JP2004043338A - Method for producing crystal of dialkyl dicarboxylate - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジカルボン酸ジアルキルエステルの結晶の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（Ｉ）
【化４】
で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルは、医薬中間体などとして有用である。かかるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の製造方法として特開昭６０−１５２４６９号公報には、式（ＩＶ）
【化５】
で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸（以下、ジカルボン酸と称することもある。）の結晶を析出させ、得られたジカルボン酸の結晶を硫酸および式（ＩＩ）
【化６】
で示されるアルコールと反応させる方法が開示されおり、反応後の反応混合物をアルカリ性水溶液と混合することによって、目的のジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）が結晶として得られる旨も開示されている。かくして得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、純度のよいものであることが好ましいが、かかる従来の方法によって得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、実際、純度の高いものである。
【０００３】
ところで、塩素化炭化水素を用いることなくジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させてジカルボン酸の結晶を得、得られた結晶を硫酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させて、純度よくジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造することができれば、塩素化炭化水素を使用する必要がなく、経済的に有利である。
【０００４】
しかし、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得たジカルボン酸の結晶を酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させ、得られた反応混合物をアルカリ水溶液と混合して得られるジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、純度が低いものであるという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者は、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得られたジカルボン酸の結晶から、比較的純度のよいジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造し得る方法を開発するべく鋭意検討した結果、ジカルボン酸の結晶をアルコール（ＩＩ）と反応させたのちの反応混合物を３０℃以上の温度でアルカリ性水溶液と混合して得られるカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶は、比較的純度がよいことを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、前記式（ＩＶ）で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の非存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得、
得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を酸および前記式（ＩＩ）で示されるアルコールと反応させて前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルを含む反応混合物を得、
得られた反応混合物を３０℃以上でアルカリ性水溶液と混合して前記ジカルボン酸ジアルキルエステルを析出させる
ことを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルの製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
式（ＩＶ）で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩において、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えばナトリウム原子、カリウム原子などが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）としては、例えば１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジナトリウム、１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウムなどが挙げられる。かかるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、１ｋｇあたり通常０．２〜０．４モルのジカルボン酸アルカリ金属塩を含む水溶液である。水溶液のｐＨは通常９〜１４程度、好ましくは１０〜１２程度であり、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などのアルカリ金属化合物を含有していてもよい。
【０００８】
ジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液は、例えばビス−ベンジルアミノ−コハク酸およびアルカリ金属化合物を水の存在下にホスゲン（ＣＯＣｌ２）と反応させて得られた反応混合物である（特公昭２７−１４２０号公報）。ここで、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸は、式（Ｖ）
【化７】
【化８】
で示されるアルカリ金属水酸化物、式（ＶＩ−２）
【化９】
で示されるアルカリ金属炭酸化物、式（ＶＩ−３）
【化１０】
で示されるアルカリ金属炭酸水素化物などのような、アルカリ金属原子を有し塩基性の化合物が挙げられる。かかるアルカリ金属化合物として具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウムなどが挙げられ、その使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）に対して、アルカリ金属原子に換算して、通常５〜３０モル倍、好ましくは１０〜２０モル倍程度である。水の使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸（Ｖ）に対して通常２〜１０質量倍、好ましくは３〜６質量倍程度である。ホスゲンの使用量はビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）に対して、通常２〜４モル倍程度である。
