JP2004067559A - Method for producing hydroxyalkylamines - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a hydroxyalkylamine, by which a mixing amount of impurity aluminum is little. <P>SOLUTION: The method for producing the hydroxyalkylamine comprises reducing the carbonyl group of a hydroxyamide with an aluminum-based reducing agent to give the hydroxyalkylamine and bringing the hydroxyalkylamine into contact with a water-soluble chelating reagent. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００４】
に示すような環状イミドをナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））により還元しヒドロキシアルキルアミンとする方法が報告されているが、反応終了後の処理としては、水酸化ナトリウム水溶液でアルミニウム系還元剤を不活性化した後にトルエンで抽出を行っているのみであった。
【０００５】
しかしながら、本発明者らが、同様の操作でヒドロキシアルキルアミン類を単離したところ、生成物であるヒドロキシアルキルアミンにアルミニウム系還元剤由来のアルミニウムが多量に混入することが分かった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
アルミニウムは、アルツハイマー病の原因の恐れがあると言う説もあり、医農薬中間体として用いられる化合物には、できるだけその混入量を減らすのが好ましいと考えられる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることより、効率よくアルミニウムの含有量の少ない生成物を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明の要旨は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするヒドロキシアルキルアミン類の製造方法に存する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ヒドロキシアミド類のカルボニル基をアルミニウム系還元剤で還元して得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とするものである。
【００１０】
１，アミドの還元
（ヒドロキシアミド類）
本発明に用いられるヒドロキシアミド類としては、分子内にヒドロキシ基とアミド基があれば、環状構造でも、鎖状構造でも特に限定されないが、好ましくは鎖状構造のものであり、より好ましくはα−又はβ−ヒドロキシアミド類であり、特に好ましくはβ−ヒドロキシアミド類である。これらのヒドロキシアミド類は、光学活性体であってもラセミ体であっても、また、Ｒ体とＳ体の任意の割合の混合物であっても構わない。
【００１１】
上記β−ヒドロキシアミド類の好ましい具体例としては、下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化２】

【００１３】
（式中、Ａは芳香環を示し、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ^３及びＲ^４は水素原子又はアルキル基を示す（ここで、Ｒ^３とＲ^４が一体となって炭素環を形成していてもよい）。）で表される化合物が挙げられる。
上記式（Ｉ）中のＡとしては、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基等の芳香環類が挙げられ、このうちフェニル基又はチエニル基が好ましく、特に好ましくはチエニル基である。これらは、本反応に悪影響を与えない範囲において任意に置換されていても良い。
【００１４】
該置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられる。
Ｒ^１〜Ｒ^４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜８のアルキル基である。
【００１５】
Ｒ^１及びＲ^２のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ハロフェニル基等が挙げられ、アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ^１及びＲ^２として好ましくは、アルキル基としては、メチル基又はエチル基であり、アリール基としては、フェニル基であり、アラルキル基としては、ベンジル基である。
【００１６】
またＲ^３及びＲ^４として好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはＲ^３及びＲ^４が一体となって形成されたシクロヘキサン環が挙げられ、より好ましくはＲ^３及びＲ^４のうち少なくともどちらかは水素原子であることが好ましく、特に好ましくは共に水素原子のものである。
ここで、水酸基の結合した炭素原子は不斉中心となるが、上記化合物はラセミ体であってもキラル体であっても特に限定されない。
【００１７】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、更に好ましい具体例としては、下記（Ｉ’）
【００１８】
【化３】

【００１９】
（式中、Ｒ^１〜Ｒ^４は前記と同義であり、Ｒ^５はハロゲン原子またはアルキル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される化合物である。
