JP2004051565A

JP2004051565A - Method for producing optically active 1-phenylethylamines

Info

Publication number: JP2004051565A
Application number: JP2002212137A
Authority: JP
Inventors: Junko Kudo; 工藤　順子; Masahiko Mizuno; 水野　雅彦
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2002-07-22
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2004-02-19

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing optically active 1-phenylethylamines by resolving 1-phenylethylamines with a specific reagent for optical resolution. <P>SOLUTION: The 1-phenylethylamines represented by general formula (1) (wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>and R<SP>3</SP>are each hydrogen, a halogen, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group or a nitro group) is reacted with an optically active carboxylic acids represented by general formula (2) (wherein, * represents an asymmetric carbon atom; A is a phenyl group which may be substituted or a benzyl group which may be substituted). A diastereomer salt represented by general formula (3) (wherein, R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>, R<SP>3</SP>, A and * have the same meanings as the above) is crystallized and precipitated therefrom, and the diastereomer salt is separated. The resultant salt is treated with an acid or a base to provide the optically active 1-phenylethylamines in the method for producing the optically active 1-phenylethylamines. <P>COPYRIGHT: (C)2004,JPO

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−フェニルエチルアミン類を特定の光学分割剤で分割することによる光学活性１−フェニルエチルアミン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−フェニルエチルアミン類は、農薬等の中間体として有用な化合物である。中でも１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンは、農薬、特に殺菌剤の中間体として有用な化合物であり（特開平０２−７６８４６号公報）、その光学活性体の製造方法としては、下記の３つの光学分割法がこれまでに知られている。
▲１▼Ｎ−ホルミルフェニルアラニンによる光学分割（特開平０２−３０６９４２号公報）
▲２▼マンデル酸による光学分割（特開平０８−３２５２１３号公報、特開平０９−２７８７１８号公報）
▲３▼　ベンゾイル酒石酸による光学分割（特開平０９−１２５１５号公報）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記３つの方法には下記の問題点があり、必ずしも工業的に有利な方法とは言いがたいものであった。
方法▲１▼　分割剤製造工程が煩雑（ホルミル化必要）である。分割剤の原料である光学活性フェニルアラニンが高価である。分割剤の酸・塩基への安定性が悪く、分割剤リサイクル時の回収率低下および品質が悪化する。
方法▲２▼　分割剤であるマンデル酸が酸・塩基によりラセミ化しやすい。マンデル酸が高価である。
方法▲３▼　ベンゾイル酒石酸は、分子内にエステル基を有するため、酸・塩基への安定性が悪く（エステル基の加水分解）、分割剤リサイクル時の回収率低下および品質が悪化する。
また、酸・アルカリに対して安定であり、かつ安価な光学分割剤としては、乳酸が一般に知られている。しかし、乳酸と１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの塩は結晶性が悪く、塩が析出しないといった問題点があった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、上記の問題点を解決するため鋭意検討した結果、乳酸のヒドロキシル基の水素原子を、ある特定の基に置換すれば、結晶性が向上し、酸・塩基に対して安定に、１−フェニルエチルアミンの光学分割が行えることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基またはニトロ基を表す。）
で示される１−フェニルエチルアミン類と一般式（２）