【０００９】
反応は疎水性有機溶媒の共存下に行なわれてもよい。疎水性有機溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられ、その使用量はビス−ベンジル−アミノコハク酸に対して通常１〜１０質量倍、好ましくは３〜７質量倍程度である。
【００１０】
反応させるには、水中で、ビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよく、疎水性有機溶媒の共存下に反応させる場合には、水および疎水性有機溶媒の混合物中でビス−ベンジルアミノ−コハク酸（Ｖ）、ホスゲンおよびアルカリ金属化合物を混合すればよい。反応中の水のｐＨは９〜１４程度、さらには１２以下程度であることが好ましく、通常はホスゲンとアルカリ金属化合物とを併注することで、水のｐＨが上記範囲となるように調整される。反応温度は通常０〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃程度である。なお、かかる反応によって得られるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）はシス体である。
【００１１】
かくして、反応後の反応混合物としてジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を得る。疎水性有機溶媒の共存下に反応を行った場合には、反応後の反応混合物は通常、水層と疎水性有機溶媒層との２層に層分離しているが、分液して水層を得ることで、ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を得ることができる。
【００１２】
本発明の製造方法は、かかるジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液からジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の結晶を製造する方法である。本発明の製造方法では、先ず、かかる水溶液を酸と反応させる。酸としては、例えば塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸が用いられ、これらの酸は通常、水溶液として用いられる。
【００１３】
ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させるには、例えばジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と混合すればよく、具体的には酸にジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を加えればよい。ジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液は、例えば滴下する方法で加えられる。反応温度は、通常０℃以上１００℃以下である。反応に際しては発熱するので、除熱しながら反応させることが好ましい。また局所的な発熱を防止するために、攪拌しながら反応させることが好ましい。水溶液を酸と反応させた後の反応液のｐＨは通常７以下、好ましくは２以下であり、通常は０以上である。酸は反応後の反応混合物のｐＨがこの範囲となるような量が用いられる。この反応は塩素化炭化水素の非存在下に行われ、反応に際して塩素化炭化水素は用いない。
【００１４】
かかる反応によってジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液が酸と反応してジカルボン酸が生成し、結晶として析出する。このジカルボン酸は、式（ＩＩＩ）
【化１１】
【００１５】
本発明の製造方法では、かくして得られたジカルボン酸（ＩＩＩ）の結晶を前記式（ＩＩ）で示されるアルコールと反応させる。反応は酸の存在下に行われる。酸としては、例えば硫酸が用いられ、その使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して通常０．０７５モル倍以上０．７５モル倍以下、好ましくは０．１モル倍以上０．５モル倍以下である。酸として硫酸を用いる場合、通常は濃硫酸（９８％硫酸）が用いられる。
【００１６】
式（ＩＩ）で示されるアルコールにおいて、Ｒで示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１〜４程度のアルキル基が挙げられ、かかるアルコール（ＩＩ）としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられる。かかるアルコール（ＩＩ）の使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して、化学量論的には２モル倍以上であればよいが、通常は溶媒量が用いられ、具体的にはジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して４０モル倍以上が用いられる。かかるアルコール（ＩＩ）の使用量はジカルボン酸（ＩＩＩ）に対して通常は１０質量倍以下、好ましくは５質量倍以下である。
【００１７】
反応させるには、例えばジカルボン酸（ＩＩＩ）、酸およびアルコール（ＩＩ）を混合すればよい。反応温度は通常５０℃以上１２０℃以下、好ましくは６０℃以上１００℃以下である。
【００１８】
かかる反応により、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）および副生物の水が生成して、このジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を含む反応混合物が得られる。かかる反応混合物において、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）はアルコール（ＩＩ）に溶解した状態で存在している。
【００１９】
本発明の製造方法は、かくして得られた反応混合物をアルカリ性水溶液と混合してジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を析出させる。反応混合物をアルカリ性水溶液と混合する温度は、通常３０℃以上であり、通常は１００℃以下の温度であってアルコール（ＩＩ）および水の共沸点以下の温度である。
【００２０】
アルカリ性水溶液としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などの弱アルカリ性無機化合物の水溶液などが挙げられる。アルカリ性水溶液における弱アルカリ性無機化合物の濃度は質量分率で通常５％以上２５％以下程度、好ましくは１０％以上２０％以下程度である。アルカリ性水溶液は、反応に用いた酸を中和し得る量が用いられる。
【００２１】
反応混合物をアルカリ性水溶液と混合するには、例えばアルカリ性水溶液に反応混合物を加えればよい。アルカリ性水溶液には予めジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）の種晶を少量加えておいてもよい。
【００２２】