上記式中、Ｒ^５は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；又は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等の直鎖又は分岐のアルキル基、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００２０】
また、ｎは０〜３の整数であり、このうち好ましくはｎが０又は１であり、またその置換位置としてはチオフェン環の硫黄原子のα位が好ましく、特に好ましくはｎが０である。
上記のヒドロキシアミド類は、それぞれ公知の方法に準じてあるいはそれらの組み合わせにより任意に製造することができるが、上記一般式（Ｉ’）で表される化合物に関しては、下記反応式（Ｂ）のような製造ルート（式中、Ｒ^６はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル基などのアルキル基であり、Ｒ^３〜Ｒ^５及びｎは前記と同義である。）で製造するのがより効率的で好ましい。
【００２１】
【化４】

【００２２】
すなわち、アセチルチオフェンと炭酸ジエチル等の炭酸エステル類とを、又はチオフェンカルボン酸エステル類を酢酸エチル等の酢酸エステル類とをｔ−ブトキシカリウムなどの塩基性条件下で、縮合させてチエニルケトエステル類を製造した後、微生物や水素化ホウ素ナトリウム、ボランなどの還元試薬を作用させる、又は、不斉遷移金属触媒による水素移動化反応、接触水素添加反応等によりカルボニル基の還元を行う。さらに、得られるヒドロキシエステルにアミド化反応を行うことにより、３−ヒドロキシ−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド類を得ることができる。
【００２３】
（アルミニウム還元剤）
上記ヒドロキシアミド類に用いられるアルミニウム系還元剤としては、カルボニル基の還元反応に用いられるものであれば特に限定されないが、具体的には、アルミニウムハイドライド、ナトリウムアルミニウムハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドが挙げられる。このうち好ましくはリチウムアルミニウムハイドライド又はナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドであり、特に好ましくは工業的に入手可能なナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））である。
【００２４】
反応に用いる還元剤の使用量としては、アミド基の種類に応じて必要なヒドリドのモル数が変わるために、基質に合わせて必要等量数以上となるように用いればよいが、一般的には、１級アミンのアミド基の場合、ヒドリドとしては７当量以上、２級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして６当量以上、３級アミンのアミドの場合は、ヒドリドとして５当量以上用いるのが良いとされている。但し、還元剤の使用量が多すぎると基質の水素化分解等の副反応が起こり好ましくないので、通常、基質に対するヒドリドの量としては３０当量以下、好ましくは１５当量以下、特に好ましくは１３．５当量以下の範囲で用いられる。
【００２５】
（還元反応）
基質と還元剤との接触方法としては、基質溶液に還元剤溶液を添加する方法、還元剤溶液に基質溶液を添加する方法等が挙げられ、これらは、必要に応じて反応系を冷却もしくは加熱して行っても良い。
用いる溶媒は、還元剤を不活性化させない溶媒であれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム等の含ハロゲン溶媒類等が挙げられ、このうち好ましくはエーテル類又は芳香族炭化水素類であり、特に好ましくはテトラヒドロフラン又はトルエンである。
【００２６】
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０℃〜７０℃の範囲である。
反応時間は、反応温度にもよるが、通常、３０分〜１２時間の間であり、また反応圧力に関しては、通常、常圧であるが、必要に応じて加圧下でも減圧下でも差し支えない。
所定時間反応を行った後、必要に応じて冷却しながら、反応液に水を添加し、アルミニウム系還元剤を不活性化することで反応を終了させる。このとき、塩基の共存下で行う方が好ましい。
【００２７】
上記塩基としては、通常、反応終了後の精製時に容易に分離できる無機塩基が用いられる。上記無機塩基としては、水に溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には、アンモニア；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルキル金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類炭酸塩類が挙げられる。使用量は、アルミニウム系還元剤を不活性化させるのに必要な分あれば構わない。また無機塩基は、固体や気体のまま使用しても、水溶液の状態で用いても構わない。
【００２８】
２，キレート剤処理
本発明の方法は、上記反応終了後に得られるヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させることを特徴とする。
（ヒドロキシアルキルアミン類）
ヒドロキシアルキルアミン類を水溶性キレート剤と接触させるにあたっては、アルミニウム系還元剤を不活性化した反応液に、必要に応じて有機溶媒を加え、分取した有機層をそのまま用いてもよいし、アルミニウム系還元剤を不活性化した反応液から抽出・濃縮した粗ヒドロキシアルキルアミン類を有機溶媒に採用解させたもの、あるいは、上記粗ヒドロキシアルキルアミン類を晶析、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作を経て単離した後に再度有機溶媒に溶解させたものであってもよい。
【００２９】