（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいベンジル基を表す。）
で示される光学活性カルボン酸類とを反応させて、一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａおよび＊はそれぞれ前記と同じ意味を表す。）
で示されるジアステレオマー塩を結晶として析出させ、次いでこれを分離した後、酸または塩基で処理することを特徴とする一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３および＊は前記と同じ意味を表す。）
で示される光学活性１−フェニルエチルアミン類の製造方法；およびジアステレオマー塩の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下本発明について、詳細に説明する
本発明の原料として使用される１−フェニルエチルアミン類（１）は、例えばＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ　５巻、３０１頁（１９４９年）に記載の方法に従い、アセトフェノン類にアンモニアと蟻酸を反応させることにより製造できる。
【０００７】
本発明で使用する１−フェニルエチルアミン類（１）は、通常、Ｒ体とＳ体の等量混合物であるが、一方の光学異性体を過剰に含む混合物であってもよい。
【０００８】
１−フェニルエチルアミン類（１）において、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３におけるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基などが、低級ハロアルコキシ基としてはトリフルオロメトキシ基、テトラフルオロエトキシ基などが、低級アルキル基としてはメチル基、エチル基などが、低級ハロアルキル基としてはトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基などがそれぞれ例示される。
【０００９】
かかる１−フェニルエチルアミン類（１）としては、例えば１−フェニルエチルアミン、１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（３−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（２−クロロフェニル）エチルアミン、１−（３−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（２−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミンなどの１−（モノハロ置換フェニル）エチルアミン類、１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン、１−（２，３−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（２，５−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（２，６−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミン、１−（２，３−ジブロモフェニル）エチルアミン、１−（２，４−ジブロモフェニル）エチルアミン、１−（２，５−ジブロモフェニル）エチルアミン、１−（２，６−ジブロモフェニル）エチルアミン、１−（３，４−ジブロモフェニル）エチルアミン、１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミンなどの１−（ジハロ置換フェニル）エチルアミン類、１−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（２−エトキシフェニル）エチルアミン、１−（３−エトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−エトキシフェニル）エチルアミンなどの１−（モノアルコキシ置換フェニル）エチルアミン類、１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミンなどの１−（ジアルコキシ置換フェニル）エチルアミン類、１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−テトラフルオロエトキシフェニル）エチルアミンなどの１−（ハロアルコキシ置換フェニル）エチルアミン類、１−（２−メチルフェニル）エチルアミン、１−（３−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミンなどの１−（モノアルキル置換フェニル）エチルアミン類、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、１−（４−テトラフルオロエチルフェニル）エチルアミンなどの１−（ハロアルキル置換フェニル）エチルアミン類、１−（２−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンなどの１−（ニトロフェニル）エチルアミン類などが例示される。
【００１０】
一般式（２）で示される光学活性カルボン酸類は、Ａが置換されていてもよいフェニル基の場合は、下記製法１に従い得ることができ、Ａが置換されていてもよいベンジル基の場合は、製法２に従い得ることができる。