反応混合物をアルカリ性水溶液と混合することで、ジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）が析出する。析出後、冷却することが好ましく、冷却する場合、通常は０℃以上２５℃以下に冷却する。析出したジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）は通常の方法、例えば濾過などの方法によって、取出して得ることができる。得られたジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）は更に精製されてもよい。
【００２３】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、塩素化炭化水素の非存在下にジカルボン酸アルカリ金属塩（ＩＶ）の水溶液を酸と反応させて得られたジカルボン酸（ＩＩＩ）の結晶から、酸およびアルコール（ＩＩ）と反応させて、比較的純度のよいジカルボン酸ジアルキルエステル（Ｉ）を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はかかる実施例によって限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
ビス−ベンジルアミノ−コハク酸５５８質量部、水８１６質量部、４９％水酸化カリウム水溶液（１００ｇあたり水酸化カリウム４９ｇを含む水溶液）４８７質量部を混合し、トルエン２５４０質量部を加えた後、３２℃〜３３℃を維持すると共に２９％水酸化カリウム水溶液を滴下して加えることでｐＨ１０．８〜１１を維持しながらホスゲン５２３質量部を吹き込んで反応させ、次いで分液してトルエン層を除去して水層５６６３質量部を得た。得られた水層は１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジカリウム塩（以下、ジカルボン酸ジカリウム塩と略称することもある。）のシス体の水溶液であり、ジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の含有量は５６３質量部であった。
【００２６】
２０％塩酸（１００ｇ中に塩化水素２０ｇを含む水溶液）８００質量部に上記で得たジカルボン酸ジカリウム塩（シス体）の水溶液１９５０質量部を３５℃で滴下して加えたところシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の析出物（結晶）が析出した。この析出物を濾取して、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得た。
【００２７】
上記で得たシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶のうち３０．４１ｇを用い、これをメタノール１３４．６ｇと混合したのち９８％硫酸８．６ｇを滴下して加え、次いで昇温して６７℃〜６８℃で１２時間、加熱還流させて、反応混合物を得た。
【００２８】
１７．２％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｇあたり炭酸水素カリウムを１７．２ｇ含む水溶液）１１９．５ｇにシス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの種晶を少量加え、次いで上記で得た反応混合物を３５℃で１時間かけて滴下して加え、その後２０℃に冷却して同温度で濾過して、結晶を得た。得られた結晶は、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの結晶であった。この結晶を高速液体クロマトグラフ法にて分析したところ、純度は９７．６％（面積百分率）であった。
【００２９】
比較例１
実施例１で得た反応混合物を１０℃で炭酸水素カリウム水溶液に加える以外は実施例１と同様に操作して、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステルの結晶を得た。この結晶を高速液体クロマトグラフ法にて分析したところ、クロマトグラフには不純物ピークが８本現れ、純度は９４．６％（面積百分率）であった。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a dialkyl dicarboxylate crystal.
[0002]
[Prior art]
Formula (I)
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Are useful as pharmaceutical intermediates and the like. JP-A-60-152469 discloses a method for producing the dialkyl dicarboxylate (I) according to the formula (IV).
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Is reacted with an acid in the presence of a chlorinated hydrocarbon to give 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarboxylic acid (hereinafter referred to as dicarboxylic acid) The crystals of dicarboxylic acid obtained are separated from sulfuric acid and formula (II).
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And that the desired dicarboxylic acid dialkyl ester (I) can be obtained as crystals by mixing the reaction mixture after the reaction with an alkaline aqueous solution. The crystals of the dialkyl dicarboxylate (I) thus obtained are preferably of high purity, but the crystals of the dialkyl dicarboxylate (I) obtained by such a conventional method are actually of high purity. is there.
[0003]
By the way, an aqueous solution of an alkali metal salt of dicarboxylic acid (IV) is reacted with an acid without using a chlorinated hydrocarbon to obtain crystals of dicarboxylic acid, and the obtained crystals are reacted with sulfuric acid and alcohol (II) to obtain a purity. If crystals of dicarboxylic acid dialkyl ester (I) can be produced well, there is no need to use chlorinated hydrocarbons, which is economically advantageous.