上記有機溶媒としては、ヒドロキシアルキルアミンを溶解し、水と分離するものであれば特に限定されないが、具体的には、ジエチルエーテル、ｎ−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、このうち、ヒドロキシアルキルアミン類の溶解性が高く、安価で入手できる酢酸エチル又はトルエンが特に好ましい。上記の溶媒は、単独でも２つ以上の混合物として使用しても良い。
【００３０】
溶媒の使用量は、生成するヒドロキシアルキルアミンが充分に溶解できる量あれば良い。通常は、ヒドロキシアルキルアミンに対して、１〜１００倍体積量用いられ、好ましくは、５〜３０倍体積量である。
（キレート剤）
水溶性キレート剤は、アルミニウムの水溶性錯体を形成するものであれば、特に限定されないが、具体的には、シュウ酸；酒石酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸等のヒドロキシカルボン酸類；酒石酸ジアンモニウム、酒石酸ジカリウム、酒石酸ジナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、酒石酸モノカリウム、酒石酸モノナトリウム等の上記ヒドロキシカルボン酸類のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩類；ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のアミノポリカルボン酸類；エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム等の上記アミノポリカルボン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム塩類等が挙げられる。このうち入手のし易さの点からヒドロキシカルボン酸類又はアミノポリカルボン酸類が好ましく、その他コスト等総合的に判断すると酒石酸及びＥＤＴＡが特に好ましい。
【００３１】
キレート剤の使用量としては、上記還元反応で使用したアルミニウム系還元剤１モルにに対して、０．０００１モル以上、好ましくは０．００１モル以上、より好ましくは０．０１モル以上の範囲で用いられる。一方、上限としては５０モル以下、好ましくは１０モル以下、より好ましくは５モル以下、より好ましくは１モル以下、更には好ましくは０．５モル以下で十分である。
（接触方法）
水溶性キレート剤をヒドロキシアルキルアミン類と接触させるに当たっては、通常、水溶液として接触させる。
【００３２】
ここで、キレート剤としてヒドロキシカルボン酸などの酸性水溶性キレート剤を用いる場合には、水溶液中に塩基を加えＰＨが７以上に調整しておくのが好ましい。
上記塩基としては、反応終了後の精製時に容易に分離できる無機塩基が好ましい。上記無機塩基としては、水に溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；炭酸水素カルシウム、炭酸水素バリウム等のアルカリ土類金属重炭酸塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルキル金属炭酸塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウム等のアルカリ土類炭酸塩類が挙げられる。
【００３３】
使用量は、キレート剤中のカルボン酸部位に対する中和に必要な分あれば構わない。また無機塩基は、固体のまま使用しても、水溶液に状態で用いても構わない。
また、ヒドロキシアルキルアミン類自体水溶性が高いため、有機溶媒による抽出を効率よく行うために、水溶液中に塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム等の中性無機試薬を加えておくことが好ましい。
【００３４】
水溶液の使用量は、生成するアルミニウムの水溶性キレート錯体が充分に溶解できる量あれば良い。通常は、ヒドロキシアルキルアミンに対して、１〜１００倍体積量用いられ、好ましくは、５〜３０倍体積量である。
接触温度は、特に限定されないが、通常０〜１００℃、好ましくは、５〜７０℃の範囲である。
【００３５】
またキレート剤によるアルミニウム除去が有効に行われるように、水溶性キレート剤水溶液とヒドロキシアルキルアミン類含有有機層と接触させるに当たっては、２層系になるため充分に攪拌を行うことが好ましい。
上記処理後、必要に応じ更に有機溶媒を加えヒドロキシアルキルアミン類を抽出した有機層を濃縮した後、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製方法を用いることにより、単離・精製することができる。
【００３６】
本発明の方法で得られるヒドロキシアルキルアミン類は、不純物として含有されるアルミニウム系還元剤由来のアルミニウム含量は、通常、５００ｐｐｍ以下、好ましくは３００ｐｐｍ以下、より好ましくは１００ｐｐｍ以下、更に好ましくは５０ｐｐｍ以下、特に好ましくは３０ｐｐｍ以下であり、この程度のアルミニウム含量であれば、さらなる誘導化の過程において除去が簡便であり、医農薬中間体として好ましい化合物である。
【００３７】
【実施例】
実施例１
【００３８】
【化５】

【００３９】
２００ｍｌのナス型フラスコに室温で（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ）５．００ｇおよびトルエン２６ｍｌを仕込んだ。７５ｗｔ％ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドのトルエン溶液１８．３ｇをトルエンで希釈して５０ｗｔ％としたものを、反応液に５０℃で１０分かけて滴下し、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、１１％水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを添加し、有機層と水層を分離した。水層を１０ｍｌのトルエンで２度抽出した後、有機層を一つにまとめ、そこにＬ−（＋）−酒石酸４０４ｍｇおよび飽和食塩水１０ｍｌを添加し、２０分間攪拌した。混合液を分液後、有機層を濃縮し、褐色の油状物質４．２７ｇを得た。この油状物質に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。トルエン３０ｍｌにこの油状物質を溶解させ、活性炭０．３ｇを加えて３０分間攪拌、その後活性炭を濾別した。溶液を濃縮後、トルエン７ｍｌを加え室温で攪拌し、生じた淡黄色結晶を濾過、トルエン４ｍｌで洗浄、減圧下で乾燥し、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール１．８８ｇ（化学純度１００％、光学純度＞９９．５％ｅｅ、収率４１％）を得た。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４０】
