hydride; and alkali metal tert-butoxide such as tert-butoxy sodium or tert-butoxy potassium. Of these, alkali metal hydride or alkali metal tert-butoxide is preferred, and sodium hydride, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide is more preferred.
[0014]
Here, as the alkali metal hydride, one containing an oil component such as is generally commercially available can be used as it is.
(Reaction method)
As a reaction mode in the production method of the present invention, a carbonate ester and a base are brought into contact with each other in advance at a temperature of about 35 ° C. or lower, preferably in a range of 0 ° C. to 35 ° C., and then, if necessary, 40 ° C. or higher, preferably The temperature is raised to 50 ° C. or higher, and then acetylthiophenes are added.
[0015]
The amount of the carbonate used is usually in the range of 2 to 10 times, preferably 2.5 to 8 times the molar amount of acetylthiophenes. Can be
The amount of the base to be used is usually at least equimolar to the acetylthiophene in theory, and an excess amount is more preferable. However, it is not preferable that the amount of the base is too large in view of its effects and cost, so that it is usually used in a range of about 5 times or less, preferably about 3 times or less.
[0016]
The reaction temperature is generally 40 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher as described above, and may be performed under reflux conditions, depending on the solvent used. However, if the reaction temperature is too high, there is a problem that the target substance is decomposed, so that the reaction is usually performed at a temperature of 110 ° C. or lower.
In this reaction, a solvent is usually used from the viewpoint of stirring efficiency and the like. The solvent used is not particularly limited as long as it does not inactivate the base. Specific examples thereof include ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and aromatic solvents such as toluene and xylene. Is an ether solvent, particularly preferably tetrahydrofuran.
[0017]
The amount of the solvent is usually at least 1 volume, preferably at least 2 volumes, and more preferably at least 3 volumes, with respect to the substrate, depending on the reaction scale. However, if the amount of the solvent is too large, there is a problem in the kettle efficiency. Therefore, the solvent is usually used in a range of 100 volumes or less, preferably 20 volumes or less, more preferably 10 volumes or less.
[0018]
In addition, when the acetylthiophenes are added, they may be dissolved in a solvent, depending on the balance between the reaction scale and the addition rate. The amount of the solvent is usually about 0.2 ml to 5 ml, preferably about 0.5 ml to 3 ml per 1 g of acetylthiophenes.
The reaction is carried out by stirring for 30 minutes or more after the completion of the addition of acetylthiophene, and is usually completed in about several hours, depending on the reaction scale.
[0019]
After the completion of the reaction, the reaction solution is added to water to treat the unreacted base, thereby terminating the reaction. At this time, in order to prevent hydrolysis of the product, it is preferable to control the pH of the treatment solution within a range of about 5 to 8, and more preferably about 6 to 7. After the reaction is stopped, a general isolation and purification method may be used to isolate the desired thienyl ketoesters.Specifically, the treated liquid after the reaction is stopped is extracted with an organic solvent such as toluene. After concentrating the obtained organic layer, it can be isolated by purifying using a general purification method such as distillation and column chromatography.
[0020]
Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0021]
【Example】
Example 1
At 24 ° C., 10.16 g of 60% sodium hydride and 78 g of diethyl carbonate were charged with 60 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was heated and refluxed. At this temperature (79 ° C.), a solution of 20 g of 2-acetylthiophene dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 50 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and cooled with ice when the reaction was completed. When the reaction solution was analyzed by liquid chromatography, the reaction yield was 94%.
[0022]
63 ml of 4N hydrochloric acid was previously cooled on ice, and the ice-cooled reaction solution was added dropwise so that the internal temperature was maintained at about 10 ° C. After dropping, the pH was 6. Next, liquid separation was performed, and the aqueous layer was further extracted three times with 40 ml of toluene. The organic layers were combined and washed with 20 ml of saturated saline. Next, after partially concentrating, rectification was performed by attaching a rectification tower having 10 theoretical plates, and 3-oxo-3 containing an oil component derived from sodium hydride in a fraction at 128 to 130 ° C (distillation at 4 mHg). -(2'-thienyl) propionic acid ethyl ester 26.9 g (purity 87%, yield 74%) was obtained.
[0023]
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz)
δ 1.27 (t, J = 8 Hz, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.21 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5 Hz, 1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1 Hz, 1H)
Example 2
At 24 ° C., 0.254 g of 60% sodium hydride and 1.95 g of diethyl carbonate were charged with 1.5 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was heated and refluxed. At this temperature (79 ° C.), a solution of 0.5 g of 2-acetylthiophene dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 15 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. When the reaction was completed, the reaction was analyzed by liquid chromatography to find that the reaction yield was 89%.
[0024]
Comparative Example 1
At 24 ° C., 0.254 g of 60% sodium hydride was charged with 1.5 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was heated and refluxed. At this temperature (79 ° C.), a solution in which 1.95 g of diethyl carbonate and 0.5 g of 2-acetylthiophene were dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 1 hour at the same temperature, when the reaction was completed, the reaction was analyzed by liquid chromatography to find that the reaction yield was 83%.
[0025]
【The invention's effect】
According to the present invention, thienyl ketoesters can be produced more efficiently.

Claims

Acetylthiophenes are added to a mixed solution obtained by mixing carbonates and a base at a temperature of 35 ° C. or less, and the following general formula (1):

(Wherein, R ¹ represents an alkyl group, R ² represents a halogen atom or an alkyl group, and n represents an integer of 0 to 3).

The method according to claim 1, wherein the base is an alkali metal tert-butoxide or an alkali metal hydride.

The method according to claim 1, wherein the acetylthiophenes are 2-acetylthiophene.