[0004]
However, a dicarboxylic acid crystal obtained by reacting an aqueous solution of a dicarboxylic acid alkali metal salt (IV) with an acid in the absence of a chlorinated hydrocarbon is reacted with an acid and an alcohol (II). Crystals of dicarboxylic acid dialkyl ester (I) obtained by mixing with an aqueous alkali solution have a problem of low purity.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present inventor has determined from a dicarboxylic acid crystal obtained by reacting an aqueous solution of an alkali metal salt of a dicarboxylic acid (IV) with an acid in the absence of a chlorinated hydrocarbon, a dialkyl dicarboxylate of relatively high purity ( As a result of intensive studies to develop a method for producing the crystal of I), the reaction mixture obtained by reacting the dicarboxylic acid crystal with the alcohol (II) is mixed with an aqueous alkaline solution at a temperature of 30 ° C. or higher. The crystals of the dialkyl carboxylate (I) have been found to have relatively high purity, and have led to the present invention.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a method for reacting an aqueous solution of an alkali metal dicarboxylate represented by the formula (IV) with an acid in the absence of a chlorinated hydrocarbon to produce 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5. Obtaining crystals of dicarboxylic acid,
The obtained crystals of 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarboxylic acid are reacted with an acid and an alcohol represented by the above formula (II) to react with a dialkyl dicarboxylate represented by the above formula (I). Obtaining a reaction mixture comprising the ester,
It is intended to provide a process for producing a dialkyl dicarboxylate represented by the formula (I), wherein the obtained reaction mixture is mixed with an aqueous alkaline solution at 30 ° C. or higher to precipitate the dialkyl dicarboxylate. .
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the alkali metal dicarboxylate represented by the formula (IV), examples of the alkali metal atom represented by M include a sodium atom and a potassium atom. Examples of the alkali metal salt of dicarboxylic acid (IV) include disodium 1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylate, 1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4, And dipotassium 5-dicarboxylate. Such an aqueous solution of the alkali metal dicarboxylate is an aqueous solution containing usually 0.2 to 0.4 mol of the alkali metal dicarboxylate per kg. The pH of the aqueous solution is usually about 9 to 14, preferably about 10 to 12, and may contain an alkali metal compound such as an alkali metal hydroxide, an alkali metal carbonate, or an alkali metal bicarbonate.
[0008]
The aqueous solution of an alkali metal salt of a dicarboxylic acid is, for example, a reaction mixture obtained by reacting bis-benzylamino-succinic acid and an alkali metal compound with phosgene (COCl 2 ) in the presence of water (Japanese Patent Publication No. 27-1420). Gazette). Here, bis-benzylamino-succinic acid has the formula (V)
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An alkali metal hydroxide represented by the formula (VI-2):
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An alkali metal carbonate represented by the formula (VI-3)
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And a basic compound having an alkali metal atom, such as an alkali metal bicarbonate represented by Specific examples of such alkali metal compounds include, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, and the like, and the amount of bis-benzylamino-succinic acid (V ), Usually 5 to 30 moles, preferably about 10 to 20 moles in terms of alkali metal atoms. The amount of water used is usually about 2 to 10 times by mass, preferably about 3 to 6 times by mass relative to bis-benzyl-aminosuccinic acid (V). The amount of phosgene used is usually about 2 to 4 moles per mole of bis-benzylamino-succinic acid (V).
[0009]
The reaction may be performed in the presence of a hydrophobic organic solvent. As the hydrophobic organic solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane and the like are used, and the amount thereof is usually 1 to 10 times by mass relative to bis-benzyl-aminosuccinic acid. And preferably about 3 to 7 times by mass.
[0010]
The reaction may be carried out by mixing bis-benzylamino-succinic acid (V), phosgene and an alkali metal compound in water. When the reaction is carried out in the presence of a hydrophobic organic solvent, water and the hydrophobic organic solvent are used. May be mixed with bis-benzylamino-succinic acid (V), phosgene and an alkali metal compound. The pH of the water during the reaction is preferably about 9 to 14, and more preferably about 12 or less. Usually, the pH of the water is adjusted to the above range by co-injecting phosgene and an alkali metal compound. You. The reaction temperature is usually about 0 to 50 ° C, preferably about 20 to 40 ° C. The alkali metal dicarboxylate (IV) obtained by such a reaction is in a cis form.
[0011]
Thus, an aqueous solution of the alkali metal dicarboxylate (IV) is obtained as a reaction mixture after the reaction. When the reaction is carried out in the presence of a hydrophobic organic solvent, the reaction mixture after the reaction is usually separated into two layers, an aqueous layer and a hydrophobic organic solvent layer. Thus, an aqueous solution of the alkali metal salt of dicarboxylic acid (IV) can be obtained.