比較例１
１００ｍｌのナス型フラスコに室温で（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２’−チエニル）プロピオンアミド（光学純度＞９９．５％ｅｅ）２．００ｇおよびトルエン１０ｍｌを仕込んだ。７５ｗｔ％ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドのトルエン溶液８．６ｇをトルエンで希釈して５０ｗｔ％としたものを、反応液に５０℃で５分かけて滴下し、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、１６％水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを添加し、分液後、２５％水酸化ナトリウム水溶液６ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエン３．２ｍｌと種晶を加え室温で攪拌し、生じた淡黄色結晶を濾過、トルエン３ｍｌで洗浄、減圧下で乾燥し、（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール１．１２ｇ（化学純度１００％、光学純度＞９９．５％ｅｅ、収率６０％）を得た。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、２２０ｐｐｍであった。
【００４１】
実施例２
アルミニウム含有量が２３０ｐｐｍである（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール（光学純度＞９９．５％ｅｅ）の淡黄色結晶１００ｍｇを水３ｍｌに溶解させ、そこにＬ−（＋）−酒石酸１８ｍｇを加え室温で攪拌した。反応液に２５％水酸化ナトリウム水溶液数滴および塩化ナトリウムを加え、トルエン１０ｍｌで２度抽出した。有機層を濃縮し、９７ｍｇの淡黄色結晶（光学純度＞９９．５％ｅｅ）を回収した。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４２】
実施例３
アルミニウム含有量が２３０ｐｐｍである（１Ｓ）−３−メチルアミノ−１−（２’−チエニル）プロパン−１−オール（光学純度＞９９．５％ｅｅ）の淡黄色結晶１００ｍｇを水３ｍｌに溶解させ、そこにエチレンジアミン四酢酸二水素二ナトリウム二水和物２２ｍｇを加え室温で攪拌した。反応液に２５％水酸化ナトリウム水溶液数滴および塩化ナトリウムを加え、トルエン１０ｍｌで２度抽出した。有機層を濃縮し、９８ｍｇの淡黄色結晶（光学純度＞９９．５％ｅｅ）を回収した。この結晶に含まれるアルミニウムの量を測定したところ、５ｐｐｍ以下であった。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、ヒドロキシアミド類のアミド基をアルミニウム系還元剤により還元しヒドロキシアルキルアミンを製造するにあたり、アルミニウムの含有量を減らしたヒドロキシアミド体を簡便に製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing hydroxyalkylamines. Hydroxyalkylamines, especially optically active γ-hydroxyalkylamines, are compounds useful as pharmaceutical and agricultural chemical intermediates, especially optically active 3-methylamino-1- (2′-thienyl) propan-1-ol derivatives Is known to be a compound useful as a physiologically active or physiologically active or pharmacologically active ingredient (medicine, agricultural chemical, etc.).
[0002]
[Prior art]
As a method for producing hydroxyalkylamines by reducing the carbonyl group of hydroxyamides, Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-168058 discloses a reaction formula (A).
[0003]
Embedded image

[0004]
A method has been reported in which a cyclic imide as shown in the following is reduced with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al (registered trademark)) to give a hydroxyalkylamine. Only the extraction was carried out with toluene after inactivating the aluminum-based reducing agent with an aqueous sodium hydroxide solution.