【００１１】
一般式（２）で示される光学活性カルボン酸類において、Ａが置換されていてもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基、４−フェニルフェニル基、２−フェノキシフェニル基、３−フェノキシフェニル基、４−フェノキシフェニル基等が挙げられ、置換されていてもよいベンジル基としては、例えば、ベンジル基、２−フェニルベンジル基、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、２−フェノキシベンジル基、３−フェノキシベンジル基、４−フェノキシベンジル基、２−ベンジルオキシベンジル基、３−ベンジルオキシベンジル基、４−ベンジルオキシベンジル基等が挙げられる。
【００１２】
かかる光学活性カルボン酸類（２）の具体例としては、例えば、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェニル）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェニル）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（２−フェニル）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（２−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（２−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（２−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸等が挙げられる。これら光学活性カルボン酸類の中でも好ましくは、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェニル）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸等が挙げられる。より好ましくは、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸等が挙げられる。
【００１３】
上記の光学活性カルボン酸類を光学分割剤として使用すれば、一般式（１）で示される１−フェニルエチルアミン類を効率的に光学分割することができる。
【００１４】
光学分割するにあたっては、例えば、１−フェニルエチルアミン類（１）と光学活性カルボン酸（２）とを溶媒の存在下または非存在下、反応させてジアステレオマー塩を形成させた後、あるいはあらかじめ調整したジアステレオマー塩を溶媒に溶解させた後、静置もしくは攪拌することにより一方のジアステレオマー塩を析出させる。塩を析出させるにあたり、必要に応じ冷却、濃縮等の操作を実施することもでき、また種晶としてあらかじめ調整したジアステレオマー塩を添加することもできる。析出した塩は、濾過等により分離され、分離された塩は、必要に応じて溶媒から再結晶することもできる。
【００１５】
光学活性カルボン酸類の使用量は、通常、０．１〜１０モル当量（対　１−フェニルエチルアミン類）、好ましくは、０．４〜１．１モル当量程度の範囲である。
【００１６】
本発明には溶媒は使用してもしなくてもどちらでもよい。使用する場合の溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、４−メチル−２−ペンタノン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、水等が挙げられる。好ましくは、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられ、より好ましくは２−プロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン等が挙げられる。溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、または２種以上を混合して使用してもよい。使用量は特に限定されない。
【００１７】
光学分割の際の温度は、通常、使用する溶媒の融点〜沸点の範囲から選ばれるが、好ましくは、−２０〜１２０℃程度の範囲である。
【００１８】
このようにして得られるジアステレオマー塩の具体例としては、各々光学活性体の１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェニル）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（２−フェニル）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（２−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（２−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（２−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（２−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−クロロフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２−クロロフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−クロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジブロモフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジブロモフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジブロモフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−メチルフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２−メチルフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−メチルフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩等が挙げられる。これらジアステレオマー塩類の中でも好ましくは、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェノキシ）フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−フェノキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（３−ベンジルオキシ）ベンジルオキシプロピオン酸塩等が挙げられる。より好ましくは、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−フェノキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−ベンジルオキシプロピオン酸塩、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン・２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩等が挙げられる。
【００１９】
光学活性１−フェニルエチルアミン類（４）は、上記方法により得られたジアステレオマー塩を酸または塩基で処理することにより得ることができる。酸を使用する場合は、ジアステレオマー塩に酸と水を加えて酸性水溶液にし、酸性水溶液を疎水性溶剤で抽出した後、水層に塩基を加えて塩基性化する。塩基性水層を疎水性溶剤で抽出後、抽出液を濃縮することにより、光学活性１−フェニルエチルアミン類が得られる。塩基を使用する場合は、ジアステレオマー塩に塩基と水を加えて塩基性水溶液にし、塩基性水溶液を疎水性溶剤で抽出後、抽出液を濃縮することにより、光学活性１−フェニルエチルアミン類が得られる。
【００２０】
光学活性１−フェニルエチルアミン類の遊離に使用される酸の具体例としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等が挙げられる。これら酸の中で特に好ましくは、塩酸および硫酸が挙げられる。使用量は通常、１〜２００モル倍（対　ジアステレオマー塩）、好ましくは、１〜２０モル倍程度の範囲である。
【００２１】
光学活性１−フェニルエチルアミン類の遊離に使用される塩基の具体例としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩等が挙げられる。使用量は、通常、１〜２００モル倍（対　ジアステレオマー塩）、好ましくは、１〜２０モル倍程度の範囲である。
【００２２】
抽出に使用される溶媒の具体例としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。溶媒は、上記の１種を単独で使用しても、または２種以上を混合して使用してもよい。使用量は特に限定されない。
【００２３】
抽出温度は、通常、水および使用する溶媒の融点〜沸点の範囲から選ばれるが、好ましくは、０〜８０℃程度の範囲である。
【００２４】
このようにして得られる光学活性１−フェニルエチルアミン類としては、例えば、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，３−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，５−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒｏｒ　Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，３−ジブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，５−ジブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，６−ジブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３，４−ジブロモフェニ１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−エトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−エトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−テトラフルオロエトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（２−メチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（Ｒｏｒ　Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒＳ）−１−（４−テトラフルオロエチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒＳ）−１−（２−ニトロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）エチルアミン、（Ｒ　ｏｒ　Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミンなどが挙げられる。
【００２５】
一般式（２）で示される光学活性カルボン酸は、抽出時の水層または有機層から、酸アルカリ抽出により回収できる。
【００２６】
一般式（２）で示される光学活性カルボン酸は、酸・塩基に対して不安定な官能基であるホルミル基、エステル基等を有しないことより、酸・塩基に対して安定である。また、乳酸誘導体であることより、カルボキシル基のα位の酸性度は低く、酸・塩基条件でのラセミ化は容易には進行しない。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、光学活性１−フェニルエチルアミン類を工業的有利に製造することができる。