[0012]
The production method of the present invention is a method for producing crystals of dialkyl dicarboxylate (I) from an aqueous solution of the alkali metal dicarboxylate (IV). In the production method of the present invention, first, such an aqueous solution is reacted with an acid. As the acid, for example, mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid are used, and these acids are usually used as an aqueous solution.
[0013]
In order to react an aqueous solution of an alkali metal dicarboxylate (IV) with an acid, for example, an aqueous solution of an alkali metal dicarboxylate (IV) may be mixed with an acid. You can add The aqueous solution of the alkali metal salt of dicarboxylic acid (IV) is added, for example, by a dropping method. The reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C. Since the reaction generates heat, the reaction is preferably performed while removing the heat. In order to prevent local heat generation, the reaction is preferably performed while stirring. After the aqueous solution is reacted with the acid, the pH of the reaction solution is usually 7 or less, preferably 2 or less, and usually 0 or more. The acid is used in such an amount that the pH of the reaction mixture after the reaction falls within this range. This reaction is carried out in the absence of chlorinated hydrocarbons, and no chlorinated hydrocarbons are used in the reaction.
[0014]
By this reaction, the aqueous solution of the alkali metal salt of dicarboxylic acid (IV) reacts with the acid to produce dicarboxylic acid, which is precipitated as crystals. This dicarboxylic acid has the formula (III)
Embedded image
[0015]
In the production method of the present invention, the crystals of the dicarboxylic acid (III) thus obtained are reacted with the alcohol represented by the formula (II). The reaction is performed in the presence of an acid. As the acid, for example, sulfuric acid is used, and its use amount is usually 0.075 mol times or more and 0.75 mol times or less, preferably 0.1 mol times or more and 0.5 mol times or less of dicarboxylic acid (III). It is. When sulfuric acid is used as the acid, concentrated sulfuric acid (98% sulfuric acid) is usually used.
[0016]
In the alcohol represented by the formula (II), examples of the alkyl group represented by R include an alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. ) Include, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol and the like. The amount of the alcohol (II) to be used may be stoichiometrically at least 2 times the molar amount of the dicarboxylic acid (III), but usually the solvent amount is used, and specifically, the dicarboxylic acid (III) ) Is used in an amount of at least 40 moles. The amount of the alcohol (II) to be used is generally 10 times by mass or less, preferably 5 times by mass or less, based on the dicarboxylic acid (III).
[0017]
For the reaction, for example, a dicarboxylic acid (III), an acid and an alcohol (II) may be mixed. The reaction temperature is usually from 50 ° C to 120 ° C, preferably from 60 ° C to 100 ° C.
[0018]
By this reaction, dicarboxylic acid dialkyl ester (I) and by-product water are generated, and a reaction mixture containing this dicarboxylic acid dialkyl ester (I) is obtained. In such a reaction mixture, the dialkyl dicarboxylate (I) is present dissolved in the alcohol (II).
[0019]
In the production method of the present invention, the reaction mixture thus obtained is mixed with an aqueous alkaline solution to precipitate dicarboxylic acid dialkyl ester (I). The temperature at which the reaction mixture is mixed with the alkaline aqueous solution is usually 30 ° C. or higher, usually 100 ° C. or lower and a temperature lower than the azeotropic point of alcohol (II) and water.
[0020]
Examples of the alkaline aqueous solution include an aqueous solution of a weak alkaline inorganic compound such as an alkali metal carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, and an alkali metal bicarbonate such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. The concentration of the weakly alkaline inorganic compound in the alkaline aqueous solution is usually about 5% to 25%, preferably about 10% to 20% by mass fraction. The amount of the alkaline aqueous solution that can neutralize the acid used in the reaction is used.
[0021]
In order to mix the reaction mixture with the alkaline aqueous solution, for example, the reaction mixture may be added to the alkaline aqueous solution. A small amount of seed crystals of dicarboxylic acid dialkyl ester (I) may be added to the alkaline aqueous solution in advance.
[0022]
The dialkyl dicarboxylate (I) is precipitated by mixing the reaction mixture with an alkaline aqueous solution. After the precipitation, it is preferable to cool, and when cooling, it is usually cooled to 0 ° C. or more and 25 ° C. or less. The precipitated dicarboxylic acid dialkyl ester (I) can be obtained by extraction by a usual method, for example, a method such as filtration. The resulting dicarboxylic acid dialkyl ester (I) may be further purified.