[0005]
However, when the present inventors isolated hydroxyalkylamines by the same operation, it was found that a large amount of aluminum derived from an aluminum-based reducing agent was mixed into the product hydroxyalkylamine.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
There is a theory that aluminum may cause Alzheimer's disease, and it is considered that it is preferable to reduce the amount of aluminum as much as possible in compounds used as pharmaceutical and agricultural chemical intermediates.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result of contacting a hydroxyalkylamine obtained by reducing a carbonyl group of a hydroxyamide with an aluminum-based reducing agent with a water-soluble chelating agent, They have found that a product with a low aluminum content can be efficiently obtained, and have completed the present invention.
[0008]
That is, the gist of the present invention is a method for producing hydroxyalkylamines, which comprises contacting a hydroxyalkylamine obtained by reducing the carbonyl group of a hydroxyamide with an aluminum-based reducing agent with a water-soluble chelating agent. Exist.
[0009]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention is characterized in that a hydroxyalkylamine obtained by reducing a carbonyl group of a hydroxyamide with an aluminum-based reducing agent is brought into contact with a water-soluble chelating agent.
[0010]
1, Reduction of amides (hydroxyamides)
The hydroxyamides used in the present invention are not particularly limited to a cyclic structure or a chain structure as long as they have a hydroxy group and an amide group in the molecule, but preferably have a chain structure, and more preferably α. -Or β-hydroxyamides, particularly preferably β-hydroxyamides. These hydroxyamides may be optically active or racemic, or may be a mixture of R-form and S-form in any ratio.
[0011]
Preferred specific examples of the β-hydroxyamides include the following general formula (I)
[0012]
Embedded image

[0013]
(Wherein A represents an aromatic ring, R ¹ and R ² represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aralkyl group, and R ³ and R ⁴ represent a hydrogen atom or an alkyl group (here, R ³ And R ⁴ may be combined to form a carbon ring.)).
Examples of A in the above formula (I) include aromatic rings such as a phenyl group, a naphthyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, and a furanyl group. Among them, a phenyl group or a thienyl group is preferable, and particularly preferable is Thienyl group. These may be arbitrarily substituted as long as the reaction is not adversely affected.
[0014]
Specific examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, an alkoxy group, an aralkyl group, an aryl group, and a heteroaryl group.
Examples of the alkyl group of R ^{1 to} R ⁴ include a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and among them, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
[0015]
The aryl group of R ¹ and R ² includes a phenyl group, a tolyl group, a halophenyl group and the like, and the aralkyl group includes a benzyl group and the like.
Preferably, as R ¹ and R ² , the alkyl group is a methyl group or an ethyl group, the aryl group is a phenyl group, and the aralkyl group is a benzyl group.
[0016]
Further, as R ³ and R ⁴ , a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a cyclohexane ring formed by integrating R ³ and R ⁴ is preferable, and R ³ and R ⁴ are more preferably At least one of them is preferably a hydrogen atom, and particularly preferably both are hydrogen atoms.
Here, the carbon atom bonded to the hydroxyl group becomes an asymmetric center, but the compound is not particularly limited, whether it is a racemic form or a chiral form.
[0017]
Among the compounds represented by the above general formula (I), more preferred specific examples include the following (I ′)
[0018]
Embedded image

[0019]
(Wherein, R ^{1 to} R ⁴ have the same meaning as described above, R ⁵ represents a halogen atom or an alkyl group, and n represents an integer of 0 to 3).
In the above formula, R ⁵ is a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; or a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and an isobutyl group; Preferably it is a C1-C6 alkyl group.
[0020]
N is an integer of 0 to 3, and preferably n is 0 or 1, and the substitution position is preferably the α-position of the sulfur atom of the thiophene ring, and particularly preferably n is 0.
The above hydroxyamides can be arbitrarily produced according to a known method or by a combination thereof, but the compound represented by the above general formula (I ′) is represented by the following reaction formula (B). It is more efficient to produce by such a production route (where R ⁶ is an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, n-butyl group, and R ^{3 to} R ⁵ and n are as defined above). And preferred.
[0021]
Embedded image

[0022]
That is, acetylthiophene and a carbonate such as diethyl carbonate, or a thiophene carboxylate is condensed with an acetate such as ethyl acetate under basic conditions such as potassium t-butoxy to form a thienyl ketoester. After the production, a carbonyl group is reduced by the action of a reducing agent such as a microorganism, sodium borohydride, or borane, or a hydrogen transfer reaction or a catalytic hydrogenation reaction using an asymmetric transition metal catalyst. Furthermore, 3-hydroxy-3- (2'-thienyl) propionamides can be obtained by performing an amidation reaction on the obtained hydroxyester.