【００２８】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２９】
（実施例１）（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸を分割剤とする、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの光学分割
室温でラセミ体の１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン５７．７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１ｍｌに溶解し、この溶液に、室温で（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸２４．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をあらかじめ２−プロパノール２ｍｌに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。次いで、混合した溶液を約０．６ｍｌまで濃縮して室温で結晶の析出を確認した後、混合溶液を攪拌しながら６０℃まで昇温した。６０℃で０．５時間保温後、攪拌しながら３．５時間かけて徐々に２５℃まで冷却し、２５℃で２０時間静置して結晶を析出させた。冷却後の混合溶液の量は、０．５２ｇであった。析出した結晶を濾別し、２−プロパノール０．２ｍｌずつで２回洗浄後乾燥し、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸塩１９．０ｍｇを得た。
（融点１５９．８〜１６３．８℃）
取得塩３．７ｍｇにｎ−ヘプタン１ｍｌ及び１％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて振とうして塩分解、抽出し、油層側として、光学純度９９．２％ｅｅの（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンを取得した。
（光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）
【００３０】
（実施例２）（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を分割剤とする、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの光学分割
室温でラセミ体の１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン２０．７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール０．３５ｍｌに溶解し、この溶液に、室温で（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸１２．８ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）をあらかじめ２−プロパノール０．３５ｍｌに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。次いで、混合した溶液を約０．３ｍｌまで濃縮して室温で結晶の析出を確認した後、混合溶液を攪拌しながら６０℃まで昇温した。６０℃で０．５時間保温後、攪拌しながら３．５時間かけて徐々に２５℃まで冷却し、２５℃で２０時間静置して結晶を析出させた。冷却後の混合溶液の量は、０．２７ｇであった。析出した結晶を濾別し、２−プロパノール０．２ｍｌずつで２回洗浄後乾燥し、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩１．７ｍｇを得た。（融点１２８．２〜１３６．１℃）
取得塩０．５ｍｇにｎ−ヘプタン１ｍｌ及び１％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて振とうして塩分解、抽出し、油層側として、光学純度９６．２％ｅｅの（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンを取得した。
（光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）
【００３１】
（実施例３）（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸を分割剤とする、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの光学分割
室温でラセミ体の１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミン５７．７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１ｍｌに溶解し、この溶液に、室温で（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸２６．１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をあらかじめ２−プロパノール１ｍｌに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。次いで、混合した溶液を約０．３ｍｌまで濃縮して室温で結晶の析出を確認した後、混合溶液を攪拌しながら６０℃まで昇温した。６０℃で０．５時間保温後、攪拌しながら３．５時間かけて徐々に２５℃まで冷却し、２５℃で２０時間静置して結晶を析出させた。冷却後の混合溶液の量は、０．３０ｇであった。析出した結晶を濾別し、２−プロパノール０．２ｍｌずつで２回洗浄後乾燥し、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンの（Ｒ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸塩１８．９ｍｇを得た。（融点１３９．８〜１４３．２℃）
取得塩３．６ｍｇにｎ−ヘプタン１ｍｌ及び１％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて振とうして塩分解、抽出し、油層側として、光学純度９６．６％ｅｅの（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチルアミンを取得した。
（光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing optically active 1-phenylethylamines by resolving 1-phenylethylamines with a specific optical resolving agent.
[0002]
[Prior art]
1-Phenylethylamines are compounds useful as intermediates for agricultural chemicals and the like. Among them, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine is a compound useful as an intermediate for agricultural chemicals, particularly as a fungicide (Japanese Patent Application Laid-Open No. 02-76846). Two optical resolution methods are known so far.
{Circle around (1)} Optical resolution with N-formylphenylalanine (JP-A-02-306942)
(2) Optical resolution with mandelic acid (JP-A-08-325213, JP-A-09-278718)
(3) Optical resolution with benzoyltartaric acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 09-12515)
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, the above three methods have the following problems, and are not necessarily industrially advantageous.
Method (1) The resolving agent production process is complicated (formylation is required). Optically active phenylalanine, which is a raw material of the resolving agent, is expensive. The stability of the resolving agent to acids and bases is poor, and the recovery rate and the quality of the resolving agent during recycling are reduced.
Method (2) Mandelic acid as a resolving agent is easily racemized by an acid or a base. Mandelic acid is expensive.
Method (3) Since benzoyltartaric acid has an ester group in the molecule, it has poor stability to acids and bases (hydrolysis of the ester group), and the recovery rate and the quality of the resolving agent during recycling are reduced.
Lactic acid is generally known as an inexpensive optical resolving agent that is stable to acids and alkalis. However, the salt of lactic acid and 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine has poor crystallinity and has the problem that the salt does not precipitate.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Thus, the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, by replacing the hydrogen atom of the hydroxyl group of lactic acid with a specific group, the crystallinity is improved, and The present inventors have found that 1-phenylethylamine can be stably and optically resolved, and have reached the present invention.
[0005]
General formula (1)