[0023]
【The invention's effect】
According to the production method of the present invention, an acid and an alcohol (from the crystals of dicarboxylic acid (III) obtained by reacting an aqueous solution of alkali metal dicarboxylate (IV) with an acid in the absence of chlorinated hydrocarbons By reacting with II), dialkyl dicarboxylate (I) having relatively high purity can be obtained.
[0024]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
[0025]
Example 1
558 parts by mass of bis-benzylamino-succinic acid, 816 parts by mass of water and 487 parts by mass of a 49% aqueous solution of potassium hydroxide (aqueous solution containing 49 g of potassium hydroxide per 100 g) were mixed, and 2540 parts by mass of toluene was added. While maintaining the temperature at 33 ° C. to 33 ° C. and adding dropwise a 29% aqueous solution of potassium hydroxide, 523 parts by mass of phosgene was blown into the mixture while maintaining the pH at 10.8 to 11, and the mixture was separated to remove the toluene layer. As a result, 5663 parts by mass of an aqueous layer was obtained. The obtained aqueous layer is an aqueous solution of a cis-form of 1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid dipotassium salt (hereinafter sometimes abbreviated as dicarboxylic acid dipotassium salt), The content of dipotassium dicarboxylate (cis form) was 563 parts by mass.
[0026]
1950 parts by mass of the aqueous solution of dipotassium dicarboxylate (cis-form) obtained above was added dropwise to 800 parts by mass of 20% hydrochloric acid (aqueous solution containing 20 g of hydrogen chloride in 100 g) at 35 ° C. A precipitate (crystal) of -dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid was deposited. The precipitate was collected by filtration to obtain crystals of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid.
[0027]
Of the crystals of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid obtained above, 30.41 g was used, mixed with 134.6 g of methanol, and then 98% sulfuric acid was added. 6 g was added dropwise, and then the mixture was heated to reflux at 67 ° C. to 68 ° C. for 12 hours to obtain a reaction mixture.
[0028]
A seed of cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid dimethyl ester was added to 119.5 g of a 17.2% aqueous potassium hydrogen carbonate solution (an aqueous solution containing 17.2 g of potassium hydrogen carbonate per 100 g). A small amount of crystals was added, and then the reaction mixture obtained above was added dropwise at 35 ° C. over 1 hour, and then cooled to 20 ° C. and filtered at the same temperature to obtain crystals. The obtained crystals were cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid dimethyl ester crystals. When the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography, the purity was 97.6% (area percentage).
[0029]
Comparative Example 1
Cis-1,3-Dibenzyl-2-oxo-imidazolidin-4,5-dicarboxylic acid was prepared in the same manner as in Example 1 except that the reaction mixture obtained in Example 1 was added to an aqueous solution of potassium hydrogen carbonate at 10 ° C. Crystals of acid dimethyl ester were obtained. When the crystals were analyzed by high performance liquid chromatography, eight impurity peaks appeared on the chromatograph, and the purity was 94.6% (area percentage).
Claims (3)
で示されるジカルボン酸アルカリ金属塩の水溶液を塩素化炭化水素の非存在下に酸と反応させて１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を得、得られた１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸の結晶を酸および式（ＩＩ）
で示されるアルコールと反応させて式（Ｉ）
で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルを含む反応混合物を得、得られた反応混合物を３０℃以上でアルカリ性水溶液と混合して前記ジカルボン酸ジアルキルエステルを析出させることを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるジカルボン酸ジアルキルエステルの結晶の製造方法。Formula (IV)
Is reacted with an acid in the absence of a chlorinated hydrocarbon to obtain crystals of 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarboxylic acid. The crystals of 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarboxylic acid were converted to an acid and a compound of formula (II)
Reacting with an alcohol of the formula (I)
Wherein a reaction mixture containing a dialkyl dicarboxylate is obtained, and the obtained reaction mixture is mixed with an aqueous alkaline solution at 30 ° C. or higher to precipitate the dialkyl dicarboxylate. For producing crystals of a dialkyl dicarboxylate.
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