[0023]
(Aluminum reducing agent)
The aluminum-based reducing agent used for the above hydroxyamides is not particularly limited as long as it is used for the reduction reaction of the carbonyl group. Specifically, aluminum hydride, sodium aluminum hydride, lithium aluminum hydride or sodium bis ( 2-methoxyethoxy) aluminum hydride. Among them, lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride is preferable, and particularly preferably, industrially available sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al (registered trademark)) is used. is there.
[0024]
As the amount of the reducing agent used in the reaction, the required number of moles of hydride changes depending on the type of the amide group, and it is sufficient to use the reducing agent in an amount equal to or more than the necessary equivalent number according to the substrate. In the case of an amide group of a primary amine, the hydride is preferably used in an amount of 7 equivalents or more, in the case of a amide of a secondary amine, 6 equivalents or more as a hydride, and in the case of an amide of a tertiary amine, 5 equivalents or more are used as a hydride It is good. However, if the amount of the reducing agent is too large, side reactions such as hydrogenolysis of the substrate occur, which is not preferable. Therefore, the amount of hydride relative to the substrate is usually 30 equivalents or less, preferably 15 equivalents or less, particularly preferably 13. It is used in a range of 5 equivalents or less.
[0025]
(Reduction reaction)
Examples of the method of contacting the substrate with the reducing agent include a method of adding a reducing agent solution to the substrate solution, a method of adding the substrate solution to the reducing agent solution, and the like. You may go.
The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not deactivate the reducing agent, and specifically, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; toluene, xylene And aromatic solvents such as methylene chloride and chloroform, among which ethers or aromatic hydrocarbons are preferred, and tetrahydrofuran or toluene is particularly preferred.
[0026]
The reaction temperature is generally in the range of 0 to 100 ° C, preferably 20 to 70 ° C.
The reaction time is usually between 30 minutes and 12 hours, depending on the reaction temperature, and the reaction pressure is usually normal pressure, but may be under pressure or under reduced pressure as required.
After performing the reaction for a predetermined time, water is added to the reaction solution while cooling if necessary, and the reaction is terminated by inactivating the aluminum-based reducing agent. At this time, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base.
[0027]
As the base, an inorganic base that can be easily separated during purification after the reaction is usually used. The inorganic base is not particularly limited as long as it is soluble in water. Specific examples thereof include ammonia; alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; calcium hydroxide, and water. Alkaline earth metal hydroxides such as barium oxide; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkaline earth metal bicarbonates such as calcium bicarbonate and barium bicarbonate; sodium carbonate and potassium carbonate And alkaline earth carbonates such as calcium carbonate and barium carbonate. The used amount may be any amount necessary for inactivating the aluminum-based reducing agent. The inorganic base may be used as a solid or gas, or may be used in the form of an aqueous solution.
[0028]
2. Treatment with chelating agent The method of the present invention is characterized in that a hydroxyalkylamine obtained after the completion of the above reaction is brought into contact with a water-soluble chelating agent.
(Hydroxyalkylamines)
In contacting the hydroxyalkylamines with the water-soluble chelating agent, an organic solvent may be added to the reaction solution in which the aluminum-based reducing agent has been inactivated, if necessary, and the separated organic layer may be used as it is, The crude hydroxyalkylamines extracted and concentrated from the reaction solution in which the aluminum-based reducing agent has been inactivated and dissolved in an organic solvent, or the above crude hydroxyalkylamines are crystallized, reprecipitated, column chromatography, etc. May be isolated through an ordinary purification operation of above and then dissolved again in an organic solvent.
[0029]
The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves the hydroxyalkylamine and separates it from water. Specific examples thereof include ethers such as diethyl ether, n-propyl ether, isopropyl ether, and tert-butyl methyl ether. Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; halogenated carbons such as methylene chloride and chloroform. Hydrogens and the like can be mentioned, and among them, ethyl acetate or toluene, which has high solubility of hydroxyalkylamines and can be obtained at low cost, is particularly preferable. The above solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
[0030]
The amount of the solvent used may be an amount that can sufficiently dissolve the hydroxyalkylamine to be produced. Usually, the amount is 1 to 100 times the volume of the hydroxyalkylamine, and preferably 5 to 30 times the volume.