(Where R ¹ , R ² And R ³ Each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group or a nitro group. )
1-phenylethylamines represented by the general formula (2)

(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom, and A represents an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted benzyl group.)
By reacting with an optically active carboxylic acid represented by the general formula (3)

(Where R ¹ , R ² , R ³ , A and * each have the same meaning as described above. )
Wherein the diastereomer salt represented by the formula is precipitated as crystals, separated, and then treated with an acid or a base.

(Where R ¹ , R ² , R ³ And * have the same meaning as described above. )
And a method for producing a diastereomer salt.
[0006]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1-Phenylethylamines (1) used as a raw material of the present invention can be produced, for example, by reacting acetophenones with ammonia and formic acid according to the method described in Organic Reaction Vol. 5, p. 301 (1949).
[0007]
The 1-phenylethylamines (1) used in the present invention are usually an equimolar mixture of an R-isomer and an S-isomer, but may be a mixture containing one optical isomer in excess.
[0008]
In the 1-phenylethylamines (1), the substituent R ¹ , R ² , R ³ Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like, a lower alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, and a lower haloalkoxy group such as a trifluoromethoxy group and a tetrafluoroethoxy group. Examples of the lower alkyl group include a methyl group and an ethyl group, and examples of the lower haloalkyl group include a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trichloromethyl group.
[0009]
Examples of such 1-phenylethylamines (1) include 1-phenylethylamine, 1- (2-fluorophenyl) ethylamine, 1- (3-fluorophenyl) ethylamine, 1- (4-fluorophenyl) ethylamine, (2-chlorophenyl) ethylamine, 1- (3-chlorophenyl) ethylamine, 1- (4-chlorophenyl) ethylamine, 1- (2-bromophenyl) ethylamine, 1- (3-bromophenyl) ethylamine, 1- (4- 1- (monohalo-substituted phenyl) ethylamines such as bromophenyl) ethylamine, 1- (2,3-difluorophenyl) ethylamine, 1- (2,4-difluorophenyl) ethylamine, 1- (2,5-difluorophenyl) Ethylamine, 1- (2,6-difluorophene) L) ethylamine, 1- (3,4-difluorophenyl) ethylamine, 1- (3,5-difluorophenyl) ethylamine, 1- (2,3-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (2,5-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (2,6-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (3,4-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (3,5-dichlorophenyl) ethylamine, 1- (2,3 -Dibromophenyl) ethylamine, 1- (2,4-dibromophenyl) ethylamine, 1- (2,5-dibromophenyl) ethylamine, 1- (2,6-dibromophenyl) ethylamine, 1- (3,4-dibromo Phenyl) ethylamine, 1- (3,5-dibromophenyl) ethylamine Which 1- (dihalo-substituted phenyl) ethylamines, 1- (2-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (3-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-ethoxyphenyl) ethylamine 1- (monoalkoxy-substituted phenyl) ethylamines such as 1- (3-ethoxyphenyl) ethylamine, 1- (4-ethoxyphenyl) ethylamine, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, 1- (3 1- (dialkoxy-substituted phenyl) ethylamines such as 4-dimethoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine, 1- (3-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine, 1- (4-trifluoro Methoxyphenyl) ethylamine, 1- 1- (haloalkoxy-substituted phenyl) ethylamines such as (4-tetrafluoroethoxyphenyl) ethylamine, 1- (2-methylphenyl) ethylamine, 1- (3-methylphenyl) ethylamine, 1- (4-methylphenyl) 1- (monoalkyl-substituted phenyl) ethylamines such as ethylamine, 1- (2-trifluoromethylphenyl) ethylamine, 1- (3-trifluoromethylphenyl) ethylamine, 1- (4-trifluoromethylphenyl) ethylamine, 1- (haloalkyl-substituted phenyl) ethylamines such as 1- (4-tetrafluoroethylphenyl) ethylamine, 1- (2-nitrophenyl) ethylamine, 1- (3-nitrophenyl) ethylamine, 1- (4-nitrophenyl) 1) such as ethylamine Etc. (nitrophenyl) ethylamine are exemplified.
[0010]
The optically active carboxylic acids represented by the general formula (2) can be obtained according to the following production method 1 when A is a phenyl group which may be substituted, and when A is a benzyl group which may be substituted. According to Production Method 2.