(Chelating agent)
The water-soluble chelating agent is not particularly limited as long as it forms a water-soluble complex of aluminum. Specific examples thereof include oxalic acid; hydroxycarboxylic acids such as tartaric acid, malic acid, lactic acid, citric acid, and mandelic acid; Sodium, potassium, ammonium salts of the above hydroxycarboxylic acids such as diammonium tartrate, dipotassium tartrate, disodium tartrate, potassium sodium tartrate, monopotassium tartrate, monosodium tartrate; nitrilotriacetic acid (NTA), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), etc. Aminopolycarboxylic acids; sodium, potassium and ammonium salts of the above aminopolycarboxylic acids such as disodium ethylenediaminetetraacetate. Among these, hydroxycarboxylic acids or aminopolycarboxylic acids are preferable from the viewpoint of availability, and tartaric acid and EDTA are particularly preferable in terms of other factors such as cost.
[0031]
The chelating agent is used in an amount of 0.0001 mol or more, preferably 0.001 mol or more, more preferably 0.01 mol or more, based on 1 mol of the aluminum-based reducing agent used in the above reduction reaction. Used. On the other hand, the upper limit is 50 mol or less, preferably 10 mol or less, more preferably 5 mol or less, more preferably 1 mol or less, and further preferably 0.5 mol or less.
(Contact method)
In bringing the water-soluble chelating agent into contact with the hydroxyalkylamines, it is usually contacted as an aqueous solution.
[0032]
Here, when an acidic water-soluble chelating agent such as hydroxycarboxylic acid is used as the chelating agent, it is preferable to adjust the pH to 7 or more by adding a base to the aqueous solution.
As the above base, an inorganic base which can be easily separated at the time of purification after completion of the reaction is preferable. The inorganic base is not particularly limited as long as it is soluble in water. Specific examples thereof include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; calcium hydroxide, and barium hydroxide. Alkaline earth metal hydroxides such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate; alkaline earth metal bicarbonates such as calcium bicarbonate and barium bicarbonate; alkyls such as sodium carbonate and potassium carbonate Metal carbonates: alkaline earth carbonates such as calcium carbonate and barium carbonate.
[0033]
The used amount may be any amount necessary for neutralizing the carboxylic acid site in the chelating agent. The inorganic base may be used as a solid or in an aqueous solution.
In addition, since hydroxyalkylamines themselves have high water solubility, it is preferable to add a neutral inorganic reagent such as sodium chloride or sodium sulfate to an aqueous solution in order to efficiently perform extraction with an organic solvent.
[0034]
The aqueous solution may be used in such an amount that the produced water-soluble chelate complex of aluminum can be sufficiently dissolved. Usually, the amount is 1 to 100 times the volume of the hydroxyalkylamine, and preferably 5 to 30 times the volume.
The contact temperature is not particularly limited, but is usually in the range of 0 to 100 ° C, preferably 5 to 70 ° C.
[0035]
In order to effectively remove the aluminum by the chelating agent, when the aqueous solution of the water-soluble chelating agent is brought into contact with the hydroxyalkylamine-containing organic layer, it is preferable to sufficiently stir the mixture so as to form a two-layer system.
After the above treatment, if necessary, an organic solvent is further added and the organic layer from which the hydroxyalkylamines are extracted is concentrated, and then isolated and purified by using ordinary purification methods such as recrystallization, reprecipitation, and column chromatography. can do.
[0036]
Hydroxyalkylamines obtained by the method of the present invention have an aluminum content derived from an aluminum-based reducing agent contained as an impurity of usually 500 ppm or less, preferably 300 ppm or less, more preferably 100 ppm or less, further preferably 50 ppm or less, The content of aluminum is particularly preferably 30 ppm or less, and if the aluminum content is at this level, it is easy to remove in the course of further derivatization, and is a preferred compound as a pharmaceutical and agricultural chemical intermediate.