[0011]
In the optically active carboxylic acids represented by the general formula (2), examples of the phenyl group in which A may be substituted include a phenyl group, a 2-phenylphenyl group, a 3-phenylphenyl group, a 4-phenylphenyl group, Examples thereof include a 2-phenoxyphenyl group, a 3-phenoxyphenyl group, and a 4-phenoxyphenyl group. Examples of the optionally substituted benzyl group include a benzyl group, a 2-phenylbenzyl group, a 3-phenylbenzyl group, Examples thereof include a 4-phenylbenzyl group, a 2-phenoxybenzyl group, a 3-phenoxybenzyl group, a 4-phenoxybenzyl group, a 2-benzyloxybenzyl group, a 3-benzyloxybenzyl group, and a 4-benzyloxybenzyl group.
[0012]
Specific examples of such optically active carboxylic acids (2) include, for example, (R or S) -2-phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenyl) phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (3-phenyl) phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (2-phenyl) phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenoxy) phenoxypropionic acid, (R or S) ) -2- (3-Phenoxy) phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (2-phenoxy) phenoxypropionic acid, (R or S) -2-benzyloxypropionic acid, (Ror S) -2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (3-phenyl) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (2-fe B) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenoxy) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (3-phenoxy) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2 -(2-phenoxy) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (4-benzyloxy) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (3-benzyloxy) benzyloxypropionic acid, ( R or S) -2- (2-benzyloxy) benzyloxypropionic acid. Among these optically active carboxylic acids, (R or S) -2-phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenyl) phenoxypropionic acid, (R or S) -2- (3- Phenoxy) phenoxypropionic acid, (R or S) -2-benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (3-phenoxy) Benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (3-benzyloxy) benzyloxypropionic acid, and the like. More preferably, (R or S) -2-phenoxypropionic acid, (R or S) -2-benzyloxypropionic acid, (R or S) -2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid and the like can be mentioned. .
[0013]
If the above optically active carboxylic acids are used as an optical resolving agent, 1-phenylethylamines represented by the general formula (1) can be efficiently optically resolved.
[0014]
In the optical resolution, for example, 1-phenylethylamines (1) and an optically active carboxylic acid (2) are reacted in the presence or absence of a solvent to form a diastereomer salt, or beforehand. After dissolving the prepared diastereomer salt in a solvent, one of the diastereomer salts is precipitated by standing or stirring. In precipitating the salt, operations such as cooling and concentration can be performed, if necessary, and a diastereomer salt prepared in advance as a seed crystal can also be added. The precipitated salt is separated by filtration or the like, and the separated salt can be recrystallized from a solvent, if necessary.
[0015]
The amount of the optically active carboxylic acid used is usually in the range of 0.1 to 10 molar equivalents (based on 1-phenylethylamine), preferably about 0.4 to 1.1 molar equivalents.
[0016]
In the present invention, a solvent may or may not be used. As the solvent to be used, usually, alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ketones such as acetone and 4-methyl-2-pentanone, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether are used. , Esters such as ethyl acetate, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-pentane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and the like. And aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, and water. Preferred are alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether, and aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, more preferably 2 -Propanol, t-butyl methyl ether, toluene and the like. As the solvent, one of the above-mentioned solvents may be used alone, or two or more may be used as a mixture. The amount used is not particularly limited.
[0017]
The temperature at the time of optical resolution is usually selected from the range of the melting point to the boiling point of the solvent used, but is preferably in the range of about -20 to 120 ° C.
[0018]
Specific examples of the diastereomeric salts thus obtained include optically active 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate and 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine. 2- (4-phenyl) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (3-phenyl) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (2 -Phenyl) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (4-phenoxy) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (3-phenoxy) phenoxy Propionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- ( -Phenoxy) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (3-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (2-phenyl) benzyloxypropionate, 1 -(2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (4-phenoxy) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (3-phenoxy) benzyloxypropionate, 1- ( 2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (2-fe Xy) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (4-benzyloxy) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (3-benzyl Oxy) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (2-benzyloxy) benzyloxypropionate, 1- (2-chlorophenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1 -(2-chlorophenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2-chlorophenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dibromophenyl) ethylamine 2-phenoxypropionate, 1- (2,4- Dibromophenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2,4-dibromophenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine-2- Phenoxypropionate, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2 , 4-Dimethoxyphenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethylamine-2- ( 4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- ( -Trifluoromethoxyphenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine-2- ( 4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2-methylphenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (2-methylphenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2- Methylphenyl) ethylamine 2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2-trifluoromethylphenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (2-trifluoromethylphenyl) ethylamine-2 -Benzyloxypropion Salt, 1- (2-trifluoromethylphenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (4-nitrophenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (4-nitro Phenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate; 1- (4-nitrophenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate; Among these diastereomeric salts, preferably, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (4-phenyl) phenoxypropionate , 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2- (3-phenoxy) phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2,4- Dichlorophenyl) ethylamine 2- (4-phenyl) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine 2- (3-phenoxy) benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) Ethylamine ・ 2- (3-benzyloxy) benzyloxy Salts propionic acid and the like. More preferably, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-phenoxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine-2-benzyloxypropionate, 1- (2,4-dichlorophenyl) Ethylamine 2- (4-phenyl) benzyloxypropionate and the like.
[0019]
Optically active 1-phenylethylamines (4) can be obtained by treating the diastereomer salt obtained by the above method with an acid or a base. When an acid is used, an acid and water are added to the diastereomer salt to form an acidic aqueous solution. After the acidic aqueous solution is extracted with a hydrophobic solvent, the aqueous layer is basified by adding a base. After extracting the basic aqueous layer with a hydrophobic solvent, the extract is concentrated to obtain optically active 1-phenylethylamines. When a base is used, an optically active 1-phenylethylamine is obtained by adding a base and water to the diastereomer salt to form a basic aqueous solution, extracting the basic aqueous solution with a hydrophobic solvent, and concentrating the extract. can get.
[0020]
Specific examples of the acid used to release the optically active 1-phenylethylamines include, for example, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and the like. Of these acids, hydrochloric acid and sulfuric acid are particularly preferred. The amount used is usually in the range of 1 to 200 moles (to diastereomer salt), preferably about 1 to 20 moles.
[0021]
Specific examples of the base used to release the optically active 1-phenylethylamines include, for example, hydroxides of alkali metals such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide and the like. Alkaline earth metal hydroxides, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. The amount used is usually in the range of 1 to 200 moles (to diastereomer salt), preferably about 1 to 20 moles.
[0022]
Specific examples of the solvent used for the extraction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate, and aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, n-pentane and cyclohexane. Examples include hydrogens, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene, and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chlorobenzene. As the solvent, one of the above-mentioned solvents may be used alone, or two or more may be used as a mixture. The amount used is not particularly limited.
[0023]
The extraction temperature is usually selected from the range of the melting point to boiling point of water and the solvent used, but is preferably in the range of about 0 to 80 ° C.
[0024]
The optically active 1-phenylethylamines thus obtained include, for example, (R or S) -1-phenylethylamine, (R or S) -1- (2-fluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-fluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2-chlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-Chlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-chlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2-bromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-bromo Phenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-bromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,3-difluorophenyl) ) Ethylamine, (R or S) -1- (2,4-difluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,5-difluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2, 6-difluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3,4-difluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3,5-difluorophenyl) ethylamine, (R or S) -1 -(2,3-dichlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,5-dichlorophenyl) ethylamine, (R or S)- 1- (2,6-dichlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3,4-dichlorophenyl) ethylamine, (Ror S) -1- (3,5 Dichlorophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,3-dibromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,4-dibromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2 , 5-Dibromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,6-dibromophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3,4-dibromophenyl 1- (3,5-dibromophenyl) ) Ethylamine, (R or S) -1- (2-methoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-methoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-methoxyphenyl) ethylamine , (R or S) -1- (2-ethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-ethoxyphenyl) ethylamine, (R or S -1- (4-ethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-trifluoromethoxyphenyl) ethylamine , (R or S) -1- (4-tetrafluoroethoxyphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2-methylphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-methylphenyl) ethylamine , (RorS) -1- (4-methylphenyl) ethylamine, (RorS) -1- (2-trifluoromethylphenyl) ) Ethylamine, (R or S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-trifluoromethylphenyl) ethylamine, (R orS) -1- (4-tetra Fluoroethylphenyl) ethylamine, (R or S) -1- (2-nitrophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (3-nitrophenyl) ethylamine, (R or S) -1- (4-nitrophenyl) ) Ethylamine and the like.
[0025]
The optically active carboxylic acid represented by the general formula (2) can be recovered from the aqueous layer or the organic layer at the time of extraction by acid-alkali extraction.
[0026]
The optically active carboxylic acid represented by the general formula (2) is stable to acids and bases because it has no formyl group, ester group, or the like, which is a functional group unstable to acids or bases. Further, since it is a lactic acid derivative, the acidity at the α-position of the carboxyl group is low, and racemization under acid / base conditions does not easily proceed.
[0027]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, optically active 1-phenylethylamines can be produced industrially advantageously.
[0028]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0029]
Example 1 Optical resolution of 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine using (S) -2-phenoxypropionic acid as a resolving agent
At room temperature, 57.7 mg (0.30 mmol) of racemic 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine is dissolved in 1 ml of 2-propanol, and 24.2 mg of (S) -2-phenoxypropionic acid is added to this solution at room temperature. (0.15 mmol) was previously dissolved in 2 ml of 2-propanol, and the mixture was stirred and mixed. Next, the mixed solution was concentrated to about 0.6 ml, and after the precipitation of crystals was confirmed at room temperature, the temperature of the mixed solution was raised to 60 ° C. while stirring. After keeping the temperature at 60 ° C. for 0.5 hour, the mixture was gradually cooled to 25 ° C. over 3.5 hours with stirring, and allowed to stand at 25 ° C. for 20 hours to precipitate crystals. The amount of the mixed solution after cooling was 0.52 g. The precipitated crystals were separated by filtration, washed twice with 0.2 ml of 2-propanol and dried, and the (S) -1-phenoxypropionate salt of (S) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine was added. 0 mg was obtained.
(Melting point 159.8-163.8 ° C)
To 3.7 mg of the obtained salt, 1 ml of n-heptane and 1 ml of a 1% aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was shaken for salt decomposition and extraction. As the oil layer side, (S) -1- () having an optical purity of 99.2% ee was used. (2,4-Dichlorophenyl) ethylamine was obtained.
(The optical purity was measured by liquid chromatography using an optically active column.)
[0030]
(Example 2) Optical resolution of 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine using (S) -2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid as a resolving agent
At room temperature, 20.7 mg (0.11 mmol) of racemic 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine is dissolved in 0.35 ml of 2-propanol, and (S) -2- (4-phenyl) is added to this solution at room temperature. ) A solution in which 12.8 mg (0.050 mmol) of benzyloxypropionic acid was previously dissolved in 0.35 ml of 2-propanol was added, followed by stirring and mixing. Next, the mixed solution was concentrated to about 0.3 ml, and after the precipitation of crystals was confirmed at room temperature, the temperature of the mixed solution was raised to 60 ° C. while stirring. After keeping the temperature at 60 ° C. for 0.5 hour, the mixture was gradually cooled to 25 ° C. over 3.5 hours with stirring, and allowed to stand at 25 ° C. for 20 hours to precipitate crystals. The amount of the mixed solution after cooling was 0.27 g. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 0.2 ml each of 2-propanol, and dried. 1.7 mg of oxypropionate were obtained. (Melting point: 128.2-136.1 ° C)
To 0.5 mg of the obtained salt, 1 ml of n-heptane and 1 ml of a 1% aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was shaken for salt decomposition and extraction. As the oil layer side, (S) -1- () having an optical purity of 96.2% ee was used. (2,4-Dichlorophenyl) ethylamine was obtained.
(The optical purity was measured by liquid chromatography using an optically active column.)
[0031]
(Example 3) Optical resolution of 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine using (R) -2-benzyloxypropionic acid as a resolving agent
At room temperature, 57.7 mg (0.30 mmol) of racemic 1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine is dissolved in 1 ml of 2-propanol, and (R) -2-benzyloxypropionic acid is added to this solution at room temperature. A solution in which 1 mg (0.14 mmol) of 1 mg (0.14 mmol) was previously dissolved in 1 ml of 2-propanol was added, followed by stirring and mixing. Next, the mixed solution was concentrated to about 0.3 ml, and after the precipitation of crystals was confirmed at room temperature, the temperature of the mixed solution was raised to 60 ° C. while stirring. After keeping the temperature at 60 ° C. for 0.5 hour, the mixture was gradually cooled to 25 ° C. over 3.5 hours with stirring, and allowed to stand at 25 ° C. for 20 hours to precipitate crystals. The amount of the mixed solution after cooling was 0.30 g. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with 0.2 ml each of 2-propanol and dried, and the (R) -1-benzyloxypropionate of (R) -1- (2,4-dichlorophenyl) ethylamine was obtained. 0.9 mg was obtained. (Melting point: 139.8-143.2 ° C)
To 3.6 mg of the obtained salt, 1 ml of n-heptane and 1 ml of a 1% aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was shaken for salt decomposition and extraction. As the oil layer side, (R) -1- () having an optical purity of 96.6% ee was used. (2,4-Dichlorophenyl) ethylamine was obtained.
(The optical purity was measured by liquid chromatography using an optically active column.)