[0037]
【Example】
Example 1
[0038]
Embedded image

[0039]
At room temperature, 5.00 g of (3S) -3-hydroxy-N-methyl-3- (2′-thienyl) propionamide (optical purity> 99.5% ee) and 26 ml of toluene were charged into a 200 ml eggplant-shaped flask. A solution prepared by diluting 18.3 g of a 75 wt% sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum toluene solution with toluene to 50 wt% was added dropwise to the reaction solution at 50 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, 30 ml of an 11% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. After the aqueous layer was extracted twice with 10 ml of toluene, the organic layers were combined, 404 mg of L-(+)-tartaric acid and 10 ml of saturated saline were added, and the mixture was stirred for 20 minutes. After separating the mixture, the organic layer was concentrated to obtain 4.27 g of a brown oily substance. When the amount of aluminum contained in this oily substance was measured, it was 5 ppm or less. This oily substance was dissolved in 30 ml of toluene, 0.3 g of activated carbon was added, the mixture was stirred for 30 minutes, and then the activated carbon was filtered off. After concentrating the solution, 7 ml of toluene was added, and the mixture was stirred at room temperature. The resulting pale yellow crystals were filtered, washed with 4 ml of toluene, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give (1S) -3-methylamino-1- (2′-thienyl). 1.88 g of propan-1-ol (chemical purity 100%, optical purity> 99.5% ee, yield 41%) was obtained. When the amount of aluminum contained in the crystal was measured, it was 5 ppm or less.
[0040]
Comparative Example 1
A 100 ml eggplant-shaped flask was charged with (3S) -3-hydroxy-N-methyl-3- (2′-thienyl) propionamide (optical purity> 99.5% ee) and toluene (10 ml) at room temperature. A solution prepared by diluting 8.6 g of a toluene solution of 75 wt% sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride to 50 wt% with toluene was dropped into the reaction solution at 50 ° C. over 5 minutes and stirred for 2 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 15 ml of a 16% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by liquid separation, followed by washing with 6 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After concentrating the organic layer, 3.2 ml of toluene and seed crystals were added and the mixture was stirred at room temperature. The resulting pale yellow crystals were filtered, washed with 3 ml of toluene, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give (1S) -3-methylamino-1. 1.12 g (chemical purity 100%, optical purity> 99.5% ee, yield 60%) of-(2'-thienyl) propan-1-ol was obtained. When the amount of aluminum contained in the crystal was measured, it was 220 ppm.
[0041]
Example 2
100 mg of pale yellow crystals of (1S) -3-methylamino-1- (2′-thienyl) propan-1-ol having an aluminum content of 230 ppm (optical purity> 99.5% ee) are dissolved in 3 ml of water. Then, 18 mg of L-(+)-tartaric acid was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. A few drops of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and sodium chloride were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 10 ml of toluene. The organic layer was concentrated to recover 97 mg of pale yellow crystals (optical purity> 99.5% ee). When the amount of aluminum contained in the crystal was measured, it was 5 ppm or less.
[0042]
Example 3
100 mg of pale yellow crystals of (1S) -3-methylamino-1- (2′-thienyl) propan-1-ol having an aluminum content of 230 ppm (optical purity> 99.5% ee) are dissolved in 3 ml of water. Then, 22 mg of disodium dihydrogen ethylenediaminetetraacetate dihydrate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature. A few drops of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and sodium chloride were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 10 ml of toluene. The organic layer was concentrated to recover 98 mg of pale yellow crystals (optical purity> 99.5% ee). When the amount of aluminum contained in the crystal was measured, it was 5 ppm or less.
[0043]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the method of this invention, when reducing the amide group of a hydroxyamide with an aluminum type reducing agent and producing a hydroxyalkylamine, the hydroxyamide body which reduced the content of aluminum can be easily manufactured.

Claims (5)

A method for producing hydroxyalkylamines, comprising contacting a hydroxyalkylamine obtained by reducing a carbonyl group of a hydroxyamide with an aluminum-based reducing agent with a water-soluble chelating agent. The method according to claim 1, wherein the hydroxyamide is an α- or β-hydroxyamide. 3. The method according to claim 1, wherein the water-soluble chelating agent is a hydroxycarboxylic acid or an aminopolycarboxylic acid. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the amount of the water-soluble chelating agent is from 0.0001 to 50 times the molar amount of the aluminum-based reducing agent used in the reaction. Hydroxyalkylamines, wherein the content of the aluminum impurity is in the range of 0.001 ppm to 500 ppm.