Claims

General formula (1)

(In the formula, R ¹ , R ² and R ³ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group or a nitro group.)
1-phenylethylamines represented by the general formula (2)

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , A and * each have the same meaning as described above.)
Wherein the diastereomer salt represented by the formula is precipitated as crystals, separated, and then treated with an acid or a base.

(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and * represent the same meaning as described above.)
A method for producing an optically active 1-phenylethylamine represented by the formula:

A method for producing a diastereomer salt represented by the general formula (3), comprising reacting a 1-phenylethylamine represented by the general formula (1) with an optically active carboxylic acid represented by the general formula (2). .

A method for producing an optically active 1-phenylethylamine represented by the general formula (4), wherein the diastereomer salt represented by the general formula (3) is treated with an acid or a base.

4. The method according to claim ¹ , wherein R ¹ and R ² of the 1-phenylethylamine represented by the general formula (1) are simultaneously a chlorine atom, and R ³ is a hydrogen atom. 5.

The production method according to claim 1, wherein A of the optically active carboxylic acids represented by the general formula (2) is a phenyl group, a 4-phenylphenyl group, a benzyl group or a 4-phenylbenzyl group.

The diastereomer salt represented by the general formula (3) according to claim 1.

The diastereomer salt represented by the general formula (3) according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are a chlorine atom at the same time, and R ³ is a hydrogen